WO2005005375A1 - Verfahren zur herstellung von 4-cyano-3-hydroxybuttersäureestern - Google Patents

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WO2005005375A1
WO2005005375A1 PCT/EP2004/007030 EP2004007030W WO2005005375A1 WO 2005005375 A1 WO2005005375 A1 WO 2005005375A1 EP 2004007030 W EP2004007030 W EP 2004007030W WO 2005005375 A1 WO2005005375 A1 WO 2005005375A1
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WO
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hydroxybutyrate
butyl
cyanide
general formula
propyl
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PCT/EP2004/007030
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Markus Eckert
Lars Rodefeld
Thomas Brackemeyer
Claus Dreisbach
Florian Rampf
Björn SCHLUMMER
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Lanxess Deutschland Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of 4-cyano-3-hydroxybutyric acid esters by reacting 4-substituted 3-hydroxybutyric acid esters with a cyanide salt in the presence of a further salt.
  • 4-cyano-butyric acid esters are used as important intermediates for the production of pharmaceutical and agrochemical active ingredients.
  • 4-cyano-3-hydroxybutyric acid esters are used as an intermediate for the production of cholesterol-lowering agents such as, for example, atorvastatin, preferably in an enantiomerically enriched form.
  • EP-A-0 970 947 describes the reaction of ethyl 4-chloro-3-hydroxybutyrate in formamide and water with aqueous sodium cyanide solution at 80 ° C. to give ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate in reaction raw yields of up to 77.5% for one Batch implementation described.
  • the disadvantage here is the presence of water and the strongly basic pH of such a reaction solution, which leads to a considerable extent to the saponification of the carboxylic acid ester and thereby reduces the yield.
  • EP-A-0 970 947 It is also described in EP-A-0 970 947 that undesired by-products form unsaturated impurities in the form of crotonic acid esters which are difficult to separate from the desired end product of 4-cyano-3-hydroxybutyric acid ester. According to EP-A-0 970 947, a new method for separating these impurities is provided by adding a mixture which mainly contains the 4-cyano-3-hydroxybutyric acid ester of the formula
  • salts of the sulfurous acid preferably their alkali and alkaline earth metal salts.
  • These salts of the sulphurous acid act as so-called addition reagents and add to the double bond of the crotonic acid ester to form the addition product,
  • R denotes straight-chain or branched C 1 -C 20 -alkyl, C 3 -Cg-cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl or benzyl,
  • X represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy or phenylsulfonyloxy and
  • the compounds of the general formula (II) can be present in racemic or enantiomerically enriched form, reacted with a cyanide salt in an organic solvent, characterized in that the reaction is carried out in the presence of one or more salts of the formula (HI) which are different from the cyanide salt
  • K is an organic or inorganic cation
  • A is the anion of an acid with a pKa of 1-10, excluding the sulfurous acid,
  • 1 and m are 1, 2 or 3 and are
  • n a number from 0 to 20.
  • the radical R can be straight-chain or branched C 1 -C 2 o-, preferably Q-Ciz-alkyl and particularly preferably Ci- -alkyl.
  • This alkyl radical is optionally further substituted, for example by Ci-Gralkoxy radical ⁇ .
  • R is suitably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, iso-octyl, n-decyl, n-dodecyl , n-hexadecyl or n-octadecyl.
  • R can also represent a C 3 -C 8 cycloalkyl radical, preferably cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R can also mean aryl.
  • Aryl comprises carbocyclic radicals and heteroaromatic radicals in which none, one, two or three backbone atoms per cycle, but in the rest at least one backbone atom, are replaced by heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen.
  • Cs-C ⁇ aryl radicals are preferred, phenyl, pyridyl, o-, m- or p-tolyl and anthracenyl are particularly preferred.
  • R can also represent a benzyl radical.
  • X denotes chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy or phenylsulfonyloxy.
  • the phenylsulfonyloxy radical can also be substituted, for example alkyl radicals have proven useful as further substituents.
  • X is preferably chlorine and bromine, chlorine is particularly preferred.
