JP2002220368A - （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を
含む水溶液から該酪酸を回収し、これを原料として
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法の提供。 【解決手段】（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
塩を含む水溶液に酸を添加し、次いでこの酸性水溶液を
ケトン化合物を含有した溶媒で抽出し、更に低級アルコ
ールによりエステル化する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸塩を含む水溶液から抽出した（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸を原料として（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸の低級アルキルエステルを製
造する方法に関する。

【０００２】本発明により得られる（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、種々の
医薬中間体として有用であり、例えば、３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ（通常
「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記される）の阻害剤［Ｒ−（Ｒ
^*，Ｒ^*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−
ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニ
ル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピ
ロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の重要
な中間体として用いることができる。

【０００３】

【従来の技術】（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステル類の合成法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩一水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９））やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブ
ロモ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキルなどの保護基で保護してから、ジメチ
ルスルホキシド中で青酸ソーダを反応させる方法（米国
特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテンから得
られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルにル
テニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉水素化
反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１１５５
１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化剤との
反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公報）等が
知られている。

【０００４】前者の方法は原料として光学活性体を使用
し、複数の反応を経た後に水酸基の保護と脱保護工程が
必要であり、工程数が多く工業的製法とは言えない。ま
た、後者の方法は、不斉水素化反応によって得られた原
料の光学純度が約９２％ｅｅと低いため、高い光学純度
を要求される医薬中間体として使用するためには、生成
物の光学純度を再結晶等により向上させる必要がある。

【０００５】これらの方法とは別に、ジケテンから得ら
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る方法が多数報告されている。これらの方法では、
当初、不斉還元反応における光学純度が９２〜９５％ｅ
ｅと不充分であったが（特開昭６１−１４６１９１号公
報）、優れた微生物の発見により９８〜９９％ｅｅの光
学純度が得られるまでになった（特開平８−３３６３９
３号公報）。微生物により反応を行った場合、生成した
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、カラムクロマトグラフィーや蒸留等の操
作により、純品として単離することができる。

【０００６】単離された（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルは、前述のシアノ化
反応例に倣い、水酸基を保護した上でジメチルスルホキ
シド中でシアノ化反応を行うか、そのまま非プロトン性
溶媒中でシアノ化反応を行うことにより、又は、そのま
ま他の溶媒中でシアノ化反応を行うことにより（特表平
７−５００１０５号公報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルが得られる。そし
て、これらのシアノ化反応液から、高純度の（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを
単離するためには、通常、適当な溶媒で抽出した後、濃
縮及び減圧蒸留による精製が行われている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒
の存在下、シアノ化反応に付して、（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを製造する
場合、シアノ化反応後、目的生成物は反応液から有機溶
媒により抽出されるが、抽出後の残りの水溶液について
は、これ迄廃液として処理されていた。

【０００８】しかしながら、本発明者の追試によれば、
この廃液中にはかなり多量の（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸塩のほか、少量ではあるが（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸並びに（Ｓ）−４−ハロゲ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの分解物
がシアノ化された化合物及び生成した（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの分解物
が含まれていることが判明した。

【０００９】本発明の目的は、このシアノ化反応液から
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルと共に（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸を特定の溶媒を用いて高い効率で抽出し、これを原料
としてエステル化により目的の（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを高い収率で製
造する方法を提供することにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、かかる事情
に鑑み鋭意検討した結果、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸塩を含む水溶液を酸性とし、この水溶液か
らケトン化合物を含有する溶媒により非常に効果的に
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を抽出できる
事、及び、得られた（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸をエステル化することにより、不純物の少ない
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルが製造できることを見いだし、本発明を完成す
るに至った。

【００１１】

【発明の実施の形態】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸の遊離、抽出）本発明において、（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の抽出対象として用いら
れる（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸塩を含む
水溶液としては、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキ
シ酪酸及びその低級アルキルエステルをシアノ化後、適
当な溶媒で（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステル及び副生成物を抽出したときの水層
を挙げることができる。また、（Ｓ）−４−ハロゲノ−
３−ヒドロキシ酪酸のシアノ化後の（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸塩及びその低級アルキルエステル
を含む反応液を使用することもできる。

【００１２】本発明製造方法において使用される（Ｓ）
−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエス
テルは、例えば特開平８−３３６３９３号公報記載の方
法に準拠して、４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエ
ステルを微生物により不斉還元することで得ることがで
きる。

【００１３】（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸及びその低級アルキルエステルのハロゲン原子として
は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ
るが、これらの中、塩素原子が好ましい。また、ここ
で、低級アルキルエステルとは、炭素数が好ましくは１
〜１０、より好ましくは１〜４の直鎖又は分岐状のアル
キルエステルを表し、その具体例としては、例えばメチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチ
ルエステル等を挙げることができる。

【００１４】本発明に用いられるシアノ化剤としては、
例えばアルカリ金属シアン化物、アルカリ土類金属シア
ン化物が用いられる。これらの中で、青酸ナトリウム
（青酸ソーダ）、青酸カリウム（青酸カリ）が好まし
く、安価な青酸ソーダが特に好ましい。シアノ化剤の使
用量については、特に限定はないが、（Ｓ）−４−ハロ
ゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルに対し
て、通常０．５〜２当量、好ましくは１．0〜１．６当
量である。

【００１５】シアノ化反応に用いられる溶媒としては、
水；エタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミ
ド等の酸アミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド類及びテトラヒド
ロフラン等のエーテル類等の水性溶媒並びにこれらの混
合物が挙げられる。これらの中で、水が安価であり、水
に溶解しやすい（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸及びその塩を回収することができるため好適である。

【００１６】なお、水は（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸及びその低級アルキルエステルの合計量の
濃度が通常５〜５０重量％、好ましくは２０〜３０重量
％となるように添加される。

【００１７】シアノ化の反応装置に特に限定はなく、回
分反応装置、管型の反応装置、１段ないし２段以上の連
続反応装置等、いずれの反応装置でも使用できる。例え
ば、回分反応装置で反応を行う場合、反応器に（Ｓ）−
４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステ
ル及び水を仕込み、シアノ化剤の水溶液を、加熱下、好
ましくは撹拌下に、連続的又は間欠的に添加することに
より行われる。

【００１８】シアノ化反応の温度は、２０℃〜２００℃
の範囲で生産効率を考慮して適宜選択されるが、水溶媒
の場合には５０℃〜１５０℃が好ましい。更に好ましく
は、６０℃〜１２０℃である。シアノ化反応の好適な実
施形態は、反応温度に昇温後、撹拌下に青酸ソーダの水
溶液を滴下して行われ、滴下終了後、０〜１０時間の範
囲で熟成してもよい。

【００１９】シアノ化後の反応液のpHは通常６〜９．５
程度であり、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
は塩の形態で存在する為に有機溶媒中に抽出されない。
従って、反応液のｐＨを５以下、好ましくは２以下の酸
性にし、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸酸の
形態とする事が有効である。（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸を抽出する操作は、シアノ化反応液から
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを抽出した後に得られる残留水層に対して施し
てもいいし、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルと共にシアノ化反応液から直接抽
出してもよい。

【００２０】シアノ化反応液を酸性とするため添加する
酸に、特に限定はなく、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等を
挙げることができる。また、添加する酸の濃度にも、特
に限定はなく、反応液のｐＨ調整に通常用いられる濃度
でよい。

【００２１】シアノ化反応後、反応液から（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを抽
出するときの溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチル等
の低級脂肪酸低級アルキルエステル類；塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエン、ベ
ンゼン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサノン、メチ
ルイソブチルケトン等のケトン類；ジブチルエーテル等
のエーテル類及びこれらの混合物が挙げられる。

【００２２】この抽出操作後、水層側に（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸塩を含む水溶液を得ることが
できる。

【００２３】また、シアノ化後の反応液に対して、前述
の方法による（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルの抽出操作をしない水溶液を
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸塩を含む水溶
液として扱うこともできる。

【００２４】シアノ化反応後の反応液中には、通常、
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸及びその塩が
合計０．０５〜２０重量％含まれている。（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸は、（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルと比較して水
への溶解性が大きいので、抽出溶媒の種類によって、
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の抽出量、溶
媒の使用量、抽出回数が大きく異なる。

【００２５】本発明は、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸及びその塩を含む水溶液のｐＨを５以下、好
ましくは２以下にし、得られた酸性水溶液からケトン化
合物を含有する有機溶媒（以下、「ケトン含有溶媒」と
称することがある。）により、（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸を抽出する事を特徴とするものであ
る。

【００２６】抽出に用いられるケトン化合物としては、
メチルイソブチルケトン、エチルブチルケトン等の鎖状
ケトン類；シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シク
ロオクタノン等の環状ケトン類；メチルフェニルケトン
等の芳香族ケトン類等が挙げられる。中でも、環状ケト
ン類が好ましく、特にシクロヘキサノンが（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の効果的な抽出に優れてい
る。抽出溶媒中に、ケトン化合物が５％以上含有される
事が好ましく、水と十分に層分離するケトンであれば、
単独で使用する事も可能である。シクロヘキサノンは単
独で使用して好ましい抽出効率を示す。

【００２７】ケトン化合物と併用できる溶媒としては、
酢酸エチル、酢酸ブチル等の低級脂肪酸低級アルキルエ
ステル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素
類；ジブチルエーテル等のエーテル類；ペンタン、ヘキ
サン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類
及びこれらの混合物等が挙げられる。

【００２８】抽出効率を上げるため、シアノ化反応液を
濃縮してもよく、塩析を行ってもよい。特に、シアノ化
の反応溶媒が水及びエチルアルコールのような混合溶媒
のときには、予め、低沸点のエチルアルコールを蒸発さ
せた後、抽出溶媒を添加するのが好適である。

【００２９】ケトン含有溶媒の使用量としては、抽出対
象となる酸性水溶液量の０．１〜２０倍重量、好ましく
は０．５〜１０倍重量を１回の添加量として使用し、酸
性水溶液に対して１回以上、好ましくは２回以上の抽出
及び分液操作を行う。

【００３０】抽出溶媒の使用量と繰り返し回数が多くな
ると（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の抽出量
が向上する反面、操作が煩雑になり、時間がかかるほ
か、抽出溶媒を回収する操作に多くの労力を要する為、
工業的には必ずしも好ましくない場合がある。本発明で
用いるケトン含有溶媒では、少ない溶媒の使用量、及
び、少ない操作回数で（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸を抽出する事ができる。

【００３１】抽出操作の後は、必要に応じて濃縮操作を
行う。濃縮操作は常圧下又は減圧下２０℃から抽出液の
沸点の範囲に加熱して行うことができる。濃縮の程度は
全体の生産性を考慮して、０〜１００％の範囲で適宜選
択することができるが、エステル化工程での生産性を考
えれば、ケトン含有溶媒が全体の１０重量％以下、この
ましくはほぼ完全になくなるまで濃縮するのが適当であ
る

【００３２】（エステル化反応）エステル化反応は、得
られた（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸抽出液
又は濃縮液にアルコールを加え、反応温度２０℃からア
ルコールの還流温度で、反応時間１０分以上、好ましく
は２時間以上撹拌することによって行われる。アルコー
ルとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等の炭素数１〜４の低級アルコールが挙げら
れ、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸に対し
て、通常１〜１００当量、好ましくは１０〜３０当量で
ある。

【００３３】また、このエステル化反応は平衡反応であ
ることから、生成する水を連続的に除去することによっ
て、収率を向上させることが可能である。更に、酸触媒
の添加により反応時間の短縮が可能となる。酸触媒とし
ては特に限定されず、例えば、硫酸、塩酸、リン酸等の
プロトン酸やヘテロポリ酸、ゼオライト、スルホン酸系
のイオン交換樹脂等の固体酸触媒が挙げられる。

【００３４】エステル化反応後にアルコールを留去し、
アルカリ含有水を加えて酸触媒を中和すると共に、上記
した溶媒を用いて（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを抽出する方法が好ましい。

【００３５】抽出を繰り返して行う事や抽出溶媒の使用
量を調節する事により、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルの収率を高める事がで
きる。

【００３６】抽出溶媒を留去して得られる高濃度の
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを蒸留して、高純度の（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを得る事ができ
る。

【００３７】

【実施例】以下、実施例により、本発明を詳細に説明す
るが、本発明はその要旨を超えない限り、これらの実施
例に限定されるものではない。

【００３８】（実施例１） （原料水溶液の調製）還流凝縮器を接続したガラス製反
応容器に、（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エ
チル９３ｇ（純度９０％）と水２５０ｇを混合し、８５
℃に加熱した。この混合物に撹拌下、３０．５重量％青
酸ソーダ水溶液１２０ｇを６０分間かけて添加し、反応
を行った。反応中、反応温度は８５℃を保持するように
調節した。更に、添加終了後８５℃にて６０分間加熱を
継続した後、室温まで冷却した。

【００３９】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸の遊離、抽出、濃縮）反応液に２５％硫酸を６８ｇ添
加してｐＨを１とし、シクロヘキサノン３８７ｇを用い
て（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル及び
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を抽出した。
次いで、有機層を水層から分離し、得られた水層に新た
にシクロヘキサノン３８７ｇを加え２回目の抽出を行っ
た。この抽出を３回繰り返した。１回目から３回目のシ
クロヘキサノン層を混合し、（Ｒ）−４−シアノ−３−
ヒドロキシ酪酸エチル濃度をガスクロマトグラフで、ま
た、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の濃度を
液体クロマトグラフにて分析した所、それぞれ反応液に
含有される量の９９％以上がシクロヘキサノン層に抽出
されている事が判った。次にシクロヘキサノン層を６０
℃減圧条件下で濃縮した。

【００４０】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸のエステル化）還流凝縮器を接続したガラス製反応容
器に、前記濃縮液１２２ｇとエタノール４７０ｇ及び９
８％硫酸４．１ｇを加えて、還流条件下（８０℃）で３
時間のエステル化反応を行った。

【００４１】（エタノールの留去と硫酸触媒の中和）エ
ステル化反応液を６０℃減圧条件下で濃縮し、得られた
濃縮物に、水１００ｇ、酢酸エチル１３７ｇを仕込み、
攪拌しながら１ＮのＮａＯＨ水溶液をｐＨが７になるま
で加えた。

【００４２】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルの抽出と濃縮）中和した水溶液を静置して、層
分離させ、酢酸エチル層と水層を得た。水層に酢酸エチ
ル１３７ｇを仕込み、同様に抽出操作を行った。この操
作を３回繰り返し、得られた酢酸エチル溶液を、６０℃
減圧条件下で濃縮した。得られた濃縮物から（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルが得られ、原料の
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルからの
収率は７４．１％であった。

【００４３】（比較例１） （原料水溶液の調製）実施例１と同様に行った。

【００４４】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸の遊離、抽出、濃縮）抽出溶媒として酢酸エチルを用
い、抽出を５回繰り返した事以外は実施例１と同様の操
作を行った。得られた酢酸エチル溶液をガスクロマトグ
ラフで分析したところ、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチルは反応液中に存在する９９％以上が抽
出されていた。一方、液体クロマトグラフで（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を分析したところ、反応
液中に存在する８０％が抽出されている事が判った。次
に実施例１と同様に濃縮した。

【００４５】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸のエステル化）実施例１と同様に行った。

【００４６】（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルの抽出と濃縮）実施例１と同様に抽出と濃縮を
行い得られた濃縮物から（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸エチルが得られた。原料の（Ｓ）−４−クロ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸エチルからの収率は６７．７％
であった

【００４７】

【発明の効果】本発明によれば、（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸塩を含む水溶液から（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを高収
率で製造することができる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
   酸塩を含む水溶液を酸性とし、ケトン化合物を含有する
   溶媒で抽出することを特徴とする（Ｒ）−４−シアノ−
   ３−ヒドロキシ酪酸の製造方法。
2. 【請求項２】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
   酸塩を含む水溶液を酸性とし、（Ｒ）−４−シアノ−３
   −ヒドロキシ酪酸を遊離させ、次いでこの酸性水溶液か
   ら（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を抽出し、
   更に（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸をエステ
   ル化する（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
   アルキルエステルの製造方法において、抽出溶媒として
   ケトン化合物を含有する溶媒を用いる事を特徴とする
   （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
   エステルの製造方法。
3. 【請求項３】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
   酸塩を含む水溶液が、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
   ロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ化反応に付し
   た反応液である請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
   酸塩を含む水溶液が、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
   キシ酪酸低級アルキルエステル及び（Ｒ）−４−シアノ
   −３−ヒドロキシ酪酸塩を含む水溶液である請求項１又
   は２に記載の製造方法。
5. 【請求項５】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
   酸塩を含む水溶液をｐＨ５以下とする請求項１〜４のい
   ずれかに記載の製造方法。
6. 【請求項６】 エステル化を酸触媒の存在下で行う請求
   項２〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. 【請求項７】 抽出溶媒を除去してからエステル化する
   請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。
8. 【請求項８】 ケトン化合物が環状ケトン類である事を
   特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。
9. 【請求項９】 環状ケトン類がシクロヘキサノンである
   請求項８に記載の製造方法。