HU214628B - Eljárás amidinvegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás amidinvegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214628B HU214628B HU9301830A HU9301830A HU214628B HU 214628 B HU214628 B HU 214628B HU 9301830 A HU9301830 A HU 9301830A HU 9301830 A HU9301830 A HU 9301830A HU 214628 B HU214628 B HU 214628B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 amidine compounds Chemical class 0.000 title description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 abstract description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- ICVPXOZTKDAJJZ-UHFFFAOYSA-N bis(diethoxyphosphoryl)methanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(N)P(=O)(OCC)OCC ICVPXOZTKDAJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NBBKQUUBLVKAJK-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)-n-methylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(C)C(OC)OC NBBKQUUBLVKAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMOEKZVKFIWCA-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC(OC)N1CCCC1 BCMOEKZVKFIWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- JNEWZXUWOYWUPS-UHFFFAOYSA-N n-(1,1-dimethoxyethyl)-n-methylbutan-1-amine Chemical compound CCCCN(C)C(C)(OC)OC JNEWZXUWOYWUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXKDTZBEGILINF-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)piperidin-1-amine Chemical compound COC(OC)NN1CCCCC1 IXKDTZBEGILINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás az új (I) általánős képletű vegyületek éssóik előállítására – ahől a képletben R és R1 jelentése egymástól függetlenül 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt; vagy R ésR1 a hőzzájűk kapcsőlódó nitrőgénatőmmal együtt piperidinő- vagypirrőlidinőcsőpőrtőt képez, R2 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt, azzal a kikötéssel, hőgy R2 jelentése hidrőgénatőmtól eltérő, ha mindaz R, mind az R1 csőpőrt jelentése egymástól függetlenül metilcsőpőrtvagy etilcsőpőrt. A találmány szerinti vegyületek szabályőzzák akalciűm anyagcserét. ŕ
Description
A találmány az új, I általános képletű vegyületek vagy azok sói előállítására, valamint az új hatóanyagokat és legalább egy gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az I általános képletben
R és R] jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy R és R| a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinovagy pirrolidinocsoportot képez,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha mind az R, mind az Rí csoport jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy etilcsoport.
Ha R, R] és R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor jelentésük előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az 1-7 szénatomos alkilcsoportok jelentése például n-propilcsoport, izopropilcsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butil-csoport, n-pentilcsoport, neo-pentilcsoport, n-hexilcsoport vagy n-heptilcsoport, előnyösen etilcsoport és mindenekelőtt metilcsoport.
Az I általános képletű vegyületek sói például a gyógyszerészetileg alkalmazható bázisokkal alkotott sók, úgymint a nemtoxikus, az la, lb, Ha és Ilb csoport féméiből levezethető fémsók, például az alkábfémsók, különösen a nátrium- vagy káliumsók, az alkálifoldfém-sók, különösen a kalcium- vagy magnéziumsók, a réz-, alumínium- vagy cinksók, ugyancsak az ammóniumsók, melyeket az I általános képletű vegyületek ammóniával vagy szerves aminokkal vagy kvatemer ammóniumbázisokkal képeznek, úgymint adott esetben C-hidroxilezett alifás aminokkal, különösen mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, például metil-aminnal, etil-aminnal vagy dietil-aminnal, mono-, di- vagy tri(hidroxi-rövidszénláncú alkil)-aminokkal, úgymint etanol-aminnal, dietanol-aminnal vagy trietanol-aminnal, trisz(hidroxi-metil)-metil-aminnal vagy 2-hidroxi-tercier-butil-aminnal vagy N-(hidroxi-rövidszénláncú alkil)-N,N-di(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, illetve N-(polihidroxi-rövidszénláncú alkil)-N-(rövidszénláncú alkilj-aminokkal, úgymint 2-(dimetil-amino)-etanollal vagy D-glukaminnal, vagy kvatemer alifás ammónium-hidroxidokkal, például tetrabutil-ammónium-hidroxiddal képzett sók. Ezek magukban foglalják mind a teljes, mind a parciális sókat, vagyis például az olyan sókat, amelyeket 1,2,3 vagy 4, előnyösen 2 ekvivalens bázis képez 1 mól I általános képletű savra számítva.
