WO2018108794A1 - Verfahren zur herstellung von d-glufosinat oder dessen salzen unter verwendung von ephedrin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von d-glufosinat oder dessen salzen unter verwendung von ephedrin Download PDF

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WO2018108794A1
WO2018108794A1 PCT/EP2017/082185 EP2017082185W WO2018108794A1 WO 2018108794 A1 WO2018108794 A1 WO 2018108794A1 EP 2017082185 W EP2017082185 W EP 2017082185W WO 2018108794 A1 WO2018108794 A1 WO 2018108794A1
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methyl
homoalanin
ephedrine
phosphinic acid
salt
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PCT/EP2017/082185
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Peter BRÜCHNER
Christian Funke
Sandra LEHMANN
Jan SALMON
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Bayer Cropscience Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates primarily to a process for the preparation of D-glufosinate or its salts using ephedrine, in particular the preparation of D-glufosinate or its salts by (dynamic kinetic) racemate resolution. Furthermore, the invention relates to certain salts of glufosinate and ephedrine and the use of ephedrine for the (dynamic kinetic) resolution of DL-glufosinate or its salts.
  • DL-Ia 2-amino-4- (hydroxy-methyl-phosphoryl) butanoic acid
  • DL-Ib ammonium salt
  • WO03 / 072792 and WO2005 / 005641 describe methods for the preparation of sterile plants in which preferably the D-enantiomer of phosphinothricin, ie D-glufosinate, is used as a non-phytotoxic substance.
  • No. 4,647,692 describes the resolution of the amino acids 4-hydroxy-phenylglycine and 3,4-dihydroxyphenylglycine by precipitation with (+) - 3-bromo-camphor-10-sulfonic acid in the presence of ketones and organic acids, such as acetic acid. In general terms, this method is also recommended for the racemate resolution of (DL-Ia).
  • J. Org. Chem. 1983, 48, 843-846 describes the racemization of D-amino acids in acetic acid or other organic carboxylic acids in the presence of catalytic amounts of aliphatic or aromatic aldehydes.
  • No. 4,520,205 describes processes for the separation of the enantiomers of racemic 2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid by means of ephedrine.
  • Solids handling such as crystallization or precipitation or filtration - Filtration and the handling of solids are among the most time-consuming and therefore expensive steps of a process. It was therefore primarily the task of finding a feasible on an industrial scale process for the preparation of D-glufosinate or its salts, in particular the production of D-glufosinate or its salts by racemate resolution, with the one or more of the disadvantages described above largely can be avoided, and which is advantageous from a process engineering and / or economic point of view.
  • the invention relates to a process for the preparation of [D] -Homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (D-acid) and / or salts thereof, characterized in that it comprises the following steps: a) providing homoalanine-4 -yl- (methyl) phosphinic acid and / or salts thereof containing 20% by weight or more of [L] -homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (L-acid) and / or salts thereof, respectively and based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, and b) reacting the provided in step a) L-acid and / or their salts with ephedrine in water or in an aqueous-organic solvent mixture, wherein optionally in addition one, several or all of the following steps c) to e) c) in the case that the free D acid is prepared, neutralization of the obtained after step
  • Um salting with a base d) addition of one or more organic solvents, and / or e) separation of the phase containing [D] -homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (D-acid) and / or salts thereof.
  • the process of the invention does not require any special techniques and purification operations, such as necessary in enzymatic transamination, but may be carried out in any conventional industrial chemical plant.
  • the essential differences and process-technological or economic advantages of the process according to the invention compared to the process described in WO 95/23805 are mainly that at no point in the process according to the invention, a solids handling or filtration is necessary because no crystallization must be carried out, whereby the inventive method itself especially suitable for continuous process control. That in the Ephedrine used according to the invention can be separated after completion of the reaction, for example by extraction and, preferably after purification by distillation, re-used in the inventive method, ie the ephedrine is recyclable. Furthermore, ephedrine is significantly cheaper compared to, for example, quinine and is available in a quantity which is necessary for a large-scale process, ie in sufficient quantity.
  • the process according to the invention is preferably carried out by using homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid and / or salts thereof at a content of 30% by weight or more, preferably 40% by weight or more, preferably of 45% by weight or more of [L] -homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid (L-acid) and / or salts thereof, in each case based and calculated on the total amount of homoalanine used in step a) 4-yl- (methyl) phosphinic acid.
  • the process of the invention is carried out in such a way that [L] -Homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (L-acid) and / or salts thereof is racemized.
  • the process according to the invention is carried out in such a way that the racemic compound [DL] -homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (DL-acid) and / or salts thereof are used in the racemate resolution.
  • a preferred process according to the invention is characterized in that [DL] -homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (DL-acid) and / or salts thereof are used in step a).
  • Glufosinate ie the free 2-amino-4- [hydroxy (methyl) phosphinoyl] butanoic acid
  • glufosinate salts preferably the sodium, disodium, ammonium or diammonium salt
  • ephedrine preferably (+) - ephedrine
  • ephedrine is used for the preparation of D-glufosinate.
  • other compounds structurally similar to ephedrine such as the diastereomeric pseudoephedrine, have been found
  • the process according to the invention can be carried out with (-) - ephedrine [(1R, 2S) -2-methylamino-1-phenylpropanol; CAS number 299-42-3] be carried out, wherein also its salts or hydrates can be used, for example, the hemihydrate (CAS number 50906-05-3), the hydrochloride (CAS number 50-98-6) or the sulphate (CAS number 134-72-5).
  • (+) - ephedrine For the production of [D] -homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, (+) - ephedrine has been found to be particularly suitable, therefore the process according to the invention is preferred with (+) - ephedrine [(IS, 2R) -2- Methylamino-1-phenylpropan-1-ol; CAS number 321-98-2], whereby also its salts or hydrates can be used, e.g. the hemihydrate (CAS number 144429-10-7), the hydrochloride (CAS number 24221 -86-1) or the sulphate (CAS number 188661 -03-2).
  • the method according to the invention is therefore characterized in that the reaction is carried out with (+) - ephedrine.
  • the process according to the invention is preferably carried out in such a way that the total amount of ephedrine (preferably of (+) - ephedrine) in the reaction is 0.5 to 8 molar equivalents, preferably 0.8 to 6 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar Equivalents, based in each case on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid.
  • the process according to the invention is preferably carried out in such a way that the total amount of water in the reaction is 0.01 to 7 molar equivalents, preferably 0.05 to 6 molar equivalents, preferably 0.1 to 5 molar equivalents, in each case based on the used Total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid.
  • the total amount of water in the reaction is 0.25 to 5 molar equivalents, more preferably 0.5 to 4 molar equivalents, and most preferably 1 to 3 molar equivalents, based in each case total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid used.
  • a process according to the invention is preferably carried out in such a way that no organic solvent (ie only water) or an aqueous-organic solvent mixture, ie a solvent mixture of water and one or more organic solvents is used in the reaction, these organic solvents preferably being selected from the group consisting of aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, saturated cyclic hydrocarbons, aliphatic alcohols, amides, ethers, esters, ketones and aliphatic nitriles, in turn, preferably C6-C9-aromatic hydrocarbons, aliphatic Cs-Cio-hydrocarbons, saturated cyclic Cs -Cs-hydrocarbons, aliphatic C 2 -C 6 -alcohols and C 3 -C 7 -ketones.
