CN1234037A - 取代的氨基链烷膦酸 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ的化合物和其盐可以用于治疗对兴奋性氨基酸受体的阻断有反应的病理学状况,和用于制备药物学制剂,其中R1是羟基或者脂族、芳脂族或芳族基团,X是二价脂族、环脂族、环脂族－脂族、芳脂族、杂芳基脂族或芳族基团,R2是氢或脂族或芳脂族基团,alk是低级烷叉,以及R3、R4和R5相互独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基。

Description

取代的氨基链烷膦酸
本发明涉及式Ⅰ的化合物和其盐、制备方法以及包含它们的药物学制剂，其中 R1是羟基或者脂族、芳脂族或芳族基团，X是二价脂族、环脂族、环脂族-脂族、芳脂族、杂芳基脂族或芳族基团，R2是氢或脂族或芳脂族基团，alk是低级烷叉，以及R3、R4和R5相互独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基。
式Ⅰ的新化合物例如是这些化合物，其中al)当X是亚甲基、3-羟基苄叉、3-甲氧基苄叉、3-吡啶基亚甲基、1,2-亚乙基、氧代-1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,3-亚丙基、1,3-(1-羧基)亚丙基、环丙撑或1,4-亚丁基，R1是羟基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，或者当X是亚甲基，R1是甲基或苄基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，或者当X是丁撑，R1是羟基，alk是亚甲基，R2是甲基及R3和R5是氢时，R4不表示硝基，以及b1)当X是亚甲基或1,1-亚乙基，R1是羟基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，R4不表示溴，例如是这些化合物，其中a2)当R1是羟基和R2是氢时，X不表示亚甲基、3-羟基苄叉、3-甲氧基苄叉、3-吡啶基亚甲基、1,2-亚乙基、氧代-1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,3-亚丙基、1,3-(1-羧基)亚丙基、环丙撑或1,4-亚丁基，b2)当R1是羟基和R2是氢时，X不是1,4-亚丁基，以及c)当R1是甲基或苄基时，X不是亚甲基。
脂族基例如是低级烷基、低级链烯基或低级链烷酰基。
芳脂族基团例如是苯基低级烷基或萘基低级烷基。
芳族基团例如是苯基或萘基。
二价脂族基团例如是低级烷撑、氧代低级烷撑、氧代低级链烯撑、低级烷叉、多卤素低级烷叉、羧基低级烷叉、羟基低级烷叉、低级烷氧基低级烷叉或低级烷硫基低级烷叉。
二价环脂族基团例如是，任选地苯并稠合的环烷撑、环烷叉或环烯叉，例如3至6元环烷撑、3至6元环烷叉或3至6元苯并环烯叉。
二价环脂族-脂族基团例如是3至6元环烷基低级烷撑或环烷基低级烷叉。
二价芳脂族基团例如是苯基低级烷撑、苯基(氧代)低级烷撑或苯基低级烷叉。
二价杂芳基脂族基团例如是吡咯基低级烷叉、呋喃基低级烷叉、噻吩基低级烷叉或吡啶基低级烷叉。
二价芳族基团例如是亚苯基或亚萘基。
脂族基团例如是低级烷基或低级链烯基。
芳脂族基团例如是苯基低级烷基或萘基低级烷基。
芳族基团例如是苯基或萘基。
上述环烷撑-、环烷叉-、任选地苯并稠合的环烷撑-、环烷叉-或环烯叉-、环烷基低级烷叉-、环烷基低级烷叉-、苯基低级烷撑-、苯基(氧代)低级烷撑-、苯基低级烷叉-、呋喃基低级烷叉-、噻吩基低级烷叉-、吡啶基低级烷叉-、亚苯基-、亚萘基-、苯基低级烷基-和萘基低级烷基-的环体系可以是未取代的或者通常例如是被低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、羟基、卤素、三氟甲基、二低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基和/或氰基取代如单取代、二次取代或三次取代的。
3-至6-元苯并环烯叉例如是2,3-二氢化茚叉(Indanyliden)或者四氢化萘叉，如2,3-二氢化茚-2,2-亚基。
3-至6-元环烷撑例如是环丙撑、1,2-环亚丁基、1,2-环亚戊基或1,2-环亚己基。
3-至6-元环烷叉例如是环丙叉、环丁叉、环戊叉或环己叉。
3-至6-元环烷基低级烷撑例如是3-至6-元环烷基-C1-C4-烷撑，其中环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
3-至6-元环烷基低级烷叉例如是3-至6-元环烷基-C1-C4-烷叉，其中环烷基例如是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
前面和后面提及的低级基团和化合物例如应该理解为这样的基团和化合物，即它们具有最多达7个并包括7个，优选最多达4个并包括4个碳原子(C-原子)。
羧基低级烷叉例如是羧基-C1-C4-烷叉，如羧基亚甲基，此外如2-羧基乙叉、3-羧基丙叉或4-羧基丁叉。
二低级烷基氨基例如是二-C1-C4-烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基-氨基、N-丙基-N-甲基-氨基、N-异丙基-N-甲基-氨基或N-丁基-N-甲基-氨基。
呋喃基低级烷叉例如是呋喃基-C1-C4-烷叉，如呋喃基亚甲基，此外如2-呋喃基乙叉、3-呋喃基丙叉或4-呋喃基丁叉。
卤素例如是原子序数最高达35并包括35的卤素，例如氟、氯或溴。
羟基低级烷叉例如是羟基-C2-C7-烷叉，特别是羟基-C2-C4-烷叉，如2-羟基乙叉、3-羟基丙叉或4-羟基丁叉。
萘基低级烷基例如是未被取代的或如前所述被取代的萘基-C1-C4-烷基，如萘基甲基、2-萘基乙基、3-萘基丙基或4-萘基丁基。
低级链烷酰基氨基例如是C1-C7-链烷酰基氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基或新戊酰氨基。
低级链烯基例如是C2-C7-链烯基，优选C3-C4-链烯基，如烯丙基或丁-2-烯基。
低级烷氧基例如是C1-C7-烷氧基，优选C1-C5-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基或庚氧基基团。
低级烷氧基羰基例如是C1-C7-烷氧基羰基，优选C1-C4-烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基或丁氧基羰基，同样可以是异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基或庚氧基羰基基团。
低级烷氧基低级烷叉例如是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷叉，如2-甲氧基乙叉、乙氧基亚甲基、2-甲氧基乙叉、2-乙氧基乙叉、3-甲氧基丙或4-甲氧基丁叉。
低级烷基例如是C1-C7-烷基，优选C1-C4-烷基，例如特别是甲基或其次是乙基、丙基、异丙基或丁基，同样也可以是异丁基、仲丁基、叔丁基或C5-C7-烷基，如戊基、己基或庚基。
低级烷撑可以是直链或支链的以及可以在任意位置键合，并且例如是直链或支链C1-C4-烷撑，如特别是亚甲基,此外还可以是1,2-亚乙基、1,3-或1,2-亚丙基或1,4-、1,3-或2,3-亚丁基。
低级烷叉可以是直链或支链的以及可以在任意位置键合，并且例如是直链或支链C1-C4-烷撑，如特别是亚甲基、1,1-亚乙基、1,1-或2,2-亚丙基或1,1-亚丁基。
低级烷硫基低级烷叉例如是C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷叉，如甲硫基亚甲基、乙硫基亚甲基、2-甲硫基乙叉、2-乙硫基乙叉、3-甲硫基丙叉或4-甲硫基丁叉。
氧代低级链烯撑优选经携带氧代基的C-原子与式Ⅰ中的N-原子键合，并且例如是相应的氧代-C3-C4-链烯撑，如特别是1-氧代丙-2-烯撑或1-氧代丁-2-烯撑。
氧代低级烷撑优选经携带氧代基的C-原子与式Ⅰ中的N-原子键合，并且例如是相应的氧代-C2-C4-烷撑，如特别是1-氧代乙撑、1-氧代丙撑，此外还可以是1-氧代丁撑。
苯基(氧代)低级烷撑优选经携带氧代的C-原子与式Ⅰ中的N-原子键合，并且例如是相应的苯基(氧代)-C2-C4-烷撑，如特别是1-氧代-2-苯基-乙撑。
苯基低级烷基例如是未取代的或如上所述取代的苯基-C1-C4-烷基，如苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基或4-苯基丁基。
苯基低级烷撑例如是未取代的或如上所述取代的苯基-C2-C4-烷撑，如2-苯基乙撑、3-苯基丙撑或4-苯基丁撑。
苯基低级烷叉苯基-C1-C4-烷叉，如苄叉，此外2-苯基乙叉、3-苯基丙叉或4-苯基丁叉。
多卤素低级烷叉例如是多卤素-C1-C4-烷叉，如特别是2,2,2-三氟乙叉。
吡啶基低级烷叉例如是吡啶基-C1-C4-烷叉，如吡啶基亚甲基，此外2-吡啶基乙叉、3-吡啶基丙叉或4-吡啶基丁叉。
吡咯基低级烷叉例如是吡咯基-C1-C4-烷叉，如吡咯基亚甲基，此外2-吡咯基乙叉、3-吡咯基丙叉或4-吡咯基丁叉。
噻吩基低级烷叉例如是噻吩基-C1-C4-烷叉，如噻吩基亚甲基，此外2-噻吩基乙叉、3-噻吩基丙叉或4-噻吩基丁叉。
式Ⅰ的化合物可以与碱形成盐。此外具有碱基团的式Ⅰ化合物可以形成酸加成盐和内盐。
与碱形成的式Ⅰ化合物的盐例如是与药物学上可使用的碱的盐，如无毒的、由Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb族金属获得的金属盐，如碱金属盐，特别是钠盐或钾盐，碱土金属盐，特别是钙盐或镁盐，以及与氨或有机胺或与季铵碱的铵盐，例如必要时C-羟基化的脂族胺，特别是一-、二-或三-低级烷基胺，例如甲胺、乙胺或二乙胺，一-、二-或三-(羟基低级烷基)胺如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三-(羟基甲基)萘基基团或2-羟基叔丁基胺，或者N-(羟基低级烷基)-N,N-二低级烷基胺或N-(多羟基低级烷基)-N-低级烷基胺如2-(二甲基氨基)乙醇或D-葡糖胺或胆碱，或者氢氧化脂族季铵如氢氧化四丁基铵。
式Ⅰ化合物的酸加成盐例如是与合适的无机酸例如卤氢酸、硫酸或磷酸形成的药物学上可使用的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐；与适合的羧酸如任选地羟基化的低级链烷酸，例如乙酸、乙二醇酸、丙酸、乳酸或新戊酸，任选地被羟基化的和/或被氧代基取代的低级链烷二羧酸，例如草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、丙酮酸、苹果酸、抗坏血酸的盐；此外与芳族、杂芳族或芳脂族羧酸如苯甲酸、烟酸或扁桃酸的盐；以及与适合的脂族或芳族磺酸或N-取代的氨基磺酸的盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N-环己基氨磺酸盐(环己烷氨基磺酸盐)。
不仅包括完盐而且包括部分盐，也就是说每摩尔式Ⅰ的酸与1、2或3，优选2当量碱的盐或者每摩尔式Ⅰ的碱与1、2或3，优选1当量酸的盐。
