CZ141399A3 - Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ141399A3
CZ141399A3 CZ991413A CZ141399A CZ141399A3 CZ 141399 A3 CZ141399 A3 CZ 141399A3 CZ 991413 A CZ991413 A CZ 991413A CZ 141399 A CZ141399 A CZ 141399A CZ 141399 A3 CZ141399 A3 CZ 141399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
ylmethyl
dioxo
group
tetrahydroquinoxalin
Prior art date
Application number
CZ991413A
Other languages
English (en)
Inventor
Pierre Acklin
Hans Allgeier
Yves Auberson
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ141399A3 publication Critical patent/CZ141399A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných amirtoalkanfosfonových kyselin,. způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Podstata vynálezu .
Vynález· se týká sloučenin obecného vzorce I .,1.
'|S
ve kterém
R.
představuje hydroxyskupinu nebo alifatický, aralifatický nebo aromatický zbytek,
X znamená dvojvazný. alifatický, cykloaíifatický, cykloalifaticko-alifatický, aralifatický, : heteroarylalifatický nebo aromatický zbytek,
R2 představuje atom vodíku nebo, alifatický nebo aralifatický zbytek, alk znamená nižší alkylidenovou skupinu, a symboly Ř3, R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom' vodíků, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a jejich solí, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
• · *·· »·· ··«· • · ··'· ·«·· » · · · ··»«»·. · · · · · * β · · ♦ · · «
Mezi nové sloučeniny obecného vzorce I patří například sloučen-iny, ve kterých al) . R4 představuje jinou skupinu než nitroskupinu, pokud X s znamená methylenovou, 3-hydroxybenzylidenovou, 3-methoxybenzylidenovou, 3-pyridylmethylenovou, ethylenovou, oxoethylenovou, ethylidénovou, 1,3-.propylenovou, . 1,3- (1-karboxy) propylenovou, cyklopropylenovou nebo,1,4-butylenovou skupinu, R1 j|g představuje hydroxyskupinu, alk znamená methylenovou skupinu 1 ·> . · a symboly R2, R3 a, R5' představuj í vždy atom vodíku, nebo pokud . i
X znamená methylenovou skupinu, R1 znamená methylovou, nebo benzyiovou skupinu, alk představuje methylenovou skupinu a, symboly Rž, R3 a R5 představují vždy atom.vodíku, nebo pokud X znamená butylenovou skupinu, R2 představuje hydroxyskupinu, alk znamená methylenovou skupinu, R2 představuje methylovou skupinu a symboly Ř3 á R5 znamenají vždy ,atom vodíku, a bl) R4' představuje jiný zbytek než atom bromu, pokud X znamená methylenovou nebo ethylidenovou; skupinu, Rt představuje ' hydroxyskupinu, alk znamená methylenovou· skupinu' a symboly Rz> R3 a R5 představují vždy atom vodíku, například, sloučeniny, ve kterých a2) X . představuje 'jinou skupinu než methylenovou, • I /
3-hydtoxybenzylidenovou, 3-methox,ybenzylidenovou, 3;-pyridylmethylenovou, ethylenovou, oxoethylenovou, ethylidenovou,
1,3-propylenovou, 1,3-(1-karboxy)propylenovou, cyklopropylenovou nebo 1,4-butylenovou skupinu, pokud R3 znamená , ( hydroxyskupinu a R2 představuje atom vodíku, ' b2) . X představuje jinou' skupinu než 1,4-butylenovou skupinu, pokud R2 .znamená hydroxyskupinu a· R2. představuje methylovou skupinu, a . ',
c)· X představuje -jinou skupinu než methylenovou skupinu, pokud R: znamená methylovou nebo·· benzyiovou skupinu.
Alifatickými zbytky jsou například nižší alkylové,, l
* « «· · · · ·« a
nižší alkenylové nebo nižší alkanoylové zbytky.
. t ' Aralifatickými zbytky jsou například fenyl(nižší)alkylové nebo naftyl(nižší)alkylové zbytky.
Aromatickými zbytky jsou například fenylové nebo naftylové zbytky. .
Dvoj vaznými -alifatickými zbytky jsou' například, nižší alkylenová, . oxo(nižší)alkyléhová, oxo(nižší)alkenylenová, nižší aíkylidenová,· polyhalogen(nižší)alkylidenová, karboxyt » X k 4 \ —, 1 »1 -* r» flinci/ clí x xlíchu v cl f
V..' -.1 1---.3 4 ny lix uxy \nx xox/ αχ κ.γ iiucilu να., i 4 X X ' \ \iix XO-X } alkoxy (nižší/alkylidenová nebo (nižší) alkylthio (nižší) al-kylidenová skupina..
Dvoj vaznými , cykloalifatickými zbytky jsou například cykloalkylenové, cykloalkylidenOvé nebo cykloalkenylidenóvé; zbytky, vždy popřípadě s nakondenzovaným benzenovým kruhem, ..jako.. .tří- až šestičlené cykloalkylenové skupiny, tří- až., šestičlenné cykloalkyíidenové skupiny nebo behzocykloalkenylidenové skupiny ,s’e 3 až 6 členy v Cykloalkenylidenóvé· části.
Dvoj vaznými cykloalifaticko-alifatickými .zbytky jsou například cykloalkyl (nižší) alkylenové' nebo cykloalkyl (nižší ).alkylidenové zbytky se -3 až 6 členy v čykloalkylové. Části.
Dvojvaznými aralifatickými zbytky’, jsou například fenyl(nižší)alkylenové, fenyl(oxo)(nižší)alkylenové nebo fenyl(nižší)alkylidenové zbytky.
<·»
Dvojvaznými heteroarylaiifatickými zbytky jsou-· například pyrrolyl (nižší/alkylidenové, . furyl (nižší) alkylidenové, thienyl (nižší) alkylidenové. nebo pyridylyl(nižší)alkylidenové zbytky.
Dvojvaznými aromatickými zbytky jsou například fenyíenové nebo naftylenové zbytky·. ,
Alifatickými zbytky jsou například nižší alkylové' nebo • · ·
- 4 * * · · to nižší alkenylové zbytky. ' j
Aralifatickými zbytky jsou například fenyl(nižší)alkylové nebo naftyl(nižší)alkylové zbytky.
; Aromatickými, zbytky jsou například fenylové nebo naftylové zbytky. '·
Kruhový systém výše uvedených cýkloalkylenových a cykloalkylidenových zbytků, cykloalkylenových, cykloalkylidenových nebo cykloalkénylidenových /zbytků, vždy popřípadě s na kon den zovanym ben-z e novým kruxx^m, λ, vy x ± oa ± κ y — ^iiizsi^aiKyii — . denových,. cykloalkyl (nižší) alkyliděnových;. fenyl (nižší') alkylenových, fenýl(oxo) (nižší)alkylenových, fenyl (nižší)alkylidenových, furyl(nižší)alkyliděnových,.. thienyl (nižší) alkylidenových;’< pyridylyl (nižší) alkyliděnových, fenylenových, naftylenových, 'fenyl (nižší) alkylových . a., naftyl (nižší) alkylových zbytků- může být . nesubstituovaný'' nebo substituovaný, j.akó' . mono-, - di- nebo trisubstituovaný, obvyklým', způsobem, například nižší alkylovou skupinou, .nižší alkoxyskupínou,.
. fenyloxyskupinou; hydroxyskupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou, di(nižší)alkylaminoskupinou/ nižší alkanoyl— aminoskupinou, nitroskupinou, karboxy skupinou, (nižší) al.koxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo/a kyanoskupinou.
Tří- až šestičlennými benzocykloalkenylidenovými zbytky, jsou- například indanylidenová nebo tetrahydroňaftylidenová skupina, jako indan-2,'2-ylidenová skupina.
.Tří-, až - šestičlennými cykloalkylénovými 'zbytky jsou například cyklopropylenová, ..1,.2-cyklobutýlenová, 1,.2-cyklopentylenová nebo-i , 2-cyklohexylenová skupina.'
Tří- až šestičlennými cykloalkylidenovými zbytky jsou například cyklopropylidenová, cyklobutylidenová, cyklopentylidenová nebo cyklohexylidenová skupina. , .
Cykloalkyl(nižší)alkylenovými zbytky se 3 až 6 'členy v ‘Λ . ií • · · « · · · • ··' · · · · · • ···*·· · · · ··· v
*··· cykloalkylové části jsou například cykloalkylalkylenové skupiny se 3 až 6 Členy v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části,., kde cykloalkylovou částí je d například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. '
Cykloalkyl(nižší)alkylidenovými zbytky še 3 až 6 členy v cykloalkylové části' jsou například cykloalkylalkylidenové * skupiny se 3 až 6' členy v '‘cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v álkylidenové •části, kde cykloalkylovou částí, je například cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina. ; . ‘ , , Rozumí se, že výše a níže.uváděnými nižšími zbytky a sloučeninami jsou například zbytky a sloučeniny obsahující až .·· (včetně), a výhodně až 4 (včetně) atomy uhlíku.
Karboxy(nižší)alkylidenovými zbytky jsou- například karboxyalkylidenové skupiny s'1 až 4 atomy uhlíku’v.aíkylide- ‘ nové' části, jako je karboxymethylenová skupina, a : dále 2-karboxyethylidenová, 3-karboxypropylidenová nebo 4-karboxybutylidenová skupina. . .
Di (nižší)alkylaminoškupinami jsou například dialkyl- * amirioskupiny s 1 až- 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je- dimethylaminoskupina, diethylamihoskupina, N-ethyl- . '
-N-methylaminoskupina, N-přopyl-N-methylaminoskupina,' N-isopropyl-N-methylaminoskupina nebo . N-butyl-N-methylaminoskupina. , •Furyl(nižší)alkylidenovými ” zbytky jsou například furylalkylidenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části·, jako je- furylmethylěnová skupina, a dále' 2-furylethylidenová, 3-furylpropylidenová nebo 4-furylbutylidenová skupina.
Halogenem je například- halogen s atomovým číslem do 35 .
(včetně), jako fluor, chlor nebo brom.
• · 9 9·· 99 ·· * 9 9* 9 99* 9 99 9 « 9 9999 9999 • 9999 9**9 9 999 *99
9 » · * 9 9
9**9 ·9* *9 9 99 99
Hydroxy(nížší)alkylidenovými zbytky jsou například hydroxyalkylidenové skupiny se 2 až 7. atoray-uhlíku v alkylidenové části, zejména hydroxyalkylidenové skupiny se 2. až 4. atomy uhlíku v alkylidenové části, jako je 2-hydťoxyethylidenová, 3-hydroxyprop'ylidenová nebo 4-hydroxybutylidenová 'skupina. '
Naftyl(nižší)alkýlovýrai zbytky jsou například nesubstituované, nebo výše definovaným' způsobem substituované,.
naftylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové ,>,
Části,· jako je naftyimethyiová, 2-naítyiethyiová, 3-naftyi' propylová nebo 4-naftylbutylová skupina.
Nižšími alkanoylaminoškupinami jsou například alkanoyl•aminoskupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je acetylaminoskupina, propionylaminoskupina, butyrylaminoskupina, isobutyryl'aminoskupina nebo pivaloylamino.skupina.
Nižšími alkenylovými' . skupinami j'sou například ..·. ...
•.alkenylové skupiny se 2 áž 7 atomy .uhlíku, zejména .alkenylové skupiny se 3 až 4. atomy uhlíku, jako j.e allylová. skupina nebo but-2-enylová skupina. ' . .
Nižšími alkoxyskupinami jsou například alkoxyskupíny s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkoxyskupíny s 1 až 5 atomy uhlíku, · j'ak:o je methoxyskupina, ' ethoxyskupina, propyloxy- f $ skupina, . isopropyloxyskupina butyloxyskupina, , isobutyloxyskupin-a, sek,butyloxyskupina, terč.butyloxyskupina, pentyl- . . s oxyskupina, nebo hexýloxyskupina nebo heptyloxyskupina.· (Nižší)alkoxykarbonylovými zbytky . jsou 'například alkoxykárbonylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části,' -výhodně alkoxykárbonylové skupiny s 1 .až 4 atomy' uhlíku v alkoxylové části, jako je methoxykarbonylová, ethoxykařbonylová, propyloxykarbonylová, isopropyloxykarbonylová nebo butylóxykarbonylová skupina, může se však rovněž jednat o isobutyloxykarbonylovou, sek.butyloxykarbonylovou, terč.butyloxykarbonylovou nebo- pentyloxykarbonylovou, hexyl7 oxykarbonylovou nebo heptyloxykarbonylovou skupinu.
(Nižší) aikoxy (nižší)alkyl idenovými, zbytky jsou například alkoxyalkylidenové skupiy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4'atomy uhlíku v alkylidenové části, jako je 2-methoxyethylidenová, ethoxymethylenová, 2-methoxy'ethyíidenová, ' 2-ethoxyethyl'idenová, 3-methoxypropylidenová nebo 4-methoxybutylidenová skupina.
Nižšími alkylovými. . zbytky jsou· například alkyloé skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku,· výhodně alkylové skupiny s 1 až 4.atomyuhlíku, jako'je zejména methylová skupina nebo v druhé řadě ethylová,' propylová, isopropylová nebo butylová .skupina, může však jít rovněž o isobutyloyóu,- sek.butylovou, terč.butylovou skupinu nebol alkylovou skupinu· s.,5 až 7 atomy uhlíku, jako je. pentylová, hexylová nebo heptylová .skupina.
Nižší alkylenové . skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené· a navázané v libovolné poloze, a jsou jimi například přímé nebo rozvětvené alkylenové. skupiny, s . 1 až 4' atomy uhlíku, jako . zejména methylenová skupina, a dále 1,2-ethylenová, 1,3- nebo 1,2-propylenová nebo 1,4-, 1,3nebo 2,3-butylenová skupina. > :
Nižší -alkylidenové. skupiny mohou, být přímé nebo' rozvětvené a·' jsou navázány přeš jediný atom uhlíku
C.geminálně) v .libovolné poloze. Jedná se například' o přímé nebo rozvětvené alkylenové sktípiny s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylenovou, 1,1-e.thylidenovou, 1,1- nebo ·2,2-propylidenovou nebo 1,l-butylidenovou skupinu.
(Nižší)alkylthio(nižší)alkylidenové zbytky jsou například-alkylthioalkylidenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové- části al az 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, jako je methylthiomethylenová, ethylthiomeťhylenová, 2-methylthioethylidenoyá, 2-ethylthioethylidenová, 3-methylthiopropylidenová nebo '4-methylthiobutylidenová skupina.
• 4 ♦· 4444 *444444444
4*44 444* 4 444 444
-Q - · 4 4·· ··
U 4444 44* ·· · 44 *·
Oxo(nižší)alkenylenová skupina je na atom dusíku znázorněný v obecném .vzorci I výhodně navázána přes atom uhlíku nesoucí oxoskupinu a je jí například odpovídající ůxoalkenylenová skupina se. 3 až 4 atomy uhlíku, jako zejména l-oxoprop-2-enylenová nebo l-oxobut-2-enylenová skupina.
•Oxo(nižší)alkylenová skupina ' je na atom dusíku znázorněný v obecném vzorci I 'výhodně' navázána přes, atom . uhlíku nesoucí oxoskupinu a je jí například, odpovídající oxoalkylenová skupina' se 2 až 4 atomy uhlíku, jako zejména 1-oxoeťhylenová nebo 1-oxopropylenová skupina, ' a dále
1-oxobutylenová skupina..' ' .Fenyl (oxo) (nižší)alkylenová. skupina je na atom dusíku : znázorněný v .obecném vzorci I výhodně navázána přes atom uhlíku .nesoucí oxoskupinu a je jí například .odpovídající ' fenyl (oxo) alkylenová skupina .se 2 až 4 atomy uhlíku, jako zejména l-oxo-2-fenylethylenová skupina. „ .
. Fenyl(nižší)alkylovou, skupinou je například nesubstituovaná> , nebo výše uvedeným způsobem substituovaná, fenylálkylová skupina s 1 až 4' atomy uhlíku v alkylové části, jako benzylová, · 2-fenylethylová, 3-fenylpropylová ' nebo 4-fenylbutylová skupina. Fenyl,(nižší)alkěnylovou skupinou je například nesubstituovaná, nebo výše uvedeným způsobem '· substituovaná, fenylalkylenová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové části, jako 2-.fenylethylenová,' 3-feňylpropylenová nebo
4-fenylbutýlenová skupina.
Fenyl(nižší)alkyliděnovou skupinou je například fenylalkylidenová skupina s ,1? až 4. aťomy uhlíku v alkylidenové. části, jako benzylidenová, 2-fenylethylidenová,
3-fenylpropylidenová nebo 4-fenylbutylidenová skupina.
Po.lyhalogen (nižší) alkylidenovou skupinou je například' polyhalogenalkylidénová. skupina s 1 až 4 atomy uhlíku ,v
0« ·
I*·· 0·0 alkylidenové části, jako je zejména' 2,2,2-trifluorethylídenová skupina.
Pyridylyl(nižší)alkylidenovou skupinou je například j pyridylalkylidenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, jako je pyridylmethylenová skupina a dále y . 2-pyridylethýlidenová, 3-pyridylpropylidenová nebo 4-pyridyl. butylidenová skupina.
Pyrrolyl(nižší)alkylidenovou skupinou je například pyrrolylalkylidenová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, jako je pyrrolylmethylenová skupina a dále 2-pyrrolylěthylidenová, .3-pyrrolylpropylidenová nebo 4-pyrrolylbutylidenová-skupina.
•Thienyl (nižší/alkylidenovou skupinou je například thienylalkylidenová skupina s 1 až .4 atomy' uhlíku v .alkylidenové části, jako je thienylmethylenóvá skupina a dále ·.
- 2-thienylethyli'denová, 3-thienylpropylidénóvá nebo 4-thienyl-; butylidenová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I . mohou ' tvořit soli s bázemi.. Sloučeniny obecného vzorce I s bázickými skupinami.
mohou dále tvořit adíční- soli s kyselinami a vnitřní soli.
' - , . f
Solemi -sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například jejich soli s farmaceuticky přijatelnými bázemi-, jako jsou' netoxické soli s kovy odvozené od kovů' ze skupin la, Ibř Ha a lib, například soli s alkalickými kovy, zejména » sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických -zemin, zejména vápenaté nebo hořečnaté soli, a rovněž amoniové soli * s amoniakem nebo organickými aminy^nebo kvarterními amoniovými bázemi, ujako jsou popřípadě C-hydroxyiované -alifatické aminy, zejména mono.-, di- nebo- tri (nižší) alkylaminy, například methyl-, ethyl- nebo diethylamin, mono-, di- nebo tri (hydroxy (nižší) alkyl) aminy, jako je ethanolamin', dietha-nolamin nebo triethanolamin, tris'(hydroxymethyl) methylamin nebo ,2-hydroxyterc.butylamin nebo N-(hydroxy(nižší)alkyl)·« · » · 4 ί · · · » * *··· • ·
-Ν,N-di(nižší)alkylaminy popřípadě N-(polyhydroxy(nižší)alkyl )-N-(nižší)alkylaminy, jako je 2-(dimethylamino)ethanol nebo D-glukamin nebo cholin, nebo kvarterní alifatické amoniové hydroxidy, například tetrabutylamoniumhydroxid.
Adičními. solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou například jejich farmaceuticky použitelné soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako s halogenovodíkovými kyselinami, kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, například hydrochloridy,. hydrobromidy, sulfáty, hydrolz □ ·>Άω v ί γ 1 γλττ/rm η kyselinami, alkanovými jako s popřípadě · hydroxylovanými nižšími kyselinami, například s kyselinou octovou, glykolovóu, propionovou, mléčnou nebo pivalovoú, s popřípadě hydroxylovanými. nebo/a oxosubstituovanými nižšími alkándikarboxylóvými 'kyselinami, například s kyselinou šťavelovou, jantarovou, fumarovou, maleinovou, vinou, citrónovou, pyro'hroznovou, jablečnou nebo askorbóvou, dále s aromatickými,’ heteroaromatickými nebo aralifatickými karboxylovými kyselinami, jako s kyselinou benzoovou, nikotinovou nebo mandelovou, . a soli s .. vhodnými alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami nebo N-substituovanými sulfaminokyselinami, například methansulfonáty, benzensulfonáty, p-to.luensulfonáty nebo N-cyklohexyls.ulfamínáty(cyklamáty)..
Vynález- .zahrnuje jak úpln.é soli tak parciální soli, )
tedy soli s 1.,- 2 nebo 3, výhodně 2, ekvivalenty báze na mol kyseliny obecného vzorce I, popřípadě soli s .1, 2 nebo 3 ekvivalenty, výhodně 1' ekvivalentem, kyseliny na. mol báze obecného vzorce.I. . '
Pro účely izolace nebo purifikace lze použít rovněž farmaceuticky nepřijatelné soli. Terapeuticky se .používají pouze farmaceuticky přijatelné netoxické soli, a ty jsou i
tudíž výhodné.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakolo- 11 fcfcfc fcfc fcfc • · fcfcfc* fcfcfc fc · '· ···*· · fcfcfc fcfc · • fcfcfc · · fcfcfc fcfc /· fcfc ·· • fcfcfc gické· vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují vysokou vazebnou afinitu vůči receptorům excitačních aminokyselin, jako proti AMPA-receptorům, NMDA(kainátovým)-receptorům nebo/a vazebným místům pro glycin NMDA-receptorů. Afinita - k výše . uvedeným receptorům je podle struktury konkrétní sloučeniny globální nebo selektivní. Vybrané slučeniny obecného vzorce I vykazují zejména silnou afinitu vůči 'AMPA nebo/a -NMDA(kainátovým) t ' r vazebným místům a méně silnou· afinitu vůči vazebným místům pro glycin NMDA-receptorů.
