CN1162310A - 用于医疗的双环脒衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)化合物，其中D表示含有1-4个选自O，N或S的杂原子的5元杂芳环，该环在碳原子上可被卤素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基任选取代，和该环通过碳原子与式(I)化合物的其余部分相连；A表示N(X)或CH(-(CH2)m-NXY)；U表示NH，O或CH2；V表示(CH2)a；W表示(CH2)b；a，b，m，X和Y的定义如说明书所述，本发明也提供了所述化合物的制备方法和含有所述化合物的组合物。式(I)化合物是氧化氮合成酶抑制剂并可用于医疗中。
Description
本发明涉及双环脒衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物及其在医疗中的应用。
已知某些脒衍生物可在医疗中采用。在美国专利3669974(USVPharmzceutical Corp.)和英国专利申请2226562(Boots)中记述了N-苯基脒衍生物可用于治疗糖尿病，在国际专利申请WO 92/04054(University of Oregon)中记述了N’N”-二取代脒可用于治疗高血压，抑郁和产生幻觉的状态。在比利时专利717740和英国专利1180629(均为Delalande)中记叙了某些脒和对称的二脒作为抗过敏剂在治疗发炎和高血压中的应用。在德国专利申请DE-OS-2321330(Bayer)中也记叙了脒衍生物作为除草剂的用途。
例如在国际专利申请WO 94/12163(Abbott)，WO 93/13066和WO 94/12165(均为Wellcome)和欧洲专利申请446699(MerrellDow)，547558和558468(均为Washington University)中记叙了氧化氮合成酶抑制剂在治病中的应用。在申请的优先权日以后，公开的6个文献：WO 95/00505，WO 95/09619，WO 95/09621(均为Wellcome)，WO 95/10266(Otsuka)，WO 95/11231和WO95/11014(均为Searle)中也记叙了氧化氮合成酶抑制剂在医疗中的应用。
申请人在前面已记叙了作为氧化氮合成酶抑制剂的胍衍生物和脒衍生物在治疗特别是神经变性疾病方面的应用(WO 94/21621，WO95/05363)。第二个文献是在申请的优先权日以后公开的。
我们现在发现了具有有用药理活性的一组新的双环脒衍生物。
本发明第一方面提供了通式I化合物及其可药用盐：
其中D表示含有1-4个选自O，N或S的杂原子的5元芳杂环，该环在碳原子上可被卤素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基任选取代，并且通过碳原子与式I化合物的其余部分相连；
A表示N(X)或CH(-(CH2)m-NXY)；
U表示NH，O或CH2；
V表示(CH2)a；
W表示(CH2)b；
a和b独立地表示整数0-3，条件是a+b是在1-3范围内；
X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；
Q表示被一或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6全氟烷基，卤素，硝基或氰基的取代基任选取代的联苯基或苯基；
m表示整数0-5；
n表示整数0-6；
或链U-V-A-W定义如上，只是不饱和的除外，
或链U-V-A-W表示在碳原子上被-(CH2)m-NXY取代的-NH-CH2-CH2-O-，其中m，X和Y的定义如上。
优选的式I化合物及其可药用盐由式IA表示：
其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链；被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-；或-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-；
X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；
Q表示被C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基或氰基任选取代的苯基；
和U，m，n，a，b和D的定义如上，
只是T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和X表示-(CH2)nQ，n表示0-5的整数除外。
我们认为D优选表示含有-个选自O，N或S的杂原子的5元芳杂环，该芳杂环在碳原子上任选被卤素取代。我们认为D特别优选表示噻吩基，呋喃基或吡咯基，特别是噻吩基或呋喃基，更特别是噻吩基和最特别是2-噻吩基。
我们认为T优选表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链，特别是被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和亚烷基链，尤其是被-(CH2)m-NXY取代的C3-4饱和亚烷基链。
当T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链，或被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-时，X和Y优选独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。我们认为X和Y特别优选表示氢，甲基，乙基或基团-(CH2)nQ，和特别是X和Y其中一个表示氢和另一个表示氢或基团-(CH2)nQ。
我们认为m优选表示0或1，特别是0。
当T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们认为优选U表示CH2。
当T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们认为a+b优选表示1或2。
当T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-时，我们认为X优选表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。
当X和/或Y表示-(CH2)nQ时，我们认为n优选表示0，1或2，特别是1。
我们认为Q优选表示被C1-6烷基或卤素任选取代的苯基，而我们认为Q特别优选表示未取代的苯基。
根据本发明，我们进一步提供了制备式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：(a)通过相应的式II化合物
其中U，V，A和W的定义如上，与式III化合物反应制备式I化合物，
其中D的定义如上和L是离去基团；(b)通过相应的式IV化合物其中U，V，A和W的定义如上和HA是酸，与式V化合物反应制备式I化合物，其中D的定义如上；(c)通过其中X是氢的相应的式I化合物与式VI化合物的反应，
R9-L VI其中R9表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，L是离去基团，制备其中A表示N(X)和X表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ的式I化合物；(d)通过其中X和Y中一个或两个表示氢的相应的式I化合物与式VI化合物反应，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)以及X和Y中至少一个表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ的式I化合物；(e)通过还原相应的式VII化合物，
其中U，V，W，X，Y和D的定义如上，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和m表示1-5整数的式I化合物；(f)通过还原相应的式VIII化合物，其中U，V，W，m和D定义如上，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和X和Y均为氢的式I化合物；(g)通过还原相应的式IX化合物，
其中U，V，W，D和Y的定义如上，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)，X表示氢和m表示1-5整数的式I化合物；(h)通过还原相应的式X化合物，其中Q，m，U，V，W和D的定义如上，制备式I化合物，其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和，X和Y其中之一表示氢，和另一个表示-(CH2)nQ，其中n表示1-6的整数；(i)通过还原相应的式XI化合物，其中Q，m，U，V，W和D的定义如上，制备式I化合物，其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和，X和Y其中之一表示氢，和另一个表示-(CH2)nQ，其中n表示1-6的整数；或(j)通过还原相应的式XII化合物，其中U，V，W，D和Y的定义如上，制备其中A表示CH(-NXY)和X表示氢的式I化合物。
并且如果需要将所得的式I化合物或其另一种盐，转化为可药用盐，或者反过来也是这样。
在方法(a)中，反应是在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，在合适的溶剂中搅拌反应混合物进行，合适的溶剂如低级烷醇如：乙醇，异丙醇或叔丁醇，反应时间特别取决于溶剂和离去基团的性质，可达到48小时，但典型的是在1-5小时。L所示的合适的离去基团包括硫烷基，磺酰基，三氟碳磺酰基，卤素，烷基和芳基醇以及甲苯磺酰基；其它在‘Advanced Organic Chemistry’，J.March(1985)第三版，McGraw-Hill，P315中记载的离去基团是本领域公知的。
在方法(b)中，反应优选是在合适的溶剂存在下回流两种化合物的混合物进行的，反应温度应足够高以使缩合反应容易进行，但又不能高到使形成的脒分解，反应温度在室温至约250℃间变化，而反应优选是在约100℃-200℃下进行，我们发现邻二氯苯是特别合适的溶剂并且加入4-二甲基氨基吡啶作为催化剂时采用。冷却时形成两层，倾析溶剂，通过加入碱水溶液处理反应。或者，当反应物可在溶剂中溶解时，真空蒸除溶剂并通过加入水处理反应混合物。酸HA可是有机酸或无机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磺酸、硝酸、磷酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸或甲磺酸。
在方法(c)中，反应在标准条件下进行，例如通过在室温碱性条件下惰性溶剂中使两种化合物反应至多12小时进行，我们发现在与式VI化合物反应之前用NaH处理胺是需要的，我们认为L优选表示卤化物，优选溴。
方法(d)可在与方法(c)所述类似的条件下进行。
在方法(c)中还原是在惰性溶剂如THF中用乙硼烷处理进行的。其余虽然较不优选但也是合适的试剂包括氢化铝锂和用于催化氢化的试剂例如H2于钯/炭上，在这些反应中采用的反应条件的进一步详细的内容可参考J.March“Advanced Organic Chemistry”P1099，这里包括所引用的参考文献。
在方法(f)中还原反应可在一系列条件下进行，如J.March“Advanced Organic Chemistry”P1103-1104所述，这些条件包括采用Zn，Sn或Fe金属，AlH3-AlCl3，硫化物和其它物质催化氢化，我们认为反应在钯和炭催化剂存在下在大气压下氢化3-6小时进行。
在方法(g)，(i)和(j)中，还原反应是在标准条件下用硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理化合物进行。
在方法(h)中反应是在与方法(e)所述类似的反应条件下进行的。
式I化合物的盐是由其游离碱或盐，对映体，互变异构体或被保护衍生物与一当量或多当量的合适的酸反应形成的。所述反应可在其中盐是不溶的溶剂或介质中，或在其中盐可溶解的溶剂中进行，例如水，二噁烷、乙醇，四氢呋喃或二乙醚或这些溶剂的混合物，这些溶剂可通过蒸发或冷冻干燥除去，该反应是一个置换过程或该反应可在离子交换树脂上进行。
通式II化合物可通过还原相应的式XIII化合物制备：其中U，V，A和W的定义如上。
还原反应可在与方法(f)所述的类似的反应条件下进行。