通过分离或纯化同样使药物学上不适合的盐有了用途。仅在药物学上可使用的、无毒性的盐成功地被用于治疗，因此它们是优选的。
式Ⅰ的化合物具有很有价值的药物学性能。它对兴奋性氨基酸受体例如对AMPA受体、NMDA(Kainate)受体和/或NMDA受体的甘氨酸结合位置具有高的结合亲和性。对上述受体的亲和性根据结构是非选择性的或选择性的。所选择的式Ⅰ的化合物特别地对AMPA-和/或NMDA(Kainate)-结合位置具有强的亲和性和对NMDA受体的甘氨酸结合位置具有次强的亲和性。
本发明提供的化合物和其盐的结合力可以通过在鼠(小鼠，大鼠)脑膜的体外X射线照相学借助于[3H]-AMPA、[3H]-Kainate、[3H]-DCKA(5,7-二氯犬尿喹啉酸)或[3H]-MDL 105,510的竞争性排斥来证明，其中确定50％竞争性排斥所需要的浓度(IC50)。
为了确定对AMPA受体的结合亲和性，可例如根据《神经化学杂志》(J.Neurochem.)38,173-178(1981)由Honore T.、Lauridsen J．和KrogsgaardLarsen提出的放射受体分析-试验方案，其中式Ⅰ化合物的IC50值是约0.05至约5μM对Kainate受体的结合亲和性例如可以借助于《神经化学杂志》(J.Neurochem.)26,141-147(1975)中Simon J.R.ContreraJ.F．和Kuhn M.J的放射受体分析-试验方案来测定，其中式Ⅰ化合物的IC50值是约0.5至约5μM。
例如，可在按照Baron M.B、Siegel B.W．等在《欧洲药理学杂志，分子药理学部分》(Eur.J.Pharmacol.,Molec.Pharmacol.Section)206,第149至154页(1991)和Canton T,Doble A．等在《药物药理学杂志》(J.Pharm.Pharmacol.)44，第812至816页(1992)的放射受体分析-试验方案中在大鼠皮质-和大鼠海马膜上确定式Ⅰ化合物在NMDA受体的甘氨酸结合位置上的结合能力。在该试验方案中式Ⅰ化合物的IC50值在约0.005至约5μM范围中。
基于这种特性，式工化合物具有突出的抗惊厥性能，这点可以体内例如在小鼠身上借助于其突出的抗通过电休克或米特腊唑引起的惊厥的保护作用来确定，其中例如可引用根据Schmutz等在《闹宁-斯米德伯格药理学文献》(Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharmacol.)342,61-66(1990)中确立的电休克-小鼠模型或米特腊唑导致的惊厥的小鼠模型。
因此，式Ⅰ化合物和其药物学上可使用的盐非常适合于预防和治疗对兴奋性氨基酸受体的阻断，特别是对一种或多种上述兴奋性氨基酸受体的亚型的阻断有反应的病理学状况，例如预防和治疗神经变性性疾病，如中风、低血糖、缺氧症或脑麻痹现象引起的神经变性性疾病；缺血性脑疾病，如大脑缺血症、在心脏外科手术或心搏停止时的大脑缺血症；围产期Aphyxie、癫痫发作、亨廷顿氏舞蹈病、阿耳茨海默氏和帕金森氏病、扬格氏综合症(amyotroper Lateralsklerose)、脊髓和脑创伤以及神经毒素引起的中毒性现象或者成瘾药滥用，以及眼的缺血性疾病，血管和肌肉痉挛如偏头痛或局部或全身痉挛状态，惊厥如癫痫，以及焦虑和疼痛状态如三叉神经痛。
首先本发明涉及式Ⅰ的化合物和其盐，其中R1是羟基、低级烷基、低级链烯基、苯基低级烷基、萘基低级烷基、苯基或萘基，X是低级烷撑、低级烷叉、氧代低级烷撑、氧代低级链烯撑、多卤素低级烷叉、羧基低级烷叉、羟基低级烷叉、低级烷氧基低级烷叉、低级烷硫基低级烷叉、3-至6-元环烷撑、3-至6-元环烷叉、3-至6-元苯并环烯叉、3-至6-元环烷基低级烷撑、3-至6-元环烷基低级烷叉、苯基低级烷撑、苯基(氧代)低级烷撑、苯基低级烷叉、吡咯基低级烷叉、呋喃基低级烷叉、噻吩基低级烷叉、吡啶基低级烷叉、亚苯基或亚萘基，R2是氢、低级烷基、低级链烯基、苯基低级烷基或萘基低级烷基，其中上述环烷撑-、环烷叉-、任选地苯并稠合的环烷撑-、环烷叉-或环烯叉-、环烷基低级烷叉-、环烷基低级烷叉-、苯基低级烷撑-、苯基(氧代)低级烷撑-、苯基低级烷叉-、呋喃基低级烷叉-、噻吩基低级烷叉-、吡啶基低级烷叉-、亚苯基-、亚萘基-、苯基低级烷基-和萘基低级烷基的环体系可以被低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、羟基、卤素、三氟甲基、二低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基和/或氰基取代。alk是低级烷叉和R3、R4和R5相互独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基。
本发明尤其涉及式Ⅰ的化合物和其盐，其中R1是羟基、C1-C4-烷基如甲基或丁基、苯基-C1-C4-烷基如苄基，或者苯基，X是直链或支链的C1-C4-烷撑，如亚甲基或1,2-亚乙基；直链或支链的C1-C4-烷叉，如1,1-亚乙基、1,1-或2,2-亚丙基或者1,1-亚丁基；氧代-C2-C4-烷撑，特别是1-氧代乙撑或1-氧代丙撑；氧代-C3-C4-链烯撑，如1-氧代丙-2-烯撑或1-氧代丁-2-烯撑；直链或支链的C1-C4-烷撑，特别是亚甲基；多卤素-C1-C4-烷叉，如特别是2,2,2-三氟乙叉；羧基-C1-C4-烷叉，如羧基亚甲基；羟基-C2-C4-烷叉，如3-羟基丙叉或4-羟基丁叉；3-至6-元环烷撑，如环丙撑或1,2-环亚己基；3-至6-元环烷叉，如环丙叉或环己叉；3至6元苯并环烯叉，如2,3-二氢化茚-2,2-亚基；未取代的或被C1-C4-烷基如甲基、C1-C4-烷氧基如甲氧基、苯氧基、羟基、原子序数最高达35并包括35的卤素如氟、氯或溴、三氟甲基、二-C1-C4-烷基氨基如二甲基氨基、C1-C7-链烷酰基氨基如乙酰基氨基、硝基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基、氨基甲酰基和/或氰基取代的苯基(氧代)-C2-C4-烷撑如1-氧代-2-苯基-乙撑-或者苯基-C1-C4-烷叉如苄叉；吡咯基-C1-C4-烷叉如吡咯基亚甲基；呋喃基-C1-C4-烷叉如呋喃基亚甲基；噻吩基-C1-C4-烷叉如噻吩基亚甲基；或者亚苯基，R2是氢；C1-C4-烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；未取代的或被C1-C4-烷基如甲基、C1-C4-烷氧基如甲氧基、羟基、原子序数最高达35并包括35的卤素如氟、氯或溴、三氟甲基、硝基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基如甲氧基羰基、氨基甲酰基和/或氰基取代的苯基-C1-C4-烷基，如苄基，alk是C1-C4-烷叉，如亚甲基或1,1-亚乙基，和R3、R4和R5相互独立地是氢、C1-C4-烷基，如甲基或乙基，原子序数最高达35并包括35的卤素，如氯或溴，三氟甲基，氯基或硝基。
本发明特别涉及式Ⅰ的化合物和其盐，其中R1是羟基，直链或支链的C1-C4-烷叉，如亚甲基、乙叉、乙撑、1,1-或2,2-亚丙基或者1,1-亚丁基；直链或支链的C1-C4-烷撑，如乙撑或1,2-或1,3-亚丙基、1,4-或1,2-亚丁基；氧代-C2-C4-烷撑，如1-氧代乙撑或1-氧代丙撑；3-至6-元环烷撑，如环丙撑或1,2-环亚己基；或者3-至6-元环烷叉，如环丙叉或环己叉，R2是氢或C1-C4-烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，alk是C1-C4-烷叉，如亚甲基或1,1-亚乙基，和R3、R4和R5相互独立地是氢、C1-C4-烷基，如甲基或乙基，原子序数最高达35并包括35的卤素，如氯或溴，三氟甲基，氰基或硝基。
本发明最优选涉及式Ⅰ的化合物和其盐，其中R1是羟基，直链或支链的C1-C4-烷叉，如亚甲基、乙叉、乙撑、1,1-或2,2-亚丙基或者1,1-亚丁基；直链或支链的C1-C4-烷撑，如乙撑、1,2-或1,3-亚丙基、1,4-或1,2-亚丁基；3-至6-元环烷撑，如环丙撑或1,2-环亚己基；或者3-至6-元环烷叉，如环丙叉或环己叉，R2是氢或C1-C4-烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，alk是C1-C4-烷叉，如亚甲基，和R4是氢，C1-C4-烷基，如甲基或乙基，原子序数最高达35并包括35的卤素，如氯或溴，三氟甲基，氰基或硝基，和R3和R5相互独立地是氢。
本发明尤其涉及实施例中提及的式Ⅰ化合物和其盐、制备方法以及包含它们的药物学制剂和其作为药物活性物质的用途。
式Ⅰ化合物制备方法的特征在于：
从式Ⅱ化合物
Figure A9719910100231
中裂解掉羟基保护基团RC和RD以及任选地存在的羟基保护基团RA和任选地存在的氨基保护基团RB，并且任选地在每种情况下将获得的化合物转化为另一式Ⅰ化合物，将根据该方法获得的异构体混合物拆分为各组分并且在每种情况下分离出优选的异构体和/或将根据该方法获得的游离化合物转化为盐或者将根据该方法获得的盐转化为相应的游离化合物，在式Ⅱ中，RA是氢或羟基保护基团，RB是基团R2或氨基保护基团以及基团RC和RD相同或不同地表示羟基保护基团，R1、X、R2、alk、R3、R4和R5具有上述含义，
羟基保护基团RA例如是用于膦酰基中间保护的常规羟基保护基团，特别地是低级烷基，例如甲基、乙基或异丙基，此外取代或未取代的苯基低级烷基，如苄基，以及三低级烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。羟基保护基团RC和/或RD例如是用于内酰胺中间保护的常规羟基保护基团，特别是成醚的基团，如低级烷基，优选甲基。
合适的的氨基保护基团RB例如是用于氨基中间保护的常用保护基团，如从碳酸的半酯衍生出的酰基基团，如低级烷氧基羰基或未取代或取代的苯氧基或苯基低级烷氧基羰基。
上述保护基团RC、RD和如果需要RA和/或RB的裂除按照常规方式例如通过酸处理，如用盐酸如1N至4N盐酸、约20％至约40％的于乙酸中的氢溴酸处理，或者用三低级烷基卤代硅烷如三甲基溴硅烷，或者六低级烷基二硅氮烷如六甲基二硅氮烷处理，随后加入低级链烷醇，如乙醇(其与硅烷组分反应同时释放卤化氢)来进行。另外保护基团的裂除同样可以通过用路易斯酸如三低级烷基卤代硅烷处理来进行，然而其中所必需的反应条件是苛刻的，如温度在约50至约110℃的范围中。
式Ⅱ的原料例如是这样制备的，即在相应的式Ⅲ化合物中
Figure A9719910100241
以常规方式例如在钯或阮内镍的存在下通过催化氢化反应将硝基还原为氨基，在酸性条件下，例如在盐酸的存在下，用草酸将所获得的亚苯基-1,2-二胺缩合为相应的式Ⅳ的喹喔啉二酮，
Figure A9719910100242
通过与能引入卤素Hal的卤化剂例如磷酰氯反应将其转化为相应的式Ⅴ的2,3-二卤代喹喔啉其中以常规的方式例如通过与碱金属的低级链烷醇盐如甲醇钠反应用保护的羟基-ORC或-ORD，如低级烷氧基，特别是甲氧基代替基团Hal，在偶氮-异丁腈或者过氧化二苯甲酰的存在下，用可引入卤素Hal的卤化剂如N-溴琥珀酰亚胺将所获得的式Ⅵ的化合物在侧链上卤化而转化为相应的式Ⅶ化合物
Figure A9719910100252
并且该化合物通过与叠氮化物如叠氮化钠反应，并随后还原例如通过用二苯基膦和水处理被转化为相应的式Ⅷ的氨基化合物，该化合物或者与结构式为H-X=0(Ⅸ)羰基化合物并接着在碱如三低级烷基胺的存在下与三低级烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚、式Ⅹ的化合物缩合
