PL192286B1 - Podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe, preparaty farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków - Google Patents

Podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe, preparaty farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Info

Publication number
PL192286B1
PL192286B1 PL332775A PL33277597A PL192286B1 PL 192286 B1 PL192286 B1 PL 192286B1 PL 332775 A PL332775 A PL 332775A PL 33277597 A PL33277597 A PL 33277597A PL 192286 B1 PL192286 B1 PL 192286B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
ylmethyl
tetrahydroquinoxalin
dioxo
nitro
Prior art date
Application number
PL332775A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332775A1 (en
Inventor
Pierre Acklin
Hans Allgeier
Yves Auberson
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL332775A1 publication Critical patent/PL332775A1/xx
Publication of PL192286B1 publication Critical patent/PL192286B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy wybrany sposród: kwasu N-acetylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego; kwasu N-acetylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego; kwasu N-acetylo-N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego; kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego; kwasu N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-ß-aminopropylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego; kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminobenzylo-fosfonowego; kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-3-metylobutylofosfonowego; kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-ß-benzyloksyetylofosfo- nowego; kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminopropylofosfonowego; ......... 3. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, ze zawiera podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy okreslony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól oraz typowe farmaceutyczne srodki pomoc- nicze i nosniki. 4. Zastosowanie podstawionego kwasu aminoalkanofosfonowego okreslonego w zastrz. 1 do wytwa- rzania leku do leczenia stanów patologicznych odpowiadajacych na blokowanie pobudzajacych receptorów aminokwasów. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy wybranych nowych związków, podstawionych kwasów aminoalkanofosfonowych, wykazujących korzystne właściwości biologiczne, polegające na dużym powinowactwie do wiązania się z receptorami aminokwasów pobudzających, takimi jak receptory AMPA, receptory NMDA (kainowe) i/lub z miejscami wiązania glicyny w receptorach NDMA. Ponadto wynalazek dotyczy preparatów farmaceutycznych zawierających podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe według wynalazku lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole oraz typowe farmaceutyczne środki pomocnicze i nośniki, a także zastosowania podstawionych kwasów aminoalkanofosfonowych według wynalazku do wytwarzania leków.
Przedmiotem wynalazku jest podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy wybrany spośród:
kwasu N-acetylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)aminometylofosfonowego;
kwasu N-acetylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
kwasu N-acetylo-N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego;
kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego;
kwasu N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-aminopropylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego; kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminobenzylo-fosfonowego;
kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-3-metylobutylofosfonowego;
kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino)-b-benzyloksyetylofosfonowego;
kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminopropylofosfonowego;
estru dietylowego kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-aminobenzylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino)-b-hydroksybenzylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(izopropylo)fosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-amino-benzylofosfonowego;
kwasu trans-2-[N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-amino]-cyklopropylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3,4,5-trimetoksybenzylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-cykloheksylometylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-n-butylo-fosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-3-metylo-butylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminobenzylo-fosfonowego;
PL 192 286 B1 kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino)-(3-tienylo)metylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(4-metoksykarbonylobenzylo)fosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-nitro-benzylo)fosfonowego;
kwasu (2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(2-hydroksy-3-metoksybenzylo)fosfonowego;
kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego; kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego; kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylo-fosfonowego; kwasu N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylo-fosfonowego; kwasu p-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-amino-metylofosfinowego;
kwasu p-metylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfinowego;
kwasu p-benzylo-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylo)aminometano-fosfinowego; kwasu p-metylo-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylo)aminometano-fosfinowego; amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-fosfono-masłowego; amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-fosfono-octowego; amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-3-fosfonopropenowego;
amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-fosfonoindano2-karboksylowego;
kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
kwasu N-benzylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
kwasu N-benzylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etanofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminopropylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(tetrahydropiran-4-ylo)fosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(piperydyn-4-ylo)fosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(furan-2-ylometylo)fosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(2-metoksy)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-cyklo-heksyloetylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-izopropylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-cykloheksylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-metylo-propylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminobutylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoheptylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-3-fenyloksypropylofosfonowego;
PL 192 286 B1 kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-p-tolilo-etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-(2-metoksyfenylo)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-(4-fluorofenylo)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-fenylo-etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(furan-2-ylo)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-fluorofenylo)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-metoksyfenylo)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(3-metoksyfenylo)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-animo-1-(2-chlorofenylo)etylofosfonowego;
kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-tolilo)etylofosfonowego;
kwasu N-benzylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego;
kwasu N-benzylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowego;
kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego;
oraz ich soli.
W korzystnym wariancie realizacji przedmiotem wynalazku jest podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy według wynalazku w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli do zastosowania w leczeniu ciała człowieka lub zwierzęcia.
Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny, który zawiera podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy według wynalazku lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól oraz typowe farmaceutyczne środki pomocnicze i nośniki.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie podstawionego kwasu aminoalkanofosfonowego według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia stanów patologicznych odpowiadających na blokowanie pobudzających receptorów aminokwasów.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionego kwasu „aminoalkanofosfonowego według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, niedokrwiennych schorzeń mózgu, skurczów naczyń krwionośnych i mięśni, drgawek oraz stanów lękowych i bólowych.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie podstawionego kwasu aminoalkanofosfonowego według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia padaczki.
Związki według wynalazku mogą tworzyć sole z zasadami. Związki według wynalazku, które zawierają grupy zasadowe mogą również tworzyć sole addycyjne z kwasami lub sole wewnętrzne.
Sole związków według wynalazków obejmują np. ich sole z farmaceutycznie tolerowanymi zasadami, takie jak nietoksyczne sole metali, pochodzące z metali grup 1a, 1b, 2a i 2b, np. sole metali alkalicznych, zwłaszcza sole sodowe lub potasowe, sole metali ziem alkalicznych, zwłaszcza sole wapniowe lub magnezowe, a także sole amonowe lub amoniowe z amoniakiem lub organicznymi aminami albo czwartorzędowymi zasadami amoniowymi, takimi, jak aminy alifatyczne opcjonalnie podstawione grupą hydroksylową przy atomie węgla, a zwłaszcza niższe mono-, di- lub trialkiloaminy, np. metylo-, etylo- lub dietyloamina, niższe mono-, di- lub trihydroksyalkiloaminy, takie jak etanoloamina, dietanoloamina lub trietanoloamina, reszta tri-(hydroksymetylo)naftylowa lub 2-hydroksy-tert-butyloamina, albo N (hydroksy-niższy-alkilo)-N,N-niższe-dialkiloaminy, lub też N-(polihydroksy-niższy-alkilo)-N-niższe-alkiloaminy, takie jak 2-(dimetyloamino)etanol lub D-glukamina albo cholina, bądź też czwartorzędowe alifatyczne wodorotlenki amoniowe, np. wodorotlenek tetrabutyloamoniowy.
PL 192 286 B1
Addycyjne sole z kwasami związków według wynalazku obejmują np. ich farmaceutycznie tolerowane sole z odpowiednimi kwasami mineralnymi, takimi jak kwasy halogenowodorowe, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, wodorosiarczany lub fosforany, sole z odpowiednimi kwasami karboksylowymi takimi jak opcjonalnie hydroksylowane niższe kwasy alkanowe, np. kwas octowy, kwas glikolowy, kwas propionowy, kwas mlekowy lub kwas piwalinowy, opcjonalnie hydroksylowane i/lub podstawione grupą okso niższe kwasy alkanodikarboksylowe, np. kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas pirogronowy, kwas jabłkowy, kwas askorbinowy, a także sole z aromatycznymi, heteroaromatycznymi lub aryloalifatycznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas benzoesowy, kwas nikotynowy lub kwas migdałowy, oraz sole z odpowiednimi alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi lub N-podstawionymi kwasami aminosulfonowymi, np. metanosulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany lub N-cykloheksyloamidosulfoniany.
Obejmują one zarówno sole pełne, jak i częściowe, tj. sole zawierające 1, 2 lub 3, korzystnie 2, równoważniki zasady na mol kwasu według wynalazku, albo sole zawierające 1, 2 lub 3 równoważniki, korzystnie 1 równoważnik, kwasu na mol zasady według wynalazku.
W celu wydzielania lub oczyszczania można stosować równie sole farmaceutycznie nietolerowane farmaceutycznie. W leczeniu stosuje się wyłącznie nietoksyczne, farmaceutycznie tolerowane sole, które nadają się do tego celu.
Jak wspomniano powyżej związki według wynalazku wykazują cenne własności farmakologiczne. Przejawiają one duże powinowactwo do wiązania się z receptorami aminokwasów pobudzających, takimi jak receptory AMPA, receptory NMDA (kainowe) i/lub z miejscami wiązania glicyny w receptorach NDMA. Powinowactwo do wiązania się z wymienionymi receptorami w zależności od struktury ma charakter ogólny lub selektywny.
Wybrane związki według wynalazku wykazują zwłaszcza silne powinowactwo do miejsc wiązania AMPA i/lub NDMA (kainowe) i słabsze powinowactwo do miejsc wiązania glicyny w receptorach NDMA.
Zdolność wiązania związków według wynalazku i ich soli można wykazać in vitro radiograficznie w błonach mózgowych szczurów (myszy, szczury) na podstawie wypierania [3H]-AMPA, [3H]-kainatu, [3-H]-DCKA (kwas 5,7-dichlorokinurenowy) lub [3H]-MDL 105,510, przy czym określa się stężenie, niezbędne do 50% wyparcia (IC50).
W celu określenia powinowactwa do wiązania się z receptorami AMPA można wykorzystywać np. metodę doświadczalną testu receptorów promieniowania Honore T., Lauridsena J. i KrogsgaardaLarsena według J. Neurochem. 38, 173-178 (1981), w której podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe według wynalazku wykazują wartości IC50 od około 0,05 do około 5 mM. Powinowactwo do wiązania się z receptorami kainowymi można mierzyć np. metodą doświadczalną testu receptorów promieniowania Simona J.R., Contrera J.F. i Kuhna M.J., J. Neurochem. 26, 141-147 (1975), w której podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe według wynalazku wykazują wartości IC50 od około 0,5 do około 5 mM.
Zdolności wiązania związków według wynalazku w miejscach wiązania glicyny w receptorach NDMA można określać np. metodą doświadczalną testu receptorów promieniowania według Barona M.B., Siegla B.W. i in., Eur. J. Pharmacol., Molec. Pharmacol. Section 206, strony 149-154 (1991) oraz Cantona T., Dobie A. i in., J. Pharm. Pharmacol. 44, strony 812-816 (1992) na błonach kory i hipokampa szczurów. Wartości IC50 związków według wynalazku uzyskane tą metodą doświadczalną leżą z zakresie od około 0,05 do około 5 mM.
Dzięki tym własnościom związki według wynalazku wykazują silne własności przeciwdrgawkowe, które określa się in vivo, np. na myszach na podstawie ich wyraźnego działania ochronnego przed drgawkami wywołanymi wstrząsem elektrycznym lub metrazolem, przy czym można wykorzystać np. założony model elektrowstrząsu u myszy lub model drgawek wywołanych metrazolem u myszy według Schmutza i in., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61-66 (1990).
