CN101600474A - 用于治疗心血管疾病的1,3-二氢咪唑类 - Google Patents

用于治疗心血管疾病的1,3-二氢咪唑类 Download PDF

Info

Publication number
CN101600474A
CN101600474A CNA2008800020370A CN200880002037A CN101600474A CN 101600474 A CN101600474 A CN 101600474A CN A2008800020370 A CNA2008800020370 A CN A2008800020370A CN 200880002037 A CN200880002037 A CN 200880002037A CN 101600474 A CN101600474 A CN 101600474A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glyoxalidine
thioketone
ethyl
amino
benzodihydropyran
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2008800020370A
Other languages
English (en)
Inventor
帕特里西奥·曼努埃尔·维埃拉·阿劳若·苏亚雷斯·达席尔瓦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bial Portela and Cia SA
Original Assignee
Bial Portela and Cia SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bial Portela and Cia SA filed Critical Bial Portela and Cia SA
Publication of CN101600474A publication Critical patent/CN101600474A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

式I化合物及其单独的(R)－和(S)－对映体或对映体的混合物和药用盐在制备药物中的应用，其中R1，R2和R3相同或不同并且表示氢，卤素，烷基，烷基芳基，烷基氧基，羟基，硝基，氨基，烷基羰基氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氢，烷基或烷基芳基；X表示CH2，氧原子或硫原子；n是1，2或3，条件是当n是1时，X不是CH2；其中术语烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链的烃链，其任选被芳基，烷氧基，卤素，烷氧基羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，其任选被烷基氧基，卤素或硝基取代；术语卤素是指氟，氯，溴或碘，所述药物用于治疗一种或多种以下适应证：充血性心力衰竭，绞痛，心律失常，循环障碍如雷诺氏现象，偏头痛和焦虑性障碍。