某些式II化合物或者是已知的或者可通过每人公知的常规方法制备；其它式II化合物可由已知的化合物，采用简单的取代基通过与方法(c)-(j)所述的类似的方法制备。例如，通过与上述方法(j)所述类似方法，我们发现通过还原相应的亚胺制备其中A表示CH(-NXY)和X表示氢的式XIII化合物是很方便的，其中亚胺是通过式NH2Y与硝酸酯化的双环酮反应形成的。
式IV化合物可通过与制备式II化合物所述的类似的方法制备，用碱处理可将式IV化合物转化为相应的式II化合物。用质子酸HA处理可将式II化合物转化为相应的式IV化合物，质子酸如上所述。
式III化合物或者是已知的或者可通过已知的方法制备，例如其中L表示硫烷基的式III化合物可通过用烷基碘化物处理相应的式XIV硫羰胺进行制备其中D的定义如上。
式VII，VIII，IX，X，XI和XII可通过与制备式I化合物所述的类似的方法制备，这样的化合物很容易从具有简单取代基的化合物，通过常规方法如形成酰胺(VII，X)或形成亚胺(IX，XI，XII)制备，形成酰胺是通过胺与羧酸或其活性衍生物反应进行的，形成亚胺是通过胺与醛的反应进行的。
式V，VI，XIII和XIV化合物或这是已知的或者通过每人公知的常规方法制备。
需要采用在标准课本“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第二版(1991)，Green和Wuts描述的保护基对胺或其它活性基团进行保护对本领域熟练技术人员而言是显而易见的，可提及的胺保护基包括C2-7烷氧羰基，例如叔丁氧基羰基，C8-13基烷氧羰基例如苄氧羰基或优选的是三氟乙酸酯基，通常用含水的碱，酸或用氢气处理可脱保护。
通过标准技术可从反应混合物中分离本发明化合物和中间体。
术语“C1-6烷基”包括含1-6个碳原子的直链、支链、饱和、不饱和、脂族和环烷基。
式I化合物可以互变异构体，非对映异构体或对映异构体的形式存在，所有的形式均包括在本发明的范围内，采用常规技术如分级结晶或HPIC，可通过分离化合物的外消旋物分离各种光学异构体，或者在不产生消旋的反应条件下，通过合适光学活性的起始原料的反应制备单一的非对映异构体。
中间体化合物也可以非对映异构体形式存在并且可以用作为纯化的非对映异构体，对映异构体，外消旋物或它们的混合物。
在动物体内式I化合物具有有用的药理活性，特别是，它们具有有用的氧化氮合成酶抑制活性，因此预测它们可用于治疗或预防人类的和氧化氮的合成或超合成有关的疾病或症状；这些疾病或症状例如缺氧如心博停止和休克，神经变性性疾病包括神经变性和/或神经坏死，如氧不足，低血糖、癫痫和外伤(如脊柱和脑损伤)，高压氧惊厥和毒性，痴呆如早老性痴呆，阿尔茨海默氏病和AIDS-有关的痴呆，舞蹈病，帕金森氏病，图雷特氏病，杭廷顿氏病，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，科尔萨科夫氏病。与脑血管病有关的痴愚，睡眠障碍，精神分裂症，抑郁，孤独癖，季节影响的疾病，jet-lag、抑郁或其它与月经前综合症(PMS)，焦虑和脓毒性休克有关的症状。在预防和逆转对鸦片制剂和二氮杂的耐受性，治疗药物成瘾、减轻疼痛和治疗偏头痛以及其它血管性头痛方面通式I化合物也显示活性。本发明化合物也显示出有用的免疫抑制活性，可用于治疗或预防发炎，神经元炎症，可逆通道堵塞疾病包括气喘和成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)，可用于治疗胃肠蠕动疾病，癌，诱导分娩，减少胃肠道分泌和增强骨髓肌的收缩力。
式I化合物可特别用于治疗神经变性疾病，偏头痛或预防和逆转对鸦片制剂和二氮杂的耐受性，或用于治疗药物成瘾和特别用于治疗神经变性疾病。
因此本发明另一方面提供了用作药物的式I化合物或其可药用盐。
本发明另一个特征是提供了式I化合物或其可药用盐在制备治疗或预防上述疾病或症状的制剂方面的用途。
本发明也提供了治疗或预防上述疾病或症状的方法，该方法包括向患有或容易患有上述疾病或症状的人施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。
对于上述的治疗，剂量当然是根据所采用的化合物，施用途径和所需要的治疗而变化。但是，总的来说，给人施用时化合物的日剂量在1mg和2000mg(以固体剂型测定)范围时可以获得满意的效果。
式I化合物或其可药用盐可单独使用，或以适于肠道或非肠道施用的合适的医疗制剂形式使用。
本发明提供了优选含有少于80％，和更优选含有少于50％式I化合物或其可药用盐与可药用载体或稀释剂混合的药物制剂。
适用的稀释剂和载体是本领域熟练技术人员公知的。
氧化氮合成酶有一系列同型，和根据Bredt和Snyder，Proc.Natl.Acad.Sci(1990)87，682-685Frstermann等，Eur.J.Pharm，(1992)，225，161-165所述的步骤，筛选对于氧化氮合成酶活性的式I化合物或其可药用盐氧化氮合成酶将3H-L-精氨酸转化为3H-L-乌氨酸，它可通过阳离子交换色谱分离和通过闪烁计数定量。筛选A(A) 筛选神经元氧化氮合成酶活性
从大鼠海马或小脑中分离酶。分离出雄性Sprague-Dawley大鼠(250-275g)的小脑或海马，接着CO2麻醉动物并处死。在含有1mMEDTA缓冲液的50mM Tris-HCl中(pH7.2，于25℃) 均化并在20,000g离心15分钟制备小脑或海马上清液。通过Dowex AG-50W-X8钠型色谱，接着通过氢型柱色谱从上清液中除去残余的L-精氨酸并进一步在1000g离心30秒。
进行试验时，在22℃下将25μl最后的上清液加到各个含有25μlL-精氨酸溶液(浓度为18μM 1H-L-精氨酸，96nM 3H-L-精氨酸)和或者含有25μL试验缓冲液(50mM HEPES，1mMEDTA，1.5mM CaCl2，pH7.4)或25μL溶于缓冲液的试验化合物的12个试验试管中。向各个试验试管中加入75μL完全的试验缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，mM DTT，100μM NADPH，10μg/ml钙调蛋白，pH7.4)以引发反应，10分钟后通过加入2mL终止缓冲液(20mM HEPES，2mM EDTA，pH5.5)使反应停止。
在Dowex AG-50W-X8 200-400目筛柱上通过色谱法从标记的L-精氨酸中分离标记的L-瓜氨酸。将各1 mL最终反应物加到各个1mL柱上，并将洗脱液与两次1mL蒸馏水洗液和16mL闪烁混合液(cocktail)合并。然后通过闪烁计数给L-瓜氨酸定量。
在采用小脑上清液的典型的试验中，对空白试剂而言，样品的基础活性增加20,000dpm/mL，空白试剂的活性为7,000dpm/mL。在试验中测定在浓度1μM时对氧化氮合成酶的抑制为60％的参考标准，即N-硝基-L-精氨酸以确定反应步骤。筛选B(B) 筛选巨噬细胞氧化氮合成酶活性
酶是在诱导后，从培养的鼠巨噬细胞系J774A-1制备(从ImperialCancer Research Fund试验室获得)。在补充有10％牛胎儿血清，4mML-谷胺酰胺和抗体(100单位/mL盘尼西林G，100μg/mL链霉素和0.25μg/mL两性霉素B)的Dullbecco’S Modified Eagles Medium(DMEM)中培养J774A-1。细胞通常在保持于37℃的含35mL介质225cm2烧瓶中和在含有5％CO2的湿润气氛中生长。
氧化氮合成酶是通过细胞对干扰素-γ(IFNγ)和脂多糖类(LPS)的应答而产生的。移去融合培养烧瓶中的介质并用含有1μg/mL LPS和10单位/mL IFNγ的25mL(每只烧瓶)新鲜介质代替。在培养基中17-20小时后，从烧瓶表面将细胞层刮入培养基中完成细胞的收集。通过离心收集细胞(1000g 10分钟)并向所得的细胞丸中加入含有50mMTris-HCl(pH7.5 20℃)，10％(v/v)丙三醇，0.1％(V/V)Triton-X-100，0.1μM二硫苏糖醇和含有亮肽酶素(2μg/mL)蛋白酶抑制剂混合液，大豆胰旦白酶抑制剂(10μg/mL)，抑肽酶(5μg/mL)以及苯基甲基磺酰基氟(50μg/mL)的溶液以制备溶胞产物。
进行试验时，将25μL底物混合液(50mM Tris-HCl (pH7.5，20℃)，400μM NADPH，20μM黄素腺嘌呤二核苷，20μM黄素单核苷，4μM四氢生物蝶呤，12μM L-精氨酸和0.025μCi L-〔3H〕精氨酸)加到含有25μL试验化合物的50mM Tris-HCl溶液的96孔滤板(0.45μM孔径)上。加入50μL细胞溶胞产物(如上所述制备)使反应开始，并在室温孵育1小时后通过加入50μL 3mM硝基精氨酸和21mM EDTA水溶液使反应中止。
采用Dowex AG-50W从标记的L-精氨酸中分离出标记的L-瓜氨酸。通过Dowex 50W(Na+型)的150μL 25％含水浆液加到试验物中，之后将所有物质滤入96孔板中，采取70μL滤液，并将其加到含有固体闪烁剂的96孔板的各孔中。使样品干燥后通过闪烁计数给L-瓜氨酸的定量。
在典型的试验中，与试剂对照，基础活性由300dpm/70μL样品升高到1900dpm。作为标准测定其IC50(50％抑制浓度)是10μM的氨基胍以确定试验步骤。筛选C(C)筛选内皮的氧化氮合成酶活性
根据Pollock等(1991)Proc.Nat.Acad.Sci.，88，10480-10484所述的步骤，从人的脐静脉内皮细胞(HUVECs)分离出酶。从Clonetics Corp(San Diego，CA，USA)购买HUVECs并培养融合。可保持细胞35-40(代)而没有氧化氮合成酶产率的明显损失。当细胞达到融合时，将它们悬浮于Dulbecco’s磷酸盐缓冲液盐水中，在800rpm离心10分钟，在冰冷的50mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％丙三醇，1mM苯甲基磺酰基氟化物，pH4.2的2μM亮肽酶素中均化所得的细胞丸。接着，在34,000rpm离心60分钟后，在也含有20mM CHAPS的均化缓冲液中溶解所得的丸。冰上孵育30分钟后，在34,000rpm将所得悬浮液离心30分钟。使用前在-80℃保存得到的上清液。
进行试验时，在22℃下将25μL最终上清液加到各个含有25μL L-精氨酸溶液(浓度12μM的1H-L-精氨酸，64nM 3H-L-精氨酸)和或者含有25μL试验缓冲液(50mM HEPES，1mM EDTA，1.5mM CaCl2，pH7.4)或25μL溶于缓冲液的试验化合物的12个试验试管中。向各个试验试管中加入25μL完全试验缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，1.5mMCaCl2，1mM DTT，100μMNADPH，10μg/ml钙调蛋白，12μM四氢生物喋呤，pH7.4)以引发反应，10分钟后通过加入2ml终止缓冲液(20mM HEPES，20mMEDTA，pH5.5)使反应停止。
在Dowex AG-50W-X8 200-400目筛柱上通过色谱法从标记的L-精氨酸中分离标记的L-瓜氨酸。将各1mL最终反应物加到各1mL柱上，并将洗脱液与两次1mL蒸馏水洗液和16mL闪烁混合液合并。然后通过闪烁计数给L-瓜氨酸定量。
在典型试验中，对空白试剂而言，样品的基础活性增加5,000dpm/mL，空白试剂的活性为1500dpm/mL。在试验中测定参考标准，即浓度1μM时对氧化氮合成酶的抑制为70-90％的N-硝基-L-精氨酸，以确定反应步骤。
可在体外试验中测定化合物以确定穿透脑的程度。筛选D(D) 体外测定神经元氧化氮合成酶活性。
以溶于0.9％盐水的10mg/kg试验化合物的量或单独施用作为对照的盐水，给雄性Sprague-Dawley大鼠(250-275g)静脉施用。施用后在预定的时间内(典型的2-24小时)杀死动物。移出小脑，如筛选A所述制备上清液和测定氧化氮合成酶活性。
在进一步的确认试验中，使小脑上清液的一部分通过2’-5’-ADPSepharose柱(它可与氧化氮合成酶结合)并随后用NADPH洗脱。根据筛选A所述测定洗脱液的氧化氮合成酶活性。
可穿透大鼠脑和抑制神经元氧化氮合成酶的化合物，可同时降低上清液制品和2’-5’-ADP Sepharose柱上洗脱液的氧化氮合成酶活性。
在筛选氧化氮合成酶抑制活性时，化合物的活性是以IC50(在试验中抑制酶作用50％的药物浓度)表示的。根据1、10和100μM浓度的化合物溶液初估一下试验化合物的IC50值。采用更合适的浓度对10μM时抑制酶作用至少50％的化合物再进行试验以确定IC50值。