Izolálásra vagy tisztításra gyógyszerészetileg nem alkalmas sókat is használhatunk, például pikrátokat vagy perklorátokat.
Terápiás alkalmazásra csak a gyógyszerészetileg alkalmazható, nemtoxikus sókat használjuk fel, melyek ezért előnyösek.
A DE-A-32 08600 számú szabadalmi leírásban olyan α-amino-gem-difoszfonsavakat ismertetnek, amelyek kelátképzőként alkalmazhatók és mikroba ellenes hatásuk van.
Az I általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen melegvérűek kalcium-anyagcseréjére van kifejezett szabályozó hatásuk. így patkányoknál a csontreszoipció határozott gátlását idézik elő, ami kimutatható nemcsak az Acta Endocrinol 78, 613-24 (1975) közleményben ismertetett kísérleti elrendezésben, hanem a szérum-kalciumszint PTH-indukálta növekedésének alapján is kb. 0,01 mg/kg - kb. 1,0 mg/kg dózis szubkután beadagolása után, továbbá TPTX (Thyroparathyroidectomised)-patkánymodellben is D3 vitamin által kiváltott hiperkalcémia segítségével is mintegy 0,0005 mg/kg - mintegy 0,5 mg/kg s.c. és részben p.o. dózisok beadása után. Ugyancsak gátolják az I általános képletű vegyületek a Walker-256-tumorok által indukált tumorhiperkalcémiát kb. 0,1 mg/kg — kb. 100 mg/kg perorális adagolás után. Továbbá a patkányok adjuvánsarthritisében a Newbold, Brit. J. Pharmacology 21,127 (1963), valamint a Kaibara et al., J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) közlemények szerinti kísérleti elrendezésben, kb. 0,01 mg/kg - kb. 1,0 mg/kg s.c. dózisban a krónikus arthritises folyamat előrehaladásának egyértelmű gátlását mutatják.
Az I általános képletű vegyületek és sóik ezért kiválóan alkalmasak gyógyszer hatóanyagokként például olyan megbetegedések kezelésére, amelyek a kalciumanyagcsere zavaraival hozhatók összefüggésbe, különösen tumor által indukált hiperkalcémia, csontmetasztázisok és Paget-kór esetén, valamint az ízületekben fellépő gyulladásos folyamatok, az izületi porcokban végbemenő degeneratív folyamatok, csontritkulás, periodontitis, hiperparatireoidizmus kezelésére, továbbá például a véredényekben vagy a profetikus implantátumokban lévő kalciumlerakódások kezelésére.
A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítmények közül különösen előnyösek azok, amelyek az olyan I általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóikat tartalmazzák legalább egy gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyaggal együtt, amelyek képletében R és R] jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy etilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom; így például az N,N-dimetil-(formamidino-metán)-biszfoszfonsavat vagy sóját.
A találmány szerint előállítható vegyületek közül mindenekelőtt a példákban leírt specifikus vegyületek és sóik előnyösek.
Az I általános képletű új vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy
a) valamely II általános képletű vegyületben, melyben
R, R| és R2 jelentése az I általános képletnél megadott, Xj jelentése egy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport, X2 jelentése szabad vagy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport, az X! funkcionálisan átalakított foszfonocsoportot és adott esetben az X2 csoportot szabad foszfonocsoporttá átalakítjuk, vagy
b) valamely III általános képletű vegyületet, melyben
R, R, és R2 jelentése az I általános képletnél megadott, vagy annak funkcionálisan átalakított származékát egy (TV) képletű vegyülettel vagy annak alkalmas sójával reagáltatunk; és kívánt esetben a kapott
HU 214 628 Β
I általános képletű vegyületet egy másik I általános képletű vegyületté átalakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad sóképző tulajdonságú I általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
Az eljárás szerinti reakciókat, valamint az új kiindulási anyagok illetve köztitermékek előállítását az ismert kiindulási anyagok, illetve köztitermékek reakcióival és előállítási módjaival analóg módon végezzük. Ennek során, akkor is, ha a későbbiekben kifejezetten nem említjük, a mindig szokásos segédanyagokat, úgymint katalizátorokat, kondenzálószereket, valamint szolvolízis szereket és/vagy oldó-, illetve hígítószereket, és reakciókörülményeket, úgymint hőmérsékletet és nyomást, valamint adott esetben védőgázokat alkalmazunk.
