DE10331211A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern Download PDF

Info

Publication number
DE10331211A1
DE10331211A1 DE2003131211 DE10331211A DE10331211A1 DE 10331211 A1 DE10331211 A1 DE 10331211A1 DE 2003131211 DE2003131211 DE 2003131211 DE 10331211 A DE10331211 A DE 10331211A DE 10331211 A1 DE10331211 A1 DE 10331211A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
hydroxybutyrate
butyl
cyanide
general formula
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2003131211
Other languages
English (en)
Inventor
Markus Dr. Eckert
Lars Dr. Rodefeld
Thomas Dr. Brackemeyer
Claus Dr. Dreisbach
Florian Dr. Rampf
Björn Dr. Schlummer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Saltigo GmbH
Original Assignee
Bayer Chemicals AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Chemicals AG filed Critical Bayer Chemicals AG
Priority to DE2003131211 priority Critical patent/DE10331211A1/de
Priority to PCT/EP2004/007030 priority patent/WO2005005375A1/de
Publication of DE10331211A1 publication Critical patent/DE10331211A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern durch Umsetzung eines 4-substituierten 3-Hydroxybuttersäureesters mit einem Cyanidsalz in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines oder mehrerer weiterer Salze.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern durch Umsetzung von 4-substituierten 3-Hydroxybuttersäureestern mit einem Cyanidsalz in Gegenwart eines weiteren Salzes.
  • 4-Cyano-buttersäureester werden als wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutischen und agrochemischen Wirkstoffen verwendet. 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureester werden als Zwischenprodukt für die Herstellung von Cholesterinsenkern wie beispielsweise Atorvastatin eingesetzt, vorzugsweise in einer enantiomerenangereicherten Form.
  • Bekannte Herstellungsmethoden für Cyanohydroxybuttersäureester gehen meist von Halogenhydroxybuttersäureestern aus und setzen diese mit Cyanidsalzen um. In EP-A-0 970 947 wird beispielsweise die Umsetzung von Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat in Formamid und Wasser mit wäßriger Natriumcyanidlösung bei 80°C zu Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat in Reaktionsrohausbeuten bis 77.5% für eine Batch-Umsetzung beschrieben. Nachteilig ist hierbei die Gegenwart von Wasser sowie der stark basische pH Wert einer solchen Reaktionslösung, der in beträchtlichem Maße zur Verseifung des Carbonsäureesters führt und dadurch die Ausbeute mindert. Ferner wird in der EP-A-0 970 947 beschrieben, dass als unerwünschte Nebenprodukte ungesättigte Verunreinigungen in Form von Crotonsäureestern gebildet werden, die sich nur schwer von dem gewünschten Endprodukt des 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureesters abtrennen lassen. Bereitgestellt wird gemäß EP-A-0 970 947 eine neue Methode zur Abtrennung dieser Verunreinigungen, indem ein Gemisch, welches vor allem den 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureester der Formel
    Figure 00010001
    sowie in gewissen Mengen die unerwünschte ungesättigte Verbindung der Formel HOCH2-CH=CH-COOR enthält, mit Salzen der schwefeligen Säure, bevorzugt deren Alkali- und Erdalkalimetallsalzen, behandelt wird. Diese Salze der schwefeligen Säure wirken als sogenannte addition reagents und addieren an die Doppelbindung des Crotonsäureesters unter Bildung des Additionsprodukts,
    Figure 00020001
    welches sich bezüglich Siedepunkt, Löslichkeit und anderen Eigenschaften so deutlich vom gewünschten Produkt unterscheidet, dass eine Abtrennung leicht möglich ist.
  • Es ist gemäß EP-A-0 907 947 auch möglich, die Umsetzung der 4-substituierten 3-Hydroxy-buttersäureester mit einem Cyanidsalz direkt in Gegenwart der Salze der schwefligen Säure durchzuführen, so dass der Crotonsäureester sofort in-situ weiter umgesetzt wird. Nachteilig ist aber auch bei dieser Variante die Gegenwart von Wasser sowie der stark basische pH Wert der Reaktionslösung und die dadurch auftretende Verseifung des Carbonsäureesters.
  • Aufgrund der hohen Bedeutung der Cyanohydroxybuttersäureester als Agro- und Pharmazwischenprodukte bestand Bedarf nach einem neuen Verfahren zur Herstellung von Cyanohydroxybuttersäureestern in hohen Ausbeuten.
  • Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00020002
    wobei
    R geradkettiges oder verzweigtes C1-C20-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl bedeutet,
    und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können,
    indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00030001
    worin
    R die für die allgemeine Formel (I) genannte Bedeutung besitzt,
    X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy bedeutet und
    die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können,
    mit einem Cyanidsalz in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines oder mehrerer Salze der Formel (III), welche von dem Cyanidsalz verschieden sind, durchführt K1 Am × n H2O (III)wobei
    K ein organisches oder anorganisches Kation
    A das Anion einer Säure mit einem pKa von 1–10 ist, unter Ausschluss der schwefligen Säure,
    l und m gleich 1, 2 oder 3 sind und
    n eine Zahl von 0 bis 20 darstellt.
  • In den allgemeinen Formeln (I) und (II) kann der Rest R für geradkettiges oder verzweigtes C1-C20-, bevorzugt C1-C12-Alkyl und besonders bevorzugt C1-C8-Alkyl stehen. Dieser Alkylrest ist gegebenenfalls weiter substituiert, beispielsweise durch C1-C4-Alkoxy-Reste. R steht geeigneterweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, iso-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl oder n-Octadecyl.
  • R kann auch für einen C3-C8-Cycloalkyl-Rest, bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.
  • R kann ferner Aryl bedeuten. Aryl umfasst carbocyclische Reste und heteroaromatische Reste, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstatome pro Cyclus, im gesamten Rest mindestens jedoch ein Gerüstatom, durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ersetzt sind. Bevorzugt sind C5-C14-Aryl-Reste, besonders bevorzugt sind Phenyl, Pyridyl, o-, m-, oder p-Tolyl, sowie Anthracenyl.
  • R kann ferner einen Benzyl-Rest darstellen.
  • In der allgemeinen Formel (II) bedeutet X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy. Der Phenylsulfonyloxy-Rest kann dabei auch substituiert sein, bewährt haben sich als weitere Substituenten beispielsweise Alkylreste. Bevorzugt steht X für Chlor und Brom, besonders bevorzugt ist Chlor.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, können beispielsweise sein:
    Methyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    n-Propyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    i-Propyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    n-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    i-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    s-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    t-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat,
    Methyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
    Ethyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
    n-Propyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
    i-Propyl-4-brom-3-hydroxy-butyrat,
    n-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
    i-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
    s-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
    t-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat,
    Methyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    Ethyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    n-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    i-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    n-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    i-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    s-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    t-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat,
    Methyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    Ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    n-Propyl-ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    i-Propyl-ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    n-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    i-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    s-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    t-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    Methyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    Ethyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    n-Propyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    i-Propyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    n-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    i-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    s-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    t-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    Methyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    Ethyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    n-Propyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    i-Propyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    n-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    i-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat,
    s-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat und
    t-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) werden bevorzugt enantiomerenangereichert eingesetzt, besonders bevorzugt ist (S)-Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat.
  • „Enantiomerenangereichert" im Sinne der Erfindung bedeutet die enantiomerenreinen Verbindungen oder Mischungen der Enantiomere, in denen ein Enantiomer in einem Enantiomerenüberschuss, auch ee („enantiomeric excess") genannt, im Vergleich zum anderen Enantiomer vorliegt.
  • Verbindungen der Formel (II) können beispielsweise durch Carboalkoxylierung des korrespondierenden Epihalohydrins (Journal of Organic Chemistry 1967, 32, 3888), durch chemische oder enzymatische Reduktion des korrespondierenden β-Ketoesters (Tetrahedron Letters 1994, 35, 8119) oder durch Sulfonierung des korrespondierenden β,γ-Dihydroxyesters hergestellt werden.
  • Durch das erfindungsgemäße Verfahren können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, die sich beispielsweise aus den zuvor genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) ergeben, indem der Rest X durch eine Cyano-Gruppe ausgetauscht wird. Beispielsweise seien genannt: Methyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-cyano-3-hydroxy-butyrat und n-Butyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat. Besonders bevorzugt ist Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden bevorzugt als enantiomerenangereicherte Verbindungen hergestellt, besonders bevorzugt ist (R)-Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat.