Figure A9719910100254
或者在氰基硼氢钠的存在下直接与式Ⅺ的化合物缩合。
Figure A9719910100261
该方案特别适合于制备式Ⅰ的化合物，其中X表示二价脂族、环脂族脂族、芳脂族、杂芳基脂族基团。
在适合于制备其中Ⅹ是低级烷叉，特别是亚甲基的式Ⅰ化合物的方法中，可有利地改变该方案，使式Ⅹ的胺与甲醛或者提供甲醛的试剂反应生成相应的Ⅻ的三嗪
Figure A9719910100262
并且该化合物例如在碱如三低级烷基胺的存在下与三低级烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚、式Ⅹ的化合物反应。
为了制备其中X在相对氨基的α位上携带氧代基的式Ⅱ化合物，宜在水结合试剂如碳化二亚胺如N-(二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺-盐酸盐的存在下使胺化合物Ⅷ与相应的式ⅩⅢ的羧酸化合物反应
Figure A9719910100263
或者在碱性缩合剂的存在下与其反应性的衍生物如酰基卤或反应性的酯反应。
为了制备其中X是二价环脂族或芳族基团的式Ⅱ化合物，宜以式Ⅶ的卤素化合物为出发点，并且以常规方式使其与相应的式ⅩⅣ胺组分缩合
Figure A9719910100264
本发明的方法获得的化合物可以以常规的方式转化为其它的式Ⅰ化合物。
所以，可以常规方式，例如如果需要在常规碱性缩合剂的存在下，通过与低级烷基化剂如低级烷基卤或反应性的低级链烷酸衍生物如低级链烷酰氯反应在其中R2是氢的式Ⅰ化合物中引入脂族或芳脂族基团，如低级烷基、低级链烯基或低级链烷酰基。
此外，可以常规方式使含酯化或酰胺化羧基的式Ⅰ化合物水解为相应的羧酸，或者以常规方式将含游离羧基的式Ⅰ化合物酯化或酰胺化。
另外，可在所获得的式Ⅰ化合物中，以常规方式将氰基转化为氨基甲酰基。
可以以本身已知的方式将获得的盐转化为游离化合物，例如通过用碱如碱金属的氢氧化物、金属的碳酸盐或金属的碳酸氢盐或者其它开始提及的成盐的碱处理或者用酸，例如无机酸如氢氯酸或者其它上面提及的成盐的酸处理。
可以以本身已知的方式将获得的盐转化为其它盐，对于酸加成盐，例如通过用合适的金属盐如钠盐、钡盐或银盐，其它的酸在合适溶剂(形成的无机盐不溶于该溶剂)中处理，并因此从反应平衡中析出，对于碱式盐，可通过释放游离酸并重新成盐。
式Ⅰ化合物，包括其盐在内，同样可以以水合物的形式获得，或者包含用于结晶的溶剂。
由于以游离形式存在的新化合物和以其盐形式存在的新化合物之间存在紧密的关系，所以上面或随后使用的术语“游离化合物和其盐”按照其意义和目的如果需要同样可以理解为相应的盐或游离化合物。
由于所获得的非对映体混合物和外消旋物混合物在物理-化学上的差异，可以以已知的方式将这些组分分离为纯的非对映体和外消旋物，例如通过色谱分离法和/或分级结晶。
此外，可按照已知的方式将所获得的外消旋物拆分为光学对映体，例如通过从旋光溶剂中重结晶出，借助于微生物或者通过所获得的非对映体混合物或外消旋物与旋光助剂反应，例如根据包括在式Ⅰ化合物中的酸性、碱性或官能可改变的基团与旋光酸、碱或旋光醇反应，形成非对映体盐或官能化的衍生物如酯的混合物，从中分离出各非对映体，以常规的方式由该非对映体中可以释放出所希望的对映体。对此适合的碱、酸或醇例如是旋光生物碱，如马钱子碱、辛可宁或番木鳖碱或D-或L-(1-苯基)乙胺、2-甲基哌啶、麻黄碱、苯异丙胺和类似的合成碱，旋光羧酸或磺酸如喹尼酸或D-或L-酒石酸、D-或L-二-邻甲苯酰基酒石酸、D-或L-苹果酸、D-或L-扁桃酸或D-或L-樟脑磺酸，或者旋光醇如冰片或D-或L-(1-苯基)乙醇。
本发明同样涉及该方法的这样的实施方案，据此，以在该方法的某一步骤中作为中间产物获得的化合物为出发点，并且进行其余的步骤或者使用以盐形式存在的原材料或者特别地在反应条件下形成。
新的专门为制备本发明化合物而开发出的原材料，特别是产生开始作为优选说明的式Ⅰ化合物的原材料，其制备方法和作为中间产物的用途同样构成本发明的内容。
在包括本发明化合物或药物学上可使用的盐的本发明药物学制剂的情况下，这涉及到那些经肠胃如口服、直肠和肠胃外给温血动物施用的制剂，其中该制剂仅包含药物活性物质或包括药物活性物质和药物学上可使用的载体。活性物质的日服剂量取决于年龄和个体情况以及使用方式。
该新的药物学制剂例如包括约10至约80％，优选约20至约60％的活性物质。经肠胃或肠胃外给药的本发明药物学制剂例如是那些剂量单位形式的制剂如糖衣丸、片剂、胶囊或栓剂以及注射剂。可以以本身已知的方式例如借助于常规的混合、造粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥方法制备它们。所以通过活性物质与固体载体混合，如果需要将所获得的混合物造粒，并且，如果希望或需要，在加入合适的助剂之后，将该混合物或颗粒加工成片剂或糖衣药丸核，从而获得口服使用的药物学制剂。
合适的载体特别是填料，例如糖类，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉糊，在使用例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉或土豆淀粉的情况下，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要，崩解剂，如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠，助剂主要是流动剂、流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸核被赋予合适的，如果需要，抗胃液包衣，其中尤其使用浓缩的，如果需要，包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的糖溶液，于合适有机溶剂或溶剂混合物中的漆溶液或者用于制备抗胃液包衣的合适的纤维素制剂溶液，如邻苯二甲酸乙酰纤维素或者邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素。在片剂或糖衣丸的包衣中可掺有颜料或色料，例如以便识别或表明不同的活性物质剂量。
其它的可口服使用的药物学制剂是由明胶制成的插入式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的、密闭的胶囊。插入式胶囊例如在填料如乳糖、粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和，如果需要，稳定剂的混合物中包括以颗粒形式存在的活性物质。在软胶囊中，该活性物质优选溶解或悬浮在合适的液体中，如脂油、石蜡油或液态的聚乙二醇中，其中同样可以添加稳定剂。
可直肠给药的药物学制剂例如是栓剂，其由活性物质与栓剂基质组成。适合作为栓剂基质的例如是天然或合成的甘油三酸酯、链烷烃、聚乙二醇或较高级的链烷醇。此外同样可以使用明胶-直肠胶囊，其包括活性物质与基质的混合物。基质物质例如是液态甘油三酸酯、聚乙二醇或链烷烃。
适合于肠胃外给药的主要是以水溶性例如水溶性盐的形式存在的活性物质的水溶液，活性物质的悬浮液，如相应的油状注射悬浮液，其中使用合适的亲脂溶剂或赋形剂，如脂油，例如芝麻油或者合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酸酯，或者水性的注射悬浮液，其包括提高粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，以及，如果需要，稳定剂。
活性物质的剂量取决于温血动物的种类、年龄和个体的状况以及使用方式。在一般情况下，对于约75千克重的患者，在口服给药时，估计无危险的日剂量是约10至约500毫克。
下面的实施例用于说明本发明。温度是摄氏温度，压力为毫巴。
实施例1：N-乙酰基-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸
在氮气气氛下，将400毫克(0.87毫摩尔)的N-乙酰基-N-(7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基甲基膦酸二甲酯溶解在5毫升无水二氯甲烷中，并在室温下，加入0.66毫升(5毫摩尔)的三甲基甲硅烷基溴。在室温下搅拌16小时之后，加入5毫升乙醇，在室温下再搅拌6小时。接着浓缩至干燥。将残渣倾倒入乙酸乙酯中，加入己烷直至略微混浊，在冰箱中放置过夜。过滤出沉淀，在高真空下干燥，溶解在10毫升水和pH值为10的稀释的氢氧化钠溶液中以便进一步纯化。使用2N的盐酸将该溶液调节至pH值为1，在冰箱中放置过夜，其中形成无色沉淀，过滤并干燥，获得134毫克(0.33毫摩尔)的标题化合物；熔点＞280℃。
原材料例如可以如下制备：
a)5-溴-2,3-二氨基-甲苯
在约27℃下，在1.5克阮内镍的存在下，将15克(64.9毫摩尔)的4-溴-2-甲基-6-硝基-苯胺于300毫升乙醇中的溶液氢化4小时。接着过滤反应混合物并蒸发。获得的标题化合物为棕色油状物。1H-NMR(250MHz,CDCl3)；δ=6.76,6.73(2d,2H),3.22(s,2NH2),2.14(s,Me)。
b)7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮
在回流下，在2N盐酸中搅拌13.05克(64.9毫摩尔)5-溴-2,3-二氨基-甲苯和6.42克(1.1Val)草酸16小时。冷却该混合物，过滤出固体，并用水洗涤。获得棕色固体状标题化合物。1H-NMR(250MHz,DMSO)；δ=11.98,11.32(2s,2NH),7.13(s,2H),2.33(s,Me)。
c)7-溴-2,3-二氯-5-甲基-喹喔啉
将17克(66.6毫摩尔)7-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮在80毫升三氯氧化磷中在回流下搅拌5小时，并在20℃下搅拌40小时。蒸发该混合物，并在高真空下干燥。小心地在残渣中加入饱和碳酸钾溶液，过滤出固体，用水洗涤。获得棕色固体状标题化合物。1H-NMR(250MHz,DMSO)；δ=8.16,7.99(2d,2H),2.63(s,Me)。
d)7-溴-5-甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
将2.97克(129.5毫摩尔)的钠溶解在100毫升甲醇中。将该溶液加入到18.9克(64.7毫摩尔)的7-溴-5-甲基-2,3-二氯-喹喔啉于60毫升的甲醇中，并且回流加热20小时。冷却该混合物，并加入15毫升水。过滤出固体，用甲醇和水洗涤。获得米色固体状标题化合物。1H-NMR(250MHz,DMSO)；δ=7.73,7.58(2d,2H),4.05,4.03(2s,2Me),2.58(s,Me)。
e)7-溴-5-溴甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