Az a) és b) eljárások alábbi, közelebbi leírásában R, R) és R2 jelentése mindig az I általános képletnél megadott, ha másképpen nem jelöljük.
Az a) eljárás szerint foszfonocsoporttá átalakítandó, funkcionálisan átalakított foszfonocsoportok például észter formában, különösen a Ila általános képletű diészter formában vannak, ahol OR jelentése éterezett hidroxicsoport, különösen rövidszénláncú alkoxicsoport, (rövidszénláncú alkanoil-oxi)-(rövidszénláncú alkoxij-csoport, vagy egy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal és/vagy hidroxicsoporttal szubsztituált fenoxicsoport vagy afenil-(rövidszénláncú alkoxij-csoport vagy szilil-oxicsoport, úgymint tri(rövidszénláncú alkil)-szilil-oxicsoport.
A funkcionálisan átalakított csoportok szabad foszfonocsoportokká való alakítását a szokásos módon végezzük, úgymint hidrolízissel, például ásványi sav, úgymint sósav vagy kénsav jelenlétében mintegy 80 °C és mintegy 110 °C között, például az elegy forráspontján, vagy pedig egy tri(rövidszénláncú alkil)-halogén-szilánnal, például trimetil-klór-szilánnal vagy különösen trimetil-jód-szilánnal vagy trimetil-bróm-szilánnal végzett reakcióval, ahol a reakciót előnyösen metilén-kloridban mintegy 0 °C és mintegy 40 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük, majd a reakciót követően az elegyet vízzel kezeljük. Az a-fenil-(rövidszénláncú alkilj-észtereket átalakíthatjuk továbbá az I általános képletű vegyületekké hidrogenolízissel, például hidrogénnel hidrogénező katalizátor, úgymint nikkelkatalizátor vagy nemesfém-katalizátor, például palládium/aktívszén jelenlétében, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, normál hőmérsékleti és nyomás viszonyok között.
A II általános képletű kiindulási vegyületeket előállíthatjuk például úgy, hogy valamely III általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X! jelentése funkcionálisan átalakított foszfonocsoport és X2 jelentése szabad vagy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport.
A b) eljárásban előnyösen a III általános képletű vegyületek funkcionálisan átalakított származékait alkalmazzuk.
AIII általános képletű vegyületek funkcionális származéka például egy acetál, előnyösen egy di(rövidszénláncú alkil)-acetál vagy rövidszénláncú alkilén-acetál, különösen egy dimetil-acetál.
A b) eljárás szerinti reakciót egy kondenzálószer, például POC13 jelenlétében, vagy kondenzálószer nélkül is elvégezhetjük.
Az eljárás szerint nyerhető I általános képletű vegyületeket szokásos módon átalakíthatjuk más I általános képletű vegyületekké is.
A fentiekben ismertetett reakciókat ismert reakciókörülmények között végezhetjük el, oldószerek vagy hígítószerek távollétében vagy szokásosan azok jelenlétében, e szerek előnyösen az alkalmazott reagensekkel szemben inertek és oldják azokat, továbbá katalizátorok, kondenzálószerek vagy neutralizáló szerek távollétében vagy jelenlétében a reakció és/vagy a reakciópartnerek fajtája szerint, csökkentett, környezeti vagy emelt hőmérsékleten, például mintegy -70 °C és mintegy 190 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -20 °C és mintegy 150 °C között, például az alkalmazott oldószer forráspontján, atmoszférikus nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inért atmoszférában, például nitrogénatmoszférában.
Az új vegyületek, a kiindulási anyagok és munkamódszerek megválasztása szerint lehetnek a lehetséges izomerek valamely formájában, például az aszimmetrikus szénatomok számától függően mint optikai izomerek, mint egy enantiomer alakjában, mint antipódok, illetve diasztereomerek, vagy mint ezeknek keverékei, mint enantiomer keverékek, például racemátok, diasztereomer elegyek, vagy racemát elegyek.
A kapott diasztereomer elegyek és racemát elegyek az alkotórészek fizikai-kémiai különbözősége alapján ismert módon elválaszthatók a tiszta diasztereomerekre illetve racemátokra, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással.