Związki według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole nadają się więc doskonale do profilaktycznego i terapeutycznego leczenia stanów patologicznych, które wymagają blokowania receptorów aminokwasów pobudzających, zwłaszcza blokowania jednego lub większej liczby wyżej wymienionych podtypów receptorów aminokwasów pobudzających, np. chorób neurozwyrodnieniowych, takich, jak choroby neurozwyrodnieniowe w następstwie udaru mózgu, hipoglikemii, anoksji lub objawów porażenia ośrodkowego, niedokrwieniowych schorzeń mózgu, takich jak niedokrwienie mózgowe, niedokrwienie mózgowe w kardiochirurgii lub przy zatrzymaniu czynności serca, afiksja
PL 192 286 B1 okołoporodowa, napady epileptyczne, pląsawica Huntingtona, choroba Alzheimera i Parkinsona, zanikowe stwardnienie słupów bocznych, uraz rdzenia kręgowego i uraz mózgu, a także objawy zatrucia neurotoksynami lub nadużycia środków nałogowych, oraz niedokrwieniowych schorzeń oczu, kurczów naczyń i mięśni, takich, jak migrena lub miejscowa albo ogólna spastyczność, drgawek, takich, jak padaczka, a także stanów lękowych i bólowych, takich jak nerwoból nerwu trójdzielnego.
Sposób wytwarzania związków według wynalazku charakteryzuje się tym, że od związków o wzorze (II)
w których
RA oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, RB oznacza grupę R2 lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, a reszty RC i RD oznaczają jednakowe lub różne grupy zabezpieczające grupę hydroksylową, R1 oznacza hydroksyl albo resztę alifatyczną, aryloalifatyczną lub aromatyczną, X oznacza dwuwartościową resztę alifatyczną, cykloalifatyczną, cykloalifatyczno-alifatyczną, aryloalifatyczną, heteroaryloalifatyczną lub aromatyczną, R2 oznacza wodór albo resztę alifatyczną lub aryloalifatyczną, alk oznacza niższy alkiliden, zaś R3, R4 i R5, niezależnie od siebie nawzajem, oznaczają wodór, niższą grupę alkilową, chlorowiec, grupę trifluorometylową, grupę cyjanową lub grupę nitrową, odszczepia się grupy zabezpieczające grupę hydroksylową RC i RD, jak również opcjonalnie występujące grupy zabezpieczające grupę hydroksylową RA oraz opcjonalnie występujące grupy zabezpieczające grupę aminową RB oraz, w razie potrzeby, w konkretnych przypadkach przekształca się wytworzone związki w inne związki według wynalazku, rozdziela się uzyskane w ten sposób mieszaniny izomerów na składniki i w tych przypadkach wydziela się korzystne izomery i/lub przekształca się otrzymane w ten sposób wolne związki w ich sole albo otrzymane w ten sposób sole w odpowiednie wolne związki.
Jako grupy zabezpieczające grupę hydroksylową RA stosuje się np. grupy zabezpieczające grupę hydroksylową zwykle stosowane do pośredniego zabezpieczania grup osłony grup fosfonowych, w szczególności takie, jak niższe grupy alkilowe, np. metyl, etyl lub izopropyl, jak również opcjonalnie podstawione niższe grupy fenyloalkilowe, takie jak grupy benzylowe, a także niższe grupy trialkilosililowe, takie jak grupa trimetylosililowa. Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową RC i/lub RD oznaczają np. grupy zabezpieczające grupę hydroksylową zwykle stosowane do pośredniego zabezpieczania grup laktamowych, a zwłaszcza grupy tworzące etery, takie jak niższe grupy alkilowe, w szczególności grupa metylowa.
Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi grupy aminowe RB są np. grupy zabezpieczające stosowane do pośredniego zabezpieczania grup aminowych, takie jak grupy acylowe, pochodzące z półestrów kwasu węglowego, jak np. niższe grupy alkoksykarbonylowe lub opcjonalnie podstawione niższe grupy fenyloksy- lub fenyloalkoksykarbonylowe.
Odszczepianie wyżej wymienionych grup zabezpieczających RC, RD i ewentualnie RA i/lub RB prowadzi się w zwykły sposób, np. przez działanie kwasem, takie jak działanie kwasem solnym, np. kwasem solnym o stężeniu od1 do 4N, kwasem bromowodorowym o stężeniu od około 20% do około 40% w kwasie octowym, albo działanie tri(niższymalkilo)chlorowcosilanem, takim jak trimetylobromosilan, albo heksa(niższym)-alkilodisilazanem, takim jak heksametylodisilazan, z późniejszym dodaniem niższego alkanolu, takiego jak etanol, który reaguje ze składnikami silanowymi z uwolnieniem chlorowcowodoru. Alternatywnie odszczepianie grup zabezpieczających można prowadzić również przez działanie kwasem Lewisa, takim jak tri(niższy)-alkilochlorowcosilan, przy czym mogą być jednak niezbędne ostrzejsze warunki reakcji, takie jak temperatura w zakresie od 50°C do 110°C.
Wyjściowe substancje o ogólnym wzorze (II) wytwarza się np. w ten sposób, że w odpowiednich związkach o ogólnym wzorze (III)
PL 192 286 B1
redukuje się grupę nitrową do grupy aminowej w zwykły sposób, np. przez katalityczne uwodornianie w obecności palladu lub niklu Raneya, następnie wytworzone fenyleno-1,2-diaminy kondensuje się z kwasem szczawiowym w środowisku kwaśnym, np. w obecności kwasu solnego, do odpowiednich chinoksalindionów o ogólnym wzorze (IV)
po czym przez podstawienie chlorowcem Hal z użyciem środka chlorowcującego, np. tlenochlorku fosforu, przekształca się w odpowiednie 2,3-dichlorowcochinoksaliny o ogólnym wzorze (V)
w których grupy Hal w zwykły sposób, np. przez podstawienie niższym alkanolanem metalu alkalicznego, takim jak metanolan sodowy, zastępuje się zabezpieczoną grupą hydroksylową -ORC lub
-ORD, taką jak niższa grupa alkoksylowa, a zwłaszcza grupa metoksylowa, a następnie wytworzone w ten sposób związki o ogólnym wzorze (VI)
poddaje się chlorowcowaniu w łańcuchu bocznym z użyciem środka chlorowcującego, wprowadzającego chlorowiec Hal, takiego jak N-bromoimid kwasu bursztynowego, w obecności azo-izobutyronitrylu lub nadtlenku dibenzoilu, do odpowiednich związków o ogólnym wzorze (VII)
PL 192 286 B1
które, przez podstawienie azydkiem, takim jak azydek sodu, a następnie redukcję, np. przez działanie trifenylofosfiną i wodą, przekształca się w odpowiednie związki aminowe o ogólnym wzorze (VIII),
a te z kolei poddaje się kondensacji ze związkiem karbonylowym o wzorze H-X=O (IX), a następnie w obecności zasad, takich jak tri(niższe)-alkiloaminy, z eterami tri(niższe)-alkilosililowymi taki jak eter trimetylosililowy, ze związkami o ogólnym wzorze (X)
albo w obecności cyjanoborowodorkusodowego bezpośrednio ze związkami o ogólnym wzorze (XI)
Ten wariant sposobu nadaje się w szczególności do wytwarzania takich związków według wynalazku, które zawierają dwuwartościową resztę alifatyczną, cykloalifatycznoalifatyczną, aryloalifatyczną, heteroaryloalifatyczną.
W korzystnej odmianie tego wariantu sposobu wytwarzania związków według wynalazku, które jako dwuwartościową resztę alifatyczną zawierają niższy alkiliden, a zwłaszcza metylen, aminy o ogólnym wzorze (X) przekształca się za pomocą formaldehydu lub środka dostarczającego formaldehydu w odpowiednie triazyny o ogólnym wzorze (XII),
PL 192 286 B1 te zaś podstawia się niższym eterem trialkilosililowym, takim jak eter trimetylosililowy, związkiem o ogólnym wzorze (X), np. w obecności zasad, takich jak niższe trialkiloaminy.
W celu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (II), w których X w położeniu a względem grupy aminowej zawiera grupę okso, związki aminowe o ogólnym wzorze (XIII) podstawia się reaktywnymi pochodnymi, takimi jak halogenki kwasowe lub reaktywne estry, korzystnie w obecności środków wiążących wodę, takich jak karbodiimidy, np. chlorowodorek N-(dimetyloaminopropylo)-N'-etylo-karbodiimidu, odpowiednimi związkami o charakterze kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze (XIII),
albo, w obecności zasadowych środków kondensujących.
W celu wytwarzania związków o ogólnym wzorze (II), w których X oznacza dwuwartościową resztę cykloalifatyczną lub aromatyczną, korzystnie wychodzi się ze związków chlorowcopochodnych o ogólnym wzorze (VII) i kondensuje je w zwykły sposób z odpowiednimi składnikami aminowymi o ogólnym wzorze (XIV).
Wytwarzane tym sposobem związki można w zwykły sposób przekształcać w inne związki według wynalazku.
Do związków według wynalazku, w których do atomu azotu łączącego grupę fosfonową z pozostałą częścią związku dołączony jest atom wodoru, można więc w zwykły sposób wprowadzać reszty alifatyczne lub aryloalifatyczne, takie jak niższe reszty alkilowe, niższe reszty alkenylowe lub niższe reszty alkanoilowe, np. przez reakcje wymiany z odpowiednimi środkami alkilującymi, takimi jak niższe halogenki alkilowe lub reaktywne pochodne niższych kwasów alkanowych, takie jak chlorki niższych kwasów alkanolowych, w razie potrzeby w obecności typowo stosowanych zasadowych środków kondensujących.
Można ponadto hydrolizować w zwykły sposób związki według wynalazku, zawierające zestryfikowane grupy karboksylowe lub grupy amidowe, do odpowiednich kwasów karboksylowych albo w zwykły sposób estryfikować lub poddawać reakcjom z aminami związki według wynalazku, zawierające wolne grupy karboksylowe.
W otrzymanych związkach według wynalazku można również w zwykły sposób przekształcać grupy cyjanowe w grupy karbamylowe.
Otrzymane sole można w sposób znany per se przekształcać w wolne związki, np. przez działanie zasadami, takimi, jak wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali lub kwaśne węglany metali, albo innymi wyżej wymienionymi zasadami tworzącymi sole, lub też kwasami, takimi, jak kwasy mineralne, np. chlorowodór, albo innymi wyżej wymienionymi kwasami tworzącymi sole.
Otrzymane sole można w sposób znany per se przekształcać w inne sole, addycyjne sole z kwasami, np. przez działanie odpowiednimi solami metali, takimi, jak sole sodowe, barowe lub srebrowe, innym kwasami w odpowiednich rozpuszczalnikach, w których powstające sole nieorganiczne są nierozpuszczalne i dzięki temu strącają się w ilościowo, oraz solami zasadowymi przez uwalnianie wolnego kwasu i ponowne tworzenie soli.
Związki według wynalazku, włącznie z ich solami, można wytwarzać również w postaci hydratów lub zawierającej rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji.
Z uwagi na bliskie powinowactwo między tymi nowymi związkami w wolnej postaci oraz w postaci ich soli wymienionych powyżej i poniżej, przez te wolne związki oraz ich sole rozumie się również odpowiadające sobie sole lub wolne związki.
Otrzymane mieszaniny diastereomerów oraz mieszaniny racemiczne można w znany sposób, na podstawie fizykochemicznych różnic składników, rozdzielać na czyste diastereomery lub racematy, np. przez chromatografię i/lub krystalizację frakcjonującą.