将15克(53毫摩尔)的7-溴-5-甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉、9.9克(1.05Val)N-溴代琥珀酰亚胺和0.87克(0.1Val)的偶氮-异丁腈溶解在100毫升四氯化碳中，在回流下搅拌24小时。过滤出固体，用二氯甲烷稀释滤液。用水和盐水各洗涤一次。经硫酸镁干燥有机相并蒸发。用醋酸乙酯和己烷再结晶残渣。获得浅橘黄色晶体状标题化合物。1H-NMR(250MHz,CDCl3)；δ=7.90,7.68(2d,2H),4.95(s,2H),4.20、4.13(2s,2Me)。
f)5-叠氮甲基-7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉
在20℃下，在2.07克(5.72毫摩尔)的7-溴-5-溴甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉于25毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入743毫克(2Val)的叠氮化钠。在3小时之后，将混合物倾倒入水中，用二乙醚萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂。1H-NMR(250MHz,CDCl3)；δ=7.92,7.58(2d,2H),4.80(s,2H),4.18、4.13(2s,2Me)。
g)5-氨基甲基-7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉
将4.47克(13.8毫摩尔)的5-叠氮甲基-7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉溶解在35毫升四氢呋喃中，加入3.98(1.1Val)的三苯基膦。在20℃下搅拌该混合物4小时。加入746毫克水，再搅拌该混合物3小时。过滤出固体，用醋酸乙酯和碳酸钠溶液萃取滤液。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。硅胶上用乙酸乙酯/石油醚1∶1色谱分析残渣。1H-NMR(250MHz,CDCl3)；δ=7.85,7.53(2d,2H),4.22(s,2H),4.12(s,2Me)。
h)1,3,5-三-N-(7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-[1,3,5]-三嗪
通过加热将2.98克(10毫摩尔)(7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-胺溶解在40毫升乙醇中。在冷却至室温后，在该浅黄色溶液中滴加1毫升福尔马林溶液(37％的水溶液)。在滴加结束之后沉淀出以无色沉淀的形式存在的产物。搅拌3小时之后，过滤出沉淀。在HV上干燥之后获得无色不定形晶体状的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ=7.83(d,2.3Hz,3H),7.72(d,2.3Hz,3H)4.24(s,6H),4.13(s,9H),4.04(s,9H),3.69(br.s,6H)。MS(FAB):930,932
ⅰ)N-(7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸二甲酯
在氮气氛下，在0℃时，在90分钟之间，将975毫升(10.64毫摩尔)亚磷酸二甲基酯、1.27毫升(9.19毫摩尔)的三乙胺和1.47毫升(11.6毫摩尔)三甲基甲硅烷基氯搅拌入200毫升氯仿中。在1小时内，在0℃下，将该溶液滴加到3.0克(3.22毫摩尔)溶解在200毫升氯仿中的1,3,5-三-N-(7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-[1,3,5]-三嗪中。在室温下搅拌16小时之后，将该悬浮液倾倒入冰冷的盐酸(0.1N水溶液)中，加入3份醚。消耗地用0.1N的盐酸水溶液振荡分离有机相。用碳酸钾溶液调节合并的含水相至pH12-13，用二氯甲烷萃取6次。在经硫酸钠干燥和有机相浓缩之后获得3.65克浅黄色的晶体状标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ=7.88(d,2.3Hz,1H),7.54(d,2.3Hz,1H),4.25(s,2H),4.15(s,3H),4.14(s,3H),3.78(d,10Hz,6H),2.95(d,13.1Hz,2H),MS(ES+):422,420(MH-)
j)N-乙酰基-N-(7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸二甲酯
在冷却至0℃的420毫克(1毫摩尔)N-(7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基膦酸二甲酯于15毫升四氢呋喃的溶液中先后加入0.18毫升(1.3毫摩尔)三乙胺和0.13毫升(1.1毫摩尔)的乙酰氯。首先在0℃下，然后在室温下搅拌该无色悬浮液16小时，接着浓缩。将残余物加入二氯甲烷中，用0.1N的盐酸洗涤。经硫酸钠干燥有机相，浓缩，经使用醋酸乙酯作为展开剂硅胶柱纯化。在浓缩和干燥之后，分离出400毫克(0.87毫摩尔)的无色油状标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ=7.91(d,2.2Hz,0.7H),7.89(d,2.3Hz,0.3H),7.59(d,2.3Hz,0.3H),7.32(d,2.2Hz,0.7H),5.22(s,(0.6H),5.20(s,1.4H),4.16(s,0.9H),4.14(s,4.2H),4.13(s,0.9H),3.92(d,11.2Hz,1.4H),3.82(d,10.8Hz,1.8H),3.79(d,10.9Hz,4.2H),3.78(d,14.2Hz,0.6H),2.27(s,0.6H),2.20(s,1.4H),MS(ES+):464,462(MH+)
实施例2：N-乙酰基-N-(7-氯-2,3-三氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸
以与实施例1中描述的类似方式制备标题化合物。其中在步骤1f)中使用的中间产物5-溴甲基-7-氯-2,3-二甲氧基-喹喔啉例如是如下制备的：
a)7-氯-5-甲基-1,4-二氢-喹喔啉-2,3-二酮
在5小时内，在回流下，在800毫升4N盐酸中加热123克(0.79摩尔)2,3-二氨基-5-氯-甲苯和106.2克(1.18摩尔)草酸。冷却该反应混合物，用水稀释，吸滤，用水洗涤。然后将所获得的产物与热乙醇拌和，吸滤，在60℃下在真空中干燥吸滤物。获得浅灰色晶体状标题化合物，熔点＞250℃。
b)2,3,7-三氯-5-甲基-喹喔啉
在36小时内，在回流下，将155克(0.74摩尔)7-氯-5-甲基-1,4-二氢-喹喔啉-2,3-二酮和321.8克(1.55摩尔)五氯化磷搅拌入950毫升三氯氧化磷中。蒸馏出三氯氧化磷，将残渣倾倒在3升冰水中。拌和所产生的悬浮液，吸滤，用水洗涤。在60℃下，在真空中，干燥吸滤物之后，获得褐色晶体状标题化合物，不经进一步纯化即可使用。
c)7-氯-2,3-二甲氧基-5-甲基-喹喔啉
在室温下，在氩气氛下，将30克(0.121摩尔)2,3,7-三氯-5-甲基-喹喔啉加入330毫升甲醇中。对此滴加67.9毫升(0.364摩尔)的甲醇钠于甲醇中的约5.4摩尔浓度的溶液，在回流下搅拌该混合物4.5小时。在冷却至0℃之后，吸滤该悬浮液，用甲醇洗涤滤渣，在60℃下在真空中干燥。获得褐色晶体状标题化合物，熔点94-96℃。
d)5-溴甲基-7-氯-2,3-二甲氧基喹喔啉
在室温下，在氩气氛下，在160毫升氯苯中加入10.0克(41.9mM)7-氯-2,3-二甲氧基-5-甲基-喹喔啉。向此加入8.6克(48.2mM)N-溴代丁二酰亚胺和0.69克(4.2mM)的偶氮异丁腈，在80℃下搅拌18小时。在反应混合物冷却至室温之后，蒸馏掉氯苯。在残渣中加入二乙基醚，吸滤产生的悬浮液。浓缩滤液，从正己烷中结晶出残渣，获得无色晶体状标题化合物，熔点114-116℃
实施例3：N-乙酰基-N-(7-氟-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸
以实施例1中描述的类似方式制备标题化合物。其中在步骤g)中使用的中间产物5-氨基甲基-7-氟-2,3-二甲氧基-喹喔啉例如是如下制备的：
a)2,3-二氨基-5-氟-甲苯
在约34℃下，在8克阮内镍的存在下，将25克(0.147摩尔)的4-氟-2-甲基-6-硝基-苯胺于250毫升四氢呋喃中氢化2小时。接着过滤反应混合物并浓缩。获得的标题化合物为棕色油状物。1H-NMR(200MHz,CDCl3)；δ=6.32-6.38(2H),3.25(s,2NH2),2.1(s,Me)
b)7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮
在回流下，在4N盐酸中搅拌20克(0.118摩尔)2,3-二氨基-5-氟-甲苯和15.8克(0.176摩尔)草酸16小时。冷却该反应混合物，用水稀释，吸滤，再用水洗涤。获得米色晶体状标题化合物，熔点＞300℃。
c)2,3-二氯-7-氟-5-甲基-喹喔啉
将25克(0.129摩尔)7-氟-5-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2,3-二酮加入170毫升三氯氧化磷中。向此加入56.3克(0.27摩尔)五氯化磷，在回流下搅拌16小时。从反应混合物中蒸馏掉过剩的三氯氧化磷。冷却深褐色残渣，倾倒在1000毫升的冰水中。吸滤悬浮液，用大量的水洗涤，在60℃下，在真空中干燥吸滤物。获得棕色晶体状标题化合物，熔点116-120C。
d)7-氟-5-甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
在165毫升甲醇中加入14克(60.6毫摩尔)的2,3-二氯-7-氟-5-甲基-喹喔啉中。滴加约5.4M甲醇酸钠于甲醇中的溶液。加热至回流并搅拌18小时。冷却该反应混合物至0℃，吸滤悬浮液，用冷的甲醇洗涤，在60℃下，在真空中干燥吸滤物。从己烷中重结晶出粗产物。获得白色晶体状标题化合物，熔点107-109℃。
e)5-溴甲基-2,3-二甲氧基-7-氟-喹喔啉
将8.4克(37.8毫摩尔)的2,3-二甲氧基-7-氟-5-甲基-喹喔啉、7.4克(41.6毫摩尔)N-溴代丁二酰亚胺和0.63克(0.38毫摩尔)的偶氮-异丁腈加入140毫升四氯化碳中，在回流下搅拌6小时。冷却、浓缩反应混合物，将残渣倒入二乙醚中，过滤出悬浮液，再次浓缩母液。从己烷中结晶出残留的粗产物。获得白色晶体状标题化合物，熔点122-125℃。
f)5-叠氮甲基-2,3-二甲氧基-7-氟-喹喔啉在室温下，在4.0克(13.3毫摩尔)的5-溴甲基-2,3-二甲氧基-7-氟-喹喔啉于50毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入1.73克(26.6毫摩尔)叠氮化钠，搅拌5小时。将反应混合物倾倒入水中，用二乙醚萃取，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机相，吸滤并浓缩。获得白色晶体状标题化合物，熔点75-78℃。
g)5-氨基甲基-2，3-二甲氧基-7-氟-喹喔啉
