SK2798A3 - Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových chinoxalin- a chinoxalinylalkánfosfónových kyselín, spôsobu ich prípravy a medziproduktov používaných v tomto spôsobe, farmaceutického prostriedku, ktorý tieto nové zlúčeniny obsahuje, a ich použitie.

Podstata vynálezu

Vynález sa týka nových chinoxalin- a chinoxalinylalkánfosfónových kyselín všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ predstavuje voľnú alebo čiastočne esterifikovanú fosfónoskupinu, symboly R² a R³ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka alebo alifatický zvyšok, zvyšky R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, alifatický uhľovodíkový zvyšok, voľnú alebo éterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu alebo oxidovanú voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu, nesubstituovanú alebo alifatický substituovanú aminoskupinu, nitroskupinu, volnú alebo esterifikovanú alebo amidovanú karboxyskupinu, kyanoskupinu, voľnú alebo amidovanú sulfamoylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

X znamená dvojväzbový alifatický zvyšok, a ich tautomérov alebo/a soli, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto nové zlúčeniny obsahujú, a ich použitia ako účinných látok v liečivách.

Voľnou, alebo esterifikovanou karboxyskupinou je napríklad karboxyskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo fenyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou.

Voľnou alebo čiastočne esterifikovanou fosfónoskupinou je napríklad nižšia alkylfosfónoskupina.

Alifatickými zvyškami R² alebo/a R³ sú napríklad nižšie alkylové skupiny, nižšie alkenylové skupiny alebo nižšie alkinylové skupiny. Skupinami R²0 a R³0 sú napríklad hydroxyskupina alebo nižšia alkoxyskupina, rovnako sa však môže jednať o nižšiu alkenyloxyskupinu alebo nižšiu alkinyloxyskupinu.

Alifatickými uhľovodíkovými zvyškami sú napríklad nižšie alkylové skupiny, nižšie alkenylové skupiny, môže sa však rovnako jednať o nižšie alkinylové skupiny.

Voľnou alebo éterifikovanou merkaptoskupinou alebo oxidovanou voľnou alebo éterifikovanou merkaptoskupinou je napríklad merkaptoskupina, nižšia alkytioskupina, nižšia alkánsulfinylová skupina alebo nižšia alkánsulfonylová skupina, rovnako však môže jednať o nižšiu alkenyltioskupinu, nižšiu alkinyltioskupinu, nižšiu alkénsulfinylovú skupinu, nižšiu alkénsulfonylovú skupinu, nižšiu alkínsulfinylovú skupinu alebo nižšiu alkínsulfonylovú skupinu.

Nesubstituovanou alebo alifatický substituovanou aminoskupinou je napríklad aminoskupina alebo N-mono- alebo N,Ndi(nižší)alkylaminoskupina.

Voľnou alebo esterifikovanou alebo amidovanou karboxyskupinou je napríklad karboxyskupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, fenyl(nižší)alkoxykarbonylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou; karbamoylová skupina, N-mono- alebo N,Ndi(nižší)alkylkarbamoylová skupina, alebo N-fenylkarbamoylová skupina alebo N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbamoylová skupina, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo substituovaná na fenylovej časti nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou.

Voľnou alebo amidovanou sulfamoylovou skupinou je napríklad sulfamoylová alebo N-mono- alebo N,N-di(nižší)alkylsulfamoylová skupina.

Halogénom je napríklad halogén s atómovým číslom až 35 (vrátane), ako je fluór, chlór alebo bróm.

Dvoj väzbovým alifatickým zvyškom je napríklad nižší alkylidénový zvyšok, nižší alkylénový zvyšok, nižší alkenylový zvyšok alebo nižší alkinylénový zvyšok. /

Rozumie sa, že vyššie a nižšie uvádzanými nižšími zvyškami a zlúčeninami sú napríklad zvyšky a zlúčeniny obsahujúce až 7 (vrátane), a s výhodou až 4 (vrátane) atómy uhlíka.

Di(nižší)alkylaminoskupinou je napríklad dialkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, dipropylaminoskupina, diizopropylaminoskupina, alebo dibutylaminoskupina.

Di(nižší)alkylkarbamoylovou skupinou je napríklad dialkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je dimetylkarbamoylová skupina, dietylkarbamoylová skupina, dipropylkarbamoylová skupina, diizopropylkarbamoylová skupina, alebo dibutylkarbamoylová skupina.

Di(nižší)alkylsulfamoylovou skupinou je napríklad dialkylsulfamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je dimetylsulfamoylová skupina, dietylsulfamoylová skupina, dipropylsulfamoylová skupina, diizopropylsulfamoylová skupina, alebo dibutylsulfamoylová skupina.

Nižšou alkoxykarbonylovou skupinou je napríklad alkoxykarbonylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, s výhodou alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, propyloxykarbonylová, izopropyloxykarbonylová, alebo butyloxykarbonylová skupina, rovnako však môže jednať o izobutyloxykarbonylovú, sek-butyloxykarbonylovú, terc-butyloxykarbonylovú alebo pentyloxykarbonylovú, hexyloxykarbonylovú alebo heptyloxykarbonylovú skupinu.

Nižšou alkánsulfinylovou skupinou je napríklad alkánsulfinylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, s výhodou alkánsulfinylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metánsulfinylová, etánsulfinylová, propánsulfinylová alebo butánsulfinylová skupina, rovnako sa však môže jednať o pentánsulfinylovú, hexánsulfinylovú alebo heptánsulfinylovú skupinu.

Nižšou alkánsulfonylovou skupinou je napríklad alkánsulfonylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, s výhodou alkánsulfonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metánsulfonylová, etánsulfonylová, propánsulfonylová alebo butánsulfonylová skupina, rovnako sa však môže jednať o pentánsulfonylovú, hexánsulfonylovu alebo heptánsulfonylovú skupinu.

Nižšou alkénsulfinylovou skupinou je napríklad alkénsulfinylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, ako je prop-2énsulfinylová skupina alebo but-2-énsulfinylová skupina.

Nižšou alkánsulfonylovou skupinou je napríklad alkénsulfonylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, ako je prop-2-énsulfonylová skupina alebo but-2-énsulfonylová skupina.

I

Nižšou alkenylovou skupinou je napríklad alkenylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, ako je alylová alebo metalylová skupina.

Nižšia alkénsulfonylová skupina môže byť priama alebo rozvetvená a môže byť naviazaná v ľubovoľnej požadovanej polohe, a je ňou napríklad priama alebo rozvetvená alkenylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, najmä alkenylová skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, ako je vinylénová, 1,3-prop-2-enylénová alebo l,4-but-2enylénová skupina.

Nižšou alkenyloxyskupinou je napríklad alkenyloxyskupina s 3 až 4 atómami uhlíka, ako je alyloxyskupina alebo metalyloxyskupina.

Nižšou alkinylovou skupinou je napríklad alkinylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, ako je propargylová skupina.

Nižšou alkinyloxyskupinou je napríklad alkinyloxyskupina s 3 až 4 atómami uhlíka, ako je propargyloxyskupina.

Nižšou alkinyltioskupinou je napríklad alkinyltioskupina s 3 až 4 atómami uhlíka, ako je propargyltioskupina.

Nižšou alkoxyskupinou je napríklad alkoxyskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, s výhodou alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propyloxyskupina alebo butyloxyskupina, rovnako sa však môže jednať o izobutyloxyskupinu, sek-butyloxyskupinu, terc-butyloxyskupinu alebo pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu alebo heptyloxyskupinu.

Nižšou alkylovou skupinou je napríklad alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metylová skupina alebo v druhom rade etylová, propylová alebo butylová skupina, rovnako sa však môže jednať o izobutylovú, sek-butylovú, terc-butylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, ako je pentylová, hexylová alebo heptylová skupina.

Nižšou alkylaminoskupinou je napríklad alkylaminoskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, s výhodou alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je najmä metylaminoskupina, etylaminoskupina, propylaminoskupina, izopropylaminoskupina alebo butylaminoskupina, rovnako sa však môže jednať o izobutylaminoskupinu, sek-butylaminoskupinu, terc-butylami-noskupinu alebo alkylaminoskupinu skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, ako je pentylaminoskupina, hexylaminoskupina alebo heptylaminoskupina.

Nižšou alkylkarbamoylovou skupinou je napríklad alkylkarbamoylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, s výhodou alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je metylkarbamoylová skupina, etylkarbamoylová skupina, propylkarbamoylová skupina, izopropylkarbamoylová skupina alebo butylkarbamoylová skupina, rovnako sa však môže jednať o izobutylkarbamoylovú skupinu, sek-butylkarbamoylovú skupinu, terc-butylkarbamoylovú skupinu alebo alkylkarbamoylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je pentylkarbamoylová, hexylkarbamoylová alebo heptylkarbamoylová skupina.

Nižšia alkylidénová skupina môže byť priama alebo rozvetvená a je ňou napríklad priama alebo rozvetvená alkylidénová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylénová, etylidénová, 1,1- alebo 2,2-propylídénová alebo 1,1- alebo 2,2-butylidénová skupina.

Nižšou alkylénovou skupinou je napríklad priama alkylénová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad skupina všeobecného vzorca la

-(CH₂)_n- (la) v ktorom n má hodnotu napríklad 2, 3 alebo 4.

Nižšou alkinylénovou skupinou je napríklad priama alkinylénová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, napríklad skupina všeobecného vzorca Ic

-OC- (CH₂)n_₂- (Ic) v ktorom n má hodnotu napríklad 2, 3 alebo 4.