Description

用于治疗心血管疾病的1，3-二氢咪唑类
本发明涉及新的治疗应用，该新的治疗应用涉及以下类别的式I化合物：
Figure A20088000203700091
其中R1，R2和R3相同或不同并且表示氢，卤素，烷基，烷基芳基，烷基氧基，羟基，硝基，氨基，烷基羰基氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氢，烷基或烷基芳基；X表示CH2，氧原子或硫原子；n是1，2或3，条件是当n是1时，X不是CH2；及其单独的(R)-和(S)-对映体或对映体的混合物和药用盐；其中术语烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链的烃链，其任选被芳基，烷氧基，卤素，烷氧基羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，其任选被烷基氧基，卤素或硝基取代；术语卤素是指氟，氯，溴或碘。
具体的式I化合物包括：(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
更特别地，本发明涉及药物组合，所述药物组合包括以下特定的式I化合物的盐：(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
最特别地，本发明涉及以下特定式I化合物的应用：(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮及其药用盐，尤其是盐酸盐。
式I化合物的制备描述于WO 2004/033447中。
如本文中所使用的，术语治疗(treatment)和变体如‘治疗’(treat)或‘治疗’(treating)是指能够有益于人类或人以外的动物的任何疗法(regime)。治疗可以针对已有的病症，或者可以是预防性的(预防性治疗)。治疗可以包括治愈、减轻或预防效果。治疗还可以包括治愈、减轻或预防与障碍有关的症状而不是作用于障碍的潜在起因。例如在焦虑的治疗中，本发明的化合物可以治愈、减轻或预防体温变化、潮红、心悸等。
本发明涉及这些化合物的以下治疗应用：充血性心力衰竭的治疗，绞痛的治疗，心律失常的治疗，循环障碍如雷诺氏现象(有时称作“雷诺氏疾病”)的治疗，偏头痛的治疗，以及焦虑和焦虑性障碍的治疗。
本发明包括式I化合物或其药用盐在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的应用。
本发明包括式I化合物或其药用盐在制备用于治疗绞痛的药物中的应用。
本发明包括式I化合物或其药用盐在制备用于治疗心律失常的药物中的应用。
本发明包括式I化合物或其药用盐在制备用于治疗循环障碍如雷诺氏现象(有时称作“雷诺氏疾病”)的药物中的应用。
本发明包括式I化合物或其药用盐在制备用于治疗偏头痛的药物中的应用。
本发明包括式I化合物或其药用盐在制备用于治疗焦虑性障碍的药物中的应用。
本发明还包括治疗一种或多种上述病症的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物或其药用盐向需要其的对象给药。
式I化合物或它们的药用盐可以被配制成药物组合物。
该组合物还可以包括另一种活性药物成分。合适的活性成分描述于PCT/PT2007/000002中。
该组合物还可以包括合适的药用赋形剂和/或药用载体。
结果
体外研究
在递增浓度的多巴胺的存在下温育SK-N-SH细胞，导致去甲肾上腺素的浓度-依赖性形成，从而分别得到20.6±1.6的Km值(以μM计)和153.8±4.4的Vmax值(以nmol·mg蛋白质-1·小时-1计)。从这些动力学参数中，选择近似饱和的多巴胺浓度(50mM)用于抑制研究。如表1中所列，发现化合物2，3，4，5，6，7，8，10，12，16，19，24，26，28和29明显抑制DβH活性。化合物2，3，4和内匹司他(nepicastat)1(参照化合物)引起多巴胺β-羟基化的浓度-依赖性下降，其针对人DβH活性的IC50值在低的nM范围内(见表2)。选择化合物4，即最接近内匹司他1的化合物，用于进一步的体内研究，以提供对分子所做的结构改进(其作为本发明的一部分)是所观察到的生物性质令人惊奇的明显提高的原因的确凿证据。
表1、选择的化合物(5μM)对SK-N-SH细胞中DβH活性的影响。数值是用对照的％表示的。
  No.   平均值±SEM   No.   平均值±SEM
  1   0.0±0.3   24   0.0±1.9
  2   1.6±0.3   25   66.0±4.5
  3   4.1±0.6   26   4.5±1.9
  4   3.3±0.3   27   15.5±5.8
  5   8.1±0.3   28   2.6±1.6
  6   6.9±0.6   29   2.2±2.5
  7   8.0±0.1   30   99.4±2.8
  8   9.4±0.7   31   27.3±0.4
  9   50.2±1.9
  10   8.2±0.7
  11   36.7±4.4
  12   3.0±0.5
  13   94.0±3.1
  14   77.9±2.2
  15   86.1±2.7
  16   0.0±0.6
  17   53.2±3.9
  18   94.8±1.2
  19   6.9±0.5
  20   16.8±4.8
  21   124.8±6.5
  22   17.8±2.1
  23   54.5±9.9
表2、抑制SK-N-SH细胞中DβH的IC50值(以nM计)。
  化合物   IC50(以nM计)
  2   60(14，250)
  3   91(56，147)
  4   105(69，161)
  内匹司他1   36(28，46)
体内研究
小鼠
化合物4和内匹司他(1)以100mg/kg在心脏中的时程实验表明，两种化合物都是长效的。由4和1造成的去甲肾上腺素组织减少的最大效果时间(Tmax)出现在给药后9h(图1)。之后，去甲肾上腺素组织水平恢复，在24h达到初始组织水平的50％恢复。
在Tmax(给药后9h)，4和1都以剂量-依赖的方式在左心室中降低去甲肾上腺素水平。4和1都在100mg/kg的剂量获得最大抑制效果。与在心脏中观察到的相反，4未能影响脑顶叶皮质(parietal cortex)中的去甲肾上腺素组织水平，而1则产生该脑部区域中的去甲肾上腺素水平的剂量-依赖性下降(图2)。
大鼠
如在小鼠中所示的，4和1对去甲肾上腺素的作用都取决于给药的剂量并且在9h达到最大(未显示数据)。然而，如图3所示，4(100mg/kg)对左心房和左心室中的去甲肾上腺素水平的抑制效果都比1(100mg/kg)引发的那些更显著。再次，如在小鼠中所观察到的，4未能影响脑的顶叶皮质和脑的额叶皮质中的去甲肾上腺素组织水平，而1使这些脑部区域中的去甲肾上腺素水平产生明显降低。
结论是，与内匹司他1完全相反，4仅在外周发挥其对DβH的抑制作用，从而避免了脑中的抑制作用。
现在参考附图，其中：
图1是显示用100mg/kg的4或内匹司他1经口处理的小鼠左心室中去甲肾上腺素水平的时间依赖性下降的曲线图。图中符号是每组5个测定值的平均值；垂直线表示S.E.M。
图2是显示经口给药4或内匹司他1后9h在小鼠左心室和脑的顶叶皮质中的去甲肾上腺素水平。图中符号是每组5个测定值的平均值；垂直线表示S.E.M。
图3是显示经口给药4或内匹司他1后9h在大鼠心脏(左心房和左心室)和脑(额叶和顶叶皮质)中去甲肾上腺素水平的4幅曲线图。柱状体是每组5个测定值的平均值；垂直线表示S.E.M。
结论
一些通式I化合物是非常有效的多巴胺-β-羟化酶抑制剂，并且在一些心血管疾病如高血压和慢性心力衰竭的治疗中具有潜在的有价值的药物性质，所述心血管疾病的治疗中，酶促多巴胺羟基化成去甲肾上腺素的减少可以具有治疗益处。使用具有受限的进入脑(CNS)的机会的长效DβH抑制剂，如化合物4的可能性，开辟了通过提高在外周的DβH抑制的效力和选择性来治疗高血压和慢性心力衰竭的新前景。
本文公开的发明由以下制备实施例示例，但这些实施例不应理解为对公开内容范围的限制。备选的途径和类似的结构对于本领域技术人员而言可以是明显的。
实施例
实施例1
(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐化合物3，表1)
将搅拌着的(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐(0.22g，1.0mmol)，[3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯(0.33g，1.1mmol)，硫氰酸钾(0.11g，1.1mmol)和乙酸(0.3mL，5.0mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的混合物回流2小时，冷却到室温，然后用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(0.23g)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，之后加入2M HCl在乙酸乙酯中的溶液(2mL，4mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物通过过滤除去并且用乙酸乙酯洗涤，得到m.p.192℃(分解)的晶体。
实施例2-3
采用上述技术和本领域技术人员已知的相关程序并且使用合适的苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐，制备以下化合物：
