DE69200394T2 - 3-Sulfonylamino-2-(1H)-Chinolinone und deren 7-Azaderivate als anregende Aminosäuren Antagonisten. - Google Patents

3-Sulfonylamino-2-(1H)-Chinolinone und deren 7-Azaderivate als anregende Aminosäuren Antagonisten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Sulfonylamino-2-(1H)-chinolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Es wurden bereits einige 2-(1H)-Chinolinonderivate in der Literatur beschrieben. Dies trifft beispielsweise auf die von C. ALABASTER et coll. (J. Med. Chem., 31 (1988), 2048-2056) beschriebenen Verbindungen, welche Herzstimulatoren darstellen, für die von F. BAHR et coll. (Pharmazie, 36, (1981), H. 10) oder die in dem US-Patent 3 066 145 beschriebenen Verbindungen, die antikonvulsive und Tranquilizer-Eigenschaften besitzen, zu.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, besonders interessante pharmakologische Eigenschaften, indem sie starke Inhibitoren von Phänomenen sind, die mit der Hyperaktivierung von reizenden Aminosäuren verknüpft sind.
  • Die L-Glutaminsäure und die L-Asparaginsäure besitzen die Fähigkeit, die Neuronen des Zentralnervensystems zu aktivieren, und eine Vielzahl von Arbeiten hat gezeigt, daß diese reizenden Aminosäuren (AAE) den Kriterien entsprechen, die einen Neurotransmitter definieren. Dies ist der Grund dafür, daß die Modulierung von neuronalen Ereignissen, die mit diesen reizenden Aminosäuren verknüpft sind, eine interessante Möglichkeit zur Behandlung von Nervenerkrankungen darstellt.
  • In der Tat konnte bewiesen werden, daß die übermäßige Freisetzung von reizenden Aminosäuren und die Hyperstimulierng ihrer Rezeptoren eine der Ursachen der Degeneration der Nerven darstellt, die man bei der Epilepsie, dem Altersirrsinn oder von Gehirngefäßvorfällen beobachtet. Derzeit hört die Anzahl von nervendegenerierenden Erkrankungen, bei denen die reizenden Aminosäuren stark beteiligt sind, nicht auf zuzunehmen (Huntington-Syndrom, Schizophrenie, amyotrope Lateralsklerose) (E.G. McGEER et al., Nature, 263 (1976), 517-519; R. SIMON et al., Science, 226 (1984), 850-852).
  • Wenn es darüber hinaus sicher ist, daß die Hyperaktivierung der Neurotransmission für reizende Aminosäuren neurotoxische Wirkungen verursacht, erleichtert ihre normale Aktivierung die Fähigkeiten des Gedächtnisses und des Erkennens (G. LYNCH & M. BAUDRY, Science, 224 (1984), 1057-1063; S.M. ROTHMAN & J.W. OLNEY, Trends in Neuro Sci., 10 (1987), 299-302). Aus pharmakologischer und therapeutischer Sicht erscheint es somit geeignet, nur die pathologischen Reizungen zu bekämpfen unter Berücksichtigung des physiologischen Aktivierungsniveaus.
  • Die Rezeptoren der reizenden Aminosäuren mit post- und präsynaptischer Lokalisation wurden in 4 Gruppen eingeteilt in Abhängigkeit von der Affinität und der elektrophysiologischen und/oder neurochemischen Effekte von spezifischen Liganden:
  • . NMDA-(N-Methyl-D-aspartat)-Rezeptor, der mit einem Ionenkanal verbunden ist, der für einwertige und zweiwertige Kationen, darunter die von Calcium, durchlässig ist, derjedoch durch Magnesium blockiert wird. Die Ansammlung von Calcium in der Zelle scheint eine der Ursachen des Nerventodes zu sein. Die Öffnung des NMDA-Kanals wird durch mehrere Stellen gesteuert, die mit dem Rezeptor verknüpft sind, und insbesondere durch Glycin begünstigt, dessen Wirkung Strychnin-unempfindlich ist. Diese Glycin-Stelle bildet einen der wichtigen Zielpunkte für die Modulierung der Wirkung des NMDA-Rezeptors.
  • . AMPA-(α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionsäure)-Rezeptor, der mit einem Ionenkanal verknüpft ist, der für einwertige Kationen, darunter die von Natrium, durchlässig ist. Die Aktivierung dieses Kanals führt zu einer Vordepolarisation der Membran.
  • . Kainat-Rezeptor, dessen Ionen-Charakteristika ähnlich denen des AMPA-Rezeptors sind, der sich jedoch über das Ausmaß der Leitung und der Desensibilisierung unterscheidet. Eine Vielzahl von Untersuchungen scheint zu beweisen, daß der AMPA- Rezeptor und der Kainat-Rezeptor enge strukturelle und funktionelle Analogien aufweisen und eine Rezeptor-Familie bilden (K. KEINANEN et al., Science, 249 (1990), 556-560).
  • . ACPD-(Amino-cyclopentan-dicarbonsäure)-Rezeptor, der auch als metabotropischer Rezeptor bezeichnet wird, da er nicht mit einem Ionenkanal verbunden ist.
  • Die Aktivierung von ionotropen Rezeptoren durch reizende Aminosäuren öffnet die Ionenkanäle und ermöglicht insbesondere das Eindringen von Natrium, welches die Zelle depolarisiert. Diese erste Phase, welche den AMPA-Rezeptor betrifft, führt dann zu einer Hyperaktivierung des NMDA-Rezeptors und der massiven Ansammlung von Calcium (J.F. BLAKE et al., Neurosci. Letters, 80 (1988), 182-186; Z.I. BASHIR et al., Nature, 349 (1991), 156-158).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zielen nun darauf ab, in einzigartiger Weise durch einen doppelten Mechanismus den reizenden und toxischen Wirkungen der reizenden Aminosäuren entgegenzuwirken:
  • - durch Blockieren der anfänglichen Aktivierung des AMPA/Kainat-Rezeptors,
  • - durch Modulieren der Hyperaktivierung des NMDA-Rezeptors durch Blockieren der Glycin-Stelle.
  • Dieser doppelte Mechanismus erweist sich potentiell als unterschiedlich von jenen, die bislang für Mittel beschrieben worden sind, die den Wirkungen der reizenden Aminosäuren entgegenwirken, da diese Mittel nur einen einzigen Wirkungsmechanismus besitzen, der für den AMPA-Rezeptor oder für den NMDA-Rezeptor oder für die Glycin-Stelle spezifisch ist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützlich als Inhibitoren von pathologischen und insbesondere neurotoxischen Phänomenen, die mit der Hyperaktivierung der Neurotransmissionswege von reizenden Aminosäuren verknüpft sind.
