CN1261442C - 用于制备草胺膦的方法以及中间体 - Google Patents

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Abstract

草铵膦及其2-甲基类似物可用多步骤合成，由甲基磷化合物(II)与不饱和的酮类化合物(III)反应产生加合物(IV)，经后续的史塔克合成反应及最终的氨基腈(V)水解：步骤1：(II)+(III)→加合物(IV)；步骤2：加合物(IV)步骤3：水解(V)产生草铵膦。视反应方法的条件及其底物而异，加合物(IV)可成为各种化合物。

Description

用于制备草铵膦的方法以及中间体
本发明系关于制备具生物活性的化合物(优选植物保护剂)及其前体的方法的技术范围，尤其是除草剂草铵膦，又称为膦西(phosphinothricin)。
草铵膦(参见式(1a))是活性化合物(D，L)-2-氨基-4-[羟基(甲基)氧膦基]丁酸的俗名，市售产品为单铵盐类的形式，并可作为喷洒在叶面上的除草剂(参见DE-A-2717440，US-A-4168963)。
Figure C9880826100091
在水果生长及葡萄的栽培、农作物耕作、播种或移植前蔬菜生长、玉米或大豆直接播种前、及非农耕的土地，例如：道路旁、工业区及铁轨，可使用除草剂来非选择性地控制杂草(参见植物疾病植物保护杂志(Z.PflKranKh.PflSchutz)，Special Edition IX，431-440，1981)。也可在耕作用基因技术产生抗性的农作物，例如玉米及油菜籽时选择性地用该除草剂来控制杂草(参见EP-A-0242246)。
许多制备草铵膦的方法已被提示。依据EP-A-0011245(US-A-4521348)的描述，下式的含磷的氰醇衍生物。
(其中R为烃基，例如：烷基、卤烷基、环烷基、苯基或苄基，它们含或不含取代基，R′为氢、烷基、苯基或苄基，而R″为氢、酰基、三烷基甲硅烷基或烷基磺酰基烷基)可转变成氨基腈类，后经水解生成草铵膦。依据EP-A-0011245，制备氰醇衍生物是将甲烷亚膦酸单烷基酯及下式的丙烯醛氰醇衍生物
Figure C9880826100101
(其中R′及R″的定义如上)反应。此方法的缺点是含磷的衍生物及其前体必须为酯类的形式，而产物草铵膦(la)的(羟基)(甲基)氧膦基则为水解的形式。
本发明的目的是提供另一种替代上述的方法，该方法可降低酯前体的数量并适于制备草铵膦及其相关的化合物。
本发明提供制备式(I)化合物或其与酸或碱的盐的方法，
Figure C9880826100102
(其中R*为氢或C1-C4)-烷基、优选为H或甲基)
包括
a)(步骤1)将三价的甲基磷化合物式(II)与不饱和的衍生物式(III)，如果合适在缩合剂或活化剂及如果合适醇类的存在下反应，得到加合物(IV)，
步骤1：
分子式中
R1及R2分别是卤素例如氟、氨、溴或碘、含或不含取代基的(C1-C18)烷氧基，苄氧基或苯氧基(它们同样也可被取代)、或者R1及R2中有一个为羟基，及
R*的定义如式(1)，
b)(步骤2)
将加合物(IV)(如果合适在水解打开环形成式(IV′)的醛(R*＝H)或酮(R*＝烷基)或其盐类，其中Z为OH，R1或R2)
Figure C9880826100111
在史塔克(Strecker)合成条件下与氨/氯化铵及氰化钠(或者氨及氢氰酸的混合物或氨及氢氰酸盐，例如：氰化铵或氰化钾)，如果合适在氯化铵的存在下，反应得到α-氨基腈类的式(V)或其盐类，
步骤2：
于式(IV′)及(V)中R*基的定义如式(I)，Z的定义如式(IV′)或为OH，及
c)(步骤3)
将式(V)化合物在酸性的或碱性的条件下水解得到式(I)化合物或其盐类。
上述以及下文的分子式中基团烷基，烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、烷基氨基及烷硫基，及对应的不饱和基及/或其碳链上有取代基的基团可为直链或支链。除非特别说明，此类的基团是较低级的碳链，例如：具1至4个碳原子，对于不饱和的基团、具2至4个碳原子。