SA109300363B1 - 1h–كينازولين–2، 4–دايونات - Google Patents

1h–كينازولين–2، 4–دايونات Download PDF

Info

Publication number
SA109300363B1
SA109300363B1 SA109300363A SA109300363A SA109300363B1 SA 109300363 B1 SA109300363 B1 SA 109300363B1 SA 109300363 A SA109300363 A SA 109300363A SA 109300363 A SA109300363 A SA 109300363A SA 109300363 B1 SA109300363 B1 SA 109300363B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
trifluoromethyl
quinazoline
dihydro
methanesulfonamide
dioxo
Prior art date
Application number
SA109300363A
Other languages
English (en)
Inventor
هانس الجير
يفيس ابرسون
ديفيد كاركاتش
فيليب فلورشيم
كريستل جويبوردنش
وولفجانج فروستل
جورج كالن
مانويل كولر
هنري ماتس
جواشيم نوزولاك
ديفيد اورين
جوهان رينود
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34610935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA109300363(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA109300363B1 publication Critical patent/SA109300363B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/66—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/18—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups bound to carbon atoms of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1Hكينازولين2، 4دايونات 1H-quinazoline-2,4-diones الملخص يتعلق الاختراع الحالي بـ 1H-كينازولين-2، 4-دايونات 1H-quinazoline-2,4-diones ذو الصيغة (I)حيث R1 و R2 هما كم تم تعريفهما في الوصف الكتابى، تحضيرهم، استخدامهم كأدوية، والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليهم. وأكثر من ذلك تم توضيح المركبات الوسيطة لتصنيع المركبات ذات الصيغة (I) والاتحادات التى تتضمن مركبات الصيغة (I).

Description

Y
‏34-كينازولين-7؛ ؛ -دايونات‎ 1H-quinazoline-2,4-diones ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏إن هذا الاختراع هو طلب جزئي عن الطلب الأساسي المودع لدى مكتب براءات‎ 1677/07/1١ ‏وتاريخ‎ TYVe 0 AR ‏الاختراع بمدينة الملك عبد العزيز للعلوم والتقنية برقم‎ 1H-Quinazoline-2,4- lish 4 «Y= ‏-كينازولين‎ 1H ‏يتعلق الاختراع الحالى ب‎ ‏تحضيرها؛ استخدامها كصيدليات» وتركيبات صيدلية تحتوى عليهم.‎ . 885 ° (1) ‏بشكل خاص؛ يقدم الاختراع الحالى مركبات ذات الصيغة‎ 0
CLF
A
" ‏ل‎ ° 0 ‏أو‎ ethyl ‏ايقيل‎ «CH3CF2 «CH3CHE- «CH2F «CHF2 «CF3 ‏حيث لج تمقثل‎ ‏و‎ iso-propyl ‏أيزو -بروبيل‎ ‏مستبدل بواحد أو أكثر من بديل» البدائل التى تم اختيارها من‎ alkyl ‏ألكيل‎ R2 ‏تمثل‎ ٠١ «acyl ‏أسيل‎ cyano ‏سياتو‎ cnitro ‏نيترو‎ <halogen ‏المجموعة المكونة من هالوجين‎ «cycloalkoxy ‏حلقى‎ SSI calkoxy ‏ألكوكسى‎ ((=0) oxo ‏أوكسو‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ ‏ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ calkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ cacyloxy ‏أسيلوكسى‎ ‏أسيل أمينو‎ formyl ‏فورميل‎ cdialkylamino ‏ألكيل أمينو‎ (SL calkylamino ‏أمينو‎ ‏أو‎ alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ <acylamino \o ‏مستبدل بواحد أو أكثر من‎ heterocyclylakyl ‏سيكليل ألكيل غير متجانس‎ R2 ‏تمثل‎ ‎nitro ‏نيترر‎ chalogen ‏بديل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين‎ ‏كربونيلوكسى‎ Jf alkoxy ‏ألكوكسى‎ chydroxy ‏هيدروكسى‎ cyano ‏سيانو‎ ‏ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ calkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربوتيلوكسى‎ calkylcarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ cdialkylamino ‏ثشائى ألكيل أمينو‎ calkylamino ‏أمينو‎ ٠ ‏م‎ v ‏مستبدل بواحد أو أكثر من بديل البدائل‎ phenyl ‏فينيل‎ R2 ‏او تمثل‎ «alkoxycarbonylamino ‏ألكانيديل‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ cyano ‏التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو‎ «hydroxyalkyl ‏هيدروكسى ألكيل‎ alkoxy ‏ألكوكسى‎ calkenediyl ‏الكينيديل‎ calkanediyl ‏ألكيل‎ calkoxycarbonyl ‏ألكوكسى كربونيل‎ calkylcarbonyl ‏ألكيل كربونيل‎ formyl ‏فورميل‎ ‏أمينو‎ calkoxycarbonyloxy ‏الكوكسى كربونيلوكسى‎ calkylcarbonyloxy ‏كربونيلوكسى‎ © ‏أمينو ألكيل‎ cdialkylamino ‏ألكيل أمينو‎ ALS calkylamino ‏ألكيل أمينو‎ camino ‏ألكيل أمينو ألكيل‎ SL calkylaminoalkyl ‏ألكيل أمينو ألكيل‎ caminoalkyl ‏أو‎ alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ «dialkylaminoalkyl ‏استبدل اختيارياً بواحد أو أكثر من‎ heterocyclyl ‏تمثل 2 سيكليل غير متجانس‎ ‏بديلء البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين 8010860 هيدروكسي‎ ٠ ‏هيدروكسى ألكيل‎ calkyl ‏ألكيل‎ «cyano ‏سيانو‎ ¢nitro ‏نيترو‎ camino ‏أمينو‎ 00*77 ‏ألكيل أمينو ألكيل‎ caminoalky! ‏أمينو ألكيل‎ calkoxyalkyl ‏ألكوكسى ألكيل‎ chydroxalkyl ‏ألكوكسى‎ cacy! ‏ثنائى ألكيل أمينو ألكيل الإعاله سنس ا ادن أسيل‎ calkylaminoalkyl camino ‏أمينو‎ calkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ «acyloxy ‏أسيلوكسى‎ alkoxy cacylamino ‏أسيل أمينر‎ cdialkylamino ‏ألكيل أمينو‎ ALS calkylamino ‏أمينو‎ JS ve ‏والذى يرتبط الحلقى الغير متجانس بحلقة‎ alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ ‏و أملاحهم.‎ carbon ‏عن طريق ذرة -كربون‎ phenyl ‏الفينيل‎ ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏فى الوصف الكتابى الحالى؛ يجب تطبيق التعريفات التالية إذا لم يعطى تعريف آخر‎ : ‏خاص‎ Ye
ALLL ‏مستقيمة السلسلة أو متفرعة‎ alkyl ‏مجموعة ألكيل‎ "Alkyl ‏تمثل "ألكيل‎ ‏مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ بشكل خاص‎ Cyppalkyl ‏يفضل أن تمثل 01-12 ألكيل‎ ‏مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ على سبيل المثال؛‎ Cy alkyl ‏يفضل أن تمثل 01-6 ألكيل‎ dso- - ‏أيزو‎ m= ciso-propyl ‏أو أيزو -بروبيل‎ no - ‏ن‎ ethyl ‏ايثيل‎ 0601 Jie - ‏ن -حكسيل معطو ن‎ en-pentyl ‏ن -بنتيل‎ ctert-butyl ‏سيك جع8 -أو ترت -بيرتيل‎ Yo - ‏ن‎ n-decyl ‏ن -تونيل الإدمد-د؛ ن -ديسيل‎ n-octyl ‏ن -اوكتيل‎ en-heptyl ‏هبتيل‎ ‎«methyl ‏مع تفضيل خاص معطى للميثيل‎ n-dodecyl ‏ن -دوديسيل‎ en-undecyl ‏انديسيل‎ ‎79.٠١
‎ethyl Ji‏ ن -بروبيل ‎n-propyl‏ أيزو -بروبيل ‎iso-propyl‏ وترت -بيوتيل ‎tert-butyl‏ ‎Jia‏ "ألكانيديل ‎"Alkanediyl‏ مجموعة ألكانديل ‎alkandiyl‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة مرتبطة بذرتين كربون ‎carbon‏ مختلفين بالجزئ؛ ‎ici‏ بصورة مفضلة 01-12 ألكانديل ‎alkandiyl‏ 2.© مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ بشكل خاص تمثل 01-6 ‎٠‏ ألكانيديل ‎Cp alkanediyl‏ مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة بشكل مفضل؛ على سبيل ‎(Jia‏ ميثانيديل ‎١ «(-CH2-) methanediyl‏ ¥ -ايثانيديل ‎-CH2-CH2-) 1,2-ethanediyl‏ ‎١ ١٠‏ ايتانيديل ‎(CH3)™) L1l-ethanediyl‏ ته -) )= ‎YO‏ = + بروبانيديل ‎1.3-propanediyl‏ ,-1,2 حابا و اناج ءاج ‎Vo)‏ = 4 -بيوتانيديل ‎1,4-butanediyl‏ ,-1,3 ,-1,2 ,-1,1» مع تفضيل خاص معطى للميتانيديل ‎١ «methanediyl‏ ‎١ Vs‏ حايثانيديل ‎٠ 1,1-ethanediyl‏ © حايثانيديل ‎٠ od 2-ethanediyl‏ ؟ -بروبانيديل -1,3 ‎١ «propanediyl‏ ¢ -بيوتانيديل ‎.1,4-butanediyl‏ ‏يجب أن يكون كل جزء ألكيل ‎alkyl‏ من "الكوكسى ‎SI alkoxy‏ ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ 'الكوكسى كربوتيل ‎(alkoxycarbonyl‏ "الكوكسى كربونيل ألكيل ‎"alkoxycarbonylalkyl‏ و "هالوجين ألكيل ‎"halogenalkyl‏ له معنى مشابه كما وصف في ‎٠‏ التعريف السابق ذكره ل " ألكيل ‎Jalkyl‏ ‏تمثل "ألكينيل ‎"Alkenyl‏ مجموعة ألكينيل ‎alkenyl‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعحة السلسلة؛ يفضل 02-6 ألكينيل ‎«Cp galkenyl‏ على سبيل المثال» فينيل ‎evinyl‏ اللايل ‎callyl‏ ‏١-بروبينيل‏ 1-0:00©01؛ أيزوبروبينيل ‎cisopropenyl‏ 7-بيوتينيل ‎2-butenyl‏ ١-بنتينيل‏ -2 ‎cpentenyl‏ "-هكسينيل ‎¢2-hexenyl‏ الخ. ويفضل أن تمثل ‎C2-4‏ ألكينيّل ‎Cos alkenyl‏ ‎٠‏ تمثل "ألكينيديل ‎"Alkenediyl‏ مجموعة ألكينيديل ‎alkenediyl‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة مرتبطة بذرتين كربون ‎carbon‏ مختلفتين بالجزئ؛ تمثل بشكل ‎C2-6 Jamie‏ الكينيديل ‎Cog alkenediyl‏ مستقيم ‎ALLY‏ أو متفرع السلسلة ؛ على سبيل المثال» = ‎CH‏ ‎C(CH3)=CH-CH2 «(——CH =CH-CH2 «——CH = C (CH3)- «—CH‏ تى ‎CH=C‏ ‎C (CH3) = CH- «——CH=CH-CH=CH «——CH = CH-C (CH3)H «——(CH3)-CH2‏ ‎«CH = C (CH3) -CH =CH- «——CH = CH Yo‏ مع تفضيل معطى ل ‎«——CH = CH-CH2‏ ‎.——CH = CH-CH=CH‏ أسيل ‎Acyl‏ هو ألكيل كربونيل ‎calkylcarbonyl‏ اريل كربونيل ‎arylcarbonyl‏ أو ‎٠.٠7‏
ارألكيل كربونيل ‎.aralkylcarbonyl‏ ‏يمثل "الكاينيل ‎"Alkynyl‏ مجموعة الكاينيل ‎alkynyl‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة؛ يفضل 02-6 الكاينيل الإصوعللة».:0؛ على سبيل المثال؛ ايثينيل ‎cethenyl‏ بروبارجيل 001 ١-بروباينيل ‎¢1-propynyl‏ أيزوبروبينيل ‎cisopropenyl‏ ١-(7-أو‏ ¥( بيوتاينيل ‎or 3) butynyl °‏ -2( حل ١ل‏ "-او ¥( بنتينيل ‎or 3) pentenyl‏ -2( -1« لحل ‎SY‏ ¥( هكسينيل ‎or 3) hexenyl‏ -2( -1 الخ.؛ يمثل بشكل مفضل 2-6 الكاينيل ‎Coalkynyl‏ و يمثل بشكل خاص ايثاينيل ‎ethynyl‏ بشكل مفضل. ‎Jia‏ "الاريل ‎"Aryl‏ مجموعة هيدروكربون ‎«dikes hydrocarbon‏ مجموعة 06-10 هيدروكربون اروماتى ‎¢Cg 10 aromatic hydrocarbon‏ على سبيل المثال فينيل ‎cphenyl‏ نفثيل ‎naphthyl Ve‏ خصوصاً فينيل ‎.phenyl‏ ‏يشير "ارألكيل ‎"Aralky]‏ الى "اريل ‎"Aryl‏ مرتبط ب ‎"Alkyl SSI‏ (كلاً كما تم تعريفه من قبل) يمثل» على سبيل المثال بنزيل ‎a benzyl‏ -ميثيل بنزيل ‎-Y «o-methylbenzyl‏ فينيل ايثيل ‎a ca «2-phenylethyl‏ -ثنائى ميثيل بنزيل ‎co a-dimethylbenzyl‏ خصوصاً بنزيل ‎benzyl‏ ‎Jie ١‏ الحلقى الغير متجانس ” نظام حلقة اروماتية مشبعة؛ مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غيرمتجانسة على الأقل. يفضل أن تكون الحلقات الغير متجانسة من ؟ الى ‎١١‏ ‏ذرات تمثل ‎dua dds‏ ١-؟‏ ذرات للحلقة غير متجانسة. يمكن أن تمثل الحلقات الغير متجانسة كنظام حلقة مفرد أو كأنظمة حلقة ثلاثية الحلقة ؛ يفضل كنظام حلقة مفرد أو كنظام حلقة البنزانيلية ‎-benz-annelated‏ يمكن أن تتكون ‎٠‏ أنظمة الحلقة ثنائية الحلقة أو ثلاثية الحلقة عن طريق اضافة انيلين ‎annelation‏ لاثنين أو أكثر من الحلقات؛ بواسطة ذرة قنطرة ‎Wis cbridging atom‏ اكسجين ‎coxygen‏ كبريت ‎«sulfur‏ نتروجين ‎nitrogen‏ أو بواسطة مجموعة قنطرة؛ ‎Wis‏ ألكانيديل ‎alkanediyl‏ أو ألكينيديل ‎.alkenediyl‏ يمكن أن تكون الحلقة الغير متجانسة مستبدلة بواسطة واحد أو أكثتر من البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من أوكسو ‎0x0‏ )0 <)؛ هالوجين ‎chalogen | Y°‏ نيترو ‎«nitro‏ سيانو ‎ccyano‏ ألكيل ‎alkyl‏ ألكانيديل ‎calkandiyl‏ ألكينيديل ‎calkenediyl‏ ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكوكسى ألكيل ‎calkoxyalkyl‏ ألكوكسى كربونيل ‎calkoxycarbonyl‏ ألكوكسى كربونيل ألكيل ‎calkoxycarbonylalkyl‏ هالوجين ‎Jt‏ ‎٠.٠7‏
+ ‎<halogenalkyl‏ اريل ‎cary]‏ اريلوكسى ‎caryloxy‏ اريل ألكيل ‎arylalkyl‏ أمثلة الشقوق الحلقية الغير متجانسة هى: بيرول ‎«pyrrole‏ بيرولين ‎epyrroline‏ بيروليدين ‎cpyrrolidine‏ بيرازول 1182016م» بيرازولين ‎pyrazoline‏ بيرازوليدين عمتةناهعددرم» ايميدازول ‎«imidazole‏ ‏ايميدازولين ‎imidazoline‏ ايميدازوليدين ‎dimidazolidine‏ ترايازول ‎ctriazole‏ ترايازولين ‎ctriazoline °‏ ترايازوليدين ‎ctriazolidine‏ تترازول 206:©؛ فيوران ‎AU cfurane‏ هيدرو فيوران ‎«dihydrofurane‏ رباعى هيدرو فيوران ‎ctetrahydrofuran tetrahydrofurane‏ فيورازان ‎furazane‏ (اوكسادايازول 080182016)؛ ثتنائى أوكسولان ‎«thiophene (ys «dioxolane‏ ‎SL‏ هيدروثيوفين ‎«dihydrothiophene‏ رباعى هيدرو ثيوفين ‎tetrahydrothiophene‏ ‏اوكسازول ‎coxazole‏ اوكسازولين عصناهعه«ه» اوكسازوليدين ‎coxazolidine‏ أيزوكسازول ‎«isoxazole Ve‏ أيزوكسازولين ‎«isoxazoline‏ أيزوكسازوليدين ‎«isoxazolidine‏ تيازول ‎«thiazole‏ ‏تيازولين ‎cthiazoline‏ تيازوليدين ‎«thiazolidine‏ أيزوتيازول ‎«isothiazole‏ أيزوتيازولين ‎«isothiazoline‏ أيزوتيازوليدين ‎cisothiazolidine‏ تيادايازول ‎cthiadiazole‏ تيادايازولين ‎cthiadiazoline‏ تيادايازوليدين ‎«thiadiazolidine‏ بيريدين ‎pyridine‏ بيبريدين ‎«piperidine‏ ‏بيريدازين ‎¢pyridazine‏ بيرازين ‎pyrazine‏ بيبرازين ‎epiperazine‏ ترايازين ‎triazine‏ بيران 1° ع100رم» رباعى هيدرو بيران ‎stetrahydropyrane‏ تيوبيران ‎ely) cthiopyrane‏ هيدرو تثيوبيران ‎ctetrahydrothiopyrane‏ اوكسازين ‎coxazine‏ ثيازين ‎SLE cthiazine‏ اوكسين عصنو1ل» مورفولين ‎morpholine‏ بيورين ‎cpurine‏ بتيريدين ‎ epteridine‏ الحلقات الغير متجانسة البنزانيلية المطابقة؛ على سبيل المثال اندول ‎cindole‏ أيزواندول ‎disoindole‏ كومارين ‎«coumarin‏ أيزوكينولين ‎«isoquinoline‏ كينولين ‎quinoline‏ وماشابه. ‎Y.‏ " الذرات الغير متجانسة ' هى ذرات غير الكربون ‎carbon‏ والهيدروجين ‎chydrogen‏ ‏يفضل نتروجين ‎¢(N) nitrogen‏ اكسجين ‎oxygen‏ (0) أو كبريت ‎(S) sulfur‏ ‎Jha‏ "الهالوجين ‎"Halogen‏ فلورو ‎«fluoro‏ كلورو ‎cchloro‏ برومو ‎bromo‏ أو يودو ‎ciodo‏ يمثل بشكل مفضل فلورو ‎cfluoro‏ كلورو ‎chloro‏ أو برومو ‎bromo‏ ويمثل كلورو ‎chloro‏ بشكل ‎ald‏ مفضل. ‎vo‏ تظهر المركبات ذات الصيغة )1( في صورة حرة؛ كملح أو على هيئة ايون هجين. فى هذا ‎(USD Coal‏ إلا )13 أشير لغير ذلك؛ من المفهوم أن تكون لغة مثل " مركبات الصيغة ‎(I)‏ " تشمل المركبات في أى صورة؛ على سبيل المثال قاعدة حرةٍ أو صورة ‎Y.o¥ |‏ v ‏ملح اضافة حمض. تعتبر الأملاح الغير مناسبة للاستخدامات الصيدلانية ولكن التى يمكن‎ ‏البيكرات‎ Jie oI) ‏استخدامهاء على سبيل المثال؛ لعزل أو تنقية المركبات الحرة ذات الصيغة‎ ‏مشتملة أيضاً. للاستخدام العلاجى؛ تستخدم فقط‎ perchlorates ‏أو الفوق كلورات‎ picrates ‏الأملاح المقبولة صيدلانياً أو المركبات الحرة (حيث تكون قابلة للتطبيق في صورة‎ ‏مستحضرات صيدلانية)؛ والتى تفضل لذلك. تعتبر الأملاح أملاح مقبولة فسيولوجياً؛ المكونة؛‎ 0 ‏كما هو قابل للتطبيق؛ بإضافة حمض أو قاعدة.‎ ‏مختلفة؛‎ tautomers ‏في صورة توتومرات‎ (I) ‏يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة‎
Keto- ‏يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة (1) كيتو -اينول -توتومريزم‎ «JB ‏على سبيل‎ ‏ممكن واحد‎ tautomer ‏في هذا الوصف الكتابى ¢ يشمل رسم توتومر‎ .001-01000 2 ‏مركبات الصيغة‎ tautomers ‏ممكنة أخرى بالمثل. تضمنت توتومرات‎ tautomers ‏توتومرات‎ ٠ ‏في الاختراع.‎ Lad (1) ‏يمكن أن تظهر مركبات الصيغة (1) في صورة ايونات هجينة مختلفة. على سبيل‎ ‏مضاف لها‎ amino ‏مجموعات أمينية‎ (I) ‏يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة‎ (JU ‏في‎ -deprotonated ‏منزوعة البروتون‎ carboxy ‏بروتون 40 ومجموعات كربوكسى‎ zwitterions ‏هذا الوصف الكتابى ؛ يشمل رسم المركب في صورة حرة الايونات الهجينة‎ Ne ‏للمركبات ذات‎ zwitterions ‏الممكنة الأخرى بالمثل. يتضمن الاختراع أيضاً ايونات هجينة‎ ‏الصيغة (1). يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة )1( في صورة نشطة ضؤئياً أو في‎ ‏أو مخاليط‎ racemic ‏في صورة مخاليط راسيمية‎ Sie ‏صورة مخاليط من ايسومرات ضوئية؛‎ ‏غير‎ carbon ‏يمكن أن توجد ذرة (ات) كربون‎ (ald ‏بشكل‎ diastereomeric ‏ديإستريومرية‎ ‏متماثلة في المركبات ذات الصيغة (1) وأملاحها.‎ Ye ‏تضمن الاختراع أيضاً كل الايسومرات الضوئية ومخاليطها؛ مشتملة على مخاليط‎ ‏راسيمية عنصدوعع18.‎ ‏يمكن أن تظهر مركبات الصيغة (1) في صورة نشطة ضوئياً أو في صورة مخاليط‎ ‏مثلاً نتيجة التدوير الممنوع على الرابطة المفردة.‎ catropisomers ‏من الأيسومرية الأتروبية‎ ‏بشكل خاص يمكن أن يكون التدوير الممنوع بين 82 و قلب الجزئ مصدر للأيسومرية‎ Ye atropisomers ‏تضمن الاختراع أيضاً كل الأيسومرات الأتروبية‎ .atropisomerism ‏الأتروبية‎ ‎racemic ‏ومخاليطهاء مشتملة على المخاليط الراسيمية‎ ‏اا‎
A
‏تم تعريف البدائل المفضلة؛ المعدلات المفضلة للقيم العددية أو المعدلات المفضلة‎ ‏للشقوق الموجودة في الصيغة (1) والمركبات الوسيطة المطابقة لاحقاً.‎ iso-propyl ‏أو أيزو -بروبيل‎ CF2H «CHF2 «CF3 181 ‏تمثل‎ ‎iso-propyl ‏أو أيزو -بروبيل‎ CF3 ‏بشكل مفضل جداً‎ RT ‏تمثل‎ ‎CF3 ‏بشكل مفضل خاص جداً‎ R1 ‏تمثل‎ ° iso-Propyl ‏تمثل 11 بشكل مفضل خاص جداً أيزو -بروبيل‎ ‏استبدل بواحد الى ثلاث‎ (C-Caalkyl ‏ألكيل‎ (C1-C4) ‏بشكل مفضل‎ R2 ‏تمثل‎ ‎nitro yas halogen ‏بدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين‎ ‏هيدروكسى‎ «(C-Co)alkylcarbonyl ‏كربونيل‎ J (C1-C4) (HCO cyano ‏سيانو‎ ‎(Ci ‏ألكيل كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «(Ci-Ca)alkoxy ‏الكوكسى‎ (C1-C4) shydroxy 0٠ «(C;-Ca)alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ )01-04( «Cy)alkylcarbonyloxy ‏ألكيل أمينو‎ (C1-C4) ‏ألكيل أمينو مصنسة1ولله(ه-,©)؛ ثنائى‎ )01-04( camino ‏أمينو‎ ‎(Cr ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ (C1-C4) cacylamino ‏أسيل أمينى‎ ¢di(C-Ca)alkylamino .Cs)alkoxycarbonylamino heterocyclyl(Ci- ‏ألكيل‎ (C1-C4) ‏تمثل 12 بشكل مفضل سيكليل غير متجانس‎ vo ‏اللا( مستبدل بواسطة واحد الى ثلاث بدائل » البدائل التى تم اختيارها من المجموعة‎ ‏أوكسو‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ «cyano ‏سيانو‎ «nitro ‏المكونة من هالوجين 8 :؛ نيترو‎ (Cr ‏حلقسى‎ SSI )03-©7( ‏ألكوكسى ««دلادنيت-©)؛‎ (C1-C4) ‏مده‎ ‎(C1-C4) «(C,-Cs)alkylcarbonyloxy ‏ألكيل كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «Cy)cycloalkoxy ‏ألكيل أمينو‎ (C1-C4) camino ‏أمينو‎ ((C;-Caalkoxycarbonyloxy ‏ا ألكوكسى كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «di(C-Caalkylamino ‏ألكيل أمينى‎ (C1-C4) (SL «(Cy-Cajalkylamino ‏و يتكون السيكليل الغير متجانس‎ (Ci-Cy)alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ ‏ذرة تمثل حلقة حيث ١-؟ ذرات التى تمثل الحلقة هى ذرات‎ ١١ ‏من ؟ الى‎ 1616001 ‏غير متجانسة.‎ ‏البدائل التى‎ (lay ‏مستبدل بواحد الى ثلاث‎ phenyl ‏تمثل 182 بشكل مفضل فينيل‎ ve ‏هيدروكسى‎ chydroxy ‏هيدروكسى‎ cyano ‏تم اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو‎ ‏ألكانيديل الإتعصة اله( -0)؛ الكينيديل‎ (C1-C4) ¢hydroxy(Ci-Ca)alkyl ‏ألكيل‎ )01-©4( 6.07 a (Ci ‏من ألكيل كربونيلوكسى‎ «(Cy-Ca)alkoxy ‏ألكركسى‎ (C1-C4) calkenediyl «(C-Cg)alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «Cy)alkylcarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «(C;-Cy)alkylcarbonyloxy ‏كربونيلوكسى‎ Ji (C1-C4) «(C-Cy)alkylamino ‏أمينو‎ BES (C1-C4) camino ‏بها لوه تمه هعالو( -0) أمينو‎ amino(C- ‏ألكيل‎ (C1-C4) ‏ثائى (4©-61) ألكيل أمينو مصنستما اله( -ر6)نه» أمينو‎ 5 ‏ألكيل أمينو (4©-01) ألكيل الملتقزين-0) ممنسةاللة(م0-©)؛ ثنائى‎ (C1-C4) «Cayalkyl di(C-Ca)alkylamino(C;-Ca)alkylamino ‏ألكيل أمينى‎ (C1-C4) ‏ألكيل أمينو‎ (C1-C4) .(C;-Cy)alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ (C1-C4) ‏مستبدل اختيارياً بواحد‎ heterocyclyl ‏بشكل مفضل سيكليل غير متجانس‎ R2 ‏تمثل‎ ‎chalogen ‏الى ثلات بدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين‎ Va (Ci- BES (C1-C4) «cyano ‏سيانو‎ nitro ‏نيترو‎ camino ‏أمينو‎ hydroxyl ‏هيدروكسى‎ ‏ألكوكسى ألكيل‎ (C1-C4) ¢hydroxy(Ci-Ca)alkyl ‏هيدروكسى (01-04) ألكيل‎ «Cylalkyl ‏ألكيل أمينو‎ (C1-C4) camino(C-Coalkyl ‏ألكيل‎ (C1-C4) ‏أمينو‎ ¢(Cy-Cy)alkoxyalkyl (C1-C4) ‏ألكيل أمينو‎ (C1-C4) ‏ثنائى‎ «(Cy-Ca)alkylamino(Ci-Ca)alkyl ‏ألكيل‎ (C1-c4) (Cr ‏كربونيل‎ (C1-C4) ‏ألكيل‎ (HCO ‏ألكيل ابولله(ت-.©) مسنسهانولاةلي- ©)نة؛‎ ٠ (C1-C4) acyloxy ‏ألكوكسى بإ #معللورت-0) أسيلوكسي‎ (C1-C4) «Cg)alkylcarbonyl ‏ألكيل أمينو‎ (C1-C4) camino ‏أمينو‎ ((Cy-Cy)alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ ‏ألكيل أمينو مصنن«ةانولله(©-,0)ن؛ أسيل أمينو‎ (C1-C4) Sl ‏مصنستهاوللهل(يت-,©)؛‎ ‏ألكوكسى كربونئيل أمينو ممتمصة ا لجصه تمر <ملاد(ين-©)» يتكون‎ (C1-C4) ‏مستسمارعة»‎ ‏ذرات من‎ Fo) ‏ذرة تمثل حلقة حيث‎ ١١ ‏من ؟ الى‎ heterocyclyl ‏السيكليل الغير متجانس‎ Ye ‏تمثل الحلقة هى ذرات غير متجانسة والذى بواسطتها ترتبط الحلقة الغير متجانسة بحلقة‎ (A ‏عن طريق ذرة -كربون.‎ phenyl ‏الفينيل‎ ‏مستبدل ببديل واحدء البديل‎ (C-Calalkyl ‏ألكيل‎ (C1-C4) ‏تمثل 12 بشكل مفضل‎ ‏نيترو‎ nitro ‏الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من فلورو 000:0» كلورو 010:0©؛ برومو‎ ‏ايقتيل كربونيل‎ cmethylcarbonyl ‏ميثيل كربونيل‎ (HCO cyano ‏سيانو‎ cnitro © 1 ‏أ-بروبيل كربونيل‎ cn-propylcarbonyl ‏-بروبيل كربوتيل‎ cethylcarbonyl - ‏ايتوكسى ز«مطاء؛ ن‎ cmethoxy ‏ميثوكسى‎ chydroxy ‏هيدروكسى‎ «propylcarbonyl 7.07 ye ‏ميقيل كربونيل أمينو‎ 11001111 (i-propoxy ‏أ-بروبوكسى‎ 0-Propoxy ‏بروبوكسى‎ ‏-بروبيل كربونيل‎ cethylcarbonylamino ‏ايثيل كربونيل أمينو‎ emethylcarbonylamino «i-propylcarbonylamino ‏-بروبيل كربونئيل أمينو‎ i «n-propylcarbonylamino ‏أمينو‎ ‏ايتوكسى كربونيالوكسى‎ cmethoxycarbonyloxy ‏كربونيلوكسى‎ Sie - ‏أ‎ n-propoxycarbonyloxy ‏ن “بروبوكسى كربونيلوكسسى‎ «ethoxycarbonyloxy 5 ‏ميثيل أمينو‎ camino ‏أمينو‎ ¢i-propoxycarbonyloxy ‏بروبوكسى كربونيلوكسى‎ ‏أمينو مصنسمااطاء؛ ن -بروبيل أمينو مصتصتها10:007» أ-بروبيل‎ Jl ‏مصنصةالإطاع»‎ ‏نل‎ (n- ‏ايثيل أمينو‎ SUS cdiethylamino ‏ثنائى ميثيل أمينو‎ cdimethylamino ‏أمينو‎ ‏ثنائى (أ-بروبيل) أمينو‎ «di (n-propyDamino ‏ثنائى (ن -بروبيل) أمينو‎ cpropylamino ‏ايثوكسى كربونيل‎ cmethoxycarbonylamino ‏ميثوكسى كربونيل أمينو‎ «di(i-propyl)amino Ye «n-propoxycarbonylamino ‏ن -بروبوكسى كربونيل أمينو‎ cethoxycarbonylamino ‏أمينو‎ ‎.i-propoxycarbonylamino ‏<بروبوكسى كربونيل أمينو‎ i ‏غير متجانس‎ heterocyclylmethyl ‏بشكل مفضل خاص سيكليل ميثيل‎ R2 ‏تمثل‎ ‎halogen ‏مستبدل ببديل واحدء البديل الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من هالوجين‎ cethoxy ‏ميثوكسى («020؛ ايتوكسى‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ «cyano ‏سيانو‎ nitro ‏نيترو‎ Ve ‏ميثيل كربونيلوكسى‎ ci-propoxy ‏أ -بروبوكسى‎ cn-propoxy ‏ن -بروبوكسى‎ 0- ‏-بروبيل كربونيلوكسى‎ cethylcarbonyloxy ‏ايقيل كربونيلوكسى‎ 6071000107 ‏أ <بروبيل كربونيلوكسى 11-01001870010 ميثتوكسسى‎ cpropylcarbonyloxy - ‏ن‎ cethoxycarbonyloxy ‏كربونيلوكسى 001077070010 ايثوكسى كربونيلوكسى‎ 1- ‏أ -بروبوكسى كربونيلوكسى‎ «n-propoxycarbonyloxy ‏بروبوكسى كربونيلوكسى‎ Ye ‏أمينو‎ di) cmethylamino ‏ميثيل أمينو‎ camino ‏أمينو‎ 0100077001077 iL «i-propylamino ‏أ -بروبيل أمينو‎ en-propylamino ‏ن -بروبيل أمينو‎ sethylamino ‏ايثيل أمينو مدن«ةاوطعنة؛ ثنائى (ن -بروبيل) أمينو‎ (SUS cdimethylamino ‏ميثيل أمينو‎ ‏-بروبيل) أمينو مصنصتة(010071-)01» ميثوكسى كربونيل أمينو‎ f) ‏ثنائى‎ «di(n-propyl)amino ‏ن -بروبوكسى‎ cethoxycarbonylamino ‏ايتوكسى كربونيل أمينو‎ cmethoxycarbonylamino | 6 i- ‏7“بروبوكسى كربونيسل أمينو‎ i «n-propoxycarbonylamino ‏أمينو‎ Jigs ‏الذى تم اختياره من‎ heterocyclyl ‏والسيكليل الغير متجانس‎ propoxycarbonylamino 9.07
١١
المجموعة المكونة من بيرول ‎«pyrrole‏ بيرولين ‎pyrroline‏ بيروليدين ‎«pyrrolidine‏ بيرازول ‎pyrazole‏ بيرازولين ‎¢pyrazoline‏ بيرازوليدين عصتةناوعددرم؛ ايميدازول ‎«imidazole‏ ‏ايميدازولين ‎dimidazoline‏ ايميدازوليدين ‎dimidazolidine‏ ترايازول ‎ctriazole‏ ترايازولين ‎dtriazoline‏ ترايازوليدين ‎ctriazolidine‏ تترازول 002016 فيوران ‎cfurane‏ ثنائى ° هيدروفيوران ‎«dihydrofurane‏ رباعى هيدروفيوران ‎ctetrahydrofurane‏ فيورازان ‎furazane‏ ‏(اوكساديازول ‎«(oxadiazole‏ ثنائى أوكسولان ‎«dioxolane‏ ثيوفين ‎cthiophene‏ ثنائى هيدرو ثيوفين ‎«dihydrothiophene‏ رباعى هيدروتيوفين ‎ctetrahydrothiophene‏ اوكسازول ‎coxazole‏ اوكسازوليدين ‎coxazoline‏ اوكسازوليدين ‎coxazolidine‏ أيزوكسازول ‎«isoxazole‏ ‏أيزوكسازولين ‎cisoxazoline‏ أيزوكسازوليدين ‎cisoxazolidine‏ تيازول ‎cthiazole‏ تيازولين
‎cthiadiazoline Va‏ تيازوليدين 11801201106 أيزوتيازول ‎disothiazole‏ أيزوتيازولين ‎«isothiazoline‏ أيزوتيازوليدين ‎cisothiazolidine‏ ثيادايازول ‎cthiadiazole‏ تيادايازولين ‎cthiadiazoline‏ تيادايازوليدين ‎cthiadiazolidine thiadiazolidine‏ بيريدين ‎«pyridine‏ ‏بيبريدين ‎«piperidine‏ بيريدازين ‎«pyridazine‏ بيرازين ‎«pyrazine‏ بيبرازين ‎«piperazine‏ ‎ctriazine (pill)‏ بيران ‎pyrane‏ رباعى هيدرو بيران ‎ctetrahydropyrane‏ تيوبيران
‎cthiopyrane Ve‏ رباعى هيدروثيوبيران ‎ctetrahydrothiopyrane‏ اوكسازين ‎coxazine‏ تيازين ‎ALD cthiazine‏ اوكسين ‎cdioxine‏ مورفولين ‎cmorpholine‏ بيورين ‎purine‏ بتيريدين
‏016076 والحلقات الغير متجانسة البنزانيلية المطابقة ‎“Wie cbenz-annelated heterocycles‏
‏اندول ‎«indole‏ أيزواندول 180100016 كيومارين ‎«coumarin‏ أيزوكينولين ‎«isoquinoline‏
‎.quinoline ‏كينولين‎
‎YL‏ تمثل ‎R2‏ بشكل مفضل خاص فينيل مستبدل بواحد الى ثلاث بدائل؛ البدائل التى تم اختيارما من المجموعة المكونة من سيانو ‎cyano‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ الكانيديل ‎calkanediyl‏ ألكينيديل ‎calkenediyl‏ ميتوكسى ‎methoxy‏ ايثوكسى ‎ethoxy‏ ن -بروبوكسى ‎cn-propoxy‏ أ -بروبوكسى ‎Jive ¢i-propoxy‏ كربونيلوكسى ‎amethylcarbonyloxy‏ ايقيل
‏كربونيلوكسى ‎ethylcarbonyloxy‏ ن -بروبيل كربونيلوكسى 01-01001000210 أ -
‎YO‏ بروبيل كربونيلوكوسى ‎Suse -propylcarbonyloxy‏ كربونيلوكسى ‎cmethoxycarbonyloxy‏ ايثتوكسى كربونيلوكسى ‎«ethoxycarbonyloxy‏ ن -بروبوكسى كربونيلوكسيى ‎m-propoxycarbonyloxy‏ أ -بروبوكسى كربونيلوكسسى ‎io‏ ‎٠.٠7١‏
‎VY ’‏ ‎cpropoxycarbonyloxy‏ أمينو ‎camino‏ ميثيل أمينو ‎emethylamino‏ ايثيل أمينو ‎cethylamino‏ -بروبيل أمينو ‎cn-propylamino‏ أ -بروبيل أمينو ‎¢i-propylamino‏ ثنائى ميثيل أمينو ‎cdimethylamino‏ ثنائى ايثيل أمينو ‎cdiethylamino‏ ثنائى (ن -بروبيل) أمينو ‎«di(n-propyl)amino‏ ثتائى ) -بروبيل) أمينو) أمينو ‎Jie‏ مصنتة(ا/ام0:م-110؛ ميقيل 0 أمينو ميثيل ‎cmethylaminomethyl‏ ايثيل أمينو ميثيل ‎cethylaminomethyl‏ ن -بروبيل أمينو ‎<n-propylaminomethyl Jie‏ أ -بروبيل أمينو ميثيل ‎ci-propylaminomethyl‏ ثنائى ميثيل أمينو ميثيل ‎cdimethylaminomethyl‏ ثنائى ايثيل أمينو ‎«diethylaminomethyl Jie‏ ثنائى (ن -بروبيل) أمينو ميثيل ‎«di(n-propyl)aminomethyl‏ ثنائى ‎f)‏ -بروبيل) أمينو ميثيل ‎«di(i-propyl)aminomethyl‏ ميثوكسى كربونيل أمينو ‎cmethoxycarbonylamino‏ ايتوكسى ‎Ve‏ كربونيل ‎cethoxycarbonylamino ial‏ ن -بروبوكسى كربونيل أمينو ‎n-‏ ‎.i-propoxycarbonylamino ‏-بروبوكسى كربونيل أمينو‎ i «propoxycarbonylamino ‏بشكل مفضل خاص سيكليل غير متجانس المستبدل اختيارياً بواحد او‎ R2 JAS «halogen ‏اثنين من البدائل ؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين‎
Jil ‏ميقيل 1رطاعص‎ «cyano ‏سيانو‎ «nitro ‏نيترو‎ camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ ‏هيدروكسي مثيل‎ cci-propyl ‏-بروبيل الا0ه«ع”» أ -بروبيل؛ هيدروكسى ميثيل‎ © cetyl ٠ hydroxy- n- ‏هيدروكسى -ن -بروبيل‎ hydroxyethyl ‏هيدروكسى ايثيل‎ chydroxymethyl «methoxymethyl ‏ميتوكسى ميثيل‎ chydroxy-i-propyl ‏هيدروكسى = -بروبيل‎ propyl ‏ميثوكسى -أ‎ cmethoxy-n-propyl ‏ميتوكسى -ن -بروبيل‎ cmethoxyethyl ‏ميتوكسى ايثيل‎ ‏أمينو‎ aminoethyl Ji) ‏أمينو‎ caminomethyl ‏أمينو ميثيل‎ cmethoxy-i-propyl ‏-بروبيل‎ ‏ميثيل أمينو ميثيل‎ camino-i-propyl ‏أمينو -أ -بروبيل‎ camino-n-propyl ‏حن -بروبيل‎ ٠ ‏أمينو -ن -بروبيل‎ (fie cmethylaminoethyl Jf) ‏ميثيل أمينو‎ cmethylaminomethyl ‏ثنائى ميثيل‎ cmethylamino-i-propyl ‏-بروبيل‎ f= ‏الإمصم-د-مصنسه1رطاع؛ ميثيل أمينو‎ ّ ‏ثنائى‎ «dimethylaminoethyl Jiu ‏ثنائى ميثيل أمينو‎ cdimethylaminomethyl ‏أمينو ميثيل‎ ‏ثنائى ميثيل أمينو = -بروبيل‎ cdimethylamino-n-propyl ‏ميقيل أمينو -ن -بروبيل‎ ‏كربونيل‎ Jit cmethylcarbonyl ‏ميثيل كربونيل‎ (HCO «dimethylamino-i-propyl Yo i- ‏-بروبيل كربونيل‎ | en-propylcarbonyl ‏ن -بروبيل كربونيل‎ cethylcarbonyl - ‏أ‎ cn-propoxy ‏ن -بروبوكسى‎ cethoxy ‏ايثوكسى‎ methoxy ‏ميثوكسى‎ cpropylcarbonyl ٠.٠١
VY
‏ايقيل‎ cmethylcarbonylamino ‏ميثيل كربونيل أمينو‎ (HCONH ¢i-propoxy ‏بروبوكسى‎ ‎«n-propylcarbonylamino ‏ن -بروبيل كربونيل أمينو‎ cethylcarbonylamino ‏كربونيل أمينو‎ ‏ميثيل كربونيل‎ ci-propylcarbonylamino 1160 HCO ‏أ -بروبيل كربونيل أمينو‎ «n-propylcarbonyl ‏ن -بروبيل كربونيل‎ cethylcarbonyl ‏ايثيل كربونيل‎ «methylearbonyl «methoxycarbonylamino ‏ميثيل كربونيلوكسى‎ ¢i-propylcarbonyl ‏-بروبيل كربونيل‎ ioe n- ‏ن -بروبيل كربونيلوكسى‎ cethoxycarbonylamino — Selig S J ‏ميثوكسى‎ ¢i-propoxycarbonylamino ‏أ -بروبيل كربونيلوكسى‎ <propoxycarbonylamino «ethoxycarbonylamino ‏ايتوكسى كربونيل أمينو‎ cmethoxycarbonylamino ‏كربونيل أمينو‎ i ‏أ -بروبوكسى كربونيل أمينو‎ en-propoxycarbonylamino ‏ن -بروبوكسى كربونيل أمينو‎ ‏؛ السيكليل الغير متجانس الذى تم اختياره من المجموعة المكونة‎ propoxycarbonylamino Ve ‏من‎ ‎N N _N N N _N N
N N .N N
C7 ‏نبا‎ J 07 7 LJ 0 0 0 0 ‏بحا جا اج‎ NS
OO OOD
7 ‏ن‎ OOOO
OU
‏بواسطة ذرة كربون‎ phenyl ‏وحيث ارتبطت الحلقة الغير متجانسة بحلقة فينيل‎ .carbon ‏بشكل مفضل خاص سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة واحد‎ R2 ‏تمثل‎ re chalogen ‏من البدائل؛ تم اختيار البدائل من المجموعة المكونة من هالوجين‎ Gp) ‏أو‎ ‏ايقيل‎ methyl ‏ميقيل‎ «cyano sili ‏نيترر معانص‎ camino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ ‎i-propyl ‏أ -بروبيل‎ n-propyl ‏ن -بروبيل‎ cethyl ‏تم اختيار السيكليل الغير متجانس من المجموعة المكونة من‎
N N _N N N _N _N 0
N 0 N N
HOODOO ‏فو‎ ) vio
‎Vi‏ ا وحيث ارتبطت الحلقة الغير متجانسة بحلقة الفينيل ‎phenyl‏ بواسطة ذرة كربون ‎carbon‏ ‏ايضاء تفضل المركبات ذات الصيغة (1)؛ حيث لا تمثل 82 ثلاثى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ ‏فى نموذج آخرء يتعلق الاختراع بالمركبات ذات الصيغة )1( حيث ° تمثل 181 ‎CF2H «CHF2 «CF3‏ أوأيزو -بروبيل ‎iso-propyl‏ و ‎Js‏ 2 ألكيل ‎alkyl‏ مستبدل بواسطة واحد أو أكثر من البدائل؛ تم اختيار البدائل من المجموعة المكونة من هالوجين ‎halogen‏ نيترو ‎«nitro‏ سيانو ‎cyano‏ أسيل ‎cacyl‏ ‏هيدروكسى ‎chydroxy‏ ألكوكسى ‎calkoxy‏ أسيلوكسى ‎acyloxy‏ ألكوكسى كربونيلوكسى ‎camino sud calkoxycarbonyloxy‏ ألكيل أمينو ‎calkylamino‏ ثنائى ألكيل أمينو ‎formyl Jeers cdialkylamino ٠‏ أسيل أمينو ‎cacylamino‏ ألكوكسى كربونيل أمينو ‎calkoxycarbonylamino‏ ماعدا ثلاثى فلورو ميثيل ‎trifluoromethyl‏ أو تمثل ‎R2‏ سيكليل ألكيل غير متجانس مستبدل بواحد أو أكثر من البدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترى ‎«nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكيل كربونيلوكسى ‎calkoxycarbonyloxy‏ ‎١٠‏ ألكوكسى كربوتيلوكسى ‎calkoxycarbonyloxy‏ أمينو ‎calkylamino sisal JS camino‏ ثنائى ألكيل أمينو ‎cdialkylamino‏ ألكوكسى كربونيل أمينو ‎«alkoxycarbonylamino‏ أو تمثل ‎R2‏ فينيل مستبدل بواحد أو أكثر من البدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو ‎cyano‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ألكانيديل ‎calkanediyl‏ ألكينيديل ‎«alkenediyl‏ ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكيل كربونيلوكسى ‎calkoxycarbonyloxy‏ الكوكسى ‎٠‏ | كربونيلوكسى ‎calkoxycarbonyloxy‏ أمينو ‎camino‏ ألكيل أمينو ‎calkylamino‏ ثنائى ألكيل أمينو ‎«dialkylamino‏ ألكوكسى كربونيل أمينو ‎«alkoxycarbonylamino‏ أو تمثل 12 سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة واحد أو أكثر من ‎(Ja‏ ‏البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين ‎halogen‏ هيدروكسى ‎chydroxy‏ ‏أمينو ‎camino‏ نيترر ‎¢nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ ألكيل ‎alkyl‏ هيدروكسى ألكيل ‎<hydroxalkyl‏ ‎ve‏ ألكوكسى ألكيل ‎alkoxyalkyl‏ أمينو ألكيل ‎caminoalkyl‏ ألكيل أمينو ألكيل ‎calkylaminoalkyl‏ ثنائي ألكيل أمينو ألكيل ‎«dialkylaminoalkyl‏ أسيل ‎cacyl‏ ألكوكسى ‎٠.7‏
Vo camino ‏أمينو‎ calkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ «acyloxy ‏أسيلوكسى‎ «alkoxy «acylamino ‏أسيل أمينو‎ cdialkylamino ‏ثتائى ألكيل أمينو‎ calkylamino ‏ألكيل أمينو‎ ‏وحيث ترتبط الحلقة الغير متجانسة بحلقة‎ alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ ‏وأملاحها.‎ carbon ‏بواسطة ذرة -كربون‎ phenyl ‏فينيل‎ ‏يتم استعمال تعريف البدائل للنواتج النهائية مل المركبات الوسيطة المطابقة.‎ >
يمكن أن تندمج تعريفات البدائل عند ‎caaladl‏ أى البدائل المفضلة 1 والبدائل المفضلة بشكل خاص 82.ايضاء يمكن ألايتم استعمال التعريفات المختارة.