  • Sie stellen somit geeignete therapeutische Mittel für die Behandlung von Nervenerkrankungen und psychischen Erkrankungen dar, welche durch Aminosäuren verursacht sind: akute oder chronische degenerative Erkrankungen, wie Zerebralgefäßvorfälle, Rückgratstraumata, amyotrope Lateralsklerose, die Alzheimer Krankheit oder die Schizophrenie.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
  • in der:
  • X, Y, Z:
  • - die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Azidogruppe, eine Trihalogenomethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe substituiert ist),
  • - oder, wenn sie an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring oder einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern und 1 bis 3 Heteroatomen,
  • R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Trihalogenomethylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Trihalogenomethylgruppen oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppen substituiert ist), eine 2-Thienylgruppe (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist), eine Naphthylgruppe oder eine Styrylgruppe, und
  • A eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten,
  • deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II):
  • in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welches man in Abhängigkeit von der Art der Substituenten X, Y und Z
  • entweder in aprotischem Medium in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder Borankomplexen oder in saurem protischem Medium, wenn man Natriumcyanoborhydrid verwendet,
  • reduziert zur Bildung eines Alkohols der Formel (III):
  • in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • welchen man mit Hilfe eines Metalloxids in einem inerten Lösungsmittel, eines Alkalimetallhalogenats in einem protischen Lösungsmittel oder eines Säurechlorids in Dimethylsulfoxid,
  • oxidiert zur Bildung des Aldehyds der Formel (IV):
  • in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • der anschließend
  • 1º/entweder:
  • mit einem Malonsäurealkylester der Formel (V)
  • in der R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert ist, bedeutet, in protischem Medium in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxids kondensiert wird zur Bildung eines 2-(1H)-Chinolinons der Formel (VI);
  • in der X, Y, Z, A und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches:
  • - durch Reaktion mit einem Trialkyloxoniumtetrafluorborat in Ether oder Dichlormethan,
  • - oder durch Umsetzen mit einem Phosphoroxidhalogenid, einem Phosphorpentahalogenid, einem Thionylhalogenid, Phosgen, Thiophosgen, Imminiumphosgen oder Phosgen-trimerem gefolgt von einer Reaktion des in dieser Weise gebildeten 2-Halogenochinolins mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel R'&sub1;OM (worin R'&sub1; die gleichen Bedeutungen besitzt wie R&sub1; und M ein Alkalimetall darstellt) in alkoholischem Medium,
  • - oder durch Reaktion mit Natriumhydrid, Butyllithium, einem Alkalimetallalkoholat in Gegenwart eines Alkylierungsmittels der Formel R'&sub1;V (worin R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und V eine austretende Gruppe darstellt),
  • geschützt wird, so daß man ein 2-Alkoxychinolin der Formel (VII):
  • in der X, Y, Z, A, R&sub1; und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
  • welches in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium hydrolysiert wird,
  • zur Bildung der Säure der Formel (VIII):
  • in der X, Y, Z, A und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
  • a) in das entsprechende Säureazid umgewandelt wird:
  • - durch Aktivieren der Säurefunktion in Form des Säureanhydrids oder des Säurehalogenids und anschließende Reaktion mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel,
  • - oder durch Umsetzen mit Diphenoxyphosphorylazid in Gegenwart eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel,
  • b) umgelagert wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in wasserfreiem Medium unter Zugabe eines Überschusses eines Alkohols der Formel R"&sub1;OH (worin R"&sub1; die gleichen Bedeutungen besitzt wie R&sub1;) bis zur Beendigung der Gasentwicklung, oder durch direktes Erhitzen in dem Alkohol R"&sub1;OH,
  • so daß man das entsprechende Carbamat der Formel (IX):
  • in der X, Y, Z, A, R'&sub1;, R"&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welches entweder in wasserfreiem saurem Medium hydrolysiert wird oder in wasserfreiem Medium mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird,
  • so daß man das Amin der Formel (X):
  • in der X, Y, Z, A und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
  • welches einer Sulfonylierung unterworfen wird durch Umsetzen mit einem Sulfonylhalogenid oder einem Sulfonylanhydrid der Formel RSO&sub2;W bzw. (RSO&sub2;)&sub2;O (worin R die gleichen Bedeutungen besitzt wie die bezüglich der Formel (I) angegebenen und W ein Halogenatom darstellt) in Gegenwart eines tertiären Amins und in einem aprotischen Lösungsmittel, so daß man das Sulfonamid der Formel (XI):
  • in der X, Y, Z, A, R und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
  • von welchem die Schutzgruppe in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R'&sub1; durch Erhitzen in wäßrigem saurem Medium oder durch katalytische Hydrierung abgespalten wird, so daß man die Verbindung der Formel (I) erhält,
  • 2º/oder:
  • mit einem Alkylnitroacetat in protischem Medium in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxids, oder in inertem Medium mit hohem Siedepunkt in Gegenwart eines tertiären oder sekundären Amins bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels kondensiert wird,
  • so daß man das 3-Nitro-2-(1H)-chinolinon der Formel (XII):
  • in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
  • welches mit Hilfe der bezüglich des Schutzes des Chinolinons der Formel (VI) zu dem 2-Alkoxychinolin der Formel (VII) angegebenen Methoden geschützt wird,
  • so daß man das 2-Alkoxychinolin der Formel (XIII):
  • in der X, Y, Z, A und R'&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
  • dessen Nitrogruppe in Gegenwart von Zinnchlorid in einem Alkohol, von Natriumhydrosulfit in Wasser oder durch katalytische Hydrierung reduziert wird,
  • so daß man das oben definierte Amin der Formel (X) erhält,
  • welches man einer Sulfonierung und der Abspaltung der Schutzgruppen, wie sie oben beschrieben worden sind, unterwirft, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I),
  • 3º/oder:
  • mit einem geschützten Glycinderivat der Formel (XIV), das in Form des entsprechenden Anhydrids, Azids, Cyanids oder Halogenids aktiviert ist, in inertem Medium und in Gegenwart von Triethylamin der Formel:
  • RSO&sub2;- -CH&sub2;-CO&sub2;H (XIV)
  • in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und P eine klassische Schutzgruppe der Aminogruppe einer Aminosäure darstellt, kondensiert wird,
  • zur Bildung des Aldehyds der Formel (XV):
  • in der X, Y, Z, A, P und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welcher in alkoholischem Medium in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxids cyclisiert wird,
  • zur Bildung des Chinolinons der Formel (XVI):
  • in der X, Y, Z, A, R und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von dem in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel oder durch katalytische Hydrierung die Schutzgruppe abgespalten wird,
  • so daß man eine Verbindung der Formel (I) erhält,
  • welche Verbindung der Formel (I)
  • - wenn X und/oder Y und/oder Z ein Wasserstoffatom bedeuten, elektrophilen Substitutionen unter Anwendung klassischer Substitutionsmethoden für aromatische Kerne unterworfen wird zur Bildung einer am Phenylrest des Chinolinons mono-, di- oder trisubstituierten Verbindung der Formel (I),
  • - wenn X, Y oder Z eine Nitrogruppe darstellen, in das entsprechende Aminoderivat oder Acylaminoderivat umgewandelt werden kann, welches Aminoderivat seinerseits mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie in das entsprechende Azidoderivat umgewandelt werden kann,
  • - wenn X eine Nitrogruppe und Y, das am benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Azidogruppe darstellt, einer Cyclisierung unterworfen werden kann zur Bildung des entsprechenden 1,2,5-Oxadiazolo-Derivats,
  • - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann,
  • - gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt werden kann, oder
  • - gewünschtenfalls in seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base umgewandelt werden kann.
  • Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, tert.-Butylamin, Diethylamin, Ethylendiamin ... nennen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Der doppelte Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte mit Hilfe der Membranbindungstechniken und durch Elektrophysiologiemethoden untersucht werden.
    • 1/ Membranbindung
  • Sie wird bewirkt ausgehend von einem Homogenisat des Rattenkortex. Man bereitet einen Zentrifugenrückstand der Membran in klassischer Weise in einem Saccharosepuffer durch differentielles Zentrifugieren und friert das Material dann bis zur Verwendung ein. Nach dem Auftauen nimmt man 200 ul des Membran-Homogenisats in einem Puffer Tris HCl (30 mM), CaCl&sub2; (2,5 mM) mit einem pH-Wert von 7,4 auf und inkubiert während 30 Minuten in Gegenwart von 25 ul ³H-AMPA oder von ³H-Kainat und 25 ul des zu untersuchenden Produkts bei 4ºC. Man bestimmt die nicht-spezifische Bindung in Gegenwart von 10 uM Quisqualat (AMPA-Bindung) oder von 10 uM Kainsäure (Kainat-Bindung). Die Membranen werden anschließend durch Filtration isoliert. Nach dem Trocknen der Filter bestimmt man die Radioaktivität durch Szintillation.
    • 2/ Durch reizende Aminosäuren in Eizellen von Xenopus induzierte Ströme
  • Man injiziert 50 ng Poly(A&spplus;)-mRNA, die man aus der Hirnrinde von Ratten isoliert hat, in Eizellen von Xenopus und inkubiert während 2 bis 3 Tagen bei 18ºC, um eine Proteinexpression zu ermöglichen. Man mißt die durch die reizenden Aminosäuren induzierten Ströme in einem Medium der folgenden Zusammensetzung: NaCl (82,5 mM), KCl (2,5 mM), CaCl&sub2; (1 mM), MgCl&sub2; (1 mM), NaH&sub2;PO&sub4; (1 mM), HEPES (5 mM) mit einem pH-Wert von 7,4 mit der Klemmen- Spannungs-Methode mit zwei Elektroden (Potential = -60 mV). Bei der Messung der durch NMDA und Glycin induzierten Ströme ist MgCl&sub2; nicht in dem Medium vorhanden und CaCl&sub2; wird auf eine Konzentration von 2 mM gebracht. Man verwendet die Agonisten der reizenden Aminosäuren, welche die Ströme induzieren, in den folgenden Konzentrationen: Kainat: 100 uM; AMPA: 30 uM; Glyin/NMDA: 3/30 uM. Man gibt das zu untersuchende Produkt 30 Sekunden vor und während der Anwendung des Agonisten zu.
    • 3/ Post-synaptische (EPSP) Reizpotentiale des Hippokampus, die durch Stimulierung der zuführenden reizenden glutaminergischen Wege (Schäffer-Kollateralen) induziert werden
  • Man bringt transversale Schnitte (500 um) des Ratten-Hippokampus in ein Medium der folgenden Zusammensetzung ein: NaCl (120 mM), KCl (5 mM), CaCl&sub2; (1 mM), MgSO&sub4; (1 mM), KH&sub2;PO&sub4; (1,3 mM), NaHCO&sub3; (20 mM), HEPES (10 mM), Glucose (10 mM), pH-Wert = 7,35, Man zeichnet die "EPSP" in dem Dendritenfeld des Bereichs CA1 auf, weährend man alle 30 Sekunden das Stratum radiatum stimuliert (50-100 uA, 20 us). Die EPSP werden am Maximum der negativen Wellen bewertet. Das untersuchte Produkt wird während 10 Minuten zugesetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Vergleich zu den neuesten Verbindungen untersucht, für die eine Wechselwirkung mit dem AMPA-Rezeptor beschrieben worden sind: hierbei handelt es sich um Chinoxalin-2,3-dion- Derivate und insbesondere 6-Cyano-7-nitrochinoxalin-2,3-dion (CNQX, das in dem europäischen Patent 260 467 beschrieben ist) und 6-Nitro-7-sulfamoylbenzo[f]chinoxalin-2,3-dion (NBQX, das in dem europäischen Patent 283 959 beschrieben ist).
  • Die Bindungsuntersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Derivate sich mit einer sehr interessanten Intensität an den AMPA-Rezeptor binden, da der Ki-Wert kleinerist als 10&supmin;&sup6;M.
  • CNQX Ki = 0,07 uM
  • Beispiel 2 Ki = 0,6 uM
  • In gleicher Weise sind sie dazu geeignet, die funktionelle Aktivierung der Ströme durch AMPA und Kainat in den Xenopus-Kelmzellen zu inhibieren.
  • AMPA-Strom CNQX Ki = 0,40 uM
  • NBQX Ki = 0,06 uM
  • Beispiel 2 Ki = 0,37 uM
  • Kainat-Strom CNQX IC&sub5;&sub0; = 0,27 uM
  • NBQX IC&sub5;&sub0; = 0,06 uM
  • Beispiel 2 IC&sub5;&sub0; = 0,50 uM
  • Entsprechendes gilt für die Inhibierung der Hippokampus-EPSP, die durch Aktivierung der AMPA/Kainat-Rezeptoren induziert werden (und damit in Gegenwart von Mg&spplus;&spplus;, welches die NMDA-Rezeptoren blockiert, gemessen werden).