在室温下，在1.75克阮内镍的存在下，将3.5克(13.3毫摩尔)5-叠氮甲基-2,3-二甲氧基-7-氟-喹喔啉氢化约19小时。过滤反应混合物并浓缩。获得黄色晶体状标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO)；δ=7.3-7.5(2H),4.15(s,2H),4.02(s,6H)。
实施例4：氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸
将160毫克(0.37毫摩尔)N-(7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸二甲酯溶解在8毫升二氯甲烷中，在室温下与0.19毫升(4Val)三甲基溴硅烷一起搅拌1小时。蒸发掉溶剂和过剩的试剂，在高真空下短暂地干燥残渣，溶解在5毫升约33％氢溴酸于醋酸的溶液中，在室温下搅拌18小时。用二乙醚稀释反应混合物，过滤出固体，用二乙醚洗涤和干燥。获得米色固体状标题化合物，熔点191℃(分解)。
可例如如下制备原材料：
a1)5-溴甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
按照实施例1c、1d、le中描述的类似方式由5-甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉制备标题化合物。
b1)5-溴甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
将25毫升硫酸冷却至0℃，然后加入9.5克(33.55毫摩尔)5-溴甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉。在10分钟之后，加入3.39毫升(1Val)硝酸异丙酯，在0℃下搅拌1小时。将该混合物倾倒在冰上，过滤出固体，用水洗涤。获得米色固体状标题化合物。1H-NMR(250MHz,d6-DMSO)；δ=8.62,8.40(2d,2H),5.02(s,2H),4.27,4.19(2s,2Me)。
c1)5-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
将10克(30.5毫摩尔)5-溴甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉溶解在50毫升二甲基甲酰胺中。加入7.3克(1.1Val)亚氨基二羧酸二叔丁酯和14.9克(1.5Val)碳酸铯，将反应混合物在50℃加热10小时，然后冷却至室温。用水和醋酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相并浓缩。经己烷/醋酸乙酯(9∶1)的柱色谱纯化之后获得黄色油状标题化合物。1H-NMR(CDCl3,250MHz)；δ=8.55,8.08(2d,2H)；5.34(s,2H),4.18,4.16(2s,2Me)；1.47(s,2t-Bu).
d1)5-氨基甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
在室温下，将13.8克(29.7毫摩尔)5-[二-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉于60毫升三氟醋酸中搅拌8小时。在减压下浓缩反应混合物，并在0℃下，将该红色油状物与1N碳酸钾充分地搅拌1小时。过滤出黄色晶体，用100毫升水和100毫升醋酸乙酯和己烷的1∶1混合物洗涤，干燥。1H-NMR(CDCl3,250MHz)；δ=8.57,8.29(2d,2H)；4.33(s,2H)；4.20,4.18(2d,2Me).
e1)N-(7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸二甲酯
在室温下，将500毫克(1.9毫摩尔)5-氨基甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉、834毫克(3.7Val)硫酸镁、335毫克(1.3Val)碳酸钾和0.214毫升(2Val)乙醛在15毫升二氯甲烷中搅拌7小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。在0℃下，将0.32毫升(1.2Val)三乙胺、0.182毫升亚磷酸二甲酯和0.36毫升(1.5Val)三甲基氯硅烷在10毫升二氯甲烷中搅拌1小时，将残渣加入10毫升二氯甲烷中，并反应14小时。在反应混合物中加入水，分离有机相。用二氯甲烷萃取含水相二次，经硫酸镁干燥合并的有机相。在蒸发掉溶剂之后获得的标题化合物为黄色树脂。1H-NMR(CDCl3,250MHz)；δ=8.58,8.34(2d,2H)；4.42,4.34(2d,2H)；4.22,4.1 9(2d,2Me)；3.82,3.80(2d,2Me)；3.04(m,1H)；1.38(dd,Me).
另外，N-(7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸二甲酯也可以如下制备：
a2)2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-甲醛：
在3.7克(163毫摩尔)钠于700毫升甲醇的溶液中加入17毫升(188毫摩尔)2-硝基丙烷。在搅拌5分钟之后,加入35.5克(125.4毫摩尔)的固态5-溴甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉。在回流下加入该混合物1小时，其中产生均匀的溶液。在冷却之后，在减压下浓缩该溶液。将残渣倒入醋酸乙酯和1N盐酸中，分离各相，用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，浓缩。通过从醋酸乙酯中结晶分离出以白色晶体形式存在的标题化合物，熔点137-140℃；DC(醋酸乙酯/己烷1∶3)∶Rf=0.45。
b2)2,3-二甲氢基-7-硝基-喹喔啉-5-甲醛：
在冷却至0℃的22克(100.8毫摩尔)5-溴甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉于88毫升三氟乙酸的溶液中先后加入44毫升100％的硝酸、44毫升97％的硫酸和44毫升三氟乙酸酐。将该化合物在0℃下放置2小时，接着小心地倾倒在4N氢氧化钠溶液和冰的混合物上。温度应该保持在20℃以下。用醋酸乙酯萃取该混合物，用1N的氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥。粗产物结晶产生18.8克浅黄色晶体状标题化合物。熔点=147-149℃；DC(SiO2,EtOAc/己烷1∶3):Rf=0.25。
c2)N-(7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸二甲酯
将150毫克(0.569毫摩尔)2,3-二甲氧基-7硝基-喹喔啉-5-甲醛、90毫克(1.04Val)α-氨基乙基膦酸二甲酯和500毫克(7.3Val)硫酸镁溶解5毫升DMSO中，在室温下搅拌24小时。过滤反应混合物，蒸发滤液，并将残渣溶解在5毫升甲醇中。加入0.027毫升(1Val)醋酸、78毫克(2Val)乙酸钠和36毫克(1.2Val)氰基硼氢钠，在室温下搅拌48小时。在反应混合物中加入1N盐酸，搅拌30分钟，然后用二乙醚洗涤。用2N氢氧化钠溶液调节含水相呈碱性，用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤和硫酸镁干燥合并的醋酸乙酯相并蒸发。获得黄色树脂状标题化合物。
f)N-(7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸二甲酯
在70℃下，将300毫克(0.75毫摩尔)N-(7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸二甲酯、0.482毫升(8Val)乙基碘和1.4毫升(11Val)二异丙基乙胺在10毫升乙腈中搅拌24小时。蒸发该反应混合物，在二乙醚中拌和残渣。过滤出固体，用二乙醚洗涤，蒸发滤液。获得褐色油状物标题化合物。1H-NMR(CDCl3,250MHz)；δ=863,8.54(2d,2H)；4.37(s,2H)；4.19,4.17(2s,2Me)；3.88,3.73(2d,2Me)；3.27(m,1H)；2.9,2.7(2m,2H)；1.39(dd,Me)；1.13(t,Me)．
实施例5：N-乙酰基-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基乙基膦酸
按照实施例1和4中描述的类似方式制备标题化合物，但是从N-(7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基乙基膦酸二甲酯为出发点；熔点=248℃
实施例6：(R)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸
将4.24克(9.9毫摩尔)(R)-N-(7-硝基-2,3-二甲氧基喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸二甲酯在80毫升6N盐酸中搅拌19小时。蒸发反应混合物，用水悬浮残渣。获得固体状标题化合物，熔点=218℃(分解)。
原材料可以如下制备：
a)(R)-N-(7-硝基-2,3-二甲氧基喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸二甲酯
在室温下，将5.14克(19.5毫摩尔)7-硝基-2,3-二甲氧基喹喔啉-5-甲醛、3.59克(1.2Val)L-磷酸丙氨酸二甲酯和18.8克(8Val)硫酸镁在80毫升二甲亚砜中搅拌3小时。过滤反应混合物并蒸发。将残渣溶解在100毫升甲醇中，加入1.12毫升(1Val)醋酸、3.2克(2Val)乙酸钠和1.71克(1.4Val)氰基硼氢钠。在室温下搅拌反应混合物18小时，加入1N盐酸并用二乙醚萃取。用4N氢氧化钠溶液将含水相调节至呈碱性，用醋酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥合并的有机相并蒸发。获得褐色油状物标题化合物；MS(ES+):801(2M+1),401(M+1),291。
b)(R)-N-(7-硝基-2,3-二甲氧基喹喔啉-5-基甲基)-α-乙基氨基-乙基膦酸二甲酯
将3.4克(8.5毫摩尔)(R)-N-(7-硝基-2,3-二甲氧基喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸二甲酯、8.9毫升(7.5Val)乙基碘和20.9毫升(14.5Val)Huenigs碱在18毫升乙腈中混合，并在55℃下搅拌18小时。蒸发反应混合物，并用醋酸乙酯悬浮。过滤出沉淀的固体并用醋酸乙酯洗涤。在蒸发滤液和柱色谱分离(移动相：醋酸乙酯/甲醇95∶5)之后获得以黄色树脂形式存在的标题化合物。NMR(250MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.60,8.52(2m,2H)；4.33(br.s,2H)；4.17,4.16(2s,2Me)；3.83,3.73(2d,2MeO)；3.23(dq,1H)；2.88,2.70(2m,2H)；1.38(dd,Me)；1.11(t,Me).