  • Compounds of the general formula (II) which are used in the process of the invention can be, for example: Methyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate,
  • Methyl 4-bromo-3-hydroxybutyrate, ethyl 4-bromo-3-hydroxybutyrate, n-propyl-4-bromo-3-hydroxybutyrate, i.propyl-4-hrom r3-hydroxy-butyrate, n-butyl 4-bromo-3-hydroxybutyrate, i-butyl-4-bromo-3-hydroxybutyrate, s-butyl-4-bromo-3-hydroxybutyrate, t-butyl-4-bromo-3-hydroxybutyrate,
  • the compounds of the general formula (II) are preferably used enantiomerically enriched, and (S) -ethyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate is particularly preferred.
  • Enantiomerically enriched in the sense of the invention means the enantiomerically pure compounds or mixtures of the enantiomers in which one enantiomer is present in an enantiomeric excess, also called ee (“enantiomeric excess”), in comparison to the other enantiomer.
  • the process according to the invention can be used to prepare compounds of the general formula (I) which result, for example, from the aforementioned compounds of the general formula (IT) by exchanging the radical X for a cyano group.
  • examples include: methyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate, ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate, n-propyl-4-cyano-3-hydroxybutyrate, i-propyl-4-cyano-3-hydroxybutyrate, s-butyl-4-cyano-3-hydroxybutyrate, t-butyl-4-cyano-3-hydroxy-butyrate and n-butyl-4-cyano-3-hydroxybutyrate.
  • Ethyl 4-cyano-3-hydroxybutyrate is particularly preferred.
  • the compounds of the general formula (I) are preferably enantiomerically enriched
  • cyanide salts are alkali and alkaline earth metal cyanides, ammonium, phosphonium or trialkylsilyl cyanides.
  • Sodium cyanide and potassium cyanide are particularly preferred.
  • Sodium cyanide is particularly preferred.
  • the cyanide salts can also be generated in situ, preferably from other cyanide sources such as e.g. Acetone cyanohydrin, in the presence of a base.
  • the cyanide salts can be used individually or in a mixture, in amounts of 0.1-100 equivalents based on the compound of the general formula (II), preferably 0.5-5 equivalents, particularly preferably 0.9-2 equivalents.
  • the cyanide salt can be introduced in solid or dissolved form or metered in as a solid or in solution. It is preferred to submit the cyanide.
  • Alkali metal, alkaline earth metal cations or ammonium ions can function as cations, for example, sodium, potassium and ammonium are preferred.
  • anions particularly anions of organic acids have been found, are preferably C 2 -C ⁇ 2 - mono-, di- or tri-carboxylates, particularly preferably phthalates, citrate or acetate.
  • Anions of inorganic acids have also proven useful as anions; preference is given to phosphates,
  • Hydrogen phosphates Hydrogen phosphates, dihydrogen phosphates or borals.
  • Preferred in the process according to the invention are sodium acetate, sodium acetate, trihydrate, potassium acetate, sodium citrate, potassium hydrogen phthalate, sodium borate, sodium borate, sodium glycinate, ammonium phosphate, potassium dihydrogen phosphate.
  • Sodium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate monohydrate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate are particularly preferred.
  • the salt K] A m x n H 2 0, or mixtures of several of these salts are usually used in amounts from 0.05 to 20 equivalents per equivalent of the cyanide salt are added. Are preferred 0.2 - 5 equivalents, 0.7 to 2 equivalents are particularly preferred.
  • the salt or the mixture of various salts can be introduced or metered in. It is also possible to generate the salt from the acid and the corresponding base in situ.
  • Organic solvents that can be used in the process according to the invention are, for example, alcohols, preferably methanol, ethanol, i-propanol, ethylene glycol or n-butanol, ketones, nitrogen-containing organic solvents, preferably dimethylformamide, methylformarnide, formamide, acetonitrile or acetamide, halogenated solvents, preferably methylene chloride or chloroform , or sulfur-containing solvents, preferably dimethyl sulfoxide, are used.