Továbbá a kapott sóképző vegyületek önmagában ismert módon átalakíthatok sókká, például úgy, hogy a szabad vegyület alkalmas oldószerrel vagy oldószereleggyel készült oldatát reagáltatjuk egy megfelelő bázissal vagy egy alkalmas ioncserélővel.
A kapott sók önmagában ismert módon átalakíthatok szabad vegyületekké, például egy savval, úgymint ásványi savval, például sósavval történő kezeléssel.
A kapott sók önmagában ismert módon átalakíthatok más sókká, például egy alkalmas bázissal, úgymint nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal ammóniával vagy egy alkalmas aminnal végzett kezeléssel.
Mivel szoros összefüggés áll fenn az új vegyületek szabad formája és sóformája között, az előbbiekben és a következőkben a szabad vegyületeken és sóikon értelemszerűen és célszerűen, adott esetben a megfelelő só, illetve szabad vegyület értendő.
Az I általános képletű vegyületek, beleértve a sóikat is, hidrátok alakjában is nyerhetők, vagy magukba zárhatják a kristályosításhoz alkalmazott oldószert.
A találmány az eljárás mindazon kiviteli formáira is vonatkozik, melyek szerint egy, az eljárás bármelyik
HU 214 628 Β lépésében köztitermékként kapott vegyületből indulunk ki és a hiányzó lépést elvégezzük, vagy egy kiindulási anyagot egy só alakjában használunk fel vagy különösen a reakciókörülmények között képezünk.
A kiindulási anyagok újak; melyeket speciálisan a találmány szerinti vegyületek előállítására fejlesztettünk ki; különösen az előbbiekben előnyösként jellemzett I általános képletű vegyületekre vezető kiindulási anyagok előnyösek.
A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények a hatóanyagnak terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák, adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokkal együtt, melyek például enterális, például orális, parenterális vagy transzdermális adagolásra alkalmasak. így tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel együtt, amilyen például a laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy kenőanyagokkal, amilyen például a kovaföld, talkum, sztearinsav, vagy ennek sói, mint a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták hasonlóképpen tartalmazhatnak kötőanyagokat, ilyen például a magnézium-alumínium-szilikát, a keményítők, mint kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökér-keményítő, a zselatin, tragant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, ilyen például a keményítő, agar, alginsav vagy ennek sója például a nátrium-alginát és/vagy pezsgőkeveréket vagy abszorpciószereket, színezéket, ízesítőanyagokat és édesítőszereket. Továbbá az I általános képletű új vegyületeket parenterálisan adagolható készítmények vagy infúziós oldatok alakjában is alkalmazhatjuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, mimellett ezek például liofilizált készítmények esetén, melyek a hatóanyagot magukban vagy egy hordozóanyaggal együtt, például mamuttal együtt tartalmazzák, használat előtt állíthatók elő. A gyógyszerészeti készítmények sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldhatóság elősegítő szereket, az ozmózisos nyomás szabályozására való sókat és/vagy puffért tartalmazhatnak.
A gyógyszerészeti készítmények, melyek kívánság szerint további farmakológiailag hatóanyagot tartalmazhatnak, önmagukban ismert módon például konvencionális keverő, granuláló, drazsírozó, oldási vagy liofílizáló eljárással állíthatók elő és kb. 0,1% - kb. 100%, különösen kb. 1%-tól kb. 50%-ig, a liofilizátumokkb. 100%ig tartalmazhatják a hatóanyagot.
Parenterális adagolásra alkalmasak elsősorban a vízoldható formában, például vízoldható, gyógyszerészetileg alkalmazható só formában lévő hatóanyag vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, mint az olajos szuszpenziók, mimellett alkalmas lipofíl oldószert vagy vehiculumot, úgymint zsíros olajat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsavésztert, például etil-oleátot továbbá triglicerideket használunk, vagy a hatóanyagok vizes injekciós szuszpenziói, melyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátriumkarboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak.
A transzdermális alkalmazásra alkalmas formulák valamely, a találmány szerinti vegyület hatékony mennyiségét tartalmazzák egy hordozóanyaggal együtt. Előnyös hordozóanyagok az abszorbeálható, farmakológiailag elfogadható oldószerek a bőrön keresztüli áthaladás megkönnyítésére. A transzdermális adagoló rendszerek szokás szerint kötszer formájúak, és a következő részekből állnak:
a) támasztóréteg, b) tárolórész, amely a vegyületet adott esetben a hordozóanyagokkal együtt tartalmazza, c) adott esetben egy elválasztó rész, amely a vegyületet szabályozott és meghatározott sebességgel adja le a bőrre egy hosszabb időn át, d) az adagolóberendezést a bőrre felerősítő eszköz.