实施例7：(S)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸
按照实施例6中描述的类似方式制备该标题化合物；熔点=219℃(分解)。
实施例8：盐酸(R)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸
按照实施例6中描述的类似方式制备该标题化合物，但是无步骤b)；熔点=218℃(分解)。
实施例9：盐酸(S)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸
按照实施例6中描述的类似方式制备该标题化合物，但是无步骤b)；熔点=218℃(分解)。
实施例10：(R)-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸
按照实施例6中描述的类似方式制备该标题化合物，但是无步骤b)，并且从5-溴甲基-7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉开始；熔点=272℃(分解)。
实施例11：(S)-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸
按照实施例6中描述的类似方式制备该标题化合物，但是无步骤b)，并且从5-溴甲基-7-溴-2,3-二甲氧基-喹喔啉开始；熔点=278℃(分解)。
实施例12：此外，可以按照实施例3和4中描述的类似方式制备：氢溴酸N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(甲基氨基)-乙基膦酸；氢溴酸N-(7-氟-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(甲基氨基)-乙基膦酸，熔点=191℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基-甲基膦酸，熔点=272℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-甲基膦酸，熔点=280-285℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(甲基氨基)-甲基膦酸，熔点大于286℃(分解)。
实施例13：氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸
按照实施例2的类似方式由N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸二甲酯制备标题化合物，然后在加入乙醇和二乙醚的条件下从二甲基甲酰胺中结晶出标题化合物；熔点=282℃(分解)。
原材料可以如下制备：N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸二甲酯
在室温下，将200毫克(0.757毫摩尔)5-氨基甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉、547毫克(4.5Val)硫酸镁和163毫克(1.3Val)2-氧代丙基膦酸二甲酯在8毫升二氯甲烷中搅拌20小时。然后加入4毫升甲醇、0.095毫升醋酸和52毫克(1.1Val)氰基硼氢钠，搅拌4小时。接着过滤反应混合物，用水和盐水萃取滤液。合并有机相，经硫酸镁干燥并蒸发。获得褐色油状物标题化合物。
实施例14：氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-苯基膦酸
按照实施例4中描述的类似方式由N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-苯基膦酸二乙酯制备标题化合物；熔点=191℃(分解)。
原材料可以如下制备：N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-苯基膦酸二乙酯
在回流下，将190毫克(0.579毫摩尔)5-溴甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉、159毫克(1.2Val)2-氨基-苯基膦酸二乙酯和0.2毫升(2Val)二异丙基乙胺在8毫升乙腈中搅拌20小时。蒸发反应混合物，用水和醋酸乙酯萃取残余物。用盐水和硫酸镁干燥合并的有机相并蒸发。获得黄色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3,250MHz)；δ=8.57,8.29(2d,2H)；7.48,7.25,6.67,6.51(4m,4H)；4.93(s,2H),4.24,4.28(2s,2Me)；4.10(m,2CH2)；1.32(m,2CH3).
实施例15：此外按照实施例1至4、13和14中描述的类似方式可以制备：N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基苄基膦酸，熔点大于310℃；氢溴酸N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-3-甲基丁基膦酸，熔点=254-256℃；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-异丁基膦酸，熔点=249-251℃；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-β-苄氧基乙基膦酸，熔点大于280℃,MS(ES-):484,482(M-1)；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-丙基膦酸，熔点=264-266℃；盐酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-4-氨基-苄基膦酸二乙酯，MS(ES-):461(M-H)-；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3-羟基苄基)膦酸，熔点大于280℃；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(异丙基)膦酸，熔点=212℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-4-氨基-苄基膦酸，DC(叔丁基OMe、MeOH、AcOH(80∶18∶2))∶Rf=0.27；反式-2-[N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-环丙基膦酸；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-甲基氨基-(异丙基)膦酸，熔点=212℃(分解)；氢溴酸反式-2-[N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-环丙基膦酸，熔点大于320℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3,4,5-三甲氧基苄基)膦酸，熔点=265℃；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-环己基甲基膦酸，熔点=255℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-正丁基膦酸，熔点=230℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-3-甲基丁基膦酸，熔点=220℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-苄基膦酸，熔点=205℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3-噻吩基)-甲基膦酸，熔点=205℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(4-甲氧基羰基苄基)膦酸，熔点=270℃；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(4-羧基苄基)膦酸，熔点=＞280℃；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3-硝基苄基)膦酸，熔点=205℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(2-羟基-3-甲氧基苄基)膦酸，熔点＞330℃；氢溴酸N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基苯基膦酸，熔点＞250℃；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-2-吡咯基甲基膦酸，熔点＞320℃；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3-甲基-氨磺酰(sulfanyl)丙基)膦酸，熔点252℃(分解)；氢溴酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(2-羟基-2-甲基丙基)膦酸，熔点＞256℃；氢溴酸N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-苯基膦酸；N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸，熔点＞270℃,MS(ES-):332(M-1),250,207；N-(7-氟-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸，熔点＞℃，[1H]-NMR(D2O,250Mhz):δ(ppm)=7.1(m,2H)；3.42(m,1H)；1.47(m,3H).
实施例16：氢溴酸P-苄基N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基-甲基次膦酸
按照实施例1中描述的类似方式由P-苄基-N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基次膦酸二乙酯制备标题化合物，熔点=196℃(分解)。
原材料例如可以如下制备：
a)P-苄基-N-(2,3-二甲氢基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基次膦酸乙酯
在室温下，将300毫克(1.136毫摩尔)5-氨基甲基-7-硝基-2,3-二甲氧基-喹喔啉、0.13毫升(2Val)乙醛、683毫克(5Val)硫酸镁和204毫克(1.3Val)碳酸钾在8毫升二氯甲烷中搅拌2小时。过滤反应混合物，在滤液中加入0.205毫升(1.3Val)三乙胺、0.215毫升(1.5Val)三甲基氯硅烷和209毫克(1Val)P-苄基次膦酸乙酯。搅拌反应混合物18小时，然后用水和二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥和蒸发。获得的标题化合物为黄色树脂；MS(ES+):353,537(M+1)+。
实施例17：此外按照实施例1和16描述的类似方式还可以制备：P-甲基-N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基次膦酸，熔点226℃(分解)；P-苄基-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基)-氨基甲次膦酸；P-甲基-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲次膦酸。
实施例18：N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-4-膦酰基丁酰胺
同实施例4-样制备标题化合物，但是从N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-4-(二甲基膦酰基)-丁酰胺开始；熔点=220∶240℃(分解)。
原材料例如可以如下制备：
a)N-(2,3-二甲氢基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-4-(二甲基膦酰基)-丁酰胺
在室温下，在150毫克(0.568毫摩尔)5-氨基甲基-2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉和165毫克(0.738毫摩尔)4-(二甲基膦酰基)-丁酸于3毫升二氯甲烷的溶液中加入163毫克(0.851毫摩尔)盐酸N-(二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺，搅拌该混合物30小时。然后，用二氯甲烷稀释该混合物，并用0.2N盐酸和盐水洗涤该混合物，在旋转蒸发器中浓缩，在高真空下干燥残渣。获得黄色树脂状标题化合物。
实施例19：此外按照实施例18中描述的类似方式还可以制备：N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-膦酰基乙酰胺，熔点=280∶283℃(分解)；N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-3-膦酰基丙烯酰胺，熔点240∶260℃(分解)；N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-膦酰基-2,3-二氢化茚-2-甲酰胺，熔点=280-290℃(分解)。
实施例20：氢溴酸N-苄基-N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸
在室温下，将0.7克(1.4毫摩尔)N-苄基-N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基甲基膦酸二乙酯和1.1毫升(8.3毫摩尔)三甲基甲硅烷基溴在7毫升二氯乙烷中搅拌16小时。接着添加7毫升乙醇，并在室温下再搅拌24小时。蒸发反应混合物，将残渣溶解在7毫升醋酸中，加入7毫升33％HBr于醋酸中的溶液，在室温下搅拌该混合物4小时。在加入60毫升乙醚之后形成悬浮液，吸滤该悬浮液。用乙醚洗涤吸滤物，在60℃下，在真空中干燥。接着将晶体与醋酸乙酯拌和，再次过滤。获得灰色晶体状标题化合物，熔点238-240℃(分解)。
原材料例如可以如下制备：
a)N-苄基-N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸二乙酯
在室温下，将1.0克(3.05毫摩尔)5-溴甲基-2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉、1.1克(3.66毫摩尔)盐酸苄基氨基-甲膦酸-二乙酯和1.9毫升(10.98毫摩尔)N-乙基二异丙胺在氩气氛下在10毫升二甲基甲酰胺中搅拌约18小时，然后在80℃下搅拌3小时。在加入醋酸乙酯之后用水和盐水萃取，用醋酸乙酯洗涤含水相，合并有机相，经硫酸钠干燥，吸滤并浓缩。在硅胶(己烷-醋酸乙酯1∶1)上色谱分离蒸发残渣。获得0.71克(46％)N-苄基-N-(2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸二乙酯
实施例21：此外按照实施例20描述的类似方式同样可以制备如下化合物：N-苄基-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸；N-苄基-N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸，熔点245-248℃(分解)；N-苄基-N-(2,3-二氧代-7-氟-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸。
实施例22：N-苄基-N-(2,3-二氢代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙膦酸
按照实施例1描述的类似方法由5-溴甲基-2,3-二甲氧基-7-硝基-喹喔啉和2-苄基氨基-乙膦酸二乙酯制备标题化合物，熔点254-257℃(分解)。
实施例23：N-(2,3-二氧代-7-氟-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙膦酸
按照实施例1描述的类似方法，通过N-(2,3-二甲氧基-7-氟-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸二甲酯的溶剂分解可以获得标题化合物。可以按照实施例4,e1)中描述的类似方式制备原材料(N-(2,3-二甲氧基-7-氟-喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸二甲酯)。1H-NMR(CDCl3,300MHz)；δ=7.2-7.4(2H),4.2-4.4(2H),4.12(s,6H),3.75(6H),3.0(m,1H),1.28-1.45(m,3H).