在前面筛选A中(即对抗氧化氮合成酶的神经元同型的活性的筛选)，实施例1化合物的IC50低于10μM，标志着化合物显示了预计的有用治疗活性。在筛选B和C中(即对抗氧化氮合成酶的巨噬细胞和内皮细胞同型活性的筛选)，实施例1化合物的IC50值10倍多于筛选A中得到活性，标志着化合物显示了需要的选择性。
在筛选A中也对实施例2-9，10(a)-(f)，11-13和19-24化合物进行测试和也得到了低于10μM的IC50值。因此，预计这些化合物也会表现有用的治疗活性。
与从前已知的和上述提及的用于治疗领域的化合物相比，通式1化合物及其可药用盐的优点是毒性较低、更有效，选择性更高，作用时间更长，更广谱活性，更强有力，产生副作用更少，更容易吸收，或具有其它有用的药理性能。
通式I化合物及其可药用盐也具有对氧化氮合成酶的神经元同型的选择性更高的优点，因此表现为与抑制其它同型有关的有用的治疗活性，同时付作用低。
本发明通过下面的实施例说明：实施例1N-((2-苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒(carboximidamide)二草酸盐(a) 5-硝基-2-二氢茚酮
根据Heusler，Schieffer Ber.，(1989)32，33所述的方法制备化合物。(b) 5-硝基-2-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚
将5-硝基-2-二氢茚酮(1.48g，8.36mmol)，苄基胺(4.40ml，41.8mmol)，乙酸(15.0ml)，4分子筛(20ml)，THF(15ml)和甲醇(15ml)加到烧瓶中并冷却到0℃，然后在5分钟期间内分批加入氰基硼氢化钠(1.05g，16.7mmol)。搅拌混合物14小时，通过硅藻土过滤并浓缩成为浆状物。用2N氢氧化钠将混合物调至碱性并用乙醚(3×50ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤并通过硅胶色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)得到5-硝基-2-(苯基甲基)-氨基-1，2-二氢化茚：(1.18g，53％)；M.S.(M+H)+＝269(c)2-(5-硝基-1，2-二氢化茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺
向搅拌下的5-硝基-2-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚(1.18g，4.40mmol)和三乙胺(0.61ml，4.4mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(0.63ml，4.40mmol)。搅拌1分钟后将溶剂倾入到水中并用二氯甲烷(3×20ml)提取。用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥并通过硅胶短塞过滤(20％乙酸乙酯/己烷)得到2-(5-硝基-1，2-二氢化茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺：(1.17g，73％)；M.S.(M+H)+＝365。(d)2-(5-氨基-1，2-二氢化茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺
向搅拌下的2-(5-硝基-1，2-二氢化茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(1.17g，3.21mmol)的四氢呋喃/甲醇(100ml，1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到2-(5-氨基-1，2-二氢化茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤(f)。(e)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐
用碘甲烷(13.4g)处理2-噻吩硫代甲酰胺(MaybridgeChemical)(11.1g)的丙酮(60ml)溶液，在22℃6小时之后，通过过滤收集所得的黄色固体，用丙酮(2×25ml)洗涤并干燥得到18.45gS-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐。m.p.195℃(分解)。(f)N-((2-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐
向2-(5-氨基-1，2-二氢化茚基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(1.0g，3.0mmol)的异丙醇(6ml)/DMF(0.5ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(0.85g，3.0mmol)。搅拌混合物14小时，用甲醇(6ml)和2N氢氧化钠(6ml)稀释并在50℃加热0.5小时。将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤并通过硅胶色谱纯化(20％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物，为游离碱。用IPA/草酸处理得到N-((2-苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，为白色固体(0.47g，30％)；m.p.130-135℃。实施例2N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒(a)7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-萘酮
根据J.Med.Chem.(1989)32，2128所述的方法制备化合物。(b)7-硝基-2-((苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘
将7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-萘酮(1.50g，7.85mmol)，苄基胺(4.30ml，39.3mmol)，乙酸(15.0ml)，4分子筛(20ml)和THF(15ml)和甲醇(15ml)加到烧瓶中并冷却到0℃，然后在5分钟期间内分批加入氰基硼氢化钠(1.05g，16.7mmol)。搅拌混合物14小时，通过硅藻土过滤并浓缩成为浆状物。用2N氢氧化钠将混合物调至碱性并用乙醚(3×50ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤并通过硅胶色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)得到7-硝基-2-((苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘：(2.10g，95％)；M.S.(M+H)+＝283(c)2-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺
向搅拌下的7-硝基-2-((苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘(2.10g，7.45mmol)和三乙胺(1.07ml，7.45mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(1.05ml，7.45mmol)。搅拌1分钟后将溶剂倾入到水中并用二氯甲烷(3×20ml)提取。用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥并通过硅胶短塞过滤(20％乙酸乙酯/己烷)得到2-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺；(2.55g，90％)；M.S.(M+H)+＝379。(d)2-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺
向搅拌下的2-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(2.55g，6.75mmol)的四氢呋喃/甲醇(100ml1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到2-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤。(e)N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2；3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒
向2-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(2.11g，6.07mmol)的异丙醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(1.72g，6.07mmol)。搅拌混合物14小时，用甲醇(6ml)和2N氢氧化钠(6ml)稀释并在50℃加热0.5小时。将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到固体，将其重结晶(二氯甲烷/己烷)得到N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒，为白色固体(0.66g，30％)；m.p.119-120℃。实施例3N-((2-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐(a)7-硝基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
将7-硝基-1-四氢萘酮(1.50g，7.85mmol)，乙酸铵(6.05ml，78.5mmol)，乙酸(8.0ml)，4分子筛(20ml)和THF(15ml)和甲醇(15ml)加到烧瓶中并冷却到0℃，然后在5分钟期间内分批加入氰基硼氢化钠(0.99g，15.7mmol)。搅拌混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩成为浆状物。用2N氢氧化钠将混合物调至碱性并用乙醚(3×50ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。以盐酸盐形式分离得到化合物7-硝基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐；(1.00g，56％)；m.p.大于300℃。(b)2-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢化萘基)-N-三氟乙酰胺
向搅拌下的7-硝基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(1.00g，4.39mmol)和三乙胺(1.22ml，8.77mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(0.62ml，4.39mmol)。搅拌1分钟后将溶剂倾到入水中并用二氯甲烷(3×20ml)提取。用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥并通过硅胶短塞过滤(20％乙酸乙酯/己烷)得到2-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢化萘基)-N-三氟乙酰胺(0.78g，62％)；M.S.(M+H)+＝289。(c)2-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-三氟乙酰胺
向搅拌下的2-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-三氟乙酰胺(0.76g，2.21mmol)的四氢呋喃/甲醇(100ml 1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到2-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-三氟乙酰胺，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个反应。(d)N-((2-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒
向2-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-三氟乙酰胺(0.70g，2.71mmol)的异丙醇(10ml)溶液加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(0.77g，2.71mmol)。搅拌混合物14小时，用甲醇(6ml)和2N氢氧化钠(6ml)稀释并在50℃加热0.5小时。将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩和通过硅胶色谱纯化(20％甲醇/二氯甲烷)得到N-((2-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒：(0.37g，32％)；大于210℃分解。实施例4N-((1-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐(a)7-硝基-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘
按制备7-硝基-2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的方法制备7-硝基-1-氨基-1，2，3，4-四氢化钠，所得化合物可以盐酸盐形式分离(0.30g，12％)；m.p.大于300℃。(b)1-(7-硝基(1，2，3，4-四氢化萘基)-N-三氟乙酰胺
按制备2-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢化萘基)-N-三氟乙酰胺所述的方法制备1-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢化萘基)-N-三氟乙酰胺：(0.35g，95％)；M.S.(M+H)+＝289。(c)1-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢萘基))-N-三氟乙酰胺
按制备2-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢化萘基)-N-三氟乙酰胺所述的方法制备1-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢化萘基)-N-三氟乙酰胺，可直接用于下一反应。(d)N-((1-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐
按制备N-(2-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐所述的方法制备N-((1-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，除了它是以草酸盐形式分离的：(0.18g，33％)；大于155℃分解。实施例5N-(2-氨基)-1，2，-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐(a)5-硝基-2-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐
在0℃向2-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(19.11g，0.112mmol)中加入硫酸(60ml)，接着加入硝酸钾(11.84g，0.117mmol)，使混合物温热到室温，另外搅拌2小时，然后倾入冰/50％氢氧化钠(共500ml)中。用乙醚(3×200ml)提取混合物并用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，将所得的油状物转化为盐酸盐。用异丙醇/甲醇重结晶得到5-硝基-2-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(14.58g，60％)；m.p.大于300℃。(b)2-(5-硝基-1，2-二氢化茚)-N-三氟乙酰胺
向搅拌下的5-硝基-2-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(1.00g，5.89mmol)和三乙胺(0.82ml，5.89mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(0.83ml，5.89mmol)。搅拌1分钟后将溶剂倾入到水中并用二氯甲烷(3×20ml)提取。用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥并通过硅胶短塞过滤(20％乙酸乙酯/己烷)得到2-(5-硝基-1，2-二氢化茚基)-N-三氟乙酰胺(1.51g，93％)；m.p.153-154℃。(c)2-(5-氨基-1，2-二氢化茚基)-N-三氟乙酰胺
向搅拌下的2-(5-硝基-1，2-二氢化茚基)-N-三氟乙酰胺(0.58g，2.25mmol)的四氢呋喃/甲醇(100ml 1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到2-(5-氨基-1，2-二氢化茚基)-N-三氟乙酰胺，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤。(d)N-(2-氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐
向2-(5-氨基-1，2-二氢化茚基)-N-三氟乙酰胺(0.52g，2.25mmol)的异丙醇(6ml)/DMF(0.5ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(0.64g，2.25mmol)。搅拌混合物14小时，用甲醇(6ml)和2N氢氧化钠(6ml)稀释并在50℃加热0.5小时。将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩和通过硅胶色谱纯化(20％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物，为游离碱。用IPA/草酸处理得到N-((2-氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，为白色固体(0.60g，50％)；m.p.70℃(分解)。实施例6N-((2-(甲基)(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐(a)5-硝基-2-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐
向5-硝基-2-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(3.00g，14.00mmol)的DMF(60ml)溶液中加入三乙胺(4.07ml，29.40mmol)，接着加入苄基溴(1.74ml，14.68mmol)。使混合物温热到室温，搅拌1小时，倾入到水(200ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，通过小的硅胶短塞过滤和缩小体积形成浆状物。上述小标题化合物以盐酸盐形式分离得到：(2.29g，54％)；m.p.266℃(分解)。(b)5-硝基-2-(甲基)(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐
向5-硝基-2-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(2.29g，7.52mmol)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸钾(92.60g，18.80mmol)，接着加入甲基碘化物(0.47ml，7.52mmol)。使混合物温热到室温，搅拌16小时，倾入到水(400ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，通过小的硅胶短塞过滤和缩小体积形成浆状物。上述标题化合物以盐酸盐形式分离得到：(1.08g，45％)；m.p.280℃(分解)。(c)5-氨基-2-(甲基)(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚二盐酸盐
向5-硝基-2-(甲基)(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(1.08g，3.39mmol)的85％乙酸/水溶液中加入锌粉(3.0g)，搅拌所得的混合物1分钟，通过硅藻土过滤并浓缩。用2N氢氧化钠中和浓缩物并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，并缩小体积形成浆状物。用IPA/HCl处理所得的油状物，浓缩并立即用于下一个步骤。(d)N-((2-(甲基)苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐
向5-氨基-2-(甲基)(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚二盐酸盐的DMF(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(0.98g，3.45mmol)和吡啶(0.27ml，3.29mmol)。搅拌混合物14小时，倾入到水/2N氢氧化钠中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并通过硅胶色谱纯化(10％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物，为游离碱，用IPA/HBr处理得到N-((2-(甲基)苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，为白色固体：(0.43g，25％)；m.p.196-200℃。实施例7N-((1-氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐(a)6-硝基-1-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐
在0℃将1-氨基-1，2-二氢化茚(10.0g，75.08mmol)加到浓硫酸(40ml)中，使混合物温热到室温以利于溶解然后冷却到0℃。然后分批加入硝酸钾(7.60g，75.08mmol)，并在室温搅拌混合物1小时，然后倾入到冰/50％氢氧化钠中，用氯仿(3×100ml)提取水溶液。用水洗涤合并的提取物，用炭脱色，并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，用IPA/HCl处理得到副-标题化合物：(6.90g，43％)；m.p.280℃(分解)。(b)6-氨基-1-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐
向6-硝基-1-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(1.00g，4.66mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到6-氨基-1-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤。(c)N-((1-氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐
向6-氨基-1-氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(0.74g，4.01mmol)的DMF/IPA(4ml，1∶1)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(1.26g，4.41mmol)。在50℃加热混合物，搅拌16小时，然后倾入水/2N氢氧化钠中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/HCl处理得到N-((1-氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐，为白色固体：(0.79g，60％)；m.p.大于200℃(分解)。实施例8N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐(a)6-硝基-1-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐
向6-硝基-1-氨基-1，2-二氢化氢化茚盐酸盐(1.90g，8.85mmol)的DMF(30ml)溶液中加入三乙胺(2.50ml，18.06mmol)，接着加入苄基溴(1.07ml，9.03mmol)，使混合物温热到室温，搅拌1小时，倾入到水(100ml)中并用乙酸乙酯(3×70ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，通过小的硅胶短塞过滤和缩小体积形成浆状物。以盐酸盐形式分离得到上述标题化合物：(1.34g，50％)；m.p.234-235℃。(b)6-氨基-1-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐
向6-硝基-1-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(1.34g，4.40mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入催化量10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到6-氨基-1-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个反应。(c)N-((1-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐
向6-氨基-1-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚盐酸盐(1.21g，4.40mmol)的DMF(20ml)溶液中S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(1.38g，4.84mmol)。在50℃加热混合物，搅拌16小时，然后倾入水/2N氢氧化钠中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/草酸处理得到N-((1-(苯基甲基)氨基-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，为白色固体(1.06g，46％)；m.p.大于120℃(分解)。实施例9N-((2-(3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒(a)2-((3-氯苯基)羰基)氨基-6-硝基-1，2-二氢化茚
0℃下向2-氨基-6-硝基-1，2-二氢化茚盐酸盐(1.5g，7.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(2.1ml，15.0mmol)，接着加入3-氯苯甲酰氯(1.0ml，7.5mmol)。立即将混合物倾入到水中并分离各层，用二氯甲烷(2×20ml)提取水层并用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，TLC证明其为同一物质并立即用于下一个步骤：M.S.(M+H)+＝317。(b)2-((3-氯苯基)甲基)氨基-6-硝基-1，2-二氢化茚
向2-((3-氯苯基)羰基)氨基-6-硝基-1，2-二氢化茚(2.2g，7.0mmol)的THF(75ml)溶液中滴加入BH3·THF(1.0M，35ml，35mmol)。回流混合物12小时，冷却到0℃，用4N盐酸骤冷(60ml)并回流1小时。蒸发所得的溶液至油状物，用50％氢氧化钠调至碱性并用二氯甲烷(3×20ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/HCl处理得到2-((3-氯苯基)甲基)氨基-6-硝基-1,2-二氢化茚(2.1g，88％，两步)；m.p.234-237℃(c)2-((3-氯苯基)甲基)氨基-6-氨基-1，2-二氢化茚
向2-((3-氯苯基)甲基)氨基-6-硝基-1，2-二氢化茚盐酸盐(2.1g，6.13mmol)的85％乙酸/水溶液(40ml)中加入锌粉(1.6g，24.5mmol)。搅拌混合物5分钟，通过硅藻土过滤并蒸发得到油状物。将所得的油状物倾入到碱水中并用氯仿(3×20ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/HCl处理得到2-((3-氯苯基)甲基)氨基-6-氨基-1，2-二氢化茚：(1.5g，70％)；m.p.大于270℃。(d)N-((2-((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒
在室温搅拌2-((3-氯苯基)甲基)氨基-6-氨基-1，2-二氢化茚二盐酸盐(1.5g，4.2mmol)，S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(1.3g，4.6mmol)和吡啶(0.34ml，4.2mmol)的DMF(10ml)溶液24小时，将混合物倾入到水中，用2N氢氧化钠调至碱性并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(12％甲醇/二氯甲烷)得到无色油状物。用IPA/HCl处理得到N-((2-(3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)2-噻吩甲脒：(0.75g，40％)；m.p.297-299℃。实施例10根据实施例9的方法可以制备下述化合物：(a)N-((2-((2-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；m.p.183℃。(b)N-((2-(3-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；m.p.195℃。(c)N-((2-(4-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；m.p.182℃。(d)N-((2-(乙基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；m.p.236-238℃。(e)N-((2-(((4-苯基)苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；m.p.182℃。(f)N-((2-(((4-己基)苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；m.p.125℃。(g)N-((2-((3-溴苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；m.p.182℃。实施例11N-((2-((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒(a)7-硝基-2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘
将7-硝基-3，4-二氢-2(1H)-萘酮(1.50g，7.85mmol)，3-氯苄基胺(4.70ml，39.3mmol)，乙酸(6.0ml)，4分子筛(20ml)和THF(15ml)和甲醇(15ml)加到烧瓶中并冷却到0℃，然后在5分钟期间内分批加入氰基硼氢化钠(0.99g，15.7mmol)。搅拌混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩成为浆状物。用2N氢氧化钠将混合物调至碱性并用乙醚(3×50ml)提取，用水洗涤合并的提取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(3％甲醇/二氯甲烷)。用IPA/HCl处理所得的油状物得到7-硝基-2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐：(1.34g，50％)；M.S.(M+H)+＝317。(b)7-氨基-2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘
向7-硝基-2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(1.34g，3.80mmol)的85％乙酸/水溶液(75ml)中加入锌粉(2.48g，38.0mmol)。搅拌混合物5分钟，通过硅藻土过滤并蒸发得到油状物。将所得的油状物倾入到碱水中并用氯仿(3×20ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/HCl处理得到7-氨基-2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(1.4g，90％)；M.S.(M+H)+＝288。(c)N-((2-((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒
在室温搅拌7-氨基-2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(1.32g，3.70mmol)，S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(1.3g，4.6mmol)和吡啶(0.30ml，3.7mmol)的DMF(15ml)溶液24小时，将混合物倾入到水中，用2N氢氧化钠调至碱性用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/草酸处理得到N-((2-((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒二草酸盐：(0.71g，33％)；分解大于100℃。实施例12N-((2-(苯基甲基(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒(a)7-硝基-2-((苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘
向搅拌下的7-硝基-2-((苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘(1.5g，5.4mmol)的DMF(30ml)溶液中加入碳酸钾(1.5g，10.8mmol)，接着加入甲基碘化物(0.36ml，5.8mmol)。搅拌混合物24小时，倾入到水中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/HCl处理得到7-硝基-2-((苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(0.89g，50％)；M.S.(M+H)+＝297(b)7-氨基-2-((苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘
向7-硝基-2-((苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(0.89g，2.7mmol)的85％乙酸/水溶液中加入锌粉(3.5g，54.0mmol)，搅拌所得的混合物5分钟，通过硅藻土过滤并蒸发得到油状物。将所得的油状物倾入碱水中并用氯仿(3×30ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩到油状物。用IPA/HCl处理所得的油状物得到7-氨基-2-((苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘：(0.81g，88％)；M.S.(M+H)+＝267。(c)N-((2-(苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒
搅拌7-氨基-2-((苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘二盐酸盐(0.81g，2.4mmol)，S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(0.74g，2.6mmol)和吡啶(0.19ml，2.4mmol)的DMF(15ml)溶液24小时。将混合物倾入到水中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤，浓缩和通过硅胶纯化(15％甲醇/二氯甲烷)。浓缩馏份得到固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到N-((2-(苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒：(0.14g，16％)；m.p.176-78℃。实施例13N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒(a)7-硝基-1-((苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘
混合7-硝基-1-四氢萘酮(2.0g，10.5mmol)，苄基胺(1.2ml，10.5mmol)和异丙氧基钛(3.9ml，13.1mmol)并搅拌1小时。用无水乙醇(12ml)稀释混合物，用氰基硼氢化钠(0.44g，7.0mmol)处理并搅拌20小时。过滤固体并用乙醇洗涤。浓缩乙醇并且剩余的油状物可立即用于下一个步骤：M.S.(M+H)+＝283。(b)1-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢化萘))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺
向搅拌下的7-硝基-1-((苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘(2.96g，10.50mmol)和三乙胺(1.46ml，10.50mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加入三氟乙酸酐(1.46ml，10.50mmol)。搅拌1分钟后，将溶剂倾入水中并用二氯甲烷(3×20ml)提取，用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥和通过硅胶短塞过滤(20％乙酸乙酯/己烷)得到1-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢化萘)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺：(1.90g，48％，两步)；M.S.(M+H)+＝379。(c)1-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢化萘))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺
向搅拌下的1-(7-硝基-(1，2，3，4-四氢化萘))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(1.91g，5.05mmol)的四氢呋喃/甲醇溶液(100ml，1∶1)中加入催化量10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到1-(7-氨基-(1，2，3，4-四氢化萘))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤。(d)N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒
向1-(7-氨基(1，2，3，4-四氢化萘))-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(1.76g，5.05mmol)的异丙醇(1.44g，5.05mmol)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(1.44g，5.05mmol)。搅拌混合物14小时，用甲醇(6m1)和2N氢氧化钠(6ml)稀释并在50℃加热0.5小时。将混合物倾入水中并用乙酸乙酯(3×30ml)提取，用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。用IPA/HBr处理得到N-((2-苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，为白色固体：(0.53g，20％)；m.p.260-262℃。实施例14N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2，-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒(a)6-乙酰氨基-(1-((苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚
混合6-乙酰氨基-1-茚酮(5.0g，27.6mm0l)，苄基胺(3.1ml，27.9mmol)和异丙氧基钛(10.2ml，34.5mmol)并搅拌1小时。用无水乙醇(30ml)稀释混合物，用氰基硼氢化钠(1.2g，19.3mmol)处理并搅拌20小时。过滤固体并用乙醇洗涤。浓缩乙醇并且将剩余的油状物溶于乙酸乙酯和用1N HCl(3×50ml)提取，用2N氢氧化钠中和水层和用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物，它可立即用于下一个步骤。(b)6-氨基-(1-((苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚
在4N HCl回流6-乙酰氨基-(1-((苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚20分钟，冷却并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。用2N氢氧化钠中和水层并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。将所得的油状物溶于IPA中并用IPA/HCl处理得到二盐酸盐；(2.0g，24％，两步)；m.p.大于250℃分解。(c)N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2，-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒
向6-氨基-(1-((苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚二盐酸盐(2.0g，6.4mmol)的DMF(20ml)溶液加入S-甲基-2-噻吩硫甲酰亚胺盐酸盐(2.2g，7.7mmol)和吡啶(0.57ml，7.1mmol)。在50℃搅拌混合物20小时，倾入碱水中并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱纯化(6％甲醇/二氯甲烷)。浓缩残留物得到油状物，将其溶于甲醇中，用IPA/HCl处理和有乙醚研制。通过过滤收集固体和用乙醚洗涤：(1.1g，40％)；m.p.大于180℃分解。实施例15
根据实施例14的方法可以制备下述化合物N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-6-基)-2-噻吩甲脒；m.p.大于200℃分解。实施例16N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-呋喃甲脒(a)2-((苯基)羰基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘
向2-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘(2.8g，14.5mmol)的THF(50ml)和10％碳酸钾(100ml)溶液中加入苯甲酰氯(1.7ml，15.3mmol)。加完后用水稀释混合物至体积为250ml。通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥：(4.2g，98％)。mp194-198℃。(b)2-((苯基)甲基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
向2-((苯基)羰基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘(4.2g，14.1mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入硼烷-THF(49.3ml，1MTHF，49.3mmol)。回流混合物5小时，冷却到0℃并通过滴加入4N盐酸骤冷。再回流混合物1小时，真空浓缩并过滤固体(用水洗涤)和真空干燥：(3.5g，78％)，m.p.大于300℃。(c)2-((苯基)甲基)氨基-7-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
向搅拌下的2-((苯基)甲基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(2.0g，6.3mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C，在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到油状物，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤。(d)N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-呋喃甲脒
向2-((苯基)甲基)氨基-7-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(1.8g，6.3mmol)的DMF(20ml)溶液中加入S-甲基-2-呋喃硫代甲酰亚胺盐酸盐(2.0g，7.5mmol)。在45℃搅拌混合物2小时，倾入碱水中并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。将所得的油状物溶于甲醇中，用IPA/HCl处理和用乙醚研制，通过过滤收集固体和用乙醚洗涤：(2.2g，84％)，m.p.大于195℃分解。实施例17和18的手性中间体化合物的制备拆分2-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘
将溶于200ml丙酮的2-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘(30mg，156mmol)加到亦溶于200ml丙酮的二苯甲酰基-D-酒石酸(58.7g，164mmol)中。过滤所形成的厚膏状物并用丙酮洗涤。在3L水/乙醇/乙腈(1∶1∶1)中回流膏状物，然后乘热过滤。通过过滤收集到的固体用上述混合物(3X)重结晶：通过手性毛细管电泳证实得到单一异构体(5.25g，6％)，m.p.240-242℃。
类似的，可采用如上所述同样的溶剂系统，采用二苯甲酰基-L-酒石酸拆分相反的对映异构体：通过手性毛细管电泳证实得到单一异构体(5.3g，6％)m.p.240-242℃。实施例17(+)-N-((2-(苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒(a)(+)-2-((苯基)羰基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘
向2-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘(1.8g，9.39mmol，从二苯甲酰基-D-酒石酸衍生得到)的THF(50ml)和10％碳酸钾(100ml)溶液中加入苯甲酰氯(1.2ml，10.1mm0l)。加完后用水稀释混合物至体积为250ml。通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥：(2.8g，100％)。m.p.208-209℃，[α]D＝+21.9°(c0.33DMSO)。(b)(+)-2-((苯基)甲基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