A találmány szerint előállíthatok I általános képletű vegyületek a kalciumanyagcsere zavaraira visszavezethető megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, előnyösek gyógyszerkészítmények formájában. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek adagolása különféle tényezőktől függhet, úgymint az adagolási módtól, a fajtájától, a kortól és az egyéni állapottól. Az egységdózisok testtömeg kilogrammra számítva például kb. 0,01 - kb. 1,0 mg, előnyös 0,02-0,08 mg hatóanyagot tartalmaznak parenterális adagolásnál, kb. 0,2 - kb. 2,0 mg-ot, előnyösen 0,3-1,5 mg-ot orális adagolásnál. Az előnyös egységdózis nagysága tehát kb. 0,5-5,0 mg parenterális és kb. 10 -100 mg orális adagolásnál. A naponként adagolandó dózisok orális alkalmazás esetén a kb. 0,25-10 mg/kg tartományban vannak mintegy 70 kg testtömegű melegvérűeknél, előnyösen mintegy 20 mg és mintegy 500 mg között.
A következő példák a találmány illusztrálására szolgálnak; a nyomásértékek mbar-ban vannak megadva.
1. példa
3,9 g (0,0097 mól) nyers N-butil-N-metil-form-amidino-metán-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert feloldunk 30 ml metilén-kloridban és 0 °C-on hozzáadunk 6,3 ml (0,049 mól) trimetil-bróm-szilánt. 72 óráig tartjuk szobahőmérsékleten, utána az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 95%-os vizes metanolban melegítés közben feloldjuk. Lehűtéskor kiválik az N-butil-N-metil-formamidmo-metán-biszfoszfonsav színtelen kristályok alakjában, op. 200-201 °C (bomlik).
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 3,03 g (0,01 mól) amino-metilén-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert 1,61 g (0,01 mól) N-butil-N-metil-formamid-dimetil-acetállal - 30 ml tetrahidrofuránban - 5 óráig keverünk visszafolyóhűtő alkalmazásával. Az oldószer ledesztillálása után nyeljük a nyers N-butil-N-metil-formamidino-metán-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert, melyet tisztítás nélkül használunk fel.
2. példa
Az 1. példával analóg módon járunk el, de a kiindulási vegyület előállításánál N-butil-N-metil-acetamid-dimetil-acetátból indulunk ki N-butil-N-metilformamid-dimetil-acetál helyett, és megkapjuk az N4
HU 214 628 Β butil-N-metil-acetamidino-metán-biszfoszfonsavat op. = 209-211 °C (bomlik).
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 6,1 g (0,07 mól) n-butil-metil-amint 9,3 g (0,07 mól) N,N-dimetil-acetamid-dimetil-acetállal 24 órán keresztül visszafolyóhűtő alkalmazásával keverünk 130 °C fürdőhőmérsékleten. Az ezt követő desztillációval vákuum alatt megkapjuk az N-butil-N-metil-acetamid-dimetil-acetált, forráspont 72-75 °C/31 mbar.
3. példa
2,8 g (0,007 mól) piperidino-formamidino-metánbiszfoszfonsav-tetraetil-észtert 25 ml diklór-metánban oldunk, és 4,5 ml (0,035 mól) trimetil-bróm-szilánt adunk hozzá. 72 óráig hagyjuk állni szobahőmérsékleten, utána csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat felvesszük forró 95%-os vizes metanollal, mire a piperidino-formamidino-metán-biszfoszfonsav kikristályosodik, op. 235-236 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,27 g (0,008 mól) piperidino-formamid-dimetil-acetált [Liebigs Ann. 641. (1961) 1] és 2,43 g (0,008 mól) amino-metilén-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert feloldunk 30 ml tetrahidrofuránban (THF) és 6 órán keresztül hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával. Miután lepároljuk az oldószert csökkentett nyomáson, megkapjuk a nyers piperidino-formamidino-metán-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert, melyet további tisztítás nélkül tovább feldolgozunk.