(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物24，表1)
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物22，表1)
实施例4
(R，S)-5-氨基甲基-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐
将搅拌着的6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐(0.22g，1.0mmol)，[3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯(0.33g，1.1mmol)，硫氰酸钾(0.11g，1.1mmol)和乙酸(0.3mL，5.0mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的混合物回流2小时，然后冷却到室温，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(0.25g)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，之后加入2M HCl在乙酸乙酯中的溶液(2mL，4mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物通过过滤除去并且用乙酸乙酯洗涤，得到晶体，其在没有熔化的情况下分解。
实施例5
(3，4-二羟基丁基)氨基甲酸叔-丁酯
在室温向搅拌着的4-氨基-1，2-丙二醇(2.10g，20mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中一份加入二碳酸二-叔丁酯(4.80g，22mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2小时，然后真空蒸发并且通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物。
实施例6-7
采用上述技术和本领域技术人员已知的相关程序并且使用合适的N-取代的4-氨基-1，2-丙二醇，制备以下化合物：
(3，4-二羟基丁基)甲基氨基甲酸叔-丁酯
(3，4-二羟基丁基)苄基氨基甲酸叔-丁酯
实施例8
[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-羟基丁基]氨基甲酸叔-丁酯
在室温向搅拌着的(3，4-二羟基丁基)氨基甲酸叔-丁酯(2.60g，12.7mmol)，三乙胺(2.03mL，14.50mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g，0.4mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中一份加入叔-丁基二甲基氯硅烷(2.0g，13.17mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18小时，用水、盐水洗涤并且通过无水硫酸镁干燥。过滤并且真空浓缩，得到油状物，将该油状物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，得到无色油状物。
实施例9-10
采用上述技术和本领域技术人员已知的相关程序并且使用获自实施例6和7的化合物，制备以下化合物：
[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-羟基丁基]甲基氨基甲酸叔-丁酯
[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-羟基丁基]苄基氨基甲酸叔-丁酯
实施例11
[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔-丁酯
向室温下的戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(5.0g，11.8mmol)在无水二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-羟基丁基]氨基甲酸叔-丁酯(3.77g，11.8mmol)在无水二氯甲烷中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌1小时，真空蒸发至原体积的三分之一，并且用于硅胶填充柱。用乙酸乙酯-石油醚溶剂混合物洗脱，得到无色油状物。
实施例12-13
采用上述技术和本领域技术人员已知的相关程序并且使用获自实施例9和10的化合物，制备以下化合物：
[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁基]甲基氨基甲酸叔-丁酯
[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁基]苄基氨基甲酸叔-丁酯。
实施例14
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐，化合物2，表1)
将搅拌着的(S)-5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺盐酸盐(0.17g，0.79mmol)，[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔-丁酯(0.28g，0.87mmol)，硫氰酸钾(0.085g，0.85mmol)，水(0.014mL，0.80mmol)和乙酸(0.2mL，3.3mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的混合物回流7小时，冷却到室温，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(0.24g)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，加入2M HCl在乙酸乙酯中的溶液(2mL，4mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物通过过滤除去并且用乙酸乙酯洗涤，得到晶体，其在没有熔化的情况下分解。
实施例15
采用上述技术和本领域技术人员已知的相关程序并且使用合适的1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺盐酸盐，制备以下化合物：
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物20，表1)
实施例16
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物4，表1)
将搅拌着的(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐(1.68g，7.58mmol)，[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔-丁酯(3.13g，9.85mmol)，硫氰酸钾(0.96g，9.85mmol)，水(0.18mL，10mmol)和乙酸(3.0mL，50mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物回流7小时，冷却到室温，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(2.15g)溶解在乙酸乙酯(20ml)中，加入2M HCl在乙酸乙酯中的溶液(20mL，40mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物通过过滤除去并且用乙酸乙酯洗涤，得到晶体，其在没有熔化的情况下分解。
实施例17-37
采用上述技术和本领域技术人员已知的相关程序并且使用合适的苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐和[4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔-丁酯，制备以下化合物：
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物12，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物16，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物21，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物23，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物19，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物7，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物6，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物8，表1)