实施例24：此外按照实施例1至23描述的类似方式同样可以制备如下化合物：(R)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基丙基膦酸盐酸盐，熔点=293℃(分解)；(S)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基丙基膦酸盐酸盐，熔点=295℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基丙基膦酸盐酸盐，熔点=235℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(四氢吡喃-4-基)-膦酸盐酸盐，熔点=310℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(哌啶-4-基)-膦酸二盐酸盐，熔点=251℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(呋喃-2-基甲基)-膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(2-甲氧基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-环己基-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-异丙基-膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-环己基-膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-甲基-丙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-丁基-膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-庚基-膦酸盐酸盐，MS(FB+):415(M+1)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-3-苯氧基-丙基-膦酸盐酸盐，熔点=234℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-乙氨基-乙基膦酸，熔点=286℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-苄基氨基-乙基膦酸，熔点=225℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-对甲苯基-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-苯基-乙基膦酸盐酸盐，熔点=258℃(分解)；P-甲基-N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-苯基-乙基次膦酸盐酸盐，熔点=258℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-苯基-乙基膦酸盐酸盐，熔点=262℃(分解)；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(呋喃-2-基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(2-氯-苯基)-乙基膦酸盐酸盐；N-(2,3-氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(4-甲苯基)-乙基膦酸盐酸盐；N-苄基-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；｛1-[(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-环丙基｝-膦酸，熔点=295℃(分解)；N-苄基-N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；N-苄基-N-(2,3-二氧代-7-氟-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸。
实施例25：同样按照实施例1至23描述的类似方法可以由7-氰基-5-甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉制备如下化合物：N-(7-氰基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸，熔点＞270℃(分解),H-NMR(DMSO,250MHz):δ(ppm)=7.62,7.47(2m,2H)；4.50,4.40(2d,2H)；3.22(m,1H)；1.36(q,Me)；盐酸N-(7-氰基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-乙基氨基-乙基膦酸，熔点＞270℃,MS(ES+):353(M+1)。原材料可以如下制备：a)7-氰基-5-甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉
将7克(24.72毫摩尔)7-溴-5-甲基-2,3-二甲氧基-喹喔啉(实施例1d)、1.74克(14.83毫摩尔)氰化锌和1.1克(0.9毫摩尔)四(三苯基膦)钯(0)溶解在100毫升DMF中，脱气，置于氮气氛中。接着在80℃下加热混合物16小时。在冷却之后，在反应混合物中加入2N盐酸，并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶柱(移动相醋酸乙酯/己烷9∶1-1∶1)上色谱分离残余物；熔点179-180℃(醋酸乙酯/己烷)；1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ=7.94(d,J=3,1H),7.51(d,J=3,1H),4.18(s,3H),4.16(s,3H),2.64(s,3H)；MS(ES+):230
实施例26：按照实施例1至23描述的类似方法同样可以由7-三氟甲基-5-甲基-1,4-二氢-喹喔啉-2,3-二酮制备如下化合物：(R)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸，[α]D=-19.6℃(c=l,MeOH)；(S)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸，[α]D=+17.7℃(c=1,MeOH)；(R)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸,[α]D=+74℃(c=0.1,H2O)，熔点大于270℃；N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-(乙基氨基)-乙基膦酸，熔点=230℃；(S)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸，[α]D=-78℃(c=0.1,H2O)，熔点大于270℃,MS(ES-):394(M-1)；盐酸(R)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸，熔点=282℃(分解)；盐酸(S)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸，熔点=281℃(分解)；N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基-膦酸，熔点=321-323℃(分解)；
原材料可以如下制备：
a)N-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-草酰胺乙酯(oxalamsaeureethylester)
借助于冰浴将37.5克(214毫摩尔)2-甲基-4-三氟甲基-苯胺(DE2750170A1)和44.7毫升(321毫摩尔)三乙胺于750毫升醋酸乙酯中的溶液冷却至+3℃。缓慢地滴加乙基草酰氯(Ethyloxalylchlorid)(26.2毫升，235.5毫摩尔)，以使温度不会超过+10℃。随后搅拌2小时。在该混合物中加入水，用10％的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥和浓缩。
粗产物结晶获得52.75克白色晶体状标题化合物，熔点120-121℃(醋酸乙酯/己烷)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=8.98(brs,1H),8.29(d,J=8,1H),7.53(d,J=8,1H),7.49(s,1H),4.45(q,J=7,2H),2.40(s,3H),1.64(t,J=7,3H).
b)N-(2-甲基-6-硝基-4-三氟甲基-苯基)-草酰胺乙酯
在冰冷却的32.6克(118.6毫摩尔)N-(2-甲基-4-三氟甲基-苯基)-草酰胺乙酯于浓硫酸的溶液中一小份一小份地加入14.4克(142.3毫摩尔)的硝酸钾。在0℃下搅拌1.5小时之后小心地将该混合物倾倒在900克冰上。用醋酸乙酯萃取白色悬浮液。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，在减压下旋转蒸发。从醋酸乙酯/己烷中结晶出35.5克白色晶体状标题化合物，熔点：118-120℃。1H-NMR(200MHz,CDCl3):δ=9.94(brs,NH),8.17(s,1H),7.81(s,1H),4.45(q,J=7,2H),2.41(s,3H),1.43(t,J=7,3H).
c)7-三氟甲基-5-甲基-1,4-二氢-喹喔啉-2,3-二酮
在氮气氛下，在0℃，将355毫升15％的三氯化钛于盐酸水溶液中的溶液溶解在850毫升水和850毫升丙酮中。向此缓慢地滴加35.5克(110.8毫摩尔)N-(2-甲基-6-硝基-4-三氟甲基-苯基)-草酰胺乙酯于1.7升丙酮中的溶液。在0℃下搅拌所产生的紫色溶液16小时。接着加入这么多量的于盐酸水溶液中的15％的三氯化钛溶液，直至根据1H-NMR分析不再能检测到原料。吸滤反应混合物，浓缩滤液，并再次吸滤产生的固体。用稀释盐酸和水洗涤粗产物。获得白色固体状标题化合物。MS(ES+): 245(M+H)+1H-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ=12.1(s,NH),11.5(s,NH),7.30(s,1H),7.28(s,1H),2.40(s,3H).
实施例27：每片包括50毫克N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(异丙基)膦酸或其盐，例如氢溴酸盐的片剂可以如下制备：
组成(10000片)活性成分           500.0克乳糖               500.0克土豆淀粉           352.0克明胶               8.0克滑石               60.0克硬脂酸镁           10.0克二氧化硅(高分散的) 20.0克乙醇               适量
将活性成分与乳糖和292克土豆淀粉混合，用明胶的乙醇溶液润湿该混合物，通过筛子造粒。在干燥之后，与剩余的土豆淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化硅混合，并压制成每片重145.0毫克和活性成分含量为50.0毫克的片剂，如果需要，该片剂上配有分度凹痕以便精确地调整剂量。
实施例28：包括3毫克N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(异丙基)膦酸或其盐例如氢溴酸盐的无菌过滤的明胶水溶液，其包含20％环糊精作为增溶剂，其中在无菌条件下，在加热下，活性成分与包含苯酚作为防腐剂的无菌明胶溶液混合，以使1.0毫升溶液具有如下组成：活性成分           3毫克明胶               150.0毫克苯酚               4.7毫克含20％环糊精作为增溶剂的蒸馏水1.0毫升
实施例29：制备包含5毫克N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(异丙基)膦酸或其盐例如氢溴酸盐，用于注射的无菌干燥物，为此将5毫克在上述实施例中提及的式Ⅰ化合物作为活性成分溶解在1毫升具有20毫克甘露醇和20％环糊精作为增溶剂的水溶液中，无菌过滤溶液，并在无菌条件装入2毫升安瓿中，深度冷却并冷冻干燥。在使用之前，将冻干物溶解在1毫升蒸馏水或1毫升生理氯化钠溶液中。肌内或静脉内注射使用该溶液。同样可以将该制剂装入双室注射安瓿中。
实施例30：为了制备每片包含100毫克N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(异丙基)膦酸或其盐例如氢溴酸盐的10000包衣片剂，可以如下制备：活性成分           1000克玉米淀粉           680克胶体硅酸           200克硬脂酸镁           20克硬脂酸             50克羧甲基淀粉钠       250克水                 适量
用由250克玉米淀粉和2.2千克脱矿物质的水组成的淀粉糊将作为活性成分的上述实施例中提及的式Ⅰ化合物、50克玉米淀粉和胶体硅酸的混合物加工成湿润物。使它们通过网眼大小为3毫米的筛子，在45℃下，在流化床干燥器中干燥30分钟。挤压干燥的颗粒通过网眼大小为1毫米的筛子，与事先过筛(1毫米筛子)的330克玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基淀粉钠的混合物一起混合，并压制成微微隆起的片剂。
实施例31：按照实施例27至30中描述的类似方式还可以制备包含其它的实施例1至26的化合物之一的药物学制剂。

Claims (10)

1、式Ⅰ的化合物和其盐，
Figure A9719910100021
其中R1是羟基或者脂族、芳脂族或芳族基团，X是二价脂族、环脂族、环脂族-脂族、芳脂族、杂芳基脂族或芳族基团，R2是氢或脂族或芳脂族基团，alk是低级烷叉，以及R3、R4和R5相互独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基，其中附加条件是：a1)当X是亚甲基、3-羟基苄叉、3-甲氧基苄叉、3-吡啶基亚甲基、1,2-亚乙基、氧代-1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,3-亚丙基、1,3-(1-羧基)亚丙基、环丙撑或1,4-亚丁基，R1是羟基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，或者当X是亚甲基，R1是甲基或苄基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，或者当X是丁撑，R1是羟基，alk是亚甲基，R2是甲基及R3和R5是氢时，R4不表示硝基，以及b1)当X是亚甲基或1,1-亚乙基，R1是羟基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，R4不表示溴。
2、根据权利要求1的化合物和其盐，其中R1是羟基、低级烷基、低级链烯基、苯基低级烷基、萘基低级烷基、苯基或萘基，X是低级烷撑、低级烷叉、氧代低级烷撑、氧代低级链烯撑、多卤素低级烷叉、羧基低级烷叉、羟基低级烷叉、低级烷氧基低级烷叉、低级烷硫基低级烷叉、3-至6-元环烷撑、3-至6-元环烷叉、3-至6-元苯并环烯叉、3-至6-元环烷基低级烷撑、3-至6-元环烷基低级烷叉、苯基低级烷撑、苯基(氧代)低级烷撑、苯基低级烷叉、吡咯基低级烷叉、呋喃基低级烷叉、噻吩基低级烷叉、吡啶基低级烷叉、亚苯基或亚萘基，R2是氢、低级烷基、低级链烯基、苯基低级烷基或萘基低级烷基，其中上述环烷撑-、环烷叉-、任选地苯并稠合的环烷撑-、环烷叉-或环烯叉-、环烷基低级烷叉-、环烷基低级烷叉-、苯基低级烷撑-、苯基(氧代)低级烷撑-、苯基低级烷叉-、呋喃基低级烷叉-、噻吩基低级烷叉-、吡啶基低级烷叉-、亚苯基-、亚萘基-、苯基低级烷基-和萘基低级烷基-的环体系可以被低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、羟基、卤素、三氟甲基、二低级烷基氨基、低级链烷酰基氨基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基和/或氰基取代的。alk是低级烷叉和R3、R4和R5相互独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基。
3、根据权利要求1的化合物和其盐，其中R1是羟基、C1-C4-烷基如甲基或丁基、苯基-C1-C4-烷基如苄基，或者苯基，X是直链或支链的C1-C4-烷撑，如亚甲基或1,2-亚乙基；直链或支链的C1-C4-烷叉，如1,1-亚乙基；氧代-C2-C4-烷撑，特别是1-氧代乙撑或1-氧代丙撑；氧代-C3-C4-链烯撑，如1-氧代丙-2-烯撑或1-氧代丁-2-烯撑；直链或支链的C1-C4-烷撑，特别是亚甲基，1,1-亚乙基，1,1-或2,2-亚丙基或1,1-亚丁基；多卤素-C1-C4-烷叉，如特别是2,2,2-三氟乙叉；羧基-C1-C4-烷叉，如羧基亚甲基；羟基-C2-C4-烷叉，如3-羟基丙叉或4-羟基丁叉；3-至6-元环烷撑，如环丙撑或1,2-环亚己基；3-至6-元环烷叉，如环丙叉或环己叉；3至6元苯并环烯叉，如2,3-二氢化茚-2,2-亚基；未取代的或被C1-C4-烷基如甲基、C1-C4-烷氧基如甲氧基、苯氧基、羟基、原子序数最高至35并包括35的卤素如氟、氯或溴、三氟甲基、二-C1-C4-烷基氨基如二甲基氨基、C1-C7-链烷酰基氨基如乙酰基氨基、硝基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基、氨基甲酰基和/或氰基取代的苯基(氧代)-C2-C4-烷撑如1-氧代-2-苯基-乙撑或者苯基-C1-C4-烷叉如苄叉；吡咯基-C1-C4-烷叉如吡咯基亚甲基；呋喃基-C1-C4-烷叉如呋喃基亚甲基；噻吩基-C1-C4-烷叉如噻吩基亚甲基；或者亚苯基，R2是氢；C1-C4-烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基；未取代的或被C1-C4-烷基如甲基、C1-C4-烷氧基如甲氧基、羟基、原子序数最高为35并包括35的卤素如氟、氯或溴、三氟甲基、硝基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基如甲氧基羰基、氨基甲酰基和/或氰基取代的苯基-C1-C4-烷基，如苄基，alk是C1-C4-烷叉，如1,1-亚乙基，和R3、R4和R5相互独立地是氢、C1-C4-烷基，如甲基或乙基，原子序数最高达35并包括35的卤素，如氯或溴，三氟甲基，氰基或硝基。