فى جانب آخر ؛ يقدم الاختراع الحالى عمليات لانتاج مركبات الاختراع.
تعتبر مركبات الصيغة )1( قابلة للحصول ‎Lede‏ وفقاً للعملية ‎١‏ التى تم تلخيصها
‎٠‏ > بواسطة المخطط التالى.
‏فى هذه العملية» خطوة ‎VY‏ يمكن أن يتحول 1 الى بدايل ‎LAT‏ 1 وفقاً لطرق
‏تقليدية ‎٠.٠١‏
0 rR’ NO, step1.1
COOR® x 2
R' NH, step1.2 1 COOR’
TOL
‏اج‎ NH, . ow]
RS > 008 RY COOR’ 2 3
IX step1.6a Ir steptd 7 cl ‏آله سح‎ em
R' = N R' NH ١ =~ 2 R No step1.6b 0 “CUT step1.7 OL . 0 step1.5 : NHSO,CH rR ZZ oy 22>" R' A tere
H
‏ايضاء تعتبر مركبات الصيغة )1( قابلة للحصول عليها وفقاً للعملية ؟ التى تم تلخيصها‎ ‏بواسطة المخطط التالى.‎ ‏ال‎
VY
° \ 0 0 “OL or _NHSO,CH, 0 N
R' Ma J 24 0 ‏ملس‎ step 2.2 ng 00 0 0 "OL _NHSO,CH, “Or ~NHSO,CH,
N N
‏اج‎ A step 2.3 rR’ A, step 24
H H
0 0
CH,CO._
NH 0 0
Orr “rr _NHSO,CH, : N ‏اج‎ No step25 0 ‏يحل بم‎
H a) 0 ‏أو ؟ مفضلة.‎ ١ ‏اعتماداً على نموذج الاستبدال» قد تكون للعمليات‎ ‏للحصول عليها وفقاً للعملية‎ ALE (1X) ‏تعتبر مركبات المادة الابتدائية ذات الصيغة‎ ‏؟ التى تم تلخيصها بواسطة المخطط التالى.‎ 7 7 or 16 ‏ا مرحم‎ 1 7 step 3.1 step 3.2
R NH, 3 1
NH, R NY 0 vm) (x) © o ‏والمواد الابتدائية الأخرى المستخدمة‎ (XT) ‏للمركبات ذات الصيغ )1( الى‎ R25 181 ‏البدائل‎ ‏ألكيل؛ يفضل‎ 01-04 R3 ‏لها معنى كما عرف سابقاً للمركبات ذات الصيغة (1)؛ يمتل البديل‎ ‏تم وصف العمليات بالتفصيل أكثر لاحقاً.‎ ‏بتعريض مركب الصيغة‎ (VI) ‏يمكن الحصول على مركب ذو الصيغة‎ :٠-١ ‏الخطوة‎ ١ ‏على سبيل المثال‎ palladium ‏الى ظروف اختزال باستخدام 112 وعامل حفاز البالاديوم‎ (XID)
Valgeirsson, J.; Nilesen, E.¢.; Peters, D.; Vaerming, 1.: Mathiesen, C.; ¢ ‏متبوعاً بتفاعل‎ ¢ Kristensen , A.S.; Madsen, U. J. Med. Chem. 2003, 46 ,5834-5843)
Y.o¥
VA
‏(تم تحضير نواتج‎ HCI Wie casas (MeOH ‏إسترة بواسطة الكحول 83011؛ مثل‎
B.. J.E.; Love ‏كل‎ 6 Karoglan Williams ‏مكيل‎ Stanley «Hill ‏مشابهة؛ انظر:‎
C.BJ. Med. ‏بق‎ Ladd ‏بق‎ Berkoff ‏بطل‎ Macko «P. J; Mc Cafferty «Fowler 865-869. «26 «Chem. 1983 ‏في تفصيل أكثر.‎ ١-١ ‏يوضح المخطط التالى خطوة‎ o cr” 0 Hy Pac, or
MeOH
FC NO, 2) Hey, F.C NH,
MeOH ‏معروفة و/أو يمكن الحصول عليها وفقاً لطرق‎ (XII) ‏تعتبر المواد الابتدائية ذات الصيغة‎ ‏معروفة و/أو يمكن الحصول عليها كما وصف في الأمثلة.‎ ‏مع‎ (VI) ‏بتفاعل مركب الصيغة‎ (V) ‏خطوة ١-؟: يمكن الحصول على المركب‎ cethanol ‏الايثائرل‎ Dia ‏اختيارياً في وجود مذيب»؛‎ Ag2S04 ‏وجود‎ Aodine ‏اليود‎ ٠ ‏واختيارياً في وجود مساعد تفاعل أخرى.‎ ‏في تفصيل أكثر.‎ 7-١ ‏يوضح المخطط التالى خطوة‎ or 1. Ag.S0, So _Bod
FC NH, F.C NH, ‏بتعريضه تفاعلات‎ (V) ‏خطوة ١-؟: يمكن تحضير مركب الصيغة )10( من مركب الصيغة‎ ‏أو‎ Suzuki reaction ‏تفاعل سوزوكى‎ «Stille Reaction ‏ستيل‎ Je ld Wie Pd ‏محفزةٌ بواسطة‎ Vo ‏في مثل هذه الحالات؛ من المحتمل أن يكون حماية مجموعة‎ Heck reaction ‏تفاعل هيك‎ ‏بتحويلها لمجموعة اسيتاميد.‎ Mie ‏الأمين مناسباً؛‎ ‏تعتبر المركبات الوسيطة لثلاثى بيوتيل ايتوكسى فينيل‎ Sie ‏كواشف الازدواج المناسبة‎ ‏رباعى‎ cributyl(vinyltin ‏بيوتيل (فينيل) قصدير‎ OU dributylethoxyvinyltin ‏قصدير‎ ‎tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyran (he 211- ‏هيدرو -7-(7-بروبانيلوكسى)‎ Ye
ثلاثى مثيل سيليل ايثاينيل ‎drimethylsilylethynyl‏ ثلاثى بيوتيل سيتانيل ‎tributylstannanyl‏ ‏أو ‎cf)‏ 4 0 © -رباعى ميثيل = ‎١ oF‏ -ثنائى أوكسو بورولان -7-يل) -بيرازول ‎«(4.4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol‏ ثلاثى بيوتيل ستانيل بيرول ‎ctributylstannanylpyrrole‏ حمض ؟-فيوران بورونيك ‎a 3-furanboronic acid‏ 4 43. ° يعتبر مركب العامل الحفاز البالاديوم ‎palladium‏ المناسب؛ أى بالاديوم تتراكيس - ثلاثى فينيل فوسفين (صفر) )0( ‎ctetrakis-triphenylphosphine palladium‏ كلوريد ‎SU‏ ‏(ثلاثى ‎Jud‏ فوسفين) بالاديوم ‎bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride (I)‏ ثنائى (ثنائى بنزيليدين اسيتون) بالاديوم ‎bis(dibenzylidenacetone)palladium‏ ثنائى كلورو ميثان [ ‎JY ١٠‏ كلورو [ ‎SE) ١٠‏ (ثنائى فينيل فوسفينو) -فيروسين ] بالاديوم ‎dichloro[ 1, 1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene]palladium 0 Ve‏ -1,1°[ ‎.dichloromethane II‏ اعتماداً على نموذج الاستبدال» يمكن اجراء التفاعل في وجود ‎Cul‏ ‏يمكن استعمال قواعدة مناسبة؛ ‎Mie‏ ثلاثى ‎Ji)‏ أمين ‎triethylamine‏ أو كربونات بوتاسيوم ‎carbonate‏ 01855:100حين الحاجة. ‎Vo‏ المذيبات المناسبة ‎oa‏ ثنائى كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ثنائى اوكسان ‎«dioxane‏ رباعى هيدرو فيوران ‎ctetrahydrofuran tetrahydrofuran‏ تولوين ‎toluene‏ ‏يوضح المخطط التالى خطوة ‎7-١‏ في تفصيل أكثر. دري عوج 1 “رح الم ل #ثفاقة - ‎NH, Toluene FC NHAc‏ 6ع ‎HCI-THF‏ )2 0 0 ‎Hiso, SON‏ مرج ‎F,C NHAC F.C NH,‏ خطوة )287 يمكن الحصول على المركب ذو الصيغة ‎(IV)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(I) | ٠‏ مع ؛-كلورو فينيل -كلورو فورمات ‎4-chlorophenyl-chloroformate‏ اختيارياً في وجود مخفف؛ واختيارياً في وجود مساعد للتفاعل. ‎٠.٠7‏
يوضح المخطط التالى خطوة ١-؛‏ في تفصيل أكثر. ‎JN‏ مم ايم ‎oa Cp‏ مرحم ‎F.C NH, atone F.C by ar‏ 0 ”0 خطوة )107 يمكن الحصول على مركب الصيغة )1( بتعريض مركب الصيغة ‎(IV)‏ ‏للتكاثئف الحلقى ‎ae cyclocondensation‏ سلفونيل هدرازين ‎H2N-NH- sulfonylhydrazine‏ ‎«SO2-CH3 °‏ في مذيب خامل مناسب مثلاً رباعى هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ أو ثنائى اوكسان ‎cdioxane‏ في وجود أو متبوعاً بإضافة قاعدة؛ ‎Sie‏ محلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائى أو قاعدة عضوية ‎Wie‏ ثلاثى ايثيل أمين ‎triethylamine‏ أو قاعدة هوينج ‎-Huenig’s base‏ يوضح المخطط التالى خطوة ‎5-١‏ في تفصيل أكثر. م 2 ‎HNNHSO Me Gy‏ رح لم > ترح ‎fo a or LPENEL, dioxane rc‏ 0 0-0 خطوة ‎١‏ -1؛ ‎:7-١‏ يمكن الحصول على المركب ذو الصيغة (111) بتحويل مركب الصيغة ‎II‏ مع فوسجين ‎phosgene‏ أو ثلاثتى فوسجين ‎triphosgene‏ اختيارياً في وجود ‎adie‏ ‏واختيارياً في وجود مساعد تفاعل. التكاثف الحلقى التالى مع سلفونيل هيدرازين ‎(H2N-NH-SO2-CH3 sulfonylhydrazine‏ اختيارياً في مذيب خامل مثلاً رباعى هيدرو ‎Vo‏ فيوران ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎Al‏ اوكسان ‎«dioxane‏ في وجود أو متبوعاً بإضافة ‎acd‏ ‎Sie‏ محلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائى أو قاعدة عضوية ‎Wie‏ ثلاتى ايثيل أمين ‎triethylamine‏ أو قاعدة هيونيج التى تسبب تكوين مركب الصيغة )0 . يمكن اجراء خطوة ‎7-١‏ و ‎7-١‏ بعزل أو بدون ‎Jie‏ المركبات الوسيطة الناتجة. يوضح المخطط التالى الخطوات ‎7-١ 7-١‏ في تفصيل أكثر. ‎٠.٠7‏
م © ‎OH‏ ِ 0 ذل ,660(00) (1 0/6 ل ‎THF; EN 500/6‏ : ‎TX 2) NH,NHSO,Me A‏ ©0- لم ‎F,C NH, 3) aq NaOH FC‏ ‎NaBH,, H‏ )4 ‎MeOH-THF‏ ‏خطوة ‎(Say :١-١‏ الحصول على مركب الصيغة ‎(IX)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(IX)‏ مع سلفونيل هيدرازين ‎H2N-NH-SO2-CH3 sulfonylhydrazine‏ اختيارياً في ‎ude‏ خامل ‎Wie‏ ‏رباعى هيدرو ‎tetrahydrofuran (lsd‏ أو ثنائى اوكسان ‎«dioxane‏ في وجود أو ‎le site‏ © بإضافة قاعدة؛ على سبيل المثال محلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائى أو قاعدة عضوية مثلاً ثلاثى ايثيل أمين ‎triethylamine‏ أو قاعدة هيونيج التى تسبب تكوين مركب الصيغة (1). يمكن اجراء خطوة ‎١-١‏ بعزل أو بدون عزل المركبات الوسيطة الناتجة. يوضح المخطط التالى خطوة ‎١-7‏ في تفصيل أكثر. ‎F.C” N 2) aq NaOH A, 0‏ ‎“x0 F,C N 0‏ 3 ‎٠١‏ خطوة ‎Y - Y‏ : يمكن الحصول على مركب الصيغة ‎(X)‏ باختزال مركب الصيغة ‎(IX)‏ على سبيل المثال بالهيدروجين ‎hydrogen‏ اختيارياً في وجود مخفف؛ ‎EtOH- ie‏ ‎«CH3COOH‏ واختيارياً في وجود عامل ‎PA/C Nie lia‏ يوضح المخطط التالى خطوة 7-7 في تفصيل أكثر. مي رد 0 ‎on MH‏ ‎F,C No © EIOHCHCOM FC No ©‏ ‎H H‏ ‎١‏ خطوة 7-: يمكن الحصول على مركب الصيغة ‎(XT)‏ عن طريق تفاعل النوع ساندماير ‎Sandmeyer-type reaction‏ مع مركب الصيغة ‎A(X)‏ ‏يوضح المخطط التالى خطوة 7-7 في تفصيل أكثر ‎٠.٠7‏
YY
: 0 ‏ب‎ Ne H
HN Ne 0 nNano, TS N._.0
COLE ‏سق‎ LL
F.C No © co mame FiC ‏محص‎ ©
H H
‏على‎ (XI) ‏خطوة "-؛: يمكن الحصول على مركب الصيغة )1( باختزال مركب الصيغة‎
Raney ‏نيكل رانى‎ Mie ‏اختيارياً في وجود عامل حفازء‎ hydrogen ‏سبيل المثال بالهيدروجين‎ acetic anhydride ‏اختيارياً في وجود مخفف؛ وفى وجود انهيدريد اسيتيك‎ Nickel ‏يوضح المخطط التالى خطوة 7-؛ في تفصيل أكثر.‎ ° 0 ‏اه‎ 0
Na H 1) H,, Ra Nt H
SOO ‏ال‎ Orr
F.C No © 26 F.C No ©
H H
‏حيث تمثل 82 أسيل أمينو ميثيل‎ (I) ‏خطوة 10 يمكن أن يتحول مركب الصيغة‎ ‏الى المركبات الأخرى ذات الصيغة (1) بواسطة تفاعلات معروفة؛ مثلاً‎ Acylaminomethyl ‏خطوات التدوير؛ الاستبدال؛ الاكسدة و/أو الاختزال.‎ ‏يوضح المخطط التالى خطوة 5-7 في تفصيل أكثر.‎ Ve 0 / ١ ‏ال‎ 0 ry
NH oY N © ‏م‎ ‏م‎ 1) HCI Cre ‏نادة فطلي‎ NFO
H CH,CO.H H 3) He ‏بنتيرة مركب الصيغة‎ (VI) ‏يمكن الحصول على مركب الصيغة‎ VF ‏خطوة‎ ‎sulfuric ‏وحمض الكبريتيك‎ nitric acid ‏على سبيل المثال باستخدام حمض النيتريك‎ (VI) ‏اختيارياً في وجود مخفف. في متل هذه الحالة من المحتمل أن يكون حماية مجموعة‎ 2011 ‏يمكن الحصول على المادة‎ acetamide ‏مثلاً بتحويلها لمجموعة اسيتاميد‎ Lie ‏الأمين‎ 0
A=) ‏وفقاً لالخطوة‎ Mie (VI) ‏الابتدائية ذات الصيغة‎ ‏في تفصيل أكثر.‎ ١-7 ‏يوضح المخطط التالى خطوة‎
‎or HNO, H,50, Boo‏ ‎F.C NHAC F.C NH,‏ خطوة ؟-؟: ‎(Sa‏ الحصول على مركب الصيغة ‎(MIX)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(VII)‏ مع الفوسجين ‎phosgene‏ في ‎Wie «adda‏ التولوين ‎.toluene‏ ‏يوضح المخطط التالى خطوة 7-7 في تفصيل أكثر. ‎O,N CO,Me (coc, Or‏ ‎JC whee EC Ne‏ ‎Xo )‏ مع الأخذ في الاعتبار استخدام المجموعات الحامية أثناء خطوات التفاعل الموصوفة؛ تكوين الأملاح؛ ‎Sie‏ لأغراض التنقية؛ وتخليق الايسومرات يمكن تطبيق الاعتبارات التالية: المجموعات الحامية: في خطوات التفاعل الموصوفة ‎dale‏ واحد أو أكثر من المجموعات الوظيفية؛ على سبيل المثال كربوكسى ‎carboxy‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أمينو ‎camino | ٠‏ او ميركابتو ‎cmercapto‏ قد تحتاج ليتم حمايتها في المواد الابتدائية عن طريق المجموعات الحامية. يمكن للمجموعات الحامية أن تكون موجودة فعلاً في المواد البادئة ولابد أن تحمى المجموعات الوظيفية المتعلق ضد التفاعلات الثانوية الغير مرغوبة؛ ‎Jie‏ اضافة أسيل؛ ‎dl‏ إسترء الاكسدة؛ الاذابة؛ والتفاعلات المشابهة. يعتبر من المميز للمجموعات الحامية أنهم يعطون أنفسهم حالاً؛ أى بدون التفاعلات الثانوية الغير مرغوبة؛ ‎GY‏ نموذجياً ‎١‏ بواسطة ‎(FAY) (lsd)‏ تحلل ضوئى أو أيضاً بواسطة نشاط ‎capil‏ على سبيل المثال تحت ظروف متشابهة للظروف الفسيولوجية؛ وأنهم لا يوجدوا في النواتج النهائية. يعرف المتخصصين؛ أو يمكن أن يقرروا بسهولة؛ حيث المجموعات الحامية مناسبة مع التفاعلات المذكورة هنا سابقاً وهنا لاحقاً. وصفت حماية مثل المجموعات الوظيفية هذه بواسطة هذه المجموعات الحامية؛ المجموعات الحامية بنفسهاء وتفاعلات الازالة الخاصة بها على سبيل ‎Ye‏ المثال في أعمال مرجعية عيارية؛ ‎Mie‏
AR
F. W. McOnmie, "Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New
York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londen and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben
Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, ~ Aminosiiuren, Peptide, Proteine” (4mino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheirn,
Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag,
Stuttgart 1974. ‏الأملاح: يمكن انتاج أملاح اضافة الحمض من القواعدة الحرة بأسلوب معروف؛‎ ‏والعكس بالعكس.‎ ‏الأيزمرات : يمكن الحصول على مركبات الصيغة 1 في صورة نقية ضوئياً من‎ . ‏استقطابى‎ a) ya) ‏مع مادة مركز‎ HPLC Jie das ‏الراسيمات المطابقة وفقاً لطرق معروفة‎ 2 ‏بطريقة أخرى ؛ يمكن استخدام مواد ابتدائية نقية ضؤئياً. يمكن أن تتفصل المخاليط‎ ‏مخاليط الدبإستريوايسومرات الى ايسومراتها المطابقة في أسلوب‎ Se ‏الإستريوايسومرية؛‎ ‏معروف كماسبق عن طريق طرق فصل مناسبة. يمكن أن تنفصل مخاليط الديإستريوايسومرية‎ ‏على سبيل المثال الى ديإستريوايسومراتها الفردية عن طريق وسائل التبلور المجزاء‎ ‏كروماتوجرافياً؛ توزيع مذيب؛ و طرق مشابهة. يمكن أن يحدث هذا الفصل إما عند مستوى‎ ٠ ‏المركب الابتدائى أو في مركب الصيغة 1 نفسه. يمكن أن تتفصل الانانتيومرات خلال تكوين‎ ‏لأملاح الديإستريومرية؛ على سبيل المثال عن طريق تكوين ملح مع حمض مركز انحراف‎ J (HPLC ‏استقطابى نقى للانانتيومر أو عن طريق الكروماتوجراف ‘ على سبيل المثال بواسطة‎ ‏باستخد ام مواد تحتية كروماتوجرافية مع جزئيات ربط مركز اتحراف استقطابى.‎ ‏تعتبر المركبات الوسيطة المعنية لخطوات التفاعل الموصوفة سابقاً جديدة ومفيدة‎ vo ‏للاختراع.‎ AT ‏يتم تعريض هذه المركبات لجانب‎ ٠ ‏لتصنيع المركبات ذات الصيغة )1( هكذا‎ (ar ) ‏مركب الصيغة‎
Rr COOR’
F
F NH,
F (I) ٠.٠١
Yo ‏لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و‎ R2 ‏ب©-,©؛ يفضل الميثيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4 ‏أو‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ R3 ‏تمثل‎ ‎.methyl ‎(IIT) ‏مركب الصيغة‎ ° ‏د‎ COOR’
F AN
F “om ‏لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة (1) و ض‎ 2 ‏ب©-,©؛ يفضل الميثيل‎ alkyl ‏أو 01-4 ألكيل‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ R3 Jud -methyl Ve (IV?) ‏مركب الصيغة‎ ‏مج‎ COOR’ ci
I -
F avy ‏لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و‎ R2 ‏ب©-,©؛ يفضل الميثيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4 ‏أو‎ hydrogen ‏تمثل 183 هيدروجين‎ vo -methyl (VII) ‏مركب الصيغة‎
- 3 12 ‎_N COOR‏ ‎TCL‏ ‏1 ‎R NH, VID‏ 2 لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و تمثل ‎R3‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎c1-c4‏ ألكيل ‎Judy «Cy-Cy alkyl‏ الميثيل 2 الجطاعد. مركب الصيغة ‎(HX)‏ ‎o‏ ‎_N.