Nižšou alkenylénovou skupinou je napríklad priama alkenylénová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, napríklad skupina všeobecného vzorca Ib

-CH=CH- (CH₂)_n-₂- (Ib) v ktorom n má hodnotu napríklad 2, 3 alebo 4.

Nižšou alkylfosfónoskupinou je napríklad alkylfosfónoskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, ako je metylfosfónoskupina, etylfosfónoskupina, propylfosfónoskupina, izopropylfosfónoskupina alebo butylfosfónoskupina, rovnako sa však môže jednať o izobutylfosfónoskupinu, sek-butylfosfónoskupinu alebo tercbutylfosfónoskupinu alebo alkylfosfónoskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, ako je pentylfosfónos.kupina, hexylfosfónoskupina alebo heptylfosfónoskupina.

Nižšou alkyltioskupinou je napríklad alkyltioskupina s 1 až 7 atómami uhlíka, s výhodou alkyltioskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyltioskupina, etyltioskupina, propyltioskupina alebo butyltioskupina, rovnako sa však môže jednať o pentyltioskupinu, hexyltioskupinu alebo heptyltioskupinu.

N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbamoylovou skupinou je napríklad N-fenyl-N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je N-metyl-N-fenylkarbamoylová skupina, N etyl-N-fenylkarbamoylová skupina, N-fenyl-N-propylkarbamoylová skupina alebo N-butyl-N-fenylkarbamoylová skupina.

Fenyl (nižší) alkoxykarbonylovou skupinou je napríklad nesubstituovaná alebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou substituovaná fenylalkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je benzyloxykarbonylová skupina alebo a-fenyletoxykarbonylová skupina.

Existencia tautomérov prichádza do úvahy najmä v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých jeden alebo obidva zvyšky r! a R² predstavujú atómi vodíka. Tautoméry takýchto zlúčenín všeobecného vzorca I najlepšie znázorneňuje všeobecný vzorec ľ, ľ' alebo ľ''

R

(ľ)

R’ (I)

ď)

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tvoriť soli s bázami alebo v prípade, že aspoň jeden zo zvyškov R^, r5 a R® predstavuje nesubstituovanú alebo alifatický substituovanú aminoskupinu, môžu tvoriť vnútorné soli.

Sólami zlúčenín všeobecného vzorca I s bázami sú napríklad ich soli a farmaceutický prijateľnými bázami, ako sú netoxické soli s kovmi odvodené od kovov zo skupín la, Ib, Ha a Ilb, napríklad soli s alkalickými kovmi, najmä sodné alebo draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, najmä vápenaté alebo horečnaté soli a taktiež amóniové soli s amoniakom alebo organickými amínmi alebo kvartérnymi amóniovými bázami, ako sú prípadne C-hydroxylované alifatické amíny, najmä mono-, dialebo tri(nižší)alkylamíny, napríklad metyl-, etyl- alebo dietylamín, mono-, di- alebo tri(hydroxy(nižší)alkyl)amíny, ako je etanol-, dietanol- alebo trietanolamín, tris(hydroxymetyl)metylamín alebo 2-hydroxyterc-butylamín > alebo N- (hydroxy(nižší)alkyl)-N,N-di(nižší)alkylamíny, ako je 2-(dimetylamino)etanol alebo D-glukamin, alebo kvartérne alifatické amóniové hydroxidy, napríklad tetrabutylamóniumhydroxid.

Vynález zahŕňa tak úplné soli ako aj, v závislosti na počte kyslých skupín, parciálne soli, teda soli s 1, 2 alebo 3, s výhodou 2, ekvivalentami bázy na mól kyseliny všeobecného vzorca

I.

li.

Pre účely izolácie alebo purifikácie sa môžu taktiež použiť farmaceutický neprijateľné soli. Terapeuticky sa puživajú iba farmaceutický prijateľné netoxické soli a tie sú teda výhodné.

!

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú cenné farmakologické vlastnosti. Najmä vykazujú výrazné a selektívne antagonistické pôsobenie na receptory excitačných aminokyselín citlivé na N-metyl-D-asparágovú kyselinu (NMDA-senzitívne receptory excitačných aminokyselín) u teplokrvných živočíchov. To je možné dokázať in vitro napríklad pomocou experimentálneho postupu, ktorý popísali Sills M., Fagg G., Pozza M., Angst Ch., Brundish D., Hurt S., Wilusz E., Williams M.: [³H]CGP 39653: A new N-metyl-D-aspartate antagonist radioligand with low nanomolar affinity in rat brain. Eur. J. Pharmacol. 192, str. 19 - 24 (1991) . V tomto experimente sa stanoví, do akej miery je inhibovaná väzba L-^H-glutámovej kyseliny na NMDA-senzitívne receptory. Koncentrácia potrebná na 50% vytesnenie (IC50) sa pohybuje v nanomolárnom až nižšom milimolárnom rozmedzí, teda v koncentráciách približne od 0, 0005 do 1 mmol . NMDA-antagonistické vlastnosti nových zlúčenín je však možné dokázať taktiež in vivo, napríklad na myšiach, pomocou ich inhibičného pôsobenia proti NMDA-indukovaným konvulziám.

Vďaka týmto vlastnostiam sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli veľmi vhodné k liečbe patologických stavov, tívnych receptorov, ktoré reagujú na blokovanie NMDA-senzinapríklad ischemických porúch, ako je cerebrálna ischémia a ischemické poruchy očí, cievnych a svalových spazmov, ako je migréna alebo lokálna alebo celková kŕčovitosť a najmä konvulzií ako je epilepsia.

Antikonvulzívne vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu možno stanoviť napríklad na myšiach pomocou ich výrazného ochranného pôsobenia proti konvulziám indukovaným elektrickým šokom alebo audiogenicky, pričom sa dá použiť napríklad zavedený model na myšiach využívajúci elektrické šoky alebo experimentálny postup, ktorý popísal Chapman a kol., Arzneimittel-Forsch. 34, 1261 (1984). V modeli na myšiach využívajúcom elektrické šoky napríklad zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú hodnotu ED5Q približne od 1 do 10 mg/kg intraperitorálne.

Antispastické vlastnosti, na liečení ktorých je založená vhodnosť zlúčenín podľa vynálezu na liečenie migrény, možno dokázať napríklad na krysách, pomocou ich inhibičného pôsobenia na depresie, podľa experimentálneho postupu, ktorý popísali R. Marannes a kol., Brain Res. 457, 226 (1988). V tomto modeli zlúčeniny podľa vynálezu znižujú prah šíriacej sa depresie a skracujú jej trvanie, v rozmedzí dávok približne od 3 do 30 mg intraperitoneálne.

Vynález sa týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých

R¹ predstavuje nižšiu alkylfosfónoskupinu, symboly R² a R² nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo nižšiu alkinylovú skupinu, ako je propargylová skupina.

zvyšky R⁴, R² a R® nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenyloxyskupinu, nižšiu alkinyloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkánsulfinylovú skupinu, nižšiu alkánsulfonylovú skupinu, nižšiu alkenyltioskupinu, nižšiu alkinyltioskupinu, nižšiu alkánsulfinylovú skupinu, nižšiu alkánsulfonylovú skupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylamino skupinu, di(nižší)alkylaminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nesubstituovanú alebo nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou substituovanú fenyl(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di(nižší) alkylkarbamoylovú skupinu, fenylkarbamoylovú skupinu alebo N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbamoylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovanú alebo substituovaná na fenylovej časti nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinu, fosfónoskupinu, nižšiu alkylfosfónoskupinu, di(nižší)alkylfosfónoskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a znamená nižšiu alkylidénovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkenylénovú skupinu alebo nižšiu alkinylénovú skupinu, a ich tautomérov alebo/a solí.

Vynález sa týka predovšetkým zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých predstavuje fosfónoskupinu, symboly R² a R³ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina, zvyšky R^, R³ a R® nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyltioskupina, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je metoxy- alebo etoxykarbonylová skupina, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v akylovej časti, ako je metylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je dimetylkarbamoylová skupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

X znamená alkylidénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylénová skupina, etylidénová skupina, 1,1- alebo 2,2propylidénová skupina alebo 1,1- akebo 2,2-butylidénová skupina, alkylénová skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad skupinu všeobecného vzorca la

-(CH₂)_n (la), alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, napríklad skupinu všeobecného vzorca Ib

-CH=CH- (CH₂)_n-2 (Ib) , alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, napríklad skupinu všeobecného vzorca Ic

-C=C-(CH2 )n-₂“ (Ic) pričom n má vo všetkých prípadoch hodnotu napríklad 2, 3 alebo 4, a ich tautomérov alebo/a solí.

Vynález sa zvlášť týka zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých

R¹ predstavuje fosfónoskupinu,

R² znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina,

R³ znamená atóm vodíka zvyšky R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina, nitroskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

X znamená alkylidénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylénová skupina alebo etylidénová skupina alebo skupinu všeobecného vzorca la, Ib alebo Ic

— (CH2) n	(la)
-CH=CH- (CH2)n-2-	(Ib)
-C=C- (CH2 )n_2-	(Ic)

pričom n má vo všetkých prípadoch hodnotu napríklad 2, 3 alebo 4, a ich tautomérov alebo/a soli.

Vynález sa konkrétne týka zlúčenín všeobecného vzorca I uvedených v príkladoch a ich solí, najmä farmaceutický prijateľných solí.