  • Als Cyanidsalze kommen beispielsweise Alkali und Erdalkalicyanide, Ammonium-, Phosphonium- oder Trialkylsilylcyanide in Frage. Bevorzugt sind beispielsweise Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Lithiumcyanid, Cäsiumcyanid, Magnesiumcyanid, Calciumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid, Tetraphenylammoniumcyanid, Tetrabutylphosphoniumcyanid, Tetraphenylphosphoniumcyanid oder Trimethylsilylcyanid. Besonders bevorzugt sind Natriumcyanid und Kaliumcyanid. Insbesondere bevorzugt ist Natriumcyanid.
  • Die Cyanidsalze können auch in situ erzeugt werden, bevorzugt aus anderen Cyanidquellen, wie z.B. Acetoncyanhydrin, in Gegenwart einer Base. Die Cyanidsalze können einzeln oder in Mischung eingesetzt werden, in Mengen von 0,1–100 Äquivalenten bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), bevorzugt 0,5–5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 0,9–2 Äquivalenten. Das Cyanidsalz kann fest oder gelöst vorgelegt oder als Feststoff oder gelöst zudosiert werden. Es ist bevorzugt, das Cyanid vorzulegen.
  • Das Salz der allgemeinen Formel (III) [K1 Am × n H2O] besteht aus ein oder mehreren organischen oder anorganischen Kationen und aus einem oder mehreren Anionen organischer oder anorganischer Säuren mit einem pKa von 1–10, ausgenommen der schwefligen Säure, wobei die Indizes l, m = 1,2 oder 3 und n = 0–20 sein können. Bevorzugt sind Salze der allgemeinen Formel (III), bei denen n = 0–12 beträgt.
  • Als Kationen können beispielsweise Alkalimetall-, Erdalkalimetallkationen oder Ammonium-Ionen fungieren, bevorzugt sind Natrium, Kalium und Ammonium.
  • Als Anionen haben sich besonders Anionen organischer Säuren bewährt, bevorzugt sind C2-C12-Mono-, Di- oder Tri-Carboxylate, besonders bevorzugt Phthalate, Citrat oder Acetat.
  • Als Anionen haben sich ferner Anionen anorganischer Säuren bewährt, bevorzugt sind Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate oder Borate.
  • Bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren als Salze Natriumacetat, Natriumacetat Trihydrat, Ammoniumacetat, Kaliumacetat, Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Kaliumhydrogenphthalat, Natriumdiethylbarbiturat, Natriumborat, Kaliumborat, Natriumglycinat, Kaliumglycinat, Ammoniumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat oder Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Natriumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat und Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat.
  • Das Salz K1 Am × n H2O oder Mischungen verschiedener dieser Salze werden üblicherweise in Mengen von 0,05–20 Äquivalenten pro Äquivalent des Cyanidsalzes zugesetzt. Bevorzugt sind 0,2–5 Äquivalente, besonders bevorzugt sind 0,7 bis 2 Äquivalente. Das Salz oder die Mischung verschiedener Salze kann vorgelegt oder zudosiert werden. Möglich ist es auch, das Salz aus der Säure und der entsprechenden Base in situ zu generieren.
  • Als organische Lösungsmittel können im erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise Alkohole, bevorzugt Methanol, Ethanol, i-Propanol, Ethylenglykol oder n-Butanol, Ketone, Stickstoff enthaltende organische Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, Methylformamid, Formamid, Acetonitril oder Acetamid, halogenierte Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid oder Chloroform, oder Schwefel-enthaltende Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylsulfoxid, eingesetzt werden.
  • Besonders bevorzugt sind Ethanol, Methylformamid und Formamid, insbesondere bevorzugt ist Formamid.
  • Diese organischen Lösungsmittel können als alleinige Lösungsmittel eingesetzt werden. Möglich ist es aber auch, diese in Kombination mit Wasser einzusetzen. Bevorzugt ist der Einsatz von Mischungen aus einem großen Überschuss an organischem Lösungsmittel und einer geringeren Menge Wasser. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von 0–10 mol Wasser auf 1 l organisches Lösungsmittel. Bevorzugt ist ferner der Einsatz von einem organischen Lösungsmittel allein oder aber einer Mischung organischer Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Formamid, welches wasserfrei oder aber mit geringen Mengen Wasser versetzt ist.
  • Das organische Lösungsmittel wird üblicherweise in Mengen von 0,1–10 kg pro Mol Edukt der Formel (II) eingesetzt, bevorzugt sind 0,25–5 kg pro Mol Edukt und besonders bevorzugt sind 0,5–2 kg pro Mol Edukt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 0–200°C durchgeführt, bevorzugt im Bereich von 25–125°C und besonders bevorzugt im Bereich von 50–100°C.