COOR’‏ ‎"XX‏ ‏اجا اج ‎(IX)‏ 0 2 الها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و ‎٠١‏ تمثل 183 هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ‎€1-c4‏ ألكيل ‎Judy »- alkyl‏ الميثيل ‎.methyl‏ ‏مركب الصيغة ‎(IX)‏ ‏ض 0 ° ‎_NHSO,CH,‏ طح ‎N‏ 0 ‎N oN‏ اج ‎H 000‏ حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ ‎yo‏ مركبات الصيغة ‎(X)‏
YY
0 ‏طح‎ 506
R’ N Ao
X) (1) ‏حيث 181 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة‎ (X1) ‏مركب الصيغة‎ 0
N Sor ‏سي‎ ‎8 N A 8 xD (I) ‏حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة‎ © ‏تظهر مركبات الاختراع نشاط صيدلي؛ و هى لذلك تعتبر مفيدة كصيدليات. بشكل‎ ‏تنافسية قوية.‎ AMPA ‏تعتبر المركبات مضادات مستقبل‎ (ald ‏النوبات الجزئية‎ epilepsy ‏وتكون المركبات وفقاً للاختراع فعالة في معالجة الصرع‎ ‏(بسيطة؛ معقدة وجزئية تتضمن نوبات ثانوية معممة) ونوبات معممة [غيبة (نمطية؛ لا‎ ‏موترة-رمعية؛ ونائية]‎ ctonic ‏رمعية عنصماء؛ موترة‎ «myoclonic (lanl) ‏الرمَع‎ (ha 0٠ ‏في‎ psychosis ‏تعتبر مركبات الاختراع فعالة خصوصاً كصيدليات في علاج الذهان‎ ‏في‎ «bipolar disorder ‏في الاضطرابات ثنائيه القطب‎ schizophrenia ‏انفصام الشخصيه‎ ‏وفى الذهان الناتج عن العقار و في الذهان عقب‎ Parkinson’s Disease ‏مرض باركينسون‎ ‏بالمتل في تحسين الاعررض الايجابيه و السلبيه و التاثير في‎ epostictal psychosis ‏النوبه‎ ‏الربط بين افتررض‎ Loets cher EG A D 67: «Cf. Kal kman Ho) ‏مرض مقاومين للعلاج‎ O° glutamatergic ‏و الجلوتامر جيه‎ dopaminergic ‏خلل الهط8ه ونظريات الدويا مينرجين‎ ‏واكثر_ من ذلك تعتبر مركبات‎ (803-812 «1110 <I. Neurel. Tramsm.2003) ‏للذهان.‎ ‏الاختراع مفيدة كصيدليه في علاج اى من الامراضء الاضطراب او الحاله الطبيه مشتملا‎
Mie (AMPA ‏المتغير او تلف عصبى ناشئ عن مستقبل‎ AMPA ‏على وظيفه مستقبل‎ ‏التقلب العصيدى المتعدد‎ Jie neurodegenerative disorders ‏عصب‎ Mas ‏اضطرابات‎ ٠٠ 7.٠7
YA
‏مرض‎ «amyotrophic lateral sclerosis ‏تصلب وحشنى ضمورى‎ cmultiple sclerosis ‏ارو مرض‎ Huntington's Disease ‏مرض هنتينجتون‎ Parkinson’s Disease ‏باركينسون‎ ‏خصوصا انفصام‎ «schizophrenia ‏انفصام الشخصيه‎ Alzheimers Disease ‏الزاهيمر‎ ‎«depression ‏الاكتئاب‎ «anxiety ‏القلق‎ «chronic schizophrenia ‏الشخصيه المزمن‎ sleep sill ‏اضطرابات_‎ cbipolar mood disorders ‏اضطرابات المزاج ثنائى القطب‎ oo ‏الالي‎ «tinnitus ‏الطنين‎ cemesis ‏القئ‎ «cognitive disorders ‏اضطرابات الفهم‎ disorders ‏المسكنات 206508025 قصر‎ migraine ‏الصداع النصفى‎ 06010021 pain ‏الالم العصبى‎ ‏فقر‎ withdrawal symptoms ‏عمسي اعراض الارتداد‎ growth ‏نمو الورم‎ cmyopia ‏النظر‎ ‏مثل السكته الدماغيه‎ hypoxic conditions ‏حالات قلة الاكسجين‎ ischemic ‏الدم الموضعى‎ ‏الاكسجين أثناء الولادة‎ 48 (subarachnoid haemorrhage ‏انزف تحت عنكبوت‎ estroke 0٠ ‏اصابة‎ «brain and spinal cord trauma ‏اصابة المخ او الحبل الشروكى‎ eperinatal hypoxia ‏واى طريقه‎ chigh intracranial pressure asi ‏ضغط داخل الجمجمه‎ chead injury ‏الرأس‎ ‎«central nervous system ‏جراحيه كامنه مرتبطه مع قلة الاكسجين للجهاز العصبى المركزى‎ exogenous ‏الحالات الناتجه عن الاحداث_البيئيه؛ السموم العصبيه الخارجيه المنشا‎ ‏المشتمله على الناتجين عن العدوى و الناتجين عن التغيرات الايضيه و‎ neurotoxins Vo ‏المرتبط بفشل الكبد.‎ hepatic encephalopathy ‏الاعتلال الدماغى الكبدى‎ ‏ومثل الصياغات المتناوله في الوريد؛ تعتبر المركبات مفيدة لعلاج ومتل المسكنات؛‎ ‏بشكل خاص لعلاج اصابه مخ حادة و اضرار المخ الاخرى التى تحتاج التخدير العميق.‎
Jie ‏وأكثر من ذلك؛ تظهر العوامل المميزة للنظائر المناسبة للاختراع خصائص هامة‎ " ‏عوامل تمييز تحليل الأنسجة باثولوجياً؛ عوامل تصور و/ أو علامات حيوية؛ هنا سابقاً‎ "٠ ‏بشكل أكثر خصوصاً تعتبر عوامل الاختراع‎ AMPA ‏علامات " للتمييز الاختيارى لمستقبل‎ ‏جسم حى.‎ Jala ‏المركزى والطرفى معملياً أو‎ AMPA ‏مفيدة كعلامات للتمييز مستقبلات‎
Sie ‏تميز‎ PEt ‏تعتبر مركبات الاختراع المميزة نظائرياً مناسبة مفيدة كعلامات‎ (pals ‏بشكل‎ ‎13/7 116 ‏بذرة واحدة أو أكثر تم اختيارها من المجموعة المكونة من‎ PEt ‏هذه العلامات‎ .18F «150 Yo ٠.٠١ va ‏لتعيين مستويات شغل‎ (JE die ‏على‎ Gade ‏الاختراع‎ dae ‏تعتبر‎ A ‏أو اغراض تشخيصية للأمراض الناتجة عن‎ AMPA ‏المستقبل لعقار يعمل على مستقبل‎ ‏ولتسجيل الفاعلية للعلاجات الصيدلانية‎ AMPA ‏عدم توزان أو خلل في وظيفة مستقبلات‎ ‏لهذه الأمراض.‎ ‏وفقاً لما سبق؛ يقدم الاختراع الحالى عامل للاختراع للاستخدام كعلامة للتصور‎ ‏العصبى.‎ ‏تركيب لمخ مميز وتركيبات الجهاز العصبى‎ Jad) ‏يقدم الاختراع‎ OAT ‏فى جانب‎ ‏الاختراع.‎ Jalal ‏معملياً أو داخل جسم حى متضمنة‎ AMPA ‏الطرق مشتملاً على مستقبلات‎ ‏يقدم الاختراع طريقة لتمييز مخ وتركيبات الجهاز العصبى الطرفى‎ OAT ‏فى جانب‎ ‏تتضمن اتصال نسيج‎ A) ‏معملياً أو داخل جسم حىء‎ AMPA ‏المشتملة على مستقبلات‎ ٠ ‏المخ بعامل الاختراع.‎ ‏خطوة أخرى تهدف الى تعين ما إذا كان عامل‎ glad) ‏يمكن أن تتضمن طريقة‎ ‏الاختراع مميز التركيب المستهدف. يمكن أن تتأثر هذه الخطوة المذكورة بملاحظة التركيب‎ (PEt) positron emission tomography ‏المستهدف باستخدام توموجرافى انبعاث بوزيترون‎ single photon emission computed tomography ‏أو توموجرافى محسوب انبعاث فوتون‎ ٠ ‏أو أى جهاز يسمح بالكشف عن الاشعاعات النشطة اشعاعياً.‎ (SPECT) ‏على سبيل‎ (UPON ‏تختلف‎ das ‏تكون الجرعة المناسبة؛‎ (ale! ‏لكل هذه‎ ‏مركب الاختراع المستعمل؛ العائل؛ طريقة التناول وطبيعة وحدة الحالات المعالجة. و‎ (JO ‏مع ذلك؛ عموماً؛ اشير الى أن النتائج الاحصائية في الحيوانات يمكن الحصول عليها في‎ ‏مجم/كجم من وزن جسم الحيوان. في الثدبيات‎ Te ‏الى حوالى‎ ١.١ ‏جرعات يومية من حوالى‎ ٠ * ‏الكبيرة. على سبيل المثال الانسان. تكون الجرعة اليومية المشار اليها في معدل من حوالى‎ ‏في‎ Jal) ‏مجم الى حوالى ؟ جم من مركب الاختبار المتناول بصورة تقليدية» على سبيل‎ ‏جرعات مقسمة أربع مرات على الأكثر في اليوم.‎ ‏يفضل‎ Ligne ‏يمكن تناول العناصر الفعالة للاختراع بأى طريقة تقليدية؛ بشكل خاص‎ ‏مثلاً في صورة أقراض أو كبسولات؛ أو عن طريق الحقن في صورة محاليل‎ ill ‏عن طريق‎ TO ‏أو معلقات قابلة للحقن.‎ ‏ال‎
وفقاً مع ‎(Bubs‏ يقدم الاختراع الحالى مركبات للاستخدام كصيدليا بشكل خاص للاستخدام في علاج أى ‎(ga‏ اضطراب أو ‎Alla‏ طبية تشمل مستقبلات ‎AMPA‏ في أسباب المرض أو ‎Jail‏ على مستقبل ‎AMPA‏ الذى يسبب ‎ili‏ عصبى؛ وخصوصاً للاستخدام في أى من ‎Gabel)‏ الخاصة المحددة هنا سابقاً. يقدم الاختراع الحالى أيضاً تركيب صيدلى يتضمن مركبات مرتبطة مع على الأقل حامل أو مخفف صيدلى؛ يمكن صياغة مثل هذه التركيبات في أسلوب تقليدى. تحتوى صورة جرعة واحدة؛ على سبيل المثال؛ على من حوالى ١مجم‏ الى حوالى ‎fee‏ مجم من العامل الفعال وفقاً للاختراع. يقدم الاختراع الحالى ‎SE)‏ من ذلك؛ استخدام مركب وفقاً ‎cp ad‏ لتصنيع دواء ‎٠‏ ا لعلاج أى مرض؛ اضطراب أو حالة طبية ‎dads‏ على مستقبلات 87008 في أسباب المرض أو تشتمل عل مستقبل ‎AMPA‏ الذى يسبب تلف عصبى. وأكثر من ذلك يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج ‎sl‏ مرض» اضطراب أو حالة. طبية تشتمل على مستقبلات ‎AMPA‏ في أسباب المرض أو تشتمل عل مستقبل ‎AMPA‏ ‏الذى يسبب تلف عصبى؛ في شخص في حاجة لمثل هذا العلاج؛ التى تتضمن تناول هذا ‎٠‏ الفرد كمية فعالة علاجياً من مركب وققاً للاختراع. وأكثر من ذلك؛ يمكن أن تندمج مركبات الاختراع مع عقاقير أخرى مفيدة للأعراض المذكورة ‎Jala‏ مثلاً في حالة الصرع مع عقاقير مضادة للصرع اخري شبه الباربيتيورات ‎lilies barbiturates‏ منها بنزودايازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكسيميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتوينات ‎chydantoins‏ سكسينيميدات ‎succinimides‏ حمض فالبرويك : ‎Te‏ ومشتقات ‏ حمض دهني اخرء لاموتريجين ‎(Lamotrigine‏ ليفيتراياسيتام ‎Levetiracetam‏ ‏ومشتقات منه ¢ توبيرامات ‎«Topiramate‏ بريجابالين ‎(Pregabalin‏ جابابنتين ‎«Gabapentin‏ ‏زونيساميد ‎Zonisamide‏ ساليتام متمتتلن5؛ فيلبامات ‎Felbamate‏ ومضادات ‎AMPA‏ اخرى. يمكن أن تندمج مركبات الاختراع أيضاً مع عقاقير متقبضة ‎Lae‏ تم اختيارها من القائمة المكونة من العقاقير المضادة للذهان النموذجية مثل كلوزابين ‎clozapine‏ اولانذابين ‎olanzapine ~~ Y°‏ ريسبيريدون ‎risperidone‏ والعقاقير المضادة للذهان ‎Je‏ هالوبيريدول ‎-haloperidol‏ ‎Y.o¥‏
A
‏يتعلق الاختراع الحالى ب‎ esl ‏هكذاء في جوانب‎ ‏وعقاقير مضادة للصرع؛ المناسبة لعلاج‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏الاضطراب العصبية.‎ ‏لاضطراب الانتباه والمؤثر.‎ (I) ‏<اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج اضطرابات عصبية/ذهان‎ 0 ‏المناسبة لعلاج اضطرابات السمع؛ بشكل‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏خاص قصر النظر.‎ ‏خصوصاً الألم العصبى.‎ oY) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج‎ ‏المناسبة لعلاج الاضطرابات الذهان/العصبية‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏بشكل خاص انفصام الشخصية.‎ ٠ ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( الاضطرابات العصبية؛ بشكل خاص الطنين.‎ ‏المناسب‎ nootropics ‏متضمن النوتروبيكس‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏لعلاج العته.‎ ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج اضرار المخ الحادة. مثلاً‎ ‏اصابة؛ سكتة دماغية؛ قلة الاكسجين للمخ.‎ ٠ ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة كمخدر.‎ ‏تم شرح هذه الاتحادات واستخداماتها بتفصيل أكثر هنا سابقاً. في كل حالة.‎ ْ ‏الى مركبات كما تم تعريفها بواسطة‎ " AMPA ‏يشير المصطلح " مضاد مستقبل‎ .)1( ‏الصيغة‎ ‏المفضلة هى المركبات كما تم تعريفها في الأمثلة.‎ AMPA ‏أ تعتبر مضادات مستقبل‎ ‏اتحادات تتضمن عقاقير مضادة للصرع لعلاج الاضطرابات العصبية‎ ‏يتعلق الاختراع الحالى أيضاً بالاتحادات المناسبة لعلاج الاضطرابات العصبية؛‎ ‏بشكل خاص الصرع. يتميز الصرع بتفريغ غير طبيعي للخلايا العصبية المخية والظاهر‎ ‏من مرض الصرع الى‎ 77٠0 ‏الى‎ ٠١ ‏نموذجياً كالأنواع المختلفة من النوبات المرضية. يقاوم‎ ‏العلاج المستمر.‎ Ye ٠.7
YY
‏بشكل مذهل» أثر الاتحاد الذى يتضمن اثنين من العقاقير المضادة للصرع من‎ ‏ومشتقات منهاء بنزودايازيبينات‎ barbiturates ‏القائمة المكونة من باربيتيورات‎ chydantoins | ‏هيدانتيوينتات‎ ccarboxamides ‏كربوكساميدات‎ benzodiazepines ‏ومشتقاته حمض دهنى أخرى؛‎ valproic acid ‏حمض فالبروك‎ succinimides ‏سكسينيميدات‎ ‏والعقاقير المضاد للصرع الأخرى أكبر من الأثر الاضافى للعقاقير‎ AMPA ‏تعتبر مضادات‎ > ‏المضادة للصرع المدمجة‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يمكن استخدام الاتحادات المتضمنة هنا لعلاج الصرع الذى يعتبر‎ ‏مقاوم للعلاج الاحادى مستخدماً واحد من الاتحادات بمفرده.‎ ‏مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذى‎ Jie alah ‏هكذاء يتعلق الاختراع‎ ‏يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من باربيتيورات‎ Me ‏كربوكساميدات‎ cbenzodiazepines ‏بنزودايازيبينات‎ ٠ ‏ومشتقات. منها‎ barbiturates ‏حمض فالبروك‎ succinimides ‏سكسينيميدات‎ chydantoins ‏هيدانتيونيات‎ ccarboxamides ‏وعقاقير مضادة للصرع‎ AMPA ‏دهنى أخرى؛ مضادات‎ aes ‏ومشتقات‎ valproic acid ‏أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول‎ ‏مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل‎ dela JI ‏صيدلانياً واختيارياً لعلى‎ ٠ ‏أو المتتابع.‎ ‏ولكنه‎ cla ‏يشتمل المصطلح '" باربيتيورات 98 ومشتقات منها ' كما استخدم‎ ‏ميبوباربيتال‎ pentobarbital ‏بنتوباربيتال‎ «phenobarbital ‏غير قاصر على فينوباربيتال‎ primidon ‏وبريميدون‎ mepobarbital ‏كما استخدم هناء ولكن غير‎ benzodiazepines ‏يشتمل المصطلح " بنزودايازيبينات‎ Ye ‏ولورازيبام‎ diazepam alaplls cclobazam ‏كلوبازام‎ «clonazepam ‏قاصر على كلونازيبام‎ ‏ولكنه‎ (lia ‏استخدم‎ WS" carboxamides ‏يشتمل المصطلح " كربوكساميدات‎ lorazepam - ٠١ ‏اوكسى كربازيبين عصاجع0*001027؛‎ «carbamazepine ‏غير قاصر على كربامازيبين‎ 10-hydroxy-10,11- نيبيزامابركورديه‎ | ‏-ثنائى‎ ١١ ؛٠١<‎ ىسكورديه‎ (II) ‏ومركبات الصيغة‎ dihydrocarbamazepine ٠.٠١
YY
0—R; = 0 " ‏يشتمل المصطلح‎ .CI-C3alkyl carbonyl ‏تمثل 01-03 ألكيل كربونيل‎ R1 dus phenytoin ‏هيدانتونيات 8 ' كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على فينيتوين‎ ‏ولكنه غير قاصر على‎ (ba ‏كما استخدم‎ succinimides ‏يشتمل المصطلح " سكسيناميدات‎ .mesuximide ‏.و ميسكسيميد‎ phensuximide ‏اتبوسكسيميد 00801006)©» فينسكسيميد‎ ° ‏ومشتقات حمض دهنى أخرى" كما‎ valproic acid ‏يشتمل المصطلح " حمض فالبرويك‎ valproic acid sodium ‏استخدم هناء ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك‎ tiagabine hydrochloride monohydrate ‏احادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين‎ salt ٠ ‏أخرى مضادة للصرع " كما استخدمت‎ lie" ‏يشتمل المصطلح‎ .vigabatrine ‏وفيجابارتين‎ ‎lamotrigine ‏ولكنها غير قاصرةٌ على ليفيتيراسيتام مستماءع:1»©0 ._الاموتريجبين‎ cla Va ‏سترايازول‎ 111- ¥ 7 ١٠ felbamate ‏فيلبامات‎ csultiam ‏ساليتام‎ cgabapentin ‏جابابنتين‎ ‏المدمجة في طلب البراءة الأوروبية رقم 49 0157 خصوصاً ديوفيناميد‎ 1,2,3-1H-triazoles ‏ترايازول -؛ -أميد حمض كربوكسيليك‎ [TY dm 111- ‏+-ثنائى فلورو -بنزيل)‎ (7١ [ rufinamide [1-(2,6-difluoro-benzyl)-1H-[1,2,3]triazole-4-carboxylic acid amide] ] ‏المدمجة في‎ 2-aryl-8-oxodihydropurines ‏هيدرو بيورينات‎ pity ‏-أوكسو‎ A= ‏و ؟اريل‎ ve .. 44/7877٠0 ‏طلب البراءة الدولية رقم‎ 111 ‏استخدم هناء ولكنه غير قاصر على‎ LS" AMPA ‏يشتمل المصطلح " مضادات‎
I ‏ذات الصيغة‎ 1H-quinazoline-2,4-diones ‏-دايونات‎ & «Y= ‏-كينازولين‎ ‎0 ‎NAN ‏اج‎ NE 8 0
Ye - ‏-اسيتيل‎ V) EGIS8332 «CX691 ¢ ‏وأملاحهم‎ (lila ‏و 182 هما كما تم تعريفهم‎ RI ‏حيث‎ ‎[ ‏-ثنائى أوكسولو‎ FO = 711- ‏-ميثيل‎ A= ‏-ثنائى هيدرو‎ SAS ‏5-(؟ -أمينو فينيل)‎ (7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9- ‏-كربونيتريل)‎ A= ‏بنزديازيبين‎ [YY] [45h «dihydro-8-methyl-7H-1 ,3-dioxolo[4,5-h] [2,3]benzodiazepine-8-carbonitrile) [vv [ ] 12C [ ‏-ايميدانقو‎ 1H- ‏-كلورو -7-ميثيل‎ A)—t) 1 ° (4-(8-chloro-2-methyl-11H-imidazo[1,2- ‏بنزين امين)‎ (d= ‏بنزودايازيبين‎ ‏-ثنائى ميثيل‎ NN ‏؛‎ BIIR561) ‏ايرامبانيل‎ «c][2,3]benzodiazepin-6-yl)benzenamine)
NN. ‏-فينوكسى ] ايثان أمين‎ (Oro ‏-أوكسودايازول‎ 4 oY = ‏7-(7-فينيل‎ 1-7- ‏لا‎ ) KRP199 « (dimethyl- 2-[2-(3-phenyl-1 2 ,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy] ethanamine) -١- ‏-ايميدازول‎ TH ] ‏(؛-كربوكسى فينيل) أمينو ] كربونيل [ اوكسى ] ميثيل‎ 1110-4 17 0 ‏يل ] -؛ ؛ -ثنائى هيدرو -7-أوكسو -7-(ثلاثى فلورو ميثيل) -حمض ؟-كينوكسالين‎ ّ (7-[4-[[[[(4-carboxyphenyl)amino]carbonyljoxyjmethyl]- 1H-imidazol- ‏كربوكسيليك)‎ ‎1-1-3 4-dihydro-3-oxo-6-(trifluoromethyl)-2-quinoxalinecarboxylic acid) - 4 ‏ميثيل أمينو) سلفونيل ] فينيل ] حت 7 ت كي‎ SUE) 1-0 ‏(1-7لا‎ 09 ‏أيزوكينولين -7-يليدين ] أمينو‎ B2-h [ ‏هكسى هيدرو -8+-ميثيل-7-أوكسو -311 -بيرولو‎ 10 )2-1]5-4- ‏؛-هيدركسى بيوتانونيك‎ Jas مويدوص‎ dal gle [oS [ [(dimethylamino)sulfonyl]phenyl]-1,2,6,7, 8,9-hexahydro-8-methyl-2-oxo -3H- pyrrolo[3,2-hlisoquinolin-3 -ylidene]amino]oxy] -4-hydroxybutanoic acid
INV EEY ‏رقم‎ sal ‏مثلاً المحضر كما وصف في طلب البراءة‎ (monosodium salt ليثيم-١(-‎ O- ‏كت :ىه -ثنائى‎ (TOPAMAX) topiramate ‏ويبو)ء توبيرامات‎ "٠ 2.3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-beta-D- ‏-سلفامات فركتوبيرانوز‎ D- ‏ايثبليدين) -بيتا‎ ‏كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة‎ Sie ‏تحضير؛‎ 010100770056 sulfamate - 4 A= ‏-اسيتيل -0-(؟-أمينو فينيل)‎ Y= (R)) ‏الأمريكية رقم 597/28 075) تالامبانيل‎ ‏بنزودايازيبين‎ IF oY [ [5h] ‏أوكسولو‎ SET = 711- ‏-ميثيل‎ Am ‏تنائى هيدرو‎ talampanel ((R)-7-acetyl-5 _(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1 ,3- Yo ‏تحضيرء مثلاً كما وصف في طلب البراءة الأوروبية‎ «dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine
‎Yo |‏ رقم 72/5 ‎sf‏ ديهيدرات ‎FY)‏ ؛-رباعى هيدرو ‎Vo‏ -نيترو -7ء ؟ -ثنائى أوكسو -© -كينوكسالينيل) مثيل ] أمينو ] ميثيل [ ‎aes‏ فوسفونيك ‎4-tetrahydro-7-nitro-‏ 1.2.3 ‎.2,3-dioxo-5-quinoxalinyl)methyl]amino] methyl]phosphonic acid dehydrate‏ يمكن تتاول فينوباربيتال ‎“Wie «Phenobarbital‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Wie‏ ‏© تحت العلامة التجارية ‎(Sey .Luminal™‏ تناول بريميدون ‎Sie «Primidon‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎-My lepsinum™‏ يمكن_تناول كلونازيبام ‎SiClonazepam‏ في الصورة_التى تم تسويقها فيها ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية ‎-Antelepsin™‏ يمكن تناول دايازيبام ‎Sie (Diazepam‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Mie‏ ‏تحت العلامة التجارية ‎(Sey .Diazepam Desitin™‏ تناول لورازيبام ‎Sie Lorazepam‏ في ‎٠‏ الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية “1070:7. يمكن تناول كربامازيبين ‎Wie «Carbamazepine‏ في الصورة ‎A‏ تم تسويقها فيها ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية ‎Tegretal™‏ أو ™ ‎Sas Tegretol‏ تتاول أوكسى كربازيبين ‎Sie «Oxcarbazepine‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Sie‏ تحت العلامة التجارية ‎Trileptol™‏ يعتبر اوكسى كربازيبين ‎Oxcarbazepine‏ معروف جيداً من الأدب [ انظر على سبيل المثال ‎Schutez 11. etal.,‏ ‎Xenobiotica (GB), 16 )8( , 769 -778 0986 [ ٠‏ ؛ وصف تحضير مركب الصيغة ]1 حبث ‎RI‏ هى كربونيل 01-03 ألكيل ‎carbonyl‏ ا10له1-03وملحه المقبول صيدلانياً؛ ‎ie‏ في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 2,757,147. يمكن تحضير ‎٠١‏ -هيدروكسى ‎١١ Aes‏ -ثنائى هيدرو كربامازيبين ‎10-Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine‏ كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم ‎.32,177,17١‏ يمكن تناول ‎٠١‏ - ‎SEN N= ىسكورديه \E‏ هيدرو كربامازيبين ‎10-Hydroxy-10,11-‏ ‎dihydrocarbamazepine‏ مثلاً في الصورة التى وصف فيها في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم ‎TILEY‏ يمكن تناول فينيلوتين ‎Phenytoin‏ مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Wie‏ تحت ‎Adal‏ التجارية “07ن«««وم8. يمكن تناول ايتوسكسيميد ‎Mie «Ethosuximide‏ في الصورة_التى .تم تسويقها ‎led‏ مثلاً تحت العلامة التجارية ‎-Suxinutin™ Ye‏ يمكن تناول ميسكسيميد ‎<Mesuximide‏ مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Sie‏ تحت العلامة التجارية ‎Petinutin™‏ يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك
‎Sie «Valproic acid sodium salt‏ في الصورة ‎All‏ تم تسويقها ‎Wie led‏ تحت العلامة التجارية ‎Sa .Leptilan™‏ تناول احادى هيدرا هيدروكلوريد تياجابين ‎Tiagabine‏ ‎Sie hydrochloride monohydrate‏ في الصورةٌ ‎Al‏ تم تسويقها فيها ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎-Gagitril™‏ يمكن تناول فيجاباترين ‎Vigabatrine‏ مثلاً في الصورة التى تم تسويقها © فيها ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية 794 . ‎(Say‏ تناول ليفيتيراسيتام ‎Sie Levetiracetam‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎Keppra™‏ يمكن تناول لاموتريجين ‎Wie «Lamotrigine‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية ‎Lamictal 4‏ يمكن تتاول جابابنتين ‎“Wie «Gabapentin‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Sie‏ تحت العلامة التجارية “7 . يمكن تناول ساليتام صمتلني؛ ‎Mie‏ في الصورة ‎٠‏ التى .تم تسويقها ‎led‏ مثلاً تحت العلامة التجارية ‎-Ospolot™‏ يمكن تناول فيلبامات ‎Felbamate‏ مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Taloxa™‏ ‏يمكن تناول توبيرامات ‎Sie «Topiramate‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Vie‏ تحت العلامة التجارية “7 10080. ‎(Say‏ تناول ‎١‏ 7ء 1311-7 تاريازولات ‎"1,2.3-1H-triazoles‏ ‏الموضحة في طلب البراءة لاوربا رقم 116767 ‎Sie‏ في الصورة كما وصف في طلب ‎٠‏ البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 21,800,007 يمكن تناول 7-اريل ‎A=‏ -أوكسو ثنائى هيدرو بيورنيات ‎2-aryl-8-oxodihydropurines‏ الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم ‎17٠‏ ويبوء ‎Sia‏ في الصورة كما وصف في طلب البراءة الدولية رقم + ‎AGJYATY‏ ‏تعتبر مركبات الصيغة ‎Jilly T‏ عمليات انتاجها والتركيبات الصيدلية منه؛ مثلاً من طلب البراءة الدولى رقم ‎AANYIVY‏ ‏7 يمكن أن يؤؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام ‎pial‏ الأسماء الشاملة أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارى ‎"The Merck Index"‏ 'معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية ‎Nie)‏ النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع ‎(sf‏ شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ ‎clad‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص ‎TO‏ الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ ‎IS‏ معملياً وداخل جسم حى. ‎٠.٠7‏
ب يعرف المصطلح " مستحضر ‎gee‏ كما استخدم هنا خصوصاً | مجموعة من أجزاء" بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ معاً في نفس الوقت أو © مرتبة ‎Lol‏ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر ‎Sai‏ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ الى المادة الفعالة ؟ ليتم تعيينها في مستحضر ‎crete‏ مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات جموعة ‎٠‏ فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد واحدء مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى والثانية» بشكل خاص ‎HGCHVM‏ لمثلاً أكثر من التأثير ‎(lal)‏ الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى ‎lilly‏ ‎VO‏ وخصوصاً تعزيز قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية. من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى ‎SLY)‏ للمواد الفعالة أن ‎Jam‏ أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد ‎clad)‏ على سبيل المثال؛ على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح اضافة حمض مطابقة ‎(lel‏ عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن ‎Lad‏ أن تكون المواد ‎٠‏ - الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور. يشير التركيب الصيدلى الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من بارا بيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات ‎aie‏ بنزودايازيبينات ‎benzodiazepines Yo‏ كربوكساميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتونيات ‎chydantoins‏ سكسينميدات ‎succinimides‏ حمض فالبروك ‎Valproic acid sodium salt‏ ومشتقات ‎aes‏ دهنى لحن
YA
‏حيث توجد المواد الفعالة في كل‎ A] ‏وعقاقير مضادة للصرع‎ AMPA ‏أخرىء مضادات‎ ‏حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة‎ ‏على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع.‎ ‏و للدهشة يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر تعاوني؛ علاجى أو‎ ‏آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل فقط‎ Sie (oa) ‏آثار هامة مفاجئة‎ ٠ ‏واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ ‏يمكن أن يكون النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال شاهد في‎ ‏اختبار نوبة مرضيه صوتية الاصل أو الطرق الموصوفة في‎ (Jie ‏دراسات قبل طبية معروفة‎ ‏الأمثلة.‎ ‏يمكن أن يتم تحديد النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في دراسة‎ Ye ‏طبية. تكون مثل هذه الدراسات الطبية عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات طبية في مرض‎ ‏هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ تعاون للمواد الفعالة لاتحادات العلاج.‎ Jie ‏ذوى الصرع. تعيين‎
Gob ‏يمكن تعيين التأثيرات الهامة على الصرع مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن‎ ‏تغييرات في تصميم الدراسة المعروف لشخص ماهر في المجال. تكون هذه الدراسات بشكل‎ ‏خاص؛ مناسبة لتقارن آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة والاتحاد الاختراع.‎ ٠ ‏استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛‎ (Say ‏فائدة أخرى هى أنه‎ ‏أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها‎ (JE ‏على سبيل‎ ‏أقل تكراراًء أو يمكن أن تستخدم لتقلل حدوث الآثار الجانبية.‎ ‏يعتبر هذا وفقاً مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام‎ ‏اتحادات الاختراع؛ بشكل خاصء لعلاج الصرع الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى.‎ "٠ ‏شئ‎ gall ‏يعتبر اتحاد الاختراع متضمناً مواد فعالة اثنين من العقاقير المضادة‎ «carboxamides ‏تم اختيار مضاد الصرع الأول من كربوكساميدات‎ Cus Jas ‏مفضل‎ ‎- ٠١ «oxcarbazepine ‏أوكسي كربازيبين‎ «carbamazepine ‏خصوصاً كربامازيبين‎ 10-hydroxy-10,11- ‏هيدرو كربامازيبين‎ Sd ١١ ء٠.- ‏هيدروكسى‎ ‏احادى‎ cacetoxy ‏مركب الصيغة ]1 حيث تمثتل 81 اسيتوكسى‎ Jihydrocarbamazepine Yo ‏فينوباربيتال‎ ctiagabine hydrochloride monohydrate ‏هيدرات هيدروكلوريد تياجابين‎ 7٠.٠7١ va ‏بريفاراسيتام‎ cpregabaline ‏ليفيتيراسيتام 6602661 بريجابالين‎ phenobarbital
AMPA ‏؛ والمضاد للصرع الثانى هو مضاد‎ lamotrigine ‏ولاموتريجين‎ brivaracetam ‏يعتبر هدف واحد للاختراع أن يقدم تركيب صيدلى يتضمن كمية؛ بشكل مشترك‎ ‏ضد الصرع؛ متضمناً على الأقل انين من مضادات الصرع أو ملح مقبول‎ Ladle ‏فعالة‎ ‏صيدلياً منه وعلى الأقل حامل مقبول صيدلانياً واحد. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة‎ © ‏واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة‎ ae ‏الفعالة الأولى والثانية‎ ‏مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة‎ ‏أيضاً اتحاد ثابت.‎ ‏الى حوال‎ ١ ‏يمكن تناول فينوباربيتال لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ ‏حوالى ؛‎ JY ‏مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ TN ‏مجم/كجم من وزن الجسم؛ مقسمة في جرعتين منفصلتين.‎ ‏يمكن تناول بريميدون لمريض بالغ ولطفل 4سنين على الأقل في جرعة يومية كلية‎ ‏جم.‎ Ve ‏من‎ ‎8 ‏يمكن تناول كلونازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ؟ الى حوالى‎ ‏مقسمة الى‎ panel ‏الى حوالى‎ ١5 ‏.مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ ١ ‏ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين‎ ‏مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى © الى حوالى‎ ٠١ ‏حوالى © الى حوالى‎ .مجم١‎ ٠ ‏مجم/كجم‎ ١44 ‏يمكن تناول لورازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ ‏مجم/كجم من وزن الجسم.‎ ١.05 ‏.من وزن الجسم الى حوالى‎ Te ‏يمكن تناول كربامازيبين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى 600 الى‎ or ‏سنوات في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ ١ ‏مجم ومريض طفل أكبر من‎ ٠0٠١0 ‏حوالى‎ ‏مجم. يمكن تناول اوكس كربازيبين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين‎ ٠0١ ‏الى حوالى‎ ‏الى‎ *٠ ‏في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ Jib ‏الى حوالى 1406 مجم ولمريض‎ ٠٠١ ‏حوالى‎ ‏حوالى £1 مجم/كجم من وزن الجسم.‎ YO ‏م‎
يمكن تناول فينيتوسين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠٠١‏ الى حوالى ‎٠‏ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠‏ الى حوالى ‎٠‏ مجم. يمكن تناول ايتوسكسميد لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎١١‏ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎Yo‏ مجم/كجم من وزن 0 الجسم. يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠١‏ مجم/كجم من ‎Gs‏ الجسم ولمريض ‎Jib‏ في جرعة يومية كلية بين حوالى .3 مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول أحادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎١١‏ الى حوالى ‎Ve‏ مجم. ‎٠‏ يمكن تناول فيجاباترين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ؟ الى حوالى *مجم. يمكن تناول لفييتيراسيتام لطفل أكبر من ‎١6‏ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠‏ الى ‎٠٠١‏ مجم. يمكن تناول لاموتريجين لمريض أكبر من ‎١١‏ سنة في جرعة يومية ‎AS‏ بين حوالى ‎٠ Vo‏ الى حوالى ‎٠٠‏ مجم. ‎(Se‏ تناول جابابنتين لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالى 900 الى حوالى ‎Yiu‏ مجم يمكن تناول ساليتام لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالى © الى حوالى ‎٠١‏ ‏مجم/كجم من وزن الجسم. ‎Ye‏ يمكن تناول فالبامات لمريض أكبر من ‎VE‏ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالى ؟ الى حوالى ‎310٠0‏ مجم. يمكن تناول توبيرامات لمريض بالغ في جرعة يومية ‎AS‏ بين حوالى +72 الى حوالى ‎Oars‏ مجم. ‎Yo‏ اتحادات لاضطراب الانتباه والمؤترة م
يتعلق الاختراع الحالى باتحادات مناسبة لعلاج اضطرابات عصبية؛ الذهان بشكل خاص اضطراب الانتباه والمؤثر. على غير المتوقع؛ يعتبر تأثير الاتحاد الذى يتضمن على الأقل مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من ليثيوم» ملح © صوديوم لحمض فالبرويك؛ مضاد للذهان تقليدى» مضاد للذهان نموذجى؛ لاموتريجين؛ ميثيل ‎clad‏ مضاد للضغط ومضاد للصرع أكبر من التأثير الاضافى للعقاقير المدمجة. وأكثر من ذلك؛ يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج اضطرابات الانتباه والمؤثرة ذو مناعة للعلاج الأحادى الذى يستخدم واحد من شركاء الاتحاد بمفرده. ‎da‏ يتعلق الاختراع بالاتحاد. ‎Jie‏ مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذى ‎٠‏ يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من باربيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات منهاء بنزودايازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكساميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتيونيات ‎chydantoins‏ سكسينيميدات ‎csuccinimides‏ حمض فالبروك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى ‎(ga)‏ مضادات ‎AMPA‏ وعقاقير مضادة للصرع أخرى» حيث توجد المواد الفعالة في كل ‎Ala‏ في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول 00 صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل ‎dela‏ مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع بعد كلمة يتضمن (اثنان من مضادات الصرع) الذى تم اختيارهم من القائمة المكونة من بارابيتيوراتات ومشتقات _متهاء بنزودايازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكسيميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتوينات ‎chydantoins‏ سكسينميدات ‎csuccinimides‏ حمض فالبرويك ‎valproic acid Ye.‏ ومشتقاق حمض دهنى ‎gyal‏ مضادات ‎flac; AMPA‏ مضادة للصرع أخرى. يشتمل المصطلح " اضطرابات الانتباه والمؤثتر” كما استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على اضطراب ‎SU‏ القطبء؛ ‎Wie‏ الذهان الخيون الاكتئابى؛ الجنون مع أو بدون سمة الذهان» اضطراب نشاط زائد لخلل في الانتباه ‎(ADHD)‏ واضطرابات انتباه ‎Sie gal‏ ‎YO‏ القزامة؛ مثل الحالات السلوكية المميزة بنفور ‎Sie (olan)‏ الأعراض السلبية. ‎7.٠7‏
يشتمل المصطلح " ليثيوم ‎lithium‏ كما استخدم هناء ولكته غير قاصر على؛ اسيتات ليثيوم ‎dlithium acetate‏ كربونات ليثيوم ‎clithium carbonate‏ كلوريد ‎lithium asf‏ ‎chloride‏ سترات ليثيوم ‎lithium citrate‏ و كبريتات ليقيوم ‎Jithium sulfate‏ يشتمل المصطلح " مضاد للذهان تقليدى ‎conventional antipsychotics‏ ¢ ولكنه ° غير قاصر على الهالو بيريدول ‎haloperidol‏ والفلوفينازين ‎fluphenazine‏ ‏يشتمل المصطلح " مضاد للذهان غير نموذجى ‎atypical antipsychotics‏ " كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على ؛ اولانزابين ‎colanzapine‏ كويتيابين ‎quetiapine‏ ‏وريزبريدون ‎risperidone‏ ‏يشتمل المصطلح " مضاد الضغط ‎antidepressants‏ " كما استخدم هناء ولكنه غير د ‎se‏ مضادات للضغط ثلاثية الحلقة؛ متبطات اعادة امتصاص سيروتونين ‎Serotonin‏ ‏اختيارى ‎(SSRIS)‏ أو سيروتونين اختيارى ومثبطات اعادة امتصاص تورابينفرين ‎(SNRI-S) .norepinephrine‏ يتم اختيار مضاد القلق الثلاثى الحلقى المناسبة للاختراع ‎Jal‏ خصوصاً من اميترابتيلين ‎amitriptyline‏ بيوتريبتيلين ‎cbutriptyline‏ كلوميبرامين ‎ cclomipramine‏ ديسيبرامين ‎«desipramine‏ ثنائى بنزيبين ‎odibenzepin‏ دوثييدبين ‎«dothiepin | ٠‏ دوكسيبين ‎cdoxepin‏ ايميبرامين ‎«imipramine‏ نورتيبتيلين ‎nortriptyline‏ ‏اوبيبرامول ‎copipramol‏ بروترايبتيلين ‎protriptyline‏ ترايميبرامين ‎ctrimipramine‏ مابروتيلين ‎cmaprotiline‏ ميانسيرين ‎cmianserin‏ وميرتازيبين ‎.mirtazepine‏ يتم اختيار ‎SSRI‏ المناسب للاختراع الحالى خصوصاً من فلوكستين ‎(fluoxetine‏ فلوفوكسامين ‎fluvoxamine‏ سدترالين عصثلة0©؟» باروزينتين ‎(paroxetine‏ سيتالوبرام ‎citalopram‏ واسكيتالوبرام ‎«escitalopram‏ و ‎(NRT 0 7٠‏ الذى تم اختياره من فينا لافاكسين ‎venlafaxine‏ و دولوكسيتين ‎.duloxetine‏ ‏يشتمل المصطلح " مضاد للصرع ‎anti-epileptics‏ " كما استخدم هناء ‎aly‏ غير قاصر على بارلبيتيورات ‎phenobarbital‏ ومشتقات منهاء بنزودايازيبينات ‎«benzodiazepines‏ ‏كريوكسيميدات ‎ ccarboxamides‏ هيدانتوتيات ‎chydantoins‏ سكسينميدات ‎«succinimides‏ ‏حمض فالبرويك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى ‎(Al‏ مضادات ‎AMPA‏ وعقاقير ‎Ye‏ مضادة للصرع أخرى» حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح ‎Y.o¥Y‏
‎ode‏ صيدلياً واختيارياً ‎ode dea‏ صيدلانياً واحد على الأقل؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل. المتتابع. يشتمل المصطلح ' بنزودايازيبينات ‎benzodiazepines‏ " كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على كلونازيبام ‎«clonazepam‏ كلوبازام» دايازيبام ‎diazepam‏ ولورازييام ‎Jorazepam‏ ‏© يشتمل المصطلح " كربوكساميدات ‎carboxamides‏ كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على كربامازيبين ‎«carbamazepine‏ اوكسى كربازيبين ‎٠١ coxcarbazepine‏ -هيدروكسى -١٠؛‏ ‎Sd ١١‏ هيدروكرباما زيبين ‎10-hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine‏ ومركبات الصيغة ‎(IT)‏ ‏يعو ‏ولي ‎Ve‏ حيث ‎R1 Jia‏ 01-03 ألكيل كربونيل. يشتمل المصطلح " هيدانتونيات ‎hydantoins‏ ‎LS‏ استخدم ‎lia‏ ولكنه غير قاصر على فينيتوين ‎phenytoin‏ يشتمل المصطلح " سكسيناميدات ‎LST succinimides‏ استخدم ‎aly cla‏ غير قاصر على اثيوسكسيميد ‎cethosuximide‏ فينسكسيميد ‎phensuximide‏ وميسكسيميد ‎.mesuximide‏ يشتمل المصطلح " حمض فالبرويك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى أخرى" كما استخدم هناء ولكنه غير ‎VO‏ قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك ‎sas) valproic acid‏ هيدرات هيدروكلوريد تياجابين ‎tiagabine hydrochloride monohydrate‏ وفيجابارتين ‎.vigabatrine‏ يشتمل المصطلح " عقاقير مضاده للصرع أخرى" كما استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على ليفيتيراسيتام ‎clevetiracetam‏ لاموتريجبين ‎lamotrigine‏ جابابنتين ‎gabapentin‏ ساليتام سمتلي فيلبامات ‎١ 7 ١ felbamate‏ -111 سترايازول ‎1,2,3-1H-triazoles‏ المدمجة في ‎Ye‏ طلب البراءة الاوروبية رقم ‎١١6749‏ ‎(Sa‏ تتاول اسيتات الليثيوم ‎Nie (Lithium acetate‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ™ ‎Quilonorm‏ يمكن تناول الليثيوم؛ ‎Sa‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎(led‏ تحت العلامة التجارية .. ‎(Sa‏ تناول سترات الليثيوم ‎Lithium‏ ‎7٠.٠١‏
ع ‎Sie citrate‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎Litarex™‏ يمكن تناول كبريتات الليثيوم ‎Sle Lithium sulfate‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎dled‏ تحت العلامة التجارية ‎«Lithium-Duriles™‏ أو + ‎Nie‏ بتنبيه داخل الجلد ‎lb)‏ البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 8 1,176,145). ‎(Sa‏ تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك ‎Valproic‏ ‎Sie «acid sodium salt ©‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎dled‏ تحت العلامة التجارية ‎Diavalproexsodim™‏ يمكن تناول الهالوبيريدول ‎Sle‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية م57 ‎-Haloperidol‏ يمكن تناول اولانزابين» ‎Me‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎oleh‏ تحت العلامة التجارية ‎Zyprexa™‏ يمكن تناول ريسبريدون؛ ‎Nie‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎Risperdal‏ يمكن تناول كويتيابين؛ مثلاً ‎٠‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎-Seroquel™‏ يمكن تناول فلوفينازين» في صورة ثنائى الهيدروكلوريد له التى تم تسويقه ‎cla‏ مثلاً تحت العلامة التجارية “107. يمكن تناول لاموتريجين؛ ‎Sia‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ™ ‎Lamictal‏ يمكن تناول فلوكسيتين ؛» في صورة هيدروكلوريد لها كما تم تسويقهاء ‎ie‏ تحت العلامة التجارية “02807:. يمكن تناول باروكسيتين؛ ‎Sha‏ في الصورة التى تم ‎٠‏ تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎Paxil™‏ ‏يمكن تناول ميثيل فينيدات ‎ie «Methylphenidate‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎led‏ تحت العلامة التجارية <*تمناوونع. يعتبر ميثيل فينيدات ‎Methylphenidate‏ دواء مضاد للذهان الموصوف الأكثر شيوعاً للطفل في الولايات المتحدة» بصورة مبدئية لمعالجة الأطفال المشخص لهم اضطراب خلل في ‎Ye‏ الانتباه ‎(ADD)‏ واضطراب نشاط فائق لخلل في الانتباه (0110م)؛ وهكذاء متاح بصورة واسعة. ‏ وصف ميثيل فينيدات في طلبات ‎LYS sell‏ المتحدة الأمريكية أرقام 4 بالخرلامعثر وصفت طلبات البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم ‎0,4YY,V¥1‏ ؛ ‎VYY EVA ¢ 0,4 AAO.‏ 0 © كلام ‎١١ ١٠١‏ تتاول 8 ‎gym‏ ميثيل فينيدات لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبى. وصفت طلبات البراءة للولايات المتحدة ‎Yo‏ الأمريكية أرقام ‎RAR IAN BAREIS‏ ؛ و 1,137,519 عمليات تحضير الانانتيومر المفرد ميثيل فينيدات ‎٠ sid‏ وصفت طلبات البراءة للولايات المتحدة الأمريكية أرقام to ‏و 2,877,184 الصياغات المنبه المستمرة للميثيل فينيدات. اشتملت كل هذه‎ 894 ‏الاقوال هنا على سبيل المرجع.‎ ‏يمكن تناول توبيرامات؛ مثلاً؛ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة‎ ‏التجارية /77جمد0هم20. تعتبر المركبات ذات الصيغة 1 وبالمتل عمليات انتاجها والتركيبات‎ ‏من طلب البراءة الدولى رقم 98/197597 ويبو.‎ ie ‏الصيدلانية منها معروفة‎ © ‏الأسماء الشاملة أو‎ gall ‏يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام‎ ‏'معامل ميرك"‎ " The Merck Index ' ‏التجارية من الاصدار. الفعلى للخلاصة الوافية العيارى‎ ‏اندمج المحتوى‎ (IMS ‏أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية‎ ‏شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف‎ (sh ‏المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع‎ ‏يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص‎ (Lind ‏المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع.‎ ٠ ‏الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حى.‎ ‏يمكن تناول المصطلح ' مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً | مجموعة من‎ ‏أجزاء " بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو‎ ‏باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند‎ ‏تقاط زمن مختافة.‎ | ٠
Tlie ‏معاً في نفس الوقت أو مرتبة‎ Baie ‏يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء‎ ‏عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء.‎ ‏التأثير على المرض المعالج في استخدام‎ Jie ‏أن يتم اختيار فترات زمنية‎ Saati ‏أكثر‎ ‏مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من‎ ‏الى المادة الفعالة 7 ليتم‎ ١ ‏المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة‎ ٠ ‏مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات مجموعة فرعية من‎ crete ‏تعيينها في مستحضر‎ ‏الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات‎ ‏المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل‎ ‏تأثير مفيد واحدء مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى والثانية. بشكل خاص‎ ‏أكثر من التأثير الاضافى؛ الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛‎ Sid HGCHVM | "© م١‎
تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية؛
وخصوصاً تعزيز قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية.
يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً
على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة» على سبيل المثال؛ على ‎JR‏
© على مركز قاعدى واحدء يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح
اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون
المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض ‎Slo)‏ سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح مع قواعد
يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
‎١‏ يشير التركيب الصيدلى الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من بارا بيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات ‎ade‏ بنزودايازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكساميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتونيات ‎chydantoins‏ سكسينميدات 565 » حمض فالبروك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى ‎(gual‏ مضادات ‎AMPA‏ وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة
‎٠‏ أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع.
‏بشكل مذهل؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع ‎auld‏ بشكل خاص أكثر تعزيز» علاجى أو آثار هامة مفاجئة أخرى؛ ‎Nie‏ آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.
‏أ يعتبر نشاط اتحاد الاختراع في علاج اضطرابات مؤثرة شاهد؛ على سبيل ‎Jil‏ في اختبارات فترة قبل ظهور الاعراض مناسبة للكشف عن آثار العقاقير المنبهة الحركية للذهان العكسي.
‏اختبار ‎:١‏ الحركة المستحثة بمضاد ‎NMDA‏ ‏استخدمت ‎Ob‏ ذكور. تم تكوين مجموعات علاج مبدئياً:
‎)١ Yo‏ مضاد مستقبل ‎AMP‏ متبوعاً بمذيب 7 ومذيب © لدراسة آثار مضاد مستقبل
‎AMPA‏ على النشاط الحركى.
ف ¥( مذيب ‎١‏ شريك الاتحاد ومذيب © لدراسة ‎JE‏ شريك الاتحاد على النشاط الحركى. ‎(V‏ مذيب ‎٠‏ مذيب ‎of‏ متبوعاً بمضاد مستقبل ‎NMDA‏ (5) -7-أمينو -3؟-(؟”- كلورو -*-فوسفونوميثيل -ثنائى فينيل ‎(JT‏ -حمض بروبيونيك» هنا سابقاً -57220 © 581 (١٠مجم/كجم)‏ لدراسة استحثاث النشاط الفائق للحركة. ؛) مضاد مستقبل ‎AMPA‏ متبوعاً بمذيب أو 220-581 ‎SDZ‏ ‏©( مذيب ‎١‏ متبوعاً بشريك اتحاد و 220-581 ‎SDZ‏ ‏1( اتحاد ‎١‏ لاختراع (جرعات لكل مادة فعالة عند جرعات مرتبطة بالحد الذي يجب الاتزيد ‎(ade‏ متبوعة بمذيب ؟ ‎(V ٠‏ اتحاد الاختراع 220-581 502 ‎٠١(‏ مجم/كجم). ‎(A‏ مذيب ١-مذيب‏ 7-مذيب ؟. وزعت ‎chil‏ عشوائياً لهذه المجموعات قبل المعالجة ‎=n)‏ ١٠/مجموعة‏ جرعة). يتم. تناول العقاقير تحت الجلد (©.5)» 10 دقيقة قبل 220-581 502. فوراً بعد استقبال الحيوانات ‎«SDZ 220-581‏ وضعوا في مسجل للنشاط لفترة ‎٠١‏ دقيقة. ‎Vo‏ تم تحليل نشاط الحركة عبر ال ‎Te‏ دقيقة الابتدائية. سجلت الشركة بواسطة نظام فيديو للرسم. الحيوانات في دورة يوم -ليلة ‎١/١7‏ ‏ساعة طبيعية؛ مع ضوء على عند ‎eld‏ ثم اجراء التجارب في غرفة مضاءة اضاءة خافتة بين الساعة ‎١7‏ و ‎Node‏ وضعت الحيوانات في ميدان تنافسي مستديرة ‎Canad)‏ ‏قطرها 7؛سمء ارتفاعها ‎TY‏ سم) مصنوعة من بلاستيك عديد فينيل كلوريد رمادى. " اختبار : مثبت قناة ‎NMDA‏ احدث. تمايل للرأس وتدوير : استخدمت ‎Gl‏ ذكور بالغة. وزعت الحيوانات عشوائياً للمجموعات المعالجة التالية ‎٠١ = n)‏ لكل مجموعة): ‎)١‏ مضاد مستقبل ‎Vo = t) AMPA‏ دقيقة) متبوعاً بمذيب 7 )1 = ‎١5-‏ دقيقة) ومذيب 7 )1 = صفر دقيقة) لدراسة ما اذا استحث تمايل ودوران الرأس بواسطة مضاد مستقبل ‎AMPA‏ المعطى بمفرده.
") مذيب ‎١٠- =f) ١‏ دقيقة)؛ شريك الاتحاد ( = ‎Yo‏ دقيقة) ومذيب ‎١‏ )1 - صفر دقيقة) لدراسة ما اذا استحث بواسطة شريك الاتحاد المعطى بمفرده. ") مذيب ‎١‏ (وقت = ‎Vom‏ دقيقه)؛ مذيب ‎١‏ (وقت ‎١١--‏ دقيقه)؛ متبوعا بواسطة فينسيسليدين ‎(PCP)‏ غالق قناة ‎(NMDA‏ الجرعه المعطاه ؟ و ‎٠١‏ مجم /كجم؛ وقت = صفر ‎٠‏ دقيقه) لاختزال تدوير وتحريك الراسى ؛) مضاد مستقبل ‎AMPA‏ (وقت< ‎١5-‏ دقيقه) متبوعا بمذيب ؟ (وقت ‎Yom=‏ ‏دقيقه) و ‎PCP‏ (وقت = صفر دقيقه) ©)مذيب ‎Yo = dy)‏ دقيقه) متبوعا بشريك اتحاد (وقت = ‎Yo—‏ دقيقه) و ‎PCP‏ ‏(وقت = صفر دقيقه) ‎Ve‏ 1( اتحاد الاختراع (جرعات من كل مكون نشط بجرعات قريبه للحد (وقت = ‎Vo‏ ‏دقيقه) متبوعا بمذيب ¥ (وقت = صفر دقيقه). ‎(V‏ 1( اتحاد الاختراع (جرعات من كل مكون ‎his‏ بجرعات قريبه للحد (وقت - - ‎٠‏ دقيقه) متبوعا ‎T) PCRa‏ و ‎٠١‏ مجم/كجم؛ وقت = صفر دقيقه). ‎(A‏ مذيب ‎١‏ (وقت = ‎١١-‏ دقيقه)؛ مذيب 7 (وقت = ‎Vom‏ دقيقه)؛ ومذيب 7 ‎Cg)‏ ‎Vo‏ = صفر دقيقه). يعطى اتحاد الاختراع (عند وقت ‎Vo—=‏ دقيقه) و ‎die) PCR‏ وقت = صفر )488( تحت الجلد بحجم ‎١‏ مل/كجم. سجلت تسجيلات فيديو لسلوك الحيوانات خلال الفترة صفر - ‎٠‏ دقيقه متبوعه ‎PCR‏ بواسطة ملاحظ لايعلم عن المعالجه السابقه للحيوانات. سجل تمايل ‎١‏ -الراس (تمايل ‎Lull‏ تكرارا على الاقل ؟ سم شمالا و يمينا) وتدويرها (الالتفاف باستخدام ‎GS Ye‏ الحيوان الامامى؛ حيث يظل الكف الخلفى في الموقع الاصلى) كما هو موجود ‎)١(‏ او غير موجود (صفر)؛ كل خمس دقائق لفترة دقيقه واحدة. جمعت تسجيلات الحيوانات المفردة و مجموعه التسجيلات المستخدمه للتحليل الاحصائى (اختبار ‎t=‏ مع تصحيح ‎-(Borferroni‏ ‏تعكس الاستجابات الحركيه المستحثه بواسطة ‎ala NMDA alae‏ تشبه الجنون/الذهان مضاد ‎(alll‏ نشاط مضاد -للجنون. بالاضافه الى هذاء يقترح تعزيز تحريك ‎Yo‏ الراس و = قلق -/ شبه -مضاد الاكتئاب) نشاط تجاذب اجتماعي. لذلك؛ المركبات نافعه في معالجه الاضطرابات المؤثره المتضمنه ثنائيه القطب؛ ‎lie‏ ذهان الاكتئاب -الجنونى ‎٠.٠١‏
£9 حالات الذهان الشديدة؛ مثلا الجنون المصاحب لصفه ذهان و تقلبات المزاج الزائده حيث الاستقرار السلوكى مطلوب بالاضافه الى هذاء يتم الادلال على اتحاد الاختراع في 1110م (اضطرابات ‎aly)‏ الفاعليه نقص ‎(sli)‏ واضطرابات الانتباه الاخرى» ‎Sie‏ الانانيه التلقائيه؛ بالاضافه الى الحالات السلوكيه المميزه بالانسحاب من المجتمع؛ على سبيل المثال الاعراض ‎oo‏ السالبه. يظهر ايضا النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع في الدراسه التحليليه. الدراسات التحليليه بصورة مفضله عشوائيه؛ العمي المزدوج؛ الدراسات التحليليه في المرض المصابين باضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه. تظهر هذا الدراسات؛ على وجه الخصوص؛ تعاون العناصر النشطه لاتحادات الاختراع. تحدد التاثيرات النافعه للاضطرابات المؤثره واضطرابات ‎٠‏ الانتباه بشكل مباشر خلال نتائج الدراسات او بواسطة التغييرات في تصميم الدراسه المعروفه للشخص الماهر في المجال. الدراسات؛ على وجه الخصوص» مناسبه لمقارنه تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه من اتحاد واتحاد الاختراع. فائده اخرى هى استخدام جرعات منخفضه من العناصر النشطه من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان الجرعات لاتحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكى ايضا تطبق بشكل اقل ‎٠‏ تكراراء او يمكن ان تستخدم من ‎dal‏ تقليل حدوث التاثيرات الجاذبيه. هذا وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع» على وجه الخصوص؛ لمعالجه اضطرابات التاثير و الانتباه المقاوم للمعالجه الاحاديه هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤتره ‎Ladle‏ بشكل مشترك ضد اضطرابات التاثير و ‎oi‏ متضمنه مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الاقل؛ ‎Ye‏ مركب واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من ليثيوم؛ ملح صوديوم حمض فالبرويك» مضادات ‎Gad‏ العاديه؛. مضادات الذهان ‎dla‏ لاموتريجين» ميثيل فيندات و مضادات اكتئاب و ‎Jala‏ مقبولا صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيبه؛ يمكن اعطاء المكون النشط الاول و الثانى معاء واحد بعد الاخر او بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد او على هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل وحدة الجرعه يمكن ايضا ان يكون ‎Yo‏ اتحاد مثبت. ‎7٠.٠١‏
تحضر التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع باسلوب معروف من قبل وهم مناسبين للاعطاء المعوى» مثل الفمى او المعى المستقيم؛ و الاعطاء من طريق غبر معوى (بالحقن) للثدييات (الحيوانات ذوات ‎pall‏ الحار)؛ متضمنه ‎(lal)‏ مشتمله على كميه مؤثره علاجيا من عنصر نشط صيدلانيا واحد على الاقل؛ وحده او في اتحاد مع ناقل مقبولا صيدلانيا واحد أو ‎BIE‏ على وجه الخصوص المناسب للاستعمال المعوى او عن طريق غير معوى (بالحقن). الطريقه المفضله لاعطاء اشكال جرعه الاختراع الحالى هو عن طريق الفم. تحتوى التركيبه الصيدلانيه الحديثه؛ على سبيل ‎(Jad‏ على من حوالى ‎96٠0‏ الى ‎709٠06 Ji‏ بشكل مفضل من حوالى ‎967٠0‏ الى حوالى ‎PT‏ من العناصر النشطه. المستحضرات الصيدلاتيه للمعالجه المتحدة للاعطاء المعوى و الغير معوى (بالحقن)؛ على ‎(JE) dan ٠‏ الذين على هيئه جرعه وحدة؛ مثل اقراص مغلفه ‎cal) Sls‏ كبسولات او اقماع؛ وبالاضافه الى هذا امبولات. لو لم يتم الادلال على شئ اخرء يحضر هولاء باسلوب معروف من قبل؛ على سبيل المثال بواسطه الخلط ‎stall‏ التحبب؛ التغليف بسكرء عمليات الاذابه او التجفيد. سيدرك ان محتوى الوحدة من العنصر النشط او العناصر التى تم احتوائها في جرعه مفرده من كل شكل جرعه مطلوبه؛ ليست في حد ذاتها تشكل كمية مؤثرة بما انه ‎V0‏ يمكن الوصول الى الكميه المؤثره الضروريه بواسطه اعطاء عدد وافر من وحدات الجرعة. فى تحضير تركيبات شكل الجرعه الفميه؛ يمكن استعمال اى من الاوساط الصيدلانيه العاديه؛. مثتل؛ على سبيل ‎cell (J‏ جليكولات؛ زيوت او الكحولات؛ او حاملات ‎Jie‏ ‎coli‏ سكرء سليلوز دقيق التبلرء مواد ‎dita‏ عوامل تحبب» ‎lie‏ رابطات؛ عوامل مفككه و ماشابه في ‎Alla‏ المستحضرات الصلبه الفميه؛ ‎Jie‏ على سبيل ‎(JE‏ مساحيق؛ ‎Ye‏ كبسولات واقراص. لسهولة اعطاء هم؛ تمثل الاقراص و الكبسولات شكل الاكثر فائده من وحدة الجرعه الفميه في كل ‎alla‏ تستعمل الحاملات الصيدلانيه الصلبه بشكل واضح. بالاضافه الى هذاء يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لمعالجه اضطرابات مؤَثرهِ و اضطجرابات انتباه. بالاضافه الى هذاء يقدم الاختراع الحالى طريقه لمعالجه الحيوان ذو الدم الحار ©؟: المعائى من اضطرابات مؤثرهه واضطرابات انتباه متضمنه اعطاء الحيوان اتحاد الاختراع ‎7٠.٠١‏
0١ ‏و اضطرابات الانتباه وحيث توجد‎ fine ‏بشكل مشترك ضد اضطرابات‎ Ladle sine ‏بكميه‎ ‏المركبات ايضا على هبئه املاح مقبوله صيدلانيا.‎ ‏وأكثر من هذاء يقدم الاختراع الحالى عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع كعناصر‎ ‏نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المنفصل او التالى منه لمعالجه اضطرابات‎ ‏مؤثرهِ و اضطرابات الانتباه.‎ © ‏من كلا من العناصر النشطه‎ Ladle 2fige ‏على وجه الخصوص؛ يمكن اعطاء كميه‎ ‏من اتحاد الاختراع بشكل متواقت او تالى وباى ترتيب؛ ويمكن اعطاء المكونات بشكل‎ ‏تشتمل طريقه معالجه اضطرابات مؤثره و‎ JE ‏منفصل او كاتحاد ثابت. على سبيل‎ ‏اعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو في‎ )١( ‏اضطرابات الانتباه وفقا للاختراع على‎ ‏تعاونيا؛‎ oie ‏او باى ترتيب؛ بكميات‎ (JU ‏شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت او‎ Ye ‏بجرعات يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه المفردة في‎ Sli ‏اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل منفصل عند‎ ‏اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه او وحيدة.‎ ‏بالاضافه الى هذاء يشتمل ايضا مصطلح اعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط‎ ‏يحول الى المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط داخل الجسم الحى. لذلك يفهم‎ so ‏الاختراع الحالى على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته او المعالجه بطريقه‎ ‏اخرى و يفهم مصطلح " اعطاء " وفقا لذلك.‎ ‏فى نموذج مفضل للاختراع» يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه اضطرابات مؤثره‎ ‏واضطرابات انتباه المقاومه للمعالجه الاحاديه.‎ ‏تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع‎ Ye . ‏اعتمادا على المركب المفرد او التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ؛ خطورة‎ ‏الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل‎ ‏متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض يمكن للطبيب؛ الطبيب‎ ‏السريرى او الطبييب البطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثره من العناصر‎ ‏النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه او وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط الامثتل فلا‎ Yo ‏تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه الى نظام مبنى على‎ ٠.٠١ oY ‏تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار للتوزيع؛ التوازن؛‎ ‏وانبعاث العناصر النشطه.‎ ‏عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التى سوقوابها‎ ‏جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة للعقار‎ Baie ‏عقاقير‎ ‏المسوق الخاص ليؤدى الى التاثير النافع الموصوف هناء لو لم يذكرهنا شئ اخر. على وجه‎ © ‏الخصوص؛‎ ‏الى حوالى‎ 75٠ ‏يعطى توبيرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ ‏مجم.‎ ٠
Vo ‏حوالى‎ Yo ‏يعطى هالو بيريدول الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ ١ ‏مجم.‎ Yo ‏حوالى ؟ مجم.‎ (vo ‏يعطى ليثيوم الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى *,؟ الى‎ olanzapine ‏يعطى اولانزابين‎ ‏مجم.‎ ٠١ ‏حوالى‎ ‏الى‎ ©٠0٠0 ‏بين حوالى‎ AS ‏الى مريض بجرعه يوميه‎ quetiapine ‏يعطى كويتيابين‎ ‏مجم.‎ ٠0١ ‏حوالى‎ ٠ ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى ؟ الى‎ risperidone ‏يعطى ريسبيريدون‎ ‏مجم.‎ ىلاوح‎ ‏الى مريض بجرعه‎ valproic acid sodium salt ‏يعطى ملح صوديوم حمض فالبرويك‎ ‏مجم.‎ ٠٠٠١ ‏حوالى‎ (Yee ‏يوميه كليه بين حوالى‎
Ve ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ clomipramine ‏يعطى كلوميبرامين‎ 208 ‏مجم.‎ You ‏الى حوالى‎ ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى © الى‎ desipramine ‏يعطى ديسابرامين‎ ‏مجم.‎ ٠٠١ ‏حوالى‎ ‎- ‏هيدرو‎ ىعابر-١‎ FF ‏يمكن اعطاء ( [ 7١-نيترو-7ء “ -ثنائى أوكسو -4؛‎ {[(7-Nitro-2,3-dioxo- ‏كينوكسالين-*-يل ميثيل) -أمينو ] -ميثيل { -حمض فوسفونيك‎ Yo
Y.ov ov 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl } -phosphonic acid ‏الى حوالى 5060 مجم.‎ ٠١ ‏مريض بجرعه يوميه كليه حوالى‎ ‏اتحادات للقلق‎ ‏يتعلق ايضا الاختراع الحالى باتحادات مناسبه لمعالجه اضطرابات عصبيه/ذهانيه؛‎ ‏على وجه الخصوص اضطرابات ذهان اخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق.‎ © ‏واحد على الاقل و‎ AMPA ‏بشكل مفاجئ.؛ تاثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل‎ benzodiazepines ‏مركب واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من بنزو دياريبينات‎ ‏المختار‎ serotonin ‏سيروتونين‎ (SSRIs) ‏المختارة‎ serotonin ‏مثبطات اعادة اخذ سيروتونين‎ buspirone ‏بيوسبيرون‎ ¢(SNRIS) norepinephrine ‏نوريبينيفرين‎ 3A) ‏ومثبطات اعادة‎ ‏اعلى من التاثير المضاف للعاقير المتحدة. بالاضافه الى هذاء‎ pregabalin ‏وبريحابالاين‎ ٠ ‏تستخدم الاتحادات المتضمنه هنا لمعالجه اضطرابات القلق او اضطرابات ذهانيه اخرى مع‎ ‏الاشارة الى مجموعه اعراض القلق المضاد للمعالجه الاحاديه الموظفه واحد من شركاء‎ ‏الاتحاد وحده. ا‎ ‏هكذاء يتعلق الاختراع باتحادء؛ متل مستحضر متحد من التركيبه الصيدلانيه؛‎ ‏واحد على الاقل و مركب واحد على الاقل مختار من‎ AMPA ‏المتضمنه مضاد مستقبل‎ ١٠ ‏بسبيرون و بريجابالين» حيث‎ SNRIs SSRIs ‏المجموعه المكونه من بنزو ديازيبينات»‎ ‏في صورة مرةٍ او في صورةٍ ملح مقبول صيدلانيا و‎ Ala ‏العناصر النشطه موجوده في كل‎ ‏مقبول صيدلانيا واحد على الاقل؛ للاستخدام المتواقت. المنفصل او المتتالى.‎ Jib ‏اختياريا‎ ‏يشتمل مصطلح " قلق او اضطرابات ذهان اخرى مع مجموعه اعراض القلق المشار‎ ‏اضطرابات القلق‎ Jie ‏اليها " كما استخدم هناء ولكنه غير مقتصر على اضطرابات القلق.‎ © ‏العام» اضطرابات القلق الاجتماعى» اضطرابات الضغط بعد الاصابه؛ اضطرابات الوسواس‎ ‏القهرى, الذعر و القلق التابعه لتوقف المؤثرات النفسيه او اخذ منبهات عقليه اخرى مع اساءة‎ ‏المعامله.‎ ‏من فليوكيستين؛‎ Aad ‏هو مختار بصورة‎ Jl ‏المناسب_للاختراع‎ 81 ‏فيوفوكسامين» سيرترالين» باروكسيتين» سيتالابرام و اسسيتالوبرام.‎ YO ot ‏فينلافاكسين و‎ Oe ‏المناسب للاختراع الحالى بصورة خاصه‎ SNRI ‏يختار‎ ‏ديولوكسيتين.‎ ‏يشتمل مصطلح " بنزودياريبينات " كما استخدم هناء لكى غير مقتصر على‎ ‏كلونازيبام» ديازيبام» لورازيبام.‎
° يمكن اعطاء بسبيرون في صورة حرة او على هيئه ملح؛ ‎Ole‏ على هيئه الهيدرو كلوريد منه؛ مثلاء على هيئه التى يسوق بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه ‎cAnxut™‏ ‎(Sa .Bespar™ 4‏ تحضيره و اعطاءه؛ ‎Dl‏ كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم 6 3,7117,77. يعطى توبيرامات؛ ‎ie‏ على الهيئه التى يسوق ‎Mie «le‏ تحت العلامه التجاريه “0«7هم10. مركبات الصيغه 1 بالاضافه الى عمليه
‎٠‏ انتاجهم و التركيبات الصيدلانيه منه معروفين. ‎Die‏ طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم ‎١75177‏ /غة. يعطى فلوكسيتين» ‎Ole‏ على هيئشه هيدرو كلوريد كما يسوق؛ ‎Mie‏ تحت العلامه التجاريه 0:028274. يمكن تحضيره واعطاء؛ مثلا كما وصف في طلب البراءة لحم
‏| رقم 7 . _ليعطى_بارو_كسيتين ‎moms يئانثوزنب-١ ([-3-38( (@R)‏ يلوكسى) ]-؛-(©-خلورو فينيل) بيريدين)؛ مثلا على الهيئه التى يسوق ‎cles‏ مثلاء تحت
‏10 العلامه التجاريه ‎Paxil™‏ يمكن تحضيره واعطاءة» ‎Ole‏ كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم3,917,767. يعطى سيرتّرالين؛ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء ‎Nia‏ تحت العلامه التجاريه ‎Zoloft™‏ يمكن تحضيره و اعطاءة؛ ‎Da‏ كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم/077,51,؟. يعطى كلونازيبام؛ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء ‎Ole‏ تحت على الهيئه ‎A)‏ يسوق ‎Sle gr‏ تحت العلامه التجاريه
‎.Antelepsin™ Y.‏ يعطى ديازيبام؛ مثلاء على الهيئه التى يسوق بهاء ‎Die‏ تحت العلامه التجاريه ‎Diazepam Desitin™‏ يعطى لورازيبام» ‎Nie‏ على الهيئه ‎A‏ يسوق بهاء ‎Ole‏ ‏تحت العلامه التجاريه “1890:7. يعطى سيتالوبرام على هيثه مرة او على هيئه ملح؛ ‎Mie‏ ‏على هيئه هيدرو بروميد منه؛ مثلا؛ على الهيئه التى يسوق ‎cles‏ مثلا على الهيئه التى يسوق ‎٠‏ بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه ‎Cipramil™‏ يعطى اسيستالوبرام؛ ‎Dla‏ على الهيئه التى
‎YO‏ يسوق بهاء ‎Wie‏ تحت العلامه التجاريه ‎.Cipralex™‏ يمكن تحضيره و اعطاءة؛ مثلا كما وصف في طلب البراءة ‎AU‏ رقم ‎TYREE‏ يعطى فينيلا فاكسين؛ مثلاء على الهيئه التى
يسوق بهاء ‎Se‏ تحت العلامه التجاريه “1:©110:7. ‎Jan‏ ديولوكسيتين؛ ‎Ole‏ على الهيئه ‎A‏ يسوق بهاء ‎Ole‏ تحت العلامه التجاريه ‎.Cymbalta™‏ يمكن تحضيره و اعطاءة؛ ‎Wie‏ ‏كما وصف في طلب البراءة هه رقم ‎١١ 47١‏ ‎Se‏ أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام ‎ial‏ الأسماء الشامله أو © التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " ‎The Merck Index‏ " "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق ‎Lie‏ هنا على سبيل المرجع. يستطيع ‎of‏ شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ ‎Lad‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ ‎MS‏ معملياً وداخل جسم حى.
‎٠‏ يعرف المصطلح " مستحضر مدمج ‎LS"‏ استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من ‎"ela‏ من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. ‏يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ. معاً في نفس الوقت أو مرتبة ‎lie‏
‎Vo‏ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر تفضيلاً؛ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع احتياجات مجموعة فرعية من
‎Ye‏ الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع» وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل ‎abe Lil‏ واحد؛ ‎Mie‏ تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى ‎dg,‏ بشكل خاص بالتعزيز لمثلاً أكثتر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير ‎ade‏ مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً
‎Yo‏ بالتعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية.
05 يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة. على سبيل المثال؛ على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح ‎dll‏ حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون © المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور. الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الاقل و مركب ‎aly‏ ‏على الاقل مختار من المجموعه المكونه من بنزو ديازيبينات؛ ‎SSRIs‏ 511815؛ بسبيرون و
‎٠‏ بريجابالين» حيث المكونات موجوده في كل حاله في صورة مرة او في صورة ملح مقبول
‏صيدلانياء او على الاقل مجموعه تكوين ملح واحد موجودة؛ سيشار له ‎Lad‏ كاتحاد الاختراع.
‏بشكل مفاجئ؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر تعزيزية؛ علاجى أو آثار هامة مفاجئة ‎ie gal‏ آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.
‎١‏ يظهر النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع في معالجه مجموعه اعراض القلق؛ على سبيل المثال؛ في الدراسات قبل ظهور الاعراض المعروفه مثل. نموذج الحمى المستحثه بواسطة الضغط.
‏| تقدم الامثله التاليه لتوضيح الاختراع بدون تحديد الاختراع في مجاله. استخدم ذكر الفثران. وضعت الحيوانات المعالجه في قفصهم تعتمد هذه الفترة الزمنيه © على شريك الاتحاد و يمكن لذلك ان تكون اطوال او اقصر. بعد هذا الوقت بعد المعالجه؛ تم قياس درجه الحرارة داخل الجسم باستخدام مجس للمعى المستقيم. بشكل تالى» وضع الحيوان مرة اخرى في القفص و اعيد القياس بعد 10 دقيقه. قياس المستقيم الاول المتضمن المعامله هو وضع ضغط للحيوان وهذا يسبب ارتفاع درجه الجسم مركبات القلق معروف انها تزيد في درجه حرارة داخل الجسم كاستجابه للقياس الاول. مبدئيا تكون؛ مجموعات معالجه: ‎)١ Yo‏ مذيب متبوع بواسطة مذيب. ") معالجه سابقه بمذيب متبوعه بشريك اتحاد ‎Y.o¥‏ ov ‏متبوع بمذيب.‎ AMPA ‏مضاد مستقبل‎ (V ‏؛) اتحاد الاختراع (جرعات منخفضه من كل العناصر النشطه).‎ ‏مجموعه‎ /٠١ =n) ‏قسمت الفئران بشكل عشوائى للمجموعات التى سبق علاجها‎ ‏بجرعات قريبه من‎ (po) ‏او عن طريق الفم‎ (sc) ‏الجرعه). تم اعطاء العقاقير تحت الجلد‎ ‏الجلد عند اعطاءها وحدها.‎ | 5 ‏ايضا يوضح النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع» على سبيل المثال في الدراسه‎ ‏التحليليه. هذه الدراسات التحليليه هى بصورة مفضله عشوائيه؛ مزدوجةالعمى؛ الدراسات‎ ‏التحليليه في مرضى يعانون من قلق او اضطرابات ذهان اخرى مع الاشارة الى مجموعه‎ ‏اعراض القلق. توضح هذه الدراسات؛ على وجه الخصوص؛ تعاون العناصر الفعاله‎ ‏الاتحادات الاختراع. يمكن تحديد التاثيرات النافعه على القلق او اضطرابات الذهان الاخرى‎ ٠ ‏مع الاشاره الى مجموعه اعراض القلق بشكل مباشر خلال نتائج هذه الدراسات او بواسطة‎ ‏التغييرات في تصميم الدراسه المعروف لشخص ماهر في المجال. الدراسات هى؛ على وجه‎ ‏الخصوص؛ مناسبه لمقارنة تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه و اتحاد‎ ‏الاختراع.‎ ‏فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛‎ yo ‏أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها‎ (JB) ‏على سبيل‎ ‏أو يمكن أن تستخدم ل تقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا وفقاً مع رغبات‎ dls ‏أقل‎ ‏بشكل خاص؛ لعلاج‎ cp [FAY ‏واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات‎ ‏القلق واضطرابات الذهان الاخرى مع اشتمال مجموعة اعراض القلق الذى يعتبر غير‎ ‏مستجيب للعلاج الحادى.‎ 7 ‏هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤثرة علاجيا بشكل‎ ‏مشترك ضد القلق والاضطرابات الذهانيه الاخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق؛‎ ‏مركب واحد على الاقل مختار من‎ (JY) ‏واحد على‎ AMPA ‏متضمنه مضاد مستقبل‎ «(SSRIs) ‏المجموعه المكونه من بنزوديازبينات ؛ مثبطات اعادة اخذ سيروتونين المختارة‎ ‏سيروتونين المختار و مثبطات اعادة اخذ بوريبينفرين (530815)؛ بسبيرون و بريجابالين و‎ YO ‏حامل مقبول صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى‎ م١‎ oA ‏واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في‎ ea ‏والثانية‎ ‏صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت.‎ ‏سبق‎ LS ‏يمكن تحضير_التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه‎ ‏الحقن للثدييات‎ Gob ‏عن طريق الفم أو الشرج وعن‎ Jie gsm) ‏والمناسبين للتناول‎ ‏(الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل‎ ٠ ‏مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات المقبولة‎ ‏خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر التناول عبر الفم‎ diana ‏طريق مفضلة لتناول اشكال الجرعة للاختراع الحالى.‎ ‏الى حوالى‎ 76٠0 ‏من حوالى‎ (JE ‏يحتوى التركيب الصيدلى الجديد؛ على سبيل‎ ‏من المواد الفعالة. المستحضرات‎ Pole ‏يفضل من حوالى 9670 الى حوالى‎ 9610000٠
Jal ‏الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هى؛ على سبيل‎ . ‏كبسولات؛ أو أقماع؛‎ Galil ‏أقراص مغلفة بالسكر؛‎ Jie ‏الموجودين في صورةٍ جرعة واحدة؛‎ ‏وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق.‎ ‏على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكر؛ اذابة أو تجفيد.‎ ‏يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية‎ Ve ‏لكل صورة جرعة لانتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل الكمية الفعالة‎ ‏الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.‎ ‏فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى‎ ‏جليكول؛ زيوت أو كحولات‎ cell ‏على سبيل المثال؛‎ Sie ‏من الأوساط الصيدلانية المعتادة؛‎ coat ‏النشاء السكريات» السليلوز الدقيق التبلورء المخففات. عوامل‎ Jie ‏؛ أو حاملات‎ > ‏مستحضر صلب يتم تناوله عن طريق الفم‎ Alla ‏مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في‎ ‏الأقراص‎ Ji ‏مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛‎ (Jil ‏على سبيل‎ Sie ‏والكبسولات صورة وحدة الجرعة التى يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام‎ ‏حاملات صيدلانية صلبة على نحو بين.‎ ‏الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج‎ Gly ‏وأكثر من ذلك؛‎ Yo ‏القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق.‎ م١‎ oq ‏طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار‎ Mall ‏بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع‎ ‏عندهم قلق معروض في نموذج مفرد متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة‎ ‏علاجياً بشكل مشترك ضد القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق‎ ‏أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً.‎ (Sa ‏وحيث‎
° وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى أيضاً عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد الاختراع؛ معاً مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق.
بشكل ‎pala‏ يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو ‎٠‏ كاتحاد تابت. على سبيل المثال» يمكن أن تتضمن طريقة علاج القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق. وفقاً للاختراع ‎)١(‏ تتاول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً 5 )¥( تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرةٍ أو صورة ملح مقبول ‎daa‏ في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ ‎Mie‏ في جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن ‎١‏ تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل جسم حى الى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالى متضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون المصطلح " تناول " المفسر وفقاً لذلك.
7 فى نموذج ما مفضل للاختراع» يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة القلق او اضطرابات
الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق المقاومه للمعالجه الاحاديه يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التناولء حدة الحالة ‎Xa dalled‏ يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف العوامل التى © تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب»؛ الطبيب البيطرى الذى له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد الفعالة م
المفردة المطلوبة لمنع؛ ‎cue‏ ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذى ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان؛ ونزع المواد الفعالة. حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرةٍ العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاص يمكن اعطاء توبرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎75٠0‏ الى ‎٠٠‏ حوالى 5 مجم. يمكن اعطاء بسبيرون بجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎١١5‏ الى حوالى ‎١‏ مجم. يمكن تناول كلونازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ؟ الى ‎Ass‏ ‏مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎١,8‏ الى حوالى ‎canal‏ مقسمة الى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين ‎٠‏ حوالى © الى حوالى ‎٠١‏ مجم ولمريض ‎Jib‏ في جرعة يومية كلية بين حوالى © الى حوالى ٠مجم.‏ يمكن تناول لورازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠.44‏ مجم/كجم من وزن الجسم الى حوالى ‎١06‏ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن اعطاء سيتالوبرام ‎Citalopram‏ بجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎5٠‏ الى حوالى ‎Te 9٠‏ مجم. ‎(Sa‏ اعطاء باروكسيتين ‎Paroxetine‏ بجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎٠١‏ الى حوالى ‎٠‏ مجم. يمكن اعطاء ‎Mig‏ فاكسين ‎dea Venlafaxine‏ يوميه كليه بين حوالى ‎7١‏ الى ‎You lea‏ مجم. ‎Yo‏ يمكن اعطاء ( [ 7-نيترو-7ء ‎EY‏ أوكسو -4؛ ‎FOF‏ ١-رباعى‏ هيدرو - كينوكسالين ‎Jro—‏ ميثيل) -أمينو [ -ميثيل { -حمض فوسفونيك ‎([(7-Nitro-2,3-dioxo-‏
‎4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl ( -phosphonic acid‏ 12,3 الى مريض بجرعه يوميه كليه حوالى ‎٠١‏ الى حوالى 5060 مجم. اتحادات لقصر النظر يتعلق ايضا الاختراع الحالى باتحادات مناسبه لمعالجه الاضطرابات العينيه» على © وجه الخصوص قصر ‎bill‏ ‏قصر النظر (قصر النظر) هو خلل في بؤرة الرؤيه الذى يجعل الاجسام البعيدة تظهر غير واضحه. يمكن للشخص الذى عنده قصر نظر ان يقرا بسهوله لوحة العين الطبيه جيجار ‎Jaeger‏ (لوحة القراه القريبه الطبيه)؛ لكن يجد لوحة العين طبية سنيلين ‎Snellen‏ ‏(الخريطه الطبيه البعيده) صعبه القراءة. تحدث هذه الرؤيه الغير واضحه عندما يكون الطول ‎Ye‏ الفيزيائى للعين اكبر من الطول النظرى. لهذا ‎ecard)‏ يتطور ‎sale‏ قصر النظر عند الطفل في سن المدرسه الذى يكبر بسرعه او المراهق؛ والتطور خلال سنوات النمو؛ يحتاج تغيرات متكررة في النظارات او العدسات اللاصقه. وهو عادته يتوقف عن التطور عندهما يكتمل. النمو في بدايه العشرينات. يؤثر قصر النظر على الذكور و الابحاث بشكل متساوى؛ و هولاء اصحاب التاريخ ‎(Aled)‏ عن قصر النظر هم اكثر عرضه لتطوره. يعوض غالبا قصر
‎Ye‏ النظر بواسطة استخدام نظارات او عدسات لاصقه و التى تحول نقطه البؤرة للشبكيه. بالاضافه الى هذاء توجد طرق جراحيه عديدة لتغير شكل الشبكيه؛ محوله نقطه البؤرة من امام الشبكيه الى الشبكيه. معظم عيون الاشخاص الذين عندهم قصر نظر هى بشكل كلى صحيه؛ لكن عدد صغير من الاشخاص الذين عندهم قصر نظر يعانوا من شكل من التلف الشبكى.
‎AMPA ‏بشكل مفاجئ؛ يعتبر تأثير الاتحاد الذى يتضمن على الأقل مضاد مستقبل‎ Y. (pirenzepine ‏واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من بيرينزيبين‎ ortho-methoxy-sila- ‏ارثو -ميثوكسى -سيلا -هيكسوسيكليوم‎ ctelenzepine ‏تيلينزيبين‎ ‎5 (GABA) gamma-amino butyric acid ‏جاما -أمينو حمض بيوتيريك‎ chexocyclium ‏أكبر من التأثير الاضافى للعقاقير المدمجة. وأكثر من ذلك؛ يمكن استخدام‎ GABA ‏منبهات‎
‎Yo‏ الاتحادات الموضحة هنا لعلاج قصر النظر ذو مناعة للعلاج الأحادى الذى يستخدم واحد من شركاء الاتحاد بمفرده.