Spôsob prípravy zlúčenín podľa vynálezu zahŕňa odstránenie chrániacej skupiny fosfónoskupiny a, pokiaľ je to žiadúce, skupín R^B alebo/a R^ zo zlúčeniny všeobecného vzorca II

v ktorom R^A predstavuje chránenú fosfónoskupinu, R^B znamená skupinu R^ alebo chrániacu skupinu hydroxylovej funkcie, R^c predstavuje skupinu R^B alebo chrániacu skupinu hydroxylovej funkcie a symboly R^, R$ a R^ majú vyššie definované významy, a, pokiaľ je to žiadúce, prevedenie výslednej zlúčeniny na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I, rozdelenie zmesi izomérov získateľnej týmto postupom na jednotlivé zložky a izoláciu konkrétneho výhodného izoméru alebo/a prevedenie voľnej zlúčeniny získateľnej týmto spôsobom na soľ alebo prevedenie soli získateľnej týmto spôsobom na odpovedajúcu voľnú zlúčeninu.

Vhodnými chrániacimi skupinami fosfónoskupiny a chrániacimi skupinami hydroxylovej funkcie sú bežné chrániace skupiny fosfónoskupiny a chrániace skupiny hydroxylovej funkcie známe v súčasnom stave techniky. Chránenou fosfónoskupinou R^· je najmä fosfónová skupina vo forme esteru, napríklad vo forme esterifikovanej fosfónoskupiny, ako je di(nižší)alkyl fosfónoskupina alebo substituovaná skupinou, nižšou alkoxyskupinou, alebo nižšou alkylovou halogénom alebo/a nitroskupinou, substituovaná difenylalebo dibenzylfosfónoskupina. Vhodnými chrániacimi skupinami hydroxylovej funkcie vo význame symbolov R^B a R^c sú okrem skupín R¹ a R² najmä silylové skupiny, ako sú tri(nižší)alkylsilylové skupiny, napríklad trimetylsilylová skupina, a taktiež nesubstituované alebo nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, halogénom alebo/a nitroskupinou substituované fenylové alebo benzylové skupiny.

Uvedené chrániace skupiny sa odstránia bežným spôsobom, napríklad solvolýzou alebo hydrogenolýzou,

Napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R^A predstavuje esterifikovanú fosfónoskupinu, R^B znamená skupinu R² inú než atóm vodíka a R^c predstavuje skupinu R² inú než atóm vodíka, s kyslým hydrolyzačným činidlom sa získa napríklad zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje fosfónoskupinu a symboly R² a R³ znamenajú atómy vodíka. Kyslými hydrolyzačnými činidlami sú napríklad minerálne kyseliny, ako sú halogénvodíkové kyseliny alebo kyselina sírová, v prípade potreby v zmesi s protickým rozpúšťadlom, ako je kyselina octová. Medzi tieto činidlá patrí napríklad približne 30% až približne 35% roztoky kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej, zmesi koncentrovanej, napríklad približne 35%, kyseliny chlorovodíkovej v kyseline octovej alebo zmesi rovnakých dielov koncentrovanej, napríklad približne 35%, kyseliny chlorovodíkovej alebo koncentrovanej kyseliny sírovej, vody a kyseliny octovej. Reakcie sa s výhodou uskutočňujú pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote v rozmedzí od približne 80° C do približne 120° C, napríklad pri teplote varu.

Je však rovnako možné riadiť reakciu bežným spôsobom tak, že esterifikovaná fosfónoskupina, ako je di(nižší)alkylfosfónoskupina, je iba čiastočne solvolyzovaná, napríklad na nižšiu alkylfosfónoskupinu, alebo/a tak, že sa odstráni iba jedna z chrániacich skupín hydroxylových funkcií R^B a R^. Napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R^A predstavuje esterifikovanú fosfónoskupinu, R³ znamená skupinu R² inú než atóm vodíka, s tri(nižší)alkylhalogénsilánom alebo hexametyldisilazánom a potom s nižším alkanolom, nižším alkenolom alebo nižším alkinolom, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R^ predstavuje fosfónoskupinu, R² znamená atóm vodíka a R² predstavuje nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo nižšiu alkinylovú skupinu. Reakcie so silylovou zlúčeninou sa s výhodou prevádzajú v halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, a ďalšie reakcie s alkoholom sa s výhodou prevádzajú za prítomnosti vody.

Východiskové látky všeobecného vzorca II, v ktorom X predstavuje nižšiu alkylidénovú skupinu, možno pripraviť napríklad nasledovne:

v zlúčenine všeobecného vzorca III

v ktorom majú symboly R^, R², r6 a X vyššie definované významy sa nitroskupina redukuje na aminoskupinu bežným spôsobom, napriklad hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora hydrogenácie, ako je Raney-nikel; výsledná zlúčenina všeobecného vzorca IV

(IV) sa bežným spôsobom podrobí jej reaktívnym derivátom, napríklad dietyloxalát;

všeobecného vzorca V kyselinou oxálovou alebo je diester kyseliny oxálovej, výslednom chinoxalín-2,3-dióne

(V) sa oxoskupiny bežným spôsobom, napríklad reakciou s oxychlorifosforečným a následnou reakdom fosforečným alebo/a chloridom ciou s alkoholom všeobecného vzorca

Vla alebo VIb

R²-OH

R³-OH premenia na skupiny všeobecného (VIb) vzorca -OR^ alebo -OR^; vo výslednej zlúčenine všeobecného vzorca VII

(VII)

2Ó sa skupina -X-H bežným spôsobom, napríklad za použitia N-brómsukcínimidu, halogenuje v α-polohe vzhľadom k benzénovému kruhu, a na získanie na zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R^Ä predstavuje esterifikovanú 'fosfónoskupinu, ako je di(nižší)alkylfosfónoskupina, sa výsledná zlúčenina všeobecného vzorca VIII

(VIII) v ktorom Hal predstavuje atóm halogénu, napríklad brómu, podrobí reakcii s triesterom kyseliny fosforitej, ako je tri(nižší)alkylfosfit, ako je trimetyl- alebo trietylfosfit.

V tomto spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II sa zavedenie substituentov R^, r5 alebo/a R^, ktoré majú iný význam než atóm vodíka, s výhodou prevedie v stupni medziproduktov všeobecného vzorca III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých X predstavuje dvojväzbový alifatický zvyšok X', ktorý nepredstavuje nižšiu alkylidénovú skupinu, a je ním napríklad skupina všeobecného vzorca la, Ib alebo Ic

-(CH₂)_n-(la)

-CH=CH-(CH₂) n-2^-db)

-C=C- (CH₂) _r.-2-(Ic) kde n má hodnotu 2, 3 alebo 4, možno pripraviť napríklad tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IX (IX)

podrobí bežným spôsobom, napríklad za prítomnosti paládia a trifenylfosfínu, s výhodou v dimetylformamide pri teplote od približne 80° C do približne 120° C, reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca X

(X) vo výslednej zlúčenine všeobecného vzorca XI

(XI) sa, pokiaľ je to žiadúce, extracyklická trojitá väzba bežným spôsobom, napríklad katalytickou hydrogenáciou, s výhodou za prítomnosti paládia na uhlí, redukuje sa dvojitú alebo jednoduchú väzbu; výsledná zlúčenina všeobecného vzorca XII

(XII) sa bežným spôsobom napríklad reakciou s činidlom zavádzajúcim halogén Hal, napríklad reakciou s 1,ľ-karbonyldiimidazolom a kvartenizáciou imidazoloskupiny, napríklad pomocou alkylhalogenidu, halogenuje a výsledná halogénovaná následnou nižšieho zlúčenina všeobecného vzorca XIII

(XIII) sa ďalej bežným spôsobom, napríklad ako je opísané vyššie, podtriester robí reakcii s činidlom zavádzajúcim skupinu R^A, ako je fosforitej, napríklad tri(nižší)alkylfosfit, alebo trietylfosfit. Tento spôsob je vhodný zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorých rA kyseliny trimetylpripravu vuje esterifikovanú fosfónoskupinu, f os f óno skupina, a n má hodnotu 3 alebo ako j e naj ä pre predstaako je di(nižší)alkyl4.

Pri príprave zlúčenín všeobecného predstavuje skupinu všeobecného vzorca Icl vzorca II, v ktorých X

-CH=CH~ (Icl) alebo la, sa ako východisková látka použije napríklad zlúčenina všeobecného vzorca VIII alebo XIII, koncová halogénmetylová skupina sa prevedie bežným spôsobom, napríklad reakciou a 2-nitropropánom v alkoholickom roztoku, na formylovú skupinu, výsledný ·aldehyd sa bežným spôsobom podrobí reakcii s tetra (nižším) alkylesterom metándifosfónovej kyseliny za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca XVI

(XVI) a, pokiaľ je to žiadúce, sa extracyklická dvojitá väzba hydrogenuje na jednoduchú väzbu. Výsledné medziprodukty, v ktorých X obsahuje aspoň jeden atóm vodíka v α-polohe vzhľadom k benzénovému kruhu, teda predstavuje 1,1-(nižší)alkylidénovú skupinu, napríklad metylénovú skupinu, sa premení bežným spôsobom, napríklad reakciou s disilazidom alkalického kovu, napríklad tetrametyldisilazidom sodným, a potom s alkylačným činidlom, ako je nižší alkyljodid všeobecného vzorca R-I, na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca, v ktorom X predstavuje nižší alkylidénový zvyšok, napríklad všeobecného vzorca -X-R alebo -X(R)R, ktorý je naviazaný cez člen reťaze.

Zlúčeniny, ktoré možno získať týmto spôsobom, možno bežným spôsobom premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I.

Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej rA predstavuje čiastočne esterifikovanú fosfónoskupinu, možno bežným spôsobom hydrolyzovať na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená fosfónoskupinu.

Okrem toho možno zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R³ alebo/a R³ znamená alifatický zvyšok, solvolyzovať bežným spôsobom na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R³ alebo/a R³ predstavuje atóm vodíka, alebo zodpovedajúci tautomér všeobecného vzorca ľ' ', napríklad ako je popísané vyššie, pre odstránenie chrániacich skupín hydroxylových funkcií R^B a R^c. Naopak zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R³ alebo/a R³ predstavuje atóm vodíka, alebo jej tautomér všeobecného vzorca ľ, ľ' alebo/a ľ'', možno premeniť zavedením alifatického zvyšku bežným spôsobom, napríklad reakciou so silným halogenačným činidlom ako je oxychlorid fosforečný alebo/a chlorid fosforečný, a potom s alifatickým alkoholom, na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R³ alebo/a R³ znamená alifatický zvyšok, alebo zodpovedajúci tautomér všeobecného vzorca ľ, ľ' alebo/a ľ'^z.

Okrem toho možno výslednú zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej aspoň jeden zo zvyškov R⁴, R⁸ a R® predstavuje éterifikovanú merkaptoskupinu, napríklad nižšiu alkyltioskupinu, oxidovať bežným spôsobom na zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej R⁴, R³ alebo/a R^ znamená oxidovanú éterifikovanú merkaptoskupinu, napríklad nižšiu alkánsulfinovú skupinu alebo nižšiu alkánsulfonylovú skupinu.

Okrem toho možno v zlúčeninách všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo zvyškov R⁴, R³ a R® predstavuje atóm vodíka, nahradiť tento atóm vodíka iným zvyškom R⁴, R³ alebo R^ než atómom vodíka. Možno napríklad bežným spôsobom previesť halogenáciu, nitráciu alebo zavedenie nižšej alkanoylovej skupiny, pričom toto zavedenie nižšej alkanoylovej skupiny možno previesť napríklad reakciou s reaktívnym derivátom nižšej alkánovej kyseliny, ako je chlorid nižšej alkánovej kyseliny, za prítomnosti chloridu hlinitého, s výhodou v halogénovanom uhľovodíku, v prípade potreby pri teplote varu. Okrem toho je možné nitroskupinu previesť bežným spôsobom sa aminoskupinu, napríklad redukciou, a bežným spôsobom, napríklad hydrogenolýzou, možno odstrániť halogén.

Výsledné soli možno premeniť na voľné zlúčeniny o sebe známym spôsobom, napríklad reakciou s bázou, ako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan kovu alebo hydrogenuhličitan kovu, alebo iná soli tvoriaca báza uvedená vyššie, alebo s kyselinou, ako je minerálna kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, alebo iná soli tvoriaca kyselina uvedená vyššie.

Výsledné soli možno premeniť na voľné zlúčeniny o sebe známym spôsobom, adičné soli s kyselinami napríklad reakciou s vhodnou kovovou soľou, ako je sodná, bárnatá alebo strieborná soľ, iné kyseliny, vo vhodnom rozpúšťadle, v ktorom je anorganická soľ, ktorá vzniká, nerozpustná a je teda vylučovaná z reakčnej rovnováhy a bázické soli uvoľnením voľnej kyseliny a znovu prevedením na soľ.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, vrátane ich solí, možno taktiež získať vo forme hydrátov alebo môžu obsahovať rozpúšťadlo použité pri kryštalizácii.

Vzhľadom na úzku podobnosť medzi novými zlúčeninami vo voľnej forme a vo forme ich solí rozumie sa tu nižšie a vyššie, že akékoľvek odkazy na voľné zlúčeniny a ich soli zahŕňajú tak tiež zodpovedajúce soli respektíve voľné zlúčeniny, ako je to vhodné a účelné.

Výsledné diastereoizomérne zmesi a zmesi racemátov možno rozdeliť na čisté diastereoizoméry alebo racemáty známym spôsobom na základe fyzikálne chemických rozdielov medzi zložkami, napríklad chromatografickými postupmi alebo/a frakčnou kryštalizáciou.

Výsledné racemáty možno taktiež rozštiepiť na optické antipódy pomocou známych postupov, napríklad prekryštalizovaním z opticky aktívneho rozpúšťadla, pomocou mikroorganizmov alebo reakciou výslednej diastereoizomérnej zmesi alebo racemátu a opticky aktívnou zlúčeninou, napríklad, v závislosti na tom, aké kyslé alebo bázické alebo funkčne modifikovateľné skupiny sú prítomné v zlúčeninách všeobecného vzorca I, reakciou s opticky aktívnou kyselinou, bázou alebo opticky aktívnym alkohollom, za vzniku zmesí diastereoizomérnych solí alebo funkčných derivátov, ako sú estery a ich rozdelením na diastereoizoméry, z ktorých je možné požadovaný enantiomér uvoľniť vhodným bežným spôsobom. Bázami, kyselinami a alkoholmi vhodnými pre tento účel sú napríklad opticky aktívne alkaloidové bázy, ako je strychnín, cinchonín alebo brucín, alebo D- alebo L-(1-fenyl)etylamín, 3pipekolin, efedrín, amfetamín a podobné synteticky získateľné bázy, opticky aktívne karboxylové alebo sulfónové kyseliny, ako je kyselina chinová alebo D- alebo L-vínna kyselina, D- alebo Ldi-o-tolylvínna kyselina, D- alebo L-jablčná kyselina, D- alebo L-mandľová kyselina alebo D- alebo L-gáforsulfónová kyselina a opticky aktívne alkoholy ako je borneol alebo D- alebo L-(lfenyl)etanol.

Vynález sa taktiež týka tých foriem spôsobov, pri ktorých sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina získateľná ako medziprodukt v ľubovoľnom stupni spôsobu a prevedú sa zostávajúce stupne, alebo pri ktorých sa použije východisková zlúčenina vo forme soli alebo najmä ak vzniká za reakčných podmienok.

Vynález sa taktiež týka nových východiskových zlúčenín, ktoré boli vyvinuté špeciálne na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, napríklad zlúčenín všeobecného vzorca XVII

(XVII) v ktorom zvyšky R^, R 5 a R^ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alifatický uhľovodíkový zvyšok, voľnú alebo éterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu alebo oxidovanú voľnú alebo éterifikovanú merkaptoxyskupinu, nesubstituovanú alebo alifatický substituovanú aminoskupinu, nitroskupinu, voľnú alebo esterifikovanú alebo amidovanú karboxyskupinu, kyanoskupinu, voľnú alebo amidovanú sulfamoylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,

R^b znamená skupinu R² alebo chrániacu skupinu hydroxylovej funkcie, ako je nižšia alkoxyskupina alebo fenyl(nižší)alkoxyskupina, rC znamená skupinu R² alebo chrániacu skupinu hydroxylovej funkcie, ako je nižšia alkoxyskupina alebo fenyl(nižší)alkoxyskupina, a

R^d predstavuje skupinu všeobecného vzorca XVIIa, XVIIb, XVIIc,

XVIId, XVIIe alebo XVIIf

-(CH2)n-IÓ	(XVIIa)
- (CH2) n-l~CH=O	(XVIIb)
-C=C- (CH2) n_2-R£	(XVIIc)
-C=C- (CH2) r._2-CH=O	(XVIId)
-CH=CH- (CH2) n-2-Rs	(XVIIe)
-CH=CH- (CH2) n-2-CH=O	(XVIIf)

kde

RE znamená voľnú alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxyskupinu, ako je hydroxyskupina, atóm halogénu, nižšiu alkánsulfonyloxyskupinu, alebo nesubstituovanú alebo nižšou alkylovou skupinou, halogénom alebo/a nitroskupinou substituovanú benzénsulfonyloxyskupinu alebo naftalénsulfonyloxyskupinu, a n má hodnotu 2, 3 alebo 4, najmä skupiny východiskových látok, z ktorých sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I popísané vyššie ako výhodné, spôsobu ich prípravy a ich použitia ako medziproduktov.

, Vynález sa taktiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako účinné zložky zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli a spôsobu ich prípravy.

Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli, sú určené pre enterálne, ako je orálne a taktiež rektálne, a parenterálne podanie teplokrvnému živočíchovi (alebo teplokrvným živočíchom), pričom tieto prostriedky obsahujú far makologicky účinnú zložku samotnú alebo spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Denná dávka účinnej zložky závisí od veku a a od individuálneho stavu pacienta a od spôsobu podania.

Nové farmaceutické prostriedky obsahujú napríklad od približne 10 % do približne 80 %, s výhodou od približne 20 % do približne 60 % účinnej zložky. Farmaceutickými prostriedkami podľa vynálezu pre enterálne alebo parenterálne podanie sú napríklad farmaceutické prostriedky v jednotkových dávkovacích formách, alo sú dražé, tablety, kapsule alebo čipky a taktiež ampule. Pripravujú sa o sebe známym spôsobom, napríklad pomocou bežných miesiacich, granulačných, zmiešavacích, rozpúšťacích alebo lyofilizačných postupov. Napríklad farmaceutické prostriedky pre orálne podanie možno získať zmiešaním účinnej zložky s pevnými nosičmi, pripadne granuláciou výslednej zmesi a spracovaním tejto zmesi alebo granulí, pokiaľ je to žiadúce alebo nutné, po pridaní vhodných pomocných látok, na tablety alebo jadrá dražé.