Vazebné schopnosti sloučenin podle vynálezu a jejich soli lze - prokázat ín vitro- radiograficky na ' mozkových membránách krys- . á myší' podle vytěsňování' [ 3H] -AMPA, [ 3H] -kainátu, ( 3H] -DCKA (5,7-dichlorkynurové kyseliny) popřipádě [3H]-MDL . 105,510, . přičemž se stanoví koncentrace potřebná pro 50% vytěsnění (IC50) . , '
Pro stanovení vazebné afinity vůči AMPA-receptorům lze .použít například radiologický test receptorů provedený ' jak popsali .Honoře T.-, Lauridsen J-. a Krogsgaard-Larsen v J. Neurochem. 38, 173' - 178 (1981), přičemž v tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I hodnoty IC50 od asi 0,05 do asi 5 μΜ. Vazebnou afinitu vůči kainátovým receptorům lze měřit například pomocí radiologického testu receptorů provedeného jak' popsali Simon J.R., Contrera' J.F. a Kuhn M.J., j. Neurochem' 26, 141 - 147 (1975), přičemž v 'tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I hodnoty IC5Q od asi 0,5. do' asi 5 μΜ.
Vazebné schopnosti sloučenin -obecného vzorce I vůči 'vazebným, místům pro,, glycin NMDA-receptorů , lze zjistit například pomocí radiologického testu receptorů provedeného jak popsali Baron M.B., Si.egel B.W. a. kol., Eur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacol. Section 206, ,-str. '149 - 154 (1991) a Canton T., Doble A. a kol., J. Pharm. Pharmacol. 44, str. 812 - 816 (1992) na membránách kortexu krys. a hippoc.ampu krys. V tomto těstu vykazují sloučeniny, obecného vzorce I · · *·· .. ·· ·· ·*** · · · '·«·· * ( · . * · · · · · · • · · · · ··« · ··· ·*<
• . . · · · · • ·· * *»· ·· · ·· ·«
-12- hodnoty IC50 v rozmezí od asi 0, 005 do asi 5 μΜ.
Díky těmto vlastnostem vykazují sloučeniny obecného vzorce. I výrazné antikonvulzivní vlastnosti, které lze stanovit in vivo například na myších pomocí jejich výrazného ochranného působení proti konvulzím .indukovaným elektrickým šokem nebo metrazolem, přičemž lze. použít například zavedený model na myších využívající elektrických' šoků, popřípadě model na myších využívající“ konvulze'indukované metrazolem, jak -popsali Schmutz a- kol·., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol'. 342, 61 - 66 (1990).,
Sloučeniny obecného vzorce I a . jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou tudíž velmi vhodné k, profylaktickémú a terapeutickému ošetření patologických stavů, které reagují na blokování receptorů excitačních, aminokyselin, ze-jména“ na blokování jednoho nebo více z výše' uvedených podtypů receptorů excitačních aminokyselin, například neurodegenerativních onemocnění, jako neurodegenerativních' onemocnění v ' důsledku apoplexie, hypoglykemie, anoxie- nebo mozkových ochrnutí, ischemických onemocnění mozku, jako . cerebrální.. ischemie, .cerebrální ischemie při opěracích ' srdce nebo zástavě srdce, perinatální afyxie, epileptických, záchvatů, Huntigtonovy chorey,', Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci, amyotrofické laterální sklerosy, poranění míchy a mozku, jakož i otrav neurotoxiny nebo otrav v důsledku zneužívání omamných látek, a- ischemických onemocnění očí, cévních a svalových spazmů, jako migrény nebo lokální nebo celkové křečovítosti, konvulzí, jako epilepsie, - a stavů strachu a bolesti,-jako neuralgie trojklanného nervu.
Vynález se v prvé řadě týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých
RT představuje hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu,’ . nižší alkenylovou skupinu,· ' fenyl (nižší) alkylovou skupinu, naftyl(nižší)alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, *
4
4 4
4>·4
4 4 «4 ·
44
R 4 4 4
R 4 4 4
444 4·4
4
44 znamená nižší alkylenovou skupinu, nižší alkylidenovou skupinu, oxo (nižší)alkylenovou skupinu, oxo (nižší)alkenylenovou . skupinu, polyhalogen(nižší)alkylidenovou skupinu, karboxy(nižší)alkylidenovou skupinu, hydroxy(nižší)alkylidenovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)alkylidenovou skupinu, (nižší)alkylthio(nižší)alkylidenovou skupinu, tří- až šestičlennou- cykloalkylenovou skupinu, tří- . až Šestičlennou cykloalkylidenovou skupinu,. benzocykloalkenylidenovou' skupinu se 3 až 6 členy v r V· 1 ζλ a 1 Von vl ί Η An πvé A .A í skupinu se 3 ' až 6 Členy v cykloalkylová , části, cykloalkyl(nižší)alkylidenovou skupinu se 3 až 6 členy 1 ( . .
v cykloalkylová části, fenyl(nižší)alkylenovou sku pinu, fenyl (oxo) (nižší) alkylenovou 'skupinu, fenyl (nižší) alkylidenovou skupinu, pyrroiyl(nižší)alkylidenovou skupinu, furyl(nižší)alkylidenovou ' skupinu, thienyl(nižší) alkylidenovou skupinu, pyridýlyl (nižší.) alkylidenovou skupinu, . fenylenovou skupinu nebo naftylenovou skupinu,
I
R2 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší...
. alkenylovou skupinu, fenyl (nižší) alkylovou skupinu nebonaftyl(nižší)alkylovou skupinu, přičemž kruhový systém výše“ uvedených cykloalkylenových a eykloalkylidenových skupin, cykloalkylenových, cykloalkyliďenových nebo cykloalkenylidenových skupin> vždy popřípadě s nakondánzovaným benzenovým kruhem, a cykloalkyl(nižší)alkylidenových, cykloalkyl(nižší)alkylidenových, fenyl(nižší)alkylenových, fenyl(oxo)(nižší)alkylenových, fenyl(nižší)alkylídenových, fur.yl (nižší) alkylidenových, thienyl (nižší) alkylidenových, pyridylyl(nižší)alkylidenových, fenylenových, naftylenových, fenyl (nižší) alkylových .'a naftyl(nižší)alkylových skupin může být substituován nižší' alkylóvou skupinou, nižší alkoxyskupinou, fenyloxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem, trifluormethylovou skupinou, di(nižší)alkylaminoskupinou, nižší alkanoylaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou,
- 14 (nižší)alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo/a kyanoskupinou, aík znamená nižší alkylidenovou skupinu a symboly R3, Rq a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, tri' fluorméthylovou skupinu, kyanoskupinu nebo, nitroskupinu, ’ a jejich solí. ' .
Vynález se týká především sloučenin obecného, vzorce Iy ve· kterých . · ,
RT představuje .hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou nebo butylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v álkylové:
. části, 'jako benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu,
X znamená přímou nebo rozvětvenou -alkylenovou skupinu s 1:' . . až 4 atomy uhlíku, jako methylenovou nebo Γ/2-ethylenovou .skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylidenovou skupinu s . 1 až . 4 atomy uhlíku, jako 1,1-ethylénovou, 1,1- nebo 2,2-propylidenoyou nebo 1,1-butylidehovou 'skupinu, oxoalkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako zejména 1-oxoěthyíenovou 'nebo 1-oxopropylenovou skupinu, oxoalkenylenovou skupinu se 3 až . 4 atomy uhlíku,' jako i-oxoprop-2-enylenovou nebo. 1-oxobut“2-enylenovou skupinu, přímou hebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s. 1 -až 4 atomy uhlíku, jako zejména ’λ methylenovou skupinu, polyhalogenalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako zejména 2,2,2-trifluorI ' ' 1 ' ethylidenovou skupinu, karboxyalkylidenovou skupinu s 1 až - 4 atomy, uhlíku v alkylidenové části, jako karboxymethylenovou· skupinu,. ' hydroxyalkylidenovou skupinu se 2 až 4 atomy'uhlíku, jako 3-hydroxypropylideno.vou nebo 4-hydroxybutylidenovou skupinu, tří- až šestičlennou· cykloalkylenovou skupinu,' jako cyklopropylenovou nebo 1,2-cyklohexylenovou skupinu, tří- az šestičlennou’cykloalkylidénovou skupinu, jako cyklopro- 15 • ft · ·· · ftft «ftft· ··· ··· • ♦ ♦··♦ ··» i ft ftft ···««· ««· • ft · · ♦ · · ···· «·· »* · I· ♦· pylidenovou nebo ' cyklohexylidenovou skupinu, benzocykloalkenylidenovou skupinu se 3 až 6 členy v cykloalkenylidenové části, jako. indan-2·, 2-ylidenovou skupinu, nesubstituovanou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, alkoxyskuplnou s 1. až 4 atomy uhliku, jako methoxyskupinou, fenyloxyskupinou, hydroxyskupinóu, halogenem s atomovým číslem -až· 35 (včetně), jako fluorem, chlorem nebo bromem,.trifluormethylovou skupinou, dialkylaminoskúpi-*t 4— <*1, rV*! T T 1 1¼ 1 í Vil TT ř-J Ά , 1 Vt »1 -1— T T · 'Uíixxivu v jxcx cxj- _y x vj v c dimethylaminoskupinou,· alkanoyiaminoskupinou s 1-až 7 atomy uhlíku, jako ácětylaminoskúpinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1· až 4 atomy uhlíku v.alkóxyiové části, jako methoxykarbonylovou skupinou nebo ethoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo/a kyanoskupinou substituovanou fenyl(oxo)alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylenové .části, jako · l-oxo-2-fenyleth.ylenovou l
skupinu, nebo. fenylalkylidenovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku v aikylidenové části,· .jako bertzylidenovotr .skupinu, pyrroly.lalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylidenové části, jako- pyrrolylmethylenovou skupinu, , furylalkylidenovou skupinu s 1 .až 4' atomy Uhlíku v aikylidenové části, jako· .furylmethylenovou skupinu, thienylalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikylidenové části, jako. 'thienylmethylenovou skupinu, nebo fenylenovou skupinu,. představuje atom' vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou, ethylovou, propylo-vóu, isopropylovou nebo'butylovou skupinu nebo nesubstituovanou nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 -atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, alkoxyskupinou .s 1 až 4 atomy uhlíku, jako· methoxyskupinou, hydroxyskupinou, halogenem .s atomovým číslem až 35 (včetně); jako fluorem,' chlorem nebo bromem, trifluormethylovou skupinou, »44 ' 4 • 4
- 16 ·· · sobě představuji vždy atom az 4 atomy uhlíku, jako. skupinu, .atom halogenu S nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako methoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou .nebo/a kyanoskupinou substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, .jako benzýlovou. skupinu, alk znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylenovou nebo· 1,.1-ethylenovou skupinu, a symboly R3, R„ a R5 nezávisle na vodíku, alkylovou skupinu s methylovou nebo ethylovou 'atomovým číslem do 35 (včetně), jako atom chloru nebo bromu, trifluormethýlovou skupinu, kyanoskupinu nebo . nitroskupinu, a jejich solí.
· · . ·.
.. Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, ve kterých . ’ .
R3 , představuje hydroxyskupinu,
X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,' jako methylenovou.,' ethylidenovou, ethylenovou, 1,1- nebo 2,2-propýlidenovou nebo 1,1-butylidehovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 'až 4 atomy uhlíku, .jako ethylenovou, 1,2- nebo 1,3-propylenovou nebo 1,4- nebo 1,2-butylenovou skupinu, oxoalkylenovbu skupinu se 2 až 4 atomy .uhlíku, jako 1-oxoethylenovou nebo -1-oxopropylenovou skupinu, tří- až šestičlennou cykloalkylenovou skupinu, jako cyklopropylenovou nebo 1,2-cyklohexylenovou skupinu nebo tří- až 'šestičlennou, cykloalkylidenovou . skupinu, jako’cyklopropylidenovou .'nebo cyklohexylidenovbu skupinu, · '
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo butylovou s„kupinu, alk znamená alkylidenovou skupinu s 1 až '4 atomy uhlíku,
- 17 • · · · • ···· » · · ·
I · · · ·· · «·· jako methylenovou nebo 1,1-ethylenovou skupinu, a symboly R3, R„ a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom
,. vodíku,, alkylovou skupinu s 1 až - 4 atomy, uhlíku, jako methylovou nebo ethylovou skupinu, atom halogenu . s atomovým číslem do 35 (včetně), 'jako atom chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a jejich solí... . . ,
Vynález se týká obzvláště sloučeninobecného vzorce I, ►..
• ve kterých . ' . . ·' ' .
Ri; ... představuje, hydroxyskupinu, .
X.' znamená přímou nebo rozvětvenou alkylidenovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako- methylenovou, ethylidenovou, ethylenovou,' 1,1-· nebo 2,2-propylidenovou nebo 1,1-butylidenovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou, álkyl.enovou skupinu s i až 4, atomy uhlíku, jako 'ethylenovou,
1,2- nebo 1,3-propylenovou nebo 1,.4- nebo 1,2-butylenovou skupinu, tří- až. šestičlennou· cykloalkylenovou • skupinu, jako cyklopropyíéňovou nebo '1,2-cyklohexylenovou skupinu nebo tří- a? šestičlennou cykloalkylidenovou skupinu/ jako.cyklopropylidenovou nebo' cyklohexy-· o.
lidenovou skupinu, ' .
ř R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 { , atomy uhlíku,· jako methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo butylovou. skupinu, .. ..
Λ . -.'..,. .... _.R alk znamená alkylidenovou skupinu s 1 až ,4 atomy uhlíku, jako methylenovou· skupinu, x 1
I ·
R4· ' představuje atom vodíku,' alkylovou skupinu s , 1 až 4
- .' atomy uhlíku, jako methylovou nebo ethylovou skupinu, atom halogenu s atomovým číslem do 35 (včetně), jako atom chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a symboly R3· a R5 znamenají vždy atom vodíku, a jejich solí.
• · · • · · · · ♦ · · * · .« · t · »*···♦ ··· * · * • * ' · · · · * ··«« ·· · ·· ··
- 18 ·· ·
Vynález se týká jmenovitě sloučenin obecného vzorce I a jejich soli uvedených v příkladech, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití jako účinných látek pro léčiva.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce II .
ve 'kterém RA představuje atom -vodíku nebo·' chránící skupinu hydroxyskupiny, Ra znamená skupinu R2. nebo; chránící skupinu amino'skupi'ny, zbytky Rc a RD představují stejné .nebo rozdílné chránící, skupiny hydroxyskupin a symboly RlZ X, R2, alk, R3, R4 a Rs mají výše uvedené významy, odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin Rc a RD, jakož i popřípadě přítomná chránící skupina hydroxyskupiny RA a popřípadě přítomná - chránící skupina.aminoskupiny RB, a pokud je to žádoucí, převede se získaná sloučenina na jinou sloučeninu, obecného vzorce I, směs isomerů získatelhá tímto způsobem' se rozdělí na její složky a oddělí se výhodný isomer nebo/a se volná sloučenina získatelná tímto' způsobem převede na sůl nebo se sůl získatelná tímto ' způsobem, převede na odpovídající volnou sloučeninu.
Jako chránící skupiny- hydroxyskupiny RA přicházejí v úvahu například chránící skupiny hydroxyskupin obvyklé pro intermediárrií ochranu f.osfonoskupin, jakó zejména nižší alkylové skupiny, například methylová, ethylová nebo isopropylová skupina, dále popřípadě substituované fenyl(nižší)al··
- 19 ·« kýlové' skupiny, jako benzylová skupina, a rovněž tri(nižší)alkylsilylové skupiny, jako trimethylsilylová -skupina. Chránícími skupinami hydroxyskupin Rc nebo/a - Ro jsou například chránící skupiny hydroxyskupin obvyklé p-ro 'intermediární ochranu laktamových skupin, zejména skupiny tvořící ethery, jako nižší- alkylové skupiny, -výhodně methylová skupina. Vhodnými chránícími skupiny aminoskupiny RB jsou například chránící, skupiny obvyklé pro intermediární ochranu aminoskupin, jako acýlové .skupiny odvozené od poloesterů kyseliny uhličité, jako (nižší) alkoxykarbonylové skupiny nebo popřípadě' substituované fenyloxy- nebo fenyl (ni.žší) alkoxykarbonylové s.kupiny.
Odštěpení výše uvedených chránících skupin Rc,· ' RD a popřípadě RA .n.ebo/a Re se provádí obvyklým způsobem, například působením kyseliny, jako působením kyseliny chlorovodíkové, například-1M až 4M kyseliny chlorovodíkové, asi 20% až asi 40% kyseliny bromovodíkové' v .kyselině. octové, nebo působením tri(nižší)alkylhalogensilanu, jako trimethylbromsilanu, nebo. hexa (nižší) alkyldišilazanu,. jako hexamethyldisilazanu, s následným přidáním nižšího alkanolu, jako ethanolu, který reaguje se silanovými Složkami za uvolnění hálogenovodíku. -Alternativně lze odštěpení chránících skupin'provést rovněž působením· Lewisovy kyseliny, jako tri (nižší) alkylhalogensilanu, přičemž při práci tímto 'způsobem mohou být potřebně drastičtější reakční podmínky, jako. teploty' v rozmezí od asi '50° C do asi 110° C.
• ·.
Výchozí látky obecného vzorce II se připraví například tak; že se-v odpovídající sloučenině obecného vzorce III
NH,
NO, ίιι:
4· ··
4 4 4
4 4 ·
4 4 4 4 4 4
4
4 4 4
4
4·* • 4 44 444 4* obvyklým způsobem,' například katalytickou hydrogenací za přítomnosti palladia nebo Raney-niklu, redukuje nitroskupina na aminoskupinu, získaný fenylen-1,2-diamin se 7 za kyselých podmínek, například za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové,
I kondenzuje še šťavelovou kyselinou na odpovídající chinoxalindion obecného vzorce IV ·' .
ten se , reakcí s'' halogenačním činidlem zavádějícím halogen Hal, například oxychloridem fosforečným, převede na odpovídající 2,3-dihalogeňchinoxalin obecného vzorce1 V
(V) ve kterém se skupiny Hal obvyklým způsobem, například reakcí s nižším alkoxidem alkalického kovů, jako methoxidem sodným, nahradí chráněnými hydroxyskupinami -0Rc popřípadě -ORD, jako nižšími alkoxyskupinami, zejména methoxyskupinami, získaná •sloučenina obecného vzorce VI
(VI)
Z »* * ····· ♦ ♦ · · · ♦ · · · ♦ ♦ ·
Β···· · ··9 · · · « · · - · » • 9 · ♦ · · · se halogenacním činidlem zavádějícím halogen Hal, jako N-bromsukcinimidem za přítomnosti azoisobutyronitřilu nebo dibenzoylperoxidu, halogenuje v postranním řetězci za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce VII
(VII) tato sloučenina se reakcí s azidem,,. jako natriumazidem, a následující redukcí, například' reakcí s trifenylfosfinem a vodou, převede na odpovídající aminosloučeninu obecného vzorce VIII .
a tato sloučenina
Λ sloučeninou obecného
(viny se kondenzuje vzorce IX buď s· karbonylovou ; H-X=O ' . (IX).
a poté za .přítomnosti báze, jako tri (nižší) alkylaminu, s· tri (nižší)alkylsilyletherem, jako trirnethylsilyletherem sloučeniny obecného vzorce X
Ra-0 o
ll
P (X) r;
nebo za přítomnosti natriumkyanborohydridu přímo se sloučeninou obecného vzorce XI ί ' . . . í . ' ‘f · ' . i.
• · ·
- 22 · 9
9 9 • 9 9 · · · · · · · 9 9 «» · ·· ·· • 9 9 9 · · · ··« ··· ·
9 ·· ‘X
II o
Tato varianta způsobu .je zejména vhodná sloučenin obecného vzorce I, ve kterých odpovídající tnazinan obecného vzorce XII
R i .
řítomnosti báze, a ten se, například (XI)..
pro. přípravu X představuje dvojvazný alifatický, cykioalifaticko-alifatický, aralifatický.nebo heteroarylalifatický zbytek.
Podle obměny této varianty způsobu, které je vhodná pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých . X představuje nižší 'alkylidenovou' skupinu, zejména methylenovou skupinu, se'amin obecného vzorce VIII působením formaldehydu nebo činidla poskytujícího formaldehyď přemění na n^o-rd jako.tri (nižší)alkylaminu, podrobí reakci s tri(nižší)alkylsilýletherem, jako. •trimethylsilyletherem, sloučeniny obecného vzorce X.