‎م١‎
‎Jie‏ يتعلق الاختراع ‎Jie QL‏ مستحضر مدمج أو تركيب ‎(Jaa‏ الذى يتضمن» . بيرينزيبين 106م©01:©02» تيلينزيبين ‎ctelenzepine‏ ارثو ‎Dum Sse‏ - هيكسوسيكليوم ‎cortho-methoxy-sila-hexocyclium‏ جاما -أمينو حمض بيوتيريك ‎gamma-‏ ‎(GABA) amino butyric acid‏ و منبهات ‎Cus GABA‏ توجد المواد الفعالة في كل ‎Ala‏ ‏في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل حامل مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع. يمكن تناول توبيرامات؛ مثلاً؛ في الصورة التى تم تسويقها ‎led‏ تحت العلامة التجارية ‎.Topamax™‏ تعتبر المركبات ذات الصيغة 1 وبالمتل عمليات انتاجها والتركيبات الصيدلانية منها معروفة ‎Sie‏ من طلب البراءة الدوليه رقم ‎AANYIVY‏ ‎Va‏ يمكن استخدام بيريريبين ‎¢pirenzepine‏ تيليزيبين ‎ctelenzepine‏ اورشو -ميثوكسى - سيلا-هيكسو سيكليوم ‎WS ortho-methoxy-sila-hexocyclium‏ وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم 5,177,577. يشتمل مصطلح " جاما -أمينو حمض بيوتيريك ‎gamma-amino butyric acid‏ ‎(GABA)‏ و منبهات ‎LS" GABA‏ استخدم هناء لكن غير مقتصر على المركبات الموضحه ‎Ne‏ في طلب البراءة الدوليه رقم 774918 3/0 .. يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام ‎ial‏ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " ‎The Merck Index‏ "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج ‎sind)‏ ‏المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع ‎of‏ شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف ‎٠‏ المواد الفعالة ‎cp‏ على أساس هذه المراجع؛ ‎clad‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعرارض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح " مستحضر مدمج ” كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء” من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند ‎YO‏ نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ ‎lee‏ في نفس الوقت أو مرتبة ‎Loli‏ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى ‎em‏ من
مجموعة الأجزاء. أكثر ‎Shuai‏ أن يتم اختيار فترات زمنية ‎Jie‏ التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر ‎Mie rede‏ لتكون على المستوى مع احتياجات مجموعة © فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير ‎ade‏ واحد؛ ‎Nie‏ تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى ‎ply‏ بشكل خاص المعززة لمثلاً أكثر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية؛ ‎٠‏ وخصوصاً المعززة قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية. يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد ‎ella‏ على سبيل ‎Jad)‏ على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون ‎٠‏ المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورةٍ هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور. يشير الاتحاد الصيدلى الذى يتضمن على ‎JY)‏ مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد ومركب واحد على الأقل تم ‎pial‏ من المجموعة المكونة من بيرينزيبين؛ تيلينزيبين» ارثو = ‎La ؛مويلكيسوسكيه- Sow Sse ٠‏ -أمينو ‏ حمض بيوتيريك ‎(GABA)‏ و منبهات0813/8؛ ‎Cus‏ توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع. بشكل مفاجئ؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع تاثير مفيد على وجه الخصوص تكاملى؛ ‎YO‏ علاجى او تاثيرات مفيدة بشكل مفاجئ مثلا اعراض جانبيه اقل مقارنتين بالعلاج الاحادى المستخدم عنصر فعال صيدلانى ‎١‏ مستخدم في اتحاد الاختراع ١م‏ qe ‏يمكن للنشاط الصيدلانى في الاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال» ان يوضح في‎ ‏الدراسات التى قبل التحليل المعروفه مثلاء الطرق الموصوفه هنا.‎ ‏على سبيل المثال؛ يتم الادلال عليه في‎ on pall ‏النشاط المضاد لقصر النظر‎
R.A. Stone et al. ] Proc. Natl. Acad. (USA) ‏الاختبارات المعياريه»؛ مثلا في نموذج وفقا ل‎ ‏قصر النظر التجريبى انتج في الدجاج؛ء عند اعطاء حوالى‎ Cus 704-706(1989)] 86 © ‏الى حوالى ١مجم/كجم من اتحاد الاختراع على هيئه قطرات للعين‎ ١.١ ‏حوالى‎ ‏على سبيل المثال في‎ ep ia) ‏بالاضافه الى هذا يوضح النشاط الصيدلانى لاتحاد‎ ‏الدراسه التحليليه. هذه الدراسات التحليليه هى بصورة مفضله عشوائيه؛ مزدوجة العمى؛‎ ‏الدراسات التحليليه في مرضى يعانون من قصر النظر. توضح هذه الدراسات؛ على وجه‎ ‏الخصوص» تعاون العناصر الفعاله لاتحادات الاختراع. يمكن تحديد التاثيرات النافعه على‎ ٠ ‏قصر النظر بشكل مباشر خلال نتائج هذه الدراسات او بواسطة التغييرات في تصميم الدراسه‎ ‏المعروف لشخص ماهر في المجال. الدراسات هى؛ على وجه الخصوص؛ مناسبه لمقارنة‎ ‏تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه و اتحاد الاختراع.‎ ‏استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛‎ (Say ‏فائدة أخرى هى أنه‎ ‏أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها‎ «Jl ‏على سبيل‎ 00 ‏أقل تكراراً» أو يمكن أن تستخدم لتقلل حدوث الآثار الجانبية.‎ ‏يعتبر هذا وفقاً مع رغبات واحتياجات المرضى_لتتم معالجتهم. يمكن استخدام‎ ‏بشكل خاص؛ لعلاج قصر النظر الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج‎ cp laa) ‏اتحادات‎ ‏الاحادى.‎ ‏المستخدمه في الاختراع الحالى‎ AMPA ‏فى نموذج ما للاختراع؛ مضادات مستقبل‎ Y. ‏متنافسه.‎ AMPA ‏هى منبهات مستقبل‎
Ladle ‏هدف ما لهذا الاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانياه متضمنه كميه؛ مؤثره‎ ‏مركب‎ (JY) ‏واحد على‎ AMPA ‏متضمنه مضاد مستقبل‎ «hill pal ‏بشكل مشترك ضد‎ - ‏واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من بيريريبين» تيليز يبين؛ اورشو-ميثوكسى‎ ‏و حامل‎ (GABA ‏و منبهات‎ (GABA) ‏سيلا-هيكسو سيكليوم؛ جاما -أمينو حمض بويتيريك‎ YO ‏مقبولا صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيب»؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى والثانية‎
Y.o¥
0“ ‎cles‏ واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة ‎Lad‏ اتحاد ثابت. تحضر التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع باسلوب معروف من قبل متضمن كميه مؤثره علاجيا من مكون نشط صيدلانيا واحد على الاقل؛ وحدة او في اتحاد مع ناقل مقبوله © صيدلانيا واحدة اواكثر. تستخدم اتحادات الاختراع بصورة مفضله بشكل موضعى في العين بما يكافى ‎١.007‏ الى 960.07 من محاليل رمديه. الناقل العين هو بحيث ان اتحاد الاختراع يحفظ متصل مع السطح العين لفترة زمنيه كافيه لتسمح لاتحاد الاختراع ان يخترق المنطقه القرنيه و الداخليه للعين. يمكن للناقل العينى المقبول صيدلانيا ان يكون»؛ ‎Mle‏ مرهم؛ زيت خضروات؛ او مادة مغلفه. ‎isl Ve‏ من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج قصر النظر بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار الذين عندهم قصر نظرمتضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة علاجياً بشكل مشترك ضد قصر النظر وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة ‎ve‏ صيدلانياً. بالاضافه الى هذاء يقدم الاختراع الحالى طريقه للتحكم في النمو بعد للولادة للعين لحيوان ذو الدم الحار ناضج؛ على وجه الخصوص؛ الانسان؛ تشتمل هذه الطريقه على اعطاء اتحاد من الاختراع بكميه مؤثره علاجيا بشكل مشترك للتحكم في النمو بعد الولادة. واكثر من هذاء يقدم الاختراع الحالى عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع كعناصر ‎Ye‏ نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المنفصل او التالى منه لمعالجه قصر النظر على وجه الخصوص؛ يمكن اعطاء كميه مؤثره علاجيا من كلا من العناصر النشطه من اتحاد الاختراع بشكل متواقت او تالى وباى ترتيب؛ ويمكن اعطاء المكونات بشكل منفصل او كاتحاد ثابت. على سبيل ‎(JO‏ تشتمل طريقه معالجه قصر النظر وفقا للاختراع على ‎)١(‏ اعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو في شكل الملح المقبول صيدلانياء ‎YO‏ بشكل متواقت او تالى او باى ترتيب»؛ بكميات مؤثرهِ تعاونياء مثلاء بجرعات يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه المفردة في اتحاد الاختراع بشكل منتفصل ‎7٠.٠7‏ an ‏عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل منفصل عتد اوقات مختلفه خلال فترة‎ ‏المعالجه او بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه او وحيدة. بالاضافه الى هذاء يشتمل‎ ‏ايضا مصطلح اعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط الذى يحول الى المكون‎ ‏النشط الذى يحول الى المكون النشط داخل الجسم الحى. لذلك يفهم الاختراع الحالى على انه‎ " ‏متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته او المعالجه بطريقه اخرى و يفهم مصطلح‎ | © ‏اعطاء " وفقا لذلك.‎ ‏فى نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه قصر النظر للمعالجه‎ ‏الاحاديه.‎ ‏تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع‎ ‏اعتمادا على المركب المفرد او التركيبه الصيدلانيه المستخدمه» طريقه الاعطاء ¢ خطورة‎ ٠ ‏الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل‎ ‏متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض يمكن للطبيب؛ الطبيب‎ ‏السريرى» طبيب العيون او الطبييب البطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثرة"‎ ‏من العناصر النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه او وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط‎ ‏الامثل فلا تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه الى نظام‎ Ve ‏مبنى على تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار للتوزيع؛‎ ‏التوازن» وانبعاث العناصر النشطه.‎ ‏عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التى سوقوا بها‎ ‏عقاقير مفردة؛ جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة للعقار‎ ‏المسوق الخاص ليؤدى الى التاثير النافع الموصوف هناء لو لم يذكرهنا شئ اخر. على وجه‎ TY ‏الخصوص»‎ ‏يعطى توبيرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى +75 الى حوالى‎ ‏مجم.‎ ٠ ‏قطرات العين.‎ :١ ‏مثال‎ ‏تحضر قطرات العين المحتويه على المكونات النشطه التى يتم الادلال عليها لاحقا‎ Yo ‏بواسطه التقنيات العاديه:‎ ٠.٠١
في تركيب مجم/مل اتحاد الاختراع ‎١‏ ‏جليسيرول ‎Yo‏ ‏كلوريد بنز الكونيوم ‎JRL‏ ‏° هيدروكسى بروبيل ميثيل سليلوز ‎١‏ ‏ماء للحقن الى ‎de)‏ ‏عند استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل ‎٠‏ خاص. اتحادات للالم العصبى يتعلق ‎Lay‏ الاختراع الحالى باتحادات مناسبه ‎al] dalled‏ على ‎dag‏ الخصوص الم العصبى. يتعلق الاختراع الحالى باتحادات مناسبهلمعالجه الم نشوء او اسباب الامراض ‎No‏ المتنوع. يشتمل مصطلح " الم نشوء او اسباب ‎papell‏ لكن غير مقتصر على الم التهاب؛ فرط الالم و على وجه الخصوص» الم مزمن؛ وانواع الم خاصه تابع للاصابه؛ ‎Sle‏ ‏المصاحب للحروق؛ التواء المفصل؛ كسى او ماشابه؛ بعد التدخل ‎Mie cabal)‏ مسكنات بعد بعد العمليه؛ بالاضافه الى الم التهاب للتكوين المتنوع؛ مثل؛ العظم و الم المفصل ‎٠‏ (هشاشه العظام)؛ الم عضلى صفاقى ‎Oe)‏ جرح عضلى)؛ الم اسفل الظهرء الم التهابى مزمن؛ الم عضلى ليفى؛ الم عصبى مزمن؛ ‎Sle‏ اعتلال عصبى سكرى. الم الطرف الو همى و الم ماقبل الجراحه (جراحه عامه؛ ‎daha‏ متعلقه بالجهاز التناسلى الانثوى) بالاضافه الى الالم المصاحب؛ مثلا للذبحه؛ الحيض او السرطان يشتمل مصطلح ' الالم عصبى ‎LST‏ استخدم هناء لكن غير مقتصر على الالم ‎YO‏ متكرر مصاحب للتلف العصبى ناتج من معدل من امراض متضمنه البتر أو حالات مثل داء البول السكرى؛ الألم العصبى بعد القوبائى أو الألم العصبى للعصب مثلث الوجوه. فرط الألم ١م‏
TA
‏العصبى هم على وجه الخصوص معالجتهم صعبة ويعالجوا بشكل‎ BU ‏و الودينيا المصاحب‎ ‏طفيف في العيادة بواسطة علاجات مثل منومات.‎ ‏واحد على الأقل وشريك‎ AMPA ‏وللدهشة؛ تأثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل‎ ‏اتحاد واحد على الأقل مختار من المجموعة المكونة من مثبطات اوكسى جيناز حلقيه؛‎ ‏مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة» مضادات‎ (gad) ‏مضادات مستقبل اشباه الفانيل» اشباه‎ ‏أعلى من التأثير الاضافى للعقاقير‎ GABAB ‏التشنج؛ مثبطات كاثيبسين 5 ومنبهات مستقبل‎ ‏المتحدة. بالاضافة الى هذاء يمكن استخدام الاتحادات المتضمنة هنا لمعالجة ألم المقاوم‎ ‏للمعالجة الأحادية المستخدمة واحد من شركاء الاتحاد وحدة.‎ ‏المستحضر المتحد أو التركيبة الصيدلانية‎ Jie ‏هكذاء يتعلق الاختراع باتحاد.‎ ‏واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على الأقل مختار من‎ AMPA ‏المتضمنة مضاد مستقبل‎ ٠ ‏مضادات مستقبل اشباه الفانيلء اشباه‎ (Ala ‏المجموعة المكونة من مثبطات اوكسى جيناز‎ ‏الافيون؛ مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة؛ مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين 5 ومنبهات‎ ‏حيث العناصر النشطة موجودة في كل حالة في شكل حر أو على هيئة‎ GABAB ‏مستقبل‎ ‏المنفصل أو‎ clad ‏ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً ناقل مقبول صيدلانياً ؛ للاستخدام‎ ‏المتتالى.‎ ve ‏يتعلق مصطلح " ألم ' على وجه الخصوص؛ لكن غير مقتصرء على الألم العصبى.‎ ‏يشتمل مصطلح مثبطات اوكسيجيناز حلقى كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على‎ ‏سيليكوكسيب و روفيكوكسيب وعقاقير مضادة للالتهاب غير‎ lie ‏مثبطات 00722 محددة؛‎ ‏حمض اسيتيل ساليسيليك ومشتقات حمض بروبيونيك.‎ Sie (NSAID)S ‏ستيرويدية‎ ‏يشتمل مصطلح " مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة ” كما استخدم هناء لكن غير‎ Y. «Norfranil® «Endep® «Elavil® ¢Aventyl® <Asendin® ¢<Anafranil® ‏مقتصر على‎ «Tofranil® «Topramine® «Surmontil® :Sinequan® Pamelor® «Norpramin® ‏يشتمل مصطلح " مضادات التشنج " كما استخدم هناء لكن‎ Tofranil-PM® ‏و‎ Vivactil® ‏غير مقتصر على اوكسكربازيبين وجابابينتين.‎ ‏يشتمل مصطلح " مثبطات كاثيبسين " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على‎ vo .٠ 73/١70741 ‏المركبات الموصوفة في طلب البراءة الدولية رقم‎ ‏م‎
يشتمل مصطلح " منبهات مستقبل ‎WS" GABAB‏ استخدم هناء لكن غير مقتصر على .1-باكلوفين. يشير مصطلح " اشباه الافيون ‎opioid‏ " كما استخدم هنا الى كل العقاقير؛ الطبيعية والمصنعة ‎(LADS‏ مع تأثير مشابه للمورفين. يتم اختيار اشباه الافيون ‎alfentanil‏ المناسبه © للاختراع الحالى بصورة خاصة من المجموعة المكونة من الفينتانيل ‎callylprodine‏ الليل برودي ‎calphaprodine‏ الفابرودين ‎canileridine (pull calphaprodine‏ بنزيل مورفين ‎<benzylmorphine‏ بيزيتراميد ‎<bezitramide‏ بيوبرينورفين ‎«buprenorphine‏ بيوتورفانول ‎<butorphanol‏ كلونيتازين ‎«clonitazene‏ كودين ‎«codeine‏ سيكورفان ‎«cyclorphan‏ ‏ديسومورفين ‎<desomorphine‏ ديكستروموراميد ‎«dextromoramide‏ ديزوسين ‎«dezocine‏ ‎Ve‏ ديامبروميد ‎AE diampromide‏ هيدروكودين ‎cdihydrocodeine‏ ثنائى هيدرومورفين ‎«dihydromorphine‏ ابتازوسين ‎ceptazocine‏ ايثيل مورفين ‎Juliid cethylmorphine‏ ‎«fentanyl‏ هيدرو كودون ‎chydrocodone‏ هيدرومورفو ‎chydromorphone‏ هيدروكسى بيثيدين ‎chydroxypethidine‏ ليفوفينأسيل مورفان ‎Jevophenacylmorphan‏ ليفورفانول ‎(levorphanol‏ ‏لوفينتانيل ‎clofentanil‏ ميثيل مورفين ‎¢methylmorphine‏ مورفين ‎«morphine‏ نيكومورفين ‎<necomorphine Yo‏ نورميثادون ‎«normethadone‏ نورمورفين 000000106 ‎copium asus)‏ اوكسى ‎oxycodone (pS‏ اوكسى مورفون ‎oxymorphone‏ فولوكودين بروفادول .sufentanil ‏وسيفينتانيل‎ pholcodine profadol ‏على الهيئة التى يسوق‎ Nia calfentanil ‏على سبيل المثال؛ يمكن اعطاء الفينتانيل‎ ‏على الهيئة‎ Se ‏يمكن اعطاء اليل برودين؛‎ cRapifen ™ ‏مثلاً تحت العلامة التجارية‎ (le
Sie ‏يمكن اعطاء انيليريدين»‎ cAlperidine ™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ie ‏التى يسوق بهاء‎ Ye ‏يمكن اعطاء بنزيل‎ ceritine ™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Mia ‏على الهيئة التى يسوق بهاء‎ ‏يمكن‎ cPeronine™ ‏التى يسوق بهاء؛ مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Addl ‏على‎ Sia ‏مورفين»‎ ‏على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Se ‏اعطاء بيزيتراميد؛‎ ‏تحت‎ Vie (ley ‏على الهيئة التى يسوق‎ Sa ‏؛ يمكن اعطاء بيوبرينورفين؛‎ Burgodin™ ‏على الهيئة التى يسوق‎ Sia ‏؛ يمكن اعطاء بيوتورفانول؛‎ Buprenenex™ ‏العلامة التجارية‎ Yo ‏على الهيئة‎ Sie ‏؛ يمكن اعطاء ديكستروموراميد؛‎ Torate™ ‏مثلاً تحت العلامة التجارية‎ «le 7.07
التى يسوق بها؛ ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎Palfium™‏ ¢ يمكن اعطاء ديزوسين؛ ‎Sie‏ ‏على الهيئة التى يسوق ‎ie dle‏ تحت العلامة التجارية ‎Dalgan™‏ ؛ يمكن اعطاء ثنائى هيدروكوديين؛ مثلاً؛ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mia‏ تحت العلامة التجارية ‎Novicodin™‏ ‏؛ يمكن اعطاء تنائى هيدرو مورفين؛ مثلاً؛ على الهيئة التى يسوق ‎elgg‏ مثلاً تحت العلامة © التجارية ‎Paramorphan™‏ ؛ ‎(Sey‏ اعطاء ابتازوسين؛ ‎Nia‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Sedapain™‏ ؛ يمكن اعطاء ايثيل مورفين؛ ‎Sie‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mia‏ تحت العلامة التجارية ‎Dionin™‏ ؛ يمكن اعطاء فينتانيل؛ ‎Mie‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية ‎Fentanest™‏ أو ‎Leptanal™‏ ¢ يمكن اعطاء هيدروكودون» ‎Sie‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية ‎Bekadid™‏ أو ‎Calmodid™ ١‏ ؛ يمكن اعطاء هيدرومورفون؛ ‎Sie‏ على الهيئة التى يسوق ‎Wie ler‏ تحت العلامة التجارية ‎Novalavdon™‏ ؛ يمكن اعطاء هيدروكسى بيثيدين؛ ‎Se‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Bemidone™‏ ؛ يمكن اعطاء ليفورفانول» ‎Sie‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎Dramoran™‏ ؛ يمكن اعطاء نورميثادون» ‎lie‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎Ticarda™‏ ؛ يمكن اعطاء ‎Vo‏ اوكسى كودونء ‎Sle‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Dihydrane™‏ ‏ويمكن اعاء اوكسى مورفون؛ مثلاً؛ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت ‎Akal)‏ التجارية ‎.Numorphan™‏ ‏يمكن اعطاء توبيرامات؛ ‎Mie‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية *87ه0هم10. مركبات الصيغة 1 وأيضاً عملية انتاجهم والتركيبات الصيدلانية منهم ‎Ye‏ معروفين مثلاً من طلب البراءة الدولية رقم ‎AANYIVY‏ ‎Sa‏ أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام ‎asl‏ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه ' ‎Jules’ " The Merck Index‏ ميرك" أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع ‎of‏ شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف ‎Yo‏ المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ ‎dla‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ ‎AS‏ معملياً وداخل جسم حى. م
لا
يعرف المصطلح " مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء” من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستفلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. يمكن ‎Joli‏ أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ. معاً في نفس الوقت أو © مرتبة ‎(loli‏ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر تفضيلاً؛ أن يتم اختيار فترات زمنية ‎Jie‏ التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ الى المادة الفعالة ؟ ليتم تعيينها في مستحضر ‎crate‏ مثلاً لتكون على المستوى مع احتياجات مجموعة ‎٠‏ فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى والثانية» بشكل خاص بالتعزيز لمثلاً أكثر من التأثير ‎(ALY)‏ الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ ‎il‏ علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية؛
‎٠‏ وخصوصاً بالتعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية. يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد ‎lla‏ على سبيل ‎Ji‏ على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون ‎Ye‏ المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض ‎Jo)‏ سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورةٍ هيدرات أو أن
‏تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
‏الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الاقل و مركب واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من مثبطات اوكسى جيناز ‎ala‏ مضادات مستقبل ‎Yo‏ اشباه الفانيل» اشباه ‎(pil‏ مضادات ‎dial ADE QUES)‏ مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين ‎s‏ ومنبهات مستقبل ‎(GABAB‏ حيث المكونات موجوده في كل حاله في صورة ‎Be‏
ٍ vy ‏او في صورة ملح مقبول صيدلانياء او على الاقل مجموعه تكوين ملح واحد موجودة؛ سيشار‎ ‏له فيما كاتحاد الاختراع.‎ ‏بشكل خاص أكثر تعزيزاً؛‎ ail ‏على الغير متوقع؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع‎
GA ‏آثار جانبية أقل» مقارنة بالعلاج الاتحادى‎ De (ual ‏علاجى أو آثار هامة مفاجئة‎ ‏يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ ٠ ‏النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع» يمكن؛ على سبيل المثال أن يوضح في‎ ‏الدراسات قبل التحليل المعروفة مثلاً. الطرق الموصوفة في الأمثلة‎ ‏يمكن أن يتم تحديد النشاط العقاقيرى لاتحاد الاختراع» على سبيل المثال في دراسة‎ ‏هذه الدراسات الطبية عشوائية؛ مزدوجة العمى؛ دراسات طبية في مرض‎ Jie ‏طبية. تكون‎ ‏هذه الدراسات» بشكل خاص» معززة للمواد الفعالة لاتحادات العلاج.‎ Jie ‏ذوى الالم. تعيين‎ ٠ ‏يمكن تعيين التأثيرات الهامة على الالم مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق‎ ‏تغييرات في تصميم الدراسة المعروف لشخص ماهر في المجال. تكون هذه الدراسات بشكل‎ ‏مناسبة لتقارن آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة والاتحاد الاختراع.‎ (ala ‏فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛‎ ‏أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرةٍ ولكن أيضاً أن يتم استعمالها‎ (JE) ‏على سبيل‎ ١ ‏أو يمكن أن تستخدم لتقليل حدوث الآثار الجانبية.‎ pss ‏أقل‎ ‏هذا وفقاً مع رغبات واحتياجات المرضى_لتتم معالجتهم. يمكن استخدام‎ de ‏اتحادات الاختراع؛ بشكل خاصء لعلاج الالم الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى.‎ ‏المستخدمة في الاختراع الحالى‎ AMPA ‏فى نموذج ما للاختراع» مضادات مستقبل‎ ‏المنافسة.‎ AMPA ‏هى مضادات مستقبل‎ 0 ‏من‎ AMPA ‏فى نموذج آخر للاختراع الحالى؛ يتم اختيار مضادات مستقب‎
N= 711- ‏-ميثيل‎ A= ‏-ثنائى هيدرو‎ 9 A= ‏(7-اسيتيل-©-(؟ -أمينو فينيل)‎ 2 7-26601-5-4- ‏-كربونيتريل‎ A= ‏بنزوديازيبين‎ ] 2,7 [ [45h ‏أوكسو لو[‎ SLY aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine-8- ‏-تريازا -بنزو‎ 10a 0٠١ ‏-7؛‎ 4H- Jie Y= ‏-(7-كلورو‎ 4 GYKI47261 «(carbonitrile | Yo 4-(7-chloro-2-methyl-4H-3,10,10a-triaza- ‏اريولين -4-يل) ينيل أمين)‎ [f] ‏و‎
ل ‎<benzo[f]azulen-9-yl)-phenylamine)‏ ارامباتيل ‎BIIR561) irampanel‏ ¢ لا 17 -ثتائى ميثيل -7-[ 7-(©-فينيل ‎oY »١-‏ ؛-اوكساديازول-*-يل) -فينوكسى ] ايثان أمين ‎NN-‏ ‎Y) KRP199 ¢dimethyl-2-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenoxy]ethanamine‏ = [ 1-4[ 11[ (؟-كربوكسى فينيل) -أمينو ] كربونيل [ اوكسى [ ميثيل [ -111 -ايميدازول - ١-يل] ‎SLES EY‏ هيدرو -؟-أوكسو -+-(ثلاثتى فلورو ميثيل) -7-حمض كينوكسالين كربوكسيليك ‎7-[4-[[[[(4-carboxyphenyl)-amino]carbonyl]oxy]methyl]-1H-‏ ‎imidazol-1-yl]-3,4-dihydro-3-oxo0-6-(trifluoromethyl)-2-quinoxalinecarboxylic‏ ‎T-2 [[1-7( NS1209 «(acid‏ ؛ -لإثنائى ميثيل أمينو) -سلفونيل ] فينيل ] -ء 7 2 لاء ‎4A‏ -هيكسا هيدرو ‎A=‏ -ميثيل -7-أوكسو -311 -بيرولو [ 8 3.2] -أيزوكينولين -؟- ‎٠‏ يليدين ] أمينو ] اوكسى ] ‎lem f=‏ احادى صوديوم حض هيدروكسى بيوتانويك -4]-5]]]-2 ‎[(dimethylamino)-sulfonyl]phenyl]-1,2,6,7,8,9-hexahydro-8-methyl-2-ox0-3H-‏ ‎-pyrrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ylidene]amino]oxy]-4-hydrox ybutanoic acid‏ ‎Mie «monosodium salt‏ محضر كما وصف في طلب البراءة الدولية رقم ‎(AAV ELEY‏ توبيرامات ‎:Y «Y (TOPAMAX) topiramate‏ ى 0 -ثنائى —0=) ‎diem)‏ ايثيليدين) -بيتا ‎D— Vo‏ -,#_لفامات فركتو بيرانوز ‎2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-beta-D-‏ ‎fructopyranose sulfamate‏ مستحضر « ‎Sle‏ كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم ‎EVE‏ 0¥0(( تالامبانيل ‎—o= Jirul- V= (R) <LY-300164) talampanel‏ (؟-أمينو ‎A= (Jad‏ 9 -ثنائى هيدرو ‎A=‏ -ميثيل ‎SEY = TH-‏ أوكسولو ‎[45h]‏ ‎[V,Y]‏ بنزو -ديازيبين ‎(R)-7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-‏ ‎dioxolo[4,5-h][2,3]benzo-diazepine, preparation ٠٠‏ مستحضر؛ ‎Mis‏ كما وصف في 5 ) 711901 (+7-ايميدازول -١-يل ‎Vo‏ -نيترو ‎A=‏ ؛-ثنائى هيدرو كينوكسالين -7» "-ثتائى ون ‎6-imidazol-1-yl-7-nitro-1,4-dihydro-quinoxaline-2,3-‏ ‎V) 8-0 «(dione‏ -كلورو -+-سلفامويل -7-(111) -كينولينون -؟7-حمض فوسفونيك ‎¢(7-chloro-6-sulfamoyl-2-(1H)-quinolinone-3-phosphonic acid‏ زونامبانيل ‎YM-872) Zonampanel Yo‏ ؛ ‎VY)‏ -ايميدازول -١-يل ‎FY aT‏ -ثنائى أوكسو -3؛ ؛ -ثنائى هيدرو ‎2H-‏ -كينوكسالين -١-يل)‏ -حمض اسيتيك ‎7-imidazol-1-yl-6-nitro-‏ ‎7.٠7‏
ل ‎GYKI-5466 ¢(2,3-dioxo-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-acetic acid‏ (4 حلم = ‎LET = 9H Jie‏ اوكسا -1» ‎١‏ -ديازا -سيكلو هيبتا 8] اندين ‎0m‏ -يل) -فينيل أمين ‎(4-(8-methyl-9H- 1,3-dioxa-6,7-diaza-cyclohepta[f]inden-5-yl)-phenylamine‏ ‎V) 200070( ZK-200775‏ -مورفولين -؛-يل ‎SUEY Y=‏ أوكسو ‎SOT‏ فلورو د ميثيل -©؛ ‎SEE‏ هيدرو -28 -كينوكسالين -١-يل‏ ميثيل) -حمض فوسفونيك -7 ‎morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-‏ ‎CP-465022 «(ylmethyl)-phosphonic acid‏ (7-(7-كلورو -فينيل) -7-[ 7-(>-ثنائى ‎Ji‏ أمينو ميثيل -بيريدين -7-يل) -فينيل ] -7-فلورو -311 -كينازولين ‎t=‏ -ون -3-2 ‎chloro-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6-fluoro-3H-‏ ‎SYM- (quinazolin-4-one ٠‏ )¢=) ؛ -أمينو -فينيل) ‎Se T=‏ -١-ميثيل‏ -111 - فثالازين ‎Aug Y=‏ أميد حمض كربوكسيليك ‎4-(4-amino-phenyl)-6-methoxy-1-methyl-‏ ‎A) 5711-2206 «(1H-phthalazine-2-carboxylic acid propylamide‏ -( ؛-أمينو ‎(Sd‏ ‎o-‏ -ميثيل ‎V]- SH-‏ ؟ ] ثنائى أوكسولو [ ‎[45-g‏ فتثالازين -7-بروبيل أميد حمض كربوكس_يليك ‎8-(4-amino-phenyl)-5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]phthalazine-6-‏ ‎RPR-117824 «carboxylic acid propylamide Ve‏ )) ؟-أوكسو -7-فوسفونو -5؛ ‎٠١‏ -ثنائى هيدرو -411 -ايميدازو [ 1.2-8] اندينو [ ‎[1.2-e‏ بيرازين ‎(dr A=‏ -حمض اسيتيك ‎(4-ox0-‏ ‎2-phosphono-5,10-dihydro-4H-imidazo[1,2-a]indeno[ 1,2-e]pyrazin-9-yl)-acetic‏ ‎1H)=Y ]-1) LY-293558 (acid‏ -تترازول ‎o-‏ -يل) -اثيل [ -ديكاهيدرو - أيزوكينولين - 7-حمض كربوكس ‎6-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-decahydro- lb‏ ‎(isoquinoline-3-carboxylic acid ٠٠‏ و ‎FY ١٠‏ 4 -رباعى هيدرو ‎Vo‏ -نيترو -؟ ؟ - ثنائى أوكسو -5-كينوكسالينيل) ميثيل ] أمينو ] ميثيل ] دهيدرات حمض فوسفونيك -1,2,3,4 ‎acid‏ عتصمطم 105[ ‎tetrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-5-quinoxalinyl)methylJamino] methyl‏ ‎-.dehydrate‏ ‏هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبة صيدلانية متضمنة كمية مؤثرة ‎Ladle‏ بشكل ‎Yo‏ مشترك ضد الألم؛ متضمنة مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على . الأقل مختار من المجموعة المتكونة من مثبطات اوكسى جيناز حلقى ‎«cyclooxygenase‏ ‎7.٠7‏ vo ‏مضادات التشنج‎ tricyclic antidepressants ‏مضادات اكتشاب ثلاثية الحلقة‎ ‏وناقل مقبول‎ GABAB ‏ومنبهات مستقبل‎ cathepsin 5 ‏مثبطات كاثيبسين‎ canticonvulsants ‏صيدلانياً واحد على الأقل.‎ ‏واحدة بعد الأخرى أو‎ ae ‏فى هذا التركيب»؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى والثانية‎ ‏بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين.‎ ٠ ‏يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت.‎ ‏يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق‎ ‏عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات‎ Jie ‏والمناسبين للتناول المعوى؛‎ ‏(الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ مشتملة على الانسان» متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل‎ ‏مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات المقبولة‎ Ve ‏صيدلانياً؛. خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر التناول عبر الفم‎ ‏طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى.‎ ‏الى حوالى‎ 7٠١ ‏يحتوى التركيب الصيدلى الجديد؛ على سبيل المثال» من حوالى‎ ‏الى حوالى 7700 من المواد الفعالة.‎ 77١ ‏يفضل من حوالى‎ ٠ ‏المستحضرات الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هى؛‎ yo ‏أقراص مغلفة بالسكر؛ أقراص؛‎ Jie ‏الموجودين في صورة جرعة واحدة؛‎ (JU ‏على سبيل‎ ‏كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك» يتم تحضيرها في أسلوب‎ ‏مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكرء‎ ‏اذابة أو تجفيد.‎ ‏يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في‎ Y. ‏جرعة فردية لكل صورة جرعة لانتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل‎ ‏الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.‎ ‏فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى‎ ‏الماء؛ جليكول؛ زيوت أو كحولات‎ (JE ‏من الأوساط الصيدلانية المعتادة؛ مثلاًء على سبيل‎ ‏؛ أو حاملات مثل النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات؛ عوامل تحبيب؛‎ Yo ‏مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن طريق الفم‎
Y.o¥ vi ‏مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تتاولهم؛ تمثل الأمراص‎ (JU ‏على سبيل‎ Sia ‏والكبسولات صورة وحدة الجرعة التى يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام‎ ‏حاملات صيدلانية صلبة على نحو بين.‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج‎ ‏الالم.‎ ‏بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار‎ ‏الذين عندهم الم متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة علاجياً بشكل مشترك‎ ‏ضد الالم وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً.‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى أيضاً عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد‎ ‏الاختراع؛ معاً مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج الالم.‎ 0 ‏بشكل خاصء يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد‎ ‏ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو‎ cai ‏الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى‎
Ceo ‏كاتحاد ثابت. على سبيل المثال» يمكن أن تتضمن طريقة علاج الأمراض وققاً‎ ‏تناول المادة الفعالة الأولى في صورةٍ ملح مقبول صيدلانياً 5 )¥( تناول المادة الفعالة‎ )١( ‏الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول صيدلانياًء في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛‎ ٠ ‏في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ مثلاً في جرعات يومية‎ ‏مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة‎ ‏منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فتره العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة.‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل‎ ‏جسم حى الى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالى كتضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة‎ Yo ‏المتزامنة أو المتبادلة ويكون للمصطلح " تناول " أن يفهم وفقاً لذلك.‎ ‏يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة الالم المقاوم‎ cp HAA ‏فى نموذج ما مفضل‎ ‏للمعالجه الاحاديه‎ ‏يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع‎ ‏اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التناول؛ حدة الحالة‎ vo ‏المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف العوامل التى‎ م١‎ vv ‏تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛‎ ‏الطبيب»؛ الطبيب البيطرى الذى له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد الفعالة‎ ‏ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق تركيز‎ (ale ‏المفردة المطلوبة لمنع؛‎ ‏للمواد الفعالة داخل المعدل الذى ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد‎ ‏الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان؛ ونزع المواد‎ ‏الفعالة.‎ ‏حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير‎ ‏مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة‎ ‏للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل‎ (ala 0٠
Yor ‏يمكن اعطاء توبيرامات الى مريض بالغ بجرعة يومية كلية بين حوالى‎ ‏مجم.‎ ٠0٠ ‏حوالى‎ ‏يظهر النشاط الصيدلانى لاتجاه الاختراع؛ على سبيل المثال؛ في نموذج قبل التحليل"‎ ‏مثل " نموذج الألم العصبى المزمن " تخدر فثران ويستر بواسطة انفلوران ويعمل جرح صغير‎ ‏في منتصف فخذ واحد لتعريض العصب الوركى. يحرر العصب من النسيج الضام ويربط‎ ٠ ‏من سمك العصب الظهرى يبقى داخل الرابطة يغلق العضل‎ Y/Y ‏الى‎ 3/١ ‏باحكام بحيث‎ ‏والجلد بواسطة الخياطة وماسكات ويرش الجرح بمسحوق مضاد حيوى تنتج هذه الطريقة ألم‎ ‏زائد ميكانيكياً والتى تتطور خلال ١-؟ أيام وتحفظ لمدة ؛ أسابيع على الأقل. يحدد الألم‎ ‏الزائد ميكانيكياً بواسطة قياس حدود سحب الكف على الكف الخلفى على نفس الجانب‎ ‏(المربوط) والغير جانبى (غير مربوط) لمؤثر يزيد الضغط يستعمل على الكف باستخدام‎ Ye
Yo. ‏وحد فاصل‎ (Yao), Vo ‏مع مجس على شكل وتد (مساحته‎ (Ugo-Basile) ‏مسكن‎ ‏جم. تؤخذ نقطة النهاية كعلامة أولى على استجابة الألم (مقاومة؛ اصدار صوت أو سحب‎ ‏الكف). يتم الادلال على فرط الألم بواسطة الاختلاف في السحب العكسى وعلى نفس الجانب‎ ‏يوم بعد الجراحة؛‎ ١4-١١ ‏يقاس الانعكاس لفرط الألم الثابت بواسطة اعطاء مركبات‎ ‏باستخدام 76 حيوانات لكل مجموعة معالجة.‎ Ye ‏تتكون ؛ مجموعات معالجة.‎ Lia
YA
‏مذيب متبوع بمذيب.‎ )١ ‏معالجة سابقة بمذيب متبوع بشريك الاتحاد.‎ )" ‏متبوع بمذيب.‎ AMPA ‏مضاد مستقبل‎ )" ‏؛) اتحاد الاختراع (جرعات صغيرة من كل عنصر نشط).‎ ‏ساعات بعد اعطاء العقار أو المذيب.‎ ١ ‏تقاس حدود سحب الكف قبل وحتى‎ ° ‏متبوعاً باختبار‎ ANOVA ‏ينفذ التحليل الاحصائى على قراءات حد السحب باستخدام‎ ‏مقارناً الحيوانات المعالجة بعقار والحيوانات المعالجة بناقل متناسب مع‎ Turkey's HSD ‏الوقت.‎ ‏حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير‎ ‏مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة‎ ٠ ‏للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك‎ ‏اتحادات انفصام الشخصية‎ ‏اضطرابات ذهانية؛ عصبية؛‎ dalled ‏يتعلق أيضاً الاختراع الحالي باتحادات مناسبة‎ ‏على وجه الخصوص انفصام الشخصية.‎ ‏واحد على الأقل‎ AMPA ‏بشكل مفاجئ؛ تإثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل‎ 10 anti-epileptic § pall ‏ومركب واحد على الأقل من المجموعة المكونة من 0( عقاقير مضادة‎ «benzodiazepines ‏ومشتقاته؛ بنزوديازيبينات‎ barbiturates ‏مختارة من باربتيوراتات‎ drugs . «succinimides ‏سكسينيميدات‎ chydantoins ‏هيدانتوينات‎ ccarboxamides ‏كربوكسى اميدات‎ ‏أخرى وعقاقير مضادة‎ valproic acid ‏ومشتقات حمض دهني‎ valproic acid ‏حمض فالبرويك‎ ‏للصرع؛ (ب) مضادات الذهان العادية و (ج) مضادات الذهان النموذجية أكبر من التإثير‎ Yo ٠ ‏الإضافي للعقاقير المتحدة بالإضافة إلى هذاء يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا‎ ‏لمعالجة انفصام الشخصية المقاومة للمعالجة الأحادية الموظفة واحد من شركاء الاتحاد‎ ‏وحده.‎ ‏مستحضر متحد أو تركيبة صيدلانية؛ متضمنة‎ Jie ‏هكذاء يتعلق الاختراع باتحاد.‎ ‏واحد على الأقل ومركب واحد على الأقل مختار من المجموعة‎ AMPA ‏مضاد مستقبل‎ Yo ‏ومشتقات؛‎ barbiturates ‏المكونة من 0( عقاقير مضادة للصرع مختارة من باربتيوراتات‎ ٠.7