  • alcohols preferably methanol, ethanol, i-propanol, ethylene glycol or n-butanol
  • ketones preferably nitrogen-containing organic solvents, preferably dimethylformamide, methylformarnide, formamide, acetonitrile or acetamide
  • halogenated solvents preferably methylene chloride or chloroform
  • sulfur-containing solvents preferably dimethyl sulfoxide
  • Ethanol, methylformarnide and formamide are particularly preferred, and formamide is particularly preferred.
  • organic solvents can be used as the sole solvents. However, it is also possible to use these in combination with water. Mixtures of a large excess of organic solvent and a smaller amount of water are preferred. It is particularly preferred to use 0-10 ol of water per 1 l of organic solvent.
  • organic solvent alone or else a mixture of organic solvents.
  • formamide which is anhydrous or mixed with small amounts of water, is particularly preferred.
  • the organic solvent is usually used in amounts of 0.1-10 kg per mole of starting material of the formula (II), 0.25-5 kg per mole of starting material are preferred and 0.5-2 kg per mole of starting material are particularly preferred.
  • the reaction is usually carried out at a temperature in the range from 0 to 200 ° C., preferably in the range from 25 to 125 ° C. and particularly preferably in the range from 50 to 100 ° C.
  • the reaction can be carried out under pressure or under vacuum (e.g. for vacuum boiling), but is preferably carried out under normal pressure.
  • the salt or the mixture of the salts of the general formula (DT) and the cyanide salt are introduced into the solvent and brought to the reaction temperature. Then the compound of general formula (JJ) is metered in with stirring and then stirred for a certain time.
  • Working up can be carried out according to the usual methods known to the person skilled in the art, for example by extraction or distillation. It has proven useful, for example, to bring the reaction mixture to 20.degree. finally adding water and an extracting agent, filtering the mixture and repeatedly extracting the aqueous phase. The combined organic extracts are concentrated and the concentrate is then subjected to a fractional fine distillation.
  • the reaction can also be carried out in such a way that either all substances and solvents to be used in the process according to the invention are introduced and brought to the reaction temperature, or one or more reactants are metered in; for example, the cyanide salt, the salt of the formula (UI) and / or the compound of the general formula (Tf) can also be metered in parallel or in succession.
  • the cyanide salt, the salt of the formula (UI) and / or the compound of the general formula (Tf) can also be metered in parallel or in succession.
  • the process according to the invention can be carried out not only as a batch process, but also continuously.
  • the process according to the invention is characterized in that the desired 4-cyano-3-hydroxybutyric acid esters can be obtained in high yield.
  • the process also has the advantage that undesired secondary components such as free acids and lactones are only formed in extremely small amounts, which significantly simplifies the preferred work-up by distillation.

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Abstract

Bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano- 3-hydroxybuttersäureestem durch Umsetzung eines 4-­substituierten 3-Hydroxybuttersäureesters mit einern Cyanidsalz in einern organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines oder mehrerer weiterer Salze.

Description

Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hvdroxybuttersäureestern
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3 -hydroxybuttersäureestem durch Umsetzung von 4-substituierten 3-Hydroxy-buttersäureestem mit einem Cyanidsalz in Gegenwart eines weiteren Salzes.
4-Cyano-buttersäureester werden als wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutischen und agrochemischen Wirkstoffen verwendet. 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureester werden als Zwischenprodukt für die Herstellung von Cholesterinsenkern wie beispielsweise Atorvastatin eingesetzt, vorzugsweise in einer enantiomerenangereicherten Form.