烷基(及其组合意义，例如烷氧基、卤烷基等中的烷基)为，例如：甲基、乙基、正-或i-丙基、正-、i-、t或2-丁基、戊基、己基，例如：正-己基、i-已基及1，3-二甲基丁基、庚基，例如：正-庚基、1-甲基己基及1，4-二甲基戊基；环烷基为碳环的饱和环系，例如具3至8个环原子的环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；烯基、炔基及环烯基包括烷基或环烷基对应的可能不饱和的基团；烯基为例如：烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、甲基丁-3-烯-1-基及1-甲基-丁-2-烯-1-基；环烯基为例如：环戊烯基或环己烯基；炔基为例如：炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基或1-甲基丁-3-炔-1-基。“(C3-C4)-烯基”或“(C3-C6)-烯基”中的烯基，是指优选烯基分别具3至4个及3至6个碳原子，其中双键不邻接于连接至化合物(I)分子的其他部分的碳原子上(“基”的位置)。这也适用于(C3-C4)-炔基等。
卤素为，例如：氟、氯、溴或碘。卤烷基、-烯基及-炔基分别为：烷基、烯基及炔基，它们部分或全经卤素取代，优选为氟、氯及/或溴、尤其是氟或氯取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl2、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；卤烷氧基为，例如、OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3及OCH2CH2Cl；这也相应地适用于卤烯基及其他卤素取代基。若取代通过“一个或多个选自下组的基团”而被定义，则此包括被一个或多个相同的基团取代及被不同的基团进行单一或多重取代。
取代的基团，例如经取代的烃基(例如经取代的烷基、烯基、炔基、芳基、苯基及苄基)或经取代的杂环基为(例如)自未经取代的原生基衍生的取代的基团，其取代基为(例如)一个或多个、优选为1、2或3个选自下组的基团：卤素、烷氧基、卤烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、硝基、氰基、叠氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、单及二烷基氨基羰基、经取代的氨基(例如：酰基氨基、单或二烷基氨基)及烷基亚磺酰基、卤烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤烷基磺酰基，及就环状的基团而言也包括烷基及卤烷基，及对应于上述饱和含烃基的不饱和脂族基例如：烯基、炔基、烯氧基、炔氧基等。优选具有碳原子的基团具1至4个碳原子，尤其是1或2个碳原子。优选取代基选自：卤素，例如氟及氯、(C1-C4)-烷基，优选为甲基或乙基、(C1-C4)-卤烷基，优选为三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、优选为甲氧基或乙氧基、(C1-C4)-卤烷氧基、硝基及氰基。特别优选的取代基为甲基、甲氧基及氯。
含或不含取代基的苯基优选为未经取代或经单或多重取代的苯基，优选被至多三个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-卤烷基、(C1-C4)-卤烷氧基及硝基，例如：o-、m-及p-甲苯基、二甲基苯基、2-、3-及4-氨苯基、2-、3-及4-三氟-及-三氯苯基、2，4-、3，5-、2，5-及2，3-二氯苯基、o-、m-及p-甲氧基苯基。
酰基是有机酸的残基，例如：羧酸及其他由其衍生的酸的残基，例如，硫代羧酸、任选N-取代的亚氨基羧酸、或碳酸单酯、任选N-取代的氨基甲酸、磺酸、亚磺酸、膦酸、次膦酸的残基。酰基为，例如：甲酰基、烷基羰基，例如：(C1-C4-烷基)-羰基、苯基羰基，其中苯环可被取代，例如如上面对苯基所描述的，或烷氧基羰基、苯氧基羰基、苄氧基羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、N-烷基-1-亚氨基烷基及其他的有机酸残基。
式(II)化合物为已知或可用已知的方法制备，参见，例如，J.B.Miles等在国际有机制备学报(Org.Prep.Proc.Iht)，11(1)，11(1979)；B.M.Gladshtein等，Zh.Obshch.Khim.39，1951(1969)；DAS1098940(1959)，Farbf.Bayer，Boetzel等，氟化学杂志(J.Fluorine Chem.)68，11(1994)；Hoffmann等，美国化学学会会报(JACS)80，1150(1958)。