‎va |‏ بتزوديازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكسى اميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتوينات ‎chydantoins‏ سكسينيميدات 5901600100106 حمض فالبرويك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى ‎fatty acid‏ أخرى وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ (ب) مضادات ذهان عادية و(ج) مضادات ذهان نموذجية؛ ‎Cus‏ العناصر النشطة موجودة في كل حالة على هيئة ملح © مقبول صيدلانياً واختيارياً ناقل مقبول صيدلانياً واحد؛ للاستخدام المتواقت؛ المنفصل أو التالى. يشتمل المصطلح "باربيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات منها" كما استخدم ‎ily Lia‏ غير قاصر على فينوباربيتال ‎phenobarbital‏ بنتوباربيتال ‎pentobarbital‏ ميبوباربيتال ‎mepobarbital‏ وبريميدون «0:1001000. يشتمل المصطلح "بنزودايازيبينات ‎"benzodiazepines‏ ‎٠‏ كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على كلرنازيبام ‎clonazepam‏ دايازييام ‎diazepam‏ ‏ولورازيبام ‎lorazepam‏ يشتمل المصطلح "كربوكساميدات ‎"carboxamides‏ كما استخدم ‎Lia‏ ‏ولكنه غير قاصر على كربامازيبين ‎carbamazepine‏ اوكسى كربازيبين ‎coxcarbazepine‏ ‎٠‏ -هيدروكسى-١٠‏ ١١-تثنائي‏ هيدروكرباما زيبين ‎10-hydroxy-10,11-‏ ‎dihydrocarbamazepine‏ ومركبات الصيغة ‎(II)‏ ‎0—R;‏ ‎ao .‏ حيث تمثل 181 ‎C1-C3‏ ألكيل كربونيل ‎.C-Cialkyl carbonyl‏ يشتمل المصطلح "هيدانتونيات ‎"hydantoins‏ كما استخدم ‎cla‏ ولكنه غير ‎pall‏ على فينيتوين ‎.phenytoin‏ ‏يشتمل المصطلح "سكسيناميدات 90000101088" كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على إثيوسكسيميد ‎cethosuximide‏ فيتسكسيميد ‎phensuximide‏ و ميسكسيميد ‎.mesuximide‏ ‎٠‏ - يشتمل المصطلح "حمض فالبرويك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى ‎"gal‏ كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فاليروك ‎«valproic acid sodium salt‏ أحادي هيدرات هيدروكلوريد تياجابين ‎tiagabine hydrochloride monohydrate‏ وفيجابارتين ‎.vigabatrine‏ يشتمل المصطلح "عقاقير مضاد للصرع أخرى" كما استخدمت هناء ولكنها ‎٠.٠١‏
A
‏جابابنتين‎ damotrigine ‏لاموتريجبين‎ devetiracetam ‏غير قاصرة على ليفيتيراسيتام‎ 1,2,3-1H- ‏ترايازول‎ THY 7 ١٠ felbamate ‏فيلبامات‎ csultiam ‏ساليتام‎ cgabapentin ١١67 497 ‏المدمجة في طلب البراءة الأوروبية رقم‎ 2068 2-aryl-8-oxodihydropurines ‏هيدرو بيورينات‎ ALY ‏و "-اريل-/-أوكسو‎ 34/7877٠0 ‏الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم‎ ٠ ‏يشتمل مصطلح "مضادات ذهان عادية" كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على‎ ‏وفليوبينتيكسول‎ thiotixene ‏ثيوتيكسين‎ «fluphenazine ‏فلوفينازين‎ chaloperidol ‏هالوبيريدول‎ ‎-flupentixol ‎«clozaril ‏يتعلق مصطلح "مضادات الذهان النموذجية” كما استخدمت هنا بكلوزاريل‎ ‏زيبراميدون‎ quetiapine ‏كيتيابين‎ colanzapine ‏اولاإنزابين‎ «risperidone ‏ريسبريدون‎ ٠ .aripiprazol ‏واريبرازول‎ ziprasidone ‏يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو‎ ‏"معامل ميرك" أو‎ "The Merck Index” ‏التجارية من الإصدار الفعلي للخلاصة الوافية العيارية‎ ‏اندمج المحتوى‎ (TMS ‏من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية‎ ‏المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أي شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف‎ Vo ‏المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ أيضاً؛ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص‎ ‏الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حي.‎
Nie Les ‏في الصورة التي تم تسويقها‎ Sie Phenobarbital ‏يمكن تناول فينوباربيتال‎ ‏يمكن تناول بريميدون 001010017 مثلاً في الصورة التي‎ Luminal™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ‏يمكن تناول كلونازيبام‎ My lepsinum™ ‏تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ ٠ ‏مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Clonazepam
Mie ‏مثلأً في الصورة التي تم تسويقها فيها‎ «Diazepam ‏يمكن تناول دايازييام‎ .Antelepsin™ ‏في‎ Mie «Lorazepam ‏يمكن تتاول لورازيبام‎ .Diazepam Desitin™ ‏تحت العلامة التجارية‎ 100:7 ‏الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ ‏في الصورة التي تم تسويقها فيها‎ Mia «Carbamazepine ‏يمكن تناول كربامازيبين‎ Yo : ‏أوكسى كربازيبين‎ Jeli ‏يمكن‎ Tegretol 17 ‏أو‎ Tegretal™ ‏مثلاً تحت العلامة التجارية‎
AN
‎«Oxcarbazepine‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎diay Trileptol™‏ اوكسى كربازيبين ‎Oxcarbazepine‏ معروف جيداً من الأدب [انظر على ‏سبيل المثال )1986( 769-778 , )8( 16 ‎[Schutez H. etal., Xenobiotica (GB),‏ وصف تحضير مركب الصيغة ]1 حيث ‎RI‏ هى كربونيل 01-63 ألكيل ‎Ci-Cralkyl‏ ‎carbonyl ©‏ وملحه المقبول صيدلانياً؛ مثلاًء في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 17 . يمكن تحضير ١٠-هيدروكسى-١٠؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو كربامازيبين -10 ‎Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine‏ كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 3,1797,161. يمكن تناول ١٠-هيدروكسى-١٠؛‏ ١١-ثنائي‏ هيدرو كربامازيبين ‎10-Hydroxy-10,1 1-dihydrocarbamazepine‏ مثلاً في الصورة التي وصف فيها ‎٠‏ في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 7,717,419. يمكن ‎Joli‏ فينيلوتين ‎Sie «Phenytoin‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Nie‏ تحت العلامة التجارية ‎.Epanutin™‏ ‏يمكن تناول ايتوسكسيميد ‎Ethosuximide‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية 74 ‎-Suxinutin‏ يمكن تناول ميسكسيميد ‎Mis <Mesuximide‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Petinutin™‏ يمكن تناول ملح صوديوم ‎٠٠‏ لحمض فالبرويك ‎Nis Valproic acid sodium salt‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Sie‏ ‏تحت العلامة التجارية ‎Leptilan™‏ يمكن تناول أحادي ‎haw‏ هيدروكلوريد تياجابين ‎Sie «Tiagabine hydrochloride monohydrate‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Nia‏ تحت العلامة التجارية ‎-Gagitril™‏ يمكن تناول فيجاباترين ‎<Vigabatrine‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎op Say Sabril™‏ تناول ليفيتيراسيتام ‎Levetiracetam ٠٠‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎.Keppra™‏ يمكن تناول لاموتريجين ‎Nie «Lamotrigine‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ™ ‎Lamictal‏ يمكن تناول جابابنتين ‎Mie «Gabapentin‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Sia‏ تحت العلامة التجارية ‎-Neurontin™‏ يمكن تناول ساليتام ‎Sultiam‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎.Ospolot™‏ ‎Yo‏ يمكن تناول فيلبامات ‎Nie Felbamate‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Nie‏ تحت العلامة التجارية ‎.Taloxa™‏ يمكن تناول توبيرامات ‎«Topiramate‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها ‎7.٠7‏
AY
‏-تاريازولات‎ THEY oF ٠ ‏يمكن تناول‎ -Topamax™ ‏فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ ‏مثلاً في الصورة كما‎ VVETEY ‏الموضحة في طلب البراءة لاوربا رقم‎ 1,2,3-1H-triazoles .1,498,507 ‏وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ 2-aryl-8- ‏يمكن تناول ؟-اريل-8-أوكسو ثتنائي هيدرو بيورنيات‎ ‏في‎ Nie ‏الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم 98/787778 ويبو؛‎ oxodihydropurines © ‏الصورة كما وصف في طلب البراءة الدولية رقم 99/7877+60. يمكن إعطاء هالو بيريدول‎
Haloperidol ‏تحث العلامة التجارية‎ lie ‏على الهيئة التي يسوق بهاء‎ Sig «Haloperidol .STADA™
Sie ‏على الهيئة التي يسوق بهاء‎ Si «Fluphenazine ‏يمكن إعطاء فليوفينازين‎ ‏على الهيئة‎ Nis Thiothixene ‏يمكن إعطاء ثيوتيكسين‎ Prolixin™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ٠ ‏كما وصف في‎ Mia ‏يمكن تحضيره؛‎ Novan™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sia ‏التي يسوق بها‎
YF L001 ‏طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ ‏على سبيل المثال على الهيئة ثنائي‎ Flupentixol ‏يمكن إعطاء فليوبينتيكسول‎ ‏تحت العلامة‎ Nie ‏على الهيئة التي يسوق بهاء‎ Nie ‏منه؛‎ dihydrochloride ‏هيدروكلوريد‎ ‏على الهيئة التي يسوق‎ Nie ‏منه؛‎ decanoate ‏أو على هيئة ديكانوات‎ Emergil™ ‏التجارية‎ ٠ ‏كما وصف في رقم‎ Sie ‏يمكن تحضيره؛‎ .Depixol™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ie ‏بهاء‎ ‏تحت‎ Sie ‏على الهيئة التي يسوق بهاء‎ Sie (Clozaril ‏إعطاء كلوزاريل‎ (Say .975,074 : ‏كما وصف في طلب البراءة للولايات‎ lie ‏يمكن تحضيره‎ .Leponex™ ‏العلامة التجارية‎ ‏على‎ Nie Risperidone ‏المتحدة الأمريكية رقم 7,5749,5177. يمكن إعطاء ريسبيريدون‎ ‏يمكن إعطاء اولانزابين‎ Risperdal™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Mie ‏الهيئة التي يسوق بهاء‎ -
Zyprexa™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sie ‏على الهيئة التي يسوق بهاء‎ Mia Olanzapine ‏تحت العلامة‎ Sie ‏على الهيئة التي يسوق بها؛‎ lia «Quetiapine ‏يمكن إعطاء كويتيابين‎ ‏على الهيئة التي يسوق‎ ie Ziprasidone ‏زيبراسيدون‎ elas) ‏يمكن‎ .Seroquel™ ‏التجارية‎ ‏كما وصف في‎ Mis ‏يمكن تحضيره؛‎ Geodon™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Mia ‏بهاء‎ ‏على الهيئة التي يسوق بهاء‎ Sis cAripiprazole ‏يمكن إعطاء اريبرازول‎ .GB281.309 Yo ‏م‎
AY
‏كما وصف في طلب البراءة‎ 03a ‏تحضيره.‎ (Kay. Abiligy™ ‏تحت العلامة التجارية‎ lie 5,0 016,277 ‏للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ ‏تحت‎ lie ‏مثلاً؛ على الهيئة التي يسوق بهاء‎ (Topiramate ‏يمكن إعطاء توبيرامات‎ ‏العلامة التجارية 10088002*71. مركبات الصيغة 1 بالاضافة إلى عمليات إنتاجهم والتركيبات‎
AANVIVY ‏الصيدلانية منه معروفين مثلاًء في طلب البراءة الدولية رقم‎ © ‏كما استخدم هنا خصوصاً 'مجموعة من أجزاء"‎ "mode ‏يعرف المصطلح 'مستحضر‎ ‏من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام‎ ‏في نفس الوقت أو عند نقاط‎ Lae ‏اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أي؛‎ ‏زمن مختلفة.‎ ‏في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً؛‎ Lae ‏يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛‎ ١ ‏عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأي جزء من مجموعة الأجزاء.‎ ‏أكثر تفضيلاً؛ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في استخدام.‎ ‏مندمج من الأجزاء هي أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من ض‎ ‏إلى المادة الفعالة 7 ليتم‎ ١ ‏المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة‎ ‏تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع احتياجات مجموعة فرعية من‎ Vo ‏الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفردٍ حيث يمكن أن تكون الاحتياجات‎ ‏الخ. للمرضى. بشكل مفضلء يوجد على الأقل‎ cama) ‏المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن‎ ‏بشكل خاص التعزيز‎ Aly ‏تإثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى‎ ‏لمثلاً أكثر من التإثير الإضافي؛ الآثار المميزة الإضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تإثير علاجي‎ ‏مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً التعزيز قوى‎ Yo ‏للمادة الفعالة الأولى والثانية.‎ ‏يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الإشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً‎ ‏على الأقل‎ (JE ‏على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة» على سبيل‎ ‏على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح‎ ‏أن تكون‎ Lad ‏إضافة حمض مطابقة لها؛ عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود إضافياً. يمكن‎ YO ‏أملاح مع قواعد‎ (COOH ‏المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المتال‎ م١‎
At hydrate ‏يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً متها في صورةٍ هيدرات‎ ‏أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.‎ ‏واحد على الأقل ومركب واحد على‎ AMPA ‏الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد‎ ‏الأقل مختار من المجموعة المكونة من (أ) عقاقير مضادة للصرع مختارين بربيتيورات‎ «carboxamides ‏كربوكساميدات‎ benzodiazepines ‏ومشتقاته؛ بتزوديازيبينات‎ barbiturates ° valproic acid ‏حمض فالبرويك‎ ¢succinimides ‏سكسينيميدات‎ chydantoins ‏هيدانتوينات‎ ‏ومشتقات حمض دهني أخرى وعقاقير أخرى مضادة للصرع؛ (ب) مضادات الذهان العادية و‎ ‏(ج) مضادات الذهان النموذجية؛ حيث المكونات النشطة موجودة في كل حالة على هيئة حرة‎ ‏أو على هيئة ملح مقبول صيدلانياً؛ أو على الأقل يوجد مجموعة تكون ملح واحد؛ سيشار لها‎ ‏في ما يلى كاتحاد الاختراع.‎ ٠ ‏بصورة مدهشة؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع تإثير متدائب؛ علاجي بشكل خاص هام‎
Carian ‏مثلاً آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الأحادي الذي‎ diane ‏أو في تأثيرات هامة‎ ‏فقط واحدة من المواد الفعالة صيدلانياً المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ ‏يمكن أن يظهر الجهد المضاد للذهان لاتحاد الاختراع» على سبيل المثال في دراسات‎ ‏الطرق الموصوفة هنا. أشير إلى الجهد المضاد للذهان لاتحاد الاختراع‎ ie Se ‏قبل طبية‎ Vo ‏في اختبارات قياسية؛ على سبيل المثال في اختبار الحركة الفائقة المستحثة بواسطة اميفيتامين‎ .amphetamine ‏معروف جيداً‎ amphetamine ‏إيقاف للحركة المستحثة بواسطة أميفيتاين‎ diay ‏كنموذج فحص للنشاط المضاد للانفصام في الشخصية‎ ‏المسبب للحركة:‎ NMDA ‏مضاد‎ :١ ‏اختبار‎ 1 ‏استخدمت فثران ذكور. تم تكوين مجموعات علاج مبدئياً:‎ ‏متبوعاً بمذيب ¥ ومذيب * لدراسة آثار مضاد مستقبل‎ AMP ‏مضاد مستقبل‎ )١ ‏على النشاط الحركى.‎ AMPA ‏شريك الاتحاد ومذيب ؟ لدراسة آثار شريك الاتحاد على النشاط‎ of ‏مذيب‎ )" ‏الحركى.‎ © 7٠.٠١7
Ao ='Y) == ‏(5)-7-أمينو‎ NMDA ‏متبوعاً بمضاد مستقبل‎ oF ‏مذيب )0 مذيب‎ )" )58(-2-2170100-3-)2- ‏-فوسفونوميثيل -ثنائي فينيل-7-<يل)-حمض بروبيونيك‎ ٠- ‏كلورو‎ ‎SDZ220-581 ‏هنا سابقاً‎ «chloro-5-phosphonomethyl-biphenyl-3-yl)-propionic acid ‏لدراسة استحثاث النشاط الفائق للحركة.‎ )مجك/مجم٠١(‎ 5377 220-581 ‏متبوعاً بمذيب أو‎ AMPA ‏؛) مضاد مستقبل‎ °
SDZ 220-581 ‏متبوعاً بشريك اتحاد و‎ ١ ‏مذيب‎ (© ‏اتحاد الاختراع (جرعات لكل مادة فعالة عند جرعات مرتبطة بالعتبة) متبوعة‎ (7 ‏بمذيب ؟‎ ‏مجم/كجم).‎ V+) 502 220-581 ‏اتحاد الاختراع‎ (V . ‏مذيب ١-مذيب 7-مذيب‎ (A Vs ‏جرعة). يتم‎ ةعومجم/٠١‎ = n) ‏وزعت الفئران عشوائياً لهذه المجموعات قبل المعالجة‎ ‏فوراً بعد استقبال الحيوانات.‎ .SDZ 220-581 ‏دقيقة قبل‎ ١١5 ‏تناول العقاقير تحت الجلد (©.5)؛‎ ‏دقيقة.‎ 1٠١ ‏502»؛ وضعوا في مسجل للنشاط لفترة‎ 220-581 ‏دقيقة الابتدائية.‎ © ٠ ‏تم تحليل نشاط الحركة عبر ال‎ ‏استخدمت جرعات الحد الذي يجب إلا تزيد عنه لكل مادة فعالة لشركاء الاتحاد.يتم‎ Vo ‏مجم/كجم تحت الجلد.سجلت الحركة‎ ١ ‏في جرعة عند‎ amphetamine ‏تناول الامفيتامين‎ ‏ساعة طبيعية؛ مع الإضاءة‎ ١١/١١ ‏بواسطة نظام فيديو للرسم. الحيوانات في دورة يوم-ليلة‎ ‏و‎ Vie Lal ‏عند الساعة صفر:1.تم إجراء التجارب في غرفة مضاءة إضاءة خافتة بين‎ ‏ارتفاعها‎ can 47 ‏وضعت الحيوانات في ميدان تنافسي مستديرة (إنصف قطرها‎ Vo ‏الساعة‎ ‏رمادى. وضعت‎ polyvinylchloride ‏سم) مصنوعة من بلاستيك عديد فينيل كلوريد‎ TY Y. ‏بحيث يمكن تسجيل الحيوانات الأربعة (واحد لكل ميدان تنافس) معا في نفس‎ اريماكلا‎ ‏الوقت.‎ ‏أجريت مقارنة بين المجموعات مع اختبار : للطلبة؛ المصحح للاختبار المتعدد‎ -Bonferroni ‏باستخدام طريقة بونفيرونى‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يمكن تعيين نشاط صيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في‎ Yo ‏دراسة طبية تعتبر هذه الدراسات الطبية بشكل مفضل عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات‎ ٠.٠١
الم طبية في مرضى عندهم انفصام في الشخصية. أثبتت ‎Jie‏ هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ تداؤب للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار الهامة للانفصام في الشخصية مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو بتغيرات في تصميم الدراسة الذي يعتبر معروف في حد ذاته لشخص ماهر في المجال. تعتبر هذه الدراسات؛ بشكل ‎(pals‏ مناسبة لمقارنة العلاج ‎٠‏ الأحادي الذي يستخدم المواد الفعالة واتحاد الاختراع. تقدم اتحادات الاختراع؛ بشكل خاص» فوائد في علاج الأعراض الايجابية؛ ‎sabe)‏ ‏السلبية؛ أعراض المزاج و/أو الأعراض الإدراكية للانفصام في الشخصية و/أو الذهان. وأكثر من ذلك؛ تظهر بعد اتحادات الاختراع آثار هامة في التحكم في السلوك المندفع و/أو العنيف لمرضي انفصام الشخصية. ‎٠١‏ فائدة أخرى هي استخدام جرعات منخفضة من العناصر النشطة من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان الجرعات لا تحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكي أيضاً تطبق بشكل اقل تكراراء أو يمكن ان تستخدم من ‎da)‏ تقليل حدوث التأثيرات الجاذبيه. هذا وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع» على وجه الخصوص؛ لمعالجه اضطرابات التإثير و الانتباه المقاوم للمعالجة الأحادية ب هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنة كميه»؛ مؤتره علاجيا بشكل مشترك ضد انفصام الشخصية؛ متضمنة مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على ‎JN‏ مركب واحد على الأقل مختار من المجموعة المحددة سابقا وعلي الأقل حامل مقبول صيدليا واحد. في هذا التركيب؛ يمكن إعطاء المكون النشط الأول و الثاني معاء واحد بعد الأخر أو بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد أو على هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل © - وحدة الجرعة يمكن أيضاً ان يكون اتحاد مثبت. يمكن تحضير التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع بأسلوب معروف من قبل وهم مناسبين للاعطاء ‎gual)‏ مثل الفموي أو المعي المستقيم؛ و الإعطاء من طريق غير معوى (بالحقن) ‎parenteral‏ للثدييات (الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ متضمنه الإنسان؛ مشتمله على كميه ‎oie‏ علاجيا من عنصر نشط صيدلانيا واحد على الأقل؛ وحده أو في اتحاد مع ناقل ‎Yo‏ متبولا صبدلانيا واحد أو ‎GEST‏ على وجه الخصوص المناسب للاستعمال المعوى أو عن
AY
طريق غير معوى (بالحقن). الطريقه المفضلة لإعطاء إشكال جرعه الاختراع الحالي هو عن طريق الفم. تحتوى التركيبة الصيدلانية الحديثة؛ على سبيل المثال؛ على من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي٠٠7؛‏ بشكل مفضل من حوالي ‎77١‏ إلى حوالي 700 من العناصر النشطه. ‎oo‏ المستحضرات الصيدلانيه للمعالجه المتحدة للاعطاء المعوى و الغير معوى (بالحقن)؛ على سبيل ‎(Jl‏ الذين على هيئه جرعه وحدة؛ ‎Gall Jie‏ مغلفه بالسكر؛ ‎abil‏ كبسولات أو اقماع؛ وبالإضافة إلى هذا أمبولات. لو لم يتم الإدلال على شئ ‎AT‏ يحضر هؤلاء بأسلوب معروف من قبل؛ على سبيل المثال بواسطه الخلط العادى؛ التحبب؛ التغليف بسكر؛ عمليات الاذابه أو التجفيد. سيدرك أن محتوى الوحدة من المادة الفعالة أو العناصر التي تم احتوائها ‎٠‏ في جرعه مفرده من كل شكل جرعه مطلوبة لا تشكل في حد ذاتها كميه مؤثره بما ان يمكن الوصول إلى الكميه المؤترة الضروري بواسطة إعطاء عدد وافرمن وحدات الجرعة. ‏فى تحضير تركيبات شكل الجرعة الفميه؛ يمكن استعمال أي من الأوساط الصيدلانية العاديه؛ مثل؛ على سبيل المثال؛ الماء؛ جليكولات؛ زيوت أو الكولات؛ أو حاملات مثل ‎co Lill‏ سكرء؛ سليلوز دقيق ‎lal‏ مواد مخففه» عوامل تحبب؛ مزلقات» رابطات» عوامل ‎Vo‏ مفككه و ماشابه في ‎alls‏ المستحضرات الصلبه الفميه؛ مثل على سبيل المثال؛ مساحيق؛ كبسولات وأقراص. لسهولة إعطاء هم؛ تمثل الاقراص و الكبسولات شكل الأكثر فائدة من وحدة الجرعه الفميه في كل حاله تستعمل الحاملات الصيدلانيه الصلبه بشكل واضح. ‏اكثر من ذلك ؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج الفصام في الشخصية. ‏2 بالاضافة لذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات الدم الحار الذي عندهم انفصام في الشخصية تتضمن تناول الحيوان اتحاد الاختراع في كمية فعالة صيدليا بشكل مشترك ضد الانفصام في الشخصية و حيث يمكن ان تقدم أيضاً هذه المركبات في صورة املاحها المقبولة صيدليا. ‏الاكثر من هذاء يقدم الاختراع الحالي عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع كعناصر ‎Yo‏ نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المنفصل أو التالى منه لمعالجه الفصام في الشخصية. ‎م١‎
AA
‏من كلا من العناصر النشطه‎ Ladle ‏على وجه الخصوص؛ يمكن إعطاء كميه مؤثره‎ ‏ترتيب؛ ويمكن إعطاء المكونات بشكل‎ slay ‏من اتحاد الاختراع بشكل متواقت أو تالى‎ ‏تشتمل طريقه معالجه اضطرابات مؤثره و‎ (JU ‏منفصل أو كاتحاد ثابت. على سبيل‎ ‏إعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو في‎ )١( ‏اضطرابات الانتباه وفقا للاختراع على‎ ‏شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت أو تالى أو باى ترتيب؛ بكميات مؤثره تعاونيا؛‎ ٠ ‏بجرعات يوميه متماتله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه المفردة في‎ lia ‏اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه أو بشكل منفصل عند‎ ‏اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه أو بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه أو وحيدة.‎ ‏بالاضافه إلى هذاء يشتمل أيضاً مصطلح إعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط‎ ‏الذي يحول إلى المكون النشط الذي يحول إلى المكون النشط داخل الجسم الحى. لذلك يفهم‎ ٠ ‏الاختراع الحالي على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته أو المعالجه بطريقه‎ ‏اخرى و يفهم مصطلح "إعطاء" وفقا لذلك.‎ oie ‏فى نموذج مفضل للاختراع» يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه اضطرابات‎ ‏واضطرابات انتباه المقاومه للمعالجه الاحاديه.‎ ‏الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع‎ alias Vo ‏اعتمادا على المركب المفرد أو التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ¢ خطورة‎ ‏الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل‎ ‏متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض. يمكن للفيزيائي؛ الطبيب أو‎ ‏الطبييب البيطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثره من العناصر النشطه‎ ‏المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه أو وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط الامثتل فلا تحقيق تركيز‎ Ye ‏المعدل المقدم فاعليه بدون سميه إلى نظام مبنى على تحركات‎ Jabs ‏العناصر النشطه‎ ‏العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار للتوزيع؛ التوازن» وانبعاث‎ ‏العناصر النشطه.‎ ‏عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التي سوقوابها‎ ‏عقاقير مفردة؛ جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة للعقار‎ | ٠
AR
‏المسوق الخاص ليؤدى إلى التإثير النافع الموصوف هناء لو لم يذكر هنا شئ اخر. على‎ ‏وجه الخصوص»‎ ‏إلى حوالي‎ ١ ‏يمكن تناول فينوباربيتال لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ يلاوح ‏مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ؟ إلى‎ © ‏مجم/كجم من وزن الجسم؛ مقسمة في جرعتين منفصلتين.‎ - ‏لمريض بالغ ولطفل 9 سنين على الأقل في جرعة‎ Primidone ‏تناول بريميدون‎ (Sa ‏جم.‎ ٠,8 ‏إلى‎ ٠,728 ‏يومية كلية من‎ ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ؟‎ Clonazepam ‏يمكن تناول كلونازيبام‎ ‏إلى حوالي *مجم؛‎ ٠,5 ‏مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ A ‏إلى حوالي‎ ‏لمريض بالغ في‎ Diazepam ‏مقسمة إلى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازيبام‎ ٠ ‏مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين‎ ٠١ ‏جرعة يومية كلية بين حوالي © إلى حوالي‎ .مجم٠١ ‏حوالي © إلى حوالي‎ ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي.‎ Lorazepam ‏يمكن تناول لورازيبام‎ ‏مجم/كجم من وزن الجسم.‎ ٠.٠5 ‏مجم/كجم من وزن الجسم إلى حوالي‎ 4 ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين‎ Carbamazepine ‏يمكن تناول كربامازيبين‎ Vo ‏مجم ومريض طفل أكبر من 6 سنوات في جرعة يومية كلية‎ ٠008٠ ‏إلى حوالي‎ 00٠0 ‏حوالي‎ ‎Oxcarbazepine ‏مجم. يمكن تناول اوكس كربازيبين‎ 0٠0 ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏بين حوالي‎ ‏إلى حوالي 4060 مجم ولمريض طفل‎ ٠٠١ ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ ‏إلى حوالي £1 مجم/كجم من وزن الجسم.‎ "١ ‏بين حوالي‎ A ‏في جرعة يومية‎ ١ ٠٠١ ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Phenytoin ‏يمكن تناول فينيتوين‎ Ye ٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ٠٠١ ‏في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Jib ‏مجم ولمريض‎ ٠0٠0 ‏إلى حوالي‎ ‏مجم.‎ ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين‎ Ethosuximide ‏يمكن تناول ايتوسكسميد‎ ٠١ ‏في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Jib ‏مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض‎ ١١ ‏حوالي‎ ‏مجم/كجم من وزن الجسم.‎ Yo
Y.o¥
يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك ‎Valproic acid sodium salt‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎Vo‏ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول أحادي هيدرات هيدروكلوريد تياجابين ‎Tiagabine hydrochloride monohydrate‏ لمريض بالغ في جرعة ‎٠‏ يومية كلية بين حوالي ‎١١5‏ إلى حوالي ‎Vo‏ مجم. يمكن تناول فيجاباترين ‎Vigabatrine‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ؟ إلى حوالي ؟مجم. يمكن تناول افييتيراسيتام ‎Levetiracetam‏ لطفل أكبر من ‎١١‏ سنة في جرعة يومية ‎Yee a on AS‏ ‎Va‏ يمكن تناول لاموتريجين ‎Lamotrigine‏ لمريض أكبر من ‎١١‏ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠١0‏ مجم. يمكن تناول جابابنتين ‎Gabapentin‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي 1090 إلى حوالي ‎1580٠0‏ مجم يمكن تناول ساليتام ‎Sula‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي © إلى حوالي ‎٠١ 10‏ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول فالبامات ‎Felbamate‏ لمريض أكبر من ؛١‏ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎140٠0‏ إلى حوالي ‎Te‏ مجم. يمكن تناول توبيرامات ‎Topiramate‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎Yo.‏ إلى حوالي ‎٠٠+‏ مجم ‎Yo‏ ‏يمكن تناول كلوزاريل ‎Clozaril‏ لمريض بالغ في ‎den‏ يومية كلية بين حوالي ‎Yoo‏ ‏إلى حوالي 060 مجم. يمكن تناول هالو بيريدول ‎Haloperidol‏ لمريض في جرعة يومية بين حوالي ‎Yo‏ إلى حوالي ‎Yo‏ مجم. ‎ve‏ يمكن تناول اولاتزابين ‎Olanzapine‏ لمريض في جرعة يومية بين حوالي ‎Yo‏ ‏حوالي ‎٠١‏ مجم.
يمكن تناول كويتيابين ‎Quetiapine‏ لمريض في جرعة يومية بين حوالي ‎5٠0٠‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم. يمكن ‎JUS‏ ريسبريدون ‎Risperidone‏ لمريض في جرعة يومية بين حوالي ‏ إلى حوالي ‎١‏ مجم. ° يمكن تناول ( [(7-نيترو-7؛ ‎FY »١-وسكوأ SUEY‏ 4-رباعى هيدرو - ‎Jymo- lls sig‏ ميثيل)-أمينو]-ميثيل )-حمض فوسفونيك ‎{{(7-Nitro-2,3-dioxo-‏ ‎4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino}-methyl } phosphonic acid‏ 1,2,3 لمريض في جرعة يومية كلية من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي 5060 مجم. يمكن تناول تالابانيل ‎Talampanel‏ لمريض في جرعة يومية كلية من بين ‎YO‏ إلى ‎Va‏ حوالي 2 لامجم. اتحادات للطنين يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحادات مناسبة لعلاج الاضطرابات العصبية؛ بشكل خاص الطنين.
<buzzing ‏الدندنة‎ roaring ‏هو المصطلح الطبى للهدير‎ tinnitus ‏يعتبر الطنين‎ \o ‏الرنين عالي الدرجة في الأذن‎ hissing ‏الهمس‎ whistling ‏للطقطقه عونطاءناه؛ السكوت‎ ‏يمكن أن يكون الطنين ثابت أو يحدث متقطعاً في‎ ٠. ‏أو داخل الرأس‎ high pitched ringing ‏دراسات حول كيفية حدوث الطنين؛ لا يوجد‎ sae ‏واحدة أو كلا الأذنين. بالرغم من وجود‎ ‏اتفاق في الرأى معين لمنشأة. بعض أسباب الطنين تنتج عن لامخص للرأس؛ جرعات كبيرة‎
‎٠‏ .من الأسبرين؛ التعرض الضوضاء؛ الضغط؛ انسداد الشمع؛ الشد العصبى وأنواع مفيدة من الأدوية والأورام.
‏بصورة مذهلة؛ يعتبر تإثير الاتحاد الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل ‎AMPA‏ ‏واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة للقلق ‎canti-anxiety drugs‏ مضاد للاكتشاب ‎antidepressants‏ مضاد للهيستامينات
‎antihistamines Yo‏ مضاد للتشنج ‎anticonvulsants‏ موسعات للاوعية ‎«vasodilators‏ أملاح الزنك ‎salts‏ ©«#1والمسكنات أكثر من الأثر الإضافي للعقاقير المدمجة. وأكثر من ذلك؛ يمكن ‎7٠١.٠١‏ ay ‏استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج اضطرابات الانتباه والمؤثرة ذو مناعة للعلاج‎ ‏الأحادي الذي يستخدم واحد من شركاء الاتحاد بمفرده.‎ ‏هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحاد. مثل مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذي‎ ‏يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذي تم اختيارهما من المجموعة المكونة من عقاقير‎ ioe OU ‏مضادة للقلق؛ مضاد للاكتشاب؛ مضاد للهيستامينات؛ مضاد للتشنج؛ موسعات‎ © ‏أملاح الزنك والمسكنات» حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة‎ ‏مقبول صيدلانياً واحد؛ للاستخدام المتزامن؛‎ dela ‏الأقل‎ Jad ‏ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً‎ ‏المنفصل أو المتتابع‎ : ‏كما استخدم هنا ولكنه‎ "anti-anxiety drugs ‏يشتمل المصطلح "عقار مضاد للقلق‎ .alprazolam ‏غير قاصر على البرازولام‎ ٠ ‏كما استخدم هنا ولكنه غير‎ "antidepressants ‏يشتمل المصطلح 'مضاد للاجهاد‎ [d ‏قاصر على نورتراى تبلين (14-ميثيل-؟-(١٠؛ ١١-ثنائي هيدرو -511-ثنائي بنزو [و؛‎ nortriptyline (N-methyl-3-(10,11-dihydro-5H- ‏هبتين حلقى-5 -يليدين) بروبيل أمين)‎ .dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)propylamine) ‏استخدم هنا ولكنه غير قاصر‎ WS anticonvulsants ‏يشتمل المصطلح مضاد للتشنج‎ ‘e .oxcarbazepine ‏على اوكسى كربازيين‎ ‏ولكن غير قاصر على‎ (Lia ‏كما استخدم‎ anesthetics ‏يشتمل المصطلح مخدرات‎
Jidocaine ‏ليدوكايين‎ ‏استخدم هناء ولكن غير قاصر‎ LE vasodilators ‏يشتمل المصطلح موسع للأوعية‎ : .pentoxifylline ‏على بنتوكسيفيلين‎ Ye ‏كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على‎ "zine salts ‏يشتمل المصطلح "أملاح زنك‎ .zinc sulfate ‏كبريتات الزنك‎ ‏في الصورة كما تم تسويقه؛ مثلاً تحت‎ Sie «Topiramate ‏يمكن تناول توبيرامات‎ ‏وبالمثل عمليات إنتاجها والتركيبات‎ I ‏تعتبر مركبات الصيغة‎ .Topamax™ ‏العلامة التجارية‎ ‏الصيدلية معروفة؛ مثلاً من طلب البراءة الدولى رقم 58/197777؛ يمكن تناول البرازولام‎ Yo
Trileptal™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sia ‏في الصورة كما تم تسويقه؛‎ Sie Alprazolam 7.٠7 ay
Sie ‏الخاص به‎ hydrochloride ‏في صورة هيدروكلوريد‎ Lidocaine ‏تناول ليدوكايين‎ (Sa .Heweneural™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Wie ‏في الصورة كما تم تسويقه كمحلول للحقن»‎ ‏في الصورة كما تم تسويقه؛ مثلاً تحت‎ Mie zine sulfate ‏يمكن تناول كبريتات الزنك‎ .Zinc-Sandoz™ ‏العلامة التجارية‎ ‏تحت ض‎ Nie ‏مثلاً؛ في الصورة كما تم تسويقه؛‎ Pentoxifyllin ‏يمكن تناول بنتوكسيفيلين‎
Trental™ ‏العلامة التجارية‎ ‏يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو‎ ‏"معامل ميرك" أو‎ "The Merck Index” ‏التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارية‎ ‏اندمج المحتوى‎ (IMS ‏من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النتشرات العالمية‎ ‏شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف‎ (of ‏المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع‎ ٠ ‏يستطيع تصنيع واختبار الأعررض الخواص‎ ad ‏المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛‎ ‏الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حى.‎ " ‏كما استخدم هنا خصوصاً 'مجموعة من أجزاء"‎ "meds ‏يعرف المصطلح "مستحضر‎ ‏من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام‎ ‏في نفس الوقت أو عند نقاط‎ Lae ‏اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أى؛‎ Ve ‏زمن مختلفة.‎ ‏يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ. معاً في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً؛‎ ‏عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء.‎ ‏أكثر تفضيلاً؛ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في استخدام‎ ‏مندمج من الأجزاء هى أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من‎ YS ‏إلى المادة الفعالة ؟ ليتم‎ ١ ‏المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة‎ ‏مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات مجموعة فرعية من‎ grade ‏تعيينها في مستحضر‎ ‏الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات‎ ‏المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل‎ ‏بشكل خاص‎ lilly ‏تإثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى‎ Yo ‏لمثلاً أكثر من التإثير الاضافىء الآثار المميزة الإضافية؛ آثار جانبية أقل؛‎ VM 1 ‏7م‎ at ‏تإثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية؛‎ ١ ‏وخصوصاً تعزيز قوي للمادة الفعالة الأولى والثانية.‎ ‏يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً‎ ‏على الأقل‎ (Jal ‏على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة. على سبيل‎ ‏يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح‎ candy ‏على مركز قاعدي‎ ٠ ‏أن تكون‎ Lad ‏إضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود إضافياً. يمكن‎ ‏أملاح مع قواعد‎ (COOH ‏المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال‎ hydrate ‏يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً متها في صورةٍ هيدرات‎ ‏أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.‎ ‏واحد وعلى‎ AMPA ‏يشير الاتحاد الصيدلي الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل‎ Ve ‏الأقل مركب واحد تم اختياره من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة للقلق؛ مضادات‎ zine ‏للاجهاد. مضاد للهيستامينات؛ مضاد للتشنج؛ موسعات للشعب الهوائية؛ أملاح الزنك‎ ‏والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح‎ salts ‏مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً إلى اتحاد‎ ‏الاختراع.‎ Vo ‏علاجى‎ ya ‏بصورة مدهشه؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر‎ ‏جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذي يستعمل‎ HUT Sie gyal ‏أو آثار هامة مفاجئة‎ ‏فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ ‏يمكن اظهار النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ في دراسات قبل‎ ‏التحليل معروفة في حد ذاته؛ مثلاً الطرق الموصوفة هنا.‎ YS ‏يمكن توضيح النشاط في الطنين لاتحاد الاختراع في اختبارات قياسية؛ مثلاً في‎ salicylate ‏نموذج الطنين المستحث بالسلسيلات‎ ‏أن‎ [Hearing Research 147(2000) 175-182 «C.A.