4. példa
Analóg módon mint az 1-3. példákban leírtuk, előállítható továbbá (a) pirrolidino-formamidino-metán-biszfoszfonsav.
5. példa
3,0 g (0,008 mól) pirrolidino-formamidino-metán-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert oldunk 25 ml diklór-metánban és 4,5 ml (0,035 mól) trimetil-bróm-szilánt adunk hozzá. 72 óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó olajat forró 95%-os vizes metanollal felvesszük, mire a pirrolidino-formamidino-metán-biszfoszfonsav, mint monohidrát kikristályosodik, op. = 213-214 °C (bomlik).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,43 g (0,008 mól) amino-metilén-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert és 1,20 g (0,0082 mól) l-(dimetoxi-metil)-pirrolidint oldunk 30 ml THF-ben és 40 órán át forrásig hevítjük visszafolyóhűtő alkalmazásával.
Az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson, utána megkapjuk a nyers pirrolidino-formamidino-metán-biszfoszfonsav-tetraetil-észtert, amelyet tisztítás nélkül tovább használunk.
6. példa
Tablettákat, melyek egyenként 50 mg hatóanyagot, például N,N-dimetil-formamidino-metán-biszfoszfonsavat tartalmaznak, vagy egy sóját, például dinátriumsóját, a következőképpen állíthatunk elő:
| Összetétel (10000 tablettára): Hatóanyag | 500,0 g |
| Laktóz | 500,0 g |
| Burgonyakeményítő | 325,0 g |
| Zselatin | 8,0 g |
| Talkum | 60,0 g |
| Magnézium-sztearát | 10,0 g |
| Szilicium-dioxid (nagy diszperzitású) | 20,0 g |
| Etanol | q.s. |
| A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel elkeverjük, a keveréket zselatin etanolos oldatával megnedvesítjük és egy szitán keresztül granuláljuk. Megszáradás után hozzáadjuk a burgonyakeményítő maradékát, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a szilicium-dioxidot, és tablettákká préseljük, melyek egyenként 145,0 g tömegűek és 50,0 mg hatóanyag tartalmúak, és melyeket kívánt esetben osztással látunk el | |
| az adagolás finomítására. | |
| 7. példa | |
| Lakktablettákat, melyek egyenként 100 mg hatóanyagot, például N-butil-N-metil-formamidino-metán- | |
| -biszfoszfonsavat vagy egy sóját, például | a dinátrium- |
| sóját tartalmazzák a következőképpen állíthatunk elő: | |
| Összetétel (1000 lakktablettára) Hatóanyag | 100,0 g |
| Laktóz | 100,0 g |
| Kukoricakeményítő | 70,0 g |
| Talkum | 8,5 g |
| Kalcium-sztearát | 1,5 g |
| Hidroxipropilóz | 2,36 g |
| Sellakk | 0,64 g |
| Víz | q.s. |
| Metilén-klorid | q.s. |
| A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményí- |
tőt összekeveijük és egy csirizzel, melyet 15 g kukoricakeményítőből és vízből állítunk elő (melegítés közben), megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot hozzáadjuk, és a granulátummal elkeverjük. A keveréket tablettákká préseljük (280 mg) és ezeket a hidroxi-propil-metil-cellulózból és metilén-kloridban oldott sellakkból készült oldattal lakkozzuk, a lakktabletták végtömege 283 mg.
8. példa
Zselatinkapszulákat, melyek 100 mg hatóanyagot, például N-butil-N-metil-acetamidino-metán-biszfoszfonsavat vagy ennek egy sóját, például a dinátrium-sóját tartalmazzák, a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 kapszulára)
Hatóanyag 100,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátrium-lauril-szulfát 2,0 g
Magnézium-sztearát 8,0 g
A nátrium-lauril-szulfátot egy 0,2 mm lyukbőségű szitán keresztül a liofilizált hatóanyaghoz szitáljuk. Mindkét komponenst alaposan összekeveijük. Utána a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukbőségű szitán keresztül hozzászitáljuk. Utána ismét 10 percig ala5
HU 214 628 Β posan összekeverjük. Végül a magnézium-sztearátot egy 0,8 mm lyukbőségű szitán keresztül hozzászitáljuk. 3 percnyi további keverés után a kapott formula 390-390 mg-ját 0 nagyságú kemény zselatinkapszulákba töltjük.
