JP2000212151A - （ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 - Google Patents
（ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルのシアノ化による（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造
において、目的物をより高収率で得ることのできる方法
の提供。 【解決手段】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存在下、シアノ
化反応に付し（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルを製造する際、シアノ化反応後、
更に酸を添加して反応生成液のｐＨを３．０〜６．０に
調整する。
低級アルキルエステルのシアノ化による（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造
において、目的物をより高収率で得ることのできる方法
の提供。 【解決手段】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存在下、シアノ
化反応に付し（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルを製造する際、シアノ化反応後、
更に酸を添加して反応生成液のｐＨを３．０〜６．０に
調整する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ化して
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法の改良に関する。本発明により
得られる（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルは、種々の医薬中間体として有用であ
り、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａリダクターゼ（通常「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記さ
れる）の阻害剤〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フ
ルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（２：１）の重要な中間体として用いること
ができる。
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ化して
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法の改良に関する。本発明により
得られる（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルは、種々の医薬中間体として有用であ
り、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補
酵素Ａリダクターゼ（通常「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記さ
れる）の阻害剤〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フ
ルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−
メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミ
ノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カ
ルシウム塩（２：１）の重要な中間体として用いること
ができる。
【０００２】
【従来の技術】（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステル類の合成法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩一水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９））やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブ
ロモ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキル等の保護基で保護してから、ジメチル
スルホキシド中で青酸ナトリウムを反応せしめる方法
（米国特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテン
から得られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ルにルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉
水素化反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１
１５５１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化
剤との反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公
報）等が知られている。以上のような報告例のうち、前
者の方法は原料として光学活性体を使用し、複数の反応
を経た後に水酸基の保護と脱保護工程が必要であり、工
程数が多く工業的製法とは言えない。また、後者の方法
は、不斉水素化反応によって得られた原料の光学純度が
約９２％ｅｅと低いため、高い光学純度を要求される医
薬中間体として使用するためには、生成物をシアノ化反
応液から有機溶媒により抽出して水洗後、溶媒を留去
し、得られた残渣を有機溶媒により再結晶して光学純度
を向上させる必要がある。
酸低級アルキルエステル類の合成法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩一水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９））やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブ
ロモ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキル等の保護基で保護してから、ジメチル
スルホキシド中で青酸ナトリウムを反応せしめる方法
（米国特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテン
から得られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステ
ルにルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉
水素化反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１
１５５１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化
剤との反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公
報）等が知られている。以上のような報告例のうち、前
者の方法は原料として光学活性体を使用し、複数の反応
を経た後に水酸基の保護と脱保護工程が必要であり、工
程数が多く工業的製法とは言えない。また、後者の方法
は、不斉水素化反応によって得られた原料の光学純度が
約９２％ｅｅと低いため、高い光学純度を要求される医
薬中間体として使用するためには、生成物をシアノ化反
応液から有機溶媒により抽出して水洗後、溶媒を留去
し、得られた残渣を有機溶媒により再結晶して光学純度
を向上させる必要がある。
【０００３】これらの方法とは別に、ジケテンから得ら
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る例が多数報告されている。当初は、不斉還元反応
における光学純度が９２〜９５％ｅｅと不充分であった
が（特開昭６１−１４６１９１号公報）、優れた微生物
の発見により９８〜９９％ｅｅの光学純度が得られるま
でになった（特開平８−３３６３９３号公報）。微生物
により反応を行った場合の一般的な手法として、反応
後、生成した（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルは、遠心分離等による除菌後、
反応液から酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエ
チルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出した後、有機溶
媒を留去しカラムクロマトグラフィーや蒸留等の操作に
より、純品として単離することができる。単離された
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、前述のシアノ化反応例に倣い、水酸基を
保護した上でジメチルスルホキシド中でシアノ化反応を
行うか、そのまま非プロトン性溶媒中でシアノ化反応を
行うことにより、又は、そのまま他の溶媒中でシアノ化
反応を行うことにより（特表平７−５００１０５号公
報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルが得られる。
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る例が多数報告されている。当初は、不斉還元反応
における光学純度が９２〜９５％ｅｅと不充分であった
が（特開昭６１−１４６１９１号公報）、優れた微生物
の発見により９８〜９９％ｅｅの光学純度が得られるま
でになった（特開平８−３３６３９３号公報）。微生物
により反応を行った場合の一般的な手法として、反応
後、生成した（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルは、遠心分離等による除菌後、
反応液から酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエ
チルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出した後、有機溶
媒を留去しカラムクロマトグラフィーや蒸留等の操作に
より、純品として単離することができる。単離された
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、前述のシアノ化反応例に倣い、水酸基を
保護した上でジメチルスルホキシド中でシアノ化反応を
行うか、そのまま非プロトン性溶媒中でシアノ化反応を
行うことにより、又は、そのまま他の溶媒中でシアノ化
反応を行うことにより（特表平７−５００１０５号公
報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルが得られる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】有機ハロゲン化物に金
属シアン化物等を作用させて有機シアン化物とする反応
例は一般文献に多数知られている。しかし、有機ハロゲ
ン化物が他の官能基を有していない化学的に安定な化合
物の場合は収率が高いものの、水酸基やエステル基等の
活性官能基を有する場合は反応条件が限られ、収率も低
下している。前述の公開特許公報においても、特開平５
−３３１１２８号公報比較例２によれば、（Ｓ）−４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルをジメチル
スルホキシドに溶かし、青酸ナトリウム水溶液を加えて
６５℃に昇温後、２時間攪拌した場合の蒸留単離後の収
率が５７．５％であり、特表平７−５００１０５号公報
実施例１によれば、青酸ナトリウム水溶液中へ（Ｓ）−
４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルのエタ
ノール溶液を加え、室温で１６時間攪拌した場合の蒸留
単離後の収率が５６．９％であった。前述の通り、複雑
な工程を経て製造される（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルは極めて高価である
が、シアノ化反応の収率が低いため（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造コス
トは、更に高価なものとなっている。一方、（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの
医薬中間体としての需要は年々増加しており、シアノ化