  • aromatic hydrocarbons aliphatic hydrocarbons, saturated cyclic hydrocarbons, aliphatic alcohols, amides, ethers, esters, ketones and aliphatic n
  • no organic solvent ie only water
  • a solvent mixture of water and one or more organic solvents ie an aqueous-organic solvent mixture
  • these organic solvents - - are selected from the group consisting of toluene, methyl tert-butyl ether (MTBE), xylene, cyclohexane, methylcyclohexane, n-hexane, n-heptane, THF (tetrahydrofuran), 2-methyltetrahydrofuran, DMF (dimethylformamide), DMAc ( Dimethylacetamide), acetonitrile, butyronitrile, ethyl acetate and aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, 2-butanol, tert-butanol and 4-methyl-2-pentan
  • organic solvent ie only water
  • organic solvents ie an aqueous-organic solvent mixture
  • these organic solvents being selected from the group consisting of toluene, xylene, cyclohexane, Methylcyclohexane, n-hexane, n-heptane, n-butanol, n-propanol, i-propanol, ethanol, 4-methyl-2-pentanol, tert-butanol, i-butanol and 2-butanol.
  • the process of the invention is preferably carried out in such a way that stage b) at temperatures in the range of 40 to 150 ° C, preferably at temperatures in the range of 50 to 120 ° C, and more preferably at temperatures in the range of 60 to 100 ° C. is carried out.
  • a process according to the invention is preferably carried out in such a way that the reaction takes place in the presence of a catalytically effective amount of an aldehyde, the process according to the invention preferably being carried out without addition of an organic acid.
  • a process according to the invention is preferably carried out in such a manner that the reaction is carried out in the presence of 0.01 to 10 mol%, preferably 0.05 to 5 mol%, and particularly preferably 0.1 to 2.5 mol%. %, of a catalytically active aldehyde, in each case based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid used.
  • Suitable catalytically active aldehydes are aliphatic aldehydes such as heptanal, aromatic aldehydes such as benzaldehyde, heteroaromatic aldehydes such as 2-pyridylaldehyde or salicylaldehydes such.
  • the process is carried out in the presence of a catalytically effective amount of a six-membered (hetero) aromatic aldehyde, which preferably has a hydroxy group in the 2-position to the aldehyde group and / or electron-withdrawing radicals in the 3- and / or 5-position to the aldehyde group, and optionally is further substituted.
  • a catalytically effective amount of a six-membered (hetero) aromatic aldehyde which preferably has a hydroxy group in the 2-position to the aldehyde group and / or electron-withdrawing radicals in the 3- and / or 5-position to the aldehyde group, and optionally is further substituted.
  • the process is carried out in the presence of 3,5-dichlorosalicylaldehyde and / or 5-nitrosalicylaldehyde.
  • the molar total amount of above-defined six-membered (hetero) aromatic aldehydes used in the process according to the invention is preferably in the range from 0.01 to 10 mol%, ⁇ preferably 0.05 to 5 mol .-%, and particularly preferably 0.1 to 2.5 mol .-%, in each case based on total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid.
  • the process according to the invention is characterized in that the reaction is carried out with from 0.5 to 8 molar equivalents of ephedrine (preferably (+) - ephedrine), the total amount of water in the reaction being from 0.01 to 7 molar equivalents, the reaction is carried out in the presence of 0.01 to 10 mol .-% of a catalytically active aldehyde, wherein the molar amounts are in each case based on the total amount of homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid, and the reaction at temperatures in the range of 40 to 150 ° C takes place.
  • ephedrine preferably (+) - ephedrine
  • the process according to the invention is characterized in that the reaction is carried out with 0.8 to 6 molar equivalents of ephedrine (preferably (+) - ephedrine), the total amount of water in the reaction 0.05 to 6 molar equivalents , the reaction is carried out in the presence of 0.05 to 5 mol .-% of a catalytically active aldehyde, wherein the molar amounts are in each case based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, and the reaction at temperatures in the range from 40 to 150 ° C takes place.
  • ephedrine preferably (+) - ephedrine
  • the process according to the invention is characterized in that the reaction is carried out with 0.8 to 6 molar equivalents of ephedrine (preferably (+) - ephedrine), the total amount of water in the reaction 0.05 to 6 molar equivalents, the reaction in the presence of 0.05 to 5 mol .-% of a catalytically active six-membered (hetero) aromatic aldehyde is carried out, wherein the molar amounts are each based on the Total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, and the reaction is carried out at temperatures in the range of 50 to 120 ° C.
  • ephedrine preferably (+) - ephedrine
  • the process according to the invention is characterized in that the reaction is carried out with 0.8 to 6 molar equivalents of (+) - ephedrine, the total amount of water in the reaction 0.05 to 6 molar equivalents, the reaction in Presence of 0.1 to 2.5 mol .-% of a catalytically active six-membered (hetero) aromatic aldehyde is carried out, wherein the molar amounts are in each case based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, and the reaction at Temperatures in the range of 50 to 120 ° C takes place.
  • the process according to the invention is characterized in that the reaction is carried out with 0.8 to 6 molar equivalents of (+) - ephedrine, the total amount of water in the reaction is 0, 1 to 5 molar equivalents, the reaction in Presence of 0.1 to 2.5 mol .-% of a catalytically active six-membered (hetero) aromatic aldehyde takes place, which has a hydroxy group in the 2-position to the aldehyde group and / or electron-withdrawing radicals in the 3- and / or 5-position to the aldehyde group , and optionally further substituted, wherein the molar amounts are in each case based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, and the reaction is carried out at temperatures in the range of 60 to 100 ° C.
  • the inventive method is characterized characterized in that the reaction is carried out with 1 to 4 molar equivalents of (+) - ephedrine, the total amount of water in the reaction 0.25 to 5 molar equivalents, the reaction in the presence of 0.1 to 2.5 mol .-% of a catalytically active six-membered (hetero) aromatic aldehyde takes place, which has a hydroxy group in the 2-position to the aldehyde group and / or electron-withdrawing radicals in the 3- and / or 5-position to the aldehyde group, and optionally further substituted, wherein the molar Quantities are based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, and the reaction is carried out at temperatures in the range of 60 to 100 ° C.
  • the process according to the invention is characterized in that the reaction is carried out with 1 to 4 molar equivalents of (+) - ephedrine, the total amount of water in the reaction 0.5 to 4 molar equivalents, the reaction in the presence of 0.1 to 2.5 mol .-% of 3,5-dichlorosalicylaldehyde and / or 5-nitrosalicylaldehyde, wherein the molar amounts are in each case based on the total amount of homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid, and the reaction at Temperatures in the range of 60 to 100 ° C takes place.
  • step c) is carried out, in which case a salification is carried out with a base, which is preferably selected from the group consisting of NH 3, NaOH or KOH or the aqueous solutions of these bases.
  • step d) for working up of the reaction mixture - depending on the desired product form - if not yet contained in the reaction mixture, an organic solvent or solvent mixture for ephedrine extraction are additionally added.
  • one or more organic solvents are preferably used in addition to the solvent 1 (mixture) optionally used in step b).
  • Suitable and preferably used in step d) organic solvents are selected from toluene, methyl tert-butyl ether (MTBE), xylene, cyclohexane, methylcyclohexane, n-hexane, n-heptane, THF - -
  • the process of the invention is suitable on an industrial scale, i. on a technical or industrial scale, to be performed.
  • 50 kg or more of glufosinate or glufosinate salt are used in a process according to the invention which is carried out in the batch process, preferably 100 kg or more, particularly preferably 250 kg or more.
  • the method according to the invention is also suitable for being carried out in a continuous mode of operation.
  • the process according to the invention is described below by way of example for (containing an aqueous solution) racemic ammonium glufosinate (DL-Ib) as starting material, and preferably comprises the following process steps:
  • Step 1 mixing racemic ammonium glufosinate (DL-Ib), ephedrine and water, and optionally an organic solvent or solvent mixture
  • step 2 removing ammonia (NH3) and a major part of the water
  • Step 3 Addition of a catalytically effective amount of an aldehyde, and reaction to
  • Step 4 Addition of aqueous ammonia solution or alkali lye, and optionally an organic solvent or solvent mixture
  • Step 5 Extraction and separation of the aqueous product phase
  • Step 6 Replace the (preferably redistilled) ephedrine in step 1.
  • step 1 preferably 0.8 to 6 molar equivalents of ephedrine (preferably of (+) - ephedrine) are used, preferably 1 to 4 molar equivalents, each based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid.
  • step 1 racemic ammonium glufosinate (DL-Ib) can be used as an aqueous solution.
  • one or more organic solvents may additionally be used.
  • any conventional organic solvents are possible, preferably toluene, methyl tert-butyl ether (MTBE), xylene, cyclohexane, methylcyclohexane, n-hexane, n-heptane, THF (tetrahydrofuran), 2-methyltetrahydrofuran, DMF (dimethylformamide), DMAc ( Dimethylacetamide), acetonitrile, butyronitrile, ethyl acetate and aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, i-butanol, 2-butanol, tert-butanol and / or 4-methyl-2-pentanol.
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • xylene cyclohexane
  • step 2 by applying a vacuum and / or heating the mixture, ammonia and most of the water can be removed. Preferably, less than 6 equivalents of water should remain in the residue, based on the total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid used.
  • the total amount of water in the reaction is preferably at most 5 molar equivalents, more preferably at most 4 molar equivalents, and most preferably 1 to 3 molar equivalents, based in each case on the total amount of homoalanin-4-yl ( methyl) phosphinic acid.
  • Step 3 is preferably carried out in such a way that the reaction in the presence of 0.01 to 10 mol .-%, preferably 0.05 to 5 mol .-%, and particularly preferably 0.1 to 2.5 mol .-% , a catalytically active aldehyde, in each case based on total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, wherein aliphatic aldehydes such as heptanal, aromatic aldehydes such as benzaldehyde, heteroaromatic aldehydes such as 2-pyridylaldehyde or salicylaldehydes such as Salicylaldehyde, 3,5-dichlorosalicylaldehyde, 3,5-dinitrosalicylaldehyde, 2-hydroxypyridine-3-carbaldehyde, 4-hydroxypyridine-3-carbaldehyde or 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde are suitable.
  • step 3 is carried out in the presence of a catalytically effective amount of a six-membered (hetero) aromatic aldehyde, preferred are salicylaldehydes and heteroaromatic hydroxycarbaldehydes, more preferably 3,5-dichlorosalicylaldehyde and / or 5-nitrosalicylaldehyde.
  • a catalytically effective amount of a six-membered (hetero) aromatic aldehyde preferred are salicylaldehydes and heteroaromatic hydroxycarbaldehydes, more preferably 3,5-dichlorosalicylaldehyde and / or 5-nitrosalicylaldehyde.
  • the molar total amount of above-defined six-membered (hetero) aromatic aldehydes used in the process according to the invention is preferably in the range from 0.01 to 10 mol%, preferably 0.05 to 5 mol%, and particularly preferably 0.1 to 2.5 mol .-%, in each case based on total amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid.
  • the process is preferably carried out in such a manner that the reaction at temperatures in the range of 40 to 150 ° C, more preferably from 50 to 120 ° C, and particularly preferably at temperatures in the range of 60 to 100 ° C. is carried out.
  • step 4 the workup of the reaction mixture - depending on the desired product form - added aqueous alkali or aqueous ammonia solution.
  • additional organic solvent for ephedrine extraction can be added, such as toluene, ethyl acetate or MTBE.
  • the ephedrine contained in the organic phase can be reused after distillation (in the same reaction), i. the ephedrine is recyclable.
  • step 2 of the method described above can be omitted.
  • the reaction time of the process according to the invention depends inter alia on a few parameters such as the reaction temperature and the reactor size.
  • the person skilled in the art will choose the optimum reaction time such that the desired result is achieved as economically as possible in terms of process.
  • the reaction time is usually in the range of 8 to 72 hours, frequently in the range of 12 to 60 hours, and usually in the range of 16 to 48 hours.
  • the process according to the invention can be carried out in such a manner and it may be advantageous that first a mixture, a salt or a mixture of salts of ephedrine (preferably of (+) - ephedrine) and homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid is prepared before the reaction of the provided in step a) L-acid and / or its salt, preferably in the form of the DL acid and / or its salt, to the desired D acid and / or its salt.
  • ephedrine preferably of (+) - ephedrine
  • homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid is prepared before the reaction of the provided in step a) L-acid and / or its salt, preferably in the form of the DL acid and / or its salt, to the desired D acid and / or its salt.
  • mixtures, salts or mixtures of salts of ephedrine preferably of (+) - ephedrine
  • D-homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid which are formed by the reaction in the process according to the invention are advantageous.
  • the present invention further relates to a mixture, a salt or a mixture of salts of ephedrine and homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid, wherein mixtures, salts or mixtures of salts of (+) - ephedrine and homoalanine-4 yl (methyl) phosphinic acid are preferred.
  • Mixtures preferred according to the invention can be obtained, for example, by mixing homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid and ephedrine, preferably (+) - ephedrine, with one another.
  • the molar amount of ephedrine is preferably in the range of 0.5 to 4, preferably in the range of 0.75 to 3, more preferably in the range of 1 to 2, in each case based on the molar amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid used.
  • Salts according to the invention or mixtures of salts according to the invention can be obtained, for example, by reacting homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid and ephedrine, preferably (+) - ephedrine, are dissolved in water, preferably at a temperature in the range of 10 to 100 ° C, preferably at a temperature in the range of 20 to 80 ° C, and then the resulting solution is concentrated, ie the water from this Solution is removed.
  • the molar amount of ephedrine is preferably in the range of 0.5 to 4, preferably in the range of 0.75 to 3, more preferably in the range of 1 to 2, in each case based on the molar amount of homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid used.
  • Preferred according to the invention is a salt or a mixture of salts selected from the group consisting of
  • Salts preferred according to the invention or mixtures thereof are selected from the group consisting of
  • the present invention relates to the use of ephedrine, preferably of (+) - ephedrine,
  • rac-glufosinate racemic glufosinate, corresponding to [DL] -homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid (DL-Ia)
  • D-Glufosinate [D] -Homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (D-Ia)
  • L-glufosinate [L] -Homoalanin-4-yl- (methyl) phosphinic acid (L-Ia)
  • rpm revolutions per Minute
  • NMR quantitative NMR spectroscopy
  • NMR 93% yield, 25:75 L: D, ephedrine content ⁇ 0.1%) according to quant. NMR) and, after concentration, 22 g of an organic phase ((+) - ephedrine according to quant. NMR: 96.3%>; 93%> recovery).
  • the batch was cooled to an internal temperature of 70 ° C., 100 ml of toluene and 23 ml of sodium hydroxide solution were added.
  • the phases were separated at 70 ° C.
  • the aqueous phase contained, after chiral HPLC, sodium glufosinate (L: D 50:50).
  • Example C2 Comparative Example with (S) -1-phenylethylamine
  • the resulting salts according to the invention were analyzed by means of nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) and mass spectrometry (MS).
  • Example S2 According to the above standard procedure 1, the salt of (-) - ephedrine and [L] -homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid (1: 1 salt) was prepared from L-glufosinate and (-) - ephedrine. ?
  • Example S3 According to standard procedure 1 above, the salt of (-) - ephedrine and [DL] -homoalanin-4-yl (methyl) phosphinic acid (1: 1 salt) was prepared from rac-glufosinate and (-) - ephedrine.

Abstract

Die Erfindung betrifft primär ein Verfahren zur Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen unter Verwendung von Ephedrin, insbesondere die Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen durch (dynamische kinetische) Racematspaltung. Ferner betrifft die Erfindung bestimmte Salze von Glufosinat und Ephedrin und die Verwendung von Ephedrin zur (dynamischen kinetischen) Racematspaltung von DL-Glufosinat oder dessen Salzen.

Description

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Verfahren zur Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen unter Verwendung von Ephedrin
Die Erfindung betrifft primär ein Verfahren zur Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen unter Verwendung von Ephedrin, insbesondere die Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen durch (dynamische kinetische) Racematspaltung. Ferner betrifft die Erfindung bestimmte Salze von Glufosinat und Ephedrin und die Verwendung von Ephedrin zur (dynamischen kinetischen) Racematspaltung von DL-Glufosinat oder dessen Salzen.
US 4,168,963 beschreibt diverse phosphorhaltige herbizid wirksame Verbindungen, von denen insbesondere Phosphinothricin (2- Amino-4- [hydroxy(methyl)phosphinoyl] -butansäure;
2-Amino-4-(hydroxy-methyl-phosphoryl)butansäure; [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Ia), Kurzbezeichnung („common name"): Glufosinate, nachfolgend Glufosinat) bzw. deren Salze, insbesondere das Ammoniumsalz (DL-Ib), kommerzielle Bedeutung im Bereich der Agrochemie (Agrarchemie) erlangt haben.
Methoden zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Synthese solcher phosphorhaltiger herbizid wirksamer Verbindungen, insbesondere von Glufosinat, sind beispielsweise in US 4,521,348, US 4,599,207 und US 6,359,162B1 beschrieben.
Diese phosphorhaltigen herbizid wirksamen Aminosäurederivate wirken überwiegend in ihrer L-Form (L-Ia bzw. L-Ib), während die jeweilige enantiomere D-Form deutlich weniger herbizid wirksam ist (US 4,265,654).
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Daher sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Ia) und deren Ammoniumsalz (L-Ib) entwickelt worden, z.B. durch enzymatische Transaminierung (beispielsweise DE3920570, DE3923650, EP0249188 bzw. WO2007/100101) oder mittels asymmetrischer Hydrierung (z.B. EP0238954, EP1864989 bzw. EP2060578).
WO03/072792 und WO2005/005641 beschreiben Verfahren zur Herstellung steriler Pflanzen, in denen vorzugsweise das D-Enantiomer von Phosphinothricin, d.h. D-Glufosinat, als nicht-phytotoxische Substanz eingesetzt wird.
Die Herstellung von D-Glufosinat und/oder dessen Salze ist vergleichsweise wenig untersucht bzw. in der Literatur beschrieben worden, d.h. dass diesbezüglich eine Verbesserung wünschenswert wäre. Bull. Chim. Soc. Jap. 1983, 56, 3744-3747 beschreibt die Herstellung von [D]-Phenylglycin aus [DL]-Phenylglycin mit Hilfe von [d]-Campher-10-sulfonsäure als Salzbildner in Gegenwart von Essigsäure und Salicylaldehyd als Racemisierungsmittel.
US 4,647,692 beschreibt die Racematspaltung der Aminosäuren 4-Hydroxy-phenylglycin bzw. 3,4-Dihydroxyphenylglycin durch Fällung mit (+)-3-Brom-campher-10-sulfonsäure in Gegenwart von Ketonen und organischen Säuren, wie Essigsäure. In allgemeiner Form wird diese Methode auch zur Racemattrennung von (DL-Ia) empfohlen.
J. Org. Chem. 1983, 48, 843-846 beschreibt die Racemisierung von D-Aminosäuren in Essigsäure oder anderen organischen Carbonsäuren in Gegenwart katalytischer Mengen von aliphatischen oder aromatischen Aldehyden. US 4,520,205 beschreibt Verfahren zur Trennung der Enantiomere von racemischem 2,3-Dihydroindol-2-carbonsäure mittels Ephedrin.
In US 5,767,309 bzw. US 5,869,668 (entsprechend WO 95/23805) ist ein im industriellen Maßstab durchführbares Racematspaltungsverfahren von [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Ia) bzw. deren Salzen beschrieben, wobei dort die chiralen Basen Chinin, Cinchonin, Cinchonidin bzw. Brucin als geeignet beschrieben werden, hingegen war der Einsatz von (+)-3-Brom-campher-8-sulfonsäure nicht geeignet.
Die vorstehend genannten Verfahren haben aus prozesstechnischer und/oder wirtschaftlicher Sicht ein oder mehrere Nachteile, wie z.B. schwere Zugänglichkeit der notwendigen (heterocyclischen) Zwischenprodukte und/oder der Einsatz metallorganischer Agenzien,
Anzahl der Synthesestufen, wie z.B. bestimmte Enamide und nach erfolgter Hydrierung die notwendige Abspaltung der Acylgruppe,
Verwendung bestimmter Amindonoren (z.B. bei den enzymatischen Verfahren), wobei diese und ihre Deaminierungsprodukte technisch sehr schwierig abzutrennen sind (z.B. durch Microfiltration), was mit erhöhten Kosten verbunden ist;
Feststoffhandhabung wie Kristallisation oder Fällung bzw. Filtration - Filtration und der Umgang mit Feststoffen gehören zu den zeitintensivsten und damit teuren Schritten eines Verfahrens. Es bestand daher primär die Aufgabe, ein auch im industriellen Maßstab durchführbares Verfahren zur Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen, insbesondere die Herstellung von D-Glufosinat oder dessen Salzen durch Racematspaltung, zu finden, mit dem ein oder mehrere der oben beschriebenen Nachteile weitgehend vermieden werden können, und welches unter prozesstechnischen und/oder wirtschaftlichen Gesichtspunkten vorteilhaft ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst: a) Bereitstellen von Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salzen mit einem Gehalt von 20 Gew.-% oder mehr an [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen, jeweils bezogen und berechnet auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und b) Umsetzung der in Schritt a) bereitgestellten L-Säure und/oder deren Salzen mit Ephedrin in Wasser oder in einem wässrig-organischen Lösungsmittelgemisch, wobei gegebenenfalls zusätzlich einer, mehrere oder sämtliche der nachfolgenden Schritte c) bis e) erfolgen c) im Falle, dass die freie D-Säure hergestellt wird, Neutralisierung des nach Schritt b) erhaltenen Salzes mit einer Säure, oder, im Falle, dass ein anderes Salz als das nach Schritt b) erhaltene hergestellt wird, Umsalzung mit einer Base, d) Zugabe eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, und/oder e) Abtrennung der Phase enthaltend [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salze.
Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert keine besonderen Techniken und Reinigungsoperationen, wie etwa bei der enzymatischen Transaminierung notwendig, sondern kann in jeder konventionellen industriellen Chemieanlage durchgeführt werden.
Die wesentlichen Unterschiede und prozesstechnischen bzw. wirtschaftlichen Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber dem in WO 95/23805 beschriebenen Verfahren sind dabei hauptsächlich, dass an keiner Stelle des erfindungsgemäßen Verfahrens eine Feststoffhandhabung oder Filtration notwendig ist, da keine Kristallisation erfolgen muss, wodurch das erfindungsgemäße Verfahren sich für eine kontinuierliche Prozessführung besonders eignet. Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Ephedrin kann nach beendeter Reaktion beispielsweise mittels Extraktion abgetrennt und, vorzugsweise nach destillativer Reinigung, erneut in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, d.h. das Ephedrin ist recycelbar. Ferner ist Ephedrin im Vergleich zu z.B. Chinin deutlich preisgünstiger und in einer für einen großtechnischen Prozess notwendigen, d.h. in ausreichender Menge verfügbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salze mit einem Gehalt von 30 Gew.-% oder mehr eingesetzt werden, vorzugsweise von 40 Gew.- % oder mehr, bevorzugt von 45 Gew.- % oder mehr an [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen, jeweils bezogen und berechnet auf die in Schritt a) eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
In einer vorteilhaften Ausgestaltung wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt, dass [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salze racemisiert wird.
In einer bevorzugten Ausgestaltung wird das erfindungsgemäße Verfahren in der Weise durchgeführt, dass die racemische Verbindung [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Säure) und/oder deren Salze in die Racematspaltung eingesetzt werden.
Daher ist ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Säure) und/oder deren Salze eingesetzt werden.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren können Glufosinat (d.h. die freie 2-Amino-4-[hydroxy(methyl)phosphinoyl] -butansäure) oder Glufosinat-Salze, dabei vorzugsweise das Natrium-, Dinatrium-, Ammonium- bzw. Diammonium-Salz, eingesetzt werden.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Ephedrin, dabei vorzugsweise (+)-Ephedrin, für die Herstellung von D-Glufosinat eingesetzt. Hingegen erwiesen sich andere, dem Ephedrin strukturell ähnliche Verbindungen, wie das diastereomere Pseudoephedrin
[(+)-( lS,2S)-2-Methylamino-l-phenylpropan-lol; CAS-Nummer 90-82-4] oder andere chirale Basen wie etwa (S)-1-Phenylethylamin in eigenen Versuchen als ungeeignet für die Lösung der Aufgabe (siehe nachfolgende Vergleichsbeispiele).
Wenn im Rahmen der Beschreibung und der Beispiele Bezeichnungen "R" und "S" für die absolute Konfiguration an einem Chiralitätszentrum angegeben sind, folgt diese der RS -Nomenklatur nach der Cahn-Ingold- Prelog-Regel.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit (-)-Ephedrin [(lR,2S)-2-Methylamino-l-phenylpropan-lol; CAS-Nummer 299-42-3] durchgeführt werden, wobei auch dessen Salze oder Hydrate eingesetzt werden können, z.B. das Hemihydrat (CAS-Nummer 50906-05-3), das Hydrochlorid (CAS-Nummer 50-98-6) oder das Sulfat (CAS-Nummer 134-72-5).
Zur Herstellung der [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure hat sich (+)-Ephedrin als besonders geeignet erwiesen, daher wird das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt mit (+)-Ephedrin [(lS,2R)-2-Methylamino-l -phenylpropan-l ol; CAS-Nummer 321 -98-2] durchgeführt, wobei auch dessen Salze oder Hydrate eingesetzt werden können, z.B. das Hemihydrat (CAS-Nummer 144429-10-7), das Hydrochlorid (CAS-Nummer 24221 -86-1) oder das Sulfat (CAS-Nummer 188661 -03-2).
In einer bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren daher dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit (+)-Ephedrin erfolgt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise ausgeführt, dass die Gesamtmenge an Ephedrin (vorzugsweise an (+)-Ephedrin) in der Umsetzung 0,5 bis 8 molare Äquivalente beträgt, vorzugsweise 0,8 bis 6 molare Äquivalente, bevorzugt 1 bis 4 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise ausgeführt, dass die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,01 bis 7 molare Äquivalente beträgt, vorzugsweise 0,05 bis 6 molare Äquivalente, bevorzugt 0,1 bis 5 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Weiter bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren, in dem die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,25 bis 5 molare Äquivalente beträgt, noch weiter bevorzugt 0,5 bis 4 molare Äquivalente, und am meisten bevorzugt 1 bis 3 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass in der Umsetzung kein organisches Lösungsmittel (d.h. nur Wasser) oder ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch, d.h. ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln eingesetzt wird, wobei diese organischen Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Alkoholen, Amiden, Ethern, Estern, Ketonen und aliphatischen Nitrilen, dabei wiederum bevorzugt sind C6-C9-aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Cs-Cio-Kohlenwasserstoffe, gesättigte cyclische Cs-Cs-Kohlenwasserstoffe, aliphatische C2-C6- Alkohole und C3-C7-Ketone.
Bevorzugt wird erfindungsgemäß kein organisches Lösungsmittel (d.h. nur Wasser) oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln (d.h. ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch) eingesetzt, wobei diese organischen Lösungsmittel - - ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Methyl-tert-butylether (MTBE), Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, THF (Tetrahydrofuran), 2-Methyltetrahydrofüran, DMF (Dimethylformamid), DMAc (Dimethylacetamid), Acetonitril, Butyronitril, Ethylacetat und aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und 4-Methyl-2-pentanol.
Weiter bevorzugt wird erfindungsgemäß kein organisches Lösungsmittel (d.h. nur Wasser) oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln (d.h. ein wässrig-organisches Lösungsmittelgemisch) eingesetzt, wobei diese organischen Lösungsmittel ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, n-Butanol, n-Propanol, i-Propanol, Ethanol, 4-Methyl-2-pentanol, tert.-Butanol, i-Butanol und 2-Butanol.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass Stufe b) bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 120 °C, und besonders bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C durchgeführt wird. Ein erfindungsgemäßes Verfahren wird vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines Aldehyds erfolgt, wobei das erfindungsgemäße Verfahren dabei vorzugsweise ohne Zusatz einer organischen Säure durchgeführt wird.
Ein erfindungsgemäßes Verfahren wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 10 mol.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Geeignete katalytisch wirksame Aldehyde sind dabei aliphatische Aldehyde wie Heptanal, aromatische Aldehyde wie Benzaldehyd, heteroaromatische Aldehyde wie 2-Pyridylaldehyd oder Salicylaldehyde wie z.B. Salicylaldehyd, 3,5-Dichlorsalicylaldehyd, 3,5-Dinitrosalicylaldehyd, 2-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd, 4-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd oder auch
2-Hydroxy-5 -nitrobenzaldehyd.
Weiter bevorzugt wird das Verfahren in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds durchgeführt, welcher vorzugsweise eine Hydroxygruppe in 2-Position zur Aldehydgruppe und/oder elektronenziehende Reste in 3- und/oder 5-Position zur Aldehydgruppe aufweist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist. Bevorzugt wird das Verfahren in Gegenwart von 3,5-Dichlorsalicylaldehyd und/oder 5-Nitrosalicylaldehyd durchgeführt.
Die in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte molare Gesamtmenge an vorstehend definierten sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyden liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 10 mol.-%, η bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Die vorstehend genannten bevorzugten, weiter bevorzugten bzw. besonders bevorzugten Verfahrensbedingungen bzw. -parameter werden in einem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise jeweils miteinander kombiniert.
Dementsprechend sind die nachfolgend genannten Verfahrensbedingungen bzw. -parameter eines erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt, weiter bevorzugt bzw. besonders bevorzugt, da diese die Aufgabe in bevorzugter Weise lösen und unter prozesstechnischen bzw. wirtschaftlichen Gesichtspunkten besonders vorteilhaft sind. In einer bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,5 bis 8 molaren Äquivalenten an Ephedrin (vorzugsweise (+)-Ephedrin) erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,01 bis 7 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 10 mol.-% eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C erfolgt.
In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an Ephedrin (vorzugsweise (+)-Ephedrin) erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,05 bis 6 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,05 bis 5 mol.-% eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C erfolgt. In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an Ephedrin (vorzugsweise (+)-Ephedrin) erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,05 bis 6 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,05 bis 5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 120 °C erfolgt.
In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,05 bis 6 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 120 °C erfolgt.
In einer weiter bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 0,8 bis 6 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0, 1 bis 5 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, welcher eine Hydroxygruppe in 2-Position zur Aldehydgruppe und/oder elektronenziehende Reste in 3- und/oder 5-Position zur Aldehydgruppe aufweist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C erfolgt.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch - - gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 1 bis 4 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,25 bis 5 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% eines katalytisch wirksamen sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds erfolgt, welcher eine Hydroxygruppe in 2-Position zur Aldehydgruppe und/oder elektronenziehende Reste in 3- und/oder 5-Position zur Aldehydgruppe aufweist, und gegebenenfalls weiter substituiert ist, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C erfolgt.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit 1 bis 4 molaren Äquivalenten an (+)-Ephedrin erfolgt, die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,5 bis 4 molare Äquivalente beträgt, die Umsetzung in Gegenwart von 0,1 bis 2,5 mol.-% 3,5-Dichlorsalicylaldehyd und/oder 5-Nitrosalicylaldehyd erfolgt, wobei die molaren Mengenangaben jeweils bezogen sind auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C erfolgt. In einem erfindungsgemäßen Verfahren wird Schritt c) durchgeführt, wobei sofern eine Umsalzung mit einer Base erfolgt, wobei diese vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NH3, NaOH oder KOH bzw. den wässrigen Lösungen dieser Basen.
In Schritt d) kann zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung - je nach gewünschter Produktform - sofern noch nicht in der Reaktionsmischung enthalten, zusätzlich ein organisches Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch für die Ephedrinextraktion zugegeben werden.
Bevorzugt werden in Schritt d) ein oder mehrere organische Lösungsmittel verwendet - zusätzlich zu dem gegebenenfalls in Schritt b) verwendeten Lösungsmitte l(gemisch). Geeignete und bevorzugt in Schritt d) verwendete organische Lösungsmittel sind dabei ausgewählt aus Toluol, Methyl-tert-butylether (MTBE), Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, THF - -
(Tetrahydrofuran), 2-Methyltetrahydrofuran, DMF (Dimethylformamid), DMAc (Dimethylacetamid), Acetonitril, Butyronitril, Ethylacetat und aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und/oder 4-Methyl-2-pentanol.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist geeignet, im industriellen Maßstab, d.h. im technischen bzw. großtechnischen Maßstab, durchgeführt zu werden. Vorzugsweise werden in einem erfindungsgemäßen Verfahren, das im Batch- Verfahren durchgeführt wird, 50 kg oder mehr an Glufosinat oder Glufosinat-Salz eingesetzt, bevorzugt 100 kg oder mehr, besonders bevorzugt 250 kg oder mehr.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ferner auch geeignet, in kontinuierlicher Fahrweise durchgeführt zu werden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend beispielhaft für (eine wässrige Lösung enthaltend) racemisches Ammonium-Glufosinat (DL-Ib) als Edukt beschrieben, und umfasst bevorzugt folgende Verfahrensschritte:
Schritt 1 : Mischen von racemischem Ammonium-Glufosinat (DL-Ib), Ephedrin und Wasser, sowie gegebenenfalls eines organisches Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, Schritt 2: Entfernen von Ammoniak (NH3) und eines Großteils des Wassers,
Schritt 3: Zugabe einer katalytisch wirksamen Menge eines Aldehyds, und Umsetzung zu
(enantiomerenangereichertem) Glufosinat-Ephedrinsalz,
Schritt 4: Zugabe von wässriger Ammoniaklösung oder Alkalilauge, sowie gegebenenfalls eines organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs, Schritt 5: Extraktion und Abtrennung der wässrigen Produktphase,
Schritt 6: Wiedereinsetzen des (vorzugsweise redestillierten) Ephedrins in Schritt 1.
In Schritt 1 werden vorzugsweise 0,8 bis 6 molare Äquivalente an Ephedrin (vorzugsweise an (+)-Ephedrin) verwendet, bevorzugt 1 bis 4 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure. In Schritt 1 kann racemisches Ammonium-Glufosinat (DL-Ib) als wässrige Lösung eingesetzt werden.
Gegebenenfalls kann in Schritt 1 ein oder mehrere organische Lösungsmittel zusätzlich verwendet werden. Möglich sind nahezu beliebige gängige organische Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Methyl-tert-butylether (MTBE), Xylol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, n-Hexan, n-Heptan, THF (Tetrahydrofuran), 2-Methyltetrahydrofuran, DMF (Dimethylformamid), DMAc (Dimethylacetamid), Acetonitril, Butyronitril, Ethylacetat und aliphatische Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, 2-Butanol, tert.-Butanol und/oder 4-Methyl-2-pentanol.
Es können dabei 0 (null) bis praktisch unbegrenzt viele molare Äquivalente des oder der organischen Lösungsmittels, bezogen auf Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, eingesetzt werden, bevorzugt sind jedoch 0 (null) bis 4 molare Äquivalente. In Schritt 2 kann durch Anlegen eines Unterdrucks und/oder Erhitzen der Mischung Ammoniak und der Großteil des Wassers entfernt werden. Es sollten dabei vorzugsweise weniger als 6 Äquivalente Wasser im Rückstand verbleiben, bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Wie vorstehend bereits ausgeführt, beträgt die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung bevorzugt höchstens 5 molare Äquivalente, weiter bevorzugt höchstens 4 molare Äquivalente, und am meisten bevorzugt 1 bis 3 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Schritt 3 wird bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 10 mol.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, wobei aliphatische Aldehyde wie Heptanal, aromatische Aldehyde wie Benzaldehyd, heteroaromatische Aldehyde wie 2-Pyridylaldehyd oder auch Salicylaldehyde wie z.B. Salicylaldehyd, 3,5-Dichlorsalicylaldehyd, 3,5-Dinitrosalicylaldehyd, 2-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd, 4-Hydroxypyridin-3-carbaldehyd oder auch 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd geeignet sind.
Bevorzugt wird Schritt 3 in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyds durchgeführt, dabei bevorzugt sind Salicylaldehyde sowie heteroaromatische Hydroxycarbaldehyde, besonders bevorzugt sind 3,5-Dichlorsalicylaldehyd und/oder 5-Nitrosalicylaldehyd. Die in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzte molare Gesamtmenge an vorstehend definierten sechsgliedrigen (hetero)aromatischen Aldehyden liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 10 mol.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Wie vorstehend bereits ausgeführt, wird das Verfahren bevorzugt in der Weise durchgeführt, dass die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C, weiter bevorzugt von 50 bis 120 °C, und besonders bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C durchgeführt wird.
In Schritt 4 wird zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung - je nach gewünschter Produktform - wässrige Alkalilauge oder wässrige Ammoniaklösung addiert. Außerdem, sofern noch nicht in der Reaktionsmischung enthalten, kann zusätzlich organisches Lösungsmittel für die Ephedrinextraktion zugegeben werden, wie z.B. Toluol, Ethylacetat oder MTBE.
Nach Phasentrennung kann das in der organischen Phase enthaltene Ephedrin nach Destillation (in derselben Reaktion) wiederverwendet werden, d.h. das Ephedrin ist recycelbar.
Alternativ kann statt eines Glufosinatsalzes wie Ammonium-Glufosinat auch Glufosinat als freie Säure in Schritt 1 eingesetzt werden. In diesem Fall kann Schritt 2 des vorstehend beschriebenen Verfahrens entfallen.
Die Reaktionsdauer des erfindungsgemäßen Verfahrens hängt unter anderem von einigen Parametern wie der Reaktionstemperatur und der Reaktorgröße ab. Der Fachmann wird die optimale Reaktionsdauer derart wählen, dass das gewünschte Ergebnis möglichst verfahrensökonomisch erreicht wird. Regelmäßig liegt die Reaktionsdauer im Bereich von 8 bis 72 h, häufig im Bereich von 12 bis 60 h, und zumeist im Bereich von 16 bis 48 h.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der Weise ausgeführt werden und es vorteilhaft sein, dass zunächst eine Mischung, ein Salz bzw. ein Gemisch von Salzen von Ephedrin (dabei vorzugsweise von (+)-Ephedrin) und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure hergestellt wird, bevor die Umsetzung der in Schritt a) bereitgestellten L-Säure und/oder deren Salz, vorzugsweise in Form der DL-Säure und/oder deren Salz, zur gewünschten D- Säure und/oder deren Salz erfolgt.
Ebenso sind die in dem erfindungsgemäßen Verfahren durch die Umsetzung entstehenden Mischungen, Salze bzw. Gemische von Salzen von Ephedrin (dabei vorzugsweise von (+)- Ephedrin) und D-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure vorteilhaft.
Daher betrifft die vorliegende Erfindung ferner eine Mischung, ein Salz bzw. ein Gemisch von Salzen von Ephedrin und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, wobei Mischungen, Salze oder Gemische von Salzen von (+)-Ephedrin und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure bevorzugt sind. Erfindungsgemäß bevorzugte Mischungen können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und Ephedrin, dabei vorzugsweise (+)-Ephedrin, miteinander gemischt werden. Die molare Menge an Ephedrin, dabei vorzugsweise an (+)-Ephedrin, liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 4, bevorzugt im Bereich von 0,75 zu 3, weiter bevorzugt im Bereich von 1 bis 2, jeweils bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Erfindungsgemäße Salze oder Gemische von erfindungsgemäßen Salzen können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und Ephedrin, dabei vorzugsweise (+)-Ephedrin, in Wasser gelöst werden, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100 °C, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 80 °C, und anschließend die dadurch erhaltene Lösung eingeengt, d.h. das Wasser aus dieser Lösung entfernt wird. Die molare Menge an Ephedrin, dabei vorzugsweise an (+)-Ephedrin, liegt dabei vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 4, bevorzugt im Bereich von 0,75 zu 3, weiter bevorzugt im Bereich von 1 bis 2, jeweils bezogen auf die eingesetzte molare Menge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure. So entsteht beispielsweise durch Einsatz von einem molaren Äquivalent an [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und einem molaren Äquivalent an Ephedrin das entsprechende Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 :1 -Salz), während bei Einsatz von einem molaren Äquivalent an [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und zwei molaren Äquivalenten an Ephedrin das entsprechende Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2:1-Salz) erhalten werden kann.
Erfindungsgemäße bevorzugt ist ein Salz oder ein Gemisch von Salzen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (l : l-Salz), (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1-Salz), (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1-Salz), (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz).
Erfindungsgemäß bevorzugte Salze oder deren Gemisch sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz).
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Ephedrin, vorzugsweise von (+)-Ephedrin,
- in einer Reaktion zur Umwandlung von [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen in [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salzen, oder - zur Racematspaltung, insbesondere zur dynamischen kinetischen Racematspaltung, von [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salzen.
Beispiele:
In den nachfolgenden Beispielen beziehen sich Mengen- und Prozentangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Symbole ">" und "<" bedeuten "größer als" beziehungsweise "kleiner als".
Verwendete Abkürzungen: rac-Glufosinat = racemisches Glufosinat, entsprechend [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Ia)
D- Glufosinat = [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Ia) L- Glufosinat = [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Ia) rpm = Umdrehungen pro Minute eq = molare Äquivalente, bezogen auf Glufosinat mol.-% = molare %, bezogen auf Glufosinat quant. NMR = quantitative NMR-Spektroskopie L:D = Mengenverhältnis von L-Glufosinat : D-Glufosinat - 5 - calcd for = berechnet für
Beispiel 1 :
Zu 4,56 g (-)-Ephedrin (l eq), 10,52 g 1 -PrOH und 1 , 17 g Wasser wurden bei 20 °C in einem 100 mL-Mehrhalskolben mit einem KPG-Rührer und Rückflusskühler 5 g rac-Glufosinat (1 eq, freie Säure) zugegeben, danach 0,53 g an 3,5-Dichlorosalicylaldehyd, und die resultierende Mischung 16 h bei 20 °C gerührt.
Die erhaltene Suspension wurde filtriert und eine Probe des Filterrückstands in 20%iger wässriger NaOH gelöst, mit Dichlormethan gewaschen und im Anschluss mit chiraler HPLC untersucht: 23 :77 L:D. Beispiel 2:
10 g rac-Glufosinat (freie Säure) wurden bei 85 °C in einem Flexi-Lab Reaktor mit Ankerrührer zu 22,8 g (+)-Ephedrin und 2 mL Wasser und 10 g Toluol gegeben. Nach 1 h wurden 105 mg 3,5-Dichlorsalicylaldehyd zugesetzt und über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde auf 70 °C Innentemperatur abgekühlt, und 50 mL Toluol sowie 33, 1 g Natronlauge zugegeben. Die Phasen wurden bei 70 °C getrennt und auf diese Weise 41 g einer wässrigen Phase (28% Dinatrium-Glufosinat nach quant. NMR; 93%> Ausbeute; 25:75 L:D; Ephedringehalt <0, 1%> nach quant. NMR) und - nach Einengen - 22 g einer organischen Phase ((+)-Ephedrin nach quant. NMR: 96,3%>; 93%> Rückgewinnung) erhalten.
Vergleichsbeispiele:
Beispiel VI : Vergleichsbeispiel mit (+)-Pseudoephedrin 25 g rac-Glufosinat (freie Säure) wurden mit 57 g (+)-Pseudoephedrin (Feststoff) und 5 mL Wasser und 25,4 g Toluol in einem Flexi-Lab Reaktor zunächst bei 120 °C gerührt bis man eine homogene Suspension erhält. Nach Absenkung der Temperatur auf 85 °C wurden 263 mg an 3,5-Dichlorsalicylaldehyd zugesetzt und über Nacht bei 85 °C gerührt. Der Ansatz wurde auf 70 °C Innentemperatur abgekühlt, 100 mL Toluol und 23 mL Natronlauge zugegeben. Die Phasen wurden bei 70 °C getrennt: Die wässrige Phase enthielt nach chiraler HPLC Natrium-Glufosinat (L:D 50:50).
Beispiel V2: Vergleichsbeispiel mit (S)-1 -Phenylethylamin
20 g rac-Glufosinat (freie Säure) wurden in einem Flexi-Lab Reaktor bei 95 °C zu 53,5 g (S)-(-)-l -Phenylethylamin und 4 mL Wasser gegeben. Nach Addition von 0,21 g 3,5-Dichlorsalicylaldehyd wurde die Mischung bei 95 °C Manteltemperatur und 300 rpm über Nacht gerührt. Nach 24 h wurde eine Probe mit chiraler HPLC gemessen: 49:51 L:D.
Herstellung von Salzen von Ephedrin und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure: - -
Standardprozedur 1 zur Herstellung der Ephedrinsalze (l:l-Salze):
In einem Rundkolben wurden 8,5 g Glufosinat mit 7,7 g Ephedrin in Wasser vollständig gelöst und die erhaltene Lösung anschließend vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethanol bei 20 °C suspendiert und anschließend erneut vollständig eingeengt. Auf diese Weise wurden die l : l-Salze als farblose amorphe Feststoffe erhalten.
Standardprozedur 2 zur Herstellung der Ephedrinsalze (2:1-Salze):
In einem Rundkolben wurden 8,5 g Glufosinat mit 15,5 g Ephedrin in Wasser vollständig gelöst und die erhaltene Lösung anschließend vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Ethanol bei 20 °C suspendiert und anschließend erneut vollständig eingeengt. Auf diese Weise wurden die 2:1 -Salze als farblose amorphe Feststoffe erhalten.
Die erhaltenen erfindungsgemäßen Salze wurden mittels Kernspinresonanzspektroskopie (NMR) und Massenspektrometrie (MS) analyisert.
Beispiel Sl:
Gemäß obiger Standardprozedur 1 wurde aus D-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz) hergestellt.
'H-NMR (601.6 MHz, D20) 5=1.16 (d, 3H), 1.19 (CH3-EtOH, -35 mol.-%), 1.26 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.64-3.68 (CH2-EtOH, -35 mol.-%), 3.78-3.80 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H).
13C-NMR (151.3 MHz, D20) δ= 12.6, 17.8 (q(d)), 19.65 (EtOH), 27.09 (d(d)), 29.92 (t(d)), 33.58, 58.1 (d(d)), 60.30 (EtOH), 62.78, 74.40, 128.98, 131.33, 131.68, 141.30, 177.09.
31P-NMR (243.5 MHz, D20) δ= 42.89.
MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06) (GlufosinatH+); MS, TOF ES+ 166.11 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12) (EphedrinH+). Beispiel S2: Gemäß obiger Standardprozedur 1 wurde aus L-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz) hergestellt. ?
'H-NMR (601.6 MHz, D20) 5=1.15 (d, 3H), 1.19 (CH3-EtOH, -35 mol.-%), 1.26 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.64-3.68 (CH2-EtOH, -35 mol.-%), 3.76-3.77 (m, 1H), 5.11-5.12 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H).
13C-NMR (151.3 MHz, D20) δ= 12.8, 17.79 (t(d)), 19.65 (EtOH), 27.27 (d(d)), 29.94 (t(d)), 33.63, 58.16 (d(d)), 60.29 (EtOH), 62.75, 74.58, 129.00, 131.3, 131.67, 141.42, 177.45.
31P-NMR (243.5 MHz, D20) δ= 42.96.
MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.12 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12). Beispiel S3: Gemäß obiger Standardprozedur 1 wurde aus rac-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz) hergestellt.
'H-NMR (601.6 MHz, D20) 5=1.16 (d, 3H), 1.19 (CH3-EtOH, -35 mol.-%), 1.26 (d, 3H), 1.58-1.68 (m, 2H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.64-3.68 (CH2-EtOH, -35 mol.-%), 3.78-3.80 (m, 1H), 5.14-5.15 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 5H). 13C-NMR D20 (151.3 MHz) δ= 12.6, 17.8 (q(d)), 19.65 (EtOH), 27.05 (d(d)), 29.91 (t(d)), 33.57, 58.09 (d(d)), 60.30 (EtOH), 62.79, 74.35, 128.97, 131.33, 131.68, 141.28, 177.01.
31P-NMR D20 (243.5 MHz) δ= 42.87.
MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.11 (MH+, calcd for Cl 0H 16NO 166.12). Beispiel S4:
Gemäß obiger Standardprozedur 2 wurde aus D-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2:1 -Salz) hergestellt.
'H-NMR (601.6 MHz, D20) 5=1.13 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.59-3.61 (m, 1H), 4.98-4.99 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 10H). 13C-NMR (151.3 MHz, D20) δ= 13.81, 17.77 (q(d)), 28.51 (d(d)), 30.10 (t(d)), 33.97, 58.57 (d(d)), 62.53, 75.74, 129.17, 131.17, 131.62, 142.16, 179.98.
'P-NMR (243.5 MHz, D20) δ - -
MS, TOF ES+ 182.04 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.12 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12). Beispiel S5:
Gemäß obiger Standardprozedur 2 wurde aus L-Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [L] -Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2 : 1 - Salz) hergestellt.
'H-NMR (601.6 MHz, D20) 5=1.13 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.59-3.61 (m, 1H), 4.97 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 10H).
13C-NMR D20 (151.3 MHz) δ= 13.92, 17.77 (q(d)), 28.56 (d(d)), 30.11 (t(d)), 34.01, 58.59 (d(d)),
62.52, 75.87, 129.19, 131.17, 131.62, 142.23, 180.07. 31P-NMR D20 (243.5 MHz) δ= 43.51.
MS, TOF ES+ 182.06 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.12 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12). Beispiel S6:
Gemäß obiger Standardprozedur 2 wurde aus rac- Glufosinat und (-)-Ephedrin das Salz von (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz) hergestellt.
'H-NMR (601.6 MHz, D20) 5=1.13 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 4.95 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 10H).
13C-NMR (151.3 MHz, D20) δ= 13.82, 17.77 (q(d)), 28.49 (d(d)), 30.10 (t(d)), 33.98, 58.56 (d(d)),
62.53, 75.75, 129.17, 131.18, 131.62, 142.16, 179.93. 31P-NMR (243.5 MHz, D20) δ= 43.48.
MS, TOF ES+ 182.05 (MH+, calcd for C5H13N04P 182.06); MS, TOF ES+ 166.10 (MH+, calcd for C10H16NO 166.12).

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst: a) Bereitstellen von Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salzen mit einem Gehalt von 20 Gew.-% oder mehr an [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen, jeweils bezogen und berechnet auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure, und b) Umsetzung der in Schritt a) bereitgestellten L-Säure und/oder deren Salzen mit Ephedrin in Wasser oder in einem wässrig- organischen Lösungsmittelgemisch, wobei gegebenenfalls zusätzlich einer, mehrere oder sämtliche der nachfolgenden Schritte c) bis e) erfolgen c) im Falle, dass die freie D-Säure hergestellt wird, Neutralisierung des nach Schritt b) erhaltenen Salzes mit einer Säure, oder, im Falle, dass ein anderes Salz als das nach Schritt b) erhaltene hergestellt wird, Umsalzung mit einer Base, d) Zugabe eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, und/oder e) Abtrennung der Phase enthaltend [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salze.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salze mit einem Gehalt von 30 Gew.-% oder mehr an [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen, eingesetzt werden, jeweils bezogen und berechnet auf die in Schritt a) eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (DL-Säure) und/oder deren Salze eingesetzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit (+)-Ephedrin erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Ephedrin in der Umsetzung 0,5 bis 8 molare Äquivalente beträgt, vorzugsweise 0,8 bis 6 molare Äquivalente, bevorzugt 1 bis 4 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an Wasser in der Umsetzung 0,01 bis 7 molare Äquivalente beträgt, vorzugsweise 0,05 bis 6 molare Äquivalente, bevorzugt 0,1 bis 5 molare Äquivalente, jeweils bezogen auf die eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt c) durchgeführt wird, wobei eine Umsalzung mit einer Base erfolgt, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NH3, NaOH oder KOH bzw. den wässrigen Lösungen dieser Basen.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in der Umsetzung kein organisches Lösungsmittel oder ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln eingesetzt wird, wobei diese organischen Lösungsmittel vorzugsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen Alkoholen, Amiden, Ethern, Estern, Ketonen und aliphatischen Nitrilen.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Stufe b) bei Temperaturen im Bereich von 40 bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 120 °C, und besonders bevorzugt bei Temperaturen im Bereich von 60 bis 100 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge eines Aldehyds erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von 0,01 bis 10 mol.-%, bevorzugt 0,05 bis 5 mol.-%, und besonders bevorzugt 0,1 bis 2,5 mol.-%, eines katalytisch wirksamen Aldehyds erfolgt, jeweils bezogen auf eingesetzte Gesamtmenge an Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Mischung, Salz oder Gemisch von Salzen von Ephedrin und Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure.
Salz oder Gemisch von Salzen nach Anspruch 12, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (-)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1-Salz), (-)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1-Salz), (-)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz).
14. Salz oder Gemisch von Salzen nach Anspruch 12 oder 13, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (1 : 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz), (+)-Ephedrin und [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (2: 1 -Salz).
15. Verwendung von Ephedrin
- in einer Reaktion zur Umwandlung von [L]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (L-Säure) und/oder deren Salzen in [D]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure (D-Säure) und/oder deren Salzen, oder
- zur Racematspaltung von [DL]-Homoalanin-4-yl-(methyl)phosphinsäure und/oder deren Salzen.
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