PL 192 286 B1
Otrzymane racematy można dalej rozdzielać znanymi sposobami na izomery optyczne, np. przez przekrystalizowanie z rozpuszczalnika optycznie czynnego, z użyciem drobnoustrojów lub przez reakcję wymiany wytworzonej mieszaniny diastereoizomerów lub racematów z optycznie czynnymi związkami pomocniczymi, np. stosownie do zawartych w związkach według wynalazku dających się wymienić grup kwasowych, zasadowych lub funkcyjnych, z optycznie czynnymi kwasami zasadami lub optycznie czynnymi alkoholami w mieszaninach diastereomerycznych soli lub pochodnych funkcyjnych, takich jak estry, rozdzielanie ich na diastereoizomery, z których w każdym przypadku można wydzielić zawsze w zwykły sposób pożądane enancjomery. Odpowiednimi do tego celu zasadami, kwasami lub alkoholami są np. optycznie czynne zasady alkaloidowe, takie jak strychnina, cynchonina lub brucyna, albo D- lub L-(1-fenylo)etyloamina, 3-pipekolina, efedryna, amfetamina oraz podobne syntetycznie dostępne zasady, optycznie czynne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas chinowy albo kwas D- lub L-winowy, kwas D- lub L-toluilowinowy, kwas D- lub L-jabłkowy, kwas D- lub L-migdałowy albo kwas D- lub L-kamforosulfonowy, lub też optycznie czynne alkohole, takie jak borneol albo D-lub L-(1-fenylo)etanol.
Przedmiotowy wynalazek dotyczy także tych wariantów sposobu otrzymywania związków według wynalazku, w których na jakimkolwiek etapie wytwarza się związek otrzymywany jako produkt pośredni i przeprowadza brakujące etapy, albo stosuje się substancje wyjściową w postaci soli lub zwłaszcza wytwarza ją w warunkach reakcji.
Wynalazek dotyczy również nowych substratów, które opracowuje się specjalnie w celu wytwarzania związków według wynalazku, a zwłaszcza takich wybranych substratów, z których uzyskuje się związki według wynalazku wskazane jako korzystne, sposobu ich wytwarzania oraz ich zastosowania jako produktów pośrednich.
W przypadku farmaceutycznych preparatów według wynalazku, które zawierają związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, chodzi o preparaty do podawania dojelitowego, takiego jak doustne, a także odbytniczego i pozajelitowego zwierzętom ciepłokrwistym, przy czym substancja farmakologicznie czynna występuje w nich samodzielnie lub wraz z farmaceutycznie akceptowalnym materiałem nośnikowym. Dzienna dawka substancji czynnej zależy od wieku i indywidualnego stanu, a także od sposobu podawania.
Nowe preparaty farmaceutyczne zawierają np. od około 10% do około 80%, korzystnie od około 20% do około 60%, substancji czynnej. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku do podawania dojelitowego lub pozajelitowego są to np. preparaty w postaci dawek jednostkowych, takie jak drażetki, tabletki, kapsułki lub czopki, a ponadto ampułki. Wytwarza się je w sposób znany per se, np. powszechnie stosowanymi sposobami mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji. Można więc wytwarzać preparaty farmaceutyczne do stosowania doustnego w ten sposób, że łączy się substancję czynną ze stałą substancją nośnikową, ewentualnie granuluje się otrzymaną mieszaninę i mieszaninę tę lub granulat, w razie życzenia lub konieczności, poddaje przeróbce na tabletki lub rdzenie drażetek po dodaniu odpowiednich substancji pomocniczych.
Odpowiednimi substancjami nośnikowymi są zwłaszcza wypełniacze, takie jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapnia, np. fosforan wapnia lub wodorofosforan wapnia, dalej - środki wiążące, takie jak klej skrobiowy, z zastosowaniem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryżowej lub ziemniaczanej, żelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poli(winylopirolidon), a w razie potrzeby substancje rozsadzające tabletki, takie jak wyżej wymienione skrobie, dalej karboksymetyloskrobia, usieciowany poli(winylopirolidon), agar, kwas alginowy lub jego sole, takie jak alginian sodu. Środki pomocnicze oznaczają w pierwszym rzędzie środki poprawiające lub regulujące płynność oraz środki smarne, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub poli(glikol etylenowy). Rdzenie drażetek zaopatruje się w odpowiednie, ewentualnie odporne na sok żołądkowy, powłoki, przy czym stosuje się m.in. stężone roztwory cukru, które opcjonalnie zawierają gumę arabską, talk, poli(winylopirolidon), poli(glikol etylenowy) i/lub dwutlenek tytanu, roztwory lakierów w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników, albo w celu wytwarzania powłok odpornych na działanie soku żołądkowego, roztwory odpowiednich preparatów celulozowych, takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do tabletek lub powłok drażetek można dodawać barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub oznakowania różnych dawek substancji czynnej.
Dalszymi preparatami farmaceutycznymi nadającymi się do podawania doustnego, są kapsułki z żelatyny, a także miękkie, zamknięte kapsułki z żelatyny i środka zmiękczającego, takiego jak gliceryna lub sorbit. Kapsułki te mogą zawierać substancję czynną w postaci granulatu, np. w mieszaninie
PL 192 286 B1 z wypełniaczami, takimi jak laktoza, środkami wiążącymi, takimi jak skrobia i/lub środkami smarnymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie stabilizatorami. W miękkich kapsułkach korzystnie substancja czynna jest rozpuszczona lub ma postać zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak oleje tłuszczowe, olej parafinowy lub ciekłe poli(glikole etylenowe), przy czym również można dodawać stabilizatory.
Jako preparaty farmaceutyczne, nadające się do stosowania doodbytniczego, wchodzą w rachubę np. czopki, które zawierają połączenie substancji czynnej z podłożem czopkowym. Na podłoże czopkowe nadają się np. naturalne lub syntetyczne triglicerydy, węglowodory parafinowe, poli(glikole etylenowe) lub wyższe alkanole. Ponadto można również stosować żelatynowe kapsułki doodbytnicze, które zawierają połączenie substancji czynnej z materiałem podłoża. Jako materiały podłoża stosuje się ciekłe triglicerydy, poli(glikole etylenowe) lub węglowodory parafinowe.
Do podawania pozajelitowego w pierwszym rzędzie nadają się wodne roztwory substancji czynnych w postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. soli rozpuszczalnych w wodzie, a ponadto zawiesiny substancji czynnych takie, jak odpowiednie olejowe zawiesiny do wstrzykiwania, przy czym stosuje się odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub nośniki, takie jak oleje tłuszczowe, np. olej sezamowy, lub syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, np. oleinian etylu lub triglicerydy, albo wodne zawiesiny do wstrzykiwania, które zawierają substancje zwiększające lepkość, np. sól sodową karboksylometylocelulozy, sorbit i/lub dekstran, oraz ewentualnie również stabilizatory.
Dawkowanie substancji czynnych zależy od rodzaju zwierzęcia ciepłokrwistego, jego wieku i indywidualnego stanu, a także sposobu podawania. W normalnych przypadkach dla pacjenta ważącego około 75 kg przy podawaniu doustnym bezpieczny zakres dziennych dawek ocenia się od około 10mg do około 500 mg.
Następujące przykłady służą do ilustracji niniejszego wynalazku. Temperatury podano w stopniach Celsjusza, a ciśnienie w mbar.
P r z y k ł a d 1: Kwas N-acetylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowy
W atmosferze azotu rozpuszcza się 400 mg (0,87 mmol) estru dimetylowego kwasu N-acetyloN-(7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-a-aminometylofosfonowego w 5 ml absolutnego dichlorometanu i w pokojowej temperaturze dodaje się 0,66 ml (5 mmol) bromku trimetylosililowego. Po 16 godzinach mieszania w pokojowej temperaturze dodaje się 5 ml etanolu i dalej miesza w pokojowej temperaturze przez 6 godzin. Następnie zatęża się do sucha. Pozostałość wprowadza się do octanu etylowego, dodaje heksan do lekkiego zmętnienia i pozostawia na noc w lodówce. Osad odsącza się, suszy w wysokiej próżni i do dalszego oczyszczania rozpuszcza się w 10 ml wody i rozcieńczonym wodorotlenku sodowym przy pH= 10. Wartość pH tego roztworu doprowadza się do1 z użyciem kwasu solnego o stężeniu 2N i przechowuje przez noc w lodówce, po czym powstaje bezbarwny osad, który po odsączeniu i wysuszeniu daje 134 mg (0,33 mmol) tytułowego związku temperatura topnienia (t.t.) > 280°.
Substancję wyjściową można wytwarzać np. w następujący sposób:
a) 5-bromo-2,3-diamino-toluen
Roztwór 15 g (64,9 mmol) 4-bromo-2-metylo-6-nitro-aniliny w 300 ml etanolu uwodornia się przez 4 godziny w obecności 1,5 g niklu Raneya w temperaturze około 27°. Następnie mieszaninę reakcyjną przesącza się i odparowuje. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego oleju.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); d = 6,76, 6,73 (2d, 2H), 3,22 (s, 2NH2), 2,14 (s, Me).
b) 7-bromo-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-2,3-dion
13,05 g (64,9 mmol) 5-bromo-2,3-diamino-toluenu i 6,42 g (1,1 Val) kwasu szczawiowego w kwasie solnym o stężeniu 2N miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę tę chłodzi się, odsącza ciało stałe i przemywa wodą. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego ciała stałego.
1H-NMR (250 MHz, DMSO); d = 11,98,11,32 (2s, 2NH), 7,13 (s, 2H), 2,33 (s. Me).
c) 7-bromo-2,3-dichloro-5-metylo-chinoksalina g (66,6 mmol) 7-bromo-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalino-2,3-dionu w 80 ml tlenochlorku fosforu miesza się przez pięć godzin pod chłodnicą zwrotną oraz 40 godzin w 20°C. Mieszaninę tę odparowuje się i suszy w wysokiej próżni. Do pozostałości ostrożnie dodaje się nasycony roztwór węglanu potasowego, odsącza ciało stałe i przemywa wodą.
Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego ciała stałego.
1H-NMR (250 MHz, DMSO); d = 8,16, 7,99 (2d, 2H), 2,63 (s, Me).
PL 192 286 B1
d) 7-bromo-5-metylo-2,3-dimetoksy-chinoksalina
2,97 g (129,5 mmol) sodu rozpuszcza się w 100 ml metanolu. Roztwór ten dodaje się do 18,9 g (64,7 mmol) 7-bromo-5-metylo-2,3-dichloro-chinoksaliny w 60 ml metanolu i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę tę chłodzi się i dodaje do niej 15 ml wody. Odsącza się ciało stałe i przemywa metanolem oraz wodą. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego.
1H-NMR (250 MHz, DMSO); d = 7,73, 7,58 (2d, 2H), 4,05, 4,03 (2s, 2Me), 2,58 (s, Me).
e) 7-bromo-5-bromometylo-2,3-dimetoksy-chinoksalina g (53 mmol) 7-bromo-5-metylo-2,3-dimetoksychinoksaliny, 9,9 g (1,05 Val) N-bromoimidu kwasu burstynowego i 0,87 g (0,1 Val) azo-izobutyronitrylu rozpuszcza się w 100 ml czterochlorku węgla i miesza pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Odsącza się ciało stałe i rozcieńcza przesącz dichlorometanem. Przemywa się go raz wodą i raz roztworem soli. Organiczną fazę suszy się nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylowego i heksanu. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnopomarańczowych kryształów.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); d = 7,90, 7,68 (2d, 2H), 4,95 (s, 2H), 4,20, 4,13 (2s, 2Me).
f) 5-azydometylo-7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksalina
Do 2,07 g (5,72 mmol) 7-bromo-5-bromometylo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny w 25 ml dimetyloformamidu dodaje się w 20°C 743 mg (2 Val) azydku sodowego. Po upływie 3 godzin mieszaninę tę wlewa się do wody, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa wodą i roztworem soli oraz suszy siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowuje się.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); d = 7,92, 7,58 (2d, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,18, 4,13 (2s, 2Me).
g) 5-aminometylo-7-bromo-dimetoksy-chinoksalina
4,47 g (13,8 mmol) 5-azydometylo-7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny rozpuszcza się w 35 ml tetrahydrofuranu i dodaje 3,98 g (1,1 Val) trifenylofosfiny. Mieszaninę tę miesza się w 20°C przez 24 godziny. Dodaje się 746 mg wody i miesza tę mieszaninę przez trzy dalsze godziny. Odsącza się ciało stałe i prowadzi się ekstrakcję przesączu octanem etylu i roztworem węglanu sodu. Organiczne fazy łączy się, przemywa roztworem soli, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem eluenta: octan etylowy/eter naftowy 1:1.