K přípravě sloučenin obecného vzorce II, ve kterých X v <x-poloze vůči aminoskupině nese oxoskupinu·, se aminosloučenina obecného . vzorce VIII výhodně za přítomnosti činidla vázajícího· vodu, jako karbodiimidu, například N-(dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimíd-hydrochloridu, podrobí reak-.
ci s odpovídající sloučeninou obecného vzorce XIII
O ' „OH (XIII) a'' 'Λ
4 · • 4 · • 4 44 • 4 • « •
•«•4 444
4 4
4' 4 4 ' 4 4 4 4 4 4'
4
4 nebo za přítomnosti bazického' kondenzačního činidla s jejím .reaktivním derivátem,· jako s halogenidem kyseliny nebo reaktivním esterem..
Při přípravě sloučenin obecného' vzorce II, ve kterých X představuje dvojvazný cykloalífatický nebo aromatický zbytek, se výhodně vychází z halogenderivátú obecného vzorce VII, .které' se kondenzují.obvyklým způsobem- s odpovídající aminosloučeninou obecného vzorce XIV
Sloučeniny získátelné -výše uvedeným způsobem lze obvyklým způsobem převést na jiné sloučeniny'obecného vzorce I. , ''
Tak lze do sloučenin obecného vzorce. I,.'· ve kterých R2 představuje atom vodíku, obvyklým způsobem.zavést alifatickénebo aralifatické zbytky, jako nižší álkylové, nižší alkenyg iové nebo nižší alkanoylové zbytky, například reakcí s alkylačním činidlem zavádějícím nižší alkylovou skupinou, jako nižším alkylhalogenidem nebo reaktivním derivátem nižší alkanové kyseliny, jako chloridem nižší alkanové kyseliny, pokud je to potřeba' za přítomnosti obvyklého bázického kondenzačního· činidla.
' J '
Dále lze sloučeniny o,becného vzorce I obsahující esterifikované nebo. 'amidované kařboxyskupiny obvyklým způsobem hydrolyzovat na odpovídající karboxylové kyseliny, a', popřípadě obvyklým . způsobem, esterifikovat nebo amidovat sloučeniny obecného vzorce I obsahující obsahující volné kařboxyskupiny.
Dále lze v získaných sloučeninách’ obecného vzorce I kyanoskupinu obvyklým způsobem převést na karbamoylovou » * · fc • fcfc fcfcfc • ·. ·
I · » » ♦ · ·
I ··'«·» »··· fcfcfc • fc skupinu.
I
Získané soli lze přeměnit na volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí s bází,' jako je. hydroxid' alkalického .kovu, uhličitan kovu nebo hydřogenuhličiťan kovu, nebo -j.iná soli, tvořící báze uvedená výše, nebo s kyselinou,.· jako je minerální. kyselina, například kyselina chlorovodíková, nebo jiná soli tvořící kyselina uvedená výše., '
J- . - <
Získané soli lze přeměnit na jiné 'soli o sobě známým způsobem, adiční soli s kyselinami například reakcí s vhodnou solí kovu, jako je sodná,, barnatá nebo stříbrná sůl, jiné kyseliny, ve vhodném' rozpouštědle ve kterém je .anorganická sůl, která se·' vytváří,' nerozpustná a je' tudíž vylučována z reakční· rovnováhy, a bázické soli uvolněním volné kyseliny a novým převedením na sůl. . ' . '
Sloučeniny obecného vzorce I, včetně. jejich'· solí, lze' rovněž získat ve formě hydrátů nebo' mohou obsahovat rozpouštědlo použité pro krystalizaci) . ' · 1 Vzhledem,k úzké'podobnosti mezi novými, sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se zde výše a níže, že jakékoli odkazy na volné sloučeniny a jejich soli zahrnují rovněž odpovídá.jící ' soli ' respektive volné sloučeniny, jak je to vhodné a účelné. . ? . ' . ' ' ' , '
Získané diastereomérní .směsi a směsi racemátů lze rozdělit na čisté diastereomery nebo racemáty známým způsobem na .základě fyzikálně chemických rozdílů mezi složkami, například chromátografickými postupy , nebo/a frakční ' krystal izací. ·.'···.'' ·
Získané racemáty lze dále rozštěpit na optické antipody pomocí .známých postupů, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, ' pomocí mikroorganismů nebo reakcí získané diastereomerní směsi nebo. racemátů' s opticky aktivní pomocnou- sloučeninou,, .například, . v - závislosti na tom, jaké ·· ·» • 0 ·
0· 0 »0 0 0 0 0 • 0 kyselé, .bázické nebo funkčně modifikovatelné skupiny jsou přítomné' ve sloučeninách obecného vzorce I, reakcí.s opticky aktivní kyselinou, bází nebo opticky aktivním alkoholem,' za . ’w vzniku směsí diastereomerních solí nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, a; jejich rozdělením · na diastereomery, ze . ' * kterých lze požadovaný enantiomer uvolnit, vhodným běžným způsobem. Bázemi, kyselinami a alkoholy vhodnými pro. tento' ' ' *, účel jsou například opticky aktivní alkaloidové báze, jako je strychnin., ' -cinchonin nebo' brucin, .nebo 'D- nebo w
L-(1-fenyl)ethylamin, 3-pipekolin-, efedrin, amfetamin a podobné synteticky získatelné -.báze, .Opticky aktiv-ní karboxylové nebo súlfonové1 kyseliny, jako jěAkyselina chinová . . nebo D- nebo L-vinná kyselina, D- nebo L-,di-o-toluylvinná kyselina, ' D- nebo L-jablečná kyselina, D·^ nebo. L-mandelová kyselina nebo D- nebo L-kafrsulfonová kyselina, a opticky aktivní alkoholy, jako je ' borneol hebo D- -nebo' . - .
L-(1-fenyl) ethanol.. . ' Vynález- se rovněž týká těch forem způsobu, při kterých se jako výchozí' materiál použije- sloučenina získatelná jako meziprodukt v libovolném stupni způsobu, a provedou se zbývající stupně, nebo při kterých se použije výchozí materiál ve formě- soli nebo zejména je vytvářen' za reakčních podmínek. -.
Vynález se týká rovněž nových výchozích látek,, které byly vyvinuty ' speciálně . pro přípravu ‘ sloučenin podle vynálezu, zejména výchozích látek, ze kterých se získají sloučeniny obecného vzorce 1' popsané výše .jako výhodné, způsobů jejich přípravy a jej ich- použití jako meziproduktů.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které obsahuji sloučeniny podle vynálezu nebo jeji.ch farmaceuticky přijá- . telné soli, jsou určeny pro enterální, jako je' orální, a rovněž rektálníma parenterální podání teplokrevnému živočichovi (nebo teplokrevným živočichům), přičemž tyto prostředky obsahují farmakologicky účinnou látku samotnou nebo spolu s • 99 * ·« • 4 944 4 · 4 4
444« 4 4 4 ·
4 4 4 ···· 4 «44 444
4-4 4 4 « 4
44« 44 4 «« 44
4·
9
9999 farmaceuticky přijatelným nosičem. Denní dávka účinné látky závisí na věku a individuálním stavu pacienta a na způsobu podání.. . .
Nové farmaceutické prostředky obsahují například od přibližně 10' % do přibližně 80 %, .výhodně od přibližně 20 % do přibližně 60 %, účinné látky. Farmaceutickými prostředky podle vynálezu pro. énterální nebo parenterální podání jsou .například farmaceutické prostředky v jednotkovýčhdávkovácích c
formách, jako jsou . dražé, tablety, kapsle nebo čípky, a rovněž ampuie. Připravují se o sobě známým způsobem·, napříkld pomocí běžných· ' mísících, ‘ granulačních, dražírovacích·, rozpouŠtěcích nebo. lyofilizačních postupů. Například farmaceutické .prostředky pro· orální- podání lze získat smícháním účinné látky s pevnými nosiči/ popřípadě .granulací výsledné směsi a' zpracováním této 'směsi nebo granulí;.pokud je to’ žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek, na. tablety nebo jádra ..-dražé.
Vhodnými nosiči jsou zejména plnidla, jako jsou cukry, ..například lak.tosa, sácharosa, manitol nebo sorbitol,' ceíulosové přípravky nebo/a fosforečnany - vápenaté, například’ fosforečnan vápenatý nebo· hydrogenfosforečnan vápenatý, a rovněž pojidla, jako jsou škrobové mazy 'na bázi například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového-- škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a polyvinylpyrrolidon,. a pokud je to- žádoucí bubřidla, ' jako jsou výše uvedené škroby, a rovněž karboxymethylovaný škrob, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar, kyselina algino.vá nebo její soli, jako je natřium-alginát. 'Pomocnými látkami jsou zejména činidla zlepšující tok, látky upravující tok a lubrikáční činidla, například kyselina křemičitá, mastek, kyselina ‘ i stearová nebo její ' soli, jako je stearát hořečnatý nebo vápenatý, nebo/a polyethylenglykol. Jádra dražé se opatřují vhodnými povlaky, popřípadě chránícími před působením žaludečních šťáv, přičemž se používají mimo jiné '» :řS • · »
• •44 #· 4 ' 44 44 • 4. · 4 4·· • 4 4 * 4 44 * « * 4 4444 * «·4 ♦·· • 4 4 4 4 • 44 · 44 44 koncentrované roztoky cukrů, které mohou popřípadě obsahovat arabskou gumu, mastek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol· nebo/a oxid titaničitý,- nebo obalovací roztoky veJvhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, nebo, i
pro přípravu povlaků chránících před působecním žaludečních šťáv, roztoky vhodných celulosových přípravků, jako je ftalát acetylcelulosy nebo ftalát hýdroxypropylmethylcelulosy. Do tablet nebo-povlaků dražé lze přidávat 'barviva-nebo pigmenty, .například pro* identifikační účely nebo pro odlišení různých účinné látky.
Jinými farmaceutickými prostředky pro orální podání jsou zasouvací kapsle z želatiny a -rovněž měkké uzavřené kapsle tvořené želatinou a plastifikátorem,' jako je glycer.ol nebo sorbitol. Zasouvací kapsle mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulí, například' ve směsi š plnidly, jako je laktosa, pojidly,- jako jsou škroby, nebo/a kluznými. látkami, jako je mastek nebo stearát horečnatý, ' a popřípadě ’ se stabilizátory. V měkkých kapslích je> účinná látka výhodně rozpuštěná nebo suspendovaná ve vhodných kapalinách, j'ako jsou mastné oleje, parafinový olej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž lze rovněž přidávat stabilizátory.
Vhodnými farmaceutickými prostředky pro rektální podání' jsou například čípky, které jsou tvořeny směsí účinné látky se- základním materiálem pro čípky. . Vhodnými základními materiály pro Čípky j.sou například - přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické-uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly.· Dále l.ze rovněž použít želatinové kapsle pro rektální použití, které obsahují kombinaci účinné látky se základním materiálem,. .'.„„Vhodnými' základními materiály jsou například ' kapalné triglyceridy, polyethylenglykoly' nebo parafinické uhlovodíky..'
Pro , parenterální podání jsou vhodné zejména vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné ve vodě, například ve formě soli rozpustné ve vodě, a rovněž suspenze účiné. látky,
4 • 4 jako jsou odpovídající olejovité. injekční suspenze, ve kterých lze. použít vhodná lipofilní rozpouštědla nebo nosné
T látky, jako jsou mastné oleje, například sezamovy olej, nebo syntetické estery' mastných kyselin, například ethyloleát, nebo triglyceridy, nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky. . zvyšující viskozitu, například natrium-karboxymethylcelulosu, sorbitol nebo/a dextran, a popřípadě rovněž stabilizátory.
Dávka účinné, látky závisí na- druhu teplokrevného živočicha, jeho . věku a individuálním' stavu a rovněž na způsobu podání) V obvyklých' případech, se přibližná denní dávka pro orální podání pacientovi o hmotnosti zhruba 75 kg odhaduje na přibližně 10. mg až přibližně 500 mg.
·. , Vynález ilustrují následující příklady, jimiž .se však rozsah vynálezu v žádném,směru neomezuje.'
Příklady provedení vynálezu , ! ( t
Příklad. 1
N-acetyl-N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3/4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethylfosfonová'kyselina
400 mg (0,87 mmol) dimethylesteru N-acetyl-N-(,7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)-a-aminomethylfosfonové kyseliny se v atmosféře dusíku rozpustí v 5 ml absolutního dichlormethanu a při teplotě '.místnosti se . přidá 0,66 ml (5 mmol) trimethylsilylbromidu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti -se přidá 5 ml ethanolu a směs se míchá-při teplotě místnosti po dobu...dalších 6 hodin. Nakonec se směs odpaří do sucha. 'Zbytek se . vyjme · ethylacetátem/ přidává se hexan až do vzniku mírného- zákalu a směs se nechá · stát přes noc. v lednici. Sraženina se odfiltruje, vysuší seve .vysokém vakuu ' a pro další vyčištění se rozpustí v 10 ml vody a a zředěného hydroxidu' sodného při pH 10. Hodnota pH roztoku se * 9 · • 9999 řt upraví 2M kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 1 a směs se nechá stát přes noc v lednici. Vytvoří se bezbarvá sraženina, která se odfiltruje a vysuší, čímž se získá 134 mg (0,33 mmol) sloučeniny uvedené. v' názvu o teplotě tání více než 280° C. .
Výchozí materiál lze připravit například následovně:
a) 5-bro'm-2,3-diaminótoluen
Roztok 15 g (64,9 mmol) 4-brom-2-methyl-6-nitroanilinu vs 300 ml stiÍctnolu ss zčl přítomnosti 1 f 5 cj Ronoy^nik-lu hydrogenuje po dobu' 4 hodin, při teplotě asi 27° ,C. Poté se reakční směs zfiltruje· a odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.
^H-NMR' (250 MHz; deuterochlorof orirn) : hodnoty δ = 6,76, 6,73 (2d, 2H), 3/22 (s, 2NHJ , 2,14 (s, CH3)’
b) 7-brom-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion
13,0.5' g . (64,9 mmol) 5-brom-2,3-diaminotoluenu a 6,42' g (1,1 val) kyseliny šťavelové se za.varu pod zpětným chladičem míchá po dobu 16 hodin ve 2M kyselině chlorovodíkové. Poté se směs ochladí, odfiltruje se pevnálátka a promyje se vodou. Sloučenina uvedená v názvu, se získá ve formě hnědé pevné látky.
^-NMR (250 MHz; dimethylsulfoxid) : hodnoty' δ =11,98, 11,32 . (2s, 2NH), 7,13 (s, 2H), 2,33 (s, CH3)
c) 7-brom-2,3-dichloť-5-methylchinoxalin g (66,6 mmol) ••7-brom-5-methyl'^l,-2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dionu v 80 ml oxychloridu fosforečného se míchá po dobu 5 hodin za varu pod zpětným chladičem a poté po dobu 40 hodin při teplotě 20° C. .Směs se odpaří a. vysuší ve vysokém vakuu. Ke’ zbytku se opatrně přidá nasycený roztok uhličitanu draselného,, pevná látka se odfiltruje a promyje • 4 4 4 • 4 4 «
4 4 4
444 444
4* 4 4
4 >4 44
44· ♦
• 4 ·· vodou. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky.
^-NMR (250 MHz; dimethylsulfoxid):' hodnoty δ =8,16, 7,99 (2d, 2H), 2,63 (s, CH3)
d) '7-brom-5-methyl-2,3-dimethoxychinoxalin'
2,97 g (129,5 mmol) sodíku se rozpustí · ve 100 ml methanolu. Tento roztok se přidá k 18,9· g (64,7 . mmol) ,7-brom-5-methyl-2,3-dichlorchiňoxalinu v 60 ml' methanolu · a směs se zahřívá k. varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Poté se směs ochladí a přidá se 15 ml vody. Pevná látka se-odfiltruje a promyje se methanolem a vodou. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky.' ^H-NMR (250 MHz; .dimethylsulfoxidj': hodnoty δ = .7,73, 7,58 . (2d, 2H), 4,05, 4·,.03 (2s,; .2CH3)',' 2,58 (s, CH3)
e) 7-brom-5-brommethyl-2,3-dimethoxychinoxalih g (53 mmol) 7-brom-5-methyl-2,3-dimethoxychinoxalinu, 9,9 g (1,05 val) .N-brom'sukčinimidu a 0,87 g (0,1 val) azoisobutýronitrilu se rozpustí ve 100 ml tetrachlormethanu a směs se míchá po dobu 24 hodin za varu pod zpětným chladičem.
Pevná látka se odfiltruje- a filtrát se naředí dichlormetha. nem a poté se promyje jednou vodou a jednou roztokem chloridu .sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se. , překrystaluje z ethylacetátu a hexanu..
Získá se sloučenina- ' uvedená , v názvu ve' fromě světlé oranžových krystalů. ,
Ή-NMR (250 MHz; déuterochloroform) !: hodnoty δ = 7,90, .7,68 (2d, 2H), 4,95 (s, 2H) , 4,20, 4,13 ' (2s, 2CH3) *
f) 5-azidomethyl-7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin 'Ke 2,07 ,g (5,72· mmol) 7-brom-5-brommethyl-2,3-di31 • v * · · Α· • · ♦ A « ·
A A · * · A A
A A A·· · A * · A A· • · A A «· * ·· AA methoxychinoxalinu ve 25 ml dimethylformamidu se při teplotě.·
20° C přidá 743 mg (2 val) 'azidu sodného. Po 3 hodinách se směs vylije do vody, extrahuje se diethyletherem, . promyje se , VJ vodou' a roztokem chloridu sodného,' vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. ' -ϊ ^-NMR .(250 MHz; deuterochloroform):.hodnoty δ = 7,92, 7,58 (2d„2H), 4,80 (s, 2H) , 4,18,' 4,13· (2s, .2CH3) 9
g) '5-aminomethyl-7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin '
4,47 g (13,8 mmol)' 5-azidomechyl-7-brom-2,3-dimethoxychinoxalinu se rozpustí ;ve .35 ml tetrahydrofuranu a přidá sě
3,98 g (1,1 val) trifenylfošfinu. Směs se míchá po. dobu 4 hodin .při teplotě 20° C.' Přidá-se 746 mg vody a směs se míchápo-dobu dalších 3 hodin. Pevná 'látka se odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem a- roztokem uhličitanu sodného.,
Organické fáze -se smíchají, promyjí -sě' roztokem /.chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se. - chromatograficky zpracuje na silikagelu za použití směsi· z
ethylacetátu a petroletheru v 'poměru 1 : 1 jako eluČního' činidla. .
^-NMR (250 MHz; deuterochloroform): hodnoty δ = 7,85, 7,-53 (2d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2CH3) ty
h) . l,3,5-tri-N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)-[ 1,3, 5]-triazinan . . ' '
2,98 g (10 mmol) 7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-yl- q methyl)aminu se zahřátím rozpustí - ve 40 ml ethanolu. ,Po ochlazení na teplotu místnosti se přikape 'světlé žlutý 37%' roztok formaldehydu ve vodě. Po Skončení přidávání se produkt vysráží ve formě bezbarvé sraženiny. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé amorfní krystalické hmoty. > ' ' ^-NMR (300 MHz; deuterochloroform): hodno-ty δ = 7,83 (d, 2,3
*· · .φφ · φφ φφ «»«« φφφ * · φ ♦ • « · » φ * · · φ · j9 ΦΦφΦ ΦΦΦΦ Φ φφφ ΦΦΦ
Φ φφφφ φ φ φφιφφφφ φφ α «φ φφ
-32 - '
Hz, 3Η) , 7,72 (d, 2,3 Hz, 3Η) , 4,24 (s/ 6Η) , 4,13 (s,
9Η), 4,04 (s, 9Η), 3/69 (široký s, 6Η)
Hmotová'spektrometrie (FAB - fast atom bombardment: ionizace rychlými neutrálními· částicemi): 930, 932 „
i) Dimet.hylester N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxaIin-5-ylmethyl)aminomethylfosfonové kyseliny
V atmosféře- dusíku se při teplotě 0° C míchá po dobu 90 <4 minut 975 ml (10,64 , mmol) dimethylfosfitu, 1,27 ml (9,19 mmol) triethylaminu a 1,47 ml· (11,6 mmol) trimethylsilylchloridu ve- 200 ml chloroformu. Tento' roztok se v· .průběhu 1 hodiny při teplotě 0°' C. přikape ke 3,0, g' (3,22 mmol) l,3,5-tri-N-(7-brom-2,.3-dimethoxýchinoxalin-5-ylméthyl)-[ 1,3,5]-triazinanu rozpuštěného ve 200. ml chloroformu. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se tato suspenze vylije do ' ledově chladné Ο,.ΙΜ -kyseliny chlorovodíkové ve vodě a přidají, se. 3 díly etheru. Organická fáze se důkladně vytřepe s 0·, 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
Hodnota- pH smíchaných vodných fází se. upraví rozotkem. uhličitanu . draselného na pH 12 - -13 a smě se šestkrát 4 extrahuje dichlormethanem. Po. vysušení nad síranem sodným a odpaření 'organické fáze se získá 3,65 g 'světle žlutě ý zbarvených krystalůsloučeniny, uvedené v názvu.