式(II)化合物中，R1和R2优选相互独立地为卤素，例如，氟、氯、溴或碘、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、苄氧基或苯氧基，其中苄氧基或苯氧基可未经取代或被一个或多个选自下组的基团取代：卤素，烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，烷基部分优选为具1至6个碳原子，尤其是1至4个碳原子，或R1及R2其中一个优选为羟基。
特别优选R1或R2各为(C1-C4)烷氧基。
式(III)化合物为已知的基础化学品。
加合物(IV)可有各种结构。作为中间体可能以式(IV*)的2-甲基-1，2-氧杂-4-磷烯(phospholene)出现，即用式(IV*)中间体进行后续的反应：
在某此情况下式(IV*)化合物以无法检测的中间体出现，或完全不作为中间体产生(视加成/缩合反应中使用的活化剂或缩合剂或反应添加剂，例如醇类而定)。于优选具体实施方案中，优选将式(II-1)化合物与式(III)化合物在酐A2O及醇类ROH存在下反应，所述酐优选为羧酸酐，产生加合物(IV-1)，后者为半缩醛，
Figure C9880826100142
其中-O-X及-O-Y分别为R1及R2(只要它们为醇的残基)，即X及Y相互独立地为H或(C1-C18)-烷基(未经取代或经取代)、苄基或苯基(未经取代或经取代)，优选未经取代或带有一个或多个取代基，取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基、优选烷基部分具1至6个碳原子，尤其是具1至4个碳原子，而优选X及Y为相同的基团，X、Y及R相同时尤佳，R*如式(I)中所定义，优选为H，A为酰基，优选为具1至6个碳原子羧酸的酰基，尤其是具1至4个碳原子，R选自对X与Y所定义的基团，优选与X或Y相同。
特别优选X、Y及R均相同，选自(C1-C6)烷基、苯基或苄基，尤其是(C1-C4)烷基，例如：甲基、乙基、正-、i-丙基、正-、i-、s-或t-丁基。
因此，优选(IV′)及(V)化合物(由化合物(II-1)开始合成)为式(IV′-1)及(V-1)化合物或其盐类，
其中X′＝H或X，及R*和X的定义如上。
式(IV*)2-甲基-1，2-氧杂-4-磷烯(phospholene)及式(IV-1)的半缩醛至今未知，式(V-2)的氨基腈类(＝式(V)，其中Z＝OH)也一样
并因此形成本发明的主题。
仅已知1，2-氧杂-4-磷烯(phospholene)(IV*)中部分较高级同系物。因此，苯基二氯磷烷(磷烷＝phosphane)(IIa)与α，β-不饱和酮(VI)在加入乙酸酐下反应而生成2-苯基-2-氧代-1，2-氧杂-4-磷烯(phospholene)(VII)(K.Bergesen，斯堪的纳维亚化学学报(Acta Chem.Scand.)19，1784(1965))，
其中R3及R4为氢、甲基或苯基，而R5为甲基或苯基。
此外，已知乙基二氯磷烷IIb与甲基乙烯基酮(VIa)反应而生成5-甲基-2-乙基-2-氧代-1，2-氧杂-4-磷烯(phospholene)(VIla)(A.N.Pudovik等，lsv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim，(Engl.version)2543(1970))式IIb中Et＝乙基；式VIIa中Me＝甲基；Ac＝乙酰基；
Figure C9880826100162
最后，2-噻吩基二氯磷烷(IIc)与α，β-不饱和酮反应而生成2-噻吩基-2-氧代-1，2-氧杂-4-磷烯(phospholene)(VIIb)(R.Z.Aliev，lsv.Akad.Nauk.，SSSR，Ser.Khim(Engl.version)，2719(1973))，
其中R6为氢或甲基。
类似的反应，例如：与具高度反应性的甲基二氯磷烷(相对于苯基二氯磷烷，参见H.Heydt等，有机化学方法(Methoden der OrganischenChemie)Xll E2，p.29(1982))及甲烷亚膦酸二酯的反应在文献中并未记载。与丙烯醛(III；R2＝H)的类似反应也未曾记载。
由于组分(II)及(III)的反应性显著地高，且在步骤1中反应混合物复杂或反应途径复杂，所以根据本发明的方法经中间体(加合物IV)以高产率生产α-氨基腈衍生物(V)或(V-I)，并进而产生化合物(1)是令人惊奇的。
在步骤1中，根据本发明的方法一般是将式(II)或(II-1)化合物与式(III)不饱和化合物反应，优选为在缩合剂或活化剂的存在下进行。适用的活化剂/缩合剂为适用于促进或催化磷组分加成到α，β-不饱和的酮类化合物(IH)者。适用的缩合剂或活化剂有羧酸酐，优选为具1至6个碳原子的链烷羰酸的酐，例如，乙酸酐或丙酸酐。
适用的尚有酐与某种比例的醇类ROH的混合物，其中R的定义如上。
化合物(II)及(HI)的反应可在不含溶剂或在有机溶剂存在下进行，例如：脂族的或芳族烃，它们任选被卤代，例如，二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯或乙醚，例如：二噁烷，或醇类例如：乙醇、正-丁醇等，或此类的溶剂混合物。
式(II)的磷组分所使用的摩尔比率可与化学计量产生相当大的差距，优选摩尔比为1∶2至2∶1，但特别是基本等摩尔量(基于组分(III))。
若组分(II)及(III)的反应是在酐A2O存在下进行，例如：乙酸酐或丙酸杆，适用的酐量一般是在＞0-400mol％、优选为50至150mol％(基于起始的组分(II)和(III)，它们以最小的摩尔量使用)。
若组分(II-1)及(III)的反应是在酐A2O，例如，乙酸酐，及醇类ROH，例如(C1-C5)烷醇，例如，乙醇存在下进行，优选是用50-150mol％乙酸酐及50至200mol％醇类，特别是酐：醇类比例在1∶1至1∶1.5(基于起始的组分(II)或(III)，它们以最小的摩尔量使用)。
根据本发明，此化合物(H)及(III)的反应通常在反应温度介于-80℃及+200℃、优选为-10℃及+60℃下完满成功。反应时间一般则介于(例如)0.5-48小时，优选为0.5-18h，依反应温度、批量大小、反应物的性质、溶剂及缩合剂/活化剂而异。
意外地，根据本发明分别生成预期的α-氨基腈类(V)及(V-1)(步骤2)的中间体(IV)及(IV-1)的反应可在类似于由醛或酮制备氨基腈类(“史塔克合成”类型，参见有机化学合成的教科书及手册)的条件下进行。根据可行的步骤之一，将含有粗产物(IV)或(IV-1)的反应溶液加入碱金属氰化物及氯化铵于氨水溶液中的溶液及悬浮液中。在此也可使用与上述有机溶剂的混合物，例如有机溶剂为：甲苯、二甲苯，氯苯、二氯甲烷、乙醇、丁醇等。作为碱金属氰化物的替代，也可用碱土金属氰化物或氰化铵、或氢氰酸/氨水溶液。
氰化物或氢氰酸的用量介于(例如)80-130mol％，不过以基本等摩尔量为较佳(基于式(IV)的组分)。基于化合物(IV)计算的氨量为(例如)介于100及800mol％，优选为100至400mol％。在史塔克合成条件下的化合物(IV)反应是(例如)介于-10℃至100℃，优选为0-45℃。
式(V)或(V-1)化合物优选以其盐类获得，其中在膦酰基上的酸性氢原子是由等当量阳离子取代，优选等当量阳离子如：Li+、Na+、K+、(Mg2+)1/2、(Ca2+)1/2、NH4 +。
此外，也可先以蒸馏或萃取方法纯化中间体(IV)或(IV-1)，再将经纯化的形式反应以生成氨基腈类(V)或(V-1)。
另一个方法，是先将中间体(加合物IV)或(IV-1)以水进行水解以生成式(IV′)或(IV-1)的醛或酮，并于进一步的步骤中反应以生成α-氨基腈类(V)或(V-1)。
在式(IV′)中，R*为氢或(C1-C4)-烷基。该其中R*＝氢及Z＝羟基的化合物或其盐类为新颖的甲基次膦酸系列化合物，因此也为本发明主题，即式(IV′-2)化合物或其盐类
不过，化合物(IV)(其中R*＝甲基及Z＝羟基)为已知(L.D.Quin等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)39，686(1974))。
根据本发明的方法在步骤3中，式(V)或(V-1)α-氨基腈类为有用的中间体，其在类似文献已知的方法条件(Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der Organischen Chemie)XI/2，p.305及p.371，1958)下可于酸性及碱性介质中水解，以产生具有生物活性的式(I)氨基酸，特别是式(Ia)草铵膦。
相对于用来合成除草性氨基酸(Ia)的已知方法，根据本发明的方法具有数个优点，例如，无需将前体(IV)、(IV′)及(V)的磷组分另外予以酯化。此外，此方法的各步骤可视需要分别进行，或以一釜法形式进行方法中所有三步骤。
因此，建构氨基酸侧链的必要的PC连接可在一个步骤进行，例如，使用甲基二卤磷烷或优选甲烷亚膦酸二酯(II)或(II-1)及烯烃(III)，而无需复杂的转化(例如由甲基二氯磷烷转化为甲烷亚膦酸单酯)。此外，较之EP-A-0011245的方法，可避免甲烷亚膦酸单酯经自由基加成加成至丙烯醛衍生物上(这易于形成副产物)。
根据本发明的方法，可直接使用例如易于获得的烯烃组分丙烯醛或甲基乙烯基酮，而无需经过衍生化。此外，根据本发明的方法α-氨基腈类(V)或(V-1)用自由次膦酸或次膦酸酯基形成，因而在最后的合成步骤中仅需水解腈基以产生自由氨基酸。因此，在上述现有技术的方法中必需将次膦酸酯基去屏障形成次膦酸的步骤便成为多余的。
以下的实施例旨在说明此方法，而非局限其可能实行的反应条件。除非特别说明，所述的使用量是以重量计算。
实施例1
2-氨基-2-甲基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐
在室温下及惰性气氛中，将7.01g(0.10mol)甲基乙烯基酮与10.21g(0.10mol)的乙酸酐混合。冷却至最高25-30℃，接着逐滴加入13.61g(0.10mol)的甲烷亚膦酸二乙基酯。反应混合物在30℃下搅拌大约6小时。于20-25℃下，将混合物逐滴加至4.41g(0.09mol)氰化钠及9.63g(0.18mol)氯化铵的50ml的氨水溶液(25％浓度)中。混合物在25℃下搅拌4小时后，此粗氨基腈不经分离，快速逐滴加入200ml的盐酸(37％浓度)。反应混合物经沸腾回流大约4小时，蒸馏去除乙醇及乙酸。混合物用旋转蒸发器浓缩，其酸碱值用氨水溶液大约调整为9，及产物从甲醇中经重结晶作用去除盐类。
得到19.1g(相对于94.5％理论值)的2-氨基-2-甲基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐。
1H-NMR(D2O)：
1.56(d，J＝14Hz，3H)；1.63(s，3H)；1.7-2.3(m，4H)
31p-NMR(D2O)：54.4.
实施例2
2-氨基-2-甲基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐
在室温下将2.10g(0.03mol)的甲基乙烯基酮及3.06g(0.03mol)的乙酸酐溶于20ml的二氯甲烷。在25-28℃下，快速逐滴加入3.51g(0.03mol)的甲基二氨磷烷，混合物在30℃下搅拌3小时后，逐滴加至1.375g(0.0275mol)氰化钠及2.94g(0.055mol)氯化铵的25ml的氨水(25％浓度)溶液。混合物在28-30℃下搅拌约4小时，将此两相的粗氨基腈溶液在25-30℃下逐滴加至100ml的盐酸(37％浓度)。然后将混合物加热回流大约4小时及用实施例1的方法处理。得到5.83g(相对于92％理论值)的2-氨基-2-甲基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐。
1H-NMR(D2O)：
1.57(d，J＝14Hz，3H)；1.65(s，3H)；1.7-2.3(m，14H)
31P-NMR：54.5.
实施例3
2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐
在室温下将新蒸馏的丙烯醛5.61g(0.10mol)加至10.21g(0.10mol)的乙酸酐。在25-30℃下，逐滴加入13.61g(0.10mol)的甲烷亚膦酸二乙酯。混合物在30℃下搅拌2小时后，在25-28℃下逐滴加至4.9g(0.10mol)氰化钠及10.7g(0.20mol)氯化铵的50ml氨水溶液(25％浓度)。在30℃下2小时后将此粗氨基腈逐滴加至200ml的盐酸(37％浓度)。将混合物加热回流2小时，蒸馏去除乙醇及乙酸。将混合物用旋转蒸发器浓缩，酸碱值用氨水溶液调整至大约9，产物自甲醇中用结晶法纯化。得到19.4g(98％理论值)的2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐。
1H-NMR(D2O)：
1.60(d，14Hz，3H)；1.8-2.4(m，4H)；4.28(t，J＝6Hz，1H).
31P-NMR(D2O)：55.9
实施例4
2-氨基-2-甲基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐
在室温下及惰性气氛中，将14.02g(0.20mol)甲基乙烯基酮与20.42g(0.20mol)的乙酸酐混合。冷却至最高25-30℃，接着逐滴加入27.22g(0.20mol)甲烷亚膦酸二乙酯及9.2g(0.2mol)的乙醇的混合物中。反应混合物在30℃下搅拌大约6小时。于20-25℃下，将混合物逐滴加至8.82g(0.18mol)氰化钠及19.26g(0.36mol)氯化铵的100ml的氨水溶液(25％浓度)中。混合物在25℃下搅拌4小时后此粗氨基腈不经分离，快速逐滴加入400ml的盐酸(37％浓度)。反应混合物经沸腾回流大约4小时，蒸馏去除乙醇及乙酸。混合物用旋转蒸发器浓缩，其酸碱值用氨水溶液大约调整为9，及产物从甲醇中经重结晶作用去除盐类。
得到38.8g(相当于96％理论值)的2-氨基-2-甲基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐(物理数据参见实施例1)。
实施例5
2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐
在室温下将新蒸馏的丙烯醛5.61g(0.10mol)加至10.21g(0.10mol)的乙酸酐。在25-30℃下，将此混合物逐滴加入13.61g(0.10mol)的甲烷亚膦酸二乙酯及4.6g(0.1mol)的乙醇中。混合物在30℃下搅拌2小时后，在25-28℃下逐滴加至4.9g(0.10mol)氰化钠及10.7g(0.20mol)氯化铵的50ml氨水溶液(25％浓度)。在30℃下2小时后将此粗氨基腈逐滴加至200ml的盐酸(37％浓度)。将混合物加热回流2小时，蒸馏去除乙醇及乙酸。将混合物用旋转蒸发器浓缩，酸碱值用氨水溶液调整至大约9，产物自甲醇中用结晶法纯化。得到19.6g(99％理论值)的2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐。
1H-NMR(D2O)：
1.60(d，14Hz，3H)；1.8-2.4(m，4H)；4.28(t，J＝6Hz，1H)。
31P-NMR(D2O)：55.9。
实施例6
 2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐
在室温下将新蒸馏的丙烯醛5.61g(0.10mol)加至10.21g(0.10mol)的乙酸酐。在25-30℃下，将该混合物逐滴加入16.41g(0.10mol)的甲烷亚膦酸二丁酯及14.8g(0.2mol)的正丁醇中。混合物在30℃下搅拌2小时后，在25-28℃下逐滴加至4.9g(0.10mol)氰化钠及10.7g(0.20mol)氯化铵的50ml氨水溶液(25％浓度)中。在30℃下2小时后将此粗氨基腈逐滴加至200ml盐酸(37％浓度)中。将混合物加热回流2小时，蒸馏去除乙醇及乙酸。将混合物用旋转蒸发器浓缩，酸碱值用氨水溶液调整至大约9，产物自甲醇中用结晶法纯化。得到17.8g(90％理论值)的2-氨基-4-(羟基甲基氧膦基)丁酸，铵盐。
1H-NMR(D2O)：
1.60(d，14Hz，3H)；1.8-2.4(m，4H)；4.28(t，J＝6Hz，1H)。
31P-NMR(D2O)：55.9。

Claims (10)

1.一种制备式(I)化合物或其与酸或碱的盐类的方法，
Figure C988082610002C1
其中R*为氢或(C1-C4)-烷基
包括
a)(步骤1)
将式(II)的三价甲基磷化合物与式(III)的不饱和的衍生物，在选自羧酸酐的缩合剂或活化剂及非必需的醇类存在下反应，产生加合物(IV)，
步骤1：
Figure C988082610002C2
其中分子式中
R1及R2各自为卤素、未经取代的或卤素取代的(C1-C18)烷氧基，或者为苄氧基或苯氧基，其中最后两个提及的基团各是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至6个碳原子，或R1及R2其中之一为羟基，及
R*的定义如式(I)，
b)(步骤2)
将加合物(IV)，非必需地在水解形成式(IV′)的醛类，即R*＝H，或酮类，即R*＝烷基之后，
Figure C988082610003C1
其中Z为OH、R1或R2，其中R1和R2如步骤1的式(II)中所定义，在史塔克合成反应条件下与氨/氯化铵及氰化钠或与氨及氢氰酸的混合物或与氨及氢氰酸盐，非必需地在氯化铵的存在下反应，产生式(V)的α-氨基腈类或其盐类，
步骤2：
Figure C988082610003C2