Bauer et al.] ‏ثم تعيين‎ : ‏المزمن يسبب عد انتظام لتمثيل دى كربوكسيلاز حمض‎ salicylate ‏تعريض سلسيلات‎ inferior ‏في نتؤٍ صغير الأمامى لفأر‎ (GAD) glutamic acid decarboxylase ‏جلوتاميك‎ ~~ Yo ‏المرتبط بتقدم الطنين وأكثر من ذلك؛ أظهرت التسجيلات الفسيولوجية‎ (IC) colliculus م١‎
الكهربية من خلايا عصبية سمعية باستخدام تقنيات تسجيل ‎batch clamp(D.
Peruzzi et al.,‏ ‎Lin et al., Journal of Neuro Physiology 79 Neuroscience 101 (2000) 403-416‏ , 2503-2512 (1998)]. والتسجيلات العصبية المفرد ] , ‎J.J.
Eggermont and M.Kenmochie‏ ‎[Hearing Research 117 (1998) 149-160‏ أن القابلية للاشارة للخلايا العصبية تتغير تبعاً ‎٠‏ للمعالجة بالسليسلات ‎salicylate‏ وألكينين ‎.quinine‏ ‏سبب تناول السلسيلات ‎salicylate‏ وألكينين ‎quinine‏ زيادة في معدل مرتفع للخلايا العصبية السمعية المقاس بتقنيات تسجيل فسيولوجية كهربية خارج الخلايا. باستخدام تقنيات تسجيل فسيولوجية كهرية معملية يزيد الادماج الفائق مع السلسيلات ‎salicylate‏ القابلية للإشارة للخلايا العصبية المسجلة. تكون ‎HET‏ السلسيلات ‎salicylate‏ عكسية عند تناول اتحاد : ‎٠‏ الاختراع في تركيزات من حوالي ‎١‏ نانوجزيئي إلى ‎٠٠١‏ ميكروجزيئي. وأكثر من ذلك؛ يمكن أيضاً تعيين النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل ‎JU)‏ في دراسة طبية. يفضل أن تكون هذه الدراسة الطبية عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات طبية في مرض عندهم الطنين تعين ‎Jie‏ هذه الدراسات؛ بشكل ‎pala‏ تعزيز للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار العامة للطنين مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات ‎١٠‏ أو عن طريق التغييرات في تصميم الدراسة المعروفة لشخص ماهر في المجال. تعتبر الدرإسات بشكل خاص مناسبة لمقارنة ‎HUT‏ العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة واتحاد الاختراع. : فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛ على سبيل ‎«JB‏ أن الجرعات لا تحتاج أن تكون فقط صغيرةٍ ولكن أيضاً أن يتم استعمالها ‎Ye‏ أقل تكراراً. أو يمكن أن تستخدم لقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا وفقاً مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ بشكل خاص؛ لعلاج الصرع الذي يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى. يعتبر هدف واحد للاختراع أن يقدم تركيب صيدلى يتضمن كمية؛ مشترك فعالة علاجياً ضد الطنين» متضمناً على الأقل اثنين من عقاقير مضادة للقلق؛ مضاد للاكتئاب؛ ‎Yo‏ مضاد للهيستامينات؛ مضاد للتشنج؛ موسعات للاوعية؛ أملاح الزنك ‎zine salts‏ والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل ‎Alla‏ في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً
ٍ an
واختيارياً لعلى الأقل حامل مقبول صيدلانياً واحد. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة
الأولى والثانية ‎dee‏ واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة
أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد
° يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق
والمناسبين للتناول المعوى» مثل عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات
(الحيوانات ذوات ‎pall‏ الحار)؛ مشتملة على الإنسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل
مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات المقبولة
‎diana‏ خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن أو استعمال محلي في
‎٠‏ الاذن مشتملا علي الطنين. يعتبر التناول عبر الفم طريق مفضلة لتناول صور الجرعة
‏للاختراع الحالى.
‏يحتوى التركيب الصيدلي الجديد؛ على سبيل المثال» من حوالي ‎7٠١‏ إلى حوالي .
‎٠‏ يفضل من حوالي ‎77١‏ إلى حوالي 700 من المواد الفعالة. المستحضرات الصيدلية
‏للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هى؛ على سبيل المثال؛ الموجودين في
‎٠‏ صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة ‎ald SUL‏ كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك
‏امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال
‏عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكرء اذابة أو تجفيد. يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لإنتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل © > الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.
‏فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى
‏من الأوساط الصيدلانية ‎Di alin)‏ على سبيل ‎(JUN‏ الماء؛ جليكول؛ زيوت أو
‏كحولات؛ أو حاملات مثل النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات» عوامل
‏تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات»؛ عوامل مفككة وما شابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن
‎Yo‏ طريق الفم ‎Sie‏ على سبيل المثال. مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل
‎٠.١‏ ض
ا ‎qv‏ ‎al BY)‏ والكبسولات صورة وحدة الجرعة التي يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة علي نحو بين. وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج الصرع. ° يمكن أن تحتوى صور وحدة الجرعة على سبيل المثال؛ من حوالي 7,5 مجم إلى حوالي ‎©٠0٠0‏ مجم من المواد الفعالة. وأكثر من ‎cell‏ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج الطنين. بالإضافة إلى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار ‎٠‏ عندهم القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية بشكل مشترك فعالة علاجياً ضد القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق وحيث يمكن أن تقدم المركبات . أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً. وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي أيضاً عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد ‎٠‏ الاختراع؛ ‎Tae‏ مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. بشكل خاص؛ يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو كاتحاد ثابت. على سبيل ‎(JE‏ يمكن أن تتضمن طريقة علاج القلق أو اضطرابات الذهان ‎To‏ مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. وفقاً للاختراع ‎)١(‏ تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول ‎(Y)s Vara‏ تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول صيدلانياً» في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ مثلاً في جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية ‎YO‏ الاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة
AA
‏الفعالة. يتحول داخل جسم حى إلى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالي كتضمن لكل هذه‎ ‏مفسر وثقاً لذلك.‎ "Jl ‏الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون المصطلح‎ ‏يمكن استخدام اتحاد الاختراع لمعالجة الطنين‎ op HEN) ‏في نموذج مفضل واحد‎ ‏الغير مستجيب للعلاج الاتحادي.‎ ° يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التناول؛ حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف العوامل التي تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب»؛ الطبيب البيطرى الذي له مهارة عادية ‎Ys‏ ويصف الكمية الفعالة للمواد الفعالة ‎٠‏ المفردة المطلوبة ‎ue aad‏ إيقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الأفضل في تحقيق تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذي ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ ‎(hh‏ ونزع المواد الفعالة. ‏حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير ‎٠‏ مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء إلا إذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاص ‏يمكن ‎Joli‏ توبيرامات ‎Topiramate‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎You‏ إلى حوالي ‎٠0٠0‏ مجم. ‎١‏ يمكن تناول ([(7-نيترو-7ء ‎FY ء١-وسكوأ SLE‏ 4-رباعى هيدرو- كينوكسالين-* -يل ميثيل)-أمينو]-ميثيل )-حمض فوسفونيك ‎{[(7-Nitro-2,3-dioxo-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl } -phosphonic acid‏ لمريض في جرعة يومية كلية من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي 5060 مجم. ‎Yo‏ اتحادات تتضمن ادوية تساعد علي توصيل الدم للمخ ‎nootropics‏ مناسبة لعلاج العته. ‎٠.١ a4 ‏يتعلق الاختراع الحالي باتحادات تتضمن مناسب لعلاج العته.‎ ‏في اتحاد مع‎ AMPA ‏يمكن معالجة العته؛ بصورة مذهلة؛ بتناول مضاد مستقبل‎ ‏هكذاء يتعلق الاختراع الحالي بطريقة علاج و/أو منع العته متضمنة خطوة تناول‎ ‏الحيوانات ذوات الدم الحار؛ء مشتملة على الانسان؛ الذي في حاجة لكمية فعالة من مضاد‎ ‏في اتحاد مع ادوية تساعد علي توصيل الدم للمخ.‎ RMPA ‏مستقبل‎ © ‏كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على؛ عته‎ "dementia ‏المصطلح "العته‎ Jail ‏مع أو بدون أعراض الزهان. بشكل خاص؛ تعتبر الطرق‎ Alzheimer’s dementia ‏الزهيمر‎ ‏والمواد الموصوفة هنا مناسبة لعلاج الاضطرابات السلوكية الملحوظة مع هذه الأنواع من‎ ‏العته.‎ ‏كما استخدم‎ "nootropics ‏يشتمل المصطلح "ادوية تساعد علي توصيل الدم للمخ‎ aR nootropical ‏غير قاصر على مستخلصات نبات يساعد علي توصيل الدم للمخ‎ aly cla ‏مثبطات كولينيستراز‎ ccalcium antagonists ‏مضادات كالسيوم‎ plant extracts ‏نيسرجولين‎ cdihydroergotoxin ‏دى هيدرو ارجوتوكين‎ «cholinesterase inhibitors ‏فينكامين‎ epyritinol ‏بيريتينول‎ «purine ‏مشتقات بيورين‎ cpiracetame ‏بيراسيتام‎ ¢nicergoline ‏شريك الاتحاد هو مثبط‎ op AO ‏وفينبوسيتين 7100006006. في نموذج مفضل‎ vincamine ‏ب‎ ‎.cholinesterase ‏كولينستاز‎ ‏كما استخدم‎ "all ‏يشتمل المصطلح 'مستخلصات نبات يساعد علي توصيل الدم‎ ‏المصطلح‎ Jails Ginkgo leafs ‏هناء ولكن غير قاصر على مستخلصات من أوراق جينكو‎ ‏ولكنه غير قاصر على‎ (Lia ‏كما استخدم‎ "calcium antagonists ‏"مضادات كالسيوم‎ ‏ونيموريبين ع10م:017100. يشتمل المصطلح 'مثبطات كولينسيثراز‎ cinnarizine ‏سيناريزين‎ Ye donepezil ‏ولكنه غير قاصر على هيدروكلوريد دونيبزيل‎ clin ‏كما استخدم‎ "cholinesterase galantamine | ‏وهيدرو بروميد جالاتنتاين‎ rivastigmine ‏ريفاستيجمين‎ chydrochloride ‏كما استخدم هناء ولكنه غير‎ "purine ‏يشتمل المصطلح "مشتقات بيورين‎ 0000006 pentifyllin ‏قاصر على بنتيفلين‎ ‏يمكن تناول مستخلصات من أوراق جينكو؛ مثلاً في الصورة كا تم تسويقهاء مثلاً‎ vo ‏وفقاً للمعلومات المقدمة بواسطة نشرة العبوة. يمكن‎ Ginkodilat™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ye. ‏مثلاً في الصورة كما تم تسويقهاء؛ مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Cinnarizin ‏تناول سيناريزين‎ ‏في الصورة كا‎ Sie Nimodipine ‏تناول نيموديبين‎ (Say «Cinnarizin Forte-ratiopharm™
Nimotop™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Nie ‏تم تسويقها؛‎ ‏في الصورة كما‎ Sie Donepezil hydrochloride ‏يمكن تناول هيدروكلوريد دونيبيزيل‎ ‏تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية 177م168:م. يمكن تحضير ريفاستيجمين‎ °
OT 7,177 ‏كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ Rivastigmine ‏يمكن‎ -Exelon ™ ‏في الصورة كما تم تسويقها؛ مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Sie ‏يمكن تناوله‎ ‏مثلاً في الصورة كما تم‎ Galantamine hydrobromide ‏تناول هيدروبروميد جالانتامين‎ ‏تحت العلامة التجارية 80:010177. يمكن تناول ثنائي هيدرو ارجو توكسين‎ Mie ‏تسويقهاء‎ ‏مثلاً في الصورة كما تم تسويقها ؛ مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Dihydroergotoxin Ve .Hydergin™ ‏في الصورة كما تم تسويقهاء مثلاً تحت‎ Nia Nicergoline ‏يمكن تناول نيسرجولين‎ .Sermion™ ‏العلامة التجارية‎ ‏مثلاً في الصورةٍ كا تم تسويقها؛ مثلاً تحت العلامة‎ Piracetam ‏يمكن تناول بارسيتام‎ ‎٠‏ التجارية ‎.Cerebroforte™‏ يمكن تناول بنتيفيلين ‎Pentifyllin‏ مثلاً في الصورة كما تم ‏تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎.Cosaldon™‏ ‏يمكن تناول بريتينول ‎Pyritinol‏ مثلاً في الصورة كا تم تسويقهاء؛ ‎Nie‏ تحت العلامة التجارية ‎.Encephabol™‏ يمكن تناول فينيوسيتين ‎Vinpocetin‏ مثلاً في الصورة كما تم تسويقهاء ‎Win‏ تحت العلامة التجارية ‎.Cavinton™‏ ‎Y.‏ يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العياريه ‎"The Merck Index”‏ 'معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف المواد الفعالة و على أساس هذه المراجع؛ ‎clad‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص ‎Yo‏ الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ ‎NS‏ معملياً وداخل جسم حى. ‏7م
٠١١ ‏مستحضر مدمج أو تركيب‎ Jie ‏هكذاء في جانب واحد يتعلق الاختراع باتحاد؛‎ ‏واحد وعلى الأقل دواء يساعد علي‎ PMPA ‏صيدلى؛ الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل‎ ‏حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة‎ canal ‏توصيل الدم للمخ‎ ‏ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً حامل مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام المتزامن؛ المتفصل؛‎ ‏المتتابع.‎ ‏يمكن تناول المصطلح 'مستحضر مدمج” كما استخدم هنا خصوصاً 'مجموعة من‎ ‏أجزاء" بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو‎ ‏باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند‎ ‏نقاط زمن مختلفة.‎ ‏يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ معاً في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً؛‎ ١ ‏عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء.‎ ‏التإثير على المرض المعالج في استخدام.‎ Je ‏أكثر تفضيلاً؛ أن يتم اختيار فترات زمنية‎ ‏مندمج من الأجزاء هى أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من‎ ‏إلى المادة الفعالة 7 ليتم‎ ١ ‏المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة‎ ‏مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات مجموعة فرعية من‎ rade ‏تعيينها في مستحضر‎ ١ ‏الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات‎ ‏المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل‎ ‏بشكل خاص‎ tilly ‏تإثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى‎ ‏لمثلاً أكثر من التإثير الاضافىء الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛‎ VM ‏تإثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية؛‎ ‏وخصوصاً تعزيزاً قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية.‎ ‏يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى المرجعيات للمواد الفعالة أن تشتمل‎ ‏على‎ Jd) ‏على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة. على سبيل‎ Lal ‏الأقل على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين‎ ‏أن‎ Lad ‏عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود اضافياً. يمكن‎ cl) ‏أملاح إضافة حمض مطابقة‎ Yo ‏أملاح مع‎ (COOH ‏تكون المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال‎ ‏7م‎
٠١7 ‏قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات‎ ‏أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.‎ hydrate ‏يشير التركيب الصيدلي الذي يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذي تم اختيارهما‎ ‏بنزودايازيبينات‎ cde ‏ومشتقات‎ barbiturates ‏من القائمة المكونة من بارا بيتيورات‎ ‏سكسينميدات‎ chydantoins ‏هيدانتونيات‎ ccarboxamides ‏كربوكساميدات‎ <benzodiazepines ° ‏مضادات‎ gyal ‏ومشتقات حمض دهنى‎ valproic acid ‏حمض فالبروك‎ csuccinimides
Ha ‏توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة‎ Cus gal ‏وعقاقير مضادة للصرع‎ AMPA ‏إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا‎ (iV ara ‏أو في صورة ملح مقبول‎ ‏سابقاً إلى اتحاد الاختراع.‎ ‏علاجى‎ Open ‏أكثر‎ Gala ‏بشكل‎ ails ‏يسبب تناول اتحاد الاختراع‎ (Jade ‏بشكل‎ Ve ‏مثلاً؛ آثار جانبية أقل» مقارنة بالعلاج الاتحادى الذي يستعمل‎ coal ‏أو آثار هامة مفاجئة‎ ‏فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع‎ ‏واحد وعلى الأقل‎ PMPA ‏الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل‎ Japa ‏تركيب‎ ‏دواء يساعد علي توصيل الدم للمخ واحدء حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة‎ ‏حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت على الأقل مجموعة تكوين ملح واحدة؛‎ ٠ ‏يفضل للاشارةٍ لاحقاً لاتحاد الاختراع.‎ ‏أو اتحاد الاختراع؛ على‎ AMPA ‏يمكن تعيين النشاط الصيدلانى لمضاد مستقبل‎ ‏سبيل المثال؛ أيضاً في دراسة طبية. هذه الدراسة الطبية عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات‎ ‏هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ تعزيز للمواد الفعالة‎ Jie ‏طبية في مرضي عندهم الطنين تعين‎ ‏الاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار العامة للطنين مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن‎ ٠ ‏طريق التغييرات في تصميم الدراسة المعروفة لشخص ماهر في المجال. تعتبر الدرإسات‎ ‏بشكل خاص مناسبة لمقارنة آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة واتحاد الاختراع.‎ ‏فائده اخرى هى استخدام جرعات منخفضة من العناصر النشطه من اتحاد الاختراع؛‎ ‏على سبيل المثال؛ ان الجرعات لا تحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكى أيضاً تطبق بشكل اقل‎ ‏تقليل حدوث التاثيرات الجاذبيه. هذا وفقا للرغبات و‎ dal ‏تكراراء أو يمكن ان تستخدم من‎ Ye م١‎
Vor ‏المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ على وجه الخصوص؛‎ ‏لمعالجه اضطرابات التإثير و الانتباه المقاوم للمعالجه الاحاديه‎ ‏علاجيا بشكل‎ oie ‏هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛‎ ‏واحد على الأقل؛‎ AMPA ‏مشترك ضد اضطرابات التإثير و الانتباه» متضمنه مضاد مستقبل‎ ‏ملح صوديوم‎ dlithium ‏مركب واحد على الأقل مختار من المجموعه المكونه من ليثيوم‎ © ‏مضادات الذهان العاديه» مضادات الذهان‎ cvalproic acid sodium salt ‏حمض فالبرويك‎ ‏و مضادات اكتئاب و‎ methylphenidate ‏ميثيل فيندات‎ lamotrigine ‏لاموتريجين‎ col ‏حامل مقبولا صيدلانيا واحد على الأقل. في هذا التركيبه؛ يمكن إعطاء المكون النشط الاول‎ ‏و الثانى معاء واحد بعد الاخر أو بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد أو على‎ ‏هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل وحدة الجرعه يمكن أيضاً ان يكون اتحاد مثبت.‎ Ve ‏يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق‎ ‏عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات‎ dhe ‏والمناسبين للتناول المعوى»‎ ‏(الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل‎ ‏مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات المقبولة‎ ‏خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر التناول عبر الفم‎ diana 00 ‏طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى.‎ ‏إلى حوالي‎ 7٠١ ‏يحتوى التركيب الصيدلي الجديد؛ على سبيل المثال» من حوالي‎ ‏إلى حوالي 7760 من المواد الفعالة. المستحضرات الصيدلية‎ /7١ ‏يفضل من حوالي‎ ٠ ‏الموجودين في‎ (JE ‏للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هي؛ على سبيل‎ ‏أقراص مغلفة بالسكرء أفراص. كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك‎ Jie ‏صورة جرعة واحدة؛‎ | ٠ ‏امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال‎ ‏اذابة أو تجفيد.‎ Sally ‏عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف‎ ‏يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في‎ ‏جرعة فردية لكل صورة جرعة لإنتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل‎ ‏الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.‎ Yo ‏م‎
٠١ ‏فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى‎ ‏الماء؛ جليكول؛ زيوت أو‎ (JU ‏على سبيل‎ Nie ‏من الأوساط الصيدلانية المعتادة؛‎ ‏كحولات؛ أو حاملات مثل النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلور؛ المخففات؛ عوامل‎ ‏عوامل مفككة وماشابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن‎ clay) ‏تحبيب؛ مزلقات؛‎ ‏تناولهم؛ تمثل‎ Alls ‏مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة‎ (JU) ‏على سبيل‎ Sle ‏طريق الفم‎ ٠ ‏الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التي يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث‎ ‏يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة علي نحو بين.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج‎ «dlls ‏وأكثر من‎ ‏العته.‎ ‏بالاضافة إلى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار‎ ١ ‏عندهم العته متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية مشترك فعالة علاجياً ضد‎ ‏الصرع وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً.‎ ‏عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد‎ Lad ‏وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي‎ ‏مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج العته.‎ bas ‏الاختراع؛‎ ‏في نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة العته الغير مستجيب‎ vo ‏للعلاج الاحادي.‎ ‏بشكل خاص»؛ يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد‎ ‏الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو‎ ‏كاتحاد ثتابت. على سبيل المثال» يمكن أن تتضمن طريقة علاج الأمراض وققاً للاختراع‎ ‏تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً و(؟) تناول المادة الفعالة‎ )١( | ٠٠ ‏الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول صيدلانياً» في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛‎ ‏في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونية؛ مثلاً في جرعات يومية‎ ‏مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة‎ ‏منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة.‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل‎ Yo م١‎
ف جسم حى إلى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالي كتضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون المصطلح ‎"sl‏ مفسر وفقاً لذلك. في نموذج مفضل واحد للاختراع؛ استخدم اتحاد الاختراع لمعالجة الصرع الغير مستجيب للعلاج الاحادي. يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التناول» حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف العوامل التي تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب» الطبيب البيطرى الذي له مهارةٍ عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد الفعالة ‎٠‏ المفردة المطلوبة لمنع» عكس؛ ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذي ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان» ونزع المواد الفعالة. حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورةٍ لعقاقير ‎١٠‏ مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل ‎(ala‏ ‏يمكن تناول سيتاريزين ‎Cinnarizine‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎Vo‏ ‏إلى حوالي ‎١5١‏ مجم. ‎Ye‏ يمكن تناول نيموديبين ‎Nimodipine‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎To‏ ‏إلى حوالي ‎٠7١‏ مجم. ‎Say‏ تناول هيدروكلوريد دونيبيزيل ‎Donepezil hydrochloride‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي © إلى حوالي ‎٠١‏ مجم. يمكن تناول ريفاستيجمين ‎Rivastigmine‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي 7 ‎Ye‏ إلى حوالي ‎١١‏ مجم.
Vel ١١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Galantamine ‏يمكن تناول جالانتاين‎ ‏مجم مرتين يومياً.‎ VY ‏مجمء؛ مثلاً‎ YE ‏إلى حوالي‎ ‏في صورة ميثان سلونات‎ Dihydroergotoxin ‏هيدرو ارجوتوكسين‎ A ‏يمكن تناول‎ ٠١ ‏الخاص به لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ؛ إلى حوالي‎ methansulfonate ‏مجم.‎ A ‏مجمء مثلاً حوالي‎ 0 ‏الخاص به عن‎ tartrate ‏في صورة طرطرات‎ Nicergoline ‏يمكن تناول نيسرجولين‎ ‏مجم.‎ A ‏بين حوالي ؛ و‎ A ‏طريق حقن في العضلات لمريض في جرعة يومية‎ ‏و‎ ١7٠١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Piracetam ‏يمكن تناول بيراسيتام‎ ‏مجم/اليوم.‎ 4806 Dis ‏مجمء‎ ٠ ‏بين حوالي 5088 و‎ AK ‏لمريض في جرعة يومية‎ Pentifyllin ‏يمكن تناول نتيفيلين‎ Ye ‏مجم.‎ Ava ‏الخاص به‎ hydrochloride ‏في صورة هيدروكلوريد‎ Pyritinol ‏يمكن تناول بيريتينول‎ ‏مجم.‎ ٠٠١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ ‏و‎ ٠١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Vinpocetin ‏يمكن تناول فينبوسيتين‎ ‏مجم.‎ Yo Vo ‏توضح الأمثلة التالية؛ بدون العنصر؛ الاختراع كا وصف طوال هذا الوصف‎ ‏الكتابى.‎ ‎: ‏استخدمت الاختصارات التالية‎ elt FY = WS ALERT OY, ay CNQX Y. 7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline-6- ‏-كربونيتريل‎ T= ‏هيدرو -كينوكسالين‎ .carbonitrile ‏يوم‎ d ‏ثلاشي فلوريد (ثنائي إيثيل أمينو) كبريت‎ DAST (diethylamino)sulfur trifluoride Yo dichloromethane ‏ميثان‎ 5 4S ‏ثنائي‎ DCM
ْ Vv 1,2-dimethoxyethane ‏ميثوكسى ايثان‎ SEY ١ DME dimethyl sulfoxide Jie ‏سلفوكسيد ثنائي‎ DMSO ‏مكافئ‎ Equiv ‏تأين رش كهربى‎ AS ‏طيف‎ ESI-MS ethyl acetate ‏اسيتات - إيثيل‎ EtOAc ° ethanol ‏ايثانول‎ EtOH ‏-حمض ايثان سلفونيك‎ ١- ‏؛-(-هيدروكسى-إيثيل) بيبرازين‎ HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)piperazine- 1-ethanesulphonic acid ‏ساعة‎ H ‏استشراب بسائل عالى الأداء‎ HPLC ٠١ ‏تحليل الأطياف باستخدام الأشعة تحت الحمراء‎ IR methanol ‏ميثانول‎ MeOH ‏دقيقة‎ min ‏درجة الانصهار‎ mp ‏استشراب سائل ضغط متوسط‎ MPLC vo
Aaa il ‏كتلة/شحنة نسبة الكتلة‎ ‏طور عكسى‎ RP ‏وقت الحفظ‎ 1 ‏درجة الحرارة‎ r.t ‏مستوى ضغط الصوت‎ SPL Ye trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثي فلورواسيتيك‎ TFA ‏7<-(+-أسيتيل-؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاني فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي‎ :١لاثم‎
N-(6-Acetyl-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو -211-كينازولين - "-يسل)-ميقان سلوناميد‎ trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide 2-Amino-4-trifluoromethyl- ‏7-أمينو-؛ -ثلاتي فلورو ميثيل-حمض بنزويك‎ Yo benzoic acid
٠١
COM CoH ‏ملي‎ AL 2-nitro-4- ‏عولج محلول من 7-نيترو-؛ -ثلاشي فلورو ميثيل-حمض بنزويك‎ ‏مل)‎ ٠٠١( MeOH ‏ملى جزئ) في‎ 47٠9 can) + +) trifluoromethyl-benzoic acid ‏وقلب الخليط عند درجه حرارة‎ (7) +) carbon ‏على كربون‎ palladium ‏بواسطة بالاديوم‎ ‏بار). ثم رشح الخليط و ركز‎ V) hydrogen hydrogen ‏ساعتين تحت هيدروجين‎ sad ‏الغرفه‎ ٠ 2-amino-4-trifluoromethyl- ‏فراغ ليعطى 7-أمينو -؛ ثلاني فلورو ميثيل-حمض بنزويك‎ ‏درجه‎ (sll ‏على هيئه صلب اصفر‎ )7٠٠١ (Aisa ‏ملي‎ £Y0 can AV,Y) benzoic acid .]11+11[+ 7١36 ‏كتله/شحنه‎ ESEMS ‏م‎ ١77-١77 ‏الانصهار‎ ‎2-Amino-4- ‏حمض بنزويك‎ five ‏"-أمينو - 4 -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ : .trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ve
COM CO Me
CL 7 A 2-amino-4- ‏أضيف إلى محلول 7-أمينو-؛ -ثلاتي فلورو ميتيل-<حمض بنزويك‎ ‏نقطه‎ )لم٠٠٠١(‎ MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ YOY ‏جم؛‎ VY) trifluoromethyl-benzoic acid ‏#مل). سخن الخليط إلى ا‎ ١( ‏مركز‎ sulfuric acid sulfuric acid ‏بنقطه حمض كبريتيك‎ ‏ترك ليبرد إلى درجه حرارة‎ 01008860 nitrogen ‏ساعة تحت نتروجين‎ ١١ ‏الارتجاع لمدة‎ Ye ‏وغسل بواسطة ماء؛‎ BIOAC ‏من حجمه. اخذ الخليط في‎ ١/4 ‏الغرفه ثم ركز في فراغ إلى‎ ‏ومحلول‎ ¢sodium carbonate sodium carbonate ‏محلول مائي من كربونات صوديوم‎ )٠ ‏لامائى» رشح وركز في فراغ.‎ sodium sulfate ‏ملحي مشبع. ثم جفف على كبريتات صوديوم‎ )١ :9 hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ 1+ silica ‏نقى بواسطة استشراب عمود (هلام السليكا‎ 2-amino-4- ‏مؤود ب 7-أمينو-؟؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Te ‏على‎ )/١79 «Aim ‏ملي‎ 74 (an OVA) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
IM-H]- YVA ‏كتله/شحنه‎ :BSEMS ‏هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 09 أم؛‎ ٠.٠١
Ved 2-Amino-5- ‏7-أمينو-ه -يودو-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
COMe [ ‏قارو‎ ‏ا‎ JC 2- ‏قلب خليط من ؟-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي)؛‎ ١75 can 0), ©) amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ° can VY,Y) silver sulfate ‏ملي مول) وكبريتات فضه‎ 7١١7 ‏غمء‎ 00,1) jodine ‏من اليود‎ ‏لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه تحت نتروجين‎ (Je) 074) 81011 ‏؛ ؟ ملي جزيئي) في‎ ‏وغسلت مرة بواسطة‎ BIOAC ‏ثم رشح المعلق و خففت المادة المرشحه بواسطة‎ . 0 ‏مائى. جففت الطبقه العضويه على‎ sodium thiosulfate ‏ثيو كبريتات صوديوم‎ 7٠١ ‏محلول‎ ‏لامائى؛ رشحت وركزت في فراغ لتعطى 7-أمينو -ه-‎ sodium sulfate ‏كبريتات صوديوم‎ ٠ 2-amino-5-iodo-4- ‏حمض بنزويك‎ Jodie ‏يودو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ ‏على‎ (AY ‏ملي جزيني؛‎ ١97 aa TY, °) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
YET ‏كتله/إشحنه‎ ESEMS a) Y=) 0) ‏هيئه صلب بنى اللون؛ درجه الانصهار‎ [M+H]+ 2- ‏"-أسيتيل أمينو -*-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثقيل حمض بنزويك‎ vo .Acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
I CO Me 1 CO,Me
AL, A ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ SD 550 ‏عولج محلول من 7-أمينو‎ ‏ملي‎ YY can £Y ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
YY,A) acetic anhydride ‏بواسطة أنهيدريد أسيتيك‎ (Je 500( toluene ‏في تولوين‎ (G>T nitrogen ‏ساعة تحت نتروجين‎ ١ ‏ملي جزيئي) وسخن الخليط إلى ارتجاع لمدة‎ ١5 a ‏ثم ترك ليبرد إلى درجه حرارة الغرفة وخفف بواسطة ماء. تم تحويل الخليط متعادل‎ .108©« 7.7
٠١ sodium carbonate ‏كربونات صوديوم‎ hydrogen ‏بإضافة أجزاء صغيره من هيدروجين‎ ‏وفضلت الطبقة العضوية. استخلص الطور المائي بواسطة‎ sodium hydrogencarbonate ‏لامائى؛‎ sodium sulfate ‏وجففت الأطوار العضوية المتحدة على كبريتات صوديوم‎ (EtOAc ‏ليعطى 7-استيل‎ hexanes ‏رشحت وركزت في فراغ. أعيد بلورت المنتج الخام في هيكسانات‎ 2-acetylamino-5-iodo- ‏أمينو -5-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 5 ‏ملي جزيئي» 757) على‎ ١١١ can EF, Y) 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
Y AAdin 5/4S (ESI-MS cp 18-475 ‏هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار‎
J[M+H]+ ‏-ثلاثي فلورو ميثيل إستر ميثيل حمض‎ E(t mS) Jo sil ‏"-أسيتيل‎ ‎2-Acetylamino-5-( 1-ethoxy-vinyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏بنزويك‎ ٠١ .ester ‏ض‎ ‎" 2 cou 0 1 2 cou
F.C NHAC F.C NHAC ‏سخن محلول من 7-أسيتيل أمينو-ه-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ tetrakis- ‏رباعى-(ثلاثي فينيل فوسفين) -بالاديوم‎ (=m ‏ملي‎ 41,١ (an VA) Vo ‏جزيئي)؛ و ثلاثي بيوتيل-‎ يلم٠,٠١‎ aa 1 Y) (triphenylphosphine)-palladium ‏ملي جزيئي) في‎ 19,7 can YO) tributyl-(ethoxyvinyl)-tin ‏(إيتوؤكسى فينيل)-قصدير‎ nitrogen ‏ساعة تحت نتروجين‎ ٠١ ‏لمدة‎ N ٠١١ ‏إلى‎ (Je) + +) dioxane ‏ثنائي اوكسان‎ ‏ترك الخليط ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه؛ ثم رشح. ركزت المادة المرشحه في فراغ‎ nitrogen ‏هيكسانات‎ Ve silica ‏وتقى الناتج الخام بواسطة استشراب عمود (هلام السليكا‎ Ye ‏-فينيل)-؛ -ثلاثني فلورو‎ ىسكوثيإ-١‎ )-o- ‏ليعطى "-أسيتيل أمينو‎ (1:7 hexanes/EtOA 2-acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4-trifluoromethyl- ‏ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ —10 ‏الخام على هيئه صلب برتقالى اللون؛ درجه الانصهار‎ benzoic acid methyl ester .]11+11[+ 777 ‏كتله/شحنه‎ ESI-MS ‏"لام‎
١١١ ‏استخدم هذا المنتج الخام بدون تتقيه إضافية في الخطوة التالية.‎ 5- ‏©-أسيتيل-"-أسيتيل أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .Acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 ‏ع‎ © ‏عاد 6ع‎ FC NHAC ‏أمينو -5-(١-إيثوكسى-فينيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-‎ Jl ‏عولج محلول من‎ : 2-acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4-trifluoromethyl- ‏إستر مشيل حمض بنزويك‎ ‏بواسطة حمض هيدرو‎ )لم٠٠١(‎ THF ‏الخام من السابق في‎ benzoic acid methyl ester ‏وقلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة‎ ٠ ‏مل)‎ org) ) ‏ماثئي‎ hydrochloric acid ‏كلوريك‎ ‏وغسل مرة بواسطة‎ BtOAC ‏ثم صب الخليط على‎ .01008©©0 nitrogen ‏ساعة تحت نتروجين‎ ‏رشح وركز في‎ «SY sodium sulfate ‏ماء. جفف الطور العضوي على كبريتات صوديوم‎ ٠ ‏هيكسانات‎ Te silica ‏فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا‎ ‏حمض‎ dive ‏ليعطى ©-أسيتيل أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ (1:Y hexanes/EtOAc ٠ ‏(لا‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Slag yy ‏ملي >( 7/3701 على خطوتين) على هيه مسحوق ابيض اللون؛ درجه‎ ٠٠ ‏جم‎ ‎[M+Nal+ FY ‏الانصهار 14-175 م» 551345: كتله/شحنه‎ Vo
S-Acetyl- ‏-أسيتيل- "-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 ©. 06 ‏محا‎ O,Me
F.C NHAC F,C NH, ‏برد محلول من ©-أسيتيل-7-أسيتيل أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏أ حمض بنزويك‎ ‏مل) إلى درجة الصفر‎ YE) ءام/)لم١٠"١(‎ MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ 77,8 can ١١,5( 7.٠7
VAY
‏ملي جزيئي) نقطه‎ YY) ‏مركز )10 مل؛‎ sulfuric acid ‏المئوية وأضيف حمض كبرتيك‎ ‏بنقطه. عند اكتمال الاضافه سخن الخليط إلى ارتجاع لمدة £0 دقيقة تحث نتروجين‎ ‏و‎ EtOAc ‏ثم ترك ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه. خففت الخليط بواسطة‎ 0100860 nitrogen sodium sulfate ‏غسل مرةٍ بواسطة ماء. خففت الطبقه العضويه على كبريتات صوديرم‎ ‏رشحت؛ وركزت في فراغ لتعطى*-أسيتيل-"-أميو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ (SLY © 5-acetyl-2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي؛ كمى) على هيئه صلب ابيض اللون؛ درجه الانصهار‎ TVA ‏جم‎ 58/( .]11+11[+ 777 ‏كتله/شحنه‎ ESI-MS ‏7م‎ 1-١ - ‏هيدرو‎ SUE ؛٠-ليتيم ‏أوكسو-7-ثلائي فلورو‎ SEE ‏-(71-أسيتيل- "ء‎
N-(6-Acetyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏1-كينازولين - ؟-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ٠١ .dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide 0 ‏واو معو‎
F.C NH, FC No عولج محلول ‎yaad Yodo‏ -؛ ‎DU‏ فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎(aa) +,Y) 5-acetyl-2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 4 ؟ ‎٠١‏ .ملي ‎(in‏ في ‎Y2+) THE‏ مل) بواسطة 00130(260) ‎TAT)‏ جم ‎١7,3‏ ملي جزيني) وقلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه ‎sad‏ 10 دقيقة تحت نتروجين ‎nitrogen nitrogen‏ أضيف إلى هذا المحلول 8317 )0,00 ملء 79 ملي جزيئي) وقلب الخليط لمدة ¥ ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط بواسطة 0113502011112 ‎Y4 (an £,YA)‏ ملي جزيئي) وقلب لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه أضيف هيدروكسى صوديوم ‎Sodium‏
VA ‏4لا ملي جزيئي) بشكل متعاقب وقلب المحلول لمدة‎ «de YA »ج١( ‏مائي‎ hydroxide ٠ hydrochloric ‏ساعة عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط بواسطة حمض هيدروكلوريك‎ ‎acid‏ مائي (؛ع) حتى ‎(£=Y = PH‏ ثم خفف بواسطة ‎EtOAc‏ ثم غسل ‎Spe‏ بواسطة ماء؛ ‏ثم خفف الطور العضوي على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائى؛ رشح و ركز حتى ترسب المنتج. ثم برد المعلق ‎(A‏ درجة الصفر المئوية؛ ثم رشح. جفف الصلب الابيض في ‎٠.٠7
VAY
‏؛-ثنائي أوكسو -ل7-ثلاتي فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي‎ oY ‏فراغ ليعطى 7<-(76-أسيتيل-‎
N-(6-acetyl-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو ”211 كينازولين- ١-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ‏جم؛‎ ١ ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide
FUT ‏كتله/شحته‎ (ESIMS «a YT10-YOA ‏درجه الانصهار‎ (AQ «iis ‏ملي‎ TTY .]21+11[+ © ‏-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-‎ Yd Sep) 1) NY ‏مثال‎ ‎N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)- ‏هيدرو -211-كينازولين- 7-يل)-ميثان سلفوناميد‎ SUE ١ 2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- .methanesulfonamide
Va
HH A
OLE — LK
F.C "" ‏؛""" ممع‎ ؛٠-ليثيم ‏؛ -ثنائي أوكسو -7-ثلاثني فلورو‎ ١" ‏عولج محلول من 11-(7-أسيتيل-‎
N-(6-acetyl-2,4-dioxo-7- ‏سلفوناميد‎ Oise (J Y= ‏؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين‎ ‏جم؛‎ ٠١ ) trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide nitrogen ‏تحت نتروجين‎ (Je 10+) ‏مل)/146011‎ 10+) THF ‏ملي جزيشي) في‎ ؟؟,١‎ V0 ‏ملي جزيئي)‎ 1٠١ ‏؟ جم؛‎ ©) sodium borohydride ‏بواسطة بورو هيدريد صوديوم‎ nitrogen ‏ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم تم صب المعلق على خليط من‎ VA ‏جزيء بجزء طوال‎ sodium sulfate ‏جففت الطبقات العضويه المتحدة على كبريتات صوديرم‎ EtOAC ٠. ‏تلج/مركز‎ ‎| ‏لامائىء رشحت وركزت في الفراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام‎ ‏مقدما بلورت عديمه اللون؛ و التي اعيد بلورتها في‎ (1:4 DCM/MeOH «+ silica ‏السليكا‎ ٠ ؛٠-ليثيم ‏لتعطى 7١-(7-(هيدروكسى-إيثيل)-؛ 4 -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ EOAC
N-[6-(1-hydroxy-ethyl)-2,4- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين - ١"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ 4 dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ٠.٠١
١١6 ‏على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار‎ (IVT ‏ملي جزيئي؛‎ YE ‏جم؛‎ AAC) ‏حم تي‎
H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 8.41 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.66 (m, 1 H), 5.03 (br s, 1 H), 3.18 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).