J 1H-NMR'1 (300 MHz; deuterochloroform): hodnoty δ ='7,88 (d, 2,3, Hz, ΧΗ), 7,54 (d, . 2,3 Hz, 'H)', 4,25'(s, 2H) , 4,15 (s>
3H), 4,14 (s, 3H) , 3,78 (d, 10 Hz, 6H) , 2,95 (d, 13,1
Hz, 2H)
Hmotová spektrometrie ·, .(ES1· - elektrosprayová ionizace): 422, ' 420 (MH+) ' '
j) Dimethylester · N-acetyl-N-(7-brom-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)aminomethylfosfonové kyseliny
K roztoku. 420 mg (1 mmol) dimethylesteru N-.(7-bromβ 4 «4* · 44 · 4 · » · ·
4 4 * 4 4 4
44444 « 444 4 4*
4 · · · '«* ·4
-2, 3“dimethoxychin'oxalin-5“ylmethyl)—α-aminomethylfosfonové kyseliny v 15 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu- 0° C se postupně přidá 0,18 ml (1,3 mmol) triethylaminu a .0,13 ml (1,-1 mmol) acetylchloridu. Bezbarvá suspenze se míchá pdo-bou 16 hodin nejprve při teplotě. 0° C a pak při teplotě místnosti a nakonec' se odpaří. Zbytek .se -vyjme di-chlormethanem a promyje se 0,-lM kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, .odpaří a-vyčistí na silikagelu za použití ethyláčětátu jako elučního činidla. Po odpaření a vysušení se izoluje 400 mg (0,-87 mmol) sloučeniny uvedené v' názvu ve formě bezbarvého oleje.
^-NMR (300 MHz; deuterochloroform): hodnoty δ = 7,91 (d, 2,2 Hzi 0,7H), 7/89 (d, 2-, 3 Hz, 0,3H), 7,59 (d, 2,3 Hz,
0,3H)·, 7,32 (d, 2,2 Hz, 0,7H), 5,22 (s,.O,6H), 5)20 (s, 1,411), 4,16 (s, 0,9H), 4.,14 (s, 4,2H),' 4,.13 (s, 0,9H), 3,92 (s, 11.,.2 .Hz,. 1,4H), 3,82 - (d,. 10,8. Hz, 1,&H), 3,79 (d,.10,9 Hz,- 4,2H), . 3,78 (d; ; 14,2 Hz, 0,6H), 2,27 (s, . 0/6H), 2,20 (s, í, 4Hj' ' , ' .
Hmotová spektrometrie (ES+) : 464, 462. (MH+)
Příklad 2 '
N-acetyl-N-(7-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalift-5-ylmethyl)aminomethylfosfonová kyselina
Sloučeninu uvedenou v názvu lze připravit analogickým způsobem jako je .popsáno v -příkladu 1. 5-btommethyl-7-chÍor-2,3-dimethoxychinoxal'in, přidávaný přitom jako meziprodukt ve stupni- lf), lze připravit· například následovně:
a) 7-chl'or-5ymethyl-l, 4-dihydrochinoxalin-2,3-dion '123 g (Oj 79, mol) 2,3-diamino-5-chlortoluenu.a 106,2 g (1,18 mol) kyseliny šťavelové se zahřívá k varu pod zpětným chladičem v 800, ml- 4M kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí, naředí se vodou, odsaje se na' * · ·« · • · ·*
• « v · · filtrační nálevce a poté se promyje vodou. Poté se produkt rozmíchá v horkém ethanolu, odsaje se na filtrační nálevce a zbytek na filtru se vysuší ve vakuu při teplotě 60° -C. Získá se sloučenina uvedená .v názvu ve formě lehce naš.edivělých krystalů o teplotě tání více než 250° C.
b) .. 2,3·, 7-trichlor-5-methylčhinoxalin ' . ·
155' g’ (0,74 mol) 7-chlor-5-methyl-l,4-dihydrochinoxalin-2,-3-dionu a 321,8 g- (1..,55 mol) chloridu fosforečného se míchá v 950 ml oxychloridu fosforečného .za varu pod zpětným chladičem- po dobu 36 hodin. Oxychlorid fosforečný 'se. oddestiluje a zbytek se vylije do 3 1 ledové.vody. Suspenze, která vznikne, se .promíchá, odsaje se na filtrační nálevce a. pote se promyje·vodou. Po vysušení zbytku'na filtru ve vakuu při teplotě 60° C se .získá, sloučenina uvedená v názvu·' ve formě nahnědlých krystalů, které se použijí běz dalšího čištění.. ·.
c) ' 7-chlor-2,3-dimethoxy-S-methylchinoxalin ' g (0,121 mol) 2,3,'7-trichlor-5-methylchinoxalinu se při teplotě místnosti 'v atmosféře argonu vnese do 330 ml methanolu·. Přikapěsě 67,9 mml (0,36.4 moů) asi 5,4M roztoku methoxidu sodného v ' methanolu a směs se. míchá' po dobu 4,5 hodiny za varu pod, zpětným chladičem.. Po ochlazení na teplotu 0° C se suspenze .odsaje na filtrační nálevce, zbytek na filtru se promyje.methanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě 60° C. Získá se sloučenina uvedená v ' názvu ve formě nahnědlých krystalů o teplotě tání 94 - 96° C.
d) 5-brommethyl-7-chlor-2,3-dimethoxychinoxalin
10,0 g (41,9 mmol) 7-chlor-2,3-dimethoxy^5-methylchinoxalinu se při teplotě místnosti v atmosféře argonu vnese do 160 ml chl roben zenu. Přidá se 8,6· g (48,2 mmol) ' N-bromsukcinimidu a 0,69 g (4,2 mmol) azoisobutyřonitrilu a směs se
- 35 - M 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 4*44 «4« 4« 4 44 44 444 4 4 4 4 • 4 4 4 4 44* 44 4 4444 4 444 444 '4 4 4 4 4 44 4 4*44
míchá po dobu 18 hodin při teplotě 80° C. Po ochlazení
reakční směsi na teplotu místnosti se oddestiluje chlorben-'
zen, ke zbytku se přidá diethylether a vzniklá suspenze se odsaje na filtrační nálevce. Filtrát, se odpaří, zbytek se překrystaluje z , n-hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve. formě bezbarvých krystalů o teplotě .tání 114 až 116° C.
Příklad 3 '
N-acetyl-N- (7-fluor-2·, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydřochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethylfosfohová; kyselina
Sloučeninuuvedenou v názvu lze připravit analogickým způsobem .jako je popsáno v příkladu 1. 5-aminomethyl-7-fluor-2,3-diméthoxychinoxalin, přidávaný přitom jako meziprodukt ve stupni g), 'lze připravit například následovně:
a) '2,3-diamino-5-fluortoluen .
25’ g .-(0,147 mo.l)·. 4-fluor-2-methyl-6-nitroanilinu ve 250. ml tetrahydrofuranu se za přítomnosti 8 g Raney-niklu hydrogenuje po dobu 2 hodin při teplotě asi 34° C. Poté se reakční směs zfiltruje a odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě' hriědého oleje.
^-NMR (200 MHz; deuterochloroform), : hodnoty δ = 6,32 - 6,38 (2H), 3,25 (s, 2NHJ , 2,1 (s, CHJ
b) 7-fluor-5-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2,3-dion ’ 20 g, (0,118 mol) 2,'3-diamino-5-fluortoluenu a 15,8 g (0/176. mol) kyseliny šťavelóvé se za varu pod zpětným •chladičem míchá po dobu 16' hodin ve 4M kyselině chlorovodíkové. Poté se směs ochladí,· naředí se .vodou, odsaje se na filtrační nálevce a: promyje se vodou. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžových krystalů o teplo.tě tání více než 300° C. · ·· ftft • · · a » a • · · ·ι·* *
99 • ft ”36“· • 9
99 9 ·
č) 2,3-dichlor-7-fluor-5-methylchinoxalin g (0,129. mol) -7-fliior-5-methyl-l, 2,3,4-tetrahydro-, , chinoxalin-2, 3-dionu se vnese do 170 ml oxychloridu fosforečného.- Přidá se 56,3 g (0,27 mol) chloridu fosforečného' a směs se míchá po dobu 16 hodin za. varu pod zpětným chladičem. Nadbytečný oxychlorid. fosforečný se oddestiluje z reakční směsi. Tmavě hnědý zbytek se ochladí.a vylije se do 1000 - ml vody. Suspenze , se odsaje na filtrační· nálevce, v
promyje se velkým množstvím vody a zbytek na filtru se vysuší ve vakuu při teplotě 60° C. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědých krystalů o teplotě tání 116 - 120° C.
d) '7-fluor-5-methyl-2,3-dimethoxychinoxalin .14 g- (60,6 mmol) 2,3-dichlor-7-fluor-5-methylchinoxali- . nu' sé vnese do 165 ml methanolu. Po kapkách se'přidá asi- 5,4-M roztok měthoxidu sodného v methanolu.·Směs se zahřeje k varu· pod zpětným chladičem a míchá, se po dobu 18 hodin, Reakční směs se ochladí na teplotu 0°- C, suspenze se odsaje na filtrační nálevce, promyje se studeným methanolem a filtrační koláč se vysuší ve vakuu při. teplotě 60.° C. 'Surový- produkty sé překrysta-luje z - hexanu. , Získá se sloučenina .uvedená v. názvu ve formě bílých', krystalů o teplotě tání 107- 109° C. V
e) 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-fluorchinoxalin.
8,4- g (37,8 mmol) 2,3-dimethoxy-7-fluor-5-methylchinoxa.linu, -7,4 g (41,6 mmol) N-bromsukcinimidu a' 0,63 g (0,38 mmol) azoisobutyronitrilu se vnese do 140 ml tetra-chlormethanu a směs se míchá po dobu 6 hodin’ za· varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, odpaří a zbytek še vyjme diethyletherem. Suspenze, se zfiltruje a matečný louh se znovu odpaří. -Zbylý surový produkt se překrystaluje. z hexanu. Získá se.sloučenina uvedená v názvu ve formě bílýchkrystalů o,teplotě tání- 122 -'125° C.
• Φ · »♦ * «φ ♦· φφφφ · φ · Φφφφ φ φ. φφφφ φφφφ φ Φφφφ φφφφ « φφφ Φ«φ φ φφφφ * φ φφφφ φφφ φφ φ φφ «φ
- 37 f) 5~azidomethyl-2,3-dimeth'oxy-7-f luorchinoxalin
Ke 4,0 g (13,3 mmol) 5-brommethyl-2, 3-dime.thoxy-7-fluorchinoxálinu v 50 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá .1,73 g (26,6 mmol) azidu sodného ' a směs se míchá po - dobu 5 hodin. Rekční směs se vylije do vody, extrahuje se diethyletherem a promyje se vodou' a. roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší' síranem sodným, odsaje se na filtrační nálevce a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v. názvu ve formě bílých, krystalů o teplotě tání 7 5 až 78'° C. g)' 5-áminomethyl-2,3-dimethoxy-7-fluorchinoxalin
3,5 g (13, 3 mmol) 5-azidomethyl-2,3-dimethoxy-7-fluofchinoxalinu ve 35· ml tetrahydrofuranu.. se za 'přítomnosti hydrogenuje asi 19 hodin při teplotě směs se zfiltruje a odpaří.' .Získá se
1/75 g Raney-niklu místnosti. Reakční sloučenina uvedená v.názvu ve formě nažloutlých krystalů.
^-NMR (300 MHz; dimethylsulfoxid): hodnoty δ - 7,3 .- 7,5 (2H), 4,15 (s, 2H) , 4,02' .(s, 6H) ' , .
Příklad 4 .
Hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,.3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethýl).-a- (ethyl.amino) ethylfosfonové kyseliny
160 -mg (0,37 mmol) dimethylésteru N-(7-nitro-2,3-di,me.thoxychinoxalin-5-ylmethyl} -a- (ethylamino) ethylfosfonové kyseliny se rozpustí v 8 , ml dichlormethanu a míchá·· se. s
0,19 ml (4 val) .trimethylbromsilahu pří teplotě místnosti po dobu Γ hodiny. Rozpouštědlo a nadbytek reakčního činidla še : · · · odpaří. Zbytek se krátce.přesuší ve vysokém vakuu, rozpustí se' v 5 ml asi 33% roztoku bromovodíku v kyselině octové- a míchá se po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směsse naředí diethyletherem, pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a vysuší. Získá se .sloučenina uvedená v
4· · 44 4 »4 tt • · *♦ 4 · 4 4 4 4 * • ' 4 « » 4 · 4 4 4 • 4 4·· 44*4 9 999 44* « 4 4 * * 4 4
4444 444 4» 4 44 44 názvu ve formě béžové pevné látky, tající za. rozkladu při teplotě' 191° C.
Výchozí materiál lze připravit' například následovně:
al) 5-brommethyl-2,3-dimethoxychinoxalin
Sloučeninu, uvedenou- v názvu lze připravit z 5-methyl-2,3-di.oxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinoxalinu analogickým způsobem jako je popsáno v příkladech lc, Id,jle.
I .
bl) ’ 5-břommethyl-7-nit.ro-2,3-dímethoxychinoxalin
25'ml kyseliny sirové se ochladí'na teplotu ,0° C a poté se přidá 9,5 g (33,55 mmol) 5-brommethyl-2,3-dime.thoxychinoxalinu.. Po dalších 10 minutách se přidá 3,39 ml (1 val) is-opropylnitrátu a směs-se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C. Směs se vylije na led, pevná látka ,še odfiltruje - a promyjě s.e' vodou. Získá se'-.sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné -látky. , . .· ^-NMR (250 MHz; perdeuterodimethylsulfoxid): hodnoty δ =
8, 62, 8,40 (2d, 2K)', 5,02 (s, --2H), - 4,'27, 4,19 (2s,
2CH3) cl) 5-[ di (terč.butyloxykarbonyl) amino] methyl-7-nitro- '-2,3-dimethoxychinoxalin g (30,5 mmol)' 5-brommethyl-7-nit-ro-2,3-dimethoxychinoxalinu se rozpustí v 50 ml dimethylformamidu. Přidá se 7,3 g (1,1 .val) di-terc.butyliminodikarboxylátu· a 14,9' g r (1,5' val) uhličitanu česného, a reakční směs se zahřívá p’o dobu’ 10 hodin na- teplotu 50° C. Poté se směs ochládí na teplotu místnosti, a extrahuje' se vodou a ethylacetátem. Smíchané organické fáze- se vyusší -nad síranem hořečnatým a odpaří. Sloučenina uvedená v názvu se získá po sloupcové chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacétátu v poměru 9 : 1 jako elučního činidla ve formě žlutého oleje. ' ** · 4· 4 ·* 4· • · ·· 4 · 4 4444 • · · 4 4 · «44« • « 4 4 4444 · 44* 444 · 4 4 4 »4
44*4 «44 44 4. *4 44 ^-NMR (250 .MHz; deuterochloroform)': hodnoty δ: = 8,5'5, 8,08 <2d, 2H), 5,34 (s, 2H) , 4,18, 4,16 (2s, 2CH3) , 1,47 (s,
2terc.butyl) dl) 5-aminomethyl-7-nitro-2,.3-dimethoxychinoxalin
13,8 g (29,7 mmol) 5-[ di (terč-.butyloxykarbonyl) amino]meťhyl-7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalinU' se míchá v. 60 ml kyseliny trifluoroctové po. dobu 8 .hodin při teplotě místnosti. Reakční směs .se odpaří za sníženého tlaku' .a červený olej se důkladně míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C . s IN uhličitanem 'draselným.' Odfiltrují .se žluté krystaly, promyjí se 100 ml'vody a 100 ml směsi’ ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1a vysuší.
I .
^-NMR (250 MHz; deuterochloroform):- hodnoty δ = 8,5-7, 8,29 (2d,-2H), 4,33 (s, 2H), 4,20, 4,18 (2d, 2CH3) .el) ' Dimethylester- - N- (7-nitro-2,'3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylfosfonové kyseliny
500 mg (1,9 mmol) 5-áminomethyl-7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalinu, 834 -mg' (3,7 val) síranu hořečnatého, 335 mg (1,3 val) uhličitanu- draselného- á 0,214 ml. (2 val) acetaldehydu se. míchá, v 15 ml -dichlormethanu po dobu 7 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs.se zfiltruje a filtrát-se odpaří. Roztok 0,32 ml (1,2 val) triethylaminu, 0,182. ml dimethylfosfitu a 0,36 ml (1,5 va,l) trimethylchlorsiíanu v 10 ml dichlormethanu se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0° C, -přidá se výše uvedený odparek v 10 ml dichlromethanu a směs se -nechá reagovat po- dobu 14 hodin. K. reakční směsi se přidá-voda a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem a smíchané organické fáze se, vysuší nad Síranem hořečnatým. Sloučenina uvedená v názvu, se získá po odpařeni rozpouštědla ve formě žluté pryskyřice.
^-NMR (250' MHz; deuterochloroform) : hodnoty δ = 8,58, 8,34 »« ·· · (2d, 2H), 4,42, 4,34 (2d, 2H) , 4,22, 4,19 (2d, 2CH3) ,
3,82, 3,80 (2d, 2CH3) , 3,04 (m, lH), 1,38 (dd, CH3)
Dimethylester N-.(7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonové kyseliny lze alternativně připravit rovněž následovně:
a2)· , ·2,3-dimethoxychinoxaliň-5-ka'rbaldéhyd '
K roztoku 3,7 g (163 mmol) sodíku v'700 ml methanolu se' přidá .17 ml (188 mmol) 2-nitropropanu. Po 5-minutovém mícháníse přidá 35,5 g. (125,4 mmol) pevného S-broinmethyl-2,3-dimethoxychinoxalinu. Směs se· zahřívá k varu pod zpětným chladičem po'dobu 1- hodiny, Čímž' se získá homogenní roztok.
Po· ochlazení se roztok odpaří 'za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethylacetátem a 1M kyselinou chlorovodíkovou, fáze se rozdělí a organická fáze se promyje vodou a .roztokem chloridu, sodného, vysuší se nad.síranem sodným a odpaří. Krystalizací - ’ z ethylacetátu se izoluje sloučenina 'uvedená v názvu ve formě 'bílých krystalů o teplotě tání 137 - 140°C.· Chromatografie'na tenké· vrstvě (směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3) : Rf = 0,45 .·, b2) 2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-karbaldehyd -‘I
K roztoku 22 g (100,8 mmol) 5-bromméthyl-2,3-dimethoxychinoxalinu v 88 ml kyseliny, trifluoroctové, ochlazenému na 7' teplotu 0° C, se postupně přidá 44 ml 100% kyseliny dusičné, mi 97% ..-kyseliny sírové a 44. mi- anhydridu kyseliny trifluoroctové. Teplota směsi se udržuje po dobu 2 hodin na
0° C a poté se směs opatrně vylije na směs 4M hydroxidu sodného a ledu, přičemž by teplota neměla přesáhnout 20°' C.
Směs se extrahuje ethylacetátem, .organická fáze se promyje ' vodným .. 1M hydroxidem sodným, vodou a roztokem chloridu sodného-a vysuší se nad'síranem sodným. Krystalizací-surového produktu se získá 18,8. g sloučeniny uvedené v názvu ve formě • to
• * · • · to to • to ···♦·· to * ·
světle žlutých krystalů o tepl-otě tání 147 - 149° C
Chromatografie na' tenké vrstvě (silikagel; směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3): Rf =0,25:
-c2) Dimeth.ylester N-(7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonové kyseliny
150 mg (0,569 mmol)J 2,3-dimethoxy-7-ni'trochinoxalin-5-karbaldehydu, 90 mg (1,04 val) dimethylesteru a-aminoethylfosfonové kyseliny a 500 mg (7,3 val) .síranu horečnatého se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxi.du a směs se míchá po. dobu 24 hodin-'při teplotě místnosti. Reakční směs se .zfiltruje, filtrát' se odpaří -a zbytek se rozpustí v 5 ml' methanolu. Přidá se·. 0,027 ml- (1 val) -kyseliny octové, 78 mg (2 val.).· octánu .sodného a 36 mg (1,2 val) natriumkyanborohydrídu a směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. ' -K. reakční směsi se přidá ' ÍM kyselina chlorovodíková, směs > se míchá 'po dobu 30 minut a poté se promyje . diethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje 2M roztokem hydroxidu sodného’ a extrahuje se ethylacetátem. Smíchané .ethylacetátové fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedené v ná2vu ve formě žluté pryskyřice.
f) D.imethylester N- (7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl.)-a-(ethyíamino) ethylfó-sfbnové kyseliny
300 mg (0,75 mmol) dimethylestéru N-,(7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl) -α-amihoethylfosfonové kyseliny, 0,482 ml (8 val) et-hyljodidu a 1,4 ml (11 val) diisopropylethylaminu se míchá v 10 ml acetoniťrilu po dobu 24 hodin při teplotě 70° C. Reakční. směs se odpaří a zbytek'se rozmíchá v diethyletheru. Pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a 'filtrát se odpaří. Sloučenina uvedená v názvu sé získá ve formě nahnědlého oleje.