9. példa
0,2%-os injekciós vagy infúziós oldatot piperidinoformamidino-metán-biszfoszfonsavból, vagy egy sójából például a dlnátrium-sóból a következőképpen állíthatunk elő:
Összetétel (1000 ampullára)
Hatóanyag 5,0 g
Nátrium-klorid 22,5 g
Foszfát-puffer, pH = 7,4 300,0 g
Ásványi sómentes víz ad 2 500 ml
A hatóanyagot 1000 ml vízben feloldjuk és mikroszűrőn keresztül megszüljük. Hozzáadjuk a pufferoldatot és vízzel 2500 ml-re feltöltjük. Dózisegység forma előállítására ampullánként 1 ml-t vagy 2,5 ml-t üveg vagy műanyag ampullákba töltünk, melyek így 2,0, illetve 5,0 hatóanyagot tartalmaznak.
10. példa
Analóg módon mint a 6-9. példákban leírtuk, állíthatunk elő olyan gyógyszerkészítményeket is, melyek az 1-5. példák szerint előállított más I általános képletű vegyületeket tartalmaznak.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - ahol a képletben R és R| jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport; vagy R és R] a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino- vagy pirrolidinocsoportot képez,R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal a kikötéssel, hogy R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő, ha mind az R, mind az Rt csoport jelentése egymástól függetlenül metilcsoport vagy etilcsoport -, azzal jellemezve, hogya) valamely (Π) általános képletű vegyületben, melyben R, R, és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, X! jelentése egy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport, X2 jelentése szabad vagy funkcionálisan átalakított foszfonocsoport, az Xj funkcionálisan átalakított foszfonocsoportot és adott esetben az X2 csoportot szabad foszfonocsoporttá átalakítjuk, vagyb) valamely (ΠΙ) általános képletű vegyületet, melyben R, R, és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, vagy annak funkcionálisan átalakított származékát egy (IV) képletű vegyülettel vagy annak alkalmas sójával reagáltatok; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület sóját a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad, sóképző tulajdonságú (I) általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóik előállítására, melyekben R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport és Rt jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport; vagy R és R, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot vagy pirrolidinocsoportot képez, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás piperidino(formamidino-metán)-biszfoszfonsav vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy, az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R, R) és R2 jelentése az 1-3. igénypontban megadott - legalább egy gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé dolgozunk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH198492 | 1992-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301830D0 HU9301830D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64356A HUT64356A (en) | 1993-12-28 |
| HU214628B true HU214628B (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=4223192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301830A HU214628B (hu) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | Eljárás amidinvegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5413994A (hu) |
| EP (1) | EP0576396A1 (hu) |
| JP (1) | JPH0656857A (hu) |
| KR (1) | KR940005279A (hu) |
| AU (1) | AU665090B2 (hu) |
| CA (1) | CA2098780A1 (hu) |
| FI (1) | FI932837A (hu) |
| HU (1) | HU214628B (hu) |
| IL (1) | IL106080A (hu) |
| MX (1) | MX9303722A (hu) |
| NO (1) | NO932283L (hu) |
| NZ (1) | NZ247922A (hu) |
| PH (1) | PH30103A (hu) |
| TW (1) | TW258729B (hu) |
| ZA (1) | ZA934424B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01109057A (ja) * | 1987-10-23 | 1989-04-26 | Fanuc Ltd | デジタイジング方法 |
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| CA2326117A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-10-07 | Oregon Health Sciences University | Vitamin d and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders |
| AU8852901A (en) * | 2000-09-07 | 2002-03-22 | Bayer Corporation | Cyclic and acyclic amidines and pharmaceutical compositions containing them for use as progesterone receptor binding agents |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2500209B2 (de) * | 1975-01-03 | 1977-03-03 | Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg | Verfahren und mittel zur verhuetung von harzausscheidungen bei der papierherstellung |
