DE4231632A1 - Neue substituierte 2-Aza-anthrachinone, Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und ihre Verwendung - Google Patents

Neue substituierte 2-Aza-anthrachinone, Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und ihre Verwendung

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DE4231632A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Aza-anthrachinone der allgemeinen Formeln A und B (Abb. 1), in denen R1= Methyl, Ethyl, Propyl oder Phenyl bedeuten, während für R2 = H, Alkyl oder Acetyl stehen kann, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die Verbindungen mit phenolischen Hydroxyl-Gruppen und bestimmte funktionelle Derivate besitzen teilweise ausgeprägte biologische Wirkungen gegen Viren, Bakterien, Pilze und hemmen Enzyme, so daß sie gegebenenfalls zur Behandlung von Krankheiten bei Mensch oder Tier eingesetzt werden können.
Das Anwendungsgebiet der Erfindung liegt somit in der chemisch­ pharmazeutischen Forschung und Industrie und dient der Entwicklung von Arzneimitteln.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-Aza­ anthrachinonen wurde zur Totalsynthese von Tolypocladin (6, Abb. 1) entwickelt, einem Sekundärmetaboliten aus Tolypocladium inflatum DSM 915, der sich vom 2-Aza-anthrachinon-Ringsystem ableitet (U. Gräfe, W. Ihn, D. Tresselt, N. Miosga, U. Kaden, B. Schlegel, E.-J. Bormann, P. Sedmera, J. Novak, Biol. Metals 3 (1990) 39-44). Tolypocladin hat die Struktur eines 3-Methyl- 5,6,8-trihydroxy-2-aza-anthrachinons und ist biogenetisch und chemisch nahe verwandt mit dem 6-O-Methyl-Derivat, dem Bostrycoidin (G. P. Arsenault, Tetrahedron Letters 1965, 4033- 4037).
Nach der Isolierung von Bostrycoidin aus mikrobiellen Kulturen sind 3 komplizierte vielstufige Synthesen beschrieben worden: Ein Schlüsselprodukt zweier Synthese-Strategien, 2-Methyl-6,8- dimethoxy-2-aza-anthrachinon, wurde sowohl durch Addition von 1,1-dimethoxy-ethen an 3-Methyl-isochinolin-chinon, das schwer zugänglich ist, als auch durch radikalische Acylierung von 4- Cyano-2-methyl-pyridin mit 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd, in beiden Fällen gefolgt von Ringschluß, hergestellt ( D. W. Cameron, K. R. Deutscher, G. I. Feutrill, Tetrahedron Letters 21 (1980) 5089; Aust. J. Chem. 35 (1982) 1439).
In einer völlig anderen Synthese wurde ein lithiiertes Nicotinsäureamid-Derivat mit einem Trimethoxy-benzoesäureamid kondensiert, und erst an dieser Stelle nach einem Spezialverfahren die Methyl-Gruppe in a-Stellung des Pyridin- Ringes eingeführt. Es folgten zwei Reduktionsschritte, Ringschluß, Oxidation und eine partielle Demethylierung bis zum Zielprodukt Bostrycoidin (M. Watanabe, E. Shinoda, Y.Shimizu, S.Furukawa, Tetrahydron 43 (1987) 5281).
Zur Herstellung von 5,8-Dihydroxy-2-aza-anthrachinon wurde auch ein Verfahren beschrieben, das die Friedel-Crafts-Acylierung anwendet: Cinchomeronsäuredichlorid wird mit Hydrochinon kondensiert (G. Sartori, G. Casnati, F. Bigi, F. Foglio, Gazz. Chim. Ital. 120 (1990) 13).
Bei den angeführten Methoden und Verfahren ist von Nachteil, daß die Synthesestrategien für Bostrycoidin sehr langwierig sind und Versuche der bisherigen Bearbeiter, die Friedel-Crafts-Variante für die Bostrycoidin-Synthese anzuwenden, fehlschlugen.
Auch die analoge Anwendung der eben erwähnten Friedel-Crafts- Variante auf die Tolypocladin-Synthese führte zu keinem positiven Ergebnis.
Die Erfindung verfolgt das Ziel, substituierte 2-Aza­ anthrachinone, insbesondere Tolypocladin (6) und Isotolypocladin (5), die in Position 3 eine Methyl-Gruppe und im Benzo-Ring drei Hydroxyl-Gruppen tragen, herzustellen. Darüberhinaus sind homologe Verbindungen und Alkyl- bzw. Acyl-Derivate über die funktionellen Gruppen herzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein chemisch­ synthetisches Verfahren anzugeben, mit dem der Naturstoff Tolypocladin und sein noch nicht beschriebenes Isomeres Isotolypocladin, sowie homologe Verbindungen und Alkyl- bzw. Acyl- Derivate auf einfachere Weise, als in den bisher bekannten Verfahren für 2-Aza-anthrachinone und Bostrycoidin angeben, hergestellt werden kann. Der Verwendungszweck liegt in den biologisch aktiven Eigenschaften der Zielprodukte, die somit für eine Therapie von viralen, bakteriellen und fungalen Infektionen bei Mensch oder Tier in Frage kommen können.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 1,2,4- Trimethoxy-benzol (1) regioselektiv durch 6-Methyl­ cinchomeronsäure-anhydrid (2) in Position 5 unter milden Friedel-Crafts-Bedingungen acyliert wird. Dabei entstehen auf Grund der Bifunktionalität der 6-Methyl-cinchomeronsäure zwei Isomere, nämlich 2-Methyl-4-(2,4,5-trimethoxy-benzoyl)­ nicotinsäure (90%) (3) und 2-Methyl-5-(2,4,5-trimethoxy­ benzoyl)-isonicotinsäure (10%) (4). Die Isomeren werden durch fraktionierte Fällung am isoelektrischen Punkt und Umkristallisation aus Wasser getrennt. Durch Erhitzen der reinen Ketosäuren in konz. Schwefelsäure wird unter Wasserabspaltung cyclisiert und entmethyliert.