• fc
- 42 • · fc fcfcfc fcfc fcfcfc· fcfcfc fcfcfcfc • · .fcfc·· fcfcfcfc • fc. · · « fc fcfcfc· fc fcfcfc fcfcfc • · · · · fcfc • fcfcfc fcfcfc fcfc « fcfc fcfc *Η-ΝΜΗ (250 MHz; děuterochloroform) ; hodnoty δ = 8,63, 8,54 (2d, 2H), . 4,37 ' (s, 2H) , 4,19, 4,17 (2s,,2CH3>, 3,88,
3,73 (2d, 2CH3), 3,27 (m, XH), 2,9,. 2,7 (2m,‘ 2H), 1,39 (dd, CH3) , 1,13 (t, CH3)
Příklad 5
N-acetyl-N- (7-niťro-2,.3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl).aminoethylfosfonová kyselina
SIoucsnmu uvedenou v nazvu lze připravit analogickým způsobem jako je popsáno v příkladech 1 a 4, s tím. rozdílem, že se vyjde od dimethylesteru N-(7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmeťhyl)aminoethylfosfonové kyseliny. Teplota tání produktů činí 248° C..
Příklad 6 .
' s.. < . - · ' (R) -N- (7-nitro-2,3-di.pxo-l, 2,3,4-tetrahydróchinoxalin-5-yliriethyl)-cc-(ethylamino) ethylfosforiová kyselina4,24 g (9,9 mmol)· dimethylesteru (R)-N- (7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalin-5-ylmethyl)-α-ethylamínoethylfosfonové kyseliny se míchá v 80. ml. 6M kyseliny chlorovodíkové po dobu 19 hodin. Reakční směs se odpaří á zbytek· sé, rozmíchá s. vodou. . υ
Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky, ..
tající za rozkladu, při teplotě 218° C.
, , 1 ' )
Výchozí materiál lze připravit například následovně:
a) Dimethylester (.R).-N-(7-nitro-2,3-dimethoxychinpxalin-5-ylmethyl)-α-aminoěthylfosfonové,kyseliny
5,14 g (19,5 mmol) . 7-nitro-2,3-dimethoxychinoxalin-5-karbaldehydu, 3,59 g (1,2 val) dimethylesteru L-fosfoalaninu a 18,8 g (8 val) síranu horečnatého se míchá v 80 ml dimethylsulfoxidu po'dobu 3 hodin při teplotě místnosti.
Reakční směs. se zfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí ve.
10.0 ml methanolu a přidá·,se 1,12 ml (1 val) kyseliny octové, • 44
4· • 4 4
4 4 4'
-.'3,2 g (2 val)- octanu sodného a 1,71 g (1,4 .val) natriumkyanborohydridu. Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin' při teplotě místnosti, přidá se ÍM kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje, diethyletherem. Vodná fáze se zalkalizuje' 4M hydroxidem sodným a extrahuje se ' ethylacetátem. Smíchané organické fáze se vysuší nad’ síranem hořečnatým. a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědého oleje.
Hmotová spektrometrie (ES+) :.801 (2M+1),.4O1 (M+l), 291
b) Dimethylester (Ř)-N-’(7-riitro-2,3-dimethoxychirioxalin* ' \ -5-ylmethyl)-a-ethylaminoethylfosfonove kyseliny .3,4 g (8,5 mmol) -dimeth-ylesteru (R)-N-(7-nitro-2,3-dimethóxychinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonové kyseliny,
8,9 ml (7,5 val) ethyljodidu a 20,9 ml (14/5 val) Hunigovy báze se smíchá v 18 ml'aceťonitrilu a směs se míchá po dobu 18 hodin při' teplotě 55° C. Reakční 'Směs. se odpaří a*zbytek se rozmíchá s ethylacetátem.' 'Vysrážená pevná .látka se . odfiltruje a promyje se ethylacetátem. Sloučenina uvedená v názvu se. získá po odpaření filtrátu a zpracování 'sloupcovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a methanolu v
poměru . 95 5 . jako elučního , činidla ve formě žluté
pryskyřice.
NMR· (250 MHz; deuterochloroform): hodnoty δ v ppm = 8,60,
.8,52 (2m, 2Ή) , 4,33 (široký. s, 2H), 4-,ř 7, .4,16 (2s,
- ' 2CH3) , 3, 83, 3,73 (2d, 2CH3O ), 3,23 (dq, 1H), 2,88·,.
2,’70 (2m, 2H) , 1,38' (dd, CH3), 1/11 (t, CH3)
Příklad 7 (S) -N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochi.noxa.lin-5-ylmethyl)-a-(ethylamino)ethylfosfonová kyselina.
Sloučeninu uvedenou v názvu lze připravit analogickým způsobem jako ; je popsán v 'příkladu 6. ' Produkt taje za rozkladu při teplotě 219° C..
• » ·· · • · · ·
4· • 4 • 4 • 444 4 4 4 · ·· 44
4 4 4 4'· • ‘ 4 « 4 4.4 • 4·4 4 4 *44 «44
4' · · •4 · ·· · •jiU
Příklad 8
Hydrochlorid ' (R)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-teťrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylfosfonó.vé kyseliny
Sloučeninu uvedenou v názvu lze připravit analogickým způsobem jako je popsán' v' příkladu ' 6, ale bez provedení stupně b) . Produkt taje za rozkladu při .teplotě 218° C.
Příklad 9 ' · 1
Hydrochlorid (S) -N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-t.etrahydrochi.noxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylfosfonové.kyseliny
Sloučeninu uvedenou' v názvu lze' připravit analogickým způsobem jako je popsán' v příkladů 6,- ale bez provedení stupně b) .· Produkt taje za rozkladupři teplotě 218° -C.
Příklad 10 · ' ’ ' (R)-N-(7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonová kyselina .
Sloučeninu, uvedenou v názvu lze připravit analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 6, ále bez provedeni stupně b) , za použití .5-brommethyl-7-brom-2,3-dimethoxychinoxalinu jako výchozího materiálu. Produkt taje .za rozkladu při teplotě 272° C. 1
Příklad 11 . , (S) — Ň— (7-brom-2, 3-dioxo-l, 2 ,.3, 4.-tetřah,ydr'ochínoxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylfosfonová kyselina
Sloučeninu uvedenou v názvu lze připravit analogickým způsobem jako je.· popsán v příkladu 6, ale bez . provedení stupně b), za 'použití 5-brommethyl-7-brom-2,3-dimethoxychinoxalinu jako . výchozího ' materiálu. Produkt, taje za rozkladu při teplotě 278° C.
i
4« 4 44 4 ·· . 44 • 4 4 · 4 4. 4 · · 4 ·
4*4 ···· 4 44 4
4 4 4 4 4*44 4 444 . 444
4 4 4 4 4 4
4444444 44 · ·· 44
5 ΐ?
Příklad '12
Analogickým způsobem jako je.popsán v příkladech_3 a 4 lze dále připravit:
hydrobromid N- (7-chlór~2,3-dioxo-l, 2,.3, 4-tetrahydrochinoxal'in-5-ylmethyl)-a-(methylaminoj ethylfosfonové kyseliny, hydrobromid N-(7-fluor-'2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxa- . lin-5-ylmefchyl)-a-(eťhylamino) ethylfosfonové kyseliny, ', hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxa1X11^ ±.L.^ Lily X ) “IA“ ÍitieLiiy-LCUiixiikj/ ctnv
J □ J.OilC' V . j- -L ll J (taje za rozkladu- při 'teplotě 191° C),
N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmet- hyl)aminomethylfosfonovou, kyselinu (taje za rozkladu.' při. teplotě 272° C),' ‘ hydrobromid N- (2,3-.dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-teťrahydrochi.noxalin-5-ylmethyl) -ct- (ethylamino) methylfosfonové kyseliny 1 (taje za -rozkladu'při teplotě 280,- 285°.C), a
N- (2,3-dióxo-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydrochiňoxalin-5-ylmethyl)-a-(methylamino)methylfosfonovou kyselinu (taje' za rozkladu při teplotě více než 286° CJ
Přiklad 13 . < ' .
Hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxa-' 1 lin-5-ylmethyi)-β-amihopropylfósfonové kyseliny a ' ' '.
Sloučeninu uvedenou v názvu lze připravit -z -dimethyl# . esteru N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfosfonové kyseliny analogickým ' způsobem - jako je popsán v příkladu 2. Surový produkt' se poté překrysťalujé'z
... dimethylformamidu ..s přídavkem, ethaholu ' a .-diethyletheru. d ' Produkt taje za rozkladu při teplotě 282° C.
Výchozí materiál lze připravit například následovně:ř. .
Í-
I «4 4 *4 4 44 «I * 4 44 444 4*44
4 4444 4444 • 4-4 4' 44444 4 444 444 • 4 4·· 44 • 444 444 44 4 4* ·*
Dimethylester Ν-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfosfonové kyseliny
200 mg (0,757 mmol) 5-aminomethyl-7-nitro-2,3-dimethoxyčhinoxalinu, 547 mg (4,5 val) síranu horečnatého á 163 mg (1,3 val) ' dimethyl-2-oxopropylfosfónátu se míchá' v 8 ml dichlormethanu po dobu 20 hodin při'teplotě místnosti. Poté se přidají' 4 ml methanolu,0,095 ml kyseliny octové a 52 mg (1,1 val) natriumkyanborohydridu a směs se míchá po dobu 4 hodin. Nakonec se 'reakční směs zfiltruje a filtrát .se .extrahuje vodou a roztokem chloridu sodného .'Organické', fáze se smíchají, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří..Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědého oleje.
Příklad ,14 , ·. ,
Hydrobromid N- (2,.3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminofenylfosfonové kyseliny
Sloučeninu uvedenou v názvu lže připravit z· diěthylesteru N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminofenylfosfcnové kyseliny analogickým, způsobem jako je popsán v·.příkladu 4. Produkt taje za rozkladu při teplotě 191° C.
Výchozí materiál lze připravit například následovně:
Diethylester . N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminofenylfosfonové kyseliny· .' . . 190; mg (0,579 mmol) 5-brommethyl-7-nitro-2,3-dimet. hoxychinoxalinu, 159 mg (1,2 val) diethylesteru 2-aminofenylfosfonové kyseliny a 0,2 ml (2 val),'disiopropylethylaminu se míchá v 8 'ml acetonitrilu po dobu- 20 hodin.· za varu pod zpětným chladičem.' · Reakční směs se odpaří a zbytek . se extrahuje vodou a ethylacetátem. Smíchané organické fáze. se roztokem chloridu sodného a síranem' hořečnatým vysuší a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné lá.tky.
- 47 90 ·
0· » * 00 0 0 0 0 · 0 0 » 0 0000 0000
0 0 0 0 >000 0 000 «00 0 0 0 0 0 ·0
0000 0>0 00 0 ·0 0« hi-NMR. (250 MHz; deuterochloroform): hodnoty δ =.8,57, 8,29
.. (2d, 2H)„ 7,48, 7,25, 6, 67, 6,51 (4m, 4H) , 4,93 (s,
2H), 4,24, 4,28 (2s, 2CH3), 4,10. (m, 2CH2) , 1,32. (m, 2CH3)
Příklad 15 . ,
Analogickým způsobem jáko je popsán v příkladech' 1 až
4, 13' a 14 lze dále připravit: · ’
N-(7-brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)'-cc~aminobenzylfosfonovou . kyselinu (teplota tání vícenež 3lOQ C), hydrobromid N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,.3,4-tetrahydrochinoxa lin-5-ylmethyí )-a-amino-3-methylbutylfosfonové kyseliny (teplota tání, 254,- 256° C) ,
N- (Hbrom-2,3-dioxo-l, 2,3,4“te.trahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -d-áminoisobutylfosfonovou kyselinu (teplota tání 249 až 251° C) , , · ·' , '
N- (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) — ' -a-amino-p-benzyloxyethylfosfonovou kyselinu (teplota ' . tání více než 280° C; Hmotová spektrometrie (ES-) : 48.4,
482 (M-l)),
N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -α-aminopropylfosfonovou kyselinu (teplota tání 264 až 266° C), hydrochlorid diethylesteru N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-aminobenzylfosfonové kyseliny (hmotová spektrometrie (ES'): 461' (M-H)'), hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3,,4-tetrahydrochinoxalin-5-yimethyl)-α-amino-(3-hydroxybenzyl)fosfonové kyseliny (teplota tání více než 280° G),, hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxa- . ,lin-5-ylmethyl)-a-amino(isopropyl)fosfonové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě, 212° C) , hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2, 3„4-.tetrahydrochinoxa'« 9 9 · 9 9 9 ·
9 9 9 * · · 9 9 9
9 9 9 9 * 9 · 9 * 9 99 99999« ·9 9 9 • 9 9*9 ·
99«· 99« 99 9 9 9 9 lin-5-ylmethyl)-4-aminobenzylfosfonové kyseliny (chromatografie na. tenké vrstvě (za použití směsi terc.butylmethyletheru, methanolu a kyseliny octové v poměru 80' : 18· : 2) : Rf = 0,27) , .
trans-2-( N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinóxalin-5-ylmethyl)amino] cyklopropylfosfonovou kyselinu, hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,.2,3,4-tetrahydrochinoxág v lin-5-ylmethyl)-α-methylamino (isopropyl) fo.sfonovéky- seliny (taje za rozkladu při teplotě 212? C), hydrobromid trans'-2-[ N- (2,3-aioxo-7-nitro-l, 2', 3,4-tetrahydro'5 1 chinoxalin-5-ylmethyl)amino] cyklopropylfósfonové ky.seliny (taje za rozkladu při teplotě vícé než 320° C),
») .
hydrobromid -N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,'4-tetrahydrochinoxa• . .· lin-5-ylmethyl)-a-amino- (3, 4,5-trimethoxybenzyl) fosfo nové kyseliny (teplota tání 265° C), hydrobromid N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l·, 2,3,4-tetrahydróchinoxa- ,lin-5-ýlmethyl)-α-aminocyklohexylmethylfosfonové ky-. seliny (taje za rozkladu při teplotě 255° C), hydrobromid N-(2,3-di'oxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxa- . lin-5-ylmeťhyl)-a-amino-n-butylfosfonové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 230°. C)·, hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydróchin'oxalin-5-ylmethyl)-a-amino-3-met.hylbutylfosfonové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 220°. C) , ·.
hydrobromid Ň-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxa\ lin-5-ylmethyl)-ct-aminobenzylfosfonové kyseliny (taje r' -za rozkladu při teplotě 205° C) , hydrobromid N-(2,3-ďioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxa* lin-5-ylmethyl)-α-amino-(3-thieriyl)methylfosfonové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 205° C), # ' hydrobromid M- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydr.ochi-noxa-,.
lin-5-ylmethyl)-α-amino-(4-methoxykarbonylbenzyl)fosfonové kyseliny (teplota tání 270° C), hydrobromid N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,.4-tetrahydrochinoxa. lin-5-ylmethyl) -α-amino- (4-karboxybenzyl) fosfonóvé ky• Β 4 44 * 4 · 1 *4
444» 4*4 44*4
4 '4 44* 4 4« 4
44*4 4444 4 444 4*4 • 4 · 4 * · ·
444» 444 44 4 44 44
- 49 seliny (teplota tání více než 280° C), hydrobromid N- (2, 3-di'oxo-7-nitro-l., 2,3,.4-tetrahydrochinoxa- lin-5-ylmethyl)-α-ámino-(3-nitrobenzyl)fosfonové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 205° G) , , · hydrobromid N-(2,3-dioxo~7-nitro-l,2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-cc.-amino-(2-hydroxy-3-methoxybenzyl) fosfonové kyseliny ' (teplota- tání více než.330° C), hydrobromid N-(7-chlor-2,3-dioxo-l,'2,3,4-tetrahydrochiňoxa- , lin-5-ylmethyl)-2-aminofenylfosfonové kyseliny (teplota tání více než 250ů C), hydrobromid N-(2,3-dioxo-7-nitřo-l', 2,3,4-tetrahydrochin'oxa·-' lin-5-ylmethyl)-a-amino-2-pyrrolylmeťhylfósfonové ky- seliny (teplota tání více než -320° C), . 1 hydrobromid N- (2,.3-dioxo-7-nitro-l,;2·, 3, 4-tetrahydrochinoxa lin-5-ylmethyl) -α-amino- (3-methylsulfanylpropyl.) fosfo- .
: nové kyseliny (taje. za' rozkladu při teplotě 252° C), . -hydrobromid N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3', '4-tetrahydrochinóxa. lin-5-ylmethyl)-α-amino-(2-hydroxý-2-methylpropyl)fosfonov.é kyseliny (teplota tání více než 256°· C), hydrobromid N- (7-niťro-2,3-dioxp-l, 2,3,.4-tetrahydrochi.noxalin-5-ylmethyl)-2-aminofenylfosfonové, kyseliny,'.
N- (7-chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylf.osfonov.ou. kyselinu (teplota .tání více než 270°' C; hmotová spektrometrie (ES-) : .332 (M-l), . .
250, 207), a '
N- (7-fluor-2,.3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxal'in-5-ylmethyl)-d-aminóethylfosfonovou kyselinu (teplota tání více než 250° C; [jH] -NMR (250 MHz, deuteriumoxid): hodnoty 5 v ppm' =7,1 (m, 2H) , 4,57 (m, 2H) , 3,42 (m, IH) , 1,47 ' (m, 3H) .' • v
I · · β
Příklad 16
Hydrobroroid P-benzyl-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro' chinoxalin-5-ylmethyl)aminomethylfosfinové kyseliny
Sloučenina uvedená v'názvu se připraví jako je popsáno v příkladu 1 z .diethylesteru P-benzyl-N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethylfosfinové kyseliny.' Produkt taje za rozkladu při teplotě 196° C.
Výchozí materiál lze připravit například následovně:
Ά a) Ethylester P-benzyl-N-{2,3-dimethoxy.-7-nítrochinoxalin-5-ylmethyl) aminomethylfošfino-vé kyseliny
300 mg (1,136 mmol) 5-aminomethyl-?-nitro-2,.3-dimetho-.. xychinoxalinu, 0,13 ml (2 val) acetaldehydu, 683. mg (5 val) síranu horečnatého . a 204 mg (1,3 val) uhličitanu draselného se míchá v 8 ml dichlormethanu po dobu 2 hodin při teplotě . . · t místnosti. Reakčni směs se' cfil.truje a k; filtrátu se přidá 0,205 ml (1,3 val) triethylaminu, 0,215. ml. (1,5 val) trimethylchlorsilanu a 209 mg (1 val) ethylesteru P-benzylfosfinové kyseliny. Reakčni směs se .míchá po dobu 18 hodin á poté' . se extrahuje .vodou a dichlormethanem. Organické fáze se smíchají, vysuší se naďsíranem hořečnatým a odpaří·. Získá se sloučenina uvedená 'v názvu ve formě žluté pryskyřice.
.ř Hmotová spektrometrie (ES + ).: 353, 537 (M+l) + .» ' Příklad 17 ; Analogickým způsobem jako je. popsán v příkladech 1 a 16 ‘ lze dále připravit: P-methyl-N- (2,3-dioxó-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfinovou kyselinu (taje za rozkladu při teplotě 226° C),
P-benzyl-(7-niťro-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxal'in-5-yl)aminomethanfosfinovou kyselinu, a * 5 ·« 4 · ·
4 4* *? 4 · -4 · · « «'4 4 4 4 · · * φ 4 4 * 4 4444 4 Μ*
4 4*4 · ·
4444 44* 44 4 ·· ·· • ♦ ·
- 51 ,Ρ-methyl-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)aminomethanfosfinovou kyselinu.
Příklad 18 ·’·’,
Ň-(7-nitřo-2,3-dioxó-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5.-ylmethyl)-4-fosfonobutyramid. .
Sloučeninu uvedenou v názvu -lze -připravit jako je popsáno v příkladu’ 4 z N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinmethyl fosfono). butyramidu taje za rozkladu při teplotě-220 - 240° C.
) Výchozí materiál lze připravit například následovně:
a), . N-(2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-,(dimethylfosfono)butyramid
K .roztoku / 150 mg (0,568 mmoL) 5-aminomethyl-2,3-dimethoxy-7-niťrochinoxalinu a 165 mg . (0,738 mmol) 4-(dimethyl fosfono) máselné kyseliny ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 163 mg (0,851 mmol) N-(dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochloridu a směs se míchá po dobu 30. hodin.· Poté· se směs naředí methylenchloridem, promyje se 0,2M kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, odpaří se na rotační odparce a zbytek se .vysuší ve' vysokém vakuu.' Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pryskyřice.· , Příklad 19.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 18 lze dále připravit:. I
N- (7-nitr.o-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydro.čhinoxalin-5-ylmethyl) -2;-fosfo.noacetamid (taje za rozkladu při teplotě 280 - 283“ C), · ··
N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-3-fosfonopropenamid (taje za-rozkladu při teplotě ·
·· ·
I * ‘•ftft • · to ft • to « · * » • to· to ···
240 - 260° C), a
N- (7-'nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochi’noxálin-5-ylme'ť. hyl.)-2-fosfonoindan-2-karboxamid (taje za rozkladu při teplotě .280 - 290° C),
Přiklad 20
Hydřobromid N-benzyl-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydro' chinoxalin-5-ylmethyl)aminoměthylfosfonové kyseliny
0,7 g. (1,4 mmol)’ diethylesteru- N-benzyl-N-(2,3-dimet, hoxy-7-nitrochinóxalin.-5-ylmethyl) -a-aminomethylfosfortové. kyseliny a 1,1 ml (8,3 mmol) trimethylsilýlbromidu se míchá v 7 ml methylenchloridu po dobu 16. hodin při teplotě místnosti.