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物9，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物10，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物11，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物13，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物18，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物17，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物14，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物15，表1)
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物25，表1)
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物26，表1)
(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物27，表1)
(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物28，表1)
(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物29，表1)
实施例38
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物30，表1)
将搅拌着的6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐(0.12g，0.50mmol)，[3-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔-丁酯(0.17g，0.55mmol)，硫氰酸钾(0.055g，0.55mmol)，水(0.009g，0.50mmol)和乙酸(0.2mL，3.3mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的混合物回流7小时，冷却到室温，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(0.12g)溶解在乙酸乙酯(1ml)中，加入2M HCl在乙酸乙酯中的溶液(1mL，2mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物通过过滤除去并且用乙酸乙酯洗涤，得到晶体，其在没有熔化的情况下分解。
实施例39
采用上述技术和本领域技术人员已知的相关程序并且使用合适的苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐，制备以下化合物：
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物31，表1)
实施例40
2-[3-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)丙基]异吲哚-1，3-二酮
在室温向搅拌着的3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)丙基胺(1.05g，6.60mmol)和乙氧羰基(carboethoxy)邻苯二甲酰亚胺(1.45g，6.60mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中一份加入三乙胺(0.92mL，6.60mmol)，并且将得到的混合物在室温搅拌18小时，真空蒸发，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。将溶液用盐水，10％柠檬酸溶液和盐水洗涤，然后通过无水硫酸镁干燥。过滤并且真空浓缩，得到油状物，将其通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，获得无色油状物。
实施例41
2-(4，5-二羟基戊基)异吲哚-1，3-二酮
在室温向搅拌着的2-[3-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基)丙基]异吲哚-1，3-二酮(1.65g，5.70mmol)在THF(20mL)中的溶液中一份加入2N HCl溶液(15mL，30mmol)，将得到的混合物在室温搅拌2小时，然后真空蒸发至原体积的一半。将残余物用NaCl饱和并且用乙酸乙酯萃取。将有机相通过无水硫酸镁干燥。过滤并且真空浓缩，得到无色油状物。
实施例42
通过将实施例8中所述的技术应用到2-(4，5-二羟基戊基)异吲哚-1，3-二酮，制备以下化合物：
2-[5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-羟基戊基]异吲哚-1，3-二酮
实施例43
通过将实施例11中所述的技术应用到2-[5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-羟基戊基]异吲哚-1，3-二酮，制备以下化合物：
2-[5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氧代戊基]异吲哚-1，3-二酮
实施例44
(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐(化合物5，表1)
将搅拌着的(S)-5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺盐酸盐(0.22g，1.0mmol)，2-[5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氧代戊基]异吲哚-1，3-二酮(0.38g，1.05mmol)，硫氰酸钾(0.11g，1.10mmol)，水(0.18g，1.0mmol)和乙酸(0.3mL，5.0mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的混合物回流7小时，冷却到室温，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(0.18g)溶解在异丙醇(5mL)和THF(2mL)的混合物中。在室温加入水(0.8mL)和硼氢化钠(0.066g，1.74mmol)并且将混合物搅拌1.5小时。加入乙酸(0.6ml，10mmol)，将溶液回流2小时然后真空蒸发至干。将残余物置于丙酮中，滤出固体，并且将滤液用2N HCl在乙酸乙酯中的溶液酸化。收集沉淀物并用丙酮洗涤，得到晶体，其在没有熔化的情况下分解。
实施例45
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐
将搅拌着的(R)-6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐(0.11g，0.50mmol)，2-[5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氧代戊基]异吲哚-1，3-二酮(0.19g，0.55mmol)，硫氰酸钾(0.055g，0.55mmol)，水(0.009g，0.50mmol)和乙酸(0.15mL，2.5mmol)在乙酸乙酯(1.5mL)中的混合物回流7小时，冷却到室温，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(0.10g)溶解在异丙醇(2.5mL)和THF(1mL)的混合物中。在室温加入水(0.4mL)和硼氢化钠(0.038g，1.0mmol)并且将混合物搅拌1.5小时。加入乙酸(0.3ml，5mmol)，将溶液回流2小时并且真空干燥至干。将残余物置于丙酮中，滤出固体，并且将滤液用2N HCl在乙酸乙酯中的溶液酸化。收集沉淀物并且用丙酮洗涤，得到晶体，其在没有熔化的情况下分解。
实施例46
(R，S)-5-(3-氨基丙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐
将搅拌着的6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基胺盐酸盐(0.22g，1.0mmol)，2-[5-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-4-氧代戊基]异吲哚-1，3-二酮(0.38g，1.05mmol)，硫氰酸钾(0.11g，1.10mmol)，水(0.18g，1.0mmol)和乙酸(0.3mL，5.0mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的混合物回流7小时，冷却到室温，用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且真空干燥。将残余物通过使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将所得到的油状物(0.17g)溶解在异丙醇(5mL)和THF(2mL)的混合物中。在室温加入水(0.8mL)和硼氢化钠(0.066g，1.74mmol)并且将混合物搅拌1.5小时。加入乙酸(0.6ml，10mmol)，将溶液回流2小时并且真空干燥至干。将残余物置于丙酮中，滤出固体，并且将滤液用2N HCl在乙酸乙酯中的溶液酸化。收集沉淀物并且用丙酮洗涤，得到晶体，其在没有熔化的情况下分解。
本领域技术人员将清楚，可以在不偏离权利要求的范围的情况下对本发明进行微小的修改。这样的修改将在本领域技术人员的知识领域内。