Man erhält aus 4 Tolypocladin und aus 3 Isotolypocladin. Die zuletzt erhaltenen amphoteren Isomeren werden am isoelektrischen Punkt, etwa bei pH-Wert 6 mit Chloroform aus den wäßrigen Suspensionen erschöpfend extrahiert und nach den üblichen Verfahren isoliert.
Ausführungsbeispiele 2-Methyl-4-(2,4,5-trimethoxy-benzoyl)-nicotinsäure (3)
In einem Sulfierkolben werden 6,4 g (48 mmol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 40 ml trockenem Methylenchlorid gelöst bzw. suspendiert und unter Kühlung auf 5°C durch 2 Tropftrichter je eine Lösung von 2,6 g (16 mmol) 6-Methyl-cinchomeronsäure­ anhydrid in 25 ml Methylenchlorid und 8,1 g (48 mmol) 1,2,4- Trimethoxy-benzol in 25 ml Methylenchlorid in 15 min zugetropft. Es kann Erwärmung bis 15°C eintreten. Man läßt 15 min bei 15°C nachrühren und schließlich 2 h bei Raumtemperatur ausreagieren. Die rotbraune, harzige Masse wird unter Eiswasser-Kühlung von außen und durch Zugabe von Eis und etwas konz. Salzsäure zersetzt. Aus der zunächst entstehenden gelben Lösung scheidet sich ein feinkristalliner Niederschlag ab, der sich schlecht absaugen läßt. Das dreiphasige Gemisch wird zentrifugiert, die wäßrige Phase abdekantiert, und die feinen Kristalle werden abgesaugt. Aus der wäßrigen Phase kann eine zusätzliche kleine Menge gelbes Hydrochlorid von 3 gewonnen werden. Die Ausbeute beträgt etwa 4,5 g. Man kristallisiert aus salzsaurem Wasser um bis die gelben Kristalle von 233°C bis 236°C schmelzen. Um die HCl-freie Verbindung 3 zu erhalten, löst man das Hydrochlorid in Wasser und setzt Natriumacetat-Lösung bis zum pH-Wert 6 zu. Es fallen farblose Kristalle aus, die auch aus Wasser umkristallisiert werden können; Schmelzpunkt 250°C bis 251°C.
2-Methyl-5-(2,4,5-trimethoxy-benzoyl)-isonicotinsäure (4)
Aus allen Filtraten, die von der Abtrennung und Reinigung von 3 stammen, wird 4 angereichert und aus der salzsauren Lösung durch fraktionierte Fällung der HCl-freien Verbindung mit einer Natriumacetat-Lösung erhalten. Ausbeute etwa 0,9 g. Beim Erhitzen auf 270°C bis 280°C bilden sich neue prismatische Kristalle, die von 286°C bis 287°C unter Zersetzung schmelzen.
3-Methyl-5,7,8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) (5)
0,13 g (1 mmol) 2-Methyl-4-(2,4,5-trimethoxy-benzoyl)­ nicotinsäure werden in 5 ml konz. Schwefelsäure 2 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge grob neutralisiert und schließlich mit Natriumacetat und Essigsäure auf den pH-Wert 6 eingestellt. 5 wird erschöpfend mit Chloroform extrahiert, der orangerote Extrakt getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute beträgt etwa 0,15 g mikrokristallines rotes Pulver, günstigstenfalls dunkelrote Kristalle aus Chloroform. Beim Erhitzen auf 230°C bis 260°C bilden sich lange rote Nadeln aus, die bei 317°C unter Zersetzung schmelzen.
3-Methyl-5,6,8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon-(9,10) (6)
0,13 g (1 mmol) 2-Methyl-5-(2,4,5-trimethoxy-benzoyl)­ isonicotinsäure werden in 5 ml konz. Schwefelsäure 2 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge und Natriumacetat auf den pH-Wert 6 eingestellt und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Der orangerote Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand umgefällt, umkristallisiert oder sublimiert. Die Ausbeute beträgt etwa 0,1 bis 0,13 g. Die Substanz zersetzt sich beim Erhitzen über 300°C.
3-Methyl-5,7,8-triacetoxy-2-aza-anthrachinon-(9,10)
0,27 g 3-Methyl-5,7,8-trihydroxy-2-aza-anthrachinon werden 30 min in einem Gemisch aus 30 ml Acetanhydrid und 3ml trockenem Pyridin auf 100°C erhitzt. Die dunkelrote Mischung hellt sich bis zu einer gelbbraunen Lösung auf. Beim Kühlen scheiden sich gelbe Kristalle ab, die abgesaugt werden. Aus dem Filtrat wird durch Eindampfen weiteres Triacetat gewonnen. Die Ausbeute beträgt etwa 0,33 g. Schmelzpunkt 210°C bis 211°C (Essigsäureethylester).
Schlüsselwörter:
Substituierte 2-Aza-anthrachinone Friedel-Crafts-Acylierung Antiinfektiva