J· . , ' . ·
Poté se přidá 7ml ethanolu a směs.se míchá po dobu dalších :24 hodin při teplotě místnosti. .Reakční. směs se odpaří, zbytek se rozpustí v· 7 ml kyseliny octové, přidá ,se 7 ml 33% bromovodíku v kyselině octové a směs se míchá ·ρο. dobu, 4·-hodin ' při teplotě místnosti. Po přidáni 60 ml etheru se vytvoří 'suspenze, která se odsaje 'na ’ filtrační nálevce. Filtrační koláč se. promyje etherem a vysuší se při. teplotě 60° C ve vakuu.' Nakonec se krystaly rozmíchají v ethylacetátu a znovu Odfiltrují. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve. formě našedlých krystalů, tajících za rozkladu při teplotě 238 až 240° C. ' , .
Výchozí materiál· lze připravit, například následovně:
a) Diethylester N-benzyl-N-(2,3-dimethoxy-7-ni.trochinoxa- , lin-5-ylmethyl)aminoměthylfosfonové kyseliny • 1,0 g (3,05' mmol) 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu, .1,1 g (3,66 mmol) hydrochloridu diethylesteru * benzylaminomethanfosfonové kyseliny a 1,9 ml ,(10,98 mmol)
N-ethyldiisopropylaminu se v 10 ml dimethylformamidu míchá v atmosféře argonu po dobu asi- 18 hodin při teplotě místnosti a další 3-hodiny při teplotě 8.0° C. Po přidání ethylacetatu se směs extrahuje vodou a roztokem chloridu sodného, vodné fáze
- 53 «44« «44 se promyjí ethylacetátem, organické fáze se smíchají, vysuší se síranem sodným, odsají na filtrační- nálevce a odpaří. Odparek se chromatograficky vyčistí na silikagelu za'použití směsi hexanu- a ethylacetátu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. - Získá se. 0,71 g (46 ..%) diethylesteru N-benzyl-N- (2,3-dimethoxy-7-n±ťrochinoxalin-5-ylmethyl) -oc-aminomet' hylfosfonové. kyseliny.
Příklad 21 . , . ·
Analogickým způsobem .jako je -popsán v příkladu 20 se připraví 'rovněž následující sloučeniny.: .
N-benzy1-N-(7-brom-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-^5-ylmethyl)ammomethylfosfonová kyselina,
N-benzyl-N- ,(7-chlor-i2, 3-dioxo-l,2,3 ,.4-tětrahydrochinoxalin' --5-ylmethyl) amino,methylf os fonová kyselina (taje za.
rozkladu při ‘ teplotě'245-- 2‘48° C), a.
N-benzyl-N- (2,3-dioxo-7-fluor-l,'2,3,-4-tétrahydrochinoxalin -5^yl.methyl) aminomethýlfosfonová kyselina.
Přiklaď 22 .
N-benzyl-N- (2,.3-dioxo-7-nitr-o-l, 2,3,4-t.étřahydrochinóxalin-5-ylmethyl)-ά-aminoethanfosfonová kyselina
Sloučeninu · uvedenou , v' názvu, tající za rozkladu při' .teplotě 254 - 257’ C, lze připravit analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1, vycházeje z' 5-brommethyl-2,3-dimethoxy-7-nitrochinoxalinu a diethylesteru 2-benzylaminoethanfosfonové kyseliny. ' . .
Příklad 23- ' ' ,r ' ‘
N-(2,3-dioxo-7-fluor-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl ) -cc-aminoethylfosfonová kyselina
Sloučeninu uvedenou v názvu lze připravit solvolýzo-u 'í
- 54' • · · flfl· fl* fl* • flflfl · flfl fl.»· fl • · ♦ « · fl »··· * · flfl fl · flfl * fl flflfl flflfl • flflflfl · * «flfl* flflfl flfl fl · flfl diraethy-lesteru N- (2,3-dimethoxy-7-fluorchinoxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylfosfonové kyseliny analogickým způsobem jako je popsán v’ příkladu 1. Výchozí materiál,, dimethylester N- (2,3-dimethoxy-7-fluorchinoxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylfosfonové kyseliny, lze připravit analogickým způsobem jako , je popsán v příkladu 4>-el).
jH-NMR .(300 MHz; deuterochloroform): hodnoty δ ’= 7,2 - 7,4 3 ' (2H>4,2 - 4,4 (2H) , 4,12 (s, ' 6H) , 3,75' (6Ή), . 3,0 ' (m, • 1H), 1,28 - 1,45 (m, 3H) .
Ϊ '
Příklad 24 ’ . * « Analogickým způsobem jako'je popsán v příkladech 1 až
2'3 se připraví rovněž následující sloučeniny:
hydrochlorid (Ř) -N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-'5-ylmethyl)-β-aminópropylfosfonové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 2930 'C) ’ hydrochlorid (S)-N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfósfonové kyseliny (táje za rozkladu při teplotě 295° C), hydrochlorid N-(2,3-dioxó-7-nitro-l,2,3,4-'tetráhydrochinoxalin-5-ylmethyl)-ct-amin.opropylfosfonové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 235° C),.
hydrochlorid N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,.3,4-tetrahydrochi' . noxalin-5~ylmethyl)-a-amino(tetrahydropyran-4-yl)fos. fonové kyseliny (taje za-rozkladu při teplotě'3100 C), dihvdrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitró.-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-amino(piperidin-4-yl)fosfonové kyseliny .(taje za rozkladu při teplotě 251° C) , hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochi.noxalin-5-ylmethyl)-ά-amino(furan-2-ylmethyl)fosfonové kyseliny, hydrochlorid N- (2, 3-dioxo-7-nitro-l,.2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-amino-(2-methoxy)ethylfosfonové .
. kyseliny, -
· · 4 « · • · hydrochlorid N-(2,3-díoxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-cyklohexylethylfosfonové kyseliny, hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminoisopropylfosfonové kyseliny, hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminocykróhexylfosfonóvé kyseliny, hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetřahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-methylpropylfosfonové kyše3 4 w r r · ' · f
hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-hitro-l, 2,.3,4-tetrahydrochinoxaiin-5-ylme'thyl) -2-aminobutylfosfonové kyseliny, hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetráhydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminoheptylfosfonové kyseliny (hmotová spektrometrie (FB+ ) : 415 (M+l)j, hydrochlorid N- (2,.3-dioxo-7-niťro-l, 2,3,.4-tetrahydrochínoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-3-fenyloxypropylfosfonové kyseliny (taje za .rozkladu při. teplotě 234° C), '
N- (2,3-dioxo~7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylméthyl)-2-ethylaminoethylfosfonová kyselina (taje za rozkladu při teplotě 286° C),
N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-t-etrahydrochinoxalin-5-.ylméthyl)-2-benzylaminoethylfosfonová kyselina (taje za ; rozkladu při teplotě 225° C), .,.
hydrochlorid N-(2, 3-dioxo-7-nitro~l, 2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)~2-amino-2-p-tolylethylfosfoňové ky- T seliny, . ' .
hydrochlorid N~ (2, 3-dioxo-.7-nitró-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethýl)-2-amino-2-(2-methoxyfenyl)ethylfosfon.ové- kyseliny, ' ' hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)ethylfosfonové kyseliny, hydrochlorid N-(2,3-díoxo-7-nitro-l,2,3,4-tétrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-fény1ethyIfosfonové i O C <
c « r cl ť Cl p i í ς rif * *. r tt' . C í í « «I tt ť r «pí t r < c ř t c ř « c «’ r i c tt C r c *' <· r f p f € c tt c r« . · <,· kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 258° C), hydrochlorid P-me.thyl-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-fenylethylfosfinové kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 258° C), hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nítro-l,2,3,4-tetrahydrochi- /
ňoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-l-fenylethylfosfonové ťrl kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 262° C), · ·' hydrochlorid N-(2,3-dioxo-.7-nitro.-l, 2,3,4—tétrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-l-(furan-2-yl)ethylfosfonové kyseliny,.
' hydrochlorid. N-(2, 3-dipxo-7-riitro-l, 2,3, 4-tetrah.ydroc:hinoxalin-5-ylmethyl) -2-amino-l- (4-fluorfenyl) ethylfos.foL * · no-vé kyseliny, ’ hydrochlorid N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,,2,3,4-tetrahýdrochinoxalin-5-ylmeťhyl)-2-amino-l-(4-methoxyfenyl) ethylfos'fonové kyseliny, ' ' 'hydrochlorid N- (2,3-dioxo-7-nitro-i, 2,3,'4-t'etrahydrochinoxali.n-5-ylmethyl) -2-aminoví-(3-methoxyfehýl)-ethylfosfonové kyseliny, ' hydrochlorid'N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinóxaiin-5-ylmethyl)-2-amino-l-(2-chlorfenyl)ethylfosfonové kyseliny, , hydrochlorid N-(2,3-di.oxo-7-nitro-l, 2, 3, 4-tétrahydrochi,noxalin-5-ylmethyl)'-2-amino-l- (4-tolyl)ethylfosfonové ' kyseliny,
N-benzyl-N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinóxalin -5-ylmethyi)-α-aminoethylfos.fonová kyselina,.
{ l-[ (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahyďr.ochinoxa'lin-5-ylraet-i * hyl)·amino] cyklopropyl] fosfonová kyselina’ (taje za rozkladu při teplotě 295°·' C),
N-benzyl-N- (7-chlor-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochi'noxalin-5-ylmethyl) -α-aminoethylfos.fonová kyselina, a
N-beňzyl-N- (2,3-dioxo-7-fluor-l, 2,3, 4-teírahydrochinoxalin-^'
I '
-5-ylmethyl)-<x-aminoethylfosfónová kyselina.
«
A «· ·
Příklad 25
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až 23 lze připravit, vycházeje z 7-kyan-5-methyl-2,3-dimethoxychirioxalinu, rovněž následující' sloučeniny:
N- (7-kyan-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-ct-aminoethylfosfonovou kyselinu (teplota tání více než ==^==---===-- 2 7 0 ?“C/ H-NPíR^ízoO· MHz-dimethylsulf oxid) : ýhodríofcy ppm = 7, 62, 7,47. (2m, -2H), 4,50, 4,40 (2d, 2H), '3,22 (m, 1H), 1,36. (q, CH3), a -·-hydrochlorid ,N-(7-kyan-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetráhýdřochinoxa' k lin-5-ylmethýl)-cc-ethylaminoethylfosfonové kyseliny (teplota tání' více -než 270 C; Hmgtova' spektrometrie (ES+): 353 (M+l)).
Výchozí materiál lze získat například následovně:
a) ' 7-kyan-5-methyl-2,3-dimethoxychinoxalin
Roztok 7 g, (24,72 mmol) 7-brom-5-methyl-2,3-dimethoxychinoxalinu (z-. příkladu ld)·)., 1,74 g- (1.4,83 mmol) kyanidu zinečnatého' a 1,1 g (0,9 mmol) tetrakis(trifenylíosfin)palladia(0) se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu, odplyní se a. uloží, se -do atmosféry· dusíku. Poté se .směs zahřívá po dobu 16' hodin na teplotu 80°. C. .Po ochlazení se k reakční směsi přidá 2M kyselina :chlorovodíková a extrahuje se ethylacetátem. . Smíchané organické -fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se zpracuje na silikagelu za použití gradientově eluce směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 9,: 1 až 1 1. Teplota tání produktu (ze směsi ethylacetátu a hexanu) činí 179.až 180° C.
^-ŇMR. (250 MHz; deuterochloroform): hodnoty δ = 7,94 (d, J =
3, 1H) , 7,51 (d,· J = 3, 1H)', 4,18 (s, 3H) , 4,16 (s,
3H), 2, 64 (s, 3H) ' ' ' Hmotová spektrometrie (ES+): 230
444 444 »444 «4«
- 58 4 4 4 • 444« 4 * t 4
Příklad 26
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladech 1 až. 23 lze připravit, vycházeje' ze 7-trifluormethyl-5-methyl-1,4-dihydrochinoxalin-2,3-dionu, rovněž následující sloučeniny:' . , (R) -N- (7-trifluormethyl-2,,3-dioxo-l, 2,3, ,4-tétrahydročhinoxa==·-=-’ i-ín-o-yimethyij aminoet hylfosf ořovou ” Kyselinu“ ^===([ a] D = -19,6° (c = l'v methanolu),· (S)-N- (7-trifluormethyl-2,3-uioxo-l,2,3,4-tetráhydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu ([a]· D'= -17,7° (č = 1 v .methanolu), (R) -N- (7-tr-ifluormethyl-2, 3-dioxo-l, 2,3,4^tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -^g- (ethylamino) ethylfosfonovou ' kyselinu <
([a]D.= +74°· (c = 0,1 ve vodě; teplota tání více než 27C° C) .. ' .
N-(7-trifluormethyl-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochíhoxalin-5-yímethyl)-β-(ethylamino) ethylfosfonovou.· kyselinu, (taje za. rozkladu při teplotě 230° C)’, (S) -N- (7-'trif luormethyl-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-(ethylamino) ethylfosfonovou kyse.linu ([ a] p = -7'8° (c = 0,1 ve vodě; teplota tání více než 270° C; hmotová spektrometrie (ES—) : 39'4 (M-l)), hydrochlorid (R)-N-(7-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfosfonové. kyseliny (taje za rozkladu při teplotě 282° C),, hydrochlorid (S)-N-(7-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,'2,3,4-tetra hydrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfosforiové kyseliny. (taje za rozkladu při teplotě 281° C), á
N-.(7-trifluorrnethyl-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-ťetrahydřochinoxalin-5-yl'methyl) aminoměthylfosfonovou kyselinu (taje za rozkladu při teplotě 321 - 323° C) .
Výchozí materiál· lze připravit například následovně:
* · · · *··»·· »»· ·»* • · · « · * ' ♦ «#*· ··· ·» · ·· · ·
- 59 a) Ethylester N-(2-methyl-4-trifluormethylfenyl)oxamové kyseliny
Roztok 37,5 g (214 mmol) 2-methyl-4-trifluormethyláni·linu- (DE 2750170 Al) a 44,7 ml- (321 mmol) triethylaminu v 750 ml ethylacetátu se v ledové lázni ochladí na +3°· C. Pomalu se přikape 26,2 ml (235,5 mmol) e-thyloxalylchloridu, takže teplota nevystoupí· na - více než +10° C. Poté se 'směs míchá ještě po' dobu 2 hodin. Ke směsi se přidá voda., .promyje se 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanů sodného a roztokem chloridu sodného,, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Krystalizací surového produktu ' se získá 52, 75' g sloučeniny uvedené .v názvu· vě formě bílých krystalů o teplotě tání (ze směsi ethylacetátu a hexanu) 120 - 121° C.
XH-NMR (300 MHz; deuterochloroform):hodnoty δ = 8,98(široký s,· 1H), 8,29 (d, J ='.8, 1H), 7,53 (d, J = 8, 1H)., 7,49 ' ' (.s, 1H), · 4,45. (σ, .'J.= 7, 2H), 2,40 'ís, '3H) , 1, 64 (t, •J = 7, 3H)
b) Ethylester N-(2-methyl-6-nitro-4-trifluormethylfenyl)I ‘ o-xamové kyseliny
K ledově chladnému roztoku 32,6 g (118,56 mmol) ethylesteru W-(2-methyl-4-trifluormethylfenyl)oxamové kyseliny v koncentrované .kyselině .sírové se po malých částech přidá 14/4 g (142,3 mol) dusičnanu sodného. Po'· 1,5-hódinovém ; míchání při teplotě 0 C, se. směs opatrně vylije na 900 g ledu. Bílá .suspenze se extrahuje -ethylacetátem. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného,, vysuší se nad síranem sodným a' odpaří se na rotační odparce za sníženého . tlaku. Krystalizací ze směsi ethylacetátu- a hexanu se získá
35,5 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 118 - 120° C. ' nc
G «Ν
4» C tl č e «<»r <* C
- 60 ικ « g o<?
c c:
C .r» n« C c C v i: of'oc ς <7 C <
6C, <i£ ΰ C G ' <3 c c. c «
6fif. Γ’Γ'Γ r e t»C í»C
Hi-NMR. (200 MHz; deuterochloroform) : hodnoty δ = 9,94 (široký . - . s, N'H), 8,17 (s, 1H), 7,81' (s, 1H), 4,45 (q, J = 7,
2H), 2,4.1 (s, 3H), 1,43 (t, J = 7, 3.H) .
c) 7-trifluormethyl-5-methyl-l,4-dihydrochinoxalin-2,3-dioh
Při .teplotě 0° C se v atmosféře ..dusíku· .3.55 ml· 15% .
• roztoku chloridu titanitého·,'ve' vo’dné kyselině', chlorovodíkové rozpustí v 850 ml vody a 850 ml acetonu. Pomalu, -se. přikape .roztok 35,5 g (110,8 mmol) ethylesteru N-(2-methyl-6-nitro- -4-trifluormethylfenyl)oxamové’ kyseliny v 1,7' 1.·. acetonu. Vzniknuvší fialový roztok; se míchá po .dobu 16 hodin při teplotě 0° C. Poté se přidá tolik 15%- roztoku chloridu titanitého ve vodné kyseliněA chlorovodíkové, 'až není ' pomocí . · ^-NMR-analýzy zjistitelný žádný '/ědukt. Reakční směs se .Odsaje na · filtračnínálevce,.-filtrát. .se zahustí. a 'výsrážená pevná · látka se znovu' odsaje na .filtrační nálevce. Surový •produkt se promyje zředěnou .kyslinou chlorovodíkovou a vodou. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě .bílé pevné ; látky. ’ ' '· '·
Hmotová spektrometrie (ES+) : 245 (M+H)+ ^-NMŘ ('200 MHz; perdeutéfoďimethylsulfoxid) : hodnoty δ 12,1 (s, NH);, 11,5' (s, NH),. 7,30 (s, 1H) , 7,28- (s, 1H), ·
2,40 (s, 3H) . · -·'·./··. , : č
Příklad 27 ... ’
Tablety, z ' nichž každá obsahuje 50 mg N-(2,3-dioxo-7-nitro-í ,2,3,4-tettahydrochinoxalin-:5-ylmethyl) -a-amino(isopropyl).fosfonové kyseliny nebo' její soli,' například' hydrobromidu, lze. připravit následovně:
- '61 ·* · · ·» • · · · · · · ··»· · · · · «4 «····· ·»· ··»
Složení (na 10 000 tablet):
účinná látka ..
laktosa bramborový škrob želatina mastek s t e a r á t _ b o řeč n a ť ý_. .
vysoce' dispergovaný oxid křemičitý ethanol ' .
500,0 g .500,0 g 352,0 g 8, o g1
60,0 g .,..1.0.0_.n...
—_— - , - — J—
20,0 g
o. s.
Účinná látka' še,smíchá š laktosou a 292 g bramborového škrobu··, siměs se navlhčí, ethanolickým roztokem želatiny, .a granuluje se přes ‘síto. Po vysušení · se přimíchá zbytek bramborového škrobu, stearát ' hořečnatý, mastek a oxid křemičitý a- ze. siměs i · se vylisují .tablety, z hřchž každá váží 145,0 mg a·, obsahuje 50,0 mg .účinné -látky. Pokud je·, to žádoucí, lze tablety opatřit zářezy pro .dělení pro přesnější úpravu dávky.·
Příklad 28 ;
Sterilně' zfiltrovaný vodný. roztok želatiny s- 20 .¾ cyklodextrinú jako ..solubilizátoru, obsahující 3 mg N-(2Í3-dio-xo-7-nitro-l,·2, 3,-4-tetrahydrochinoxálin-5.-ýlmethyl) -a-amino(isopropyl)fosfonové kyseliny nebo její -soli; například hydróbromidu, 'j.ako účinné látky,' se smíchá sě sterilním roztokem želatiny obsahujícím fenol jako konzervační činidlo', za zahřívání a’ za aseptických podmínek, tak, že- 1,0 ml roztoku má následující složení:
účinná látka ' ' . 3 mg · želatina- ' , 150,0 mg fenol , 4,7 mg destilovaná voda s .20 % cyklodextrinú jako solubi-lizátorem '·' .1 1,0 mí '
- 62 4 4 4 4 4 44
4 4 4 · 4
4* ’ * · 4 ’ · • ·4·4 4 · 4· 444
4 · ·
4, 4 44.44
Příklad 29 ' .Pro· přípravu sterilní suché látky pro '· injekci obsahující, 5 mg N-(2, 3-dioxo-7-nitro-l', 2,3,4-tětrahydrochinoxalin-5-ylmethylj -α-amino (isopropyl) fosfonové kyseliny nebo' její soli., například hydrobromidu, se 5-mg jédné ze sloučenin obecného vzorce '. I, uvedených v předchozích příkladech, jako účinné látky, rozpustí v 1 ml vodného-' roztoku .obsahujícího 20. mg manitolu a ^20 % čyklodexfcrinů- jako solubilizátoru'.