Vhodnými nosičmi sa najmä plnidlá, ako sú cukry, napríklad laktóza , sacharóza, manitol alebo sorbitol, celulózové prípravky alebo/a fosforečnany vápenaté, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý a taktiež pojidla, ako sú škrobové pasty na báze napríklad kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza alebo/a polyvinylpyrolidon, a pokiaľ je to žiadúce dezintegrátory , ako sú vyššie uvedené škroby a taktiež karboxymetylovaný škrob, zosieťovaný polyvinylpyrolidon, agar, kyselina alginová alebo jej soli, ako je alginát sodný. Pomocnými látkami sú najmä činidlá zlepšujúce tok, látky upravujúce tok a lubrikačné činidlá, napríklad kyselina kremičitá , mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo vápenatý, alebo/a polyetylénglykol. Jadrá dražé sa pokrývajú vhodnými povlakmi, pripadne chrániacimi pred pôsobením žalúdočných štiav, pričom sa požívajú okrem iného koncentrované roztoky cukrov, ktoré môžu obsahuvať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidon, polyetylénglykol alebo/a oxid titaničitý, alebo ¹ obaľovacie roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, alebo, pre prípravu povlakov chrániacich pred pôsobením žalúdočných šťiav, roztoky vhodných celulózových prípravkov, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Do tabliet alebo povlakov dražé možno pridávať farbivá alebo pigmenty, napríklad pre identifikačné účely alebo pre odlíšenie rôznych dávok účinnej zložky.

Inými farmaceutickými prostriedkami pre orálne podanie sú tvrdé želatínové kapsule a taktiež mäkké uzavrené kapsule tvorené želatínou a plastifikátorom, ako je glycerol alebo sorbitol. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať účinnú zložku vo forme granulí, napríklad v zmesi s plnidlami, ako je laktóza, s pojidlami, ako sú škroby, alebo/a lubrikačnými látkami, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, a pokiaľ je to žiadúce, so stabilizátormi. V mäkkých kapsliach sa účinná zložka s výhodou rozpúšťa alebo suspenduje vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, parafínové oleje alebo kvapalné polyetylénglykoly, pričom je možné taktiež pridávať stabilizátory.

Vhodnými farmaceutickými prostriedkami pre rektálne po-’ danie sú napríklad čipky, ktoré sú tvorené zmesou účinnej zložky so základným materiálom pre čipky. Vhodnými základnými materiálmi pre čipky sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafinické uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly. Taktiež možno použiť želatínové kapsule pre rektálne použitie, ktoré obsahujú kombináciu účinnej zložky so základným materiálom. Vhodnými základnými materiálmi sú napríklad kvapalné triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafinické uhľovodíky.

Pre parenterálne podanie sú vhodné najmä vodné roztoky účinnej zložky vo forme rozpustnej vo vode, napríklad vo forme soli rozpustnej vo vode a taktiež suspenzie účinnej zložky, ako sú odpovedajúce olejovité injekčné suspenzie, v ktorých sa môžu použiť vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo nosné látky, ako sú mastné oleje, napríklad sézamový olej alebo syntetické estery mastných kyselín , napríklad etyloleát alebo triglyceridy, alebo vodné injekčné suspenzie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad nátrium-karboxymetylcelulózu, sorbitol alebo/a dextrán a prípadne taktiež stabilizátory.

Dávka účinnej zložky závisí na druhu teplokrvného živočícha, jeho veku a individuálnom stave a taktiež na spôsobe podania. V obvyklých prípadoch sa približná denná dávka pre orálne podanie pacientovi s hmotnosťou zhruba 75 kg odhaduje na približne 10 mg až približne 500 mg.

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina

0,68 g (1,62 mmol) dietylesteru 7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny sa zahrieva 15 minút na teplotu 130° C v 20 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 80 ml dietyléteru a zmes sa mieša 30 minút. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia viac ako 300° C.

H-NMR (300 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) = 12,2 (s, 1H), 11,30 - 11, 70 (m, 1H) , hodnoty δ (v ppm)

7,18 (m, 2H), 3,32 (d, 2H, J = 22,5 Hz)

Východisková látka sa dá pripraviť nasledovne:

a) 7-bróm-5-metyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín

K roztoku 55,7 g (366 mmol) 2-metyl-6-nitroanilínu v 500 ml kyseliny octovej sa po kvapkách pridá 22,6 ml (440 mmol) brómu. Vytvorí sa suspenzia, ktorá sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, vyleje sa do 2000 ml ľadovej vody a sfiltruje sa za podtlaku. Premytím vodou a vysušením sa získa oranžovo sfarbená tuhá látka. 40 g tejto látky sa rozpustí v 600 ml etanolu, pridá sa 6 g Raney-niklu a zmes sa trepe vo vodíkovej atmosfére, až kým sa nespotrebuje 12 300 ml vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje cez vrstvu kremeliny a filtračný koláč sa dôkladne premyje etanolom. Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a zahustia za zníženého tlaku. Odparok sa vyberie 1000 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, pridá sa 31,15 g (346 mmol) kyseliny oxálovej a zmes sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vyleje sa do 1000 ml ľadovej vody, sfiltruje sa za podtlaku, premyje sa vodou a vysuší. Výsledná tuhá látka sa suspenduje v malom množstve acetónu, mieša sa 30 minút, znovu sa odfiltruje za podtlaku, premyje sa najprv acetónom a potom dietyléterom a vysuší sa, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme nahnedlej tuhej látky s teplote topenia viac ako 300° C.

H-NMR (200 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) = 11,95 (s, 1H) , 11,31 (s, 1H) , 7,13 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H)

b) Dietylester 7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalin-5-ylmetánfos- fónovej kyseliny

38,13 g (149,5 mmol) 7-bróm-5-metyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinu a 68,5 g (329 mmol) chloridu fosforečného sa opatrne zmiešajú, zmes sa jemne rozmieša a v sulfonačnej banke sa pomaly zahreje na teplotu 160° C, pri ktorej sa začne oddestilúvať oxychlorid fosforečný. Reakčná zmes sa potom pomaly ďalej zahrieva na teplotu 200° C, až pokiaľ sa nevydeluje ďalší oxychlorid fosforečný, potom sa nechá vychladnúť a vyleje sa do 2000 ml vody. Zrazenina, ktorá sa oddelí, sa sfiltruje za podtlaku, premyje sa vodou a vysuší, potom sa vyjme 2000 ml dichlórmetánu a zmes sa sfiltruje. Zvyšok na filtri sa premyje dichlórmetánom a spojené filtráty sa vysušia nad síranom horečnatým, zahustia sa odparením a vysušia, čím sa získa 25 g 7-bróm-2,3-dichlór-5-metylchinoxalinu vo forme nahnedlej tuhej látky, ktorá sa suspenduje v 300 ml metanolu. K tejto suspenzii sa pridá roztok 227 mmol metoxidu sodného v 47 ml metanolu. Zmes sa zahreje do varu na 3 hodín, nadbytočný metanol sa odstráni a zvyšný produkt sa rozextrahuje medzi 500 ml etylacetátu a 500 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje novým pretrepaní s 500 ml etylacetátu. Organické fázy sa premyjú postupne 300 ml vody a 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, zmiešajú sa a vysušia nad síranom horečnatým. Po zahustení odparením a kryštalizácii z metanolu sa získa 16,39 g 7-bróm-2,3-dimetoxy-5-metylchinoxalinu vo forme bielych kryštálov. 14,72 g týchto kryštálov, 10,6 g (59,6 mmol) N-brómsukcinimidu a 0,86 g (5,2 mmol) AIBN (azobisizobutyronitrilu) sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v 300 ml tetrachlorometánu počas 4 hodín Po filtrácii sa zvyšok na filtri premyje tetrachlorometánom a zmiešané filtráty sa zahusti odparením. Odparok (7-bróm-2,3-dimetoxy-5-brómmetylchinoxalín) sa zahrieva v trietylfosfite do varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Nadbytok trietylfosfitu sa odstráni a zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli za použitia etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

l-H-NMR (200 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) =7,8 (m, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 4,03 (s, 3H) , 3,96 (m,

4H) , 3,75 (d, 2H, J = 22,5 Hz), 1,10 (t, 6H, J = 7Hz)

Príklad 2

2,3-díoxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina

4,21 g (10,8 mmol) dimetylesteru 7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny a 1,2 g trietylamínu sa rozpustí v 100 ml metanolu, pridá sa 0,4 g paládia na uhlí a reakčná zmes sa mieša vo vodíkovej atmosfére, až kým sa nespotrebuje 258 ml vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, zvyšok na filtri sa premyje metanolom a zmes sa zahustí do sucha odparením. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml kyseliny octovej, pridá sa 20 ml vody a 20 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vyleje sa do 200 ml vody, odfiltruje sa za podtlaku, zvyšok na filtri sa premyje vodou, acetónom a dietyléterom a nechá sa vysušiť, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme špinavo bielych kryštálov s teplotou topenia viac ako 280° C.