N= pul ‏-ثنائي‎ 4 T(J aS) 1) N ‏نقى الخليط الرسيمى من‎ o
No6-(1- ‏سلفوناميد‎ line (Jom T= lp Jism 2H ‏فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو‎ hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ‏تحضيرى مركز‎ HPLC ‏ملي جزيئي) بواسطة‎ ٠44 ‏جم»‎ ©,YA) methanesulfonamide ‏مل/دقيقة) مقدما‎ ١ 7:1 hexanes/EtOH ‏هيكسانات‎ «Chirocel 0J) ‏انحراف استقطابى‎ ‏-إيتيل)-؛‎ ىسكورديه(-١(-71-)8(‎ ١ ‏ملي جزيئي) من اينانتومرى‎ TTY) ‏جم‎ 4 ye ‏؛-ثنائي أوكسو -لا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-يل)-ميثان‎ 1(S)-N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 A4-dihydro- ueliggl = [0589 ‏(وقت الاحتفاظ 8,54 دقيقة‎ 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide - ىسكورديه(-١(-7[-<7-)8(‎ ¥ ‏ملي جزيئي) من اينانتومرى‎ 00,A) ‏جم‎ ٠,5 ‏و‎ ٠ ‏؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-‎ Odie ‏إيثيل)-9؛ ؛ -ثنائي أوكسو-لا -ثلاثي فلورو‎ ٠ 2 (R)- N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏يل)-ميثان سلفوناميد‎
Gia VY,VV ‏(وقت الاحتفاظ‎ dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide (TAA + - ‏89م‎ ‏مثال ؟: 17-[7-(7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو‎
N-[6-(1-Methoxy- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين- ١"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ d-dh Ye ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide ‏"-أسيتيل أمينو-5-(١-هيدروكسى-إيثيل)-؛ -ثلاني فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-Acetylamino-5-( 1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ .methyl ester Yo 7٠.٠١
١١١ 0 H
Or ‏مي ب‎
F,C NHAc FC NHAC ‏قلب معلق من ©-أسيتيل-"-أسيتيل أمينو-؛ -ثلاني فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ (7) +) carbon ‏على كربون‎ palladium ‏جم؛ 7,7 ملي جزيئي) و١٠٠ مجم من بالاديوم‎ ١( hydrogen ‏عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعتين تحت هيدروجين‎ )لم٠١(‎ THF ‏في‎ © ‏بار). ثم رشح الخليط وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب‎ ©) hydrogen -١؟ ‏ليعطى‎ )٠:7 hexanes/EtOA ‏هيكسانات‎ «1+ silica ‏العمودي عمود (هلام السليكا‎ ‏أسيتيل أمينو -5-(١-هيدروكسى-إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
SAY ‏على هيئه صلب ابيض اللون؛ درجه الانصهار‎ )75١ ‏(لا 31مجم؛ ؟ ملي جزيثي؛‎ ٠١
AM#+HJ+ 7١6 ‏7م 565145: كتله/شحتنه‎ ‏-ثلاشي فلورو ميقيل-إستر ميثيل حمض‎ ؛-)ليثيإ-ىسكوثيم-١(-*-ونيمأ-"‎ .2-Amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎H ~
Some Jo
F.C NHAC F,C NH, ‏برد محلول من 7-أسيتيل أمينو -#ك-( ١-هيدروكسى -إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-‎ Vo 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl- ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏؟‎ ils Sue £VY) EBN ‏و‎ (A> ‏ملي‎ ١,59 canes +) benzoic acid methyl ester ‏في 0014 (7مل) إلى درجة الصفر المئوية وعولج بواسطة كلوريد ميثان‎ (5m ‏ملي‎ ‏ميكرو لترء 47,؟ ملي جزيئي) نقطه بنقطه.‎ 4 ( methanesulfonyl chloride ‏سلفونيل‎ ‎: ‏ترك الخليط ليدفء إلى درجه حرارة الغرفه. وقلب لمدة ساعتين. ثم خفف الخليط بواسطة‎ Ye ‏لامائى؛‎ sodium sulfate ‏و غسل مرةٍ بواسطة ماء. خفف على كبريتات صوديوم‎ DCM
VA
‏ترك هذا المحلول ثابت‎ MeOH ‏رشح؛ وركز في فراغ لتعطى الزيت بنى اللون الذي اخذ في‎ ‏ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم ركز الخليط في فراغ ونقى المنتج الخام بواسطة‎ ٠١ ‏لمدة‎ ‎-١ ‏ليعطى‎ )٠:* hexanes/EtOA ‏هيكسانات‎ «1+ silica ‏الاستشراب العمودي (هلام السليكا‎ 2- ‏أمينو -*-(١-ميثوكسى-إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثقيل حمض بنزويك‎
Y 471) amino-5-(1 -methoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ° -١١١ ‏على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار‎ (ATO in ‏ملي‎ VY ‏مجم؛‎ ‎.+]1+11[ 71/8 ‏64م 8581145: كتله/شحنه‎ ‏ل (١-ميثوكسى-إيثيل)-٠» -ثنائي هيدرو -214-كينازولين-؟-يل)-ميثان‎
N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 A-dihydro-2H- amlisdl .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ٠١ ~ ~
Ayn Aeon
F.C NH, F.C No ‏عولج محلول من ؟-أمينو-5-(١-ميثوكسى-إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ 2-amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏ميتيل حمض بنزويك‎ ١١78( (CcL30)2CO ‏بواسطة‎ THF ‏مجم» 0,19 ملى جزئ) في‎ 14+) methyl ester ‏ملي جزيثي) وقلب الخليط عند درجه درجه حرارة الغرفه لمدة 10 دقيقة تحت‎ ١.1 ‏مجم؛‎ 0 ‏ملي جزيئي) وقلب‎ ٠7 ‏ميكرو لترء‎ AE) EON ‏أضيف إلى هذا المحلول‎ argon ‏ارجون‎ ‏ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط بواسطة‎ Vad ‏الخليط‎ ‏مجم ,+ ملي جزيئي) وقلب لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه.‎ 1١( 2 ‏؟ ملي جزيئي) بشكل‎ ede ¥ ؛ج١( ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏أضيف هيدروكسيد صوديوم‎ ‏ساعة عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط بواسطة حمض‎ VA ‏تالى وقلب المحلول لمدة‎ - ٠
EtOAc ‏7-؛؛ ثم خففت بواسطة‎ = PH ‏مائي (؛ع) حتى‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‎sodium ‏جفف على كبريتات صوديوم‎ cele ‏فضلت الطبقات ثم الطور العضوي مرة بواسطة‎ ‏رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام‎ «WY sulfate 7٠.٠١
VAY
‏ليعطى صلب لونه اصفر باهت؛‎ (V:Y hexanes/EtOA ‏هيكسانات‎ ٠ silica ‏السليكا‎ ‏حتى ترسب المنتج الابيض. ترك هذا الخليط‎ Pentane ‏أضيف بنتان‎ EtOAc ‏المذاب في‎ ‏ساعه؛ ثم رشح الصلب الابيض و جفف في فراغ‎ ١76 ‏ثابت عند درجة الصفر المئثوية لمدة‎ ‏؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-‎ »-)ليثيإ-ىسكوتيم-١(‎ EN ‏عند ١م ليعطى‎
N-[6-(1-methoxy-ethyl)- ‏هيدرو -211-كينازولين - 7"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ SUE) ° 2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ‏على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار‎ (LTA ‏ملي جزيئي؛‎ EY ‏مجم؛‎ VAY) .] M#HJ+ 7178 ‏م 551145: كتله/شحنه‎ 7171-7" ‏تم عمل انحلال للراسيمات باستخدم استشراب مركز انحراف استقطابى لينتج اثنين‎ ‏باستخدم نظام متضمن مضخه‎ HPLC ‏من الاينانيتومرى. تم القيام بتحاليل‎ Ve
Merck-Hitaschil 14500 Diode Array ‏مزدوجه مع كاشف‎ Merck-Hitaschil L ‏ه6200‎ ‏ميكرولتر و‎ ٠ ٠ ‏صمام حقن حلقى‎ cMerck-Hitaschi Lahrom D-700 ‏والمقياس الطيفى‎ ‏مم) يستعمل للتشغيل خليط من هيكسان‎ £,71 X YOu) ChiralCel 01-11 ‏عمود‎ ‏فلورو‎ SDE ‏حمض‎ 70,1 + © :8 13 methanol ‏عصة«ع/ايتانول 1مصمط»/ميتانول‎ ‏درجة حرارة‎ :١ ‏مل/دقيقة اينانتومرى‎ v0 ‏تدفق المذيب هو‎ trifluoroacetic acid ‏اسيتيك‎ Vo ‏الغرفة = 58.14 دقيقة؛ اينانتومرى ؟: درجة حرارة الغرفة = 07,57 دقيقة.‎ ‏+-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-‎ T(J nS) TN ‏مثال ؛:‎
N-[6-(1-Ethoxy-ethyl)-2,4- ‏سلفوناميد‎ ie [J Y= ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين‎ 4 ١ .dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ‏-ثلاشي فلورو ميثيل-إستر ميقيل حمض‎ (idm SS) ) m0 ‏7-أمينو‎ Y. 2-Amino-5-(1-ethoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎OH 0 ‏ع‎ ‎CF; NH - © oP CF; NH, ٠.٠7
لا عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو -0-(١-هيدروكسى-إيثيل)-؟‏ -ثلاني فلورو ميتبل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyD-4-‏
EtOH ‏ملي جزيئي) في‎ 1,14 (pas © +) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester p-toluenesulfonic acid ‏حمض ب-تولوين سلفوتيك‎ Shaw ‏مل) بواسطة أحادي‎ 0) ‎٠ ) monohydrate ~~ ©‏ مجمء 0148 ملي جزيئي) وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 أيام . أخذ خليط التفاعل في ‎EIOAC‏ وغسل بواسطة ‎NaHCO3‏ مائي مشبع. جفف الطور العضوي ‎«(Na2504)‏ رشح وركز في فراغ نقيت البقية بواسطة استشراب عمود (هلام السليكا ‎silica‏ ‎٠8‏ هيكسانات ‎(hexanes/EtOAc‏ ليعطى المنتج العنوان ‎YY)‏ مجم؛ ‎(10V‏ على هيئة بلورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ‎٠١7-٠٠١‏ م 011858م: كتلة/شحنة ‎YAY‏ + ‎[M+H] | ٠
Y.o¥
‏فلورو ميثتيل-٠؛ ؛ -ثنائي‎ Y= ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= (Jim ىسكوثيإ-١(-‎ 7-7
N-[6-(1-Ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو -211-كينازولين- ؟"-يل]-ميثان سلفوناميد‎ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ‏و‎ 0 7-06 0 8 0” — NTs”
XL CCL 0 ‏تم تحويل ١-أمينو-©-(١-إيثوكسى-إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ ° حمض بنزويك ‎2-Amino-5-(1-ethoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ ‎YOu ) ester‏ مج ‎ACY‏ ملي جزيني) إلى <-[د-( ١-إيثوكسى ‎Y= (Ja‏ ؛ -ثنائي أوكسو -لا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟"-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-‏ . ‏تابعاً لنفس‎ (IAs ‏مجم؛‎ YYY) ‏على هيئة رغوة عديمة اللون‎ yl]-methanesulfonamide | ٠ ‏الطريقة الموصوفة ل 17-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثشي فلورو‎
N-[6-(1-methoxy- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد‎ ؛٠-ليتيم‎ ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]- + Y41 ‏كتلة/شحنة‎ :API-ES ٠. ‏م‎ ١١7-٠١٠ ‏درجة الانصهار:‎ .methanesulfonamide [M+H] ‏سند‎ مثال #: 17-[7-(١-أيزوبروبوكسى-إيثيل)-؛‏ ؛ -ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين ‎(lise [dom Y=‏ سلفوناميد ‎N-[6-(1-Isopropoxy-‏ ‎ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎٠١‏ "-أسيتيل أمينو-5-(١-هيدروكسى-إيثيل)-؛‏ -ثلاني فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ -2 ‎.methyl ester‏
‎١7٠ ٍ‏ ‎OH 0‏ 0 0 ‎CF; bY — CF; by‏ 0 0 هدرج محلول من *-أسيتيل-؟"-أسيتيل أمينو-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزريك ‎5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎١١ anf)‏ ملي جزيثي) في ‎(Je £4) THF‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين على ‎YOu V4) PAC ©‏ مجم). رشح خليط التفاعل على قمع ملبد. ركزت المادة المرشحة في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود (هلام سليكا ‎١ :7 silica‏ هيكسانات ‎(hexanes/EtOAc‏ ليعطى المنتج العنوان ( 1 ‎(a‏ 751 إنتاج) على هيئة بللورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ‎GAPEES a) YF) Ye‏ كتلة/شحنة ‎MAH] + ٠١6‏ "-أمينو-*-(١-أيزوبروبوكسى-إيثيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ‎Jive‏ حمض ‎٠‏ بنزويك ‎2-Amino-5-(1-isopropoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ ‎ester‏ ‎OH 0‏ ‎A 0 0‏ مج ‎TO‏ ال« ‎CF; NH,‏ 0 عولج محلول من ؟-أسيتيل أمينو-*-(١-هيدروكسى-إيثيل)-؛-ثلاشي‏ فلورو ميقتيل - إستر ميل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-‏ ‎٠٠ ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester | ©‏ مجمء ‎١,14‏ ملي جزيئي) في 1:011 ‎(Ja ©)‏ بواسطة إضافة أحادي هيدرات حمض ب-تولوين سلفونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ ‎monohydrate‏ )49,4 مجم؛ ‎١,517‏ ملي جزيئي) وقلب عند 80م لمدة ‎YA‏ ساعة برد خليط التفاعل ثم ركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود (هلام السليكا وعزاز 10 ‎١‏ هيكسانات ‎(hexanes/EtOAc‏ ليعطى المنتج العنوان (19 ‎7١4 ane‏ إنتاج) على هيئة ‎Yo‏ بللورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ‎a 4+ —AY‏ 185م: كتلة/شحنة 36 + ‎MAH]‏ ‎٠.٠١‏
VY
؛٠-ليتثيم ‏أوكسو-ل7-ثلاثي فلورو‎ SUE CY ‏أيزوبروبوكسى -إيثيل)-‎ -١(- 71-5
N-[6-(1-Isopropoxy-ethyl)-2,4- ‏؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين - ؟-يل]-ميثان سلفوناميد‎ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide
A, 0 Lo 0 ٍ 0 ‏لو" ا‎ ‏ل ب‎ 0 ‏تم تحويل 7-أمينو-5-(١-أيزوبروبوكسى -إيثيل)-؛ -ثلائي فلورو ميثيل-إستر‎ : 2-Amino-5-(1-isopropoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic ‏حمض بنزويك‎ Je ‏أيزوبروبوكسى-‎ -١(-7[-17 ‏ملي جزيئي) إلى‎ 0,7١١ ‏مجم»‎ 59 ( acid methyl ester ‏هيدرو -211-كينازولين-؟-‎ EE ؛٠-ليثيم ‏أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ (Ui
N-[6-(1-isopropoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏يل]-ميثقان سلفوناميد‎ ‏عديمة اللون (؟‎ 358) iia ‏على‎ dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Ve - + ؛7-)ليثيإ-ىسكوثيم-١(-7[-18 ‏إنتاج) تابعاً الطريقة نفسها الموصوفة ل‎ 10 cane ‏ثنائي أوكسو-7-ثلاني فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟"-يل]-ميثان‎
N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- aeligd :API-ES « N ٠١-1٠١١ ‏درجة الانصهار:‎ .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
IM+H] + 490 ‏كتلة/شحنة‎ | ٠
Merck-Hitaschi L- ‏باستخدام نظام متضمن مضخة‎ HPLC ‏تم القيام بتحاليل‎ ‏والمقياس الطيفى‎ Merck-Hitaschil 14500 Diode Array ‏مزدوجة مع كاشف‎ 62008
ChiralCel ‏ميكرولتر و عمرد‎ ٠٠ ‏صمام حقن حلقى‎ <Merck-Hitaschi Lahrom 1-0 ethanol Jsilui/hexane ‏يستعمل للتشغيل خليط من هيكسان‎ (a= £1 X You) AS-H ١ ‏المذيب هو‎ (3835 trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثي فلورو اسيتيك‎ 70.1 + ٠٠: q. \E ‏درجة حرارة الغرفة = 4,14 دقيقة» اينانتومرى ؟: درجة حرارة الغرفة‎ :١ ‏مل /دقيقة اينانتومرى‎ ‏دقيقة.‎ YY AL = 7.07
١١" ‏مثال +: 1<7-(؟؛ 4 -ثنائي أوكسو -7-بروبيونيل لا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي‎
N-(2,4-Dioxo-6-propionyl-7- ‏هيدرو -211-كينازولين -7-يل)-ميثان سلفوناميد‎ trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -methanesulfonamide 2- ‏حمض بنزويك‎ ise ‏"-أسيتيل أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميتيل-5-فينيل-إستر‎
Acetylamino-4-trifluoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester © 1 COMe Sore
JL NHAC F.C NHAC ‏أخرج الغاز من محلول من 7-أسيتيل أمينو-ه-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏ميثيل حمض بنزويك‎ : ‏مل) لمدة © دقائق عند‎ VY) ‏جاف‎ toluene ‏جم؛ £7,0 ملي جزيئي) في تولوين‎ ١ A) ester . ‏حمام فوق صوتى. ثم عولج المحلول بواسطة ثلاثي بيوتيل (فينيل) قصدير‎ ٠ ‏و رباعى-(ثلاثي فينيل فوسفين) -بالاديوم‎ (GF ‏ملي‎ AT «J YA) ‏هنا( ابيم»)1ونطت‎ ‏ملي >( ؛٠ وسخن إلى‎ ٠,١١ ‏جم‎ ١ V} tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ‏ارتجاع لمدة ساعتين. ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم أضيف ثنائي هيدرات‎ ‏دقيقة‎ Ve ‏قلب هذا المعلق لمدة‎ (an YY) potassium fluoride dihydrate ‏فلوريد بوتاسيوم‎ ‏غسل المرشح‎ silica ‏عند درجة حرارة الغرفة ثم رشح على وسادة قصيرة من هلام السليكا‎ Ve ‏وركزت المادة المرشحة في فراغ. أخذ المنتج الخام‎ diethyl ether ‏بواسطة إثير ثنائي إيثيل‎ ‏أخرى وتركت‎ Be ‏في هيكسانات 168065 ورشح المعلق. ركزت المادة المرشحة في فراغ‎ ‏أيام. رشح الصلب المتكون؛ غسل بواسطة هيكسانات‎ ١7 ‏ثابتة عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ -0- ‏واتحد مع المنتج المعزول سابقاً ليعطى 7-أسيتيل أمينو - ؛-ثلاثي فلورو ميثيل‎ 5 : 2-acetylamino-4-trifluoromethyl-5-vinyl-benzoic ‏فينيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ | ٠ ‏ملي جزيئي؛ 5/ا7) على هيئة صلب لونه بيج؛ درجة‎ YEA aa) +) acid methyl ester
AM#H] + YAA ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS a AV =V ‏الانصهار‎ ‎2- ‏-*-فورميل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ sil ‏"-أسيتيل‎ ‎.Acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
VYY
1 ‏ا سرج‎ or
F.C NHAC F.C NHAC ‏برد محلول من 7-أسيتيل أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-5-فينيل-إستر ميثيل حمض‎ 2-acetylamino-4-trifluoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester ‏بتزرويك‎ ‏وتم تمرير تدفق من اوزون‎ a ‏مل) إلى-18‎ V0) DEM ‏ملي جزيئي) في‎ 1,17 canal eA) ْ oxygen ‏خلال الخليط حتى تحول إلى أخضر غامق. ثم تم تمرير تدفق من أكسجين‎ ozone © ‏ملي‎ EAT ‏ميكرولترء‎ TT) ‏دقيقة وأضيف كبريتيد ثنائي ميثيل‎ Te ‏خلال الخليط لمدة‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وأضيف ثلاثي فينيل فوسفين‎ 3٠ ‏جزيئي). قلب هذا الخليط لمدة‎ 60 ‏ترك المحلول في مكانه لمدة‎ . (iso ‏ملي‎ ٠,١ ‏مجم؛‎ YYV) triphenylphosphine ‏ثم ركز في فراغ ونقى المنتج الخام‎ argon ‏أرجون‎ cand ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة‎ ٠٠١ hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ 20511168 lull ‏بواسطة الاستشراب العمودي (هلام‎ ٠ ‏ليعطى 7-أسيتيل أمينو-*-فورميل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ )٠١ the = sina 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئيء 7487) على هيئة مسحوق بيج اللون؛ درجة الانصهار‎ Yor Eras 591(
MH] + 790 ‏كتلة/شحنة‎ :591148 م٠١67‎ ‏"-أسيتيل أمينو -0-(١-هيدروكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ Vo 2-Acetylamino-5-(1 -hydroxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ methyl ester
Sep Apo
F.C NHAC F,C NHAC ‏-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ = Jango sind ‏برد محلول من 7-أسيتيل‎ 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ Ye ‏مل) إلى‎ Y4) ‏جاف‎ diethyl ether ‏مجم؛ 7,960 ملي جزيئي) في إثير ثنائي إيثيل‎ Al ) ٠١.٠١
درجة الصفر ‎gal‏ وأضيف محلول من بروميد إيثيل ماغتسيوم ‎ethylmagnesium bromide‏ (١ج‏ في 1117 5,8 ‎«Je‏ 4 ملي جزيئي) نقطة بنقطة. قلب الخليط لمدة ساعة عند درجة الصفر المئوية وأوقف التفاعل بإضافة محلول كلوريد أمونيوم ‎ammonium chloride‏ مائى. استخلص هذا الخليط مرة بواسطة 106 ثم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي © مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائى» رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض ‎Da)‏ السليكا ‎Ve silica‏ هيكسانات ‎7١:80 hexanes/EyOAc‏ اا: ‎)٠١‏ ليقدم 7-أسيتيل أمينو-ه -(١-هيدروكسى‏ -بروبيل)- ؛-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-‏ ‎١7 ( 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجم؛ ‎١,07‏ ملي جزيئي؛ 778) ‎٠‏ على هيئة صلب أبيض اللون؛ درجة الانصهار ‎"7-١7١‏ م. 551148: كتلة/شحنة ‎YY.‏ ‎JM+H] +‏ "-أسيتيل أمينو -©-بروبيونيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎H 0‏ ‎“Ayo he‏ ‎NHAC‏ عع ‎F.C NHAC‏ ‎١‏ أضيف محلول من 1-أسيتيل أمينو-*-(١-هيدروكسى-بروبيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميتيل-إستر ميتيسل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4-‏ ‎YY) tifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجم؛ ‎AY‏ + ملي جزيئي) في ‎DCM‏ ‎(de VY)‏ إلى محلول من بيريودينان ديس مارتين ‎«axe 007) Dess-Martin periodinane‏ ‎١‏ ملي جزيئي) في ‎DCM‏ (7,1 مل) وقلب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎Ye‏ ثم تم صبه على ثيو كبريتات صوديوم ‎sodium thiosulfate‏ مائي واستخلص هذا الخليط بواسطة ‎EtOAc‏ ثم غسل الطور العضوي مرتين بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ كربونات بوتاسيوم مائي ‎«(A = PH) potassium hydrogencarbonate‏ مرة بواسطة محلول ملحي ‎cada‏ جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائى» رشح وركز في فراغ ليعطى "-أسيتيل أمينو -*-بروبيونيل-؛ -ثلاشي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎٠.٠7‏
١» ‏خام على هيئة‎ acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏صلب أبيض اللون المستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية؛‎
IM+H] + ٠8 2- ‏"-أمينو -9©-بروبيونيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎
Amino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ° ‏ض‎ 0 ‏رميات هرح حب‎
F.C NHAC F.C NH, ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ DE = Urispas g wo sind ‏عولج محلول من ؟-أسيتيل‎ 2-acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏حمض بنزويك‎ ‏بواسطة‎ (dw +08) ‏وماء‎ (Jw ¥,1) MeOH ‏ملي جزيني) في‎ ١87 ‏مجمء‎ ٠ ) ester ‏مل) وسخن الخليط إلى ١٠م لمدة ساعة. ثم‎ TT) ‏مركز‎ sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ ٠ ‏غسل هذا الخليط مرة بواسطة‎ EtOAc ‏ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وخفف بواسطة‎ «(A = PH) sodium hydrogencarbonate ‏كربونات صوديوم مائي‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ ‏لامائى؛ رشح‎ sodium sulfate ‏مرة بواسطة محلل ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم‎ ‏وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا معناز 0ت‎ ‏ليقدم 7-أمينو -ه -بروبيونيل -؛ -ثلاثي‎ )٠١ :8 0 ‏صفر-‎ :٠٠١ hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ Yeo 2-amino-5-propionyl-4-trifluoromethyl- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏على هيئة مسحوق‎ (JAY ‏ملي جزيئي؛‎ ١,17 cane YAO) benzoic acid methyl ester
IM+H] + 7176 ‏كتلة/شحنة‎ dESIMS ؛مأ١‎ 44-١61 ‏أبيض اللون؛ درجة الانصهار‎ - ‏7<-(؟؛ ؛-ثنائي أوكسو - ١-بروبيونيل -١-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو‎
N-(2,4-Dioxo-6-propionyl-7-trifluoromethyl- ‏2117-كينازولين - ؟-يل)-ميتثان سلفوناميد‎ ve .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide
VY
Apo A A. — N"SO,Me
F,C NH, F.C ‏مح‎ ‏عولج محلول من 7-ميثيل -5-بروبيونيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ ‏نا‎ ) 2-methyl-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎XY (axe 10,1) (CCI30)2 CO ‏بواسطة‎ (Ja 7,1( THF ‏ملي جزيئي) في‎ ١15 ‏مجم؛‎ ‏قلب الخليط لمدة 10 دقيقة‎ argon ‏ملي جزيئي) عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون‎ © ‏ملي جزيئي). قلب المعلق لمدة ؟ ساعات أخرى‎ ١,15 ls Se 1١( EON ‏وأضيف‎ ‏أضيف‎ dela Yo ‏مجم 19+ ملي جزيئي). بعد‎ YT,0) 01135021110112 ‏وأضيف‎ ‏مل) وقلب المعلق‎ + AY cg) ( sodium hydroxide ‏من هيدروكسيد صوديوم‎ Sle ‏محلول‎ ‏الخليط إلى ¢-0 بواسطة‎ PH ‏الأصفر لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم ضبط‎
EtOAc ‏ثم خفف بواسطة‎ ؛)ع١٠(‎ hydrochloric acid ‏محلول مائي من حمض هيدروكلوريك‎ Ve ‏فصلت الطبقات وغسل الطور العضوي مرة بواسطة ماء؛ مرة بواسطة محلول ملحي مشبع؛‎ ‏رشح وركز في فراغ. أعيد بلورة المنتج‎ «LY sodium sulfate ‏خفف على كبريتات صوديوم‎ ؛٠-ليثيم ‏-ثنائي أوكسو-7-بروبيونيل-١-ثلاثي فلورو‎ 4 (7١7 ‏ليعطى‎ DCM ‏الخام في‎
N-(2,4-dioxo-6-propionyl-7- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -١-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ‏مجمء‎ 858 ) trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide Vo ‏على هيئة صلب أبيض اللون؛ درجة الانصهار 6 71-77ي‎ (IVS ‏ملي جزيئي؛‎ 5١ [M+H] + YA. ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏أوكسو -7-ثلاثي فلورو‎ SUEY (Js Soe) (- ‏ا: يحل‎ JU
N-[6-(1-Hydroxy- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين-١-يل-ميثان سلفوناميد‎ ؛٠-ليثيم‎ propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl}- Ye methanesulfonamide
A Ayo
F.C No F.C yo 7.٠١
د أضيف إلى محلول من 8-(» ‎SEE‏ أوكسو-71-بروبيونيل-7-ثلاني فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين ‎lise (Ja T=‏ سلفوناميد ‎N-(2.4-diox0-6-‏ ‎propionyl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‎On‏ مجم؛ ‎0.١77‏ ملي جزيئي) في ‎(J— ٠١( THF‏ و ‎MeOH‏ (١مل)؛‏ بوروهيدريد صوديوم ‎٠ ( sodium borohydride‏ مجمء؛ ‎7,١١‏ ملي جزيئي). قلب الخليط الناتج لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة. بعد هذا الوقت؛ خفف بواسطة ‎EtOAc‏ وماء وضبطت ال ‎PH‏ عند ¢—0 بواسطة محلول حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي (١ع)‏ فصل الطور العضوي وغسل مرة بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لا مائيء رشح وركز في فراغ. تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب وميض ‎Da)‏ السليكا وعنازو ‎2٠‏ ‎:٠0١ MeOH/DCM Ve‏ صفر-:: ‎)٠١‏ ليعطى ‎)=1-N‏ ١-هيدروكسى‏ -بروبيل)-7؛ = ثنائي أوكسو-ا-ثلاثي فلورو ‎ie‏ = ؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-7-يل]-ميثان ‎ -]6-)1 -hydroxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 A4-dihydro-2H- amelisal‏ ‎YA) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ مجم؛ ‎١٠١7‏ ملي جزيئي؛ ‎(IVA‏ على هيئة مسحوق أبيض اللونء درجة الانصهار 177-713م ‎(DMSO-ds, 400 MHz) 11.93 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), Vo‏ 7-771 ‎(s, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.27 (m, 1 H), 3.17 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.93 (m, 3H).‏ 7.50 مثال ‎YIN 2A‏ ؛-ثنائي ‎Y= (Jag pm Sm) = mS‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -١-يل]-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[2,4-Diox0-6-(1-‏ ‎propoxy-propyl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}-‏ ‎methanesulfonamide Ye‏ ”-أمينو-*-(١-بروبوكسى-بروبيل)-؛‏ -ثلاني فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Amino-5-(1-propoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ -2 ‎OH 0‏ ‎~"o 0‏ مححرحب ‎CF; NH — OL‏ ‎CF; NH,‏ 4<
٠8 ‏عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو -©-(١-هيدروكسى-بروبيل)-؟ -ثلاثي فلورو‎ 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4- ‏حمض بنزويك‎ Jf ‏ميثيسل -إستر‎ -١ ‏ملي جزيئي) في‎ 171 cane ٠ ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏عند درجة حرارة الغرفة بواسطة أحادي هيدرات حمض ب-‎ (JY) 1-propanol ‏بروبانول‎ ‏ملي جزيئي)‎ ١1948 cana ‏؟‎ A) p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏تولوين سلفونيك‎ © ‏أيام عند درجة حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل بواسطة ماء و‎ ٠١ ‏وقلب التفاعل لمدة‎ ‏بواسطة 1611003 مائي مشبع. غسل الطور العضوي‎ A PH ‏وتحول إلى قاعدة حتى‎ EtOAc ‏رشح وركز في فراخ. نقيت البقية بواسطة‎ o(Na2SO4) ‏بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف‎ :3-١ ‏(صفر:‎ hexanes ‏©1:0/6/هيكسانات‎ silica ‏جم هلام السليكا‎ Yo) ‏استشراب ومضي‎ ‏مجمء 7464 إنتاج) على هيئة زيت لونه أصفر فاتح.‎ AM) ‏ليعطى المنتج العنوان‎ )* ٠ .]14-11[-7 18 ‏كتلة/شحنة‎ M+H] + YY + ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ؛١-ليثيم ‏؛ -ثنائي أوكسو-7-(١-بروبوكسى-بروبيل)-ا-ثلاثي فلورو‎ YIN
N-{2.4-Dioxo-6-(1-propoxy- ‏؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-؟-يل]-ميثان سلفوناميد‎ propyl)-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]-methanesulfonamide ~"o 0 ‏بم © وحص‎ ‏لم‎ - opt
CF; NH, CF; ‏توح‎ © vo ‏تم تحويل 7-أمينو-0-(١-بروبوكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-Amino-5-(1-propoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic ‏حمض بنزويك عت‎ -١(-7-وسكوأ ‏-ثنائي‎ TN ‏ملي جزيئي) إلى‎ ١719 ‏مجمء؛‎ AT) methyl ester ‏بروبوكسى -بروبيل)-١-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-يل]-‎
N-[2,4-dioxo-6-(1-propoxy-propyl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro- ‏ص ميثان سلفوناميد‎
JAY cane 95( ‏على هيئة رغوة عديمة اللون‎ 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏للطريقة نفسها الموصوفة ل 77-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-ء 4 -ثنائي أوكسو-‎ Ta ‏إنتاج)‎ ‎<3-]6- ‏فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -214-كينازولين -7-يل]-ميثان سلفوناميد‎ DEY 7.٠١
١8 (1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-
MH] 177 ‏كتلة/شحنة‎ (M+H] + 47 ¢ ‏كتلة/شحنة‎ ESI-MS .methanesulfonamide ‏أوكسو -ل7-ثلاثي فلورو‎ AU CY ‏أيزوبروبوكسى -بروبيل)-‎ -١(-7[-11 :9 ‏مثال‎ ‎N-[6-(1-isopropoxy- ‏سلفوناميد‎ (Visa [T= ‏؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين‎ Vie propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]- ° methanesulfonamide ‏7-أمينو -ه -(١-أيزوبروبوكسى-بروبيل)- ؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ 2- Amino-5-(1-isopropoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏بنزويك‎ ‎ester ‎OH 0 ‏م ال رمت‎
CF; NH — OL ‏َع لض‎ NH, . ‏عولج محلول من ؟-أسيتيل أمينو-ه-(١-هيدروكسى بروبيل)-؛ -ثلاثني فلورو‎ 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4- ‏ميقيل -إستر ميقيسل حمض بنزويك‎ -١ ‏ملي جزيثي) في‎ ١,١ ‏مجم؛‎ Y4¢) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester — ‏(7مل) عند درجة حرارة الغرفة بواسطة أحادي هيدرات حمض‎ 2-propanol ‏بروبانول‎ ‏ملي جزيئي)‎ ١79 aaa VO, Y) p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏تولوين سلفونيك‎ Ne ‏الغرفة. خفف خليط التفاعل بواسطة ماء و‎ sha ‏يوم عند درجة‎ ٠١ ‏وقلب التفاعل لمدة‎ ‏بواسطة 1611003 مائي مشبع. غسل الطور العضوي‎ A PH ‏وأضيفت له قاعدة حتى‎ EIOAC ‏بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف (1102504)؛ رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة‎ (V :3-١ ‏(صفر:‎ lls [EtOAc «silica ‏جم من هلام السليكا‎ Yo) ‏استشراب وميض‎ ‏على هيئة بلورات عديمة اللون؛ درجة الانصهار:‎ (VY came £4) ‏ليعطى المنتج العنوان‎ Ye
MH] + 7١ ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS «a 01-0%
VY
؛٠-ليثيم ‏تمحلحلا -أيزوبروبوكسى-بروبيل)- 4 -ثنائي أوكسو -لا-ثلاثي فلورو‎
N-[6-(1-isopropoxy-propyl)- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل]-ميثان سلفوناميد‎ 4 2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide
A, 0 A, 0 H ~~ — N° ‏يم‎ ‏م ب‎ ‏فلورو ميثيل-إستر‎ OEE ‏تم تحويل 7-أمينو-0-(١ -أيزوبروبوكسى -بروبيل)‎ ° 2-Amino-5-(1-isopropoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic ‏ميثيل حمض بنزويك‎ - ‏أيزوبروبوكسى‎ -١(-7[-17 ‏ملي جزيئي) إلى‎ +) EE ame £7) acid methyl ester - ‏-ثلاثني فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين‎ V= gush ‏؛ -ثنائي‎ Y= (Jag
N-[6-(1-isopropoxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏'-يل]-ميثان سلفوناميد‎ ¥1) ‏على هيئة رغوة عديمة اللون‎ dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Ve
SEE ء7-)ليثيإ-ىسكوثيم-١(-7[-17 ‏مجمء 109( تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة ل‎ ‏سلفوناميد‎ line [J Y= ‏أوكسو -لا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين‎
N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-
M-]-£YY ‏كتلة/شحنة‎ ([M+H] + 47 ‏كتلة/شحنة ؛‎ (ESI-MS .yl]-methanesulfonamide
JH Yo - ‏1-(+-بيوتيريل-؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاني فلورو ميثتيل-1؛ ؛‎ :٠١ ‏مثال‎ ‎N-(6-Butyryl-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو -211-كينازولين - ١"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ (SLE .trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ‏"-أسيتيل أمينو-5-(١-هيدروكسى-بيوتيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-Acetylamino-5-(1-hydroxy-butyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏ص حمض بنزويك‎ methyl ester ٠.٠١
VY
0 0 OH 0 ————————
CFs NH CF; NH ‏حل حل‎ ‏أضيف إلى محلول من 7-أسيتيل أمينو -*-فورميل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏ميثتيل حمض بنزويك‎ cargon ‏تحت أرجون‎ (J oy ) ‏مطلق‎ E20 ‏في‎ (Sm ‏ملي‎ 5,71١ ‏جم‎ 7 ) ester «Je 5,١ E20 ‏(آج في‎ propylmagnesium chloride ‏محلول كلوريد بروبيل ماغنسيوم‎ © ‏ملي جزيئي) طوال 0 دقائق عند ١٠م . حدث تبلور فورى على طول مع طرد الحرارة.‎ ١١ ‏برد خليط التفاعل إلى ١7م باستخدام حمام ثلج/ماء. قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎
V ‏عند‎ PH ‏ضبط‎ (EtOAc ‏الغرفة لمدة ساعة ثم تم صبه على 1 مائي مشبع و‎ ‏مائي مشبع وفصلت الطبقات. غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي‎ NHAC ‏بواسطة‎ ‏رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود‎ o(Na2SO04) ‏مشبع؛ جفف على‎ Ne ))١ :V = ‏صفر‎ 1) hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ silica ‏وميض )0 "جم من هلام السليكا‎ -9١7 ‏درجة ا لانصهار:‎ ٠ (7 YY « ‏ليعطى منتج على هيئة بلورات عديمة اللون ) اا مجم‎ ]11-11[-7 77 ‏كتلة/شحنة‎ ([M+H] + 37 4 ‏كتلة/شحنة‎ ESIMS م٠١‎ 2- ‏"-أسيتيل أمينو -*-بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎
Acetylamino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester \o
OH 0 0 0 ‏ممح‎ o ‏مرحم و‎ o ‏وب‎ ‎CF; NH CFs NH ‏ا ل‎ IPN ©) ¢) Dess-Martin periodinane ‏أضيف إلى محلول من بيريودينان ديس مارتين‎ - ‏مل) عند درجة حرارة الغرفة؛. 7-أسيتيل أمينو‎ ¥,0) DCM ‏ملي جزيئي) في‎ VIA cane 2- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثتيل حمض بنزويك‎ ؛-)ليتويب-ىسكورديه-١(-‎ acetylamino-5-(1-hydroxy-butyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye. ‏ملي جزيئي). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم خفف‎ ١775 ‏مجم؛‎ YEO) ٠.0١
بواسطة ‎EtOAc‏ وتم صبه على خليط ‎١ :١‏ ماء/1122503 مائي مشبع. غسل الطور العضوي مرتين بواسطة ‎KHCO3‏ مائى؛ محلول ملحي مشبع؛ جفف على ‎(Na2504)‏ ‏ورشح. ركزت المادة المرشحة في فراغ لتعطى مركب العنوان ‎AY aaa ¥ YY)‏ إنتاج) على هيئة منتج بيج اللون