Roztok se sterilně, .zfiltruje a. za _aseptických podmínek se vnese do ampule o objemu 2-' ml, hluboce se zmrazí a lyofilizuje. Před použitím-'se -.lyofilizát · rozpustí v. 1 ml destilované vody nebo 1 ml fyziologického roztoku .chloridu sodného. .Tento roztok se aplikuje intramuskulárně nebo intravenosně. Tuto formulaci lze' .rovněž, aplikovat pomocí dvoukomorových stříkaček na jedno 'použití. , . .
Příklad 3.0 /’ 10 000 filmem povlečených ' tablet, z nichž každá obsahuje 100 mg N-(2, 3-dioxo-'.7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydrochínoxalin-5-ylmethyl) -ct-amino (isopropyl) fosfonóvé.' kyseliny nebo její1 soli·, napříkíad hydrobromidu,. lze připravit následovně:
účinnávlátka ' ' ‘ 1000 g ·
\ · kukuřičný škrob ' - ř 680 g
koloidní kyselina křemičitá . - 200 g ·.·
stearát hořečnatý, ' \ . 20 g
kyselina stearová 50 g ' . .
natrium-karboxymethylovaný škrob 250 0 · '
voda 'q.S.
Směs jedné ze sloučenin obecného vzorce I, uvedených v
předchozích příkladech, jako účinné látky, 5Q g kukuřičného škrobu a koloidní. kyseliny křemičité se. zpracuje na vlhkou hmotu za- použití škrobového mazu· připraveného- z. 250 -,g <
kukuřičného škrobu a 2,2 kg demineralizované vody. Tato vlhká • 9
9« 9 »9 ·
94·· · 4 · «994 • 4 «444 4444 • 4 · 4' ·«444 4 >· «· ' · 4 4 4 · «
4444 444 44 · ·· ··
- 63 - - hmota se protlačí sítem s velikostí otvorů 3 mm a suší se ve fluidní sušičce při teplotě .45° C po dobu 30 minut. Suché granule-se prolisuji sítem s velikostí otvorů 1 mm, smíchají se se směsí 330 g kukuřičného . škrobu, ' stearátu hořečnatého, kyseliny stearové a natrium-karboxymethylovaného škrobu, předem prosátou sítem s velikostí otvorů 1 mm, a z výsledné směsi se.vylisují mírně vyklenuté tablety.
Příklad 31 ,
Analogickým způsobem jako je popsán v 'příkladech 27 až 3.0 lze dále připravit farmaceutické prostředky, které obsahují jinou sloučeninu podle1 libovolného z příkladů 1 až 2 6..
4 • 44 4 • 4 4 4 4
4 4 ·
4·· 4 4444
4 4 4
444 44 4
44
4 4 4
4 4 ·
444 444 • 4
44

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituované aminoalkanfosfónové kyseliny obecného vzorce I' , ve kterém '
    Rt ' představuje, hydroxyskupínu nebo alifatický, aralifatický nebo aromatický zbytek, — . ,
    '. X znamená dvojvazný alifatický, .cykloalifaťický, cykloalifáticko-alifatičký; aralifatický, .heteroarylalifatický nebo aromatický zbytek, .
    . R2, představuje atom vodíku nebo alifatický, nebo aralifatický. zbytek,
    - alk znamená nižší alkylidenovou skupinu, a symboly R3, R4' a R5 nezávisle na sobě .představují vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu,, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo .nitroJ, skupinu,', * ' s. tím, že , . ' , al) R4 představuje jinou skupinu než nitroskupinu, pokud X znamená methylenovou, 3-hydroxybenzvlidenovou, 3-methoxvben.zylidenovou, 3-pyridylmethylenbvou, ethylenovou, oxoethyle) novou, ethylidenovou, 1,3-propylenovou, 1,3-(1-karboxy)prop.ylenovou, cyklopropylenovou nebo. 1, 4-butylenovou skupinu, 'v představuje hydroxyskupínu, alk znamená methylenovou skupinu a symboly Rj, R3 a R5 představují vždy atom vodíku, nebo pokud X znamená methylenovou skupinu, znamená methylovou nebo benzylovou skupinu, alk představuje methylenovou skupinu a
    fc* ·· r · · 4 » · · « * * · ·< fc 4 • V · · symboly R2, R3 a R5 představují vždy atom vodíku, nebo pokud X znamená butylenovou skupinu,. Rt představuje hydroxyskupinu, alk ' znamená methylenovou skupinu, R2 představuje methylovou r
    .skupinu a symboly R3 a R5'znamenají vždy atom vodíku, a bl) R., představuje jiný .zbytek než atom bromu, pokud X '
    ..znamená methylenovou nebo ethylidenovou skupinu, R2 představuje hydroxyskupinu, alk znamená methylenovou skupinu a symboly R2,. R3 a R5 představují vždy atom vodíku,.
    a jejich soli. ' ' ·
    2. Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny obecného ' vzorce I podle nároku 1, ve' kterých
    R3 .představuje hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu',' nižší alkenýlovou skupinu, fenyl(nižší)alkylovou skupinu, naftyl(nižší)alkylovou , skupinu, ' fenylovou skupinu nebo'naftylovou Skupinu, 1
    -- --X . r znamená nižší, alkylenovou .skupinu,·· nižší alky li den ovou· skupinu, oxo (nížší)alkylenovou skupinu, oxo(nižší)alke- nylenovou .skupinu, polyhalOgeh (nižší) alk.ylidenovou skupinu, karboxy(nižší)alkylidenovou skupinu, hydroxy(nižší)alkylidenovou skupinu, (nižší)alkoxy(nižší)aikylidenovou'skupinu, (nižší)alkylthio(nižší)alkylidenovou skupinu, tří- až Šestičlennou cykloalkylénovou skupinu, . tří- · až šestičlennou cykloalkýlidenovou skupinu, . benzočykloalkenylidenovou skupinu se 3 až '6 členy 'v cyklbalkenylidenové části, cykloalkyl(nižší)alkylenovou skupinu se 3 až 6 členy v ; cykloalkylové.' části, cykloalkyl(nižší)alkylidenovou skupinu se 3 až 6’ členy v cykloalkylové části, fenyl(nižší)alkylenovou :sku______ pihu,' fenyl(oxo) (nižší) alkylenovou skupinu, fenyl(nižší)alkylidenovou skupinu, pyrrolyl(nižší)alkylidenovou skupinu, furyl1 (nižší) alkylidenovou skupinu, thienyl(nižší)alkylidenovou skupinu, pyridylyl(nižší)alkylidenovou skupinu,' fenylenovou skupinu nebo naftylénovou ' skupinu, • •BB ··· ·· * • · · · « Β « Β
    ΒΒΒ ΒΒΒ
    Β
    Β« « ·
    R2 představuje atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, fenyl(nižší)alkylovou skupinu nebo .naftyl(nižší)alkylovou skupinu, přičemž kruhový systém výše uvedených cykloalkylenových. a cykloalkylidenových skupin, cykloalkylenových, cýkloalkylideno.vých nebo cykloalkenylidenových' skupin,' vždy popřípadě s *' nakondenzovaným benzenovým kruhem, a cykloalkyl (nižší) alkyliďenových, cykloalkyl(nižší)alkylidenových, fenyl(nižší)álky·· lenových, fenyl(oxo) (nižší)alkylenovýčh, fenyl,(nižší)alkylidenových, furyl (nižší)alkylidenových, thienyl(nižší)alkylide„íý ‘ nových, pyridylyí (nižší)alkylidenových, fenylenových, naftylenových, fenyl(nižší)alkylových a naftyl(nižší)alkylových .r* skupin může být substituován nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxýskupinou, fenyloxyskupinou,. hydroxyskupinou, halogenem, .trifluormethylovou skupinou, di(nižší)alkylaminoskupinou, nižší alkanoýlaminoskupinou, nitroskupinou, .karboxyskupinou, (nižší)alkoxykarbonylovou skupinou,: · karbámoylovou· skupinou nebo/a' kyanoskupinou, .
    alk znamená nižší alkylidenovou skupinu a symboly R3, R4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a jejich soli.
    '3. Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny· obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých
    Rt představuje hydroxyskupinu, ’ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou nebo butylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu,
    X , znamená přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku, jako methylenovou.-nebo. 1,2-ethylenovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylidenovou • skupinu 'S 1 až 4 atomy uhlíku, jako 1,1-ethylenóvou' • ft · ftft ftft ft ft ft · · ft ft ftftftft ft ·' «ftft· · · · · • ftftftft ftftftft · ··· ftft* ft ftftftft ftft ftftftft ··· ftft · ftft ftft skupinu, oxoalkylenovoii skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako zejména 1-oxoethylenovou nebo 1-oxopropylenovou skupinu, oxoalkenylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhliku, jako l-oxoprop-2-enylenovou nebo 1-oxobut^2-enylenovou skupinu,, přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 áž 4 atomy uhlíku, jako zej.ména methylenovou, 1,1-ethylidenovou, 1,1- nebo 2,.2-propylidenovou nebo 1,1-butylidenovou skupinu, polyhalo- genalkylidenovou skupinu· s. 1 až .4 atomy, uhlíku, jako zejména. .2,2,2-trifluorethylidenovbu skupinu, karboxyalkylidenovou skupinu s 1’· až -4 atomy· uhlíku v aikylidenové části, jako kárboxymethyienovou skupinu; hydroxyalkylidenovou. skupinu; se 2 až 4 atomy uhlíku, jako 3-hydroxypropylidenovou nebo 14-hydroxybutylide- . novou skupinu, tří- - až šestičlennou cykloalkylenovou skupinu·,' jako' cyklopropylenovou nebo 1,2-cyklohexyle- .4 novou, .skupinu·, .tří-·· až . šestičlennou^.c.ykloalkylidenovou -' skupinu, .jako cyklopropylidenovou nebo. cyklohexylide- novou · skupinu, benzocykloalkenylidenovou skupinu, se' 3 až 6 členy v cykloalkenylidenové Části, jako indan-2,2-ylidenovou skupinu; nesubstituovanou nebo alkyiovou skupinou s ' 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinou,; alkoxyskupinou ' s 1 až 4 atomy ' uhlíku, jako methoxyskupinou, fenyloxyskupinou·, hydroxyskupinou', halogenem s atomovým Číslem až 35'včetně, jako fluorem, .. chlorem nebo , bromem, trif luormethylovou ‘.skupinou, dialkylaminoskupinou s · 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako dimethylaminoskupinou, .'alkanoyiaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, jako acetyiaminoskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, alkoxy- karbony.lovóu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v. alkoxylové části, jako methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou,· karbamoylovou skupinou nebo/a
    X' kyanoskupinou substituovanou fenyl(oxo)alkylenovou skupinu se 2 až .4 atomy uh-líku v alkylenové části, jako
    I* * · « · · ·· ···· · · » * · · ' * «4 4«*··«·· • · 4 4 « ···· · ··· ··· • 4-444 · 4
    4444 44« 44 4 ·· ·4 1 ' - 68 l-oxo-2-fenylethylenovou skupinu, nebo fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, jako -benzylidenovou skupinu, pyrrolylalkylidenovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, jako , pyrrolylmethylenovou skupinu,furylalkýlidénovou skupinu s 1 až '4 atomy uhlíku v alkylidenové části, .jako ¥ furylmethylenovou skupinu, thienylalkylidenovou skupinu
    -·' s 1 . až 4 átomy uhlíku .v alkylidenové - části, jako . thienylmethylenovou skupinu, nebo fehylenovou skupinu,·
    R2 představuje atom -vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 & ' ' atomy' uhlíku, jako methylovou, ethylovou,' propylovou, ‘i isopropylovou nebo butylovou skupinu nebo nesubstituoh vanou nebo ' alkylovou skupinou s l·' až- 4 ,. atomy uhlíku, jako methylovou skupinou, alkoxyskupinou s-1 až 4 atomy uhlíku, ' jako methoxyskupinou, hydroxyskupinou, . haloge- > ' nem' s atomovým 'číslem až. 35 ^včetně,· · .jako fluorem, ( ' ,
    ·. . chlorem . nebo ...bromem, . trif luormethylovouskupinou·,. s nitroskupinou, karboxyskupinou,· alkoxykarbonylovou sku-. pinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako • methoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo/a.. kyanoskupinou substituovanou fenylalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako benzýlovou skupinu, . . ’ . ’ alk znamená alkylidenovou· skupinu s 1 až 4.. atomy uhlíku, i. . ' jako 1,1-ethylenovou skupinu, a symboly-R3, R4 a Rs nezávisle na sobě představují vždy atom ’·' vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,· jako methylovou nebo. ethylovou skupinu, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako atom chloru nebo bromu,. trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu. .nebo ' nitroskupinu, ,, ΐ - · .' - a jejich' soli
    -·. ' I
    4'. Substituované aminoal.kanfosfonové kyseliny obecného ' .
    vzorce I podle nároku 1, ve kterých c č oe r ' (»e· i»cJ ς f. f» 6 0 6 t o . C <r c ř c c č c π c .e č t < Ď C β ě Ort ftC e ’ <«<»€, rtí’C o ’ C 6 6 Ci ' ·© C lírífiC rtOC β®’1 D <*C h C
    R představuje hydróxyskupinu,
    X znamená přímou nebo· rozvětvenou alkylidenovou skupinu s, až 4, atomy uhlíku, jako methylenovou,· ethylidenovou, ethylenovou, 1,1- nebo.2,2-propylidenovou nebo 1,1-butylidenovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou· alkyle. novou .skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethylenovou/ ’ 1,2- nebo- 1,3-propylenovou nebo 1,4-· nebo 1,2-buty- lenovou skupinu, oxoalkylenovou skupinu se 2 až 4.atomy, .uhlíku; jako - i-oxoethylenovou nebo - 1-o’xopropylenovou..
    skupinu, tří- až'šestičlennoucykloalkvlenovou skupinu, < , · ’ '. jako čyklopropylenovou nebo- 1,2-cyklohexylenovou skupinu nebo ' tří-·'až šestičlennou cykloálkylidenovou sku' pinu, jako' cyklopropylidenovou nebo cyklohexylidenovou.
    ' skupinu, · . ' ' R2 představuje atom vodíku'nebo alkylovou skupinu, s 1 až 4 atomy, uhlíku, 'jako methylovou, ethylovou, propylovou,·
    ... isopropylovou.nebo butylovou skupinu,··-..'·.' - alk znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,· jako.methylenovou nebo 1,1-ethylenovou skupinu, a symboly R3, ' R, a R5-nezávisle na sobě představují .vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 .až 4 atomy .uhlíku, jako ·, methylovou- nebo. ethylovou skupinu, atom 'halogenu' s .atomovým číslem do. 35 včetně, jako- atom· chloru nebo. bromu,' trifluormethylovou' skupinu, kyanoskupinu nebo 5 . · ' nitroskupinu/' .· a jejich soli. ' ·' .
    Č ' ' · ' '. .
    5. Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterých *t·
    R1 představuje hydróxyskupinu,. ,. 1 '
    X znamená přímou nebo rozvětvenou alkylidenovou skupinu s *
    až 4 atomy uhlíku, jako methylenovou/ ethylidenovou/· ethylenovou, 1,1- nebo 2,2-propylidenovou nebo 1,1-bui tylidenovou - skupinu, přímou , nebo rozvětvenou alkylenovou'skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako ethylenovou, • · » « « * • · «»«··· •·· ·«* ·· j , z- reoo i, o-propy_snovou neoo i, h - ± , z-wi~ v ..άπονου skupinu, tří až sose ičlennou cykloalkylenovou skupinu, jako cyklopropylenovou nebo 1,2-cyklohexylenovou skupinu nebo tří- až šestičlennou cykloa! kyl i členovou skupinu, jako cyklopropylidenovou nebo cyxlonexyiidenovou skupino, doo alkylovou skupinu s i až 4 1ovnu. ethvlovou. oroovlovou.
    oředst avuje a tom voa 1 KU 3 r —.rn· i 11 b i i G i . 7 i sopropylovou nebo b < i f- t r v ;
    alk znamená alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylenovou skupinu,
    R, představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s i až 4 atemy uhlíku, jako methylovou nebo ethylovou skupinu, atom halogenu s atomovým číslem do 35 včetně, jako atom chloru nebo bromu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a symboly R, a R, znamenají vždy atom vodíku, a jenich sol1.
    C . dL Γ) 3 L 2_ _ LI O V ci I: dl d Cl L Γ10 d. 1 X. ci X x O 3 x 03 O V X K V 3 nároku 1, vybraná ze souboru zahrnuj ícího
    N-acecyl -N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4--tetrahydrochinoxalir.lm
    - o - v .<me t n v: ) am uo-me t n y - r o s . o n o vou ,< v s e 11 n 11,
    y- N- p-chi o r 2, 3-dioxo-i f / i 3 - 7 lb1- r·;.·, > vfl r,-b chincxclm r- . 1 ~ r^_ _ i; ~ J ~ Vidle Lny 1. 0. ÍL'.' .V L Ω V i. k OS k V' f i G -J Li X V 3 j. X li X t yi- N-(7-flu o r - o i .. x 4 -av s .. 3 Ž. f , L l ty I_ C U í. y G Γ 0 ch i noxa l· i n -5- ylmcthyl ) am iiyonieLhyl fos for.ovou kyselinu t
    d- (2,3~die:<o~7-nitrc··]., 2, 3, 4 -tetrahydrcchinoxai n y . ) -Cí- (e t n y i a m 1 u o) o i: 1 y 11 o s 1 o n o v o u kyselí π u,
    I / '-r l
    -5-ylmethy1)am in oet hy11os1onovou k y se11nu, (' '1 _ \ ' .. ί / _ r - 1- v“ r-, _ 7 7 _ /-1 η .--x, «/ _ l 7 4 d .
    \ » ·· / m \ ; - - .i. r- , -.4 t v./ x x .1. f <_. f , 1 '1meťnyl) -a- (ethylammo) ethyl fosfonovou kyselinu
    CG?'9356, (S)-N (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yi• * methyl)-α-(ethylamino)ethylfosfonovou kyselinu, (R) -N- (7-nitro--2,3-dioxo-l, 2, 3,4-tétrahydrochin'oxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu, (S) -N-(7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-yl- methyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu, (R) -N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4~tetrahydrOchinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoéthylfosfonoyou kyselinu, (S) -N-(7-brom-2,3-diqxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-aminoethylfosfonovou- kyselinu,
    N- {7-chlor-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-'5-ylmet. hyl)-a-(methylamino)ethylfosfonovou kyselinu,
    N- {-7-fluor-2,3-dioxo-l., 2,3,-4-tetrahydrochinoxalin-5-ýlměthyl)-a-(ethylamino)ethylfosfonovou kyselinu, N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetráhydrochínoxalin-5-ylmethyl)-a-(methylaminojethylfosfonovou kyselinu,
    N- (2) 3-di'oxo-7-nitro-l, 2,3,'4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) aminomethylfosfonovou kyselinu,'
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,-3,4-tetrahydrochinoxalin-S-ylmetT . hyl) ^-a-(ethylamino) methyl fosf onovou. kyselinu,
    N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-vlmethyl)-a-(methylamino)methylfosfonovou kyselinu,
    N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfosfonovou kyselinu, 1 (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tet,rahydrůchinoxalin-5-ylmethýl)-2-aminofenýlfosfonovou kyselinu,'.