Claims (16)

1.式I化合物及其单独的(R)-和(S)-对映体或对映体的混合物和药用盐在制备药物中的应用，所述药物用于治疗一种或多种以下适应证：充血性心力衰竭，绞痛，心律失常，循环障碍如雷诺氏现象，偏头痛，和焦虑和焦虑性障碍，
Figure A2008800020370002C1
其中R1，R2和R3相同或不同并且表示氢，卤素，烷基，烷基芳基，烷基氧基，羟基，硝基，氨基，烷基羰基氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氢，烷基或烷基芳基；X表示CH2，氧原子或硫原子；n是1，2或3，条件是当n是1时，X不是CH2；其中术语烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链的烃链，其任选被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，其任选被烷基氧基，卤素或硝基取代；术语卤素是指氟，氯，溴或碘。
2.根据权利要求1的应用，其中所述药物用于治疗充血性心力衰竭。
3.根据权利要求1的应用，其中所述药物用于治疗绞痛。
4.根据权利要求1的应用，其中所述药物用于治疗心律失常。
5.根据权利要求1的应用，其中所述药物用于治疗循环障碍如雷诺氏现象。
6.根据权利要求1的应用，其中所述药物用于治疗偏头痛。
7.根据权利要求1的应用，其中所述药物用于治疗焦虑和焦虑性障碍。
8.根据前述权利要求中任何一项的应用，其中所述药物还包括至少一种其他活性药物成分。
9.根据前述权利要求中任何一项的应用，其中式I化合物是(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮。
10.根据权利要求1至8中任何一项的应用，其中用于制备所述药物的所述药用盐是(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
11.一种用于治疗一种或多种以下适应证的方法：充血性心力衰竭，绞痛，心律失常，循环障碍如雷诺氏现象，偏头痛，以及焦虑和焦虑性障碍，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物及其单独的(R)-和(S)-对映体或对映体的混合物和药用盐向需要其的患者给药的步骤，
Figure A2008800020370005C1
其中R1，R2和R3相同或不同并且表示氢，卤素，烷基，烷基芳基，烷基氧基，羟基，硝基，氨基，烷基羰基氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氢，烷基或烷基芳基；X表示CH2，氧原子或硫原子；n是1，2或3，条件是当n是1时，X不是CH2；其中术语烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链的烃链，其任选被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，其任选被烷基氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟，氯，溴或碘。
12.根据权利要求11的方法，其中式I化合物是(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药用盐。
13.根据权利要求12的方法，其中所述药用盐是盐酸盐。
14.一种药物组合物，其用于治疗一种或多种以下适应证：充血性心力衰竭，绞痛，心律失常，循环障碍如雷诺氏现象，偏头痛，以及焦虑和焦虑性障碍，所述组合物包含式I化合物：
Figure A2008800020370007C1
其中R1，R2和R3相同或不同并且表示氢，卤素，烷基，烷基芳基，烷基氧基，羟基，硝基，氨基，烷基羰基氨基，烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氢，烷基或烷基芳基；X表示CH2，氧原子或硫原子；n是1，2或3，条件是当n是1时，X不是CH2；及其单独的(R)-和(S)-对映体或对映体的混合物和药用盐；其中术语烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链的烃链，其任选被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代；术语芳基是指苯基或萘基，其任选被烷基氧基、卤素或硝基取代；术语卤素是指氟，氯，溴或碘。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中式I化合物是(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)苯并二氢吡喃-3-基]-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药用盐。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述药用盐是盐酸盐。
CNA2008800020370A 2007-01-12 2008-01-10 用于治疗心血管疾病的1,3-二氢咪唑类 Pending CN101600474A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0700635.6A GB0700635D0 (en) 2007-01-12 2007-01-12 Therapy
GB0700635.6 2007-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101600474A true CN101600474A (zh) 2009-12-09