1-H-NMR (200 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) = 12,0 (s, 1H) , 11,6 - 11,1 (m, 1H) , 7,03 (m, 3H) ,

3,30 (d, 2H, J = 20 Hz)

Východisková látka sa dá pripraviť nasledovne:

a) Dimetylester 7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalin-5-ylmetánfos- fónovej kyseliny

16,39 g (57,9 mmol) 7-bróm-2,3-dimetoxy-5-metylchinoxalinu,

11,2 g (60,8 mmol) N-brómsukcinimidu a 0,514 g (3,13 mmol) AIBN (azobisizobutyronitrilu) sa zahrieva do varu pod spätným chladičom v 300 ml tetrachlorometánu počas 4 hodín. Po filtrácii sa zvyšok na filtri premyje dichlórmetánom. Zmiešané filtráty sa za trepania extrahujú postupne 500 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa za trepania extrahujú dichlórmetánom a všetky organické fázy sa zmiešajú, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustenia sa odparením. Získa sa 21,0 g tuhej látky. 15,7 g tejto tuhej látky sa rozpustí v 200 ml trimetylfosfitu a zmes sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Potom sa odstráni nadbytok trietylfosfitu a zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli za použitia etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

^H-NMR (300 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) = 7,83 (m, 1H), 7,66 (s, 1H) , 4,08 (s, 3H), 4,05 (m,

3H) , 3, 87 - 3, 58 (m, 8H)

Príklad 3

7-bróm-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina

5,43 g (13,9 mmol) dimetylesteru 7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny a 1,45 g (18,0 mmol) dusičnanu amónneho sa zahrieva na teplotu 60° C v 10 ml zmesi rovnakých dielov dichlórmetánu a trichlórmetánu. Potom sa počas 1 hodiny po kvapkách pridá 15,15 g (72,2 mmol) anhydridu kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín, nechá sa vychladnúť na teplotu miestnosti a extrahuje sa trepaním s 200 ml vody a dvakrát po 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodné fázy sa spätne extrahujú vždy 200 ml dichlórmetánu. Zmiešané organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustenia sa odparením. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli za použitia najprv etylacetátu a potom zmesi etylacetátu a dietyléteru v pomere 10 : 1 ako elučného činidla a vykryštalizuje sa z metanolu. Výsledný dimetylester 7-bróm-6-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny sa rozpustí v v 5 ml kyseliny octovej, 5 ml vody a 5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, zahustí sa do sucha odparením a vykryštalizuje sa zo zmesi etanolu a dietyléteru, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve v kryštalickej forme s teplotou topenia viac ako 250° C.

¹H-NMR (300 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) = 12,28 (s, 1H) , 11,70 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 3,75

Hz), 3,34 (d, 2H, J = 22,5 Hz)

Príklad 4

1-(7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etánfosfónová kyselina

K roztoku 1,8 6 g (4,16 mmol) dimetylesteru 7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny v 20 ml tetrahyrofuránu sa pri teplote -20° C po kvapkách pridá 5,23 ml IM roztoku hexametyldisilazidu sodného v tetrahydrofuráne. Po uplynutí 20 minút sa pridá 6,75 g (47,6 mmol) metyljodidu a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín, digeruje sa 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa dvakrát pretrepanim vždy s 200 ml etylacetátu. Extrakty sa zmiešajú, vysušia nad síranom horečnatým, zahustia sa do sucha odparením a chromatograficky sa vyčistia na silikagéli za použitia najprv etylacetátu a potom zmesi etylacetátu a dietyléteru v pomere 10 : 1 ako elučného činidla. Vykryštalizovaním zo zmesi metanolu a dietyléteru sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia viac ako

300° C.

^H-NMR (200 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) = 12,02 (s, 1H) , 11,90 -· 11,60 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) ,

7,19 (m, 1H), 3,68 (qd, 1H, J¹ = 7,5 Hz, J² = 22,5 Hz),

1,39 (dd, 1H, J¹ = 7,5 Hz, J² = 17,5 Hz)

Príklad 5

7-bróm-3-metoxy-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina

K roztoku 1,91 g (4,88 mmol) dimetylesteru 7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny v 25 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0° C po kvapkách pridá 7,47 g (48,8 mmol) trimetylbrómsilánu. Reakčná zmessa vyhreje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Dichlórmetán a nadbytok trimetylbrómsilánu sa odstránia a zvyšok sa suší počas 3 hodín pri teplote miestnosti za tlaku 13,3 Pa. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml metanolu, pridá sa 0,3 ml vody a zmes sa mieša počas 3 hodín. Zrazenina, ktorá sa oddelí, sa odfiltruje za podtlaku, premyje sa metanolom a dietyléterom a vysuší sa, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 245 - 250° C.

^H-NMR (200 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) = 12,40 (s, 1H), 7,38 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,42 (d, 2H, J = 22,5 Hz)

Príklad 6

7-bróm-2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yloctová kyselina

K 2,35 g (6,5 mmol) 7-bróm-2,3-dimetoxy-5-brómmetylchinoxalinu v 4 0 ml vody a 40 ml dichlórmetánu sa pridá tetrabutylamóniumkyanid a reakčná zmes sa mieša cez noc. Organická fáza sa oddelí a premyje vodou. Vodná fáza sa spätne extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa zmiešajú, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia sa odparením. Odparok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere najprv 20 : 1, potom 15 : 1 a nakoniec 10 : 1 ako elučného činidla a potom sa vyjme 10 ml tetrahydrofuránu. Pridá sa 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vyleje sa do 50 ml vody, sfiltruje sa za podtlaku, premyje sa vodou a vysuší. Zvyšok po filtrácii sa suspenduje v 3 ml vody, pridajú sa 3 ml kyseliny octovej a 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 5 hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, vyleje sa do 50 ml ladovej vody, prefiltruje, premyje sa vodou a vysuší, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia viac ako 280° C.

-'H-NMR (200 MHz; v perdeuterodimetylsulfoxide) : hodnoty δ (v ppm) = 12,05 (s, 1H) , 11,57 (s, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 3,86 (s, 2H)

Príklad 7

3-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propánfosfónová kyselina

0,584 g (1,45 mmol) dietylesteru 3-(7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalin-5-yl)propánfosfónovej kyseliny sa zahrieva počas 20 minút na teplotu 110° C v 25 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkovej v kyseliny octovej. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 80 ml dietyléteru a zmes sa mieša po dobu 30 minút. Kryštalická zrazenina sa odfiltruje, premyje sa dietyléter a vysuší, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia 220 - 222° C.

Východisková látka sa dá pripraviť nasledovne:

a) 5-jódo-2,3,7-trichlórchinoxalín

K zmesi 195,9 g (0,93 mol ) 7-chlór-5-jódchinoxalindiónu v 1200 ml oxychloridu fosforečného sa pridá 406,9 g (1,953 mol ) chloridu fosforečného a reakčná zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Nadbytok oxychloridu fosforečného sa oddestiluje od reakčnej zmes pri teplote kúpeľa 150° C. Zvyšok sa vyleje do 6000 ml ľadovej vody, výsledná suspenzia sa mieša počas 2 hodín, odfiltruje sa za podtlaku a zvyšok na filtri sa premyje veľkým množstvom vody. Zvyšok na filtri sa vysuší za vákua pri teplote 60° C, čím sa získa 5-jód2,3,7-trichlórchinoxalín vo forme svetlohnedých surových kryštálov, ktoré možno nasadiť do nasledujúcej reakcie bez ďalšieho čistenia.

b) 7-chlór-2,3-dimetoxy-5-jódchinoxalín

205 g (0, 828 mol ) 5-jód-2,3,7-trichlórchinoxalinu sa pri teplote miestnosti pridá do 2255 ml metanolu a pridá sa 463,9 ml približne 5,4M roztoku metoxidu sodného v metanole. Reakčná zmes sa potom zahrieva do varu pod spätným chladičom a mieša sa počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0° C a suspenzia sa sfiltruje za podtlaku. Zvyšok na filtri sa premyje metanolom, vysuší sa za vákua pri teplote 60’ C a surový produkt sa vyčistí kontinuálnou extrakciou dietyléterom, čím sa získa 7chlór-2,3-dimetoxy-5-jódchinoxalin s teplotou topenia 94 96° C.

c) 3-(7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-ol

12,9 g (36,8 mmol) 7-chlór-2,3-dimetoxy-5-jódchinoxalínu, 7,6 ml (128,4 mmol) propargylalkoholu, 2,1 g (3 mmol) bis(trifenylfosfin)paládium-dichloridu, 6,6 ml (47,4 mmol) trietylamínu a 0,34 g (1,8 mmol) jodidu meďného sa pridá do 125 ml dimetylformamidu a zmes sa zahrieva pri teplote kúpeľa do 70° C. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 3,5 hodín a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Pridá sa etylacetát a reakčná zmes sa extrahuje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného. Vodná fáza sa premyje etylacetátom. Organické fázy sa spoja, vysušia síranom sodným, sfiltrujú sa za podtlaku a zahustia. Chromatografickým spracovaním surového produktu na silikagéli za použitia zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 3 : 1 ako elučného činidla sa získa 3-(7-chlór-2,3dimetoxychinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-ol vo forme hnedých kryštálov s teplotou topenia 137 - 140° C.

d) 3-(7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalin-5-yl)propán-l-ol

2,05 g (7,36 mmol) 3-(7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalin-5yl)prop-2-in-l-olu sa hydrogenuje v 20 ml tetrahydrofuránu s približne 0,4 g Raney-niklu za normálneho tlaku, až kým sa neodoberie dvojnásobok molárneho množstva vodíka. Hydrogenačná zmes sa sfiltruje za podtlaku cez filter zo sklenených vlákien a filtrát sa zahustí, čím sa získa 3-(7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalin-5-yl)propán-l-ol vo forme béžových kryštálov s teplotou topenia 104 - 105° C.

e) 5-(3-brómpropyl)-7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalín

0,5 g (1,77 mmol) 3-(7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalin-5yl)propán-l-olu a 0,287 g (1,77 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazolu sa v dusíkovej atmosfére zavedie do 5 ml acetonitrilu. Pridá sa 0,75 ml alylbromidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 30 minút a za varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa dietyléter a zmes sa extrahuje vodou, 0,lN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Vodné fázy sa premyjú dietyléteróm. Organické fázy sa zmiešajú, vysušia sa síranom sodným, sfiltrujú sa cez vrstvu silikagelu a zahustia, čím sa získa 5-(3-brómpropyl) -7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalín vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

f) Dietylester 3-(7-chlór-2, 3-dimetoxychinoxalin-5-yl)propán- fosfónovej kyseliny

0,52 g (1,5 mmol) 5-(3-brómpropyl)-7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalinu sa rozpustí v 10 ml trimetylfosfitu a zmes sa cez noc zahrieva do varu pod spätným chladičom. Nadbytok trimetylfosfitu sa potom odstráni a zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli sa použitia etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve.