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); d = 7,85, 7,53 (2d, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2Me).
h) 1,3,5-tri-N-(7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-[1,3,5]-triazynan 2,98 g (10 mmol) (7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-aminy rozpuszcza się podczas ogrzewania w 40 ml etanolu. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury do jasnożółtego roztworu wkrapla się1 ml roztworu formaliny (37% w wodzie). Po zakończeniu dodawania strąca się produkt w postaci bezbarwnego osadu. Po upływie 3 godzin mieszania osad ten odsącza się. Po wysuszeniu w wysokie próżni otrzymuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnej bezpostaciowo-krystalicznej masy.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); d = 7,83 (d, 2,3 Hz, 3H), 7,72 (d, 2,3 Hz 3H), 4,24 (s, 6H), 4,13 (s, 9H), 4,04 (s, 9H), 3,69 (szerokie s, 6H). MS (FAB): 930, 932.
i) ester dimetylowy kwasu N-(7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowego
W atmosferze azotu w 0°C miesza się przez 90 minut 975 ml (10,64 mmol) fosforanu (III) dimetylu, 1,27 ml (9,19 mmol) trietyloaminy i 1,47 ml (11,6 mmol) chlorku trimetylosililowego w 200 ml chloroformu. W ciągu godziny wkrapla się w 0° roztwór 3,0 g (3,22 mmol) rozpuszczonego w 200 ml chloroformu 1,3,5-tri-N-(7-bromo-2,3-dimetoksychinoksalin-5-ylometylo)-[1,3,5]-triazynanu. Po upływie 16 godzin mieszania w pokojowej temperaturze zawiesinę wlewa się do chłodzonego lodem kwasu solnego (0,1N w wodzie) i dodaje 3 część eteru. Organiczną fazę dokładnie wytrząsa się z 0,1N wodnym roztworem kwasu solnego. Połączone fazy wodne doprowadza się do pH 12-13 roztworem węglanu potasowego i sześciokrotnie ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodowym i zatężeniu otrzymuje się 3,65 g jasnożółto zabarwionych kryształów tytułowego związku.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); d = 7,88 (d, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, 2,3 Hz 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 3,78 (d, 10 Hz, 6H), 2,95 (d 13,1 Hz, 2H). MS(ES+) 422, 420 (MH+).
j) ester dimetylowy kwasu N-acetylo-N-(7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)aminometylofosfonowego
Do ochłodzonego do 0°C roztworu 420 mg (1 mmol) estru dimetylowego kwasu N-(7-bromo2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-a-aminofosfonowego w 15 ml tetrahydrofuranu kolejno dodaje się 0,18 ml (1,3 mmol) trietyloaminy i 0,13 ml (1,1 mmol) chlorku acetylu.
PL 192 286 B1
Bezbarwną zawiesinę miesza się przez 16 godzin, najpierw w 0°C, a potem w pokojowej temperaturze, następnie zaś zatęża. Pozostałość wprowadza się do dichlorometanu i przemywa 0,1N kwasem solnym. Organiczną fazę suszy się nad siarczanem sodowym, zatęża i oczyszcza na żelu krzemionkowym z octanem etylowym jako eluentem. Po zatężeniu i wysuszeniu wydziela się 400 mg (0,87 mmol) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); d = 7,91 (d, 2,2 Hz, 0,7 H), 7,89 (d, 2,3 Hz, 0,3 H), 7,59 (d, 2,3 Hz, 0,3 H), 7,32 (d, 2,2 Hz, 0,7 H), 5,22 (s, 0,6 H), 5,20 (s, 1,4 H), 4,16 (s, 0,9 H), 4,14 (s, 4,2 H), 4,13 (s, 0,9H), 3,92 (d, 11,2 Hz, 1,4H), 3,82 (d, 10,8 Hz, 1,8H), 3,79 (d, 10,9 Hz, 4,2H), 3,78 (d, 14,2 Hz, 0,6H), 2,27 (s, 0,6H), 2,20 (s, 1,4 H). MS (ES+) 464, 462 (MH+).
P r z y k ł a d 2: kwas N-acetylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowy
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. Dodawany przy tym w etapie 1f produkt pośredni, 5-bromometylo-7-chloro-2,3-dimetoksychinoksalinę, można wytwarzać np. w następujący sposób:
a)7-chloro-5-metylo-1,4-dihydrochinoksalin-2,3-dion
123 g (0,79 mol) 2,3-diamino-5-chloro-toluenu i 106,2 g (1,18 mol) kwasu szczawiowego w 800 ml 4N kwasu solnego ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozcieńcza wodą, przesącza na nuczy i przemywa wodą. Następnie produkt miesza się w gorącym etanolu, odsącza na nuczy i suszy placek z nuczy w próżni w 60°C. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci jasnoszarawych kryształów o t.t. > 250°C.
b) 2,3,7-trichloro-5-metylo-chinoksalina
155 g (0,74 mol) 7-chloro-5-metylo-1,4-dihydrochinoksalin-2,3-dionu i 321,8 g (1,55 mol) pięciochlorku fosforu w 950 ml tlenochlorku fosforu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 36 godzin. Oddestylowuje się tlenochlorek fosforu i pozostałość wlewa do 3 litrów wody z lodem. Powstałą zawiesinę miesza się, przesącza na nuczy i przemywa wodą. Po wysuszeniu placka z nuczy w próżni w 60° otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowawych kryształów, które używa się bez dalszego oczyszczania.
c) 7-chloro-2,3-dimetoksy-5-metylo-chinoksalina
W atmosferze argonu w pokojowej temperaturze przygotowuje się 30 g (0,121 mol) 2,3,7-trichloro-5-metylo-chinoksaliny w 330 ml metanolu. Do tego wkrapla się 67,9 ml (0,364 mol) około 5,4 M roztworu metanolanu sodowego w metanolu i miesza tę mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu do 0° przesącza się zawiesinę na nuczy, przemywa pozostałość na filtrze metanolem i suszy w próżni w 60°C. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowawych kryształów o t.t. 94-96°C.
d) 5-bromometylo-7-chloro-2,3-dimetoksychinoksalina
W atmosferze argonu w pokojowej temperaturze przygotowuje się 10,0 g (41,9 mmol) 7-chloro2,3-dimetoksy-5-metylo-chinoksaliny w 160 ml chlorobenzenu. Do tego dodaje się 8,6 g (48,2 mmol) N-bromoimidu kwasu bursztynowego oraz 0,69 g (4,2 mmol) azoizobutyronitrylu i miesza w 80°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu tej mieszaniny reakcyjnej do pokojowej temperatury oddestylowuje się chlorobenzen, do pozostałości dodaje się eter dietylowy i powstałą zawiesinę przesącza się przez nuczę. Przesącz zatęża się, pozostałość krystalizuje z heksanu i otrzymuje tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 114-116°.
P r z y k ł a d 3: kwas N-acetylo-N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowy
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1. Dodawany przy tym w etapie g) produkt pośredni, 5-aminometylo-7-fluoro-2,3-dimetoksy-chinoksalinę, można wytwarzać w następujący sposób:
a) 2,3-diamino-5-fluoro-toluen g (0,147 mol) 4-fluoro-2-metylo-6-nitro-aniliny w 250 ml tetrahydrofuranu uwodornia się w obecności 8 g niklu Raneya w temperaturze około 34°C w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego oleju.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3); d = 6,32-6,38 (2H), 3,25 (s, 2NH2), 2,1 (s, Me).
b) 7-fluoro-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-2,3-dion g (0,118 mol) 2,3-diamino-5-fluoro-toluenu i 15,8 g (0,17 mol) kwasu szczawiowego w 4N kwasie solnym miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się,
PL 192 286 B1 rozcieńcza wodą, przesącza przez nuczę i przemywa wodą. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowych kryształów o t.t. > 300°C.
c) 2,3-dichloro-7-fluoro-5-metylo-chinoksalina
Przygotowuje się 25 g (0,129 mol) 7-fluoro-5-metylo-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-2,3-dionu w 170 ml tlenochlorku fosforu. Do tego dodaje się 56,3 (0,27 mol) pięciochlorku fosforu i miesza pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się nadmiar tlenochlorku fosforu. Ciemnobrązową pozostałość chłodzi się i wlewa do 1000 ml wody z lodem. Zawiesinę przesącza się przez nuczę, przemywa dużą ilością wody i placek z nuczy suszy się w próżni w 60°C. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowych kryształów o t.t. 116-120°C.
d) 7-fluoro-5-metylo-2,3-dimetoksy-chinoksalina
Przygotowuje się 14 g (60,6 mmol) 2,3-dichloro-7-fluoro-5-metylo-chinoksaliny w 165 ml metanolu. Kroplami dodaje się około 5,4 M roztwór metanolami sodowego w metanolu. Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną i miesza przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C, przesącza zawiesinę na nuczy, przemywa zimnym metanolem i suszy placek z nuczy w próżni w 60°C. Surowy produkt przekrystalizowuje się z heksanu. Otrzymuje się tytułowy produkt w postaci białych kryształów o t.t. 107-109°C.
e) 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-7-fluoro-chinoksalina
Przygotowuje się 8,4 g (37,8 mmol) 2,3-dimetoksy-7-fluoro-5-metylo-chinaksoliny, 7,4 g (41,6 mmol) N-bromoimidu kwasu bursztynowego i 0,63 g (0,38 mmol) azo-izobutyronitrylu w 140 ml czterochlorku węgla i miesza pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, zatęża i pozostałość wprowadza do eteru dietylowego. Przesącza się zawiesinę i zatęża roztwór macierzysty. Pozostały surowy produkt przekrystalizowuje się z heksanu. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci białych kryształów o t.t. 122-125°C.
f) 5-azydometylo-2,3-dimetoksy-7-fluoro-chinoksalina
Do 4,0 g (13,3 mmol) 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-7-fluoro-chinoksaliny w 50 ml dimetyloformamidu dodaje się w temperaturze pokojowej 1,73 g (26,6 mmol) azydku sodowego i miesza przez 5 godzin. Mieszaniną reakcyjną wlewa się do wody, prowadzi się ekstrakcję eterem dietylowym i przemywa wodą oraz roztworem soli. Organiczną fazę suszy się z użyciem Na2SO4, przesącza na nuczy i zatęża. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci białych kryształów o 1.1. 75-78°C.
g) 5-aminometylo-2,3-dimetoksy-7-fluoro-chinoksalina
3,5 g (13,3 mmol) 5-azydometylo-2,3-dimetoksy-7-fluoro-chinoksaliny w 35 ml tetrahydrofuranu uwodornia się w obecności 1,75 g niklu Raneya w pokojowej temperaturze przez okres około 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i zatęża. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtawych kryształów.
1H-NMR (300 Hz, DMSO); d = 7,3-7,5 (2H), 4,15 (s, 2H), 4,02 (s, 6H).