反応の収率を僅かでも向上させることが技術上の課題と
なっている。
属シアン化物等を作用させて有機シアン化物とする反応
例は一般文献に多数知られている。しかし、有機ハロゲ
ン化物が他の官能基を有していない化学的に安定な化合
物の場合は収率が高いものの、水酸基やエステル基等の
活性官能基を有する場合は反応条件が限られ、収率も低
下している。前述の公開特許公報においても、特開平５
−３３１１２８号公報比較例２によれば、（Ｓ）−４−
クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルをジメチル
スルホキシドに溶かし、青酸ナトリウム水溶液を加えて
６５℃に昇温後、２時間攪拌した場合の蒸留単離後の収
率が５７．５％であり、特表平７−５００１０５号公報
実施例１によれば、青酸ナトリウム水溶液中へ（Ｓ）−
４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルのエタ
ノール溶液を加え、室温で１６時間攪拌した場合の蒸留
単離後の収率が５６．９％であった。前述の通り、複雑
な工程を経て製造される（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルは極めて高価である
が、シアノ化反応の収率が低いため（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造コス
トは、更に高価なものとなっている。一方、（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの
医薬中間体としての需要は年々増加しており、シアノ化
反応の収率を僅かでも向上させることが技術上の課題と
なっている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かゝる事
情に鑑み鋭意検討した結果、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存
在下にシアノ化して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸低級アルキルエステルを製造する際に、シアノ化
剤を添加した後に、反応系のｐＨを酸性側に調整するこ
とにより、目的生成物の収率が向上すること、且つその
際、原料として少量の有機溶媒を含む原料エステルの濃
縮液を用いることにより更に好結果が得られることを見
出し、本発明を完成するに至った。
情に鑑み鋭意検討した結果、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存
在下にシアノ化して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸低級アルキルエステルを製造する際に、シアノ化
剤を添加した後に、反応系のｐＨを酸性側に調整するこ
とにより、目的生成物の収率が向上すること、且つその
際、原料として少量の有機溶媒を含む原料エステルの濃
縮液を用いることにより更に好結果が得られることを見
出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明の要旨は、（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性
溶媒の存在下、シアノ化反応に付し（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する
際、シアノ化反応後、更に酸を添加して反応生成液のｐ
Ｈを３．０〜６．０に調整することを特徴とする（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ルの製造方法、にあり、その際、水性溶媒が水又は水と
水溶性有機溶媒との混合物であることが好ましく、その
場合、水溶性有機溶媒はアルコール類、酸アミド類又は
ニトリル類が好ましく、また、シアノ化剤はアルカリ金
属又はアルカリ土類金属のシアン化物が好ましく、ま
た、酸は鉱酸が好ましい方法、にある。
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性
溶媒の存在下、シアノ化反応に付し（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する
際、シアノ化反応後、更に酸を添加して反応生成液のｐ
Ｈを３．０〜６．０に調整することを特徴とする（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ルの製造方法、にあり、その際、水性溶媒が水又は水と
水溶性有機溶媒との混合物であることが好ましく、その
場合、水溶性有機溶媒はアルコール類、酸アミド類又は
ニトリル類が好ましく、また、シアノ化剤はアルカリ金
属又はアルカリ土類金属のシアン化物が好ましく、ま
た、酸は鉱酸が好ましい方法、にある。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明は、（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒
の存在下、シアノ化して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する際に、シア
ノ化反応後、反応系に更に酸を添加して、反応生成液の
ｐＨを３．０〜６．０、好ましくは３．０〜５．０、よ
り好ましくは３．５〜４．５に調整することを特徴とす
る。こゝで、シアノ化反応後とは、反応系にシアノ化剤
の全量を添加した後、好ましくはシアノ化剤の全量を添
加した直後を意味する。
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒
の存在下、シアノ化して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する際に、シア
ノ化反応後、反応系に更に酸を添加して、反応生成液の
ｐＨを３．０〜６．０、好ましくは３．０〜５．０、よ
り好ましくは３．５〜４．５に調整することを特徴とす
る。こゝで、シアノ化反応後とは、反応系にシアノ化剤
の全量を添加した後、好ましくはシアノ化剤の全量を添
加した直後を意味する。
【０００８】また、好ましい原料として用いられる少量
の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキ
シ酪酸低級アルキルエステルの濃縮液とは、シアノ化反
応液中の含有量が５．０重量％以下、好ましくは４．０
重量％以下、より好ましくは３．０重量％以下となる量
の有機溶媒を含む前記エステルの濃縮液をいう。こゝ
で、シアノ化反応液中の含有量が５．０重量％以下とな
る量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃縮液とは、例え
ば、微生物を用いて製造された（Ｓ）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルをその反応生
成液から有機溶媒を用いて抽出し、次いでその抽出液か
ら有機溶媒を所定の含有量となるように除去して得られ
たものを指す。
の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキ
シ酪酸低級アルキルエステルの濃縮液とは、シアノ化反
応液中の含有量が５．０重量％以下、好ましくは４．０
重量％以下、より好ましくは３．０重量％以下となる量
の有機溶媒を含む前記エステルの濃縮液をいう。こゝ
で、シアノ化反応液中の含有量が５．０重量％以下とな
る量の有機溶媒を含む（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃縮液とは、例え
ば、微生物を用いて製造された（Ｓ）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルをその反応生
成液から有機溶媒を用いて抽出し、次いでその抽出液か
ら有機溶媒を所定の含有量となるように除去して得られ
たものを指す。
【０００９】本発明の原料である（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、炭素数
１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐状のアルキ
ルエステルであり、その具体例としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステ
ル等が挙げられる。また、ハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等が用いられるが、これらの中、塩素が好ま
しい。これらの（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルはそれぞれ対応する４−ハロ
ゲノアセト酢酸低級アルキルエステルを微生物で不斉還
元し、遠心分離等による除菌後、水系反応液から有機溶
媒で抽出して取り出すことができる。
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、炭素数
１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐状のアルキ
ルエステルであり、その具体例としては、メチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステ
ル等が挙げられる。また、ハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等が用いられるが、これらの中、塩素が好ま
しい。これらの（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルはそれぞれ対応する４−ハロ
ゲノアセト酢酸低級アルキルエステルを微生物で不斉還
元し、遠心分離等による除菌後、水系反応液から有機溶
媒で抽出して取り出すことができる。
【００１０】抽出に使用する有機溶媒としては、酢酸エ
チルや酢酸ブチル等の酢酸エステル類、塩化メチレンや
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエンやベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類、メチルイソブチルケトン
等のケトン類又はジエチルエーテルやジブチルエーテル
等のエーテル類等が挙げられるが、これらの中、実質的
に水不溶性のものが好ましい。なお、これらの混合物を
用いることもできる。有機溶媒の使用量は、生成物の抽
出が充分に行える量を使用する必要があり、一般的に微
生物を用いた不斉還元反応液中の目的生成物の濃度が３
〜５重量％程度であることから、不斉還元反応液と同量
の有機溶媒を使用すると仮定した場合、有機溶媒の使用
量は、目的生成物の２０〜３５倍となる。従って、濃縮
工程では多量の有機溶媒を留去することになる。抽出液
から有機溶媒を留去して濃縮する方法としては、一般的
な攪拌下の加温による留去を行うことができ、減圧下で
実施するならばより効率的に行うことができる。留去時
の温度や減圧度は、使用する溶媒によって適宜に選択さ
れる。
チルや酢酸ブチル等の酢酸エステル類、塩化メチレンや
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエンやベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類、メチルイソブチルケトン
等のケトン類又はジエチルエーテルやジブチルエーテル
等のエーテル類等が挙げられるが、これらの中、実質的
に水不溶性のものが好ましい。なお、これらの混合物を
用いることもできる。有機溶媒の使用量は、生成物の抽
出が充分に行える量を使用する必要があり、一般的に微
生物を用いた不斉還元反応液中の目的生成物の濃度が３
〜５重量％程度であることから、不斉還元反応液と同量
の有機溶媒を使用すると仮定した場合、有機溶媒の使用
量は、目的生成物の２０〜３５倍となる。従って、濃縮
工程では多量の有機溶媒を留去することになる。抽出液
から有機溶媒を留去して濃縮する方法としては、一般的
な攪拌下の加温による留去を行うことができ、減圧下で
実施するならばより効率的に行うことができる。留去時
の温度や減圧度は、使用する溶媒によって適宜に選択さ
れる。
【００１１】シアノ化剤としては、例えばアルカリ金属
シアン化物、アルカリ土類金属シアン化物が用いられ
る。中でも、一般的なシアン化物である青酸ナトリウム
や青酸カリウムが用いられ、安価な青酸ナトリウムが好
適に用いられる。シアノ化反応の際に用いられる水性溶
媒とは、水、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド等の酸アミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル類等のような水溶性有機溶媒及び水と水溶性有機溶媒
との混合物を指す。これらの中、水は安価であり、水へ
の溶解度が低い有機溶媒によりシアノ化反応生成物の抽
出が可能になるので好適である。
シアン化物、アルカリ土類金属シアン化物が用いられ
る。中でも、一般的なシアン化物である青酸ナトリウム
や青酸カリウムが用いられ、安価な青酸ナトリウムが好
適に用いられる。シアノ化反応の際に用いられる水性溶
媒とは、水、エタノール等のアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド等の酸アミド類、アセトニトリル等のニトリ
ル類等のような水溶性有機溶媒及び水と水溶性有機溶媒
との混合物を指す。これらの中、水は安価であり、水へ
の溶解度が低い有機溶媒によりシアノ化反応生成物の抽
出が可能になるので好適である。
【００１２】シアノ化反応の温度は、２０℃から溶媒の
沸点の範囲で生産効率を考慮して適宜選択されるが、水
溶媒の場合には７０℃から還流温度が好ましい。シアノ
化反応の好適な実施形態は、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃度が、５〜
４０重量％になるように水を添加し、約８５℃に昇温
後、攪拌下に青酸ナトリウム等のシアノ化剤水溶液を８
５〜９０℃の温度範囲で、連続又は間欠的に滴下して行
われる。シアノ化剤水溶液の滴下終了後、ほぼ中性であ
る反応液に、酸を添加して反応液のｐＨを３．０〜６．
０、好ましくは３．０〜５．０、更に好ましくは３．５
〜４．５に調整した後、室温まで冷却し、ガスクロマト
グラフィーや液体クロマトグラフィー等での分析により
シアノ化生成物を分析する。酸としては、塩酸や硫酸等
の鉱酸や酢酸等の有機酸又はこれらの水溶液を使用でき
るが、好ましくは鉱酸又は鉱酸の水溶液を使用する。酸
による反応液のｐＨ調整は、シアノ化剤水溶液の滴下終
了後、好ましくは滴下終了直後に行う。また、ｐＨ調整
は反応液の冷却と並行して行うことも可能である。
沸点の範囲で生産効率を考慮して適宜選択されるが、水
溶媒の場合には７０℃から還流温度が好ましい。シアノ
化反応の好適な実施形態は、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃度が、５〜
４０重量％になるように水を添加し、約８５℃に昇温
後、攪拌下に青酸ナトリウム等のシアノ化剤水溶液を８
５〜９０℃の温度範囲で、連続又は間欠的に滴下して行
われる。シアノ化剤水溶液の滴下終了後、ほぼ中性であ
る反応液に、酸を添加して反応液のｐＨを３．０〜６．
０、好ましくは３．０〜５．０、更に好ましくは３．５
〜４．５に調整した後、室温まで冷却し、ガスクロマト
グラフィーや液体クロマトグラフィー等での分析により
シアノ化生成物を分析する。酸としては、塩酸や硫酸等
の鉱酸や酢酸等の有機酸又はこれらの水溶液を使用でき
るが、好ましくは鉱酸又は鉱酸の水溶液を使用する。酸
による反応液のｐＨ調整は、シアノ化剤水溶液の滴下終
了後、好ましくは滴下終了直後に行う。また、ｐＨ調整
は反応液の冷却と並行して行うことも可能である。
【００１３】このシアノ化反応生成液に脂肪族炭化水
素、芳香族炭化水素又はハロゲン化炭素水素を加えて、
目的とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステル及び未反応の原料（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを抽出
し、次いで蒸留により目的物を単離することができる。
素、芳香族炭化水素又はハロゲン化炭素水素を加えて、
目的とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステル及び未反応の原料（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを抽出
し、次いで蒸留により目的物を単離することができる。
【００１４】
【実施例】以下、実施例により、本発明を詳細に説明す
るが、本発明は、その要旨を越えない限り、これらの実
施例に限定されるものではない。 （実施例１）冷却装置付きの還流凝縮器を接続したガラ
ス製反応容器に、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルエステル１５０ｇを含む抽出有機溶媒の濃縮
液及び水４５０ｇを添加し、攪拌しながら約８５℃に昇
温後、青酸ナトリウム５７ｇと水１５０ｇからなる溶液
を３０分間に亘って８５〜９０℃の温度範囲で連続して
添加し、添加終了後、ｐＨ７．５を示している反応液に
１０％塩酸水を添加してｐＨを４．０に調整した後、室
温まで冷却した。ガスクロマトグラフィーにて反応液を
分析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステルが８３．２ｇ含まれていた。シアノ化
反応収率は５８．８％であった。
るが、本発明は、その要旨を越えない限り、これらの実
施例に限定されるものではない。 （実施例１）冷却装置付きの還流凝縮器を接続したガラ
ス製反応容器に、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルエステル１５０ｇを含む抽出有機溶媒の濃縮
液及び水４５０ｇを添加し、攪拌しながら約８５℃に昇
温後、青酸ナトリウム５７ｇと水１５０ｇからなる溶液
を３０分間に亘って８５〜９０℃の温度範囲で連続して
添加し、添加終了後、ｐＨ７．５を示している反応液に
１０％塩酸水を添加してｐＨを４．０に調整した後、室
温まで冷却した。ガスクロマトグラフィーにて反応液を
分析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステルが８３．２ｇ含まれていた。シアノ化
反応収率は５８．８％であった。
【００１５】（実施例２）１０％塩酸水によるｐＨ調整
を５．０とした以外は、実施例１と同様に操作を行っ
た。反応液を分析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸エチルエステルが８２．６ｇ含まれてい
た。シアノ化反応収率は５８．４％であった。 （比較例１）１０％塩酸水によるｐＨ調整を行わなかっ
た以外は、実施例１と同様に操作を行った。反応液を分
析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルが８１．２ｇ含まれていた。シアノ化反
応収率は５７．４％であった。上記実施例との収率の差
は、工業的には非常に大きな影響を与えるものである。
を５．０とした以外は、実施例１と同様に操作を行っ
た。反応液を分析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸エチルエステルが８２．６ｇ含まれてい
た。シアノ化反応収率は５８．４％であった。 （比較例１）１０％塩酸水によるｐＨ調整を行わなかっ
た以外は、実施例１と同様に操作を行った。反応液を分
析した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
エチルエステルが８１．２ｇ含まれていた。シアノ化反
応収率は５７．４％であった。上記実施例との収率の差
は、工業的には非常に大きな影響を与えるものである。
【００１６】
【発明の効果】本発明によれば、（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのシアノ化
による（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルの製造の際に、シアノ化反応後、反応生
成液のｐＨを酸により酸性側に調整することにより、目
的物をより高収率で得ることができ、工業的に非常に有
用である。
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのシアノ化
による（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルの製造の際に、シアノ化反応後、反応生
成液のｐＨを酸により酸性側に調整することにより、目
的物をより高収率で得ることができ、工業的に非常に有
用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 仁史 福岡県北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱化学株式会社黒崎事業所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC54 AD11 AD16 AD17 BA92 BB14 BB20 BB47 BC10 BC16 BC53 BE06 BE10 BE11 BN10 BT12 QN04
Claims (6)
- 【請求項１】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存在下、シアノ
化反応に付し（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルを製造する際、シアノ化反応後、
更に酸を添加して反応生成液のｐＨを３．０〜６．０に
調整することを特徴とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法。 - 【請求項２】 水性溶媒が、水又は水と水溶性有機溶媒
との混合物であることを特徴とする請求項１に記載の製
造方法。 - 【請求項３】 水溶性有機溶媒がアルコール類、酸アミ
ド類又はニトリル類であることを特徴とする請求項２に
記載の製造方法。 - 【請求項４】 シアノ化剤が、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属のシアン化物であることを特徴とする請求項
１ないし３のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項５】 酸が鉱酸であることを特徴とする請求項
１ないし４のいずれかに記載の製造方法。 - 【請求項６】 原料として少量の有機溶媒を含む（Ｓ）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエス
テルの濃縮液を用いることを特徴とする請求項１ないし
５のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11018144A JP2000212151A (ja) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | （ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11018144A JP2000212151A (ja) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | （ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000212151A true JP2000212151A (ja) | 2000-08-02 |
Family
ID=11963426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11018144A Pending JP2000212151A (ja) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | （ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000212151A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005005375A1 (de) * | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Lanxess Deutschland Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-3-hydroxybuttersäureestern |
-
1999
- 1999-01-27 JP JP11018144A patent/JP2000212151A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005005375A1 (de) * | 2003-07-10 | 2005-01-20 | Lanxess Deutschland Gmbh | Verfahren zur herstellung von 4-cyano-3-hydroxybuttersäureestern |
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050817 |
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