向(+)-2-((苯基)羰基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘(2.8g，9.4mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入硼烷-THF(32.8ml，1MTHF，32.8mmol)。回流混合物5小时，冷却到0℃并通过滴加入4N盐酸骤冷。再回流混合物1小时，真空浓缩并过滤固体(用水洗涤)和真空干燥：(2.8g，94％)，m.p.大于300℃；[α]D＝+51.0°(c0.33 DMSO)。(c)(+)-2-((苯基)甲基)氨基-7-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
向搅拌下的(+)-2-((苯基)甲基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(2.8g，8.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到油状物，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤；[α]D＝+73.3°(c0.87 DMSO)。(d)(+)-N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒
向(+)-2-((苯基)甲基)氨基-7-氨基-1，2，3.4-四氢化萘盐酸盐(2.5g，8.7mmol)的DMF(20ml)溶液中加入S-甲基-2-呋喃硫代甲酰亚胺盐酸盐(3.0g，10.4mmol)。在45℃搅拌混合物2小时，倾入碱水中并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。将所得的油状物溶于甲醇中，用IPA/HCl处理和用乙醚研制，通过过滤收集固体和用乙醚洗涤。用IPA/MeOH/Et2O重结晶得到白色固体：(2.5g，66％)，m.p.大于260℃分解。[α]D＝+44.5°(c0.62 DMSO)。实施例18(-)-N-((2-(苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒(a)(-)-2-((苯基)羰基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘
向2-氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘(1.8g，9.39mmol，从二苯甲酰基-D-酒石酸衍生得到)的THF(50ml)和10％碳酸钾(100ml)溶液中加入苯甲酰氯(1.2ml，10.1mmol)。加完后用水稀释混合物至体积为250ml。通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥：(2.8g，100％)。m.p.208-209℃，[α]D＝-24.0°(c0.87DMSO)。(b)(-)-2-((苯基)甲基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
向(-)-2-((苯基)羰基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘(2.8g，9.4mmol)的无水THF(10ml)溶液中加入硼烷-THF(32.8ml，1MTHF，32.8mmol)。回流混合物5小时，冷却到0℃并通过滴加入4N盐酸骤冷。再回流混合物1小时，真空浓缩并过滤固体(用水洗涤)和真空干燥：(2.8g，94％)，m.p.大于300℃；[α]D＝-59.4°(c0.39 DMSO)。(c)(-)-2-((苯基)甲基)氨基-7-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐
向搅拌下的(-)-2-((苯基)甲基)氨基-7-硝基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(2.8g，8.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢化混合物1小时，通过硅藻土过滤并浓缩得到油状物，TLC表明它是同一物质，可立即用于下一个步骤；[α]D＝-74.6°(c0.80 DMSO)。(d)(-)-N-((2-苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒
向(-)-2-((苯基)甲基)氨基-7-氨基-1，2，3，4-四氢化萘盐酸盐(2.5g，8.7mmol)的DMF(20ml)溶液中加入S-甲基-2-呋喃硫代甲酰亚胺盐酸盐(3.0g，10.4mmol)。在45℃搅拌混合物2小时，倾入碱水中并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用水洗涤合并的提取物，硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到油状物。将所得的油状物溶于甲醇中，用IPA/HCl处理和用乙醚研制，通过过滤收集固体和用乙醚洗涤。用IPA/MeOH/Et2O重结晶白色固体：(2.5g，66％)，m.p.大于260℃分解。[α]D＝-44.5°(c0.57 DMSO)。实施例19N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)噻吩-2-甲脒(a)2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-胺单盐酸盐
向2，3，4，5-四氢-7-硝基-1H-3-苯并吖庚因盐酸盐(1.68g，7.35mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入5％钯/炭(0.2g)并将溶液置于帕尔氢化仪器(Paar Hydrogenator Apparatus)中和加压力45psi氢气压。达到理论上应摄取的氢气量后(2小时)，滤除催化剂并用水(25ml)洗涤。浓缩滤液，加入无水乙醇并蒸发出所有的水分并形成固体。将所得的固体溶于热乙醇(50ml)中并通过加入乙醚(75ml)使产物沉淀。收集固体并空气干燥得到灰色固体(2.43g(94％)，m.p.288-91℃。(b)N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)噻吩-2-甲脒
在室温搅拌2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-胺单盐酸盐(0.60g，3.0mmol)和S-甲基2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(1.1g，3.8mmol)的二甲基甲酰胺(2.0ml)和异丙醇(2.0)的悬浮液20小时。收集反应得到的固体并用异丙醇(5ml)和乙酸乙酯(15ml)洗涤。空气干燥固体称重1.18g，为混合盐。将固体溶于水中并碱化和在乙酸乙酯中提取。用硫酸镁干燥溶剂并浓缩得到游离碱，为黄色固体。将其溶于异丙醇(30ml)中和用溴化氢/异丙醇酸化直到溶液呈酸性。通过加入乙酸乙酯(35ml)。收集产物并干燥得到的产物为二氢溴酸盐(0.70g(54％))，m.p.281-3℃。实施例20N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒(a)1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺单盐酸盐
该化合物是根据实施例19步骤(a)的方法，从溶于乙醇(150ml)的7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(3.00g，14.0mmol)和5％钯/炭(0.3g)制备，分离产物为浅玫瑰色固体(2.43g(94％))，m.p.232-4℃。(b)N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒
该化合物是根据实施例19步骤(b)的方法，从1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺单盐酸盐(0.46g)和S-甲基2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(0.85g)的异丙醇(2.0ml)和二甲基甲酰胺(2.0ml)悬浮液制备的，处理后分离得到标题化合物，为游离碱(0.60g(94％))。在甲醇/乙酸乙酯中将其转化为二草酸盐得到产物为灰色固体(0.59g(54％))，m.p.199-200℃(分解)。实施例21N-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒(a)2-苄基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐
向7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.50g，11.6mmol)和碳酸钾(2.0g)的乙腈(100ml)溶液中加入苄基溴(2.22g，13.0mmol)的乙腈(10ml)溶液，搅拌溶液过夜并通过过滤除去固体。真空蒸除溶剂得到固体，使其在二氯甲烷和水之间分配，干燥(硫酸镁)，浓缩有机相并将所得的油状物溶于乙醇(50ml)中。用盐酸/乙醇将溶液调至酸性。形成的沉淀成为固体加入另外的150ml乙醇和50ml乙醚。收集固体并空气干燥得到2-苄基-7-硝基-12，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，为灰色固体(2.78g(79％))，m.p.256-8℃(分解)。(b)2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺盐酸盐
该化合物是根据实施例19步骤(a)的方法，从溶于乙醇(100ml)的2-苄基-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉单盐酸盐(2.00g，6.56mmol)和5％钯/炭(0.2g)制备的，分离产物为黄色固体(1.05g，(78％))，m.p.257-9℃(分解)。(c)N-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒
该化合物是根据实施例19步骤(b)的方法，从2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺单盐酸盐(0.50g，1.8mmol)和S-甲基2-噻吩硫代甲酰亚胺盐酸盐(0.67g，2.3mmol)的异丙醇(2.0ml)和二甲基甲酰胺(2.0ml)悬浮液制备的，分离标题化合物为黄色固体(0.53g(84％))。在异丙醇中将其转化为草酸盐。m/e＝348(M+H)。实施例22N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)噻吩-2-甲脒二草酸盐
该化合物是按与实施例20所述类似的方法制备的，m.p.75℃(分解)。实施例23N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒(a)1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺单盐酸盐
异喹啉-6-胺〔Manska，R.H.F.et.al.，J.Am.Chem.Soc.，72,4997(1950)〕(4.40g，30.5mmol)和氧化铂(300mg)在乙酸(85ml)和2.5M盐酸(30ml)溶液置于帕尔氢化仪器中和加压力45psi氢气压16小时。真空除去溶剂并使所得的固体在碳酸钾水溶液和20％异丙醇/二氯甲烷之间分配。浓缩干燥(硫酸镁)的有机相并通过硅胶纯化所得的油状物，以2％甲醇/氯仿为洗脱剂，得到3.08g(93％)产物，为油状固体。将此产物(3.08g，20.8mmol)溶于200ml乙醇中并加入1当量0.1000M盐酸溶液。除去溶剂得到单盐酸盐，为固体，MS149(M+H)。(b)N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒
该化合物是通过实施例19步骤(b)的方法，从1，2，3，4-四氢异喹啉-6-胺单盐酸盐(0.90g，6.2mmol)S-甲基2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘酸盐(1.80g，6.2mmol)的异丙醇(2.0ml)和二甲基甲酰胺(2.0ml)悬浮液制备的，处理和硅胶色谱纯化后分离得到标题化合物，为游离碱(0.74g(57％))，m.p.170-5℃。实施例24N-(异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒(a)7-硝基异喹啉
将7-硝基-3，4-二氢异喹啉(3.00g，17.0mmol)和5％钯/炭(3.0g)的萘烷(75ml)溶液加热回流3小时，冷却后过滤溶液并用氯仿(200ml)洗涤催化剂。真空除去溶剂得到7-硝基异喹啉(1.63g)，为褐色固体。MS175(M+H)。(b)异喹啉-7-胺
在50psi下帕尔氢化仪器中，以5％钯/炭(0.2g)作为催化剂将7-硝基异喹啉(1.62g，9.25mmol)的乙醇(150ml)溶液氢化3小时。过滤反应混合物并减压除去溶剂，用乙醇(3ml)所得的固体重结晶得到异喹啉-7-胺(0.98g)，为褐色固体。MS145(M+H)，NMR(CDCl3)9.02(s，1H)，8.29(d，1H)7.63(d，1H)，7.47(d，1H)，7.13(dd，H)，7.03(d，1H)，4.00(宽，2H)。(c)N-(异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒
搅拌异喹啉-7-胺(0.96g，6.7mmol)和S-甲基2-噻吩硫代甲酰亚胺(2.42g，8.36mmol)的异丙醇(4ml)和DMF(4ml)溶液18小时，所得的溶液倾入到稀氢氧化钠溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥提取物并蒸发溶剂得到油状物，静置使油状物固化。通过硅胶色谱纯化所得的样品(用氨水溶液饱和的5％甲醇/二氯甲烷)得到1.31g固体，用乙酸乙酯(25ml)重结晶所得的固体得到1.05g标题化合物，为灰色固体，m.p.177.5-8.5℃。
Claims (21)
1.式I化合物：其中D表示含有1-4个选自O，N或S的杂原子的5元芳杂环，该环在碳原子上可被卤素，三氟甲基，C1-6烷基，硝基或氰基任选取代，并且通过碳原子与式I化合物的其余部分相连；
A表示N(X)或CH(-(CH2)m-NXY)；
U表示NH，O或CH2；
V表示(CH2)a；
W表示(CH2)b；
a和b独立地表示整数0-3，条件是a+b是在1-3范围内；
X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；
Q表示被一或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6全氟烷基，卤素，硝基或氰基的取代基任选取代的联苯基或苯基；
m表示整数0-5；
n表示整数0-6；
或链U-V-A-W定义如上，只是不饱和的除外，
或链U-V-A-W表示在碳原子上被-(CH2)m-NXY取代的-NH-CH2-CH2-O-，其中m，X和Y的定义如上，
及其可药用盐和非对映体。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IA结构：
其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链；被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-；或-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-；
X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，或-NXY表示哌啶基，吡咯烷基，吗啉基或四氢异喹啉基；
Q表示被一或多个选自C1-6烷基，C1-6烷氧基，三氟甲基，卤素，硝基或氰基的取代基任选取代的苯基；
和U，m，n，a，b和D的定义如上，除外的是：T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和X表示-(CH2)nQ，n是0-5的整数，
及其可药用盐和非对映异构体。
3.根据权利要求2的式I化合物，其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链；或被-(CH2)m-NXY取代的-O-(CH2)2-NH-；和X和Y独立地表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。
4.根据权利要求2或3的式I化合物，其中T表示被-(CH2)m-NXY取代的C3-5饱和或不饱和亚烷基链。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的式I化合物，其中m是0或1。
6.根据权利要求2所述的式I化合物，其中T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和X表示氢，C1-6烷基或基团-(CH2)nQ。
7.根据权利要求2或6的化合物，其中T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和U表示CH2。
8.根据权利要求2，6或7的化合物，其中T表示-U-(CH2)a-N(X)-(CH2)b-和a+b是1或2。
9.根据前面权利要求任意一项所述的化合物，其中n是0，1或2和X和/或Y表示-(CH2)nQ。
10.根据前面权利要求任意一项所述的化合物，其中X和/或Y表示-(CH2)nQ和Q表示可被C1-6烷基或卤素任选取代的苯基。
11.根据前面权利要求任意一项所述的化合物，其中D表示含有一个选自O，N或S杂原子的5元杂环，该环在碳原子上可任选被卤素取代。
12.根据权利要求11所述的式I化合物，其中D表示噻吩基、吡咯基或呋喃基。
13.根据权利要求12所述的式I化合物，其中D表示2-噻吩基。
14.下述式I化合物：N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(甲基)(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-6-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((2-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((3-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((4-甲基苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-乙基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(((4-苯基)苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(((4-己基)苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((3-溴苯基)甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-((3-氯苯基)甲基)氨基)-1，2，3，4，-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(苯基甲基)(甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2-二氢化茚-5-基)-2-噻吩甲脒；N-((1-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-6-基)-2-噻吩甲脒；N-((2-(苯基甲基)氨基)-1，2，3，4-四氢化萘-7-基)-2-呋喃甲脒；N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-基)噻吩-2-甲脒；N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒；N-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒；N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)噻吩-2-甲脒；N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)噻吩-2-甲脒；N-(异喹啉-7-基)噻吩-2-甲脒；
或其可药用盐或其非对映异构体。
15.根据前面权利要求任意一项所述的作为药物应用的化合物。
16.含有前面权利要求1-14任意一项所述的化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。
17.权利要求1-14任意一项所述的化合物在制备治疗或预防与氧化氮合成酶的合成或超合成有关的疾病或症状的药物方面的应用。
18.权利要求1-14任意一项所述的化合物在制备治疗或预防神经变性疾病，偏头痛，或预防和逆转对鸦片和二氮杂的耐受性或治疗药物成瘾的药物方面的应用。
19.一种治疗或预防与氧化氮合成酶的合成或超合成有关的疾病或症状的方法，该方法包括向患有或容易患有这种病症的病人施用治疗有效量的权利要求1-14任意一项所述的化合物。
20.治疗或预防神经变性疾病，偏头痛，预防和逆转对鸦片和二氮杂的耐受性或治疗药物成瘾的方法，该方法包括患有或容易患有这种疾病或症状的病人施用治疗有效量的权利要求1-14任意一项所述的化合物。
21.制备权利要求1所述化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：(a)通过相应的式II化合物其中U，V，A和W的定义如权利要求1，与式III化合物反应制备式I化合物，
其中D的定义如权利要求1和L是离去基团；(b)通过相应的式IV化合物，其中U，V，A和W的定义如权利要求1和HA是酸，与式V化合物反应制备式I化合物，其中D的定义如权利要求1；(c)通过其中X是氢的相应的式I化合物与式VI化合物的反应，
R9-L VI其中R9表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ，L是离去基团，制备其中A表示N(X)和X表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ的式I化合物；(d)通过其中X和Y中一个或两个表示氢的相应的式I化合物与式VI化合物反应，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)以及X和Y中至少一个表示C1-6烷基或基团-(CH2)nQ的式I化合物；(e)通过还原相应的式VII化合物，
其中U，V，W，X，Y和D的定义如权利要求1，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和m表示1-5整数的式I化合物；(f)通过还原相应的式VIII化合物，其中U，V，W，m和D的定义如权利要求1，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和X和Y均为氢的式I化合物；(g)通过还原相应的式IX化合物，其中U，V，W，D和Y的定义如权利要求1，制备其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)，X表示氢和m表示1-5整数的式I化合物；(h)通过还原相应的式X化合物，其中Q，m，U，V，W和D的定义如权利要求1，制备式I化合物，其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和，X和Y其中之一表示氢，和另一个表示-(CH2)nQ，其中n表示1-6的整数；(i)通过还原相应的式XI化合物，
其中Q，m，U，V，W和D的定义如权利要求1，制备式I化合物，其中A表示CH(-(CH2)m-NXY)和，X和Y其中之一表示氢，和另一个表示-(CH2)nQ，n表示1-6的整数；或(j)通过还原相应的式XII化合物，
其中U，V，W，D和Y的定义如权利要求1，制备其中A表示CH(-NXY)和X表示氢的式I化合物；
并且如果需要将所得的式I化合物或其另一种盐，转化为可药用盐，或者反过来也是这样。
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