P r z y k ł a d 4: bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego
160 mg (0,37 mmol) estru dimetylowego kwasu N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo) -a-(etyloamino)-etylofosfonowego rozpuszcza się w 8 ml dichlorometanu i miesza wraz z 0,19 ml (4 Val) trimetylobromosilanu w temperaturze pokojowej przez godzinę. Rozpuszczalnik i nadmiar odczynnika odparowuje się, a pozostałość krótko suszy w wysokiej próżni, rozpuszcza w 5 ml około 33% roztworu bromowodoru w kwasie octowym i miesza w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym, odsącza ciało stałe, przemywa eterem dwuetylowym i suszy. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego; t.t. 191° (z rozkładem).
Substancję wyjściową można wytwarzać np. w następujący sposób: a1) 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-chinoksalina
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1c, 1d, 1e, wychodząc z 5-metylo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksaliny.
b1) 5-bromometylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalina ml kwasu siarkowego chłodzi się do 0°, a następnie dodaje się 9,5 g (33,55 mmol) 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny. Po upływie dalszych 10 minut dodaje się 3,39 ml (1 Val) azotanu izopropylowego i miesza w 0° przez godzinę. Mieszaninę tę wylewa się na lód, odsącza ciało stałe i przemywa wodą. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżowego ciała stałego.
1H-NMR (250 MHz, d6-DMSO); d = 8,62, 8,40 (2d, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,27, 4,19 (2s, 2Me) c1) 5-[di-(tert-butyloksykarbonylo)amino]-metylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalina
PL 192 286 B1 g (30,5 mmol) 5-bromometylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksaliny rozpuszcza się w 50 ml dimetyloformamidu. Dodaje się 7,3 g (1,1 Val) iminodikarboksylanu di-tert-butylu oraz 14,9 g (1,5 Val) węglanu cezowego i ogrzewa tę mieszaninę reakcyjną w 50° przez 10 godzin, a następnie chłodzi ją do temperatury pokojowej i ekstrahuje wodą i octanem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezowym i zatęża. Po chromatografii kolumnowej z użyciem eluenta: heksan/octan etylowy (9:1) otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); d = 8,55, 8,08 (2d, 2H), 5,34 (s, 2H), 4,18, 4,16 (2s, 2Me); 1,47 (s, 2t-Bu).
d1) 5-aminometylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalina
13,8 (29,7 mmol) 5-[di-(tert-butyloksykarbonylo)amino]-metylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksaliny w 60 ml kwasu trifluorooctowego miesza się w pokojowej temperaturze przez 8 godzin. Zatęża się tę mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem i czerwony olej miesza dokładnie z 1N roztworem węglanu potasu w 0° przez godzinę. Żółte kryształy odsącza się, przemywa 100 ml wody oraz 100 ml mieszaniny 1:1 octanu etylowego i heksanu i suszy.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); d = 8,57, 8,29 (2d, 2H); 4,33 (s, 2H); 4,20, 4,18 (2d, 2Me).
e1) ester dimetylowy kwasu N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego
500 mg (1,9 mmol) 5-aminometylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksaliny, 834 mg (3,7 Val) siarczanu magnezu, 335 mg (1,3 Val) węglanu potasu i 0,214 ml (2 Val) aldehydu octowego w 15 ml dichlorometanu miesza się w pokojowej temperaturze przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i odparowuje przesącz. Roztwór 0,32 ml (1,2 Val) trietyloaminy, 0,182 ml fosforanu (III) dimetylu i 0,36 ml (1,5 Val) trimetylochlorosilanu w 10 ml dichlorometanu miesza się w 0° przez godzinę, dodaje pozostałość w 10 ml dichlorometanu i pozostawia do reakcji na 14 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i oddziela fazę organiczną. Wodną fazę dwukrotnie ekstrahuje się dichlorometanem i połączone fazy organiczne suszy nad siarczanem magnezowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtej żywicy.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); d = 8,58, 8,34 (2d, 2H); 4,42, 4,34 (2d, 2H); 4,22, 4,19 (2d, 2Me); 3,82, 3,80 (2d, 2Me), 3,04 (m, 1H); 1,38 (dd, Me).
Ester dimetylowy kwasu N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego można alternatywnie wytwarzać w następujący sposób:
a2) 2,3-dimetoksy-chinoksalino-5-karboaldehyd
Do roztworu 3,7 g (163 mmol) sodu w 700 ml metanolu dodaje się 17 ml (188 mmol) 2-nitropropanu. Po pięciominutowym wymieszaniu dodaje się. do tego 35,5 g (125,4 mmol) stałej 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny. Mieszaninę tę ogrzewa się przez godzinę pod chłodnicą zwrotną, przy czym powstaje jednorodny roztwór. Po ochłodzeniu roztwór ten zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wprowadza się do octanu etylowego i 1N kwasu solnego, rozdziela fazy i organiczną fazę przemywa wodą i roztworem soli, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Przez krystalizację z octanu etylowego wydziela się tytułowy związek w postaci białych kryształów; t.t. 137-140°; DC (octan etylowy/heksan 1:3): Rf = 0,45.
b2) 2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalino-5-karboaldehyd
Do ochłodzonego do 0° roztworu 22 g (100,8 mmol) 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny w 88 ml kwasu trifluorooctowego dodaje się kolejno 44 ml 100% kwasu azotowego, 44 ml 97% kwasu siarkowego i 44 ml bezwodnika kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę tę utrzymuje się w 0° przez 2 godziny, a następnie ostrożnie wlewa do mieszaniny 4N roztworu wodorotlenku sodowego i lodu. Temperatura nie powinna przekraczać 20°. Mieszaninę tę ekstrahuje się octanem etylowym, organiczną fazę przemywa 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wodą oraz roztworem soli i suszy nad siarczanem sodowym. Krystalizacja surowego produktu daje 18,8 g tytułowego związku w postaci jasnożółtych kryształów; t.t. 147-149°; DC (SiO2, octan etylowy/heksan 1:3): Rf = 0,25.
c2) Ester dimetylowy kwasu N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego
150 mg (0,569 mmol) 2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalino-5-karboaldehydu, 90 mg (1,04 Val) estru dimetylowego kwasu a-aminoetylofosfonowego i 500 mg (7,3 Val) siarczanu magnezu rozpuszcza się w 5 ml DMSO i miesza w pokojowej temperaturze przez 24 godziny.
Mieszaninę reakcyjną przesącza się, odparowuje przesącz i rozpuszcza pozostałość w 5 ml metanolu. Dodaje się 0,027 ml (1 Val) kwasu octowego, 78 mg (2 Val) octanu sodu oraz 36 mg (1,2 Val) cyjanoborowodorku sodu i miesza w pokojowej temperaturze przez 48 godzin. Do tej mieszaniny
PL 192 286 B1 reakcyjnej dodaje się1 n kwas solny i miesza przez 30 minut, a następnie przemywa eterem dietylowym. Wodną fazę alkalizuje się 2 n roztworem wodorotlenku sodowego i prowadzi ekstrakcję octanem etylu. Połączone fazy octanu etylu suszy się roztworem soli oraz siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtej żywicy.
f) ester dimetylowy kwasu N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego
300 mg (0,75 mmol) estru dimetylowego kwasu N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-aminoetylofosfonowego, 0,482 ml (8 Val) jodku etylu i 1,4 ml (11 Val) diizopropyloetyloaminy w 10 ml acetonitrylu miesza się w 70° przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość miesza z eterem dietylowym. Odsącza się ciała stałe, przemywa eterem dietylowym i odparowuje przesącz. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowawego oleju.
1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); d = 8,63, 8,54 (2d, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,19, 4,17 (2s, 2Me); 3,88, 3,73 (2d, 2Me); 3,27 (m, 1H); 2,9, 2,7 (2m, 2H); 1,39 (dd, Me); 1,13 (t, Me).
P r z y k ł a d 5: kwas N-acetylo-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminoetylofosfonowy
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładach 1 i 4, ale wychodząc z estru dimetylowego kwasu N-(7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalin-5-ylometylo)-aminoetylofosfonowego; t.t. 248°C.
P r z y k ł a d 6: kwas (R)-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowy
4,24 g (9,9 mmol) estru dimetylowego kwasu (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoksychinoksalin-5-ylometylo)-a-etyloamino-etylofosfonowego w 80 ml 6N kwasu solnego miesza się przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a z pozostałości tworzy się zawiesinę w wodzie. Tytułowy związek otrzymuje się w postaci ciała stałego o t.t. 218°C (z rozkładem). Substancje wyjściowe można wytwarzać np. w następujący sposób:
a) ester dimetylowy kwasu (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoksychinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowego
5,14 g (19,5 mmol) 7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksalino-5-karboaldehydu, 3,59 (1,2 Val) estru dimetylowego L-fosfoalaniny i 18,8 g (8 Val) siarczanu magnezu w 80 ml dimetylosulfotlenku miesza się w pokojowej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w 100 ml metanolu i dodaje 1,12 ml (1 Val) kwasu octowego, 3,2 g (2 Val) octanu sodu i 1,71 g (1,4 Val) cyjanoborowodorku sodu. Tę mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 18 godzin, dodaje 1N kwas solny i ekstrahuje eterem dietylowym. Wodną fazę alkalizuje się 4N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego oleju;
MS (ES+): 801 (2M+1), 401 (M+1), 291.
b) ester dimetylowy kwasu (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoksychinoksalin-5-ylometylo)-a-etyloaminoetylofosfonowego
3,4 g (8,5 mmol) estru dimetylowego kwasu (R)-N-(7-nitro-2,3-dimetoksychinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowego, 8,9 ml (7,5 Val) jodku etylu i 20,9 ml (14,5 Val) zasady Hiinig'a w 18 ml acetonitrylu miesza się w 55°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się i tworzy zawiesinę w octanie etylowym. Strącone ciała odsącza się i przemywa octanem etylowym. Po odparowaniu przesączu i chromatografii kolumnowej z użyciem mieszaniny octan etylowy/metanol (95:5) jako eluenta otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtej żywicy.
NMR (250 MHz, CDCl3); d (ppm) = 8,60, 8,52 (2m, 2H); 4,33 (szerokie s, 2H); 4,17, 4,16 (2s, 2Me); 3,83, 3,73 (2d, 2MeO); 3,23 (dq, 1H); 2,88, 2,70 (2m, 2H); 1,38 (dd, Me); 1,11 (t,Me).
P r z y k ł a d 7: kwas (S)-N-(7-nitro,2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowy
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6; t.t. 219°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 8: chlorowodorek kwasu (R)-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowego
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6, ale bez etapu b); t.t. 218°C (z rozkładem).
PL 192 286 B1
P r z y k ł a d 9: chlorowodorek kwasu (S)-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonoweqo
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6, ale bez etapu b); t.t. 218°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 10: kwas (R)-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowy
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie VI, ale bez etapu b) i wychodząc z 5-bromo-metylo-7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny; t.t. 272°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 11: kwas (S)-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowy
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6, ale bez etapu b) i wychodząc z 5-bromo-metylo-7-bromo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny; t.t. 278°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 12: Sposobem analogicznym do opisanego w przykładach 3 i 4 można ponadto wytwarzać:
bromowodorek kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego;
bromowodorek kwasu N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a- (etyloamino)-etylofosfonowego;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-chinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego, t.t. 191° (z rozkładem);
kwas N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylo-fosfonowy, t.t. 272°C (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-metylofosfonowego, t.t. 280-285°C (z rozkładem);
kwas N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metylo-amino)-metylofosfonowy, t.t. > 286°C (z rozkładem).