4、根据权利要求1的化合物和其盐，其中R1是羟基，直链或支链的C1-C4-烷叉，如亚甲基、乙叉、乙撑、1,1-或2,2-亚丙基或者1,1-亚丁基；直链或支链的C1-C4-烷撑，如乙撑或1,2-或1,3-亚丙基、1,4-或1,2-亚丁基；氧代-C2-C4-烷撑，如1-氧代乙撑或1-氧代丙撑；3-至6-元环烷撑，如环丙撑或1,2-环亚己基；或者3-至6-元环烷叉，如环丙叉或环己叉，R2是氢或C1-C4-烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，alk是C1-C4-烷叉，如亚甲基或1,1-亚乙基，和R3、R4和R5相互独立地是氢、C1-C4-烷基，如甲基或乙基，原子序数最高达35并包括35的卤素，如氯或溴，三氟甲基，氰基或硝基。
5、根据权利要求1的化合物和其盐，其中R1是羟基，直链或支链的C1-C4-烷叉，如亚甲基、乙叉、乙撑、1,1-或2,2-亚丙基或者1,1-亚丁基；直链或支链的C1-C4-烷撑，如乙撑、1,2-或1,3-亚丙基、1,4-或1,2-亚丁基；3-至6-元环烷撑，如环丙撑或1,2-环亚己基；或者3-至6-元环烷叉，如环丙叉或环己叉，R2是氢或C1-C4-烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，alk是C1-C4-烷叉，如亚甲基，和R4是氢，C1-C4-烷基，如甲基或乙基，原子序数最高达35并包括35的卤素，如氯或溴，三氟甲基，氰基或硝基，和R3和R5是氢。
6、根据权利要求1的化合物，其选自N-乙酰基-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸N-乙酰基-N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸N-乙酰基-N-(7-氟-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸N-乙酰基-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基乙基膦酸(R)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸CGP79356(S)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸(R)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸(S)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸(R)-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸(S)-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(甲基氨基)-乙基膦酸；N-(7-氟-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(甲基氨基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基-甲基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-甲基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(甲基氨基)-甲基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-苯基膦酸；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基苄基膦酸；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-3-甲基丁基膦酸；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-β-苄氧基乙基膦酸；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-异丁基膦酸；N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-丙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-4-氨基-苄基膦酸二乙酯；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3-羟基苄基)膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(异丙基)膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-4-氨基-苄基膦酸；反式-2-[N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-环丙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-甲基氨基-(异丙基)膦酸；反式-2-[N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-环丙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3,4,5-三甲氧基苄基)膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-环己基甲基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-正丁基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-3-甲基丁基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-苄基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3-噻吩基)-甲基膦酸N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(4-甲氧基羰基苄基)膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(4-羧基苄基)膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(4-硝基苄基)膦酸；-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(2-羟基-3-甲氧基苄基)膦酸；N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基苯基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-2-吡咯基甲基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(3-甲基-氨磺酰(sulfanyl)丙基)膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(2-羟基-2-甲基丙基)膦酸；N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-苯基膦酸；N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸；N-(7-氟-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸；P-苄基N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基-甲基膦酸；P-甲基-N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙基膦酸；P-苄基-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基)-氨基甲次膦酸；P-甲基-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基)-氨基甲次膦酸；N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-4-膦酰基丁酰胺；N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-膦酰基乙酰胺；N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-3-膦酰基丙烯酰胺；N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-膦酰基-2,3-二氢化茚-2-甲酰胺；N-苄基-N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸；N-苄基-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸；N-苄基-N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸；N-苄基-N-(2,3-二氧代-7-氟-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基膦酸；N-苄基-N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙膦酸N-(2,3-二氧代-7-氟-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基乙膦酸；(R)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基丙基膦酸；(S)-N-(7-硝基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基丙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基丙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(四氢吡喃-4-基)-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(哌啶-4-基)-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(呋喃-2-基甲基)-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-(2-甲氧基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-环己基-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-异丙基-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-环己基-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-甲基-丙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-丁基-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-庚基-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-3-苯氧基-丙基-膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-乙氨基-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-苄基氨基-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-对甲苯基-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-(2-甲氧基苯基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-(4-氟苯基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-苯基-乙基膦酸；P-甲基-N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-2-苯基-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-苯基-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(呋喃-2-基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(4-氟-苯基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(2-氯-苯基)-乙基膦酸；N-(2,3-二氧代-7-硝基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-2-氨基-1-(4-甲苯基)-乙基膦酸；｛1-[(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-环丙基｝-膦酸；N-苄基-N-(7-溴-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；N-苄基-N-(7-氯-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；N-苄基-N-(2,3-二氧代-7-氟-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；N-(7-氰基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；N-(7-氰基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-乙基氨基-乙基膦酸；(R)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；(S)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-氨基-乙基膦酸；(R)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸；N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-(乙基氨基)-乙基膦酸；(S)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-α-(乙基氨基)-乙基膦酸；(R)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸；(S)-N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-β-氨基-丙基膦酸；N-(7-三氟甲基-2,3-二氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-5-基甲基)-氨基甲基-膦酸，和其盐。
7、根据权利要求1至6之任-项的化合物其以游离形式和药物学上可使用的盐形式用于人体或动物的治疗方法中。
8、药物学制剂,其除常规药物学佐剂和载体外还包括权利要求1至7之任-项的化合物或其药物学上可使用的盐。
9、式Ⅰ化合物和其盐的制备方法，
Figure A9719910100121
其中R1是羟基或者脂族、芳脂族或芳族基团，X是二价脂族、环脂族、环脂族-脂族、芳脂族、杂芳基脂族或芳族基团，R2是氢或脂族或芳脂族基团，alk是低级烷叉，以及R3、R4和R5相互独立地是氢、低级烷基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基，其中附加条件是：a1)当X是亚甲基、3-羟基苄叉、3-甲氧基苄叉、3-吡啶基亚甲基、1,2-亚乙基、氧代-1,2-亚乙基、1,1-亚乙基、1,3-亚丙基、1,3-(1-羧基)亚丙基、环丙撑或1,4-亚丁基，R1是羟基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，或者当X是亚甲基，R1是甲基或苄基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，或者当X是丁撑，R1是羟基，alk是亚甲基，R2是甲基及R3和R5是氢时，R4不表示硝基，以及b1)当X是亚甲基或1,1-亚乙基，R1是羟基，alk是亚甲基和R2、R3和R5是氢时，R4不表示溴，其特征在于，从式Ⅱ化合物
Figure A9719910100131
中裂解掉羟基保护基团RC和RD以及任选地存在的羟基保护基团RA和，任选地存在的氨基保护基团RB，并且，如果需要，在每种情况下将获得的化合物转化为另一式Ⅰ化合物，将根据该方法获得的异构体混合物拆分为各组分并且在每种情况下分离出优选的异构体和/或将根据该方法获得的游离化合物转化为盐或者将根据该方法获得的盐转化为相应的游离化合物，在式Ⅱ中，R4是氢或羟基保护基团，RB是基团R2或氨基保护基团以及基团RC和RD相同或不同地表示羟基保护基团，R1、X、R2、alk、R3、R4和R5具有上述含义。
10、根据权利要求1至6之任一项化合物的用途，其用于治疗对兴奋性氨基酸受体的阻断有反应的病理学状况，或者用于制备用于这种治疗的药物
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