  • Die Reaktion kann unter Druck oder unter Vakuum durchgeführt werden (z.B. für Vakuumsiedekühlung), bevorzugt ist jedoch die Durchführung unter Normaldruck.
  • In einer typischen Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden das Salz oder die Mischung der Salze der allgemeinen Formel (III) und das Cyanidsalz in dem Lösungsmittel vorgelegt und auf die Reaktionstemperatur gebracht. Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Rühren zudosiert und anschließend für eine gewisse Zeit gerührt. Die Aufarbeitung kann nach dem Fachmann bekannten, gängigen Methoden erfolgen, z.B. durch Extraktion oder Destillation. Es hat sich beispielsweise bewährt, das Reaktionsgemisch auf 20°C zu bringen, anschließend Wasser sowie ein Extraktionsmittel zuzusetzen, das Gemisch zu filtrieren und die wässrige Phase wiederholt zu extrahieren. Die vereinigten organischen Extrakte werden eingeengt und das Konzentrat anschließend einer fraktionierten Feindestillation unterworfen.
  • Die Reaktion kann auch so durchgeführt werden, dass entweder alle im erfindungsgemäßen Verfahren einzusetzenden Substanzen und Lösungsmittel vorgelegt und auf Reaktionstemperatur gebracht werden oder ein oder mehrere Reaktionspartner zudosiert werden; beispielsweise können auch parallel oder in Folge das Cyanidsalz, das Salz der Formel (III) und/oder die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zudosiert werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren lässt sich nicht nur als Batchverfahren, sondern auch kontinuierlich durchführen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass die gewünschten 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureester in hoher Ausbeute erhalten werden können. Das Verfahren hat ferner den Vorteil, dass unerwünschte Nebenkomponenten wie freie Säuren und Lactone nur in extrem geringen Mengen gebildet werden, wodurch sich die bevorzugte destillative Aufarbeitung deutlich vereinfacht.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Es werden in der angegebenen Reihenfolge 2265 g Formamid, 227,4 g Natriumcyanid und 507,9 g Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat im Reaktionsgefäß vorgelegt und mit weiteren 964 g Formamid versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 65°C geheizt, anschließend in 15 Minuten 524 g (S)-Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat zudosiert und die Leitung mit 170 g Formamid nachgespült. Nach Dosierende wird das Reaktionsgemisch für 60 Minuten gerührt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird gaschromatographisch untersucht und enthält 400 g (R)-Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat, entsprechend 85% der Theorie.
  • Dann werden 3500 g Wasser und 2700 g Ethylacetat zu der Reaktionsmischung hinzugegeben und 15 Minuten nachgerührt. Das Gemisch wird filtriert und die organischen Phasen des Filtrats getrennt. Die wäßrige Phase wird noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert und das Lösungsmittel aus den vereinigten organischen Phasen entfernt. Es werden 1050 g eines Rohproduktes erhalten, das 365 g (R)-Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 76,4% der Theorie.
  • Beispiel 2
  • Es werden 74 g Natriumcyanid und 191 g Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat in 1 L Formamid unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Anschließend werden 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat innerhalb von 15 Minuten zudosiert und das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch 5 mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 113 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 72% der Theorie.
  • Beispiel 3
  • Es werden 74 g Natriumcyanid und 167 g Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat in einer Mischung aus 500 ml Formamid und 150 ml Ethanol unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Anschließend werden 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat innerhalb von 30 Minuten zudosiert und das Reaktionsgemisch für 1 Stunde gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 105 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthielt, entsprechend 70% der Theorie.
  • Beispiel 4
  • Es werden 74 g Natriumcyanid und 191 g Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat in 1 L Formamid und 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Die Temperatur steigt auf 82°C und klingt dann wieder auf 70°C ab. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 118 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 75% der Theorie.
  • Beispiel 5
  • Es werden 74 g Natriumcyanid und 174 g Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat in 800 ml Formamid unter Rühren vorgelegt und auf 70°C erhitzt. Anschließend werden 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat innerhalb von 1 Stunde zudosiert und das Reaktionsgemisch für 30 Minuten gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 400 ml Wasser und 700 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 110 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 70% der Theorie.