    N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)_-a-aminobenzylfosfbnovou kyselinu,
    N-(7-brom-2, 3-ďioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -a-amino-3-methylbutylfosfon'ovou kyselinu,
    N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-amino-p-benzyloxyethylfosfonovou kyselinu,
    N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoisobutylfosfonovou kyselinu,
    N- (7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-ťetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)
    -α-aminopropylfosfónovou kyselinu, • 4 * 4 · · ·* · β»·· · *·* 44 · • 4 · « « «4 4 44 44 diethylester Ν-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-4-amínobenzylfosfonové kyseliny,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-amino-(3-hydroxybenzyl)fosfonovou kyselinu,
    N- (-2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalín-5-ylmethyl)-q-amino (isopropyl) fosfonovou' kyselinu, N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-.tetrahydrochinoxa,lin-5-ylmett hyl)-4-áminobenzylfosfonovou kyselinu,., ' ' trans-2-[N-(2,3-dioxo-7-nitro-l',2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) amind] cyklopropylfosfonovou kyselinu, '.,
    Λ N-(2,3-dioxo-7-nítro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-methylamino(isopropyl)fosfonovou kyselinu, t trans-2-[ N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydročhinoxalih-5-ylmethyl·)amino] cyklopropylfosfonovou kyselinu,
    N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,.3,4-tetřahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-amino-(3,4'·, 5-triměthoxybenzyl) fosfonovou. kýse. . . .... linu, -·-·,··· ·· · . · . N- (2','3-.dio'xo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmét^' hyl) -α-aminocyklohexylmethylfosfonovou kyselinu, N- (2; 3-ďioxo-7-riitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmet•t hyl)-α-amino,-n-butylfosfono.vou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo'-7-nitro-i ,2,3,4-tetrahýdroc.hinoxalin-5-ylmethyl)-a-amino-3-methylbutylfosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nÍfcró-l., 2, 3, ’4-tetrahýdrochinoxalin-5-ylmet“ , hyl)·-a-aminobenzylfosfonovou kyselinu,
    K- (2,3-ditxo-7-nitro-l,2,3; 4-tetrahyd·rochinoxaiin-5-y'lmet»* ' hyl) -α-amino- (3-th'ienyl) methylfosfonovou kyselinu, ,
    N- (2,3-díoxo-7-nitro-i,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yimethyl)-α-amino-(4'-methoxykárbonylbenzyl) fosfonovou kyšelinu, . . ’ . * N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyi)-α-amino-(4-karboxybenzyl)fosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro~l,2,3,4-tetrahydrochinoxaÍin-5-ylmet hyl)-α-amino-(3-nitrobenzyl)fosfonovou kyselinu,';
    N-(2, 3-ďioxo-7-nitro-l,.2,3,4-tetrahydrochinoxalín-5-ylmét - 73 « · * · · « ·«*· ► « * » « « fcfc a hy-1) -α-amino- (2-hydroxy-3~methoxybenzyl) fosfonovou. ky.selinu, ,
    N- (-7-chlor-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminofenylfosfonovou kyselinu,
    N- {2, 3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-te'trahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -a-amino-2-pyrrol.ylmethylfosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-‘7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmet-’ hyl)-α-amino-.(3-methylsulfanylpropyl)fosfonovou kyselinu,
    Λι
    Ά1 f Ό Q v rs — 1 — m 4 <- v-/-\ — 1 O Q A — — τ r 1 m o +· — . LN ( Z- f VU I. il - A. f f -> f ~2 -Liut, c, hyl)-α-amino-(2-hydroxy-2-methylpropyl.) fosfonovou kyselinu,
    N-(7-nitro-2;3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochínoxalin-5-ylmet, hyl)-2-aminofenylfosfonovou kyselinu,
    N- (77chlor-2,3-dioxo-l,2,3,4-tétrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -cc-aminoethylfosfonovou kyselinu,
    N- (7-fluor-'2,-3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxslin-5-ylmethyl)-a-amirioethylfosfonovou kyselinu,
    P-benzyl-N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2, 3,4-tetrahydrochi'noxalin-.
    -5-ylměthyl)aminomethylfosfinovou'kyselinu;
    P-meťhyl-N- (’2,3-dioxo-7-n,itrorl, 2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-amirioethylfosfinovou kyselinu,
    P-benzyl- (7-nitro-2-, 3-dioxó-l, 2,3, 4-tetrahydrochinóxalin . * ' . ' '
    -5-yl)aminomethanfosfinovou kyselinu,
    P-methyl- (7-nitro-2,3-dioxo-l,.2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl)aminomethanfosfinovou kyselinu,
    N- (7-nitro-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmeťhyl)--4-fosfonobutyramid,
    N- (7-nitro-2,3-dioxo-l, 2,'3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethýl)-2-fos.fonoaceťamid , ' \ ’
    Ň- (7-nitro-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinoxal'in-5-ylmetl· hyl)-3-fosfonopropenamid,
    N- (7-nitfo-2,3-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydróchinoxalin-5-ylmethyl)-2-fosfonoindan-2-karboxamid, ;
    N-benzyl-N-(2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin 4 ·
    4*4 *•«44 «
    -5-ylmethyl)aminomethylfosfonovou kyselinu, N-benzyl-N-(7-brom-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrdchinoxalin-5-ylmeťhyl)aminomethylfosfonovou kyselinu, N-be'nzyl-N- (7-chlor-2,3-dioxo-l, 2, 3, 4-teťrahydrochinoxalin'-5-ylmethyl)aminomethylfosfonovou kyselinu, N-benzyl-N- (2,3-dioxo-7-fluor-l, 2,3, 4-tetrahydro.chinoxalin-5-ylmethyl)aminomethylfosfonovou kyselinu, N-benzyl-N- (2,3-dioxo-7-nitro-l ,2,3,4-tetrahydro'chinoxalinM
    LM
    -5-ylmethyl)-α-aminoethanfosfonovou kyselinu, —— 7 — fl n.nr- 1 9 9 Zí-h rnbcHrnrb-i nkivh 1 ϊ b- S —
    -f t -L. t f s f * — - * —-X —* — -L-. ~ .3 ,Λ iř hyl)-cc-aminoethylfosfonovou kyselinu, (R) -N-(7-nitro-2/3-dioxo-l, 2,3,4-tetráhydrochinoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfosfonovou kyselinu, (S) -N- (7-nitro-2, 3-dioxo-l,.2, 3,.4-tetrahydrochinoxalin-5-yl methyl)-β-aminopropylfosfonovou kyselinu, '
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-teťrahydrochinoxalin-5-ylmeť- ' hyl) -α-aminopropylfosfonovou kyselinu,·· · .· '
    N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethylj-a-amino(tetrahydropyran-4-yl)fosfonovou kyselinu, N-(2,3-dioxo-7-hitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-a-amino(piperidin-4-yl)fosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitřo-l,2,3,4-tetrahydróchinoxalin-5-ylmethyl)-a-amino(furan-2-ylmeťhyl)fosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-α-amino-(2-methoxy)ethylfosfonovou kyselinu, ι N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yl'methyl)-2-aminó-2-cyklohexylethylfosfonovou kyselinu, N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahýdrochinoxalin-'5-ylmethyi)-β-aminoisopropylfosfónovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-aminocyklohexylfosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydróchinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-methylpropylfosfonovou kyselinu,
    N-(2,3-dioxo~7-nitro-l,2,3, 4-tetrahydrochinoxalin-S-ylmet- hyl)-2-aminobutylfosfonovou kyselinu, . • »A · ·* ·· ·« A A · · · · *
    A AAAA AAA·
    A A · A AAA* A *·· ···
    A * A A A . A
    A*A ·« * /99 99
    - 75 • AAA *>
    u i
    J
    N- (2,3-dioxo hyl)-2
    N-(2,3-dioxo hyl)-2
    N- (2,3-dioxo hyl)-2
    N-(2,3-dioxo hyl)-2N- (2,3-di'oxo hyl)-2
    N- (2,3-dioxo hyl)-2
    -7-nitro-l., 2, 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmet-aminoheptylfosfonovou kyselinu,
    -7-nitro-l, 2,3,'4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmet-amino-3-fenyloxypropylfosfonovou kyselinu, -7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmeť-ethylaminoethylfosfonovou kyselinu,
    -7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmet-benzylaminoethylfosfonovou kyselinu, -7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxal.in-5-ylmet-amiho-2-p-tolylethylfosfonovou· kyselinu., •7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochirioxalin-5-ylmetamino-2-(2-methoxyfenyl)ethylfosfonovou kyse• linu, ·
    N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,47tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-(4-fluorfenyl)ethylfosfonovou kyselinu,’'
    N-' (2,3-dioxo-7-nitřo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-fenylethylfosfqnovou kyselinu,
    P-methyl-N- (2,3-dioxo-7-nitro-l·, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-2-fenylethylfosfinovou .kyselinu,
    N-(2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl) -2-amino-l-fenyl'ethylfosfonovou kyselinu, :
    N- (2, 3-dioxo-7'-nitro-l > 2, 3,4-tetrahydrochinoxalín-5-ylmethyl)-2-amino-l-(furan-2-yl)ethylfosfonovou kyselinu,
    N- (2-,-3-dioxo-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-yímeťhyl)-2-amino-l-(4-fluorfenyl)ethylfosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4;tetrahydrochinoxalin-5-ylmet’’ hyl)-2-amino-l-(4-methoxyfenyl) ethylfosfonovou’ kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalín-5-ylmethyl)-2-amino-l-(3-methoxyfenyl)ethylfosfonovou' kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-l-(2-chlorfenyl)ethylfosfonovou kyselinu,
    N- (2,3-dioxo-7-nitro-l, 2', 3, 4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmethyl)-2-amino-l-(4-tolyl)ethylfosfonovou kyselinu,
    « ·*
    -'76 « a · · ♦ * • v » ··'·'· « · »·*· · ··· *·· « · · '· · ·· ♦ ·· »· {l-[ (7-brom-2,3-dioxo-l·,2, 3,4-tetrahydrochinoxalin-5-ylmett hyl) amino} cyklopropyl} fosf onovou kyselinu, .
    . N-benzyl-N- (7-brom-2,3-dioxo-l, 2,3, ,4-tetrahydrochiňoxalín-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu, N-benzyl-N- (7-chlor-2,3-dioxo-l, 2,3, .4-tetrahydróchinoxaliri-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu, íN-berťzyl-N- (2, 3-dioxo-7-fluor-l, 2,3, 4-tetrahydročhíhoxalin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu,'
    N- (7-kyan-2, 3-dioxo-l·,'2,3,4-tetrahydrochinóxalin-5-ylméthyl) _ Λ/ _ » τΌ i λ Λ I- Ví τ r 7 — Λη-Ρ^νΊ^ττ--''·' M, onixiivcuiiy
    Ir τ »n 1 * ' λ » <· rs._y O CX -Lii Li , . N- (7-kyan-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochihoxalin-5-ylme.th’yl)-α-éthylaminoethylfosfonovou kyselinu, ' .
    (R) -N- (7-trifluormethyl-.2., 3-dioxo-l, 2,3,4-tetráhydřočhinoxalin-5-yÍmethyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu, · ' (S) -N- (7-triflubrmethyl-2,3-dioxo-l, 2,3,4-teťráh'ydrochinóxa.lin-5-ylmethyl)-α-aminoethylfosfonovou kyselinu, (R) -N- (7-trifluormethyi-2,3-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydroch-inoxa- . : (lin-5-ylméthyl)-ά-(ethylamino)ethýlfosfonovoukyselinu,
    N-· (7 -trif luorme thyl -2,3-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinoxalin-.· -5-ylmethyl)-β-(ethylaminojethýlfosfonovou kyselinu, . (Ξ)-N- (7-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxa!,&· lin-5-ylmethyl)-a-(ethylamino)ethýlfosfonovou kyselinu, (R) -N-(7-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochínoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfošfonovou kyselinu, (S) tN-(7-trifluormethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochihoxalin-5-ylmethyl)-β-aminopropylfosfonovou kyselinu, a N- (7-trifluorme'thyl-2,3-dioxo-l·, 2·, 3, 4-tetřahydrochinoxalin-5-ylmethyl)aminomethylfosfonovou kyselinu, ' a jejich soli. . .
    j
    7..Substituovaná aminoalkanfosfonová kyselina podle libovolného z nároků 1 až 6 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky .přijatelné soli pro použití ve způsobu terapeutického ošetření těla člověka nebo zvířete..
    00 * 0' 0 0
    0 0 *
    0 0 0 0 0 0 * ·· • 0 0 0 0 «0 ·
    0
    0 0
    00 0 0
    8. Farmaceutický prostředek, v ,y .z. n a č u j ící se tím, že obsahuje· kromě obvyklých farmaceutických nosných a pomocných'látek substituovanou,aminoalkanfosfonovoU kyselinu podle libovolného ž-nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
    9. .Způsob přípravy substituovaných aminoalkanfosfonových kyselin obecného vzorce I ve kterém
    -R1·' .představuje hydroxyskupinu nebo' alifatický, aralifatický nebo aromatický zbytek,
    X ' znamená . dvojvazný . ' alifatický, čykloalifatický,
    . í cykloalifaticko-alifátický, aralifatický, heteroarylalifatický nebo aromatický, zbytek,
    R2 představuje atom vodíku nebo alifatický' nebo .aralifatický zbytek, , ' alk znamená nižší alkylidenovou skupinu, a ' symboly R3,- Ř4 a R5 nezávisle na sobě představují vždy'.atom vodíku, nižší alkylovou ...skupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kýanoskupinu nebo ,nitroskupinu, ' - .· ' s tím, že · al) R4 představujejinou skupinu· než nitroskupinu, pohud X znamená methylenovou, 3-hýdroxybenzylidenovqu, 3-methoxybenzylidenovoju, 3-pyridylmethylenovou, ethylenovou,· óxoethylenovóu,· ethylideno.vou, 1; 3-propylenovou,-'. 1,3-(1-ka'rboxy) pro.pylenovou, cyklopřopylenovou'nebo 1-, 4-.butylenovou skupinu, Rx • *
    - 78 představuje hýdroxyskupinu, alk znamená methylenovou skupinua-symboly R2,‘ R3 a R5 představují vždy atom vodíku, nebo pokud X' znamená methylenovou skupinu, Rj znamená methylovou nebo benzylovou skupinu, alk představuje methylenovou skupinu a symboly R2, R3 a R5 představují vždy atom .vodíku, nebo pokud X znamená , butylenovou skupinu, R: představuje hydroxyskupinu, alk znamená methylenovou skupinu, R2 představuje, methylovou skupinu a symboly R3 a R5 'znamenají vždy atom vodíku, a bl) R, představuje jiný zbytek, než atom bromu, pokud X znamená methylenovou nebo ethylidehovou· skupinu, R, představuje hydroxyskupinu, ' alk· znamená methylenovou 'skupinu a symboly R2, R3 a R5 představují vždy atom vodíku, a jejich solí, '
    V ’ / vyznačující se tím, že se· ze sloučeniny obecného vzorce II ve kterém RA představuje. atom vodíku, nebo chránící skupinu hydroxyskůpiny,. Ra znamená skupinu R2 . nebo chránící skupinu aminoskupiny, zbytky Rc a Ro představují stejné nebo.rozdílné chránící skupiny hydroxyskupin a symboly RT, X, R2, alk, R,, R. a R5 mají. výše uvedené 'významy, odštěpí chránící skupiny hydroxyskupin Rc a RD, jakož i popřípadě přítomná chránící skupina hydroxyskůpiny Rň a popřípadě přítomná , chránící skupina- aminoskupiny Ra, a pokud je to žádoucí, převede se získaná -substituovaná aminoalkanfosfonová . kyselina. . na jinou .· substituovanou aminoalkanfo.sfonovou kyselinu obecného vzorce I, 'směs isomeru toto • «· · • »· * to · to · · · • · ·« ·· toto « toto to •tototo ·· to toto .to tototo • i · · to · · to · to • to to
    - to* získatelná tímto způsobem se rozdělí na její složky, a oddělí se výhodný isomernebo/a sé volná substituovaná aminoalkanfosfonová kyselina získatelná tímto způsobem převede' na sůl nebo se ‘sůl získatelná tímto způsobem převede na odpovídající volnou· substituovanou aminoalkanfosfonovou kyselinu.
    10. Použiti substituované ammoalkanfosfonové kyseliny /? podle libovolného z nároků 1 až 6 k léčení·· patologických excitačních určeného k stavu,· ktere reaguji na blokovaní receptoru aminokyselin, a popřípadě k přípravě <léčiva takovému léčení. «
    ?
CZ991413A 1996-10-24 1997-10-22 Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ141399A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH262196 1996-10-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ141399A3 true CZ141399A3 (cs) 1999-07-14

Family

ID=4237878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991413A CZ141399A3 (cs) 1996-10-24 1997-10-22 Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6117873A (cs)
EP (1) EP0934326B1 (cs)
JP (1) JP3908790B2 (cs)
KR (1) KR20000052747A (cs)
CN (1) CN1092202C (cs)
AT (1) ATE325128T1 (cs)
AU (1) AU5188598A (cs)
BR (1) BR9713489A (cs)
CA (1) CA2269807C (cs)
CZ (1) CZ141399A3 (cs)
DE (1) DE59712642D1 (cs)
ES (1) ES2264171T3 (cs)
HU (1) HUP0000383A3 (cs)
ID (1) ID21927A (cs)
IL (1) IL129394A (cs)
NO (1) NO991902L (cs)
NZ (1) NZ334891A (cs)
PL (1) PL192286B1 (cs)
PT (1) PT934326E (cs)
RU (1) RU2181362C2 (cs)
SK (1) SK282548B6 (cs)
TR (1) TR199900897T2 (cs)
WO (1) WO1998017672A1 (cs)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2645199A (en) * 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
AU2001294792B2 (en) * 2000-09-27 2006-12-14 Ilex Products, Inc. Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
GB0025849D0 (en) * 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6492517B1 (en) 2001-07-19 2002-12-10 Air Products And Chemicals, Inc. Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds
TW200403066A (en) * 2002-04-30 2004-03-01 Novartis Ag New uses of substituted aminoalkanephosphonic acids
GB0307860D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0310868D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0324541D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0324542D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0325172D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0325175D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0325173D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0325390D0 (en) * 2003-10-30 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
WO2005051298A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0405034D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Novartis Ag Organic compounds
WO2006107860A2 (en) * 2005-04-04 2006-10-12 Eisai Co., Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
GB0708507D0 (en) * 2007-05-02 2007-06-13 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonates and their use
MX2010008922A (es) 2008-02-20 2010-09-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibioticos azatriciclicos.
AU2009276343A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
CN104151316B (zh) 2008-10-07 2016-06-15 埃科特莱茵药品有限公司 三环噁唑烷酮抗生素化合物
US8193372B2 (en) * 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
CN110198719A (zh) 2016-11-21 2019-09-03 维京治疗公司 治疗糖原贮积病的方法
AU2018280118B2 (en) 2017-06-05 2021-07-15 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
CA3094167A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Viking Therapeutics, Inc. Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物
CN114409890A (zh) * 2022-02-28 2022-04-29 中国科学院长春应用化学研究所 一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
EP0556393B1 (en) * 1990-11-06 2000-07-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine derivative
US5118675A (en) * 1991-02-15 1992-06-02 American Home Products Corporation Quinoxaline phosphono-amino acids
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU672617B2 (en) * 1992-06-22 1996-10-10 Regents Of The University Of California, The Glycine receptor antagonists and the use thereof
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SK2798A3 (en) * 1995-07-10 1998-07-08 Novartis Ag Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids
MY132385A (en) * 1995-08-31 2007-10-31 Novartis Ag 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK282548B6 (sk) 2002-10-08
NO991902D0 (no) 1999-04-21
ID21927A (id) 1999-08-12
EP0934326B1 (de) 2006-05-03
ES2264171T3 (es) 2006-12-16
AU5188598A (en) 1998-05-15
PL192286B1 (pl) 2006-09-29
WO1998017672A1 (de) 1998-04-30
DE59712642D1 (de) 2006-06-08
PL332775A1 (en) 1999-10-11
CA2269807C (en) 2007-04-10
TR199900897T2 (xx) 1999-07-21
BR9713489A (pt) 2000-02-29
KR20000052747A (ko) 2000-08-25
PT934326E (pt) 2006-08-31
IL129394A0 (en) 2000-02-17
IL129394A (en) 2002-05-23
NO991902L (no) 1999-06-21
CN1092202C (zh) 2002-10-09
HUP0000383A3 (en) 2003-01-28
JP2001502681A (ja) 2001-02-27
HUP0000383A2 (hu) 2001-05-28
RU2181362C2 (ru) 2002-04-20
ATE325128T1 (de) 2006-06-15
CN1234037A (zh) 1999-11-03
SK52399A3 (en) 2000-04-10
EP0934326A1 (de) 1999-08-11
NZ334891A (en) 2001-04-27
CA2269807A1 (en) 1998-04-30
JP3908790B2 (ja) 2007-04-25
US6117873A (en) 2000-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ141399A3 (cs) Substituované aminoalkanfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP2170831B1 (en) Benzazepine derivatives useful as vasopressin antagonists
DE68929372T2 (de) Thieno[3,2-f] (1,2,4- triazolo)[4,3-a] 1,4- diazepinderivate als PAF-Antagonisten
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
JP3159711B2 (ja) 新規２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル誘導体
CA1336978C (en) Bisphosphonates
AU2009323287A2 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
US20150307532A1 (en) Thienopyrimidine inhibitors of farnesyl and/or geranylgeranyl pyrophosphate synthase
NZ245414A (en) Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions
AU657554B2 (en) Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphates as anti-inflammatory agents
US5134134A (en) Unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives
EP0420806B1 (de) Phosphonsäure, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittelwirkstoff
EP0518414B1 (en) Thioxanthenone antitumor agents
KR19990028839A (ko) 신규 퀴녹살린- 및 퀴녹살리닐알칸-포스폰산
MXPA99003819A (en) Substituted aminoalkane phosphonic acids
JP2997552B2 (ja) ２−ホルミルベンジルホスホン酸誘導体およびその製造方法
EP0174085A2 (en) Bisarylamides of N,N&#39;-di-[1-aminoalkyl-2]-alkylene diamines having a cardiovascular activity
WO1991005770A1 (en) Potential anticancer agents derived from acridine
JPH0633293B2 (ja) 置換されたヒドロキシ−ヘテロシクリル−アルコキシホスフイニルオキシ−トリアルキルアミニウムヒドロキシド分子内塩オキシド類、それらの製造方法および医薬品としてのそれらの使用
JPH04264091A (ja) 新規ベンゾヘテロ環アルキルアミノアルカンジホスホン酸
CS185191A3 (en) Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates of said compounds and process for preparing thereof
MXPA98000332A (en) Novedosos acidos quinoxalin- and quinoxalinil-alcanfosfoni

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic