KR100674326B1 - 글루포시네이트의 제조방법 및 이를 위한 중간 생성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 메틸포스포러스 화합물 II를 불포화 케토 화합물 III을 사용하여 부가물(IV)을 수득한 후, 스트레커 합성의 조건하에 반응시키고, 최종적으로 α-아미노니트릴(V)의 가수분해 단계로 이루어진 다단계 합성법으로 제조될 수 있는 글루포시네이트 및 이의 2-메틸 유사체에 관한 것이다:
(단계 1)
반응식 1
(단계 2)
반응식 2
(단계 3) (V)를 가수분해시켜 글루포시네이트를 수득한다.
제조방법의 조건 및 물질에 따라, 다양한 화합물이 부가물(IV)로서 정의될 수 있다.
Description
본 발명은 생물학적 활성 화합물 및 이의 전구체, 바람직하게는 농작물 보호제, 특히 포스피노트리신으로서도 알려진 제초제 글루포시네이트의 제조방법에 대한 기술 분야에 관한 것이다.
글루포시네이트(하기 화학식 Ia를 참고)는 활성 화합물 (D,L)-2-아미노-4-[하이드록시(메틸)포스피닐]부탄산의 속명이며, 이는 모노암모늄 염으로서 시판중이고 엽상 제초제로서 사용되고 있다(DE-A-2717440 호, US-A-4168963 호를 참고한다):
제초제는, 파종 또는 이식 이전에, 및 옥수수 또는 대두의 직접 파종 전에 과수재배, 포도재배, 플랜테이션 작물재배 및 야채재배시에, 또한 미경작지(예: 노변, 산업용지 및 철도 트랙)에서 잡초를 비선별적으로 방제하기 위해 사용될 수 있다(참고문헌 "Z. PflKrankh.PflSchutz, Special Edition IX, 431-440, 1981"). 유전자 조작에 의해 내성을 갖는, 옥수수 및 평지씨와 같은 유용 식물의 재배시 잡초를 방제하는데 선별적으로 사용하는 것이 또한 공지되어 있다(참고, EP-A-0242246 호).
다수의 글루포시네이트의 제조방법이 개시되어 있다. EP-A-0011245 호(US-A-4521348 호)에 기술된 변형된 방법에 따라, 하기 식의 인-함유 시아노하이드린 유도체는 아미노니트릴로 전환된 후 가수분해되어 글루포시네이트를 수득할 수 있다:
상기 식에서,
R은 치환되거나 비치환된 탄화수소 라디칼(예: 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 벤질)이고,
R'는 수소, 알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R"는 수소, 아실, 트리알킬실릴 또는 알킬설포닐알킬이다.
EP-A-0011245 호에 따라, 시아노하이드린 유도체는 모노알킬 메탄포스포네이트와 하기 식의 아크롤레인시아노하이드린 유도체의 반응에 의해 제조된다:
상기 식에서,
R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같다.
기술된 방법은, 목적하는 생성물 글루포시네이트(1a)내에 (하이드록시)(메틸)포스피닐 라디칼이 가수분해된 형태로 존재하는 반면에, 인-함유 유도체 및 이의 전구체가 에스테르의 형태로 제공되어야 하는 단점을 갖는다.
본 발명의 목적은, 에스테르 전구체의 수를 감소시키고 글루포시네이트 및 이와 관련된 화합물의 제조에 적합한 방법을 제공하는, 전술된 방법과는 다른 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은,
1) 하기 화학식 II의 3가 메틸포스포러스 화합물을, 적절하다면 축합제 또는 활성화제의 존재하에, 또한 적절하다면 알콜의 존재하에, 하기 반응식 1에서와 같이 하기 화학식 III의 불포화 유도체와 반응시켜 부가물(IV)을 수득하는 단계(단계 1);
2) 부가물(IV)을, 적절하다면 하기 화학식 IV'의 알데히드(R* = H) 또는 케톤(R* = 알킬) 또는 이의 염으로 가수분해성 개환반응시킨 후, 적절하다면 염화암모늄의 존재하에, 하기 반응식 2에서와 같이 스트레커 합성(Strecker synthesis)의 조건하에서 암모니아/염화암모늄 및 시안화나트륨과 반응시키거나, 또는 다르게는 암모니아와 하이드로시안산의 혼합물 또는 암모니아 및 하이드로시안산의 염(예: 시안화암모늄 또는 시안화칼륨)과 반응시켜 하기 화학식 V의 α-아미노니트릴 및 이의 염을 수득하는 단계(단계 2); 및
3) 화학식 V의 화합물을 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계(단계 3)를 포함하는,
화학식 I의 화합물, 또는 산 또는 염기와의 염을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
[상기 식에서,
R＊는 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.]
[상기 식에서,
Z는 OH, R1 또는 R2이다.]
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), (C1-C18)알콕시(치환되거나 비치환됨), 벤질옥시 또는 페녹시(치환될 수도 있음)이거나, 라디칼 R1 및 R2중 하나는 하이드록실이고,
R*는 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.]
[상기 식에서,
라디칼 R*는 수소 또는 (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이고,
Z은 화학식 IV'에서 정의된 바와 같거나 OH이다.]
전술된 화학식 및 이후 본원에 사용되는 화학식에서, 라디칼 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬아미노 및 알킬티오, 및 이에 상응하는 불포화된 라디칼 및/또는 탄소 골격내에서 치환되는 라디칼은 각각의 경우 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 특별히 지적되지 않는다면, 이들 라디칼은 예컨대 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 탄소 골격에 제공되고, 불포화된 그룹의 경우에는 2 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급 탄소 골격에 제공되는 것이 바람직하다. (예컨대, 알콕시, 할로알킬 등의 의미도 포함되어 있는) 알킬 라디칼은 예컨대 메틸, 에틸, n- 또는 i-프로필, n-, i-, t- 또는 2-부틸, 펜틸, 헥실(예: n-헥실, i-헥실 및 1,3-디메틸부틸), 헵틸(예: n-헵틸), 1-메틸헥실 및 1,4-디메틸펜틸이고; 사이클로알킬은 예컨대 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 카보사이클릭 포화된 고리 시스템이며, 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있고; 알케닐, 알키닐 및 사이클로알케닐 라디칼은 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼에 상응하는 가능한 불포화 라디칼의 의미를 갖고; 알케닐의 예로는 알릴, 1-메틸프롭-2-엔-1-일, 2-메틸프롭-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-3-엔-1-일, 메틸부트-3-엔-1-일 및 1-메틸부트-2-엔-1-일이 있고; 사이클로알케닐의 예로는 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이 있고; 알키닐의 예로는 프로파길, 부트-2-인-1-일, 부트-3-인-1-일 또는 1-메틸부트-3-인-1-일이 있다. "(C3-C4)-알케닐" 또는 "(C3-C6)-알케닐"의 형태의 알케닐은 각각 3 또는 4 및 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알케닐 라디칼이 바람직하며, 이때 이중 결합은 화학식 I 화합물의 나머지 분자 잔기("일(yl)" 위치)에 부착된 탄소원자에 인접하지 않는다. 이는 (C3-C4)-알키닐 등에도 상응하게 적용된다.
할로겐의 예로는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 있다. 할로알킬-알케닐 및 -알키닐은, 각각 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소 및/또는 브롬, 특히 불소 또는 염소에 의해 부분적으로 또는 완전하게 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐이며, 이의 예로는 CF3, CHF2, CH2F, CF3CF2, CH2FCHCl
2, CCl3, CHCl2, CH2CH2Cl이 있고; 할로알콕시의 예로는 OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF2O, OCH
2CF3 및 OCH2CH2Cl이 있고; 이는 할로알케닐 및 다른 할로겐-치환된 라디칼에 상응하게 적용된다.
치환기가 "라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼"에 의해 정의된다면, 이는 하나 이상의 동일한 라디칼에 의해 치환되고 상이한 라디칼에 의해 일치환되거나 다치환되는 것을 모두 포함한다.
치환된 라디칼, 예컨대 치환된 탄화수소 라디칼(예: 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 페닐 및 벤질) 또는 치환된 헤테로사이클릴의 예로는 비치환된 모 라디칼로부터 유도된 치환된 라디칼이 있으며, 이때 치환기의 예로는 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 하이드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 아지도, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 포르밀, 카바모일, 모노- 및 디알킬-아미노카보닐, 치환된 아미노(예: 아실아미노, 모노- 또는 디알킬-아미노), 및 알킬설피닐, 할로알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 라디칼이 있고, 사이클릭 라디칼의 경우에 또한 알킬 및 할로알킬이 있으며, 전술된 포화 탄화수소-함유 라디칼에 상응하는 불포화 지방족 라디칼의 경우에 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알키닐옥시 등이 있다. 탄소원자를 갖는 바람직한 라디칼은 1 내지 4개의 탄소원자, 특히 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 라디칼이다. 바람직한 치환기는 통상적으로 할로겐(예: 불소 및 염소), (C1-C4)-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, (C1-C4)-할로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시, (C1-C4)-할로알콕시, 니트로 및 시아노로 구성된 군으로 선택된 치환기이다. 치환기 메틸, 메톡시 및 염소가 특히 바람직하다.
치환기를 갖거나 갖지 않은 페닐은 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, (C1-C4)-할로알킬, (C1-C4)-할로알콕시 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 다치환되거나 비치환된, 바람직하게는 삼치환된 페닐, 예컨대 o-, m- 및 p-톨릴, 디메틸페닐, 2-, 3- 및 4-클로로페닐, 2-, 3- 및 4-트리플루오로- 및 -트리클로로페닐, 2,4-, 3,5-, 2,5- 및 2,3-디클로로페닐, o-, m- 및 p-메톡시페닐이 바람직하다.
아실 라디칼은 유기산의 라디칼, 예컨대, 카복실산의 라디칼, 이로부터 유도된 산의 라디칼(예: 티오카복실산, N-치환되거나 비치환된 이미노카복실산의 라디칼), 또는 카본산 모노에스테르의 라디칼, N-치환되거나 비치환된 카밤산, 설폰산, 설핀산, 포스폰산 또는 포스핀산의 라디칼이다. 아실의 예로는 포르밀, 알킬카보닐(예컨대, (C1-C4-알킬)-카보닐, 또는 페닐 고리가 상기 페닐에 대해 제시된 바와 같이 치환될 수 있는 페닐카보닐), 또는 알킬옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알킬설포닐, 알킬설피닐, N-알킬-1-이미노알킬 및 유기산의 다른 라디칼이 있다.
화학식 II의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 공지된 방법, 예컨대 밀레스(J.B. Miles) 등의 문헌 "Org. Prep. Proc. Int., 11(1), 11(1979)"; 글라드슈테인(B.M. Gladshtein) 등의 문헌 "Zh. Obshch. Khim. 39, 1951(1969)"; "DAS 1098940(1959), Farbf. Bayer, Boetzel et al., J. Fuorine Chem. 68, 11(1994)"; 호프만(Hoffmann) 등의 문헌 "JACS 80, 1150(1958)"에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), (C1-C6)알콕시, (C1-C6)할로알콕시, 벤질옥시 또는 페녹시(여기서, 이들중 마지막으로 언급된 2개의 라디칼은 각각 할로겐, 니트로, 시아노, 각 경우 알킬 잔기내에 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설포닐 및 할로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된다)이거나, 또는 라디칼 R1 및 R2중 하나가 하이드록실인 것이 바람직하다.
특히 바람직하게는, R1 및 R2는 각각 (C1-C4)알콕시이다.
화학식 III의 화합물은 기본 화학물질로서 또한 공지되어 있다.
부가물(IV)은 다양한 구조를 가질 수 있다. 몇몇 경우에 가능한 중간체는 하기 화학식 IV*의 2-메틸-1,2-옥사-4-포스폴렌이므로, 즉 후속 반응이 하기 화학식 IV*의 중간체와 일치한다:
특정의 경우, 화학식 IV*의 화합물은 검출될 수 없는 중간체로서 생성되거나, 활성화제 또는 축합제 또는 반응성 첨가제(예: 알콜)가 첨가/축합 반응에 사용됨에 따라 중간체로서 전혀 생성되지 않는다.
바람직한 양태에서, 무수물 A2O, 바람직하게는 카복실산 무수물, 및 알콜 ROH의 존재하에, 하기 화학식 II-1의 화합물을 하기 반응식 3에서와 같이 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 반-아세탈(semiacetal) 또는 이의 염이 되는 부가물(IV-1)을 수득하는 것이 바람직하다:
[상기 식에서,
-O-X 및 -O-Y는 각각 라디칼 R1 및 R2에 상응하고, 이들이 알콜의 라디칼이다면 라디칼 X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 (C1-C18)-알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 전술된 2개의 라디칼은 각각 치환되거나 비치환되며, 바람직 하게는 할로겐, 니트로, 시아노, 각 경우 바람직하게는 알킬 잔기내에 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬설포닐 및 할로알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되거나 비치환되고,
X 및 Y는 바람직하게는 동일한 라디칼이며, 특히 X, Y 및 R은 동일한 라디칼이고,
R*는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 H이고,
A는 아실 라디칼, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자, 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 카복실산의 아실 라디칼이고,
R은 X 및 Y에 대해 정의된 라디칼, 바람직하게는 X 또는 Y와 동일한 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼이다.]
특히 바람직한 X, Y 및 R은 각각의 경우 (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질, 특히 (C1-C4)알킬(예: 메틸, 에틸, n-, i-프로필, n-, i-, s- 또는 t-부틸)로 이루어진 군으로부터 선택된 동일한 라디칼이다.
이와 상응하게, 화학식 IV' 및 V의 화합물은 각각 (화합물 II-1로부터 출발하는) 바람직한 변형된 형태의 하기 화학식 IV'-1 및 V-1의 화합물 또는 이의 염이다.
상기 식에서,
X'는 H 또는 X이고,
R* 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
하기 화학식 V-2(Z가 OH인 화학식 V)의 아미노니트릴과 마찬가지로 화학식 IV*의 2-메틸-1,2-옥사-4-포스폴렌 및 화학식 IV-1의 반-아세탈은 지금까지는 알려지지 않았으며, 따라서 본 발명의 일부를 또한 형성한다:
1,2-옥사-4-포스폴렌(IV*)으로부터 몇몇 고도의 동종체만이 알려져 있다. 따라서, 페닐디클로로포스판(IIa)은 아세트산 무수물을 첨가하면서 α,β-불포화 케톤(VI)과 반응하여 2-페닐-2-옥소-1,2-옥사-4-포스폴렌(VII)을 수득한다(버게센 (K. Bergesen)의 문헌 "Acta Chem. Scand. 19, 1784(1965)"):
상기 식에서,
R3 및 R4는 수소, 메틸 또는 페닐이고,
R5는 메틸 또는 페닐이다.
추가로, 에틸디클로로포스판(IIb)이 메틸 비닐 케톤(VIa)과 반응하여 5-메틸-2-에틸-2-옥소-1,2-옥사-4-포스폴렌(VIIa)을 수득하는 것으로 공지되어 있다(푸도빅(A.N. Pudovik) 등의 문헌 "Isv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. (영문판) 2543(1970)");
상기 식에서,
Et는 에틸이고, Me는 메틸이고, Ac는 아세틸이다.
최종적으로, 2-티에닐디클로로포스판(IIc)이 α,β-불포화 케톤과 반응하여 2-티에닐-2-옥소-1,2-옥사-4-포스폴렌(VIIb)을 수득한다(알리에브(R.Z. Aliev)의 문헌 "Isv. Akad. Nauk., SSSR, Ser. Khim(영어판), 2719(1973)").
상기 식에서,
R6은 수소 또는 메틸이다.
예컨대, 페닐디클로로포스판(헤이드트(H. Heydt) 등의 문헌 Methoden der Organischen Chemie XII E2, p. 29(1982)") 및 메탄포스포너스 산 디에스테르에 비해 매우 반응적인 메틸디클로로포스판과의 유사 반응은, 지금까지 문헌에 기술된 바 없다. 이와 같이, 아크롤레인(III: R2 = H)과의 유사한 반응도 또한 알려져 있지 않다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물이 아주 반응적이고 단계 1에서의 반응의 복합적인 반응 혼합물 또는 복합적인 경로로 인해, 본 발명에 따른 방법으로 중간체(부가물(IV))를 통해 고수율로 α-아미노니트릴 유도체(V) 또는 (V-1)를 수득하게 되고, 후속적으로 화합물 I를 수득하게 된다는 것은 아주 놀라운 일이다.
단계 1에서, 본 발명에 따른 방법은 일반적으로 화학식 II 또는 II-1의 화합물을 바람직하게는 축합제 또는 활성화제의 존재하에 화학식 III의 불포화 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 적합한 활성화제/축합제는 α,β-불포화된 케토 화합물 III에 인 성분을 첨가하여 촉진 또는 촉매시키기에 적합한 물질이다. 적합한 축합제 또는 활성화제는 카복실산 무수물, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알칸카복실산의 무수물이며, 이의 예로는 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물이 있다.
알콜 ROH(여기서, R은 상기 정의된 바와 같다)의 특정 성질을 갖는 무수물의 혼합물이 또한 적합하다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응은 용매없이 또는 유기 용매의 존재, 예컨대 할로겐화될 수 있는 지방족 또는 방향족 탄화수소(예: 디클로메탄, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠), 에테르(예: 디옥산) 또는 알콜(예: 에탄올, n-부탄올 등), 또는 이들 예시된 용매의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 II의 인 성분은 화학량론으로부터 충분히 유도할 수 있는 몰비, 바람직하게는 1:2 내지 2:1의 몰비, 특히 본질적으로는 화학식 III의 화합물을 기초로 하여 동몰량으로 사용된다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응이 예컨대 아세트산 무수물 또는 프로피온산 무수물과 같은 무수물 A2O의 존재하에 수행된다면, 적합한 무수물은 최저 몰량으로 사용되는 출발 화합물 II 또는 III을 기초로 하여 통상적으로 0 내지 400몰%, 바람직하게는 50 내지 150몰%로 투입된다.
화합물 II-1과 화합물 III의 반응이 무수물 A2O(예: 아세트산 무수물) 및 알콜 ROH(예컨대, 에탄올과 같은 (C1-C5)알칸올)의 존재하에 수행된다면, 최저 몰량으로 사용되는 출발 화합물 II 또는 III을 기초로 하여 50 내지 150몰%의 아세트산 무수물 및 50 내지 200몰%의 알콜, 특히 1:1 내지 1:1.5인 무수물:알콜의 몰비를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 II와 III의 반응은 일반적으로 -80℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 +60℃의 반응 온도에서 진행된다. 반응의 기간은 일반적으로 반응 온도, 배치의 크기, 특정 반응물, 용매 및 축합제/활성화제에 따라 달라지며, 이는 예컨대 0.5 내지 48시간(h), 바람직하게는 0.5 내지 18h이다.
놀랍게도, 각각 목적하는 α-아미노니트릴(V) 및 (V-1)을 수득하게 되는 본 발명에 따른 중간체(IV)와 (IV-1)의 반응(단계 2)은, "스트레커 합성"의 유형에 의해 알데히드 또는 케톤으로부터 아미노니트릴의 제조방법과 유사하게 공지된 조건하에 수행될 수 있다(유기 화학 합성에 대한 교과서 및 지침서를 참고한다). 가능한 절차에 따라, 조질생성물(IV) 또는 (IV-1)을 함유하는 반응 용액은 암모니아 수용액내의 알칼리 금속 시아나이드 및 염화암모늄을 포함하는 용액 또는 현탁액에 첨가된다. 상기 목적을 위해 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 에탄올, 부탄올 등과 같은 전술된 유기 용매의 혼합물을 또한 사용할 수 있다. 알칼리 금속 시아나이드 대신에 알칼리 토금속 시아나이드 또는 암모늄 시아나이드, 또는 암모니아내의 하이드로시안산의 용액을 또한 사용할 수 있다.
시아나이드 또는 하이드로시안산은 예컨대 80 내지 130몰%의 양으로, 바람직하게는 화학식 IV의 화합물을 기초로 하여 본질적으로 동몰량으로 사용된다. 화합물 IV를 기초로 하여 암모니아의 양은 예컨대 100 내지 800몰%, 바람직하게는 100 내지 400몰%이다. 스트레커 합성의 조건하의 화합물 IV의 반응은 예컨대 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 45℃에서 수행된다.
화학식 V 또는 V-1의 화합물은 포스피노일 그룹의 산성 수소원자가 양이온 동등물, 바람직하게는 예컨대 Li+, Na+, K+, (Mg2+)1/2, (Ca2+)1/2, NH4
+와 같은 양이온 동등물에 의해 대체되는 염으로서 수득되는 것이 바람직하다.
다르게는, 초기에 중간체(IV) 또는 (IV-1)를 증류법 또는 추출법에 위해 정제시키고, 그들을 정제된 형태로 반응시켜 아미노니트릴(V) 또는 (V-1)을 수득할 수 있다.
추가의 변형된 방법에서, 중간체(부가물(IV) 또는 (IV-1))는 초기에 물로 가수분해되어 화학식 IV' 또는 IV-1의 알데히드 또는 케톤을 수득하고, 추가의 단계에서 반응시켜 α-아미노니트릴(V) 또는 (V-1)을 수득한다.
화학식 (IV')에서, R*는 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다. R*가 수소이고 Z가 하이드록실 또는 그의 염인 화합물은, 메틸포스핀산 시리즈의 신규한 화합물이고, 따라서 본 발명의 일부, 즉 하기 화학식 IV'-2의 화합물 또는 이의 염을 형성한다:
그러나, R*가 메틸이고 Z가 하이드록실인 화합물 IV는 공지되어 있다(퀸(L.D. Quin) 등의 문헌 "J. Org. Chem. 39, 686(1974)").
본 발명에 따른 방법의 단계 3에 따라, 화학식 V 또는 V-1의 α-아미노니트릴은, 문헌(호우벤-베일(Houben-Weyl)의 문헌 "Methoden der Organischen Chemie XI/2, p. 305 and p. 371, 1958"))으로부터 공지되어 있는 제조 조건과 유사하게 산성 매질 및 염기성 매질 둘다에서 가수분해되어 화학식 I의 생물학적으로 활성인 아미노산, 특히 화학식 Ia의 글루포시네이트를 수득할 수 있는 유용한 중간체이다.
제초성 아미노산의 합성을 위해 공지된 제조방법과 비교하면, 본 발명에 따른 제조방법은 다수의 이점, 예컨대 중간체(IV), (IV') 및 (V)의 인 성분의 추가 에스테르화 반응이 불필요하다는 이점을 갖는다. 더구나, 상기 제조방법은 선택적으로 각각의 단계를 구분하여 수행할 수 있거나, 총 3-단계에 대한 일괄적(one-pot) 방법으로서 수행할 수 있다.
따라서, 아미노산 측쇄를 제조하기 위해 필수적인 PC 결합은, 예컨대 메틸디클로로포스판의 필요한 메탄포스포너스 산 모노에스테르로의 복잡한 전환없이 메틸디할로포스판, 또는 바람직하게는 메탄포스포너스 산 디에스테르(II) 또는 (II-1) 및 올레핀(III)을 사용하는 하나의 단계로 실시될 수 있다. 추가로, EP-A-0011245 호로부터 공지된 방법과 달리, 부산물이 쉽게 생성되는 메탄포스포너스 산 모노에스테르의 아크롤레인 유도체로의 라디칼 첨가를 방지하게 된다.
본 발명의 따른 방법에서, 예컨대, 필요한 유도반응없이 직접적으로 용이하 게 수득가능한 올레핀 성분 아크롤레인 또는 메틸 비닐 케톤을 사용할 수 있다. 추가로, α-아미노니트릴(V) 또는 (V-1)은 합성법의 최종 단계에서만 니트릴 그룹이 가수분해되어 자유 아미노산을 수득할 수 있도록 자유 포스핀산 또는 포스피네이트 그룹을 사용한 본 발명에 따른 방법으로 수득된다. 따라서, 포스핀성 에스테르 그룹의 자유 포스핀산으로 탈블록시키는 것(이는 전술된 종래 기술 방법에 필요한 것이다)이 필요하지 않게 된다.
하기 실시예는 가능한 제조 조건을 한정하지 않고 본 발명의 방법을 예시하고 있다. 달리 특별히 정의되지 않는다면, 지적된 양은 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
2-아미노-2-메틸-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염
실온 및 불활성 가스의 분위기하에, 메틸 비닐 케톤 7.01g(0.10몰)을 아세트산 무수물 10.21g(0.10몰)과 혼합한다. 최대 25 내지 30℃에서 냉각시키면서, 디에틸 메탄포스포네이트 13.61g(0.10몰)을 후속적으로 적가한다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 30℃에서 교반한다. 이어, 20 내지 25℃에서, 혼합물을 암모니아 용액(25% 농도) 50mL중의 시안화나트륨 4.41g(0.09몰)과 염화암모늄 9.63g(0.18몰)의 용액에 적가한다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 25℃에서 교반한 후, 조질의 아미노니트릴을 단리 과정없이 염산(37% 농도) 200mL에 신속하게 적가한다. 반응 혼합물을, 에탄올 및 아세트산을 증류시키면서 약 4시간 동안 환류하에 끓인다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 암모니아 용액을 사용하여 약 9의 pH로 조정하고, 목적하는 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킴으로써 염을 제거한다.
이로써 2-아미노-2-메틸-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염 19.1g(이론치의 94.5%에 해당됨)을 수득한다.
1H NMR(D2O): 1.56(d,J = 14Hz, 3H); 1.63(s, 3H); 1.7-2.3(m, 4H)
31P NMR(D2O): 54.4
실시예 2
2-아미노-2-메틸-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염
실온에서, 메틸 비닐 케톤 2.10g(0.03몰) 및 아세트산 무수물 3.06g(0.03몰)을 디클로로메탄 20mL에 용해시킨다. 25 내지 28℃에서, 메틸디클로로포스판 3.51g(0.03몰)을 후속적으로 신속하게 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 약 30℃에서 교반한 후, 암모니아(25% 농도) 25mL중의 시안화나트륨 1.375g(0.0275몰)과 염화암모늄 2.94g(0.055몰)의 용액에 적가한다. 혼합물을 약 4시간 동안 28 내지 30℃에서 교반하고, 2상 조질의 아미노니트릴 용액을 25 내지 30℃에서 염산(37% 농도) 100mL에 적가한다. 혼합물을 후속적으로 약 4시간 동안 환류하에 가열시키고, 실시예 1과 동일하게 후처리한다.
이로써 2-아미노-2-메틸-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염 5.83g(이론치의 92%에 해당됨)을 수득한다.
1H NMR(D2O): 1.57(d,J = 14Hz, 3H); 1.65(s, 3H); 1.7-2.3(m, 14H)
31P NMR: 54.5
실시예 3
2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염
실온에서, 최근에 증류처리된 아크롤레인 5.61g(0.10몰)을 아세트산 무수물 10.21g(0.10몰)에 첨가한다. 25 내지 30℃에서, 디에틸 메탄포스포네이트 13.61g(0.10몰)을 후속적으로 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반한 후, 25 내지 28℃에서, 암모니아(25% 농도) 50mL중의 시안화나트륨 4.9g(0.10몰)과 염화암모늄 10.7g(0.20몰)의 용액에 적가한다. 30℃에서 2시간 후, 조질의 아미노니트릴을 염산(37% 농도) 200mL에 적가한다. 혼합물을 후속적으로, 에탄올 및 아세트산을 증류시키면서 2시간 동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 암모니아 용액을 사용하여 약 9의 pH로 세팅하고, 생성물을 메탄올로부터 결정화시킴으로써 정제한다. 이로써 2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염 19.4g(이론치의 98%에 해당됨)을 수득한다.
1H NMR(D2O): 1.60(d, 14Hz, 3H); 1.8-2.4(s, 4H); 4.28(t, J = 6Hz, 1H)
31P NMR(D2O): 55.9
실시예 4
2-아미노-2-메틸-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염
실온 및 불활성 가스의 분위기하에, 메틸 비닐 케톤 14.02g(0.20몰)을 아세트산 무수물 20.42g(0.20몰)과 혼합한다. 최대 25 내지 30℃에서 냉각시키면서, 디에틸 메탄포스포네이트 27.22g(0.20몰) 및 에탄올 9.2g(0.2몰)을 후속적으로 적가한다. 반응 혼합물을 약 6시간 동안 30℃에서 교반한다. 이어, 20 내지 25℃에서, 혼합물을 암모니아 용액(25% 농도) 100mL중의 시안화나트륨 8.82g(0.18몰)과 염화암모늄 19.26g(0.36몰)의 용액에 적가한다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 25℃에서 교반한 후, 조질의 아미노니트릴을 단리 과정없이 염산(37% 농도) 400mL에 신속하게 적가한다. 반응 혼합물을 후속적으로, 에탄올 및 아세트산을 증류시키면서 약 4시간 동안 환류하에 끓인다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 암모니아 용액을 사용하여 약 9의 pH로 조정하고, 목적하는 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킴으로써 염을 제거한다.
이로써 2-아미노-2-메틸-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염 38.8g(이론치의 96%에 해당됨)을 수득한다(물리적 데이터는 실시예 1을 참고함).
실시예 5
2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염
실온에서, 최근에 증류처리된 아크롤레인 5.61g(0.10몰)을 아세트산 무수물 10.21g(0.10몰)에 첨가한다. 25 내지 30℃에서, 상기 혼합물을 후속적으로 디에틸 메탄포스포네이트 13.61g(0.10몰) 및 에탄올 4.6g(0.1몰)에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반한 후, 25 내지 28℃에서, 암모니아(25% 농도) 50mL중의 시안화나트륨 4.9g(0.10몰)과 염화암모늄 10.7g(0.20몰)의 용액에 적가한다. 30℃에서 2시간 후, 조질의 아미노니트릴을 염산(37% 농도) 200mL에 적가한다. 혼합물을 후속적으로, 에탄올 및 아세트산을 증류시키면서 2시간 동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 암모니아 용액을 사용하여 약 9의 pH로 조정하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킴으로써 정제한다. 이로써 2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염 19.6g(이론치의 99%에 해당됨)을 수득한다.
1H NMR(D2O): 1.60(d, 14Hz, 3H); 1.8-2.4(m, 4H); 4.28(t, J = 6Hz, 1H)
31P NMR(D2O): 55.9
실시예 6
2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염
실온에서, 최근에 증류처리된 아크롤레인 5.61g(0.10몰)을 아세트산 무수물 10.21g(0.10몰)에 첨가한다. 25 내지 30℃에서, 상기 혼합물을 후속적으로 디부틸 메탄포스포네이트 16.41g(0.10몰) 및 n-부탄올 14.8g(0.2몰)에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 30℃에서 교반한 후, 25 내지 28℃에서, 암모니아(25% 농도) 50mL중의 시안화나트륨 4.9g(0.10몰)과 염화암모늄 10.7g(0.20몰)의 용액에 적가한다. 30℃에서 2시간 후, 조질의 아미노니트릴을 염산(37% 농도) 200mL에 적가한다. 혼합물을 후속적으로, 에탄올 및 아세트산을 증류시키면서 2시간 동안 환류하에 가열시킨다. 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시키고, 암모니아 용액을 사용하여 약 9의 pH로 조정하고, 생성물을 메탄올로부터 재결정화시킴으로써 정제한다. 이로써 2-아미노-4-(하이드록시메틸포스피닐)부탄산, 암모늄 염 17.8g(이론치의 90%에 해당됨)을 수득한다.
1H NMR(D2O): 1.60(d, 14Hz, 3H); 1.8-2.4(m, 4H); 4.28(t, J = 6Hz, 1H)
31P NMR(D2O): 55.9
Claims (15)
1) 하기 화학식 II의 3가 메틸포스포러스 화합물을 카복실산 무수물의 군으로부터 선택되는 축합제 또는 활성화제의 존재하에, 또는 상기 축합제 또는 활성화제 및 알콜의 존재하에, 하기 반응식 1에서와 같이 하기 화학식 III의 불포화 유도체와 반응시켜 부가물(IV)을 수득하는 단계(단계 1);
2) 부가물(IV)을 직접적으로 또는 하기 화학식 IV'의 알데히드(R* = H) 또는 케톤(R* = 알킬) 또는 이의 염으로 가수분해시킨 후, 직접적으로 또는 염화암모늄의 존재하에, 하기 반응식 2에서와 같이 스트레커 합성(Strecker synthesis)의 조건하에서 암모니아/염화암모늄 및 시안화나트륨과 반응시키거나, 또는 다르게는 암모니아와 하이드로시안산의 혼합물 또는 암모니아 및 하이드로시안산의 염과 반응시켜 하기 화학식 V의 α-아미노니트릴 및 이의 염을 수득하는 단계(단계 2); 및
3) 화학식 V의 화합물을 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계(단계 3)를 포함하는,
화학식 I의 화합물, 또는 산 또는 염기와의 염의 제조방법:
화학식 I
[상기 식에서,
R＊는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.]
화학식 IV'
[상기 식에서,
Z는 OH, R1 또는 R2이다.]
반응식 1
[상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, (C1-C18)알콕시, (C1-C18)할로알콕시, 벤질옥시 또는 페녹시(이때, 상기 벤질옥시 또는 페녹시는 비치환되거나 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 니트로, 시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환됨)이거나, 라디칼 R1 및 R2중 하나는 하이드록실이고 다른 하나는 상기 정의된 바와 같고,
R*는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.]
반응식 2
[상기 식에서,
라디칼 R*는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
Z은 화학식 IV'에서 정의된 바와 같거나 OH이다.].
제 1 항에 있어서,
R1이 (C1-C6)알콕시인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
단계 1에서 화합물 II로서 하기 화학식 II-1의 화합물을 하기 반응식 3에서와 같이 무수물 A2O 및 알콜 ROH의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV-1의 부가물(IV)을 수득하는 방법:
반응식 3
[상기 식에서,
라디칼 X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 H, (C1-C18)알킬, (C1-C18)할로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 상기 벤질 또는 페닐은 비치환되거나 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 니트로, 시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되고,
A는 (C1-C6)카복실산의 아실 라디칼이고,
R은 (C1-C18)알킬, (C1-C18)할로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 상기 벤질 또는 페닐은 비치환되거나 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 니트로, 시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된다.
제 3 항에 있어서,
X, Y 및 R이 각각 (C1-C4)알킬이고,
A가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알칸카복실산의 아실 라디칼이고,
R*가 수소원자인 방법.
화학식 V-2의 화합물 또는 이의 염을 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 산 또는 염기와의 염의 제조방법:
화학식 I
화학식 V-2
[상기 식들에서,
R＊는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.]
제 5 항에 있어서,
하기 화학식 IV*의 화합물을 직접적으로 또는 하기 화학식 IV'의 알데히드 또는 케톤으로 가수분해성 개환반응시킨 후, 직접적으로 또는 염화암모늄의 존재하에, 스트레커 합성의 조건하에서 암모니아/염화암모늄 및 시안화나트륨과 반응시키거나, 또는 다르게는 암모니아와 하이드로시안산의 혼합물 또는 암모니아 및 하이드로시안산의 염과 반응시킴으로써, 화학식 IV*의 화합물로부터 화학식 V-2의 α-아미노니트릴 및 이의 염을 수득하는 방법:
화학식 IV*
[상기 식에서, R*는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.]
화학식 IV'
[상기 식에서,
R*는 화학식 V-2에서 정의된 바와 같고,
Z은 OH이다.]
하기 화학식 IV-1의 화합물을 직접적으로 또는 적절하다면 하기 화학식 IV'의 알데히드 또는 케톤으로 가수분해성 개환반응시킨 후, 직접적으로 또는 염화암모늄의 존재하에, 스트레커 합성의 조건하에서 암모니아/염화암모늄 및 시안화나트륨과 반응시키거나, 또는 다르게는 암모니아와 하이드로시안산의 혼합물 또는 암모니아 및 하이드로시안산의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 V의 화합물 및 이의 염을 수득하는 방법:
[상기 식에서,
Z 및 R*는 제 1 항의 단계 2에서 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
X, A 및 R은 제 3 항에서 정의된 바와 같고,
R*는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.]
화학식 IV'
[상기 식에서,
Z은 OH 또는 OX이고,
X는 화학식 IV-1에서 정의된 바와 같고,
R*는 화학식 V에서 정의된 바와 같다.]
하기 화학식 V-2의 화합물, 또는 산 및 염기와의 염:
화학식 V-2
상기 식에서,
R*는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
삭제
삭제
하기 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 염:
화학식 IV-1
상기 식에서,
X, A 및 R은 제 3 항에서 정의된 바와 같고,
R*는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
하기 화학식 II-1의 화합물을 무수물 A2O 및 알콜 ROH의 존재하에서 하기 반응식 3에서와 같이 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV-1의 부가물 또는 이의 염을 수득하는,
제 11 항에 따른 화학식 IV-1의 화합물 또는 이의 염의 제조방법:
반응식 3
상기 식에서,
라디칼 X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 H, (C1-C18)알킬, (C1-C18)할로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 상기 벤질 또는 페닐은 비치환되거나 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 니트로, 시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되고,
A는 (C1-C6)카복실산의 아실 라디칼이고,
R은 (C1-C18)알킬, (C1-C18)할로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 상기 벤질 또는 페닐은 비치환되거나 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 니트로, 시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된다.
제 12 항에 있어서,
최저 몰량으로 사용되는 출발 성분인 화학식 II-1 또는 III의 화합물을 기초로 하여, 50 내지 150몰%의 무수물 A2O 및 50 내지 200몰%의 알콜 ROH를 사용하는 방법.
하기 화학식 IV-1의 화합물을 직접적으로 또는 하기 화학식 IV'의 알데히드(R* = H) 또는 케톤(R* = 알킬)으로 가수분해시킨 후, 직접적으로 또는 염화암모늄의 존재하에, 하기 반응식 2-1에서와 같이 스트레커 합성의 조건하에서 암모니아/염화암모늄 및 시안화나트륨과 반응시키거나, 또는 다르게는 암모니아와 하이드로시안산의 혼합물 또는 암모니아 및 하이드로시안산의 염과 반응시켜 하기 화학식 V의 α-아미노니트릴 및 이의 염을 수득하는 단계; 및
화학식 V의 화합물 또는 이의 염을 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하는,
하기 화학식 I의 화합물, 또는 산 또는 염기와의 염의 제조방법:
화학식 I
화학식 IV-1
화학식 IV'
[상기 식들에서,
R＊는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
라디칼 X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 H, (C1-C18)알킬, (C1-C18)할로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 상기 벤질 또는 페닐은 비치환되거나 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 니트로, 시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되고,
A는 (C1-C6)카복실산의 아실 라디칼이고,
R은 (C1-C18)알킬, (C1-C18)할로알킬, 벤질 또는 페닐이고, 이때 상기 벤질 또는 페닐은 비치환되거나 각각 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)알킬티오, 니트로, 시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되고,
Z는 OH 또는 OX이다.]
[상기 식에서,
R*는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
X는 화학식 IV-1에서 정의된 바와 같고,
Z은 화학식 IV'에서 정의된 바와 같거나 OH이다.].
삭제
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