Claims (4)

1. Neue substituierte 2-Aza-anthrachinone der allgemeinen Formeln A und B, in denen R= Methyl, Ethyl, Propyl oder Phenyl bedeuten und R2 = Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Acetyl bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aza­ anthrachinonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst 1,2,4-Trimethoxy-benzol mit 6-Methyl­ cinchomeronsäure-anhydrid in Methylenchlorid mittels Aluminiumchlorid zu zwei isomeren Ketosäuren kondensiert wird, die im Anschluß an ihre Trennung und Reinigung in konzentrierter Schwefelsäure zu entsprechenden 3-Alkyl­ trihydroxy-2-aza-anthrachinonen cyclisiert und entmethyliert werden.
3. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aza­ anthrachinone nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die 3-Alkyl-trihydroxy-2-aza-anthrachinone in die entsprechenden Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- bzw. Acetoxy- Derivate überführt werden können.
4. Verwendung der substituierten 2-Aza-anthrachinone nach Anspruch 1 als Wirkstoffe gegen Viren, Bakterien und Pilze bei Mensch oder Tier.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101712648B (zh) * 2009-11-23 2011-11-09 南京大学 氮杂蒽醌的合成方法
CN109265397A (zh) * 2018-10-23 2019-01-25 华南农业大学 一种窿缘桉内生真菌次生代谢产物的快速分离方法及用途

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