  • Vergleichsbeispiel zu Beispiel 5 (Abwesenheit des Salzes Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat)
  • Es wurden 74 g Natriumcyanid in 1 L Formamid unter Rühren vorgelegt und auf 65°C erhitzt. Dann werden 167 g Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat innerhalb von 15 Minuten zudosiert und das Reaktionsgemisch für 1 Stunde gerührt. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und 500 ml Wasser und 800 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Filtration des Reaktionsgemischs werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase noch fünf Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Rohprodukt erhalten wird, das 95 g Ethyl-4-cyano-3-hydroxybutyrat enthält, entsprechend 61% der Theorie.

Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    Figure 00140001
    wobei R geradkettiges oder verzweigtes C1-C20-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Benzyl bedeutet, und die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00140002
    worin R die für die allgemeine Formel (I) genannte Bedeutung besitzt, X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy bedeutet und die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) racemisch oder enantiomerenangereichert vorliegen können, mit einem Cyanidsalz in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines oder mehrerer Salze der Formel (III), welche von dem Cyanidsalz verschieden sind, durchführt, K1 Am × n H2O (III)wobei K ein organisches oder anorganisches Kation A das Anion einer Säure mit einem pKa von 1–10 ist, unter Ausschluß der schwefligen Säure, und l und m gleich 1, 2 oder 3 sind und n eine Zahl von 0 bis 20 darstellt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) der Rest R für geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl, bevorzugt für C1-C8-Alkyl, für einen C3-C8-Cycloalkyl-Rest, bevorzugt für Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder für einen Aryl-Rest steht, wobei Aryl carbocyclische Reste und heteroaromatische Reste umfasst, in denen keines, ein, zwei oder drei Gerüstatome pro Cyclus, im gesamten Rest mindestens jedoch ein- Gerüstatom, durch Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ersetzt sind, bevorzugt C5-C14-Aryl-Reste, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridyl, o-, m-, oder p-Tolyl oder Anthracenyl.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) R für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, iso-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, n-Hexadecyl oder n-Octadecyl steht.
  4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (II) X Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy oder Phenylsulfonyloxy bedeutet und der Phenylsulfonyloxy-Rest substituiert sein kann, bevorzugt durch Alkylreste.
  5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (II) Methyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-brom-3-hydroxy-butyrat, n-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-brom-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-iod-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-ethyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-methansulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, t-Butyl-4-phenylsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, Methyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, Ethyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Propyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Propyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, n-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, i-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat, s-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat oder t-Butyl-4-toluolsulfonyloxy-3-hydroxybutyrat eingesetzt wird.
  6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel (II) enantiomerenangereichert eingesetzt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel (II) (S)-Ethyl-4-chlor-3-hydroxybutyrat eingesetzt wird.
  8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–7, dadurch gekennzeichnet, dass als Cyanidsalze Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Phosphonium- oder Trialkylsilylcyanide eingesetzt werden, bevorzugt Natriumcyanid, Kaliumcyanid, Lithiumcyanid, Cäsiumcyanid, Magnesiumcyanid, Calciumcyanid, Tetrabutylammoniumcyanid, Tetraphenylammoniumcyanid, Tetrabutylphosphoniumcyanid, Tetraphenylphosphoniumcyanid oder Trimethylsilylcyanid.
  9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–8, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyanidsalze in situ erzeugt werden, bevorzugt aus anderen Cyanidquellen, insbesondere Acetoncyanhydrin, in Gegenwart einer Base.
  10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–9, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyanidsalze einzeln oder in Mischung in Mengen von 0,1–100 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), bevorzugt 0,5–5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 0,9–2 Äquivalenten eingesetzt wird.
  11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–10, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (III) als Kationen) Alkalimetall-, Erdalkalimetallkationen oder Ammonium-Ionen aufweist, bevorzugt Natrium, Kalium und Ammonium.
  12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–11, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (III) als Anion(en) Anionen organischer Säuren aufweist, bevorzugt C2-C12-Mono-, Di- oder Tri-Carboxylate, besonders bevorzugt Phthalate, Citrat oder Acetat, oder Anionen anorganischer Säuren, bevorzugt Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate oder Borate.
  13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–12, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (III) Natriumacetat, Natriumacetat Trihydrat, Ammoniumacetat, Kaliumacetat, Natriumcitrat, Kaliumcitrat, Kaliumhydrogenphthalat, Natriumdiethylbarbiturat, Natriumborat, Kaliumborat, Natriumglycinat, Kaliumglycinat, Ammoniumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dikaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogen-phosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat oder Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat eingesetzt wird.