Príklad 8

3-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2ínfosfónová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým spôsobom aký je popísaný v príklade 7, ale s tým rozdielom, že v stupni e) sa použije namiesto 3- (7-chlór-2,3-dímetoxychinoxalín-5-yl)propán-

1- olu 3- (7-chlór-2,3-dimetoxychinoxalin-5-yl)prop-2-in-l-ol.

Príklad 9

3-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2énfosfónová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa získa analogickým spôsobom aký je popísaný v príklade 7, ale s tým rozdielom, že v stupni d) sa hydrogenácia prevádza až do okamžiku, kedy sa odoberie ekvimolárne množstvo vodíka.

Príklad 10

2- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)eténfosfónová kyselina

0,88 g (1,5 mmol) tetraetylesteru 2-(7-bróm-2,3-dimetoxy1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)eténfosfónovej kyseliny sa zahrieva počas 30 minút na teplotu 110° C v 30 ml 33% roztoku kyseliny bromovodikovej v kyseliny octovej. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, pridá sa 100 ml dietyléteru, zmes sa mieša počas 30 minút a kryyštalická zrazenina sa' odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve s teplotou topenia viac ako 300° C.

Východisková látka sa dá pripraviť nasledovne:

a) 7-bróm-5-formyl-2,3-dimetoxychinoxalín

Pri teplote 0° C v dusíkovej atmosfére sa v 200 ml metanolu po častiach rozpustí 1,38 g (60 mmol) sodíka. Pri teplote 0° C sa po kvapkách pridá 5,85 ml (65 mmol) 2-nitropropánu. Potom sa pridá 18,1 g (50 mmol) 5-(brómmetyl)-7-bróm-2,3-dimetoxychinoxalínu. Béžová suspenzia sa za miešania zahrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa vyleje do 600 ml vody a metanol sa oddestiluje. Zvyšok sa dvakrát extrahuje etylacetátom, organické fázy sa vysušia síranom sodným a sfiltrujú sa za podtlaku. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa vysuší za vysokého vákua, čím sa získa 7-bróm-5-formyl-2,3-dimetoxychinoxalín vo forme béžových kryštálov s teplotou topenia 179 182° C.

b) Tetraetylester 2-(7-bróm-2,3-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)eténdifosfónovej kyseliny

Pri teplote 0° C v dusíkovej atmosfére sa v 50 ml etanolu po častiach rozpustí 0,35 g (15,5 mmol) sodíka. Pri teplote 0° C sa za miešania po kvapkách pridá 2,9 g (10 mmol) tetraetylesteru metándifosfónovej kyseliny, reakčná zmes sa nechá vyhriať na teplotu miestnosti a pridá sa 2,97 g (10 mmol) 7-bróm-5formyl-2,3-dimetoxychinoxalinu. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín, vyleje sa do 200 ml ľadovej vody, zmes sa neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa trikrát pretrepaním vždy s 50 ml dietyléteru. Zmiešané éterické extrakty sa vysušia nad síranom sodným a zahustia sa za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme nažltlého oleja, ktorý sa použije v následnej reakcii bez ďalšieho čistenia.

Príklad 11

2-(7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl)etánfosfónová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom aký je popísaný v príklade 10, s tým rozdielom, že sa hydrogenuje medziprodukt zo stupňa b) za prítomnosti 0,5 g Raneyniklu až do okamžiku, kedy sa odoberie ekvimolárne množstvo vodíka.

Príklad 12

4-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)butánfosfónová kyselina

Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví analogickým spôsobom aký je popísaný v príklade 7, s tým rozdielom, že sa v stupni c) namiesto propargylalkoholu pridá zodpovedajúce množstvo but-3inolu.

Príklad 13

Analogickým spôsobom aký je popísaný v príkladoch 1 až 12 možno pripraviť aj nasledujúce zlúčeniny:

1- (2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etánfosfónovú kyselinu,

2- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etánfosfónovú kyselinu,

3- (2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propánfosfónovú kyselinu,

4- (2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)butánfosfónovú kyselinu,

4-(2, 3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-l-énfosfónovú kyselinu,

4-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-énfosfónovú kyselinu,

2- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)eténfosfónovú kyselinu,

3- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-énfos- fónovú kyselinu,

3- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-ínfos- fónovú kyselinu,

4- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-énfosfónovú kyselinu,

3- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)propánfosfónovú kyselinu,

4- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)butánfosfónovú kyselinu,

3-(7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-én- fosfónovú kyselinu,

3- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-ίη- fosfónovú kyselinu,

4- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-én- fosfónovú kyselinu,

4-(7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-l-én- fosfónovú kyselinu,

1- (7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)etánfosfónovú kyselinu,

2- (7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)etánfosfónovú kyselinu,

2-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5yl)eténfosfónovú kyselinu,

4-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-énfosfónovú kyselinu a

4-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-l-énfosfónovú kyselinu,

Príklad 14

Tablety , z ktorých každá obsahuje 50 mg 2,3-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny alebo jej soli, napríklad sodnej soli, možno pripraviť nasledovne:

Zloženie (na 10 000 tabliet) účinná zložka 500,0 g laktóza 500,0 g zemiakový škrob želatína 8,0 g mastenec 60,0 g stearát horečnatý 10,0 g vysoko dispergovaný oxid kremičitý 20,0 g etanol q.s.

Účinná zložka sa zmieša s laktózou a 292 g zemiakového škrobu, zmes sa navlhčí etanolickým roztokom želatíny a granuluje sa cez sito. Po vysušení sa primieša zvyšok zemiakového

4Ί škrobu, stearát horečnatý, mastenec a oxid kremičitý a zo zmesi sa vylisujú tablety, z ktorých každá váži 145,0 mg a obsahuje 50 mg účinnej zložky. Pokiaľ je to žiadúce, tablety sa môžu opatriť zárezmi na delenie pre presnejšiu úpravu dávky.

Príklad 15

Sterilné sfiltrovaný vodný roztok želatíny s 20% cyklodextrínov ako .solubilízátorom, obsahujúci 3 mg 2,3-dioxo-l,2,3, 4tetrahydrochinoxalín-5-ylmetánfosfónovej kyseliny alebo jej soli, napríklad sodnej soli, ako účinnej zložky, sa zmieša so sterilným roztokom želatíny obsahujúcim fenol ako konzervačné činidlo, za zahrievania a za aseptických podmienok, tak, že 1,0 ml roztoku má nasledovné zloženie:

účinná zložka 3 mg

želatína	150, 0	mg
fenol	4,7	mg
destilovaná voda s 20% cyklodextrínov
ako solubilizátorom	1,0	ml

Príklad 16

Pre prípravu sterilnej suchej látky pre injekciu obsahujúcu 5 mg 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónovej kyseliny alebo jej soli, napríklad sodnej soli, sa 5 mg jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch, ako účinnej zložky rozpustí v 1 ml vodného roztoku obsahujúceho 20 mg manitolu a 20% cyklodextrínov ako solubilizátorov. Roztok sa sterilné sfiltruje a za aseptických podmienok sa prenesie do ampule s objemom 2 ml, hlboko sa zmrazí a lyofilizuje. Pred použitím sa lyofilizát rozpustí v 1 ml desti48 lovanej vody alebo v 1 ml fyziologického roztoku chloridu sodného. Tento roztok sa aplikuje intramuskulárne alebo intravenózne. Túto formuláciu možno taktiež aplikovať pomocou dvojkomorových striekačiek na jedno použitie.

Príklad 17

000 filmom potiahnutých tabliet, z ktorých každá obsa- huje 100 mg 2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfos-

fónovej kyseliny alebo	jej soli,	napríklad	sodnej soli, možno
pripraviť nasledovne:
účinná zložka		1000	g
kukuričný škrob		680	g
koloidný oxid kremičitý		200	g
stearát horečnatý		20	g
kyselina stearová		50	g
natrium-karboxymetylovaný	škrob	250	g
voda		q.s.

Zmes jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I, uvedených v predchádzajúcich príkladoch, ako účinnej zložky, 50 g kukuričného škrobu a koloidného oxidu kremičitého sa spracuje na vlhkú hmotu za použitia škrobovej pasty pripravenej z 250 g kukuričného škrobu a 2,2 kg demineralizovanej vody. Táto vlhká hmota sa pretlačí sitom s veľkosťou otvorov 3 mm a suší sa vo fluidnej sušiarni pri teplote 45° C počas 30 minút. Suché granule sa prelisujú sitom s veľkosťou otvorov 1 mm, zmiešajú sa so zmesou 330 g kukuričného škrobu, stearátu horečnatého, kyseliny stearovej a natrium-karboxymetylovaného škrobu, predom preosiatu sitom s veľkosťou otvorov 1 mm, a z výslednej zmesi sa vylisujú mierne vyklenuté tablety.