Family

ID=37809883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2008800020370A Pending CN101600474A (zh) 2007-01-12 2008-01-10 用于治疗心血管疾病的1,3-二氢咪唑类

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100286219A1 (zh)
EP (1) EP2111262A2 (zh)
JP (1) JP2010515726A (zh)
KR (1) KR20090100443A (zh)
CN (1) CN101600474A (zh)
AR (1) AR064869A1 (zh)
AU (1) AU2008204006A1 (zh)
BR (1) BRPI0806514A2 (zh)
CA (1) CA2674305A1 (zh)
GB (1) GB0700635D0 (zh)
MX (1) MX2009007329A (zh)
RU (1) RU2009130726A (zh)
WO (1) WO2008085074A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2919780T1 (sl) 2012-11-14 2018-12-31 Bial - Portela & Ca., S.A. Derivati 1,3-dihidroimidazol-2-tiona za uporabo v zdravljenju pljučne arterijske hipertenzije in poškodbe pljuč

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
GB0700635D0 (en) 2007-02-21
CA2674305A1 (en) 2008-07-17
JP2010515726A (ja) 2010-05-13
AR064869A1 (es) 2009-04-29
US20100286219A1 (en) 2010-11-11
WO2008085074A8 (en) 2009-01-29
WO2008085074A2 (en) 2008-07-17
WO2008085074A3 (en) 2008-12-11
AU2008204006A8 (en) 2009-08-27
RU2009130726A (ru) 2011-02-20
AU2008204006A1 (en) 2008-07-17
BRPI0806514A2 (pt) 2011-09-13
EP2111262A2 (en) 2009-10-28
KR20090100443A (ko) 2009-09-23
MX2009007329A (es) 2009-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4620464B2 (ja) ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途
US20240018133A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
EP3704090A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
US10954217B2 (en) Sigma receptor binders
CN102548983B (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
KR20090004950A (ko) 효소 억제제
SK69799A3 (en) Guanidinyl heterocycle compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
EP2285787B1 (en) 3-substituted propanamine compounds
CN101600474A (zh) 用于治疗心血管疾病的1,3-二氢咪唑类
CZ4296A3 (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives
US20230063230A1 (en) Nurr1 receptor modulators
CN1434724A (zh) 用于神经系统疾病的治疗和/或预防药物
US20040110821A1 (en) GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
CZ20032341A3 (cs) Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti
BE898324A (fr) Derives benzylideniques soufres, leur preparation et leur application en therapeutique.
CN100393715C (zh) 咪唑衍生物及其作为多巴胺-β-羟化酶的周围选择性抑制剂的用途
CN1268395C (zh) 慢性肾脏疾病治疗药物
CN1034718A (zh) 新型(芳基或杂芳基甲基)-2，2′-双-1h-咪唑
CN1162310A (zh) 用于医疗的双环脒衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20091209