  14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–13, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der allgemeinen Formel (III) oder Mischungen verschiedener dieser Salze in Mengen von 0,05–20 Äquivalenten pro Äquivalent des Cyanidsalzes, bevorzugt 0,2–5 Äquivalenten, besonders bevorzugt 0,7–2 Äquivalenten eingesetzt werden.
  15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1–14, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren entweder als Batchverfahren oder kontinuierlich durchgeführt wird.
DE2003131211 2003-07-10 2003-07-10 Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern Withdrawn DE10331211A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003131211 DE10331211A1 (de) 2003-07-10 2003-07-10 Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern
PCT/EP2004/007030 WO2005005375A1 (de) 2003-07-10 2004-06-29 Verfahren zur herstellung von 4-cyano-3-hydroxybuttersäureestern

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2003131211 DE10331211A1 (de) 2003-07-10 2003-07-10 Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10331211A1 true DE10331211A1 (de) 2005-01-27

Family

ID=33546962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2003131211 Withdrawn DE10331211A1 (de) 2003-07-10 2003-07-10 Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10331211A1 (de)
WO (1) WO2005005375A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013121018A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Lonza Ltd Synthesis of cyanocarboxylic acid alkyl esters
CN104788342A (zh) * 2015-04-07 2015-07-22 湖南大学 一种由芳香甲醇制备芳香腈类化合物的方法
CN110003047B (zh) * 2019-05-06 2022-05-06 哈尔滨理工大学 一种丙酮氰醇与卤代烷反应制备腈的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11171850A (ja) * 1997-12-12 1999-06-29 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 酪酸エステル誘導体の製造方法
JP2000212151A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Mitsubishi Chemicals Corp （ｒ）―４―シアノ―３―ヒドロキシ酪酸低級アルキルエステルの製造方法
US6884607B2 (en) * 2000-12-07 2005-04-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active 4-halo-3-hydroxybutanoate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005005375A1 (de) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1620694B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Methyl-7-diäthylamino-s-triazolo [1,5-a] pyrimidin und seinen Salzen mit Säuren
DE2147023C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1H- Tetrazol-Verbindungen
EP0003060A1 (de) Verfahren zur Trennung von Stereoisomeren von substituierten Vinylcyclopropancarbonsäuren
DE2528069A1 (de) Veresterungsverfahren
DE602004003037T2 (de) Verfahren und zwischenprodukte für die herstellung von emtricitabin
EP0417604B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Riboflavin-5'-phosphat bzw. dessen Natriumsalz
DE60004126T2 (de) Verfahren zur Herstellung von (1R, 2S, 4R)-(-)-2-[(2'-(N,N-dimethylamino)-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptan und ihre pharmazeutisch akzeptierbaren Säure-Additions-Salze
DE60105734T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-4-Oxobuttersäureester und 4-Cyano-3-Hydroxybuttersäureester
CH702298B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cyanoalkylpropionat-Derivaten.
DE10331211A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-Cyano-3-hydroxybuttersäureestern
EP0293753A2 (de) Verfahren zur Herstellung von E-2-Propyl-2-pentensäure und physiologisch verträglichen Salzen derselben
DE1770510A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Triglycidyl-isocyanurat
DE2919974A1 (de) Verfahren zur herstellung von cyanhydrinacylaten von aldehyden
DE2558508C3 (de) Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton
DE3047107A1 (de) Verfahren zur hertellung von 1-amino-alkan-1,1-diphosphonsaeuren
DE2703640C2 (de)
EP0523582A1 (de) Verbessertes Verfahren zur Herstellung des Mononatriumsalzes von Riboflavin 5'-phosphat
DE1620522A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen
DE2009474A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
AT288363B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen β-Aroyl- β-halogenacrylsäuren
EP0552759A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4,6-Dialkoxypyrimidinen
DE2452804C2 (de) Tripinyltrioxane
DE1518230C (de) Verfahren zur Herstellung von N Benzyl N", N" dimethylguamdin
EP0293752A2 (de) Verfahren zur Herstellung von E-2-Propyl-2-pentensäure und physiologisch verträglichen Salzen derselben
DE1805676B2 (de) Verfahren zur herstellung von cis propenylphosphonsaeure deren salzen oder estern

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: LANXESS DEUTSCHLAND GMBH, 51373 LEVERKUSEN, DE

8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: SALTIGO GMBH, 51371 LEVERKUSEN, DE

8139 Disposal/non-payment of the annual fee