P r z y k ł a d 13: Bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-propylofosfonowego
Tytułowy związek można wytwarzać z estru dimetylowego kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-nitrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-propylofosfonowego w sposób analogiczny, jak w przykładzie 2, a następnie przekrystalizowywać z dimetyloformamidu z dodatkiem etanolu i eteru dietylowego; t.t. 282 (z rozkładem).
Substancję wyjściową można wytwarzać np. w następujący sposób:
ester dimetylowy kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-propylofosfonowego
200 mg (0,757 mmol) 5-aminometylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksaliny, 547 mg (4,5 Val) siarczanu magnezu i 163 mg (1,3 Val) 2-oksopropylofosfonianu dimetylu w 8 ml dichlorometanu miesza się w pokojowej temperaturze przez 20 godzin. Następnie dodaje się 4 ml metanolu, 0,095 ml kwasu octowego oraz 52 mg (1,1 Val) cyjanoborowodorku sodu i miesza przez 4 godziny. Potem przesącza się mieszaninę reakcyjną i ekstrahuje przesącz wodą i roztworem soli. Organiczne fazy łączy się, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego oleju.
P r z y k ł a d 14: bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-fenylofosfonowego
Tytułowy związek można wytwarzać z estru dietylowego kwasu N-2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-fenylofosfonowego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4: t.t. 191° (z rozkładem).
Substancję wyjściową można wytwarzać np. w następujący sposób:
ester dietylowy kwasu N-2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-fenylofosfonowego
190 mg (0,579 mmol) 5-bromometylo-7-nitro-2,3-dimetoksychinoksaliny, 159 mg (1,2 Val) estru dietylowego kwasu 2-aminofenylofosfonowego i 0,2 ml (2 Val) diizopropyloetyloaminy w 8 ml acetonitrylu miesza się pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość ekstrahuje wodą i octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszy się roztworem soli oraz siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego.
PL 192 286 B1 1H-NMR (CDCl3, 250 MHz); d = 8,57, 8,29 (2d, 2H); 7,48, 7,25, 6,67, 6,51 (4m, 4H); 4,93 (s, 2H), 4,24, 4,28 (2s, 2Me); 4,10 (m, 2CH2); 1,32 (m, 2CH3).
P r z y k ł a d 15: W sposób analogiczny do opisanego w przykładach od1 do 4, 13 i 14 można ponadto wytwarzać:
kwas N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-benzylofosfonowy, t.t. > 310°;
bromowodorek kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-3-metylobutylofosfonowego, t.t. 254-256°;
kwas N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-izobutylofosfonowy, t.t. 249-251°;
kwas N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-p-benzyloksyetylofosfonowy, t.t. > 280°C, MS (ES-): 484, 482 (M-1);
kwas N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-propylofosfonowy, t.t. 264-266°;
chlorowodorek estru dietylowego kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-amino-benzylofosfonowego, MS (ES): 461 (M-H)-;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-hydroksybenzylo)-fosfonowego, t.t. > 280°;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(izopropylo)-fosfonowego; t.t. 212° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-amino-benzylofosfonowego, DC(tert-butyl-OMe, MeOH, AcOH (80:18:2)); Rf= 0,27;
kwas trans-2-[N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-amino]-cyklopropylofosfonowy;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-metyloamino-(izopropylo)-fosfonowego, t.t. 212° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu trans [N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-amino]-cyklopropylofosfonowego, t.t. > 320° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3,4,5-trimetoksybenzylo)-fosfonowego, t.t. 265°;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-cykloheksylometylofosfonowego, t.t. 255° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-n-butylofosfonowego, t.t. 230° (z rozkładem) bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-3-metylobutylofosfonowego, t.t. 220° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-benzylofosfonowego, t.t. 205° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-tienylo)-metylofosfonowego, t.t. 205° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(4-metoksykarbonylobenzylo)-fosfonowego, t.t. 270°;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(4-karboksy-benzylo)-fosfonowego, t.t. > 280°C;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-nitrobenzylo)-fosfonowego; t.t. 205° (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(2-hydroksy-3-metoksybenzylo)-fosfonowego, t.t. > 330°;
bromowodorek kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego, t.t. > 250°;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-2-pirolilometylo-fosfonowego, t.t. > 320°;
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-metylo-sulfanilo-propyl)-fosfonowego, t.t. 252°C (z rozkładem);
bromowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-fosfonowego, t.t. > 256°C;
PL 192 286 B1 bromowodorek kwasu N-(7-nitro-2,2-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego;
kwas N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylo-fosfonowy, t.t.> 270°C, MS (ES-): 332 (M-1), 250, 207;
kwas N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylo-fosfonowy, t.t. > 250°C, [1H]-NMR (D2O, 250 MHz); d (ppm) = 7,1 (m, 2H); 4,57 (m, 2H); 3,42 (m,1 H); 1,47 (m, 3H).
P r z y k ł a d 16: bromowodorek kwasu p-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfinowego
Tytułowy związek wytwarza się tak, jak to opisano w przykładzie 1, z estru dietylowego kwasu p-benzylo-N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-aminometylo-fosfinowego, t.t. 196° (z rozkładem).
Substancję wyjściową można wytwarzać np. następująco:
a) ester etylowy kwasu p-benzylo-N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfinowego
300 mg (1,136 mmol) 5-aminometylo-7-nitro-2,3-dimetoksy-chinoksaliny, 0,13 ml (2 Val) aldehydu octowego, 683 mg (5 Val) siarczanu magnezowego i 204 mg (1,3 Val) węglanu potasowego w 8 ml dichlorometanu miesza się w pokojowej temperaturze przez dwie godziny.
Mieszaninę reakcyjną przesącza się i do przesączu dodaje 0,205 ml (1,3 Val) trietyloaminy, 0,215 ml (1,5 Val) trimetylochlorosilanu i 209 mg (1 Val) estru etylowego kwasu p-benzylofosfinowego. Tę mieszaninę reakcyjną miesza się przez 18 godzin, a następnie poddaje ekstrakcji wodą i dichlorometanem. Organiczne fazy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtej żywicy; MS (ES+): 353, 357 (M+1)+.
P r z y k ł a d 17: W sposób analogiczny do opisanych w przykładach 1 i 16 można ponadto wytwarzać:
kwas p-metylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfinowy, t.t. 226° (z rozkładem);
kwas p-benzylo-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylo)-amino-metanofosfinowy; kwas p-metylo-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylo)-amino-metanofosfinowy.
P r z y k ł a d 18: amid kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-fosfonomasłowego
Tytułowy związek można wytwarzać tak, jak w przykładzie 4, ale z amidu kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-4-(dimetylofosfono)-masłowego; t.t. 220-240° (z rozkładem).
Substancję wyjściową można wytwarzać np. w następujący sposób:
a) amid kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-4-(dimetylofosfono)-masłowego
Do roztworu 150 mg (0,568 mmol) 5-amino-metylo-2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksaliny i 165 mg (0,738 mmol) kwasu 4-(dimetylofosfono)-masłowego w 3 ml chlorku metylenu dodaje się w pokojowej temperaturze 163 mg (0,851 mmol) chlorowodorku N-(dimetyloaminopropylo)-N'-etylo-karbodiimidu i mieszaninę tę miesza się przez 30 godzin. Następnie mieszaninę tę rozcieńcza się chlorkiem metylenu i przemywa 2N kwasem solnym i roztworem soli, zatęża w wyparce obrotowej i suszy pozostałość w wysokiej próżni. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtej żywicy.
P r z y k ła d 19: Sposobem analogicznym, jak w przykładzie 18, można ponadto wytwarzać: amid kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-fosfono-octowego, t.t. 280-283° (z rozkładem);
amid kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-3-fosfono-propenowego, t.t. 240-260° (z rozkładem), amid kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-fosfonoindano-2-karboksylowego, t.t. 280-290° (z rozkładem).
P r z y k ł a d 20: bromowodorek kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowego
0,7 g (1,4 mmol) estru dietylowego kwasu N-benzylo-N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-metylofosfonowego i 1,1 ml (8,3 mmol) bromku trimetylosililowego w 7 ml chlorku metylenu miesza się w pokojowej temperaturze przez 16 godzin. Następnie dodaje się do tego 7 ml etanolu i miesza w pokojowej temperaturze przez dalsze 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się, pozostałość rozpuszcza w 7 ml kwasu octowego, dodaje 7 ml 33% HBr w kwasie octowym i mieszaninę tę miesza się w pokojowej temperaturze przez 4 godziny. Po dodaniu 60 ml eteru tworzy
PL 192 286 B1 się zawiesina, którą przesącza się na nuczy. Osad na nuczy przemywa się eterem i suszy w 60° w próżni. Następnie kryształy te miesza się w octanie etylowym i ponownie odsącza. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci szarawych kryształów o t.t. 238-240° (z rozkładem).
Substancję wyjściową można wytwarzać np. w następujący sposób:
a) ester dietylowy kwasu N-benzylo-N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-a-aminometylofosfonowego
1,0 g (3,05 mmol) 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksaliny, 1,1 g (3,66 mmol) chlorowodorku estru dietylowego kwasu benzyloamino-metanofosfonowego i 1,9 ml (10,98 mmol) N-etylodiizopropyloaminy w 10 ml dimetyloformamidu miesza się w atmosferze argonu przez około 18 godzin w temperaturze pokojowej, a potem przez 3 godziny w 80°C. Po dodaniu octanu etylowego poddaje się ekstrakcji z wodą i roztworem soli, wodne fazy przemywa octanem etylowym, a organiczne fazy łączy się, suszy siarczanem sodu, przesącza na nuczy i zatęża. Pozostałość po odparowaniu poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem mieszaniny heksan-octan etylowy (1:1). Otrzymuje się 0,71 g (46%) estru dietylowego kwasu N-benzylo-N-(2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-metylofosfonowego.
P r z y k ł a d 21: Sposobem analogicznym, jak w przykładzie 20, można ponadto wytwarzać następujące związki:
kwas N-benzylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowy;
kwas N-benzylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowy, t.t. 245-248° (z rozkładem);
kwas N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowy.
P r z y k ł a d 22: kwas N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etanofosfonowy
Tytułowy związek o t.t. 254-257° (z rozkładem) można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, wychodząc z 5-bromometylo-2,3-dimetoksy-7-nitro-chinoksaliny i estru dietylowego kwasu 2-benzyloamino-etanofosfonowego.
P r z y k ł a d 23: kwas N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowy
Tytułowy związek można wytwarzać sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 z estru dimetylowego kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-fluoro-chinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego. Substancję wyjściową (ester dimetylowy kwasu N-(2,3-dimetoksy-7-fluoro-chinoksalin-5-ylometylo) -a-aminoetylofosfonowego) można wytwarzać sposobem analogicznym, jak w przykładzie 4, e1):
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz); d = 7,2-7,4 (2H); 4,2-4,4 (2H), 4,12 (s, 6H); 3,75 (6H), 3,0 (m, 1H), 1,28-1,45 (m, 3H).