  • CNQX IC&sub5;&sub0; = 2,9 uM
  • NBQX IC&sub5;&sub0; = 1 uM
  • Beispiel 2 IC&sub5;&sub0; = 10 uM
  • Obwohl die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den AMPA/Kainat-Rezeptoren 6- bis 10-mal schwächer ist als die der Chinoxalindione, beruht ihre Eigenartigkeit und daher ihr therapeutisches Interesse auf der Tatsache, daß sie gleichzeitig eine Inhibierung der elektrophysiologischen Phänomene verursachen können, die durch die Aktivierung der NMDA/Glycin-Rezeptoren induziert werden (und damit in Abwesenheit von Magnesium gemessen werden).
  • Xenopus-Eizellen CNQX Ki = 2,1 uM
  • NBQX Ki > 1000 uM
  • Beispiel 2 Ki = 0,62 uM
  • Hippokampus-EPSP CNQX IC&sub5;&sub0; = 100 uM
  • NBQX IC&sub5;&sub0; > 100 uM
  • Beispiel 2 IC&sub5;&sub0; = 40 uM
  • Dieser doppelte Wirkungsmechanismus kann bewertet werden, indem man das Verhältnis zwischen den Inhibierenden Wirkungen gegenüber dem AMPA-Rezeptor und dem NMDA/Glycin-Rezeptor berechnet. Xenopus-Eizelle Ki AMPA/Ki NMDA/Gly Hippokampus-EPSP IC&sub5;&sub0; AMPA-Kainat/IC&sub5;&sub0; NMDA-Glycin Beispiel
  • Somit ist der doppelte Mechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen 3- bis 8-mal stärker als der des Chinoxalindions CNQX, was ihnen eine wesentlich bessere therapeutische Wirksamkeit gegenüber mit reizenden Aminosäuren verknüpften neurotoxischen Phänomenen verleiht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
  • Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die zur Verabreichung auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Kompretten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Tabletten, Suppositorien, Cremes, Salben und Hautgele.
  • Die nützliche Dosierng variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 1 und 1000 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben während 24 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Produkte oder sind mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt worden.
    • BEISPIEL 1: 3-(Trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon Stufe A: 2-Methoxy-3-nitrochinolin
  • Man löst 7,9 mMol 3-Nitro-2-(1H)-chinolinon (hergestellt ausgehend von Anthranilsäure nach der von C.T. ALABASTER et coll. in J. Med. Chem., 31 (1988), 2048-2056 beschriebenen Methode) in 10 ml Phosphoroxidchlorid und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Phosphoroxidchlorid unter vermindertem Druck, löst das zurückbleibende Öl in 50 ml Dichlormethan, wäscht diese organische Phase bis zu einem neutralen pH-Wert mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Nach dem Auflösen des Rückstands in 40 ml Methanol gibt man unter Rühren 12 ml einer 1N Lösung von Natriummethylat in Methanol zu. Man erhitzt das Ganze während 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Methanols nimmt man den Rückstand mit 50 ml Dichlormethan und 50 ml Wasser auf. Man dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über Kieselgel unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) als Elutionslösungsmittel.
  • Schmelzpunkt: 105ºC
    • Stufe B: 2-Methoxy-3-aminochinolin
  • Man suspendiert 7,8 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 50 ml Ethanol. Dann gibt man 39 mMol Zinnchlorid-dihydrat zu dieser Suspension und erhitzt das Ganze während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Zu der in dieser Weise erhaltenen Lösung gibt man 400 ml Chloroform und 100 ml Wasser. Man stellt die Lösung durch Zugabe einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch, filtriert die gebildete Suspension ab, dekantiert die organische Phase ab und trennt die wäßrige Phase ab, welche erneut mit Chloroform extrahiert wird. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) als Elutionslösungsmittel.
  • Schmelzpunkt: 84ºC
    • Stufe C: 2-Methoxy-3-(trifluormethylsulfonylamino)-chinolin
  • Man löst 3,2 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts bei 0ºC in 50 ml Dichlormethan. Dann gibt man 3,3 mMol Triethylamin zu der Lösung und dann tropfenweise 4 mMol Trifluromethansulfonsäureanhydrid. Man rührt das Ganze während 30 Minuten bei 0ºC und dann während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Waschen mit 10 ml 1N Chlorwasserstoffsäure extrahiert man die organische Phase mit einer 1N wäßrigen Kaliumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man säuert die vereinigten wäßrigen Phasen mit 1N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Dichlormethan. Die in dieser Weise erhaltene organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das erwartete Produkt in Form eines weißen Pulvers.
  • Schmelzpunkt: 135ºC
    • Stufe D: 3-(Trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man löst 3,4 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 20 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann läßt man das Material über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man erhält das erwartete Produkt nach dem Filtrieren und dem Trocknen des gebildeten weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 204ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C % H % N% S %
  • Berechnet: 41,10 2,41 9,59 10,97
  • Gefunden: 41,25 2,67 9,73 11,28
    • BEISPIEL 2: 7-Nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon Stufe A: 3-Nitro-6-hydroxymethylanilin
  • Man löst 55 mMol 5-Nitroanthranilsäure in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dann gibt man tropfenweise 110 mMol des Boran-Dimethylsulfid-Komplexes zu der erhaltenen Lösung, erhitzt dann die Lösung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt mit Eis ab und gibt tropfenweise 10 ml Wasser zu. Nach Beendigung der Gasentwicklung gibt man 30 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu dem Material und erhitzt die Lösung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man auf 500 ml Eis. Man wäscht die wäßrige Phase mit 50 ml Dichlormethan, stellt mit einer konzentrierten (30%) wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein und erhält das erwartete Produkt.
  • Schmelzpunkt: 130ºC
    • Stufe B: 3-Nitro-6-formylanilin
  • Zu einer Lösung, die 37,6 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Dichlormethan enthält, gibt man 75 mMol Manganoxid in einer Portion und rührt die in dieser Weise erhaltene Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren dampft man das Filtrat ein und erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (75/25) als Elutionslösungsmittel.
  • Schmelzpunkt: 123ºC
    • Stufe C: Methylester der 7-Nitro-2-(1H)-chinolinon-3-carbonsäure
  • Zu einer Suspension, die 12 mMol des in der Stufe B erhaltenen Produkts in 25 ml Methanol enthält, gibt man 36 mMol Malonsäuredimethylester und 24 ml einer 1N Lösung von Natriummethylat in Methanol. Man rührt die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann filtriert man den gebildeten grünen Niederschlag ab, wäscht mit Methanol und dann mit Ether, trocknet und erhält das erwartete Produkt, das man so, wie es ist, in der Stufe D einsetzt.
    • Stufe D: Methylester der 7-Nitro-2-methoxychinolin-3-carbonsäure
  • Man erhält das erwartete Produkt nach der in Stufe A des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise, wobei man jedoch das in der Stufe C erhaltene Material in Lösung in 10 ml Phosphoroxidchlorid einsetzt und während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt.
  • Schmelzpunkt: 174ºC
    • Stufe E: 2-Methoxy-7-nitrochinolin-3-carbonsäure
  • Man hydrolysiert 75 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Gegenwart von 20 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung und 80 ml Methanol während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Methanols verdünnt man die Suspension mit Wasser. Man säuert die mit Dichlormethan gewaschene wäßrige Phase mit 1N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert den gebildeten weißen Feststoff mit Dichlormethan. Die getrocknete und eingedampfte organische Phase ergibt das erwartete Produktin Form eines weißen Feststoffs.
  • Schmelzpunkt: 203ºC
    • Stufe F: 3-tert.-Butoxcarbonylamino-7-nitro-2-methoxychinolin
  • Man vermischt 6 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 6,5 mMol Triethylamin und 6,5 mMol Diphenoxyphosphorylazid in 100 ml Toluol. Man erhitzt diese Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre auf 75ºC, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man 100 ml wasserfreies tert.-Butanol zu und erhitzt das Ganze während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Lösung wird der gelbe Feststoff abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Man vereinigt die Lösungsmittel und dampft sie ein. Man nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan auf, trocknet die organische Phase und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (9/1) als Elutionslösungsmittel.
  • Schmelzpunkt: 167ºC
    • Stufe G: 3-Amino-2-methoxy-7-nitrochinolin
  • Man kühlt eine Suspension, die 1,5 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 25 ml wasserfreiem Ethylacetat enthält, auf 0ºC ab und sättigt mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff. Nach 3-stündigem Rühren verdampft man das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur in wasserfreiem Medium. Dann gibt man 25 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung zu und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat. Man trocknet die organische Phase und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des in dieser Weise erhaltenen gelben Feststoffs durch Auflösen in Dichlormethan, Filtrieren und Eindampfen.
  • Schmelzpunkt: 166ºC
    • Stufe H: 7-Nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Zu einer Lösung, die 1,7 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts und 2 mMol Triethylamin in 50 ml Dichlormethan enthält, gibt man tropfenweise bei 0ºC 2 mMol Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Man rührt die Lösung nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur über Nacht, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Man nimmt den Rückstand mit 2 ml Methanol und 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf. Man erhitzt diese Lösung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet und dampft die organische Phase ein. Man erhält dann das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure-Mischung (95/4,5/0,5) als Elutionslösungsmittel. Man kristallisiert das Material dann aus einer Toluol/Ethylacetat- Mischung (9/1) u und trocknet.
  • Schmelzpunkt: 240ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 35,62 1,79 12,46 9,50
  • Gefunden: 35,76 2,00 12,39 9,56
    • BEISPIEL 2 Bis: 7-Nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Die Stufen A und B dieses Verfahrens sind identisch mit den in Beispiel 2 beschriebenen. Andererseits können die Stufen C bis H des Beispiels 2 durch die folgenden Stufen C bis E ersetzt werden und führen zu der gleichen Verbindung.
    • Stufe C: N-[2-(N'-Benzyl-N'-trifluormethylsulfonylamino)-acetyl]-3-nitro- 6-formylanilin
  • Man gibt zu einer Lösung, die 16,5 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Aceton enthält, tropfenweise bei 0ºC 8,5 mMol 2-[(N-Benzyl-N-trifluormethylsulfonyl)-amino]-essigsäurechlorid. Man rührt die Lösung während 18 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann das Lösungsmittel und nimmt den Rückstand mit 100 ml Ethylacetat auf. Man wäscht die organische Phase mit 1N Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer 1N Natriumhydroxidlösung und schließlich mit Wasser, worauf man trocknet und eindampft. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat- Mischung (8/2) als Elutionslösungsmittel.
  • Schmelzpunkt: 157ºC
    • Stufe D: 3-[(N-Benzyl-N-trifluormethylsulfonyl)-amino]-7-nitro-2-(1H)- chinolinon
  • Man rührt eine Lösung, die 1,8 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml Methanol und 2 ml einer 1N Lösung von Natriummethylat in Methanol enthält, während 2 Tagen bei Raumtemperatur. Man gießt diese Lösung auf 100 ml Eis und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (75/25) als Elutionslösungsmittel.
  • Schmelzpunkt: 224ºC
    • Stufe E: 7-Nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Zu einer Lösung, die 1,2 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 20 ml Dichlormethan enthält, gibt man bei Raumtemperatur 6 mMol Aluminiumchlorid. Man rührt das Ganze während 2 Stunden und gießt dann auf 50 ml Eis, welches mit 20 ml 1N Chlorwasserstoffsäure versetzt worden ist. Nach dem Extrahieren der wäßrigen Phase mit Ethylacetat trocknet man die organische Phase und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der chromatographischen Reinigung über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure-Mischung (95/4,5/0,5) als Elutionslösungsmittel. Man kristallisiert das Material aus einer Toluol/Ethylacetat-Mischung (9/1) um und trocknet im Vakuum bei 75ºC.
  • Schmelzpunkt: 240ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 35,62 1,79 12,46 9,50
  • Gefunden: 35,21 1,95 12,24 9,55
  • Die Beispiele 3 bis 5 und 8 bis 10 wurden nach der Verfahrensweise gemäß den in den Beispielen 1, 2 oder 2Bis beschriebenen durchgeführt unter Anwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien:
    • BEISPIEL 3: 3-Methylsulfonylamino-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt: 252ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 50,41 4,23 11,76 13,46
  • Gefunden: 50,38 4,35 11,60 13,34
    • BEISPIEL 4: 3-(Benzolsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenenVerfahren.
  • Schmelzpunkt: 235ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 59,99 4,03 9,33 10,68
  • Gefunden: 59,78 4,08 9,30 10,19
    • BEISPIEL 5: 3-(2-Thienylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispie1 1 beschriebenenVerfahren.
  • Schmelzpunkt: 240ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 50,97 3,29 9,14 20,93
  • Gefunden: 51,06 3,25 9,03 20,55
    • BEISPIEL 6: 8-Nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • und
    • BEISPIEL 7: 6-Nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese beiden Verbindungen durch elektrophile Nitrierung der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung.
  • Man bereitet bei 0ºC eine Lösung, die 2 ml konzentrierte Salpetersäure und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Man gibt 330 ul dieser Lösung tropfenweise bei 0ºC zu einer Lösung, die 3,4 mMol der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure enthält. Dann rührt man das Ganze während 10 Minuten bei 0ºC und anschließend während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach dem Abkühlen des Reaktionsmediums auf 0ºC gibt man 8 ml Wasser tropfenweise unter Rühren zu. Man filtriert den gebildeten gelben Niederschlag ab, spült mit Wasser und trocknet. Man trennt die beiden Isomeren durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure-Mischung (90/9/1) als Elutionslösungsmittel.
    • BEISPIEL 6:
  • Man isoliert das 8-Nitroisomere zunächst und kristallisiert es aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung um.
  • Schmelzpunkt: 205ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 35,62 1,79 12,46 9,51
  • Gefunden: 35,82 2,10 12,44 9,72
    • BEISPIEL 7:
  • Anschließend wird das 6-Nitroisomere eluiert und aus Isopropanol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 35,62 1,79 12,46 9,51
  • Gefunden: 35,88 2,10 12,45 9,81
    • BEISPIEL 8: 6,7-Methylendioxy-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)- chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt: > 250ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 39,29 2,10 8,33 9,54
  • Gefunden: 39,44 2,22 8,32 9,84
    • BEISPIEL 9: 6,8-Dichlor-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 2Bis beschriebenen Verfahren. Das in der Stufe C erhaltene Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern cyclisiert spontan bei den Reaktionsbedingungen unter Bildung des in der Stufe D erhaltenen Zwischenprodukts.
  • Schmelzpunkt: 215ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% Cl% S%
  • Berechnet: 33,26 1,40 7,76 19,63 8,88
  • Gefunden: 33,47 1,70 7,74 19,65 9,05
    • BEISPIEL 10: 7-Chlor-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 2Bis beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt: 250ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S% Cl%
  • Berechnet: 36,77 1,85 8,58 9,82 10,85
  • Gefunden: 36,82 2,10 8,53 9,80 11,02
    • BEISPIEL 11: 7-Chlor-3-(methylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 2Bis beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 44,04 3,33 10,27 11,76
  • Gefunden: 44,07 3,45 10,03 11,61
    • BEISPIEL 12: 6-Brom-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Zu einer Suspension, die 3,4 mMol der in Beispiel 1 beschriebenen Verbindung in 10 ml Essigsäure enthält, gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur eine Lösung von 300 ul Brom in 10 ml Eisessig. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur gibt man 10 ml Wasser zu. Man erhält das erwartete Produkt durch Filtration des Niederschlags und dessen Reinigung durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure-Mischung (90/9,5/0,5) als Elutionslösungsmittel.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% Br% S%
  • Berechnet: 32,36 1,63 7,55 21,53 8,64
  • Gefunden: 36,52 1,93 7,60 21,81 8,28
    • BEISPIEL 13: 6-Acetamido-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man hydriert eine Suspension, die 1,48 mMol der in Beispiel 7 beschriebenen Verbindung in 100 ml Ethanol enthält, während 1 Stunde bei Atmosphärendruck in Gegenwart von 50 mg PtO&sub2;. Man verdampft dann das Ethanol im Vakuum, löst den Rückstand in 100 ml THF und filtriert den Katalysator ab. Man gibt zu dem Filtrat 1,63 mMol Triethylamin und dann 1,48 mMol Essigsäureanhydrid und rührt die Reaktionsmischung während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das THF im Vakuum und nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf. Man wäscht die organische Phase mit einer 1N HCl-Lösung und extrahiert dann mit einer 1N NaOH-Lösung. Man säuert die basische wäßrige Phase erneut mit 1N HCl an und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen und Reinigen durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure: 90/9/1) kristallisiert man das erwartete Produkt aus Ethylacetat um.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 41,26 2,89 12,03 9,18
  • Gefunden: 41,05 3,16 11,83 9,44
    • BEISPIEL 14: 6,7-Dinitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man löst 2,96 mMol der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung in 2 ml 96 %-iger Schwefelsäure und kühlt das Ganze auf 0ºC ab. Dann bereitet man bei 0ºC eine Lösung von 0,75 ml 96 %-iger Schwefelsäure und 1 ml 86 %-iger Salpetersäure. Man gibt tropfenweise 275 ul dieser Lösung zu der Reaktionslösung und rührt 15 Minuten bei 0ºC und dann während 1 Stunde, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Man gibt 5 ml Eiswasser zu und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen reinigt man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Dichlormethan/Ethanol/Essigsäure: 90/9/1).
  • Schmelzpunkt: 236ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 31,42 1,32 14,66 8,39
  • Gefunden: 31,38 1,51 13,95 8,12
    • BEISPIEL 15: 7-Amino-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man rührt 1,47 mMol der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung und 6 mMol Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 50 ml Ethanol während 1 Stunde bei der Rückflußtemperatur. Man extrahiert mit 3N HCl (3 x 30 ml), vereinigt die wäßrigen Phasen und neutralisiert mit einer 3N NaOH-Lösung bis zu einem pH-Wert von 5 - 6. Man extrahiert mit Ethylacetat (2 x 50 ml), trocknet und kristallisiert aus einer Ethylacetat/Hexan-Mischung um.
  • Schmelzpunkt: > 260ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 39,09 2,62 13,68 10,44
  • Gefunden: 39,18 3,08 13,20 10,28
    • BEISPIEL 16: 7-Acetamido-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man gibt zu einer Lösung, die 1 mMol der Verbindung des Beispiels 15 in 100 ml THF enthält, 1,1 mMol Triethylamin und 1,1 mMol Essigsäureanhydrid. Man rührt über Nacht bei der Rückflußtemperatur und verdampft dann das THF im Vakuum. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase mit einer 1N HCl-Lösung und extrahiert mit einer 1N NaOH-Lösung. Man wäscht die basische wäßrige Phase mit Ethylacetat und säuert mit einer 1N HCl-Lösung an unter Erhalt eines weißen Niederschlags, der abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert wird.