Príklad 18

Analogickým spôsobom aký je popísaný v príkladoch 14 až 17 možno taktiež pripraviť farmaceutické prípravky, ktoré obsahujú inú zlúčeninu podlá ľubovoľného z príkladov 1 až 13.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Chinoxalín- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina všeobecného vzorca I v ktorom

   R¹ predstavuje voľnú alebo čiastočne esterifikovanú fosfónoskupinu, symboly R^ a R^ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka alebo alifatický zvyšok, zvyšky R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alifatický uhľovodíkový zvyšok, voľnú alebo éterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu alebo oxidovanú voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu, nesubstituovanú alebo alifatický substituovanú aminoskupinu, nitroskupinu, voľnú alebo esterifikovanú alebo amidovanú karboxyskupinu, kyanoskupinu, voľnú alebo amidovanú sulfamoylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

   X znamená dvojväzbový alifatický zvyšok, alebo jej tautomér alebo soľ tejto kyseliny alebo jej tautoméru.
2. 2. Chinoxalin- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej

   R¹ predstavuje fosfónoskupinu alebo nižšiu alkylfosfónoskupinu, symboly R^ a r3 nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu alebo nižšiu alkinylovú skupinu, ako je propargylová skupina, zvyšky R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenyloxyskupinu, nižšiu alkinyloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkánsulfinylovú skupinu, nižšiu alkánsulfonylovú skupinu, nižšiu alkenyltioskupinu, nižšiu alkinyltioskupinu, nižšiu alkénsulfinylovú skupinu, nižšiu alkánsulfonylovú skupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di(nižší)alkylamino skupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, nesubstituovanú alebo nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou substituovanú fenyl(nižší)alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di(nižší) alkylkarbamoylovú skupinu, fenylkarbamoylovú skupinu alebo N-fenyl-N-(nižší)alkylkarbamoylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo substituovaná na fenylovej časti nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogénom alebo/a trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinu, fosfónoskupinu, nižšiu alkylfosfónoskupinu, di(nižší)alkylfosfónoskupinu, atómo halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

   X znamená nižšiu alkylidénovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkenylénovú skupinu alebo nižšiu alkinylénovú skupinu, alebo jej tautomér alebo soľ tejto kyseliny alebo jej tautoméru.
3. 3. Chinoxalín- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorej

   R1 predstavuje fosfónoskupinu, symboly R^ a R^ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina, zvyšky R.4, r5 _a r6 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyltioskupina, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je metoxy- alebo etoxykarbonylová skupina, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v akylovej časti, ako je metylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je dimetylkarbamoylová skupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

   X znamená alkylidénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylénová, etylidénová skupina, 1,1- alebo 2,2-propylidénová skupina alebo 1,1- alebo 2,2-butylidénová skupina, alebo jej tautomér alebo soľ tejto kyseliny alebo jej tautoméru.
4. 4. Chinoxalín- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, v ktorej

   R¹ predstavuje fosfónoskupinu, symboly r2 a R^ nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina, zvyšky R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová alebo etylová skupina, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina, alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metyltioskupina, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, ako je metoxy- alebo etoxykarbonylová skupina, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu s l

   1 až 4 atómami uhlíka v akylovej časti, ako je metylkarbamoylová skupina, dialkylkarbamoylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, ako je dimetylkarbamoylová skupina, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

   X znamená alkylidénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alebo jej tautomér alebo sol tejto kyseliny alebo jej tautoméru.
5. 5. Chinoxalín- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je

   7-bróm-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina,

   2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina,

   7-bróm-6-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina,

   1- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5- yl)etánfosfónová kyselina, alebo

   7-bróm-3-metoxy-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmetánfosfónová kyselina, alebo soľ ktorejkoľvek z týchto kyselín.
6. 6. Chinoxalin- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je

   3- (7-chlór-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propánfosfónová kyselina,

   3- (7-chlór-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxaliri-5-yl) prop-2ínfosfónová kyselina,

   3- (7-chlór-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2énfosfónová kyselina,

   2- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etén- fosfónová kyselina,

   2- (7-bróm-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) etánfosfónová kyselina,

   4-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)butánfosfónová kyselina,

   1- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etánfosfónová kyselina,

   2- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etánfosfónová kyselina,

   3- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propánfosfónová kyselina,

   4- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)butánfosfónová kyselina,

   4-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-l-énfosfónová kyselina,

   4-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-énfosfónová kyselina,

   2- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)eténfosfónová · kyselina,

   3- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-énfosfó- nová kyselina,

   3- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)prop-2-infosfó- nová kyselina,

   4- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-énfosfónová kyselina,

   3- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)propán- fosfónová kyselina,

   4- (7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)bután- fosfónová kyselina,

   3- (7-bróm-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) prop-2-énfosfónová kyselina,

   3- (7-bróm-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) prop-2-in- fosfónová kyselina,

   4- (7-bróm-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl) but-3-én- fosfónová kyselina,

   4-(7-bróm-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-l-én- fosfónová kyselina,

   1- (7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etán- fosfónová kyselina,

   2- (7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)etánfos- fónová kyselina,

   2-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)eténfosfónová kyselina,

   4-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-3-én- fosfónová kyselina, alebo

   4-(7-chlór-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)but-l-énfosfónová kyselina, alebo soľ ktorejkoľvek z týchto kyselín.
7. 7. Chinoxalín- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina všeobecného vzorca I podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 6 na terapeutické ošetrenie ľudského alebo zvieracieho tela.
8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje chinoxalín- alebo chinoxalinylalkánfosfónovú kyselinu všeobecného vzorca I podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 7 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, spolu s bežnými farmaceutickými nosnými alebo/a pomocnými látkami .
9. 9. Spôsob prípravy chinoxalín-, alebo chinoxalinylalkánfosfónovej kyseliny všeobecného vzorca I (I) v ktorom

   R¹ predstavuje voľnú alebo čiastočne esterifikovanú fosfónoskupinu, symboly R^ a .nezávisle na sebe znamenajú vždy atóm vodíka alebo alifatický zvyšok, zvyšky R⁴, R^ a R^ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alifatický uhľovodíkový zvyšok, voľnú alebo éterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu alebo oxidovanú voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu, nesubstituovanú alebo alifatický substituovanú aminoskupinu, nitroskupinu, voľnú alebo esterifikovanú alebo amidovanú karboxyskupinu, kyanoskupinu, voľnú alebo amidovanú sulfamoylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, a

   X znamená dvojväzbový alifatický zvyšok, alebo jej tautoméru alebo soli tejto kyseliny alebo jej tautoméru, vyznačujúci sa tým, že sa odstráni chrániaca skupina fosfónoskupiny a, pokiaľ je to žiadúce, skupina R® alebo/a R*~ zo zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom R^A predstavuje chránenú fosfónoskupinu, R^B znamená skupinu alebo chrániacu skupinu hydroxylovej funkcie, R^c predstavuje skupinu alebo chrániacu skupinu hydroxylovej funkcie a symboly R^, R^ a R^ majú vyššie definované významy, a,pokiaľ je to žiadúce, prevedie sa výsledná zlúčenina na inú chinoxalin- alebo chinoxalinylalkánfosfónovú kyselinu všeobecného vzorca I, rozdelí sa zmes izomérov získateľná týmto spôsobom na jednotlivé zložky a izoluje sa konkrétny výhodný izomér alebo/a sa prevedie voľná chinoxalin- alebo chinoxalinylalkánfosfónová kyselina získateľná týmto spôsobom na soľ alebo sa prevedie soľ získateľná týmto spôsobom na odpovedajúcu voľnú zlúčeninu.
10. 10. Spôsob liečenia patologických stavov, ktoré reagujú na blokovanie NMDA-senzitívnych receptorov, napríklad ischemických porúch, ako je cerebrálna ischémia a ischemické poruchy očí, cievnych a svalových spazmov, ako je migréna alebo lokálna alebo celková kŕčovitosť a najmä konvulzií ako je epilepsia, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie chinoxalínalebo chinoxalinylalkánfosfónovej kyseliny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
11. 11. Zlúčenina všeobecného vzorca XVII (XVII) v ktorom zvyšky R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, alifatický uhľovodíkový zvyšok, volnú alebo éterifikovanú hydroxyskupinu, voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu alebo oxidovanú voľnú alebo éterifikovanú merkaptoskupinu, nesubstituovanú alebo alifatický substituovanú aminoskupinu, nitroskupinu, voľnú alebo esterifikovanú alebo amidovanú karboxyskupinu, kyanoskupinu, voľnú alebo amidovanú sulfamoylovú skupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,

    rB znamená skupinu R² alebo chrániacu funkcie, skupinu hydroxylovej rC predstavuje skupinu R³ alebo chrániacu skupinu hydroxylovej funkcie a rD predstavuje skupinu všeobecného vzorca XVIIa, XVIIb, XVIIc, XVIId, XVIIe alebo XVIIf -(CH₂)_n-R^E (XVIIa) -(CH₂ )^-01=0 (XVIIb) -C=C-(CH₂)_n_₂-R^E (XVIIc) -OC-(CH₂)_n_₂-CH=O (XVIId) -CH=CH- (CH₂) _n-₂-R^E (XVIIe) -CH=CH- (CH₂) n-2-CH=O (XVIIf)

    kde

    RE znamená voľnú alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxyskupinu, a n má hodnotu 2, 3 alebo 4 a jej použitia ako medziproduktu.