P r z y k ł a d 24: Sposobami analogicznymi do opisanych w przykładach od 1 do 23 wytwarza się również następujące związki:
chlorowodorek kwasu (R)-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-propylofosfonowego, t.t. 293°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu (S)-N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-propylofosfonowego, t.t. 295°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-propylofosfonowego, t.t. 235°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(tetrahydropiran-4-ylo)-fosfonowego, t.t. 310°C (z rozkładem);
dichlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(piperydyn-4-ylo)-fosfonowego: t.t. 251°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(furan-2-ylometylo)-fosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(2-metoksy)-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-cykloheksylo-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-izopropylofosfonowego;
PL 192 286 B1 chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-cykloheksylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-metylo-propylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-butylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-heptylofosfonowego, MS (FB+): 415 (M+1);
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-3-fenyloksy-propylofosfonowego, t.t. 234°C (z rozkładem);
kwas N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-etyloamino-etylofosfonowy; t.t. 286°C (z rozkładem);
kwas N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-benzyloamino-etylofosfonowy, t.t. 225°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-p-tolilo-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-(2-metoksyfenylo)-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-(4-fluorofenylo)-etylofosfonoweqo;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-fenylo-etylofosfonowego; t.t. 258°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu p-metylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-fenylo-etylofosfinowego; t.t. 258°C (z rozkładem);
Chlorowodorek kwasu N-(2,3-dwuokso-7-nitro-1,2,3,4-czterowodorochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-fenylo-etylofosfonowego, t.t. 262°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(furan-2-ylo)-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-fluoro-fenylo)-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-metoksy-fenylo)-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(3-metoksy-fenylo)-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(2-chloro-fenylo)-etylofosfonowego;
chlorowodorek kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-tolilo)-etylofosfonowego;
kwas N-benzylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowy;
kwas {1-[(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-amino]-cyklopropylo}-fosfonowy; t.t. 295°C (z rozkładem);
kwas N-benzylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowy;
kwas N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowy.
P r z y k ł a d 25: Sposobami analogicznymi do opisanych w przykładach od1 do 23 można wytwarzać także następujące związki, wychodząc z 7-cyjano-5-metylo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny:
kwas N-(7-cyjano-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylo-fosfonowy, t.t. > 270°C, H-NMR (DMSO, 250 MHz); d (ppm) = 7,62, 7,47 (2m, 2H); 4,50, 4,40 (2d, 2H); 3,22 (m, 1H); 1,36 (q, Me);
chlorowodorek kwasu N-(7-cyjano-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-etyloamino-etylofosfonowego, t.t. > 270°C, MS(ES+): 353 (M+1).
Substancję wyjściową można wytwarzać np. w następujący sposób: a) 7-cyjano-5-metylo-2,3-dimetoksy-chinoksalina
PL 192 286 B1
Roztwór 7 g (24,72 mmol) 7-bromo-5-metylo-2,3-dimetoksy-chinoksaliny (przykład 1d), 1,74 g cyjanku cynku (14,83 mmol) i 1,1 g (0,9 mmol) tetrakis(trifenylofosfino)-palladu(0), rozpuszczonych w 100 ml DMF, odgazowuje się i wprowadza do atmosfery azotu. Następnie mieszaninę tę ogrzewa się w 80°C przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2N kwas solny i poddaje ekstrakcji octanem etylowym. Połączone fazy organiczne przemywa się roztworem soli, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość poddaje się przeróbce na żelu krzemionkowym z mieszaniną octan etylowy/heksan (9:1-1:1) jako eluentem; t.t. 179-180°C (octan etylowy/heksan);
1H-NMR (250 MHz, CDCl3); d = 7,94 (d, J= 3,1H), 7,51 (d, J= 3,1H), 4,18 (s, 3H), 4,16 (s, 3H), 2,64 (s, 3H); MS (ES+): 230.
P r z y k ł a d 26: Sposobami analogicznymi do opisanych w przykładach od 1 do 23 można wytwarzać także następujące związki, wychodząc z 7-trifluorometylo-5-metylo-1 ,4-dihydrochinoksalin2,3-dionu:
kwas (R)-N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1 ,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowy, [a]D= -19,6° (c=1,MeOH);
kwas (S)-N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1 ,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfonowy, [a]D= +17,7° (c= 1 , MeOH);
kwas (R)-N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowy, [a]D= +74° (c= 0,1,H2O), t.t. > 270°C;
kwas N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-(etyloamino)-etylofosfonowy, t.t. 230°C (z rozkładem);
kwas (S)-N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-(etyloamino)-etylofosfonowy, [a]D= -78° (c= 0,1,H2O), t.t. > 270°C, MS (ES-): 394 (M-1);
chlorowodorek kwasu (R)-N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-propylofosfonowego, t.t. 282°C (z rozkładem);
chlorowodorek kwasu (S)-N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-chinoksalin-5-ylometylo)-b-aminopropylofosfonowego, t.t. 281°C(z rozkładem);
kwas N-(7-trifluorometylo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-aminometylofosfonowy, t.t. 321-323°C (z rozkładem).
Wyjściową substancję można wytwarzać np. w następujący sposób:
a) ester etylowy kwasu N-(2-metylo-4-trifluorometylo-fenylo)-oksaminowego
Roztwór 37,5 g (214 mmol) 2-metylo-4-trifluorometyloaniliny (DE 2750170 A1) i 44,7 ml (321 mmol) trietyloaminy w 750 ml octanu etylowego chłodzi się na łaźni lodowej do +3°C. Powoli wkrapla się chlorek etylooksalilu (26,2 ml, 235,5 mmol), tak aby temperatura nie przekraczała +10°C. Następnie miesza się jeszcze przez 2 godziny. Do mieszaniny tej dodaje się wodę, przemywa 10% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i roztworem soli, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Krystalizacja surowego produktu daje 52,75 g tytułowego związku w postaci białych kryształów; t.t. 120-121°C(octan etylowy/heksan).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); d = 8,98 (szerokie s, 1H), 8,29 (d, J= 8,1H), 7,53 (d, J= 8,1H), 7,49 (s, 1H), 4,45 (q, J= 7,2H), 2,40 (s, 3H), 1,64 (t, J= 7,3H).
b) ester etylowy kwasu N-(2-metylo-6-nitro-4-trifluorometylo-fenylo)-oksaminowego
Do ochłodzonego lodem roztworu 32,6 g (118,6 mmol) estru etylowego kwasu N-(2-metylo-4-trifluorometylo-fenylo)-oksaminowego w stężonym kwasie siarkowym dodaje się małymi porcjami 14,4 g (142,3 mmol) azotanu potasu. Po wymieszaniu przez okres 1,5 godziny w 0°C mieszaninę tę ostrożnie wylewa się na 900 g lodu. Białą zawiesinę ekstrahuje się octanem etylowym. Organiczną fazę przemywa się roztworem soli, suszy nad siarczanem sodu i odwirowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalizacja z mieszaniny octan etylowy/heksan daje tytułowy związek w postaci białych kryształów;
t.t. 118-120°C.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): d = 9,94 (szerokie s, NH), 8,17 (s, 1H), 7,81 (s,1H), 4,45 (q, J= 7, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,43 (t, J= 7,3H).
c) 7-trifluorometylo-5-metylo-1,4-dihydrochinoksalin-2,3-dion
W atmosferze azotu w 0°C 355 ml 15% roztworu trichlorku tytanu w wodnym roztworze kwasu solnego rozpuszcza się w 850 ml wody i 850 ml acetonu. Do tego wkrapla się powoli roztwór 35,5 g (110,8 mmol) etylowego estru kwasu N-(2-metylo-6-nitro-4-trifluorometylo-fenylo)-oksaminowego w 1,7 litra acetonu. Powstały fioletowy roztwór miesza się w 0°C przez 16 godzin. Następnie dodajesię tyle 15% roztworu trójchlorku tytanu w wodnym roztworze kwasu solnego, aby analiza 1H-NMR nie wykazywała wydzielonej substancji. Mieszaninę reakcyjną przesącza się na nuczy, zatęża przesącz
PL 192 286 B1 i strącone ciało stałe ponownie odsącza się na nuczy. Surowy produkt przemywa się rozcieńczonym kwasem solnym i wodą. Otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego. MS (ES+): 245 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): d= 12,1 (s, NH), 11,5 (s, NH), 7,3 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 2,40 (s, 3H). P r z y k ł a d 27: Tabletki, z których każda zawiera 50 mg kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(izopropylo)-fosfonowego lub jego soli, np. bromowodorku, można wytwarzać w następujący sposób:
Kompozycja (10000 tabletek)
Substancja czynna 500,0 g
Laktoza 500,0 g
Skrobia ziemniaczana 352,0 g
Żelatyna 8,0 g
Talk 60,0 g
Stearynian magnezu 10,0 g
Dwutlenek krzemu (mocno rozdrobniony) 20,0 g
Etanol ile trzeba
Substancję czynną miesza się z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej; mieszaninę tę zwilża się etanolowym roztworem żelatyny i granuluje przez sito. Po wysuszeniu miesza się z pozostałą skrobią ziemniaczaną, stearynianem magnezu, talkiem oraz dwutlenkiem krzemu i sprasowuje tę mieszaninę w tabletki o masie 145,0 mg, zawierające po 50,0 mg substancji czynnej, w razie potrzeby z nacięciami zaznaczającymi części, aby można było planować dokładniejsze dobieranie dawkowania.
P r z y k ł a d 28: Sterylnie filtrowany wodny roztwór żelatyny z 20% cyklodekstryny jako środkiem solubilizującym, zawierający po 3 mg kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(izopropylo)-fosfonowego lub jego soli, np. bromowodorku, jako substancję czynną, miesza się podczas ogrzewania w aseptycznych warunkach ze sterylnym roztworem żelatyny, który zawiera fenol jako środek konserwujący, w ten sposób, aby1 ml roztworu miał następujący skład:
Substancja czynna 3 mg
Żelatyna 150 mg
Fenol 4,7 mg Woda destylowana z 20% cyklodekstryny jako środek solubilizujący 1,0 ml
P r z y k ł a d 29: W celu wytworzenia sterylnej suchej substancji do wstrzykiwania, zawierającej po 5 mg kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(izopropylo)-fosfonowego lub jego soli, np. bromowodorku, rozpuszcza się 5 mg jednego ze związków według wynalazku, wymienionych w poprzednich przykładach, jako substancję czynną, w1 ml wodnego roztworu, zawierającego 20 mg mannitu oraz 20% cyklodekstryny jako środka solubilizującego. Roztwór ten filtruje się sterylnie i w aseptycznych warunkach umieszcza w ampułkach o pojemności 2ml, głęboko ochładza i liofilizuje. Przed użyciem liofilizat ten rozpuszcza się w1 ml destylowanej wody lub w1 ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej. Roztwór stosuje się domięśniowo lub dożylnie. Kompozycją tą można napełnić również dwukomorowe ampułki do wstrzykiwania.
P r z y k ł a d 30: W celu wytworzenia 10000 tabletek, zawierających po 100 mg kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(izopropylo) fosfonowego lub jego soli, np. bromowodorku, można je wytwarzać w następujący sposób:
Substancja czynna 1000 g
Skrobia kukurydziana 680 g
Koloidalny kwas krzemowy 200 g
Stearynian magnezu 20 g
Kwas stearynowy 50 g
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 250 g
Woda ile potrzeba
Mieszaninę jednego ze związków według wynalazku, wymienionych w poprzednich przykładach, jako substancji czynnej, 50 g skrobi kukurydzianej i koloidalnego kwasu krzemowego przerabia
PL 192 286 B1 się z klejem skrobiowym, sporządzonym z 250 g skrobi kukurydzianej i 2,2 kg demineralizowanej wody, na wilgotną masę. Masę tę przepuszcza się przez sito o wielkości oczek 3 mm i suszy w 45° przez 30 minut w suszarce ze złożem fluidalnym. Wysuszony granulat przetłacza się przez sito o wielkości oczek 1 mm, miesza z uprzednio przesianą mieszaniną (sito 1 mm) 330 g skrobi kukurydzianej, stearynianu magnezu, kwasu stearynowego i soli sodowej karboksymetyloskrobi i sprasowuje w lekko wypukłe tabletki.