  • Schmelzpunkt: 315ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 41,26 2,89 12,03 9,18
  • Gefunden: 41,31 3,30 11,82 9,23
    • BEISPIEL 17: 7-Azido-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man rührt eine Suspension von 1,3 mMol der Verbindung des Beispiels 15 in 6 ml einer wäßrigen 48 %-igen Tetrafluorborsäurelösung während 10 Minuten bei 0ºC. Man gibt 10 ml Wasser und dann tropfenweise eine Lösung von 1,95 mMol Natriumnitrit in 3 ml Wasser zu. Man rührt das Ganze während 30 Minuten bei 0ºC und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 1,95 mMol Natriumazid in 3 ml Wasser zu. Nach 10-minütigem Rühren bei 0ºC läßt man die Temperatur unter Rühren im Verlaufe von 3 Stunden auf Raumtemperatur ansteigen. Man gibt 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Ethylacetat (2 x 20 ml). Anschließend wäscht man die organische Phase mit einer 1N HCl-Lösung, trocknet über MgSO&sub4;, engt die organische Phase bis zur Bildung eines Niederschlags ein, filtriert ihn ab und kristallisiert den Niederschlag aus Ethylacetat um.
  • Schmelzpunkt: 235ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 36,04 1,81 21,02 9,62
  • Gefunden: 36,18 2,09 20,66 10,02
    • BEISPIEL 18: 5,7-Dichlor-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 2Bis beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt: 254ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% Cl% S%
  • Berechnet: 33,26 1,40 7,76 19,63 8,88
  • Gefunden: 33,11 1,73 7,78 19,29 8,83
    • BEISPIEL 19: 6,7-Dichlor-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 2Bis beschriebenen Verfahren.
  • Schmelzpunkt: 289ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% Cl% S%
  • Berechnet: 33,26 1,40 7,76 19,63 8,88
  • Gefunden: 33,47 1,84 7,91 19,42 9,01
    • BEISPIEL 20: 7-Aza-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon, Natriumsalz
  • Man erhält die Verbindung gemäß den Stufen A bis D nach dem in Beispiel 2Bis beschriebenen Verfahren. Das in der Stufe C erhaltene Zwischenprodukt wird nicht isoliert, sondern cyclisiert spontan bei den Reaktionsbedingungen unter Bildung des in der Stufe D erhaltenen Zwischenprodukts.
    • Stufe E: 7-Aza-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon, Natriumsalz
  • Man hydriert 0,6 mMol 7-Aza-3-[(N-benzyl-N-trifluormethylsulfonyl)-amino]-2-(1H)-chinolinon in Gegenwart von 20 mg PtO&sub2; in 200 ml Ethanol während 24 Stunden bei Atmosphärendruck. Der gebildete Niederschlag wird durch Zugabe von 10 ml einer 2N ethanolischen Lösung von Chlorwasserstoff und unter Erhitzen auf etwa 50ºC gelöst. Man filtriert den Katalysator ab und dampft zur Trockne ein. Man trocknet den weißen Rückstand über Nacht im Vakuum. Man suspendiert ihn anschließend erneut in 20 ml destilliertem Wasser und gibt 0,6 mMol einer wäßrigen 1N NaOH-Lösung zu. Man rührt die Lösung während 15 Minuten, filtriert geringe Anteile unlöslicher Materialien ab und gefriertrocknet.
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 31,77 1,65 12,35 9,42
  • Gefunden: 31,76 1,51 12,05 9,60
    • BEISPIEL 21: 7-(Trifluormethylsulfonylamino)-6-hydroxy-(1,2,5-oxadiazolo[3,4-g]chinolin, Natriumsalz Stufe A: 7-Azido-6-nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon
  • Man gibt 1,38 mMol der Verbindung des Beispiels 17 bei 0ºC in kleinen Portionen zu 3,5 ml 86 %-iger Salpetersäure. Man rührt während 15 Minuten bei 0ºC und gießt dann auf Eis. Man filtriert den gelben Niederschlag ab, spült mit Wasser und trocknet im Vakuum.
    • Stufe B: 7-(Trifluormethylsulfonylamino)-6-hydroxy-(1,2,5-oxadiazolo)[3,4-g]chinolin-1-oxid
  • Man rührt eine Suspension, die 0,7 mMol der in des vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 50 ml Toluol enthält, während 3 Stunden bei 100ºC. Dann verdampft man das Toluol unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Ether auf und filtriert den Niederschlag ab.
    • Stufe C: 7-(Trifluormethylsulfonylamino)-6-hydroxy-(1,2,5-oxadiazolo)[3,4-g]chinolin, Natriumsalz
  • Man gibt zu einer Lösung, die 0,67 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in 50 ml Aceton enthält, 0,7 mMol Triphenylphosphin. Man rührt während 15 Minuten bei Raumtemperatur und dampft dann zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Ether auf und extrahiert mit 1N NaOH (2 x 10 ml). Man säuert die wäßrige Phase mit 1N HCl an und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen erhält man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxid (Ethylacetat/Methanol: 95/5).
  • Schmelzpunkt: 236ºC
  • Mikroelementaranalyse:
  • C% H% N% S%
  • Berechnet: 33,72 1,13 15,73 9,00
  • Gefunden: 33,37 1,46 15,17 9,44
    • BEISPIEL 22: Pharmazeutische Zubereitung
  • Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einer Wirkstoffdosis von 10 mg:
  • Verbindung von Beispiel 2 10g
  • Hydroxypropylcellulose 2g
  • Getreidestärke 10 g
  • Lactose 100 g
  • Magnesiumstearat 3g
  • Talkum 3g

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
X, Y, Z:
- die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Azidogruppe, eine Trihalogenomethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Acylgruppe substituiert ist),
- oder, wenn sie an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Phenylring oder einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kettengliedern und 1 bis 3 Heteroatomen,
R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Trihalogenomethylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, Trihalogenomethylgruppen oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppen substituiert ist), eine 2-Thienylgruppe (die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert ist), eine Naphthylgruppe oder eine Styrylgruppe, und
A eine CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Enantiomere, Diastereoisomere und Epimere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R eine Trihalogenomethylgruppe bedeutet.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin mindestens eine der Gruppen X, Y oder Z eine Nitrogruppe darstellt.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin mindestens eine der Gruppen X, Y oder Z ein Chloratom bedeutet.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X, Y oder Z, wenn sie an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen vorliegen, gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 1,2,5-Oxadiazolring bilden.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 7-Nitro-3-(trifluormethylsulfonylamino)-2-(1H)-chinolinon.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II):
in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet, welches man in Abhängigkeit von der Art der Substituenten X, Y und Z
entweder in aprotischem Medium in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran oder Borankomplexen oder in saurem protischem Medium, wenn man Natriumcyanoborhydrid verwendet,
reduziert zur Bildung eines Alkohols der Formel (III):
in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welchen man mit Hilfe eines Metalloxids in einem inerten Lösungsmittel, eines Alkalimetallhalogenats in einem protischen Lösungsmittel oder eines Säurechlorids in Dimethylsulfoxid,
oxidiert zur Bildung des Aldehyds der Formel (IV):
in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
der anschließend
1º/entweder:
mit einem Malonsäurealkylester der Formel (V)
in der R&sub1; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Phenylgruppen substituiert ist, bedeutet, in protischem Medium in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxids kondensiert wird zur Bildung eines 2-(1H)-Chinolinons der Formel (VI):
in der X, Y, Z, A und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches:
- durch Reaktion mit einem Trialkyloxoniumtetrafluorborat in Ether oder Dichlormethan,
- oder durch Umsetzen mit einem Phosphoroxidhalogenid, einem Phosphorpentahalogenid, einem Thionylhalogenid, Phosgen, Thiophosgen, Imminiumphosgen oder Phosgen-trimerem gefolgt von einer Reaktion des in dieser Weise gebildeten 2-Halogenochinolins mit einem Alkalimetallalkoxid der Formel R'&sub1;OM (worin R'&sub1; die gleichen Bedeutungen besitzt wie R&sub1; und M ein Alkalimetall darstellt) in alkoholischem Medium.
- oder durch Reaktion mit Natriumhydrid, Butyllithium, einem Alkalimetallalkoholat in Gegenwart eines Alkylierungsmittels der Formel R'&sub1;V (worin R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und V eine austretende Gruppe darstellt),
geschützt wird, so daß man ein 2-Alkoxychinolin der Formel (VII):
in der X, Y, Z, A, R&sub1; und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
welches in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids in wäßrigem oder wäßrig-alkoholischem Medium hydrolysiert wird,
zur Bildung der Säure der Formel (VIII):
in der X, Y, Z, A und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche:
a) in das entsprechende Säureazid umgewandelt wird:
- durch Aktivieren der Säurefunktion in Form des Säureanhydrids oder des Säurehalogenids und anschließende Reaktion mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel,
- oder durch Umsetzen mit Diphenoxyphosphorylazid in Gegenwart eines tertiären Amins in einem inerten Lösungsmittel,
b) umgelagert wird durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in wasserfreiem Medium unter Zugabe eines Überschusses eines Alkohols der Formel R"&sub1;OH (worin R"&sub1; die gleichen Bedeutungen besitzt wie R&sub1;) bis zur Beendigung der Gasentwicklung, oder durch direktes Erhitzen in dem Alkohol R"&sub1;OH,
so daß man das entsprechende Carbamat der Formel (IX):
in der X, Y, Z, A, R'&sub1;, R"&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, welches entweder in wasserfreiem saurem Medium hydrolysiert wird oder in wasserfreiem Medium mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators hydriert wird,
so daß man das Amin der Formel (X):
in der X, Y, Z, A und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
welches einer Sulfonylierung unterworfen wird durch Umsetzen mit einem Sulfonylhalogenid oder einem Sulfonylanhydrid der Formel RSO&sub2;W bzw. (RSO&sub2;)&sub2;O (worin R die gleichen Bedeutungen besitzt wie die bezüglich der Formel (I) angegebenen und W ein Halogenatom darstellt) in Gegenwart eines tertiären Amins und in einem aprotischen Lösungsmittel,
so daß man das Sulfonamid der Formel (XI):
in der X, Y, Z, A, R und R'&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
von welchem die Schutzgruppe in Abhängigkeit von der Art der Gruppe R'&sub1; durch Erhitzen in wäßrigem saurem Medium oder durch katalytische Hydrierung abgespalten wird, so daß man die Verbindung der Formel (I) erhält,
2º/oder:
mit einem Alkylnitroacetat in protischem Medium in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxids, oder in inertem Medium mit hohem Siedepunkt in Gegenwart eines tertiären oder sekundären Amins bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels kondensiert wird,
so daß man das 3-Nitro-2-(1H)-chinolinon der Formel (XII):
in der X, Y, Z und A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
welches mit Hilfe der bezüglich des Schutzes des Chinolinons der Formel (VI) zu dem 2-Alkoxychinolin der Formel (VII) angegebenen Methoden geschützt wird,
so daß man das 2-Alkoxychinolin der Formel (XIII):
in der X, Y, Z, A und R'&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält,
dessen Nitrogruppe in Gegenwart von Zinnchlorid in einem Alkohol, von Natriumhydrosulfit in Wasser oder durch katalytische Hydrierung reduziert wird,
so daß man das oben definierte Amin der Formel (X) erhält,
welches man einer Sulfonierung und der Abspaltung der Schutzgruppen, wie sie oben beschrieben worden sind, unterwirft, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I),
3º/oder:
mit einem geschützten Glycinderivat der Formel (XIV), das in Form des entsprechenden Anhydrids, Azids, Cyanids oder Halogenids aktiviert ist, in inertem Medium und in Gegenwart von Triethylamin der Formel:
RSO&sub2;- -CH&sub2;-CO&sub2;H (XIV)
in der R die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und P eine klassische Schutzgruppe der Aminogruppe einer Aminosäure darstellt, kondensiert wird,
zur Bildung des Aldehyds der Formel (XV):
in der X, Y, Z, A, P und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welcher in alkoholischem Medium in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, eines tertiären Amins oder eines Alkalimetallhydroxids cyclisiert wird,
zur Bildung des Chinolinons der Formel (XVI):
in der X, Y, Z, A, R und P die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von dem in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel oder durch katalytische Hydrierung die Schutzgruppe abgespalten wird,
so daß man eine Verbindung der Formel (I) erhält,
welche Verbindung der Formel (I)
- wenn X und/oder Y und/oder Z ein Wasserstoffatom bedeuten, elektrophilen Substitutionen unter Anwendung klassischer Substitutionsmethoden für aromatische Kerne unterworfen wird zur Bildung einer am Phenylrest des Chinolinons mono-, di- oder trisubstituierten Verbindung der Formel (I),
- wenn X, Y oder Z eine Nitrogruppe darstellen, in das entsprechende Aminoderivat oder Acylaminoderivat umgewandelt werden kann, welches Aminoderivat seinerseits mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Chemie in das entsprechende Azidoderivat umgewandelt werden kann,
- wenn X eine Nitrogruppe und Y, das am benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, eine Azidogruppe darstellt, einer Cyclisierung unterworfen werden kann zur Bildung des entsprechenden 1,2,5-Oxadiazolo-Derivats,
- gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode gereinigt werden kann,
- gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren aufgetrennt werden kann, oder
- gewünschtenfalls in seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base umgewandelt werden kann.
8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, enthaltend mindestens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6, die als Inhibitoren für pathologische Phänomene nützlich sind, die mit einer Hyperaktivierung der Neurotransmissionswege für anregende Aminosäuren geeignet sind.
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