Bekannte Herstellungsmethoden für Cyanohydroxybuttersäureester gehen meist von Halogen- hydroxybuttersäureestem aus und setzen diese mit Cyanidsalzen um. In EP-A-0 970 947 wird beispielsweise die Umsetzung von Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat in Formamid und Wasser mit wässriger Natriumcyanidlösung bei 80 °C zu Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat in Reaktionsrohausbeuten bis 77.5 % für eine Batch-Umsetzung beschrieben. Nachteilig ist hierbei die Gegenwart von Wasser sowie der stark basische pH Wert einer solchen Reaktionslösung, der in beträchtlichem Maße zur Verseifung des Carbonsäureesters führt und dadurch die Ausbeute mindert. Femer wird in der EP-A-0 970 947 beschrieben, dass als unerwünschte Nebenprodukte ungesättigte Verunreinigungen in Form von Crotonsäureestem gebildet werden, die sich nur schwer von dem gewünschten Endprodukt des 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureesters abtrennen lassen. Bereitgestellt wird gemäß EP-A-0 970 947 eine neue Methode zur Abtrennung dieser Verunreinigungen, indem ein Gemisch, welches vor allem den 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureester der Formel
Figure imgf000002_0001
sowie in gewissen Mengen die unerwünschte ungesättigte Verbindung der Formel HOCH2-CH=CH-COOR enthält, mit Salzen der schwefeligen Säure, bevorzugt deren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, behandelt wird. Diese Salze der schwefeligen Säure wirken als sogenannte addition reagents und addieren an die Doppelbindung des Crotonsäureesters unter Bildung des Additionsprodukts ,
SO ,M HOCH— CH— CH— COOR
welches sich bezüglich Siedepunkt, Löslichkeit und anderen Eigenschaften so deutlich vom gewünschten Produkt unterscheidet, dass eine Abtrennung leicht möglich ist. Es ist gemäß EP-A- 0 907 947 auch möglich, die Umsetzung der 4-substituierten 3-Hydroxy- buttersäureester mit einem Cyanidsalz direkt in Gegenwart der Salze der schwefligen Säure durchzuführen, so dass der Crotonsäureester sofort in-situ weiter umgesetzt wird. Nachteilig ist aber auch bei dieser Variante die Gegenwart von Wasser sowie der stark basische pH Wert der Reaktionslösung und die dadurch auftretende Verseifung des Carbonsäureesters.
Aufgrund der hohen Bedeutung der Cyanohydroxybuttersäureester als Agro- und Pharmazwischen- produkte bestand Bedarf nach einem neuen Verfahren zur Herstellung von Cyanohydroxybutter- säureestem in hohen Ausbeuten.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
wobei
R geradkettiges oder verzweigtes Cι-C20-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, substituiertes oder un- substituiertes Aryl oder Benzyl bedeutet,
und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können,
indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000003_0002
worin
R die für die allgemeine Formel (I) genannte Bedeutung besitzt,
X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy bedeutet und
die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können, mit einem Cyanidsalz in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines oder mehrerer Salze der Formel (HI), welche von dem Cyanidsalz verschieden sind, durchführt
K, Am x n H20 (D3)
wobei
K ein organisches oder anorganisches Kation
A das Anion einer Säure mit einem pKa von 1-10 ist, unter Ausschluss der schwefligen Säure,
1 und m gleich 1 ,2 oder 3 -sind und
n eine Zahl von 0 bis 20 darstellt.
In den allgemeinen Formeln (I) und (II) kann der Rest R für geradkettiges oder verzweigtes Cι-C2o-, bevorzugt Q-Ciz-Alkyl und besonders bevorzugt Ci- -Alkyl stehen. Dieser Alkylrest ist gegebenenfalls weiter substituiert, beispielsweise durch Ci-GrAlkoxy-Restβ. R steht geeigneterweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, iso-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl oder n-Octadecyl.
R kann auch für einen C3-C8-Cycloalkyl-Rest, bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.
R kann femer Aryl bedeuten. Aryl umfasst carbocyclische Reste und heteroaromatische Reste, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstatome pro Cyclus, im gesamten Rest mindestens jedoch ein Gerüstatom, durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauer- stoff ersetzt sind. Bevorzugt sind Cs-C^-Aryl-Reste, besonders bevorzugt sind Phenyl, Pyridyl, o-, m-, oder p-Tolyl, sowie Anthracenyl.
R kann femer einen Benzyl-Rest darstellen.
In der allgemeinen Formel (II) bedeutet X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy. Der Phenylsulfonyloxy-Rest kann dabei auch substituiert sein, bewährt haben sich als weitere Substituenten beispielsweise AlkyLreste. Bevorzugt steht X für Chlor und Brom, besonders bevorzugt ist Chlor.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, können beispielsweise sein: Methyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, t-B utyl-4-chlor-3 -hydroxybutyrat,
Methyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, i.Propyl-4-hrom=r3-hydroxy-butyrat, n-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-brorn-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
Methyl-4-iod-3 -hydroxybutyrat,
Ethyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
Ethyl-4-methansulfonylθΛy-3-hydiO;:ybutyrat, n-PiOpyl-ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-ethyl-4 -methansulf onyloxy-3 -hydroxybutyrat, n-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
Methyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
Ethyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4 -phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-toluolsulf onyloxy-3 -hydroxybutyrat, Ethyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-toluolsulf onyloxy-3 -hydroxybutyrat, i-Propyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat und t-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyraU
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden bevorzugt enantiomerenangereichert eingesetzt, besonders bevorzugt ist (S)-Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat.
„Enantiomerenangereichert" im Sinne der Erfindung bedeutet die enantiomeren-reinen Verbindungen oder Mischungen der Enantiomere, in denen ein Enantiomer in einem Enantiomeren- überschuss, auch ee („enantiomeric excess") genannt, im Vergleich zum anderen Enantiomer vorliegt.
Verbindungen der Formel (H) können beispielsweise durch Carboalkoxylierung des korrespon- dierenden Epihalohydrins (Journal of Organic Chemistry 1967, 32, 3888), durch chemische oder enzymatische Reduktion des korrespondierenden ß-Ketoesters (Tetrahedron Letters 1994, 35, 8119) oder durch Sulfonierung des korrespondierenden ß,γ-Dihydroxyesters hergestellt werden.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, die sich beispielsweise aus den zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (IT) ergeben, indem der Rest X durch eine Cyano-Gruppe ausgetauscht wird. Beispielsweise seien genannt: Methyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-cyano-3 -hydroxybutyrat, n- Propyl-4-cyano-3-hydroxy-butyrat, i-Propyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-cyano-3- hydroxybutyrat, t-Butyl-4-cyano-3-hydroxy-butyrat und n-Butyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat. Besonders bevorzugt ist Ethyl-4-cyano-3 -hydroxybutyrat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden bevorzugt als enantiomerenangereicherte
Verbindungen hergestellt, besonders bevorzugt ist (R)-Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat. Als Cyanidsalze kommen beispielsweise Alkali und Erdalkalicyanide, Ammonium-, Phosphonium- oder Trialkylsilylcyanide in Frage. Bevorzugt sind beispielsweise Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Lithiumcyanid, Cäsiumcyanid, Magnesiumcyanid, Calciumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid, Tetraphenylammoniumcyanid, Tetrabutylphosphoniumcyanid, Tetraphenylphosphoniumcyanid oder Trimethylsilylcyanid. Besonders bevorzugt sind Natriumcyanid und Kaliumcyanid. Insbesondere bevorzugt ist Natriumcyanid.
Die Cyanidsalze können auch in situ erzeugt werden, bevorzugt aus anderen Cyanidquellen, wie z.B. Acetoncyanhydrin, in Gegenwart einer Base. Die Cyanidsalze können einzeln oder in Mischung eingesetzt werden, in Mengen von 0,1 - 100 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), bevorzugt 0,5 - 5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 0,9 - 2 Äquivalenten. Das Cyanidsalz kann fest oder gelöst vorgelegt oder als Feststoff oder gelöst zudosiert werden. Es ist bevorzugt, das Cyanid vorzulegen.
Das Salz der allgemeinen Formel (HI) [Kj Am x n H20] besteht aus ein oder mehreren organischen oder anorganischen Kationen und aus einem oder mehreren Anionen organischer oder an- organischer Säuren mit einem pKa von 1-10, ausgenommen der schwefligen Säure, wobei die Indizes 1, m = 1,2 oder 3 und n = 0-20 sein können. Bevorzugt sind Salze der allgemeinen Formel (HI), bei denen n = 0-12 beträgt.
Als Kationen können beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetallkationen oder Ammonium- Ionen fungieren, bevorzugt sind Natrium, Kalium und Ammonium.
Als Anionen haben sich besonders Anionen organischer Säuren bewährt, bevorzugt sind C2-Cι2- Mono-, Di- oder Tri-Carboxylate, besonders bevorzugt Phthalate, Citrat oder Acetat.
Als Anionen haben sich femer Anionen anorganischer Säuren bewährt, bevorzugt sind Phosphate,
Hydrogenphosphate, DihydrogenphoΞphate oder Borale.
Bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren als Salze Natriumacetat, Natriumacetat Tri- hydrat, Ammoniumacetat, Kaliumaeetat, Natriumcitrat, Kaliumeitrat, Kaliumhydrogenphthalat, Natriumdiethylbarbiturat, Natriumborat, Kaliumborat, Natriumglycinat, Kaliumglycinat, Ammo- niumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatrium- hydrogen-phosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat oder Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Natriumdihydrogen- phosphat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat und Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat.
Das Salz K] Am x n H20 oder Mischungen verschiedener dieser Salze werden üblicherweise in Mengen von 0,05 - 20 Äquivalenten pro Äquivalent des Cyanidsalzes zugesetzt. Bevorzugt sind 0,2 - 5 Äquivalente, besonders bevorzugt sind 0,7 bis 2 Äquivalente. Das Salz oder die Mischung verschiedener Salze kann vorgelegt oder zudosiert werden. Möglich ist es auch, das Salz aus der Säure und der entsprechenden Base in situ zu generieren.
Als organische Lösungsmittel können im erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, i-Propanol, Ethylenglykol oder n-Butanol, Ketone, Stickstoff enthaltende organische Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, Methylformarnid, Formamid, Acetonitril oder Acetamid, halogenierte Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid oder Chloroform, oder Schwefel-enthaltende Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylsulfoxid, eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt sind Ethanol, Methylformarnid und Formamid, insbesondere bevorzugt ist Formamid.
Diese organischen Lösungsmittel können als alleinige Lösungsmittel eingesetzt werden. Möglich ist es aber auch, diese in Kombination mit Wasser einzusetzen. Bevorzugt ist der Einsatz von Mischungen aus einem großen Überschuss an organischem Lösungsmittel und einer geringeren Menge Wasser. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von 0 - 10 ol Wasser auf 1 1 organisches Lösungsmittel.
Bevorzugt ist femer der Einsatz von einem organischen Lösungsmittel allein oder aber einer Mischung organischer Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Formamid, welches wasserfrei oder aber mit geringen Mengen Wasser versetzt ist.
Das organische Lösungsmittel wird üblicherweise in Mengen von 0,1-10 kg pro Mol Edukt der Formel (II) eingesetzt, bevorzugt sind 0,25-5 kg pro Mol Edukt und besonders bevorzugt sind 0,5 - 2 kg pro Mol Edukt.
Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 - 200°C durchgeführt, bevorzugt im Bereich von 25 - 125 °C und besonders bevorzugt im Bereich von 50 - 100°C.
Die Reaktion kann unter Druck oder unter Vakuum durchgeführt werden (z.B. für Vakuumsiede- kühlung), bevorzugt ist jedoch die Durchführung unter Normaldruck.
In einer typischen Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Salz oder die Mischung der Salze der allgemeinen Formel (DT) und das Cyanidsalz in dem Lösungsmittel vorgelegt und auf die Reaktionstemperatur gebracht. Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (JJ) unter Rühren zudosiert und anschließend für eine gewisse Zeit gerührt. Die Aufarbeitung kann nach dem Fachmann bekannten, gängigen Methoden erfolgen, z.B. durch Extraktion oder Destillation. Es hat sich beispielsweise bewährt, das Reaktionsgemisch auf 20°C zu bringen, an- schließend Wasser sowie ein Extraktionsmittel zuzusetzen, das Gemisch zu filtrieren und die wässrige Phase wiederholt zu extrahieren. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingeengt und das Konzentrat anschließend einer fraktionierten Feindestillation unterworfen.
Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, dass entweder alle im erfindungsgemäßen Ver- fahren einzusetzenden Substanzen und Lösungsmittel vorgelegt und auf Reaktionstemperatur gebracht werden oder ein oder mehrere Reaktionspartner zudosiert werden; beispielsweise können auch parallel oder in Folge das Cyanidsalz, das Salz der Formel (UI) und/oder die Verbindung der allgemeinen Formel (Tf) zudosiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich nicht nur als Batchverfahren, sondern auch kontinuierlich durchführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass die gewünschten 4-Cyano-3- hydroxybuttersäureester in hoher Ausbeute erhalten werden können. Das Verfahren hat femer den Vorteil, dass unerwünschte Nebenkomponenten wie freie Säuren und Lactone nur in extrem geringen Mengen gebildet werden, wodurch sich die bevorzugte destillative Aufarbeitung deutlich vereinfacht.
Beispiele
Beispiel 1
Es werden in der angegebenen Reihenfolge 2265 g Formamid, 227,4 g Natriumcyanid und 507,9 g Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat im Reaktions-gefäß vorgelegt und mit weiteren 964 g Formamid versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 65 °C geheizt, anschließend in 15 Minuten 524 g (S)-Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat zudosiert und die Leitung mit 170 g Formamid nachgespült. Nach Dosierende wird das Reaktionsgemisch für 60 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird gaschromato- graphisch untersucht und enthält 400 g (R)-Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, entsprechend 85 % der Theorie.
Dann werden 3500 g Wasser und 2700 g Ethylacetat zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und 15 Minuten nachgerührt. Das Gemisch wird filtriert und die organischen Phasen des Filtrats getrennt. Die wässrige Phase wird noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel aus den vereinigten organischen Phasen entfernt. Es werden 1050 g eines Rohproduktes erhalten, das 365 g (R)-Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 76,4 % der Theorie.
Beispiel 2
Es werden 74 g Natriumcyanid und 191 g Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat in 1 L Formamid unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Anschließend werden 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxy- butyrat innerhalb von 15 Minuten zudosiert und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekülilt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch 5 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 113 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 72 % der Theorie.
Beispiel 3
Es werden 74 g Natriumcyanid und 167 g Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat in einer Mischung aus 500 ml Formamid und 150 ml Ethanol unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Anschließend werden 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat innerhalb von 30 Minuten zudosiert und das Reaktionsgemisch für 1 Stunde gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 105 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthielt, entsprechend 70 % der Theorie.
Beispiel 4
Es werden 74 g Natriumcyanid und 191 g Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat in 1 L Formamid und 167 g Ethyl-4-chlor-3 -hydroxybutyrat unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Die Temperatur steigt auf 82°C und klingt dann wieder auf 70°C ab. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 118 g Ethyl-4- cyano-3 -hydroxybutyrat enthält, entsprechend 75 % der Theorie.
Beispiel 5
Es werden 74 g Natriumcyanid und 174 g Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat in 800 ml Formamid unter Rühren vorgelegt und auf 70°C erhitzt. Anschließend werden 167 g Ethyl-4-chlor- 3-hydroxybutyrat innerhalb von 1 Stunde zudosiert und das Reaktionsgemisch für 30 Minuten gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 400 ml Wasser und 700 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 110 g Ethyl-4~cyano-3-hydroxy- butyrat enthält, entsprechend 70 % der Theorie.
Vergleichsbeispiel zu Beispiel 5 (Abwesenheit des Salzes Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat)
Es wurden 74 g Natriumcyanid in 1 L Formamid unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Dann werden 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat innerhalb von 15 Minuten zudosiert und das Reaktionsgemisch für 1 Stunde gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 95 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 61 % der Theorie.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000012_0001
wobei
R geradkettiges oder verzweigtes Cι-C2o-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl bedeutet, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (H)
Figure imgf000012_0002
worin
R die für die allgemeine Formel (I) genannte Bedeutung besitzt,
X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy bedeutet und die Verbindungen der allgemeinen Formel (E) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können, mit einem Cyanidsalz in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines oder mehrerer Salze der Formel (DI), welche von dem Cyanidsalz verschieden sind, durchführt,
K, Am x n H20 (EI) wobei
K ein organisches oder anorganisches Kation
A das Anion einer Säure mit einem pKa von 1-10 ist, unter Ausschluss der schwefligen Säure, und 1 und m gleich 1,2 oder 3 sind und n eine Zahl von 0 bis 20 darstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (E) der Rest R für geradkettiges oder verzweigtes Cι-Cι2-Alkyl, bevorzugt für C C8-Alkyl, für einen C3-C8-Cycloalkyl-Rest, bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder für einen . Aryl-Rest steht, wobei Aryl carbocyclische Reste und heteroaromatische Reste umfasst, in . denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstatome pro Cyclus, im gesamten Rest mindestens jedoch ein Gerüstatom, durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ersetzt sind, bevorzugt C5-Cι -Aryl-Reste, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridyl, o-,m-, oder p-Tolyl oder Anthracenyl.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (E) R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, iso-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl oder n-Octadecyl steht.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (E) X Chlor, Brom, lod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyl- oxy bedeutet und der Phenylsulfonyloxy-Rest substituiert sein kann, bevorzugt durch Alkylreste.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (E) Methyl-4-chlor-3 -hydroxybutyrat, Ethyl-4-chlor-3 -hydroxybutyrat, n-Propyl -4-chlor-3 -hydroxybutyrat, i-Propyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, i-B utyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-brom-3 -hydroxybutyrat, Ethyl-4-br om-3 -hydroxybutyrat, n-Propyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-brom-3-hydroxy-butyrat, n-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
Methyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
Methyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
Ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
Ethyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
Methyl-4-toluolsulfon)4oxy-3-hydroxybutyrat,
Ethyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat oder t-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat eingesetzt wird.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (E) enantiomerenangereichert eingesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (E) (S)-Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass als Cyanidsalze Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Phosphonium- oder Trialkylsilylcyanide eingesetzt werden, bevorzugt Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Lithiumcyanid, Cäsiumcyanid, Magnesiumcyanid, Calciumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid, Tetra-phenylammonium- cyanid, Tetrabutylphosphoniumcyanid, Tetraphenyl-phosphoniumcyanid oder Trimethylsilylcyanid.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyanidsalze in situ erzeugt werden, bevorzugt aus anderen Cyanidquellen, insbesondere Acetoncyanhydrin, in Gegenwart einer Base.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyanidsalze einzeln oder in Mischung in Mengen von 0,1 - 100 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (E), bevorzugt 0,5 - 5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 0,9 - 2 Äquivalenten eingesetzt wird.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (Et) als Kation(en) Alkalimetall-, Erdalkalimetallkationen oder Ammonium-Ionen aufweist, bevorzugt Natrium, Kalium und Ammonium.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (EI) als Anion(en) Anionen organischer Säuren aufweist, bevorzugt C2-C12-Mono-, Di- oder Tri-Carboxylate, besonders bevorzugt Phthalate, Citrat oder Acetat, oder Anionen anorganischer Säuren, bevorzugt Phosphate, Hydrogen- phosphate, Dihydrogenphosphate oder Borate.
13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (ET) Natriumacetat, Natriumacetat Trihydrat, Ammoniumacetat, Kaliumacetat, Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Kaliumhydrogenphthalat, Natriumdiethylbarbiturat, Natriumborat, Kaliumborat, Natriumglycinat, Kaliumglycinat, Ammonium-dihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogen- phosphat, Dinatriumhydrogen-phosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogen- phosphat-Monohydrat oder Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (EI) oder Mischungen verschiedener dieser Salze in Mengen von 0,05 - 20 Äquivalenten pro Äquivalent des Cyanidsalzes, bevorzugt 0,2 - 5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 0,7 - 2 Äquivalenten eingesetzt werden.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren entweder als Batchverfahren oder kontinuierlich durchgeführt wird.
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