P r z y k ł a d 31: Sposobami analogicznymi do opisanych w przykładach od 27 do 30 można wytwarzać dalsze preparaty farmaceutyczne, zawierające inne związki według przykładów od1 do 26.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy wybrany spośród:
    kwasu N-acetylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
    kwasu N-acetylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
    kwasu N-acetylo-N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego;
    kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego;
    kwasu N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(etyloamino)-etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-(metyloamino)-etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-aminopropylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego; kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminobenzylo-fosfonowego;
    kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-3-metylobutylofosfonowego;
    kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-b-benzyloksyetylofosfonowego;
    kwasu N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminopropylo-fosfonowego;
    estru dietylowego kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-aminobenzylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-hydroksybenzylo)fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(izopropylo)fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-amino-benzylofosfonowego;
    kwasu trans-2-[N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-amino]-cyklopropylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3,4,5-trimetoksybenzylo)fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-cykloheksylometylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-n-butylo-fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-3-metylo-butylofosfonowego;
    PL 192 286 B1 kwasu N-(2,3-dłokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminobenzylo-fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-tienylo)metylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(4-metoksykarbonylobenzylo)fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(3-nitro-benzylo)fosfonowego;
    kwasu (2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(2-hydroksy-3-metoksybenzylo)fosfonowego;
    kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego; kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminofenylo-fosfonowego; kwasu N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylo-fosfonowego; kwasu N-(7-fluoro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylo-fosfonowego; kwasu p-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-amino-metylofosfinowego;
    kwasu p-metylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etylofosfinowego;
    kwasu p-benzylo-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylo)aminometano-fosfinowego; kwasu p-metylo-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylo)aminometano-fosfinowego; amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-4-fosfono-masłowego; amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-fosfono-octowego; amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-3-fosfono-propenowego;
    amidu kwasu N-(7-nitro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-fosfonoindano-2-karboksylowego;
    kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
    kwasu N-benzylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
    kwasu N-benzylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
    kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)amino-metylofosfonowego;
    kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-etanofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminopropylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(tetrahydropiran-4-ylo)fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(piperydyn-4-ylo)fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(furan-2-ylometylo)fosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-amino-(2-metoksy)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-cyklo-heksyloetylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-b-amino-izopropylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-cykloheksylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-metylo-propylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminobutylo-fosfonowego; kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-aminoheptylo-fosfonowego;
    PL 192 286 B1 kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-3-fenyloksypropylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-p-tolilo-etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-(2-metoksyfenylo)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-(4-fluorofenylo)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-2-fenylo-etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(furan-2-ylo)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-fluorofenylo)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-metoksyfenylo)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(3-metoksyfenylo)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(2-chlorofenylo)etylofosfonowego;
    kwasu N-(2,3-diokso-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-2-amino-1-(4-tolilo)etylofosfonowego;
    kwasu N-benzylo-N-(7-bromo-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego;
    kwasu N-benzylo-N-(7-chloro-2,3-diokso-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego;
    kwasu N-benzylo-N-(2,3-diokso-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydrochinoksalin-5-ylometylo)-a-aminoetylofosfonowego;
    oraz ich soli.
  2. 2. Podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy określony w zastrz. 1 w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli do zastosowania w leczeniu ciała człowieka lub zwierzęcia.
  3. 3. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera podstawiony kwas aminoalkanofosfonowy określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalną sól oraz typowe farmaceutyczne środki pomocnicze i nośniki.
  4. 4. Zastosowanie podstawionego kwasu aminoalkanofosfonowego określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia stanów patologicznych odpowiadających na blokowanie pobudzających receptorów aminokwasów.
  5. 5. Zastosowanie podstawionego kwasu aminoalkanofosfonowego określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia chorób neurozwyrodnieniowych, niedokrwiennych schorzeń mózgu, skurczów naczyń krwionośnych i mięśni, drgawek oraz stanów lękowych i bólowych.
  6. 6. Zastosowanie podstawionego kwasu aminoalkanofosfonowego określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia padaczki.
PL332775A 1996-10-24 1997-10-22 Podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe, preparaty farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków PL192286B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH262196 1996-10-24
PCT/EP1997/005843 WO1998017672A1 (de) 1996-10-24 1997-10-22 Substituierte aminoalkanphosphonsäuren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332775A1 PL332775A1 (en) 1999-10-11
PL192286B1 true PL192286B1 (pl) 2006-09-29

Family

ID=4237878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332775A PL192286B1 (pl) 1996-10-24 1997-10-22 Podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe, preparaty farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6117873A (pl)
EP (1) EP0934326B1 (pl)
JP (1) JP3908790B2 (pl)
KR (1) KR20000052747A (pl)
CN (1) CN1092202C (pl)
AT (1) ATE325128T1 (pl)
AU (1) AU5188598A (pl)
BR (1) BR9713489A (pl)
CA (1) CA2269807C (pl)
CZ (1) CZ141399A3 (pl)
DE (1) DE59712642D1 (pl)
ES (1) ES2264171T3 (pl)
HU (1) HUP0000383A3 (pl)
ID (1) ID21927A (pl)
IL (1) IL129394A (pl)
NO (1) NO991902L (pl)
NZ (1) NZ334891A (pl)
PL (1) PL192286B1 (pl)
PT (1) PT934326E (pl)
RU (1) RU2181362C2 (pl)
SK (1) SK282548B6 (pl)
TR (1) TR199900897T2 (pl)
WO (1) WO1998017672A1 (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2645199A (en) * 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
JP2004513891A (ja) 2000-09-27 2004-05-13 アイレックス　オンコロジー　リサーチ　エス．エイ． α−置換β−アミノエチルホスホネート
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
GB0025849D0 (en) 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6492517B1 (en) * 2001-07-19 2002-12-10 Air Products And Chemicals, Inc. Method for preparing halomethyl heterocyclic compounds
TW200403066A (en) * 2002-04-30 2004-03-01 Novartis Ag New uses of substituted aminoalkanephosphonic acids
GB0307860D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0310868D0 (en) * 2003-05-12 2003-06-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0324541D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0324542D0 (en) * 2003-10-21 2003-11-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0325172D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0325175D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0325173D0 (en) * 2003-10-28 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0325390D0 (en) * 2003-10-30 2003-12-03 Novartis Ag Organic compounds
EP2428516A1 (en) * 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB0405034D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Novartis Ag Organic compounds
ME01224B (me) * 2005-04-04 2013-06-20 Eisai R&D Man Co Ltd Jedinjenja dihidropiridina za liječenje neurodegenerativnih bolesti i demencije
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
CA2606499C (en) 2005-05-26 2017-06-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
US20080108622A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
US20080108603A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-08 Eisenach James C Combination therapy for the treatment of pain
GB0708507D0 (en) * 2007-05-02 2007-06-13 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonates and their use
WO2009104147A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Azatricyclic antibiotic compounds
JP5650642B2 (ja) 2008-08-01 2015-01-07 バイオキシネス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド メチオニンアナログおよびそれらを使用する方法
PT2344495E (pt) 2008-10-07 2015-04-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos antibióticos de oxazolidinona tricíclica
WO2010101967A2 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole hcv polymerase inhibitors
CN114404427A (zh) 2014-02-13 2022-04-29 配体药物公司 前药化合物及其用途
US9994600B2 (en) 2014-07-02 2018-06-12 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
WO2018094265A2 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Viking Therapeutics, Inc. Method of treating glycogen storage disease
EP3634426A4 (en) 2017-06-05 2021-04-07 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS
EP3737676B1 (en) 2018-01-09 2024-03-06 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
JP2021518403A (ja) 2018-03-22 2021-08-02 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 化合物の結晶形態及び化合物の結晶形態を生成する方法
CN114409890A (zh) * 2022-02-28 2022-04-29 中国科学院长春应用化学研究所 一种氨基功能化的聚乙二醇衍生物及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
DK0556393T3 (da) * 1990-11-06 2000-10-16 Yamanouchi Pharma Co Ltd Tilkondenseret pyrazinderivat
US5118675A (en) * 1991-02-15 1992-06-02 American Home Products Corporation Quinoxaline phosphono-amino acids
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
DE69334237D1 (de) * 1992-06-22 2008-09-25 State Of Oregon Through Oregon Glycinrezeptorantagonisten und ihre verwendung
IL109397A0 (en) * 1993-04-28 1994-07-31 Schering Ag Quinoxalinedione derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1997003079A1 (en) * 1995-07-10 1997-01-30 Novartis Ag Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids
MY132385A (en) * 1995-08-31 2007-10-31 Novartis Ag 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalinyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2181362C2 (ru) 2002-04-20
BR9713489A (pt) 2000-02-29
DE59712642D1 (de) 2006-06-08
US6117873A (en) 2000-09-12
ES2264171T3 (es) 2006-12-16
ID21927A (id) 1999-08-12
NO991902D0 (no) 1999-04-21
CA2269807A1 (en) 1998-04-30
JP2001502681A (ja) 2001-02-27
NO991902L (no) 1999-06-21
SK52399A3 (en) 2000-04-10
IL129394A (en) 2002-05-23
JP3908790B2 (ja) 2007-04-25
PL332775A1 (en) 1999-10-11
WO1998017672A1 (de) 1998-04-30
KR20000052747A (ko) 2000-08-25
CN1234037A (zh) 1999-11-03
AU5188598A (en) 1998-05-15
HUP0000383A3 (en) 2003-01-28
IL129394A0 (en) 2000-02-17
TR199900897T2 (xx) 1999-07-21
HUP0000383A2 (hu) 2001-05-28
CZ141399A3 (cs) 1999-07-14
CA2269807C (en) 2007-04-10
ATE325128T1 (de) 2006-06-15
NZ334891A (en) 2001-04-27
EP0934326B1 (de) 2006-05-03
SK282548B6 (sk) 2002-10-08
PT934326E (pt) 2006-08-31
CN1092202C (zh) 2002-10-09
EP0934326A1 (de) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192286B1 (pl) Podstawione kwasy aminoalkanofosfonowe, preparaty farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków
EP0853617B1 (en) Novel 2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoyxalinyl derivatives
HU189595B (en) Process for production of new imidazolo /1,2-a/ piridins and pirazins
US5162310A (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
US5707979A (en) Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use
JP2004504326A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
EP0418863B1 (en) NMDA antagonists
US6486143B2 (en) 6-amino- or 6-hydrazino-sulphonyl-3-quinolynyl-phosphonic acid compounds
US6420386B1 (en) Aryl or heteroaryl quinolylphosphonic acid compounds
IL95729A (en) 4-Transformed acids-2-aminoalk-3-lobes and pharmaceutical preparations containing them
EP0522494B1 (en) Novel isatineoxime derivatives, their preparation and use
MXPA99003819A (en) Substituted aminoalkane phosphonic acids
HU214628B (hu) Eljárás amidinvegyületek és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU201302B (en) Process for production of peridiazodiazepines and medical compositions contqining them
SK281274B6 (sk) Deriváty 5h,10h-imidazo[1,2-a]indeno[1,2-e]pyrazin-4-ónu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a medziprodukty na ich prípravu
SK2798A3 (en) Novel quinoxaline- and quinoxalinylalkane-phosphonic acids
JPH04264091A (ja) 新規ベンゾヘテロ環アルキルアミノアルカンジホスホン酸
CA2154624A1 (en) Azaaliphatically bridged quinoxaline-2,3-diones
EP0973773A1 (en) Pyrimido-isoquinoline compounds with anticonvulsive action
MXPA98000332A (en) Novedosos acidos quinoxalin- and quinoxalinil-alcanfosfoni

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131022