其中式(IV′)及(V)的R*的定义如式(I)，及式(V)中的Z为如式(II)和(IV′)中所定义的R1或R2，或为如式(IV′)中所定义的OH，或为与式(IV′)中的Z不同的OH，及
c)(步骤3)
将式(V)化合物在酸性的或碱性的条件下水解产生式(I)化合物。
2.如权利要求第1项的方法，其中R1及R2各为(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤烷氧基、苄氧基或苯氧基，其中苄氧基或苯氧基是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至4个碳原子，或R1或R2其中之一为羟基。
3.如权利要求第1项的方法，其中R1和R2各为(C1-C6)烷氧基。
4.如权利要求第1项的方法，其中在步骤1中将作为化合物(II)的式(II-1)化合物与式(III)化合物反应，反应在酐A2O及醇类ROH存在下进行，产生式(IV-1)的加合物(IV)，
其中X及Y各为H或(C1-C18)烷基、苄基或苯基，其中最后提及的两个基团各是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至6个碳原子，及
A为具有1至6个碳原子的羧酸的酰基，
R为(C1-C18)烷基，苄基或苯基，其中最后两个基团各是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至6个碳原子，
R*如式(I)中所定义。
5.如权利要求第4项的方法，其中X、Y及R各为(C1-C4)烷基，A为在烷基部分具1至6个碳原子的羧酸的酰基而R*为氢原子。
6.制备式(V)化合物或其盐类的方法，
其中Z＝OH或OX，X如权利要求4中所定义，和R*为氢或(C1-C4)烷基，包括将式(IV-1)化合物
其中X，A及R的定义如权利要求第4项，R*的定义如式(V)，非必需地在水解形成式(IV′)的醛或酮之后，
其中Z＝OH或OX、X的定义如式(IV-1)及R*的定义如式(V)，在史塔克合成反应的条件下与氨/氯化铵及氰化钠或与氨及氢氰酸的混合物或与氨及氢氰酸盐，非必需地在氯化铵存在下反应，得到式(V)的α-氨基腈类或其盐类。
7.一种式(IV-1)化合物或其盐类，
Figure C988082610005C3
其中
X为氢或(C1-C18)烷基、苄基或苯基，其中最后提及的两个基团各是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至6个碳原子，及
A为具有1至6个碳原子的羧酸的酰基，
R为(C1-C18)烷基、苄基或苯基，其中上述两个基团各是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至6个碳原子，及
R*为H或(C1-C4)烷基。
8.制备如权利要求第7项的式(IV-1)化合物或其盐类的方法，
其中将式(II-1)化合物与式(III)化合物在酐A2O及醇类ROH的存在下反应得到式(IV-1)的加合物，
其中在式(II-1)和(III)中，X、A、R和R*如式(IV-1)中所定义，且Y独立于X，为选自X定义中的基团。
9.如权利要求第8项的方法，其中基于最小的摩尔量的起始组分(II-1)或(III)计算，使用50至150mol％的酐A2O及50至200mol％的醇类ROH。
10.一种制备式(I)化合物或其与酸或碱的盐类的方法，
Figure C988082610006C3
其中R*为氢或(C1-C4)-烷基，其中将式(IV-1)化合物，
Figure C988082610007C1
其中R*的定义如式(I)，
X为氢或(C1-C18)烷基、苄基或苯基，其中上述两个基团各是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至6个碳原子，及
A为具有1至6个碳原子的羧酸的酰基，
R为(C1-C18)烷基、苄基或苯基，其中上述两个基团各是未经取代或经一个或多个基团取代，该取代基选自：卤素、烷基、卤烷基、烷硫基、硝基、氰基、烷基磺酰基及卤烷基磺酰基，在每种情况下烷基部分具有1至6个碳原子，
非必需地在水解形成式(IV′)的醛，即R*＝H，或酮，即R*＝烷基之后，
其中Z 为OH或OX，在史塔克合成反应的条件下与氨/氯化铵及氰化钠或与氨及氢氰酸的混合物或与氨及氢氰酸盐，非必需地在氯化铵存在下，反应得到式(V)的α-氨基腈类或其盐类，
其中式(IV′)及(V)的R*的定义如式(I)，X如式(IV-1)中所定义，且式(V)中的Z如式(IV′)中所定义或为OH，及式(V)化合物在酸或碱性的条件下水解得到式(I)化合物。
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