| DE2408523C3 (de) * | 1974-02-22 | 1978-05-18 | Benckiser-Knapsack Gmbh, 6802 Ladenburg | Verfahren zur Verhütung von Harzausscheidungen bei der Papierherstellung |
| DE2530139C3 (de) * | 1975-04-30 | 1979-06-21 | Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen | N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung |
| US4094782A (en) * | 1975-04-30 | 1978-06-13 | Joh. A. Benckiser | N-acyl-1-amino alkane-1,1-diphosphonic acid compounds and compositions for and method of using same |
| GB8521380D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Amersham Int Plc | Bone-seeking complexes of technetium-99m |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3930130A1 (de) * | 1989-09-09 | 1991-03-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue amidingruppen-haltige diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| ATE147396T1 (de) * | 1991-08-27 | 1997-01-15 | Ciba Geigy Ag | N-substituierte aminomethandiphosphonsäuren |
| GB2267494B (en) * | 1992-06-02 | 1995-09-20 | Ciba Geigy Ag | Trisamidodithionodiphosphates |
| DE4223940A1 (de) * | 1992-07-21 | 1994-01-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue acyclische Amidingruppen-haltige Diphosphonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
1993
- 1993-05-22 TW TW082104051A patent/TW258729B/zh active
- 1993-06-09 US US08/074,234 patent/US5413994A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-14 EP EP93810423A patent/EP0576396A1/de not_active Withdrawn
- 1993-06-18 FI FI932837A patent/FI932837A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-06-18 NZ NZ247922A patent/NZ247922A/en unknown
- 1993-06-18 CA CA002098780A patent/CA2098780A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-21 NO NO932283A patent/NO932283L/no unknown
- 1993-06-21 ZA ZA934424A patent/ZA934424B/xx unknown
- 1993-06-21 IL IL106080A patent/IL106080A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 MX MX9303722A patent/MX9303722A/es unknown
- 1993-06-21 JP JP5149052A patent/JPH0656857A/ja active Pending
- 1993-06-21 KR KR1019930011295A patent/KR940005279A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-06-21 PH PH46387A patent/PH30103A/en unknown
- 1993-06-21 HU HU9301830A patent/HU214628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-06-22 AU AU41430/93A patent/AU665090B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-02-07 US US08/384,882 patent/US5457094A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO932283D0 (no) | 1993-06-21 |
| CA2098780A1 (en) | 1993-12-23 |
| AU665090B2 (en) | 1995-12-14 |
| IL106080A (en) | 1997-06-10 |
| TW258729B (hu) | 1995-10-01 |
| EP0576396A1 (de) | 1993-12-29 |
| NO932283L (no) | 1993-12-23 |
| MX9303722A (es) | 1994-01-31 |
| NZ247922A (en) | 1995-07-26 |
| IL106080A0 (en) | 1993-10-20 |
| FI932837A0 (fi) | 1993-06-18 |
| ZA934424B (en) | 1994-01-17 |
| US5457094A (en) | 1995-10-10 |
| HUT64356A (en) | 1993-12-28 |
| KR940005279A (ko) | 1994-03-21 |
| HU9301830D0 (en) | 1993-09-28 |
| FI932837A (fi) | 1993-12-23 |
| PH30103A (en) | 1996-12-27 |
| US5413994A (en) | 1995-05-09 |
| AU4143093A (en) | 1993-12-23 |
| JPH0656857A (ja) | 1994-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2744238B2 (ja) | 置換アルカンジホスホン酸 | |
| SK52399A3 (en) | Substituted aminoalkane phosphonic acids | |
| KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
| JP3347324B2 (ja) | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 | |
| JP3377234B2 (ja) | グアニジノアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する骨粗鬆症治療用医薬組成物 | |
| JPH05500949A (ja) | ｇｅｍ―ジホスホン酸、その製造法、およびそれを含む医薬組成物 | |
| JPH02184694A (ja) | フェニル脂肪族アミノアルカンジホスホン酸及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 | |
| HU214628B (hu) | Eljárás amidinvegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0531253B1 (en) | N-substituted aminomethanediphosphonic acids | |
| US5134134A (en) | Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives | |
| IE67873B1 (en) | Phosphonic acid a method for its manufacture and its use as an active ingredient in medicines | |
| EP0654035B1 (en) | Phosphonoacetic esters and acids as anti-inflammatories | |
| SK2798A3 (en) | Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids | |
| JPH04264091A (ja) | 新規ベンゾヘテロ環アルキルアミノアルカンジホスホン酸 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |