JP2001122840A - （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 - Google Patents
（ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低
級アルキルエステルを高純度で、効率的に製造できる製
造方法を提供する。 【解決手段】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルの製造方法に関し、シアノ化後
の反応液から有機溶媒により生成物を抽出後、水相と有
機溶媒相を分液するプロセスにおいて、分液前に水相と
有機溶媒相の混合物を濾過する。
級アルキルエステルを高純度で、効率的に製造できる製
造方法を提供する。 【解決手段】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルの製造方法に関し、シアノ化後
の反応液から有機溶媒により生成物を抽出後、水相と有
機溶媒相を分液するプロセスにおいて、分液前に水相と
有機溶媒相の混合物を濾過する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ化して
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法に関する。本発明により得られ
る（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、種々の医薬中間体として有用であり、例
えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
リダクターゼ（通常「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記される）
の阻害剤［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロ
フェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル
エチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カ
ルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウ
ム塩（２：１）の重要な中間体として用いることができ
る。
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方
法に関する。詳しくは、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸低級アルキルエステルをシアノ化して
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルを製造する方法に関する。本発明により得られ
る（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、種々の医薬中間体として有用であり、例
えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
リダクターゼ（通常「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と略記される）
の阻害剤［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロ
フェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル
エチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カ
ルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウ
ム塩（２：１）の重要な中間体として用いることができ
る。
【０００２】
【従来の技術】（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステル類の合成法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩−水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９））やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブ
ロモ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキルなどの保護基で保護してから、ジメチ
ルスルホキシド中で青酸ソーダを反応せしめる方法（米
国特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテンから
得られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルに
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉水素
化反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１１５
５１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化剤と
の反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公報）等
が知られている。
酸低級アルキルエステル類の合成法としては、Ｌ−アス
コルビン酸に過酸化水素と炭酸カルシウムを反応させて
得られるＬ−スレオニンカルシウム塩−水和物（Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ，Ｒｅｓ．，７２，３０１（１９７
９））やＬ−アラビノースに臭化水素を作用させたジブ
ロモ体をブロムヒドリンとし、（Ｓ）−４−ブロモ−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステルに導いた後（Ａｃｔａ
Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３７，３４１（１９８
３））、水酸基をテトラヒドロピラニル、トリアルキル
シリル、アルキルなどの保護基で保護してから、ジメチ
ルスルホキシド中で青酸ソーダを反応せしめる方法（米
国特許第４，６１１，０６７号明細書）、ジケテンから
得られる４−ハロゲノアセト酢酸ｔ−ブチルエステルに
ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を用いて不斉水素
化反応を行って（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸ｔ−ブチルエステルとした後（特開平１−２１１５
５１号公報）、非プロトン性極性溶媒中でシアノ化剤と
の反応を行う方法（特開平５−３３１１２８号公報）等
が知られている。
【０００３】以上のような報告例のうち、前者の方法は
原料として光学活性体を使用し、複数の反応を経た後に
水酸基の保護と脱保護工程が必要であり、工程数が多く
工業的製法とは言えない。また、後者の方法は、不斉水
素化反応によって得られた原料の光学純度が約９２％ｅ
ｅと低いため、高い光学純度を要求される医薬中間体と
して使用するためには、生成物をシアノ化反応液から有
機溶媒により抽出して水洗後、溶媒を留去し、得られた
残渣を有機溶媒により再結晶して光学純度を向上させる
必要がある。
原料として光学活性体を使用し、複数の反応を経た後に
水酸基の保護と脱保護工程が必要であり、工程数が多く
工業的製法とは言えない。また、後者の方法は、不斉水
素化反応によって得られた原料の光学純度が約９２％ｅ
ｅと低いため、高い光学純度を要求される医薬中間体と
して使用するためには、生成物をシアノ化反応液から有
機溶媒により抽出して水洗後、溶媒を留去し、得られた
残渣を有機溶媒により再結晶して光学純度を向上させる
必要がある。
【０００４】これらの方法とは別に、ジケテンから得ら
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る例が多数報告されている。当初は、不斉還元反応
における光学純度が９２〜９５％ｅｅと不充分であった
が（特開昭６１−１４６１９１号公報）、優れた微生物
の発見により９８〜９９％ｅｅの光学純度が得られるま
でになった（特開平８−３３６３９３号公報）。微生物
により反応を行った場合の一般的な手法として、反応
後、生成した（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルは、遠心分離等による除菌後、
反応液から酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエ
チルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出した後、有機溶
媒を留去しカラムクロマトグラフィーや蒸留等の操作に
より、純品として単離することができる。単離された
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、前述のシアノ化反応例に倣い、水酸基を
保護した上でジメチルスルホキシド中でシアノ化反応を
行うか、そのまま非プロトン性溶媒中でシアノ化反応を
行うことにより、又は、そのまま他の溶媒中でシアノ化
反応を行うことにより（特表平７−５００１０５号公
報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルが得られる。そして、これらのシアノ化
反応液から、高純度の（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸低級アルキルエステルを単離するためには、通
常、適当な溶媒で抽出した後、濃縮及び減圧蒸留による
精製が行われていた。
れる４−ハロゲノアセト酢酸低級アルキルエステルに微
生物を用いた不斉還元反応を行うことにより（Ｓ）−４
−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る例が多数報告されている。当初は、不斉還元反応
における光学純度が９２〜９５％ｅｅと不充分であった
が（特開昭６１−１４６１９１号公報）、優れた微生物
の発見により９８〜９９％ｅｅの光学純度が得られるま
でになった（特開平８−３３６３９３号公報）。微生物
により反応を行った場合の一般的な手法として、反応
後、生成した（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルは、遠心分離等による除菌後、
反応液から酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、ジエ
チルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出した後、有機溶
媒を留去しカラムクロマトグラフィーや蒸留等の操作に
より、純品として単離することができる。単離された
（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキ
ルエステルは、前述のシアノ化反応例に倣い、水酸基を
保護した上でジメチルスルホキシド中でシアノ化反応を
行うか、そのまま非プロトン性溶媒中でシアノ化反応を
行うことにより、又は、そのまま他の溶媒中でシアノ化
反応を行うことにより（特表平７−５００１０５号公
報）、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルが得られる。そして、これらのシアノ化
反応液から、高純度の（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸低級アルキルエステルを単離するためには、通
常、適当な溶媒で抽出した後、濃縮及び減圧蒸留による
精製が行われていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし乍ら、本発明者
らの追試によれば、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸低級アルキルエステル水性溶媒中にてシアノ化
反応に付した反応液は、無機塩を含む上に著しく着色し
ており、抽出のために有機溶媒を添加した際には、水性
溶媒に溶解していた一部の不純物が析出するため水相と
有機溶媒相の界面が不明瞭であり、分液操作を容易に行
えず、有機溶媒を多量に使用しなければならない問題点
があった。
らの追試によれば、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロ
キシ酪酸低級アルキルエステル水性溶媒中にてシアノ化
反応に付した反応液は、無機塩を含む上に著しく着色し
ており、抽出のために有機溶媒を添加した際には、水性
溶媒に溶解していた一部の不純物が析出するため水相と
有機溶媒相の界面が不明瞭であり、分液操作を容易に行
えず、有機溶媒を多量に使用しなければならない問題点
があった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】前記課題を解決するべく
種々検討した結果、分液前に水相と有機溶媒相の混合物
を濾過することにより、少量の有機溶媒でも分液操作が
容易に実施できることを見いだし、本発明を完成するに
至った。すなわち、本発明は（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを、水性溶媒中
にて青酸ソーダ等のシアノ化剤でシアノ化後、適当な有
機溶媒で抽出し、濃縮することにより粗（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを得る
方法において、有機溶媒を添加した後の水相と有機溶媒
相の混合物を濾過してから分液することを特徴とする
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルの製造方法に関する。
種々検討した結果、分液前に水相と有機溶媒相の混合物
を濾過することにより、少量の有機溶媒でも分液操作が
容易に実施できることを見いだし、本発明を完成するに
至った。すなわち、本発明は（Ｓ）−４−ハロゲノ−３
−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを、水性溶媒中
にて青酸ソーダ等のシアノ化剤でシアノ化後、適当な有
機溶媒で抽出し、濃縮することにより粗（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを得る
方法において、有機溶媒を添加した後の水相と有機溶媒
相の混合物を濾過してから分液することを特徴とする
（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキル
エステルの製造方法に関する。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明の原料である、粗（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
は、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐
鎖状のアルキルのエステルである。これらはそれぞれ対
応する（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルをシアノ化剤によりシアノ化後、適当
な溶媒で抽出し、必要により、この抽出液を濃縮して得
ることができる。
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
は、炭素数１〜１０、好ましくは１〜４の直鎖又は分岐
鎖状のアルキルのエステルである。これらはそれぞれ対
応する（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級
アルキルエステルをシアノ化剤によりシアノ化後、適当
な溶媒で抽出し、必要により、この抽出液を濃縮して得
ることができる。
【０００８】具体的には、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのハロゲンとして
は、塩素が好ましいが、臭素やヨウ素でも良い。シアノ
化剤としては、例えばアルカリ金属シアン化物、アルカ
リ土類金属シアン化物が用いられる。中でも、一般的な
シアン化物である青酸ソーダ（青酸ナトリウム）、青酸
カリ（青酸カリウム）が用いられ、安価な青酸ソーダが
好適に用いられる。シアノ化反応の溶媒はエタノール、
水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等、及びこれらの混
合物が用いられるが、中でも水は安価であり、水にあま
り溶解しない有機溶媒での抽出が可能になるので好適で
ある。シアノ化反応の温度は、２０℃から溶媒の沸点の
範囲で生産効率を考慮して適宜選択されるが、水溶媒の
場合には５０℃から還流温度が好ましい。シアノ化反応
の好適な実施形態は、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃度が、５から４０
重量％になるように水を添加し、約８０℃に昇温後、攪
拌下に青酸ソーダの水溶液を滴下して行われる。反応は
比較的早く進行するが、反応温度によって滴下終了後
に、０から１０時間の範囲で熟成してもよい。なお、青
酸ソーダの使用量が増すにつれて（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの転化率は
向上するが、全量を消費するまで青酸ソーダを添加する
と、生成した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルが分解して収率が低下するため、
青酸ソーダ使用量を調整することにより、（Ｓ）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルが
ある程度残存した状態で反応を終了させることが重要で
ある。
ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルのハロゲンとして
は、塩素が好ましいが、臭素やヨウ素でも良い。シアノ
化剤としては、例えばアルカリ金属シアン化物、アルカ
リ土類金属シアン化物が用いられる。中でも、一般的な
シアン化物である青酸ソーダ（青酸ナトリウム）、青酸
カリ（青酸カリウム）が用いられ、安価な青酸ソーダが
好適に用いられる。シアノ化反応の溶媒はエタノール、
水、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等、及びこれらの混
合物が用いられるが、中でも水は安価であり、水にあま
り溶解しない有機溶媒での抽出が可能になるので好適で
ある。シアノ化反応の温度は、２０℃から溶媒の沸点の
範囲で生産効率を考慮して適宜選択されるが、水溶媒の
場合には５０℃から還流温度が好ましい。シアノ化反応
の好適な実施形態は、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ酪酸低級アルキルエステルの濃度が、５から４０
重量％になるように水を添加し、約８０℃に昇温後、攪
拌下に青酸ソーダの水溶液を滴下して行われる。反応は
比較的早く進行するが、反応温度によって滴下終了後
に、０から１０時間の範囲で熟成してもよい。なお、青
酸ソーダの使用量が増すにつれて（Ｓ）−４−ハロゲノ
−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの転化率は
向上するが、全量を消費するまで青酸ソーダを添加する
と、生成した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルが分解して収率が低下するため、
青酸ソーダ使用量を調整することにより、（Ｓ）−４−
ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルが
ある程度残存した状態で反応を終了させることが重要で
ある。
【０００９】抽出工程は、反応に使用した溶媒の貧溶媒
を使用するが、反応溶媒が水の場合は、水にあまり溶解
せず、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルをよく溶解する有機溶媒を使用する。具
体的な有機溶媒としては酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢
酸低級アルキルエステル類、塩化メチレンやクロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、トルエンやベンゼン等の
芳香族炭化水素類、メチルイソブチルケトン等のケトン
類又はジブチルエーテル等のエーテル類及び、これらの
混合物が用いられる。抽出操作は抽出効率を上げるた
め、これらの抽出溶媒を添加する前に、反応液を有る程
度濃縮しても良いし、あるいは塩析による抽出効率の向
上を図っても良い。特に、反応溶媒がエチルアルコール
の様な混合溶媒の時には、抽出効率を上げるため、予
め、低沸点のエチルアルコールを蒸発させて除いた後、
抽出有機溶媒を添加するのが好適である。
を使用するが、反応溶媒が水の場合は、水にあまり溶解
せず、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級ア
ルキルエステルをよく溶解する有機溶媒を使用する。具
体的な有機溶媒としては酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢
酸低級アルキルエステル類、塩化メチレンやクロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素類、トルエンやベンゼン等の
芳香族炭化水素類、メチルイソブチルケトン等のケトン
類又はジブチルエーテル等のエーテル類及び、これらの
混合物が用いられる。抽出操作は抽出効率を上げるた
め、これらの抽出溶媒を添加する前に、反応液を有る程
度濃縮しても良いし、あるいは塩析による抽出効率の向
上を図っても良い。特に、反応溶媒がエチルアルコール
の様な混合溶媒の時には、抽出効率を上げるため、予
め、低沸点のエチルアルコールを蒸発させて除いた後、
抽出有機溶媒を添加するのが好適である。
【００１０】又、濾過工程において除去される不溶性の
不純物は、シアノ化反応工程及び有機溶媒による抽出工
程において生成する濾過性不良の不純物であり、除去を
効率的に行うためには、分液前の水相と有機溶媒相の混
合物に濾過助剤を添加した後に濾過することが好適であ
る。また、濾過助剤を水に懸濁させてから濾過を行い、
濾過器接液面に濾過助剤をコーティングした後に、不溶
性の不純物を含有した水相と有機溶媒相の混合物を濾過
することも可能である。
不純物は、シアノ化反応工程及び有機溶媒による抽出工
程において生成する濾過性不良の不純物であり、除去を
効率的に行うためには、分液前の水相と有機溶媒相の混
合物に濾過助剤を添加した後に濾過することが好適であ
る。また、濾過助剤を水に懸濁させてから濾過を行い、
濾過器接液面に濾過助剤をコーティングした後に、不溶
性の不純物を含有した水相と有機溶媒相の混合物を濾過
することも可能である。
【００１１】有機溶媒を添加した後、濾過助剤を加え、
適当な攪拌時間を経てから濾過を行う方法においては、
濾過助剤の添加は有機溶媒の添加より先に行ってもよ
く、粉体のまま又は水に懸濁した状態で添加することが
できる。濾過助剤としては、通常、工業的に使用される
もので充分であり、珪藻土等のシリカアルミナ系が好適
で、添加量は不溶性不純物量に応じて決められる。濾過
工程は、減圧、常圧、加圧いずれでもよく、濾過器の型
式もヌッチェ型、セントル型、リーフ型等、特に限定さ
れるものではない。工業的に濾過を行う場合、濾布とし
ては目漏れを抑制するため通気量の少ないものを採用す
る。濾過後には水又は有機溶媒による洗浄を実施するこ
とで濾過残渣への付着ロスを抑制することができる。
適当な攪拌時間を経てから濾過を行う方法においては、
濾過助剤の添加は有機溶媒の添加より先に行ってもよ
く、粉体のまま又は水に懸濁した状態で添加することが
できる。濾過助剤としては、通常、工業的に使用される
もので充分であり、珪藻土等のシリカアルミナ系が好適
で、添加量は不溶性不純物量に応じて決められる。濾過
工程は、減圧、常圧、加圧いずれでもよく、濾過器の型
式もヌッチェ型、セントル型、リーフ型等、特に限定さ
れるものではない。工業的に濾過を行う場合、濾布とし
ては目漏れを抑制するため通気量の少ないものを採用す
る。濾過後には水又は有機溶媒による洗浄を実施するこ
とで濾過残渣への付着ロスを抑制することができる。
【００１２】濾過された水相と有機溶媒相の混合物は、
比較的短時間の静置時間をとることにより明瞭な界面を
示し、目視により容易に分液操作を行うことができる。
１回の抽出で抽出効率が不充分な場合は、充分な抽出が
行えるまで抽出を繰り返す。その際、再び界面が不明瞭
となる場合は、濾過を繰り返してもよい。以上の操作に
より分液された有機溶媒相から、一般的な減圧濃縮によ
り。目的とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルの粗製濃縮液を得ることができ
る。
比較的短時間の静置時間をとることにより明瞭な界面を
示し、目視により容易に分液操作を行うことができる。
１回の抽出で抽出効率が不充分な場合は、充分な抽出が
行えるまで抽出を繰り返す。その際、再び界面が不明瞭
となる場合は、濾過を繰り返してもよい。以上の操作に
より分液された有機溶媒相から、一般的な減圧濃縮によ
り。目的とする（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪
酸低級アルキルエステルの粗製濃縮液を得ることができ
る。
【００１３】
【実施例】以下、実施例により、本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 （実施例）冷却装置付きの還流凝縮器を接続したガラス
製反応器に、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステル１５０ｇと水４５０ｇを添加し、攪拌
しながら約８５℃に昇温後、青酸ソーダ５７ｇと水１５
０ｇからなる溶液を１時間に渡って８５〜９０℃の温度
範囲で連続して添加し、更に８５〜９０℃の温度範囲で
１時間の熟成を行った後、室温まで冷却した。この反応
液中に酢酸エチル３００ｍｌを加えた後、市販の珪藻土
（昭和化学工業（株）製 ラヂオライト＃７００ 平均
粒子径２３μｍ）２ｇを加えて３０分間攪拌の後、東洋
濾紙（株）製の定量濾紙Ｎｏ．５Ｃ（保留粒子径１μ
ｍ）を使用して、減圧下に濾過を行った。次に、濾過さ
れた水相と有機溶媒相の混合物を３０分間静置し、有機
相と水相に分液した。この水相に、再度酢酸エチル３０
０ｍｌを加え３０分間攪拌の後、３０分間静置し、有機
相と水相に分液した。いずれの分液操作においても有機
相と水相の界面は明瞭であり、分液は容易に行われ、分
液による有機相のロス分はわずかであった。１回目の有
機相と２回目の有機相を混合してエバポレーターにて減
圧下に濃縮を行い（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルを７８ｇ含有する粗精濃縮液９７ｇを得た。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 （実施例）冷却装置付きの還流凝縮器を接続したガラス
製反応器に、（Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ酪
酸エチルエステル１５０ｇと水４５０ｇを添加し、攪拌
しながら約８５℃に昇温後、青酸ソーダ５７ｇと水１５
０ｇからなる溶液を１時間に渡って８５〜９０℃の温度
範囲で連続して添加し、更に８５〜９０℃の温度範囲で
１時間の熟成を行った後、室温まで冷却した。この反応
液中に酢酸エチル３００ｍｌを加えた後、市販の珪藻土
（昭和化学工業（株）製 ラヂオライト＃７００ 平均
粒子径２３μｍ）２ｇを加えて３０分間攪拌の後、東洋
濾紙（株）製の定量濾紙Ｎｏ．５Ｃ（保留粒子径１μ
ｍ）を使用して、減圧下に濾過を行った。次に、濾過さ
れた水相と有機溶媒相の混合物を３０分間静置し、有機
相と水相に分液した。この水相に、再度酢酸エチル３０
０ｍｌを加え３０分間攪拌の後、３０分間静置し、有機
相と水相に分液した。いずれの分液操作においても有機
相と水相の界面は明瞭であり、分液は容易に行われ、分
液による有機相のロス分はわずかであった。１回目の有
機相と２回目の有機相を混合してエバポレーターにて減
圧下に濃縮を行い（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ
酪酸エチルを７８ｇ含有する粗精濃縮液９７ｇを得た。
【００１４】（比較例）実施例と同様に得られたシアノ
化反応液に酢酸エチル３００ｍｌを加えた後、３０分間
攪拌し、濾過を行わずに５時間静置したが、不溶性の不
純物を含む中間相が液中に浮遊したままであり、水相と
有機溶媒相の界面が不明瞭なまま分液操作を行い、少量
の有機溶媒相を分離した。不溶性の不純物を含む中間相
は水相と共に抜き出し、再度酢酸エチル３００ｍｌを加
え３０分間攪拌の後、５時間静置し、１回目と同様に分
液した。１回目の有機相と２回目の有機相を混合してエ
バポレーターにて減圧下に濃縮を行い（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを２８ｇ含有する粗製濃
縮液３５ｇを得た。実施例に比べ、得られた粗製濃縮液
および（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
は非常に少なかった。
化反応液に酢酸エチル３００ｍｌを加えた後、３０分間
攪拌し、濾過を行わずに５時間静置したが、不溶性の不
純物を含む中間相が液中に浮遊したままであり、水相と
有機溶媒相の界面が不明瞭なまま分液操作を行い、少量
の有機溶媒相を分離した。不溶性の不純物を含む中間相
は水相と共に抜き出し、再度酢酸エチル３００ｍｌを加
え３０分間攪拌の後、５時間静置し、１回目と同様に分
液した。１回目の有機相と２回目の有機相を混合してエ
バポレーターにて減圧下に濃縮を行い（Ｒ）−４−シア
ノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルを２８ｇ含有する粗製濃
縮液３５ｇを得た。実施例に比べ、得られた粗製濃縮液
および（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチル
は非常に少なかった。
【００１５】
【発明の効果】本発明においては、（Ｓ）−４−ハロゲ
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを、水性
溶媒中にて青酸ソーダ等のシアノ化剤でシアノ化後、適
当な有機溶媒で抽出し、濃縮することにより粗（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る際、有機溶媒を添加した後の水相と有機溶媒相の
混合物を濾過することで、静置後の界面が明瞭となり分
液操作を容易に行うことができる。
ノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルを、水性
溶媒中にて青酸ソーダ等のシアノ化剤でシアノ化後、適
当な有機溶媒で抽出し、濃縮することにより粗（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステル
を得る際、有機溶媒を添加した後の水相と有機溶媒相の
混合物を濾過することで、静置後の界面が明瞭となり分
液操作を容易に行うことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 土定 秀隆 福岡県北九州市八幡西区黒崎城石１番１号 三菱化学株式会社黒崎事業所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC54 AD16 AD17 BB11 BB12 BB14 BB15 BB16 BB20 BB21 BB31 BD20
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ｓ）−４−ハロゲノ−３−ヒドロキシ
酪酸低級アルキルエステルを水性溶媒の存在下、シアノ
化反応に付し（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸
低級アルキルエステルを製造する際、シアノ化後の反応
液から有機溶媒により生成物を抽出後、水相と有機溶媒
相を分液するプロセスにおいて、分液前に水相と有機溶
媒相の混合物を濾過することを特徴とする（Ｒ）−４−
シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製
造方法。 - 【請求項２】 水性溶媒が、水又は水と水溶性有機溶媒
との混合物であることを特徴とする請求項１に記載の製
造方法。 - 【請求項３】 水溶性有機溶媒がアルコール類、酸アミ
ド類又はニトリル類であることを特徴とする請求項２に
記載の製造方法。 - 【請求項４】 有機溶媒が、酢酸エステル類、ハロゲン
化炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類又はエーテ
ル類であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれ
かに記載の製造方法。 - 【請求項５】 分液前の水相と有機溶媒相の混合物を濾
過する際、濾過助剤を使用することを特徴とする請求項
１ないし４のいずれかに記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30038999A JP2001122840A (ja) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30038999A JP2001122840A (ja) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001122840A true JP2001122840A (ja) | 2001-05-08 |
Family
ID=17884203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30038999A Pending JP2001122840A (ja) | 1999-10-22 | 1999-10-22 | （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001122840A (ja) |
-
1999
- 1999-10-22 JP JP30038999A patent/JP2001122840A/ja active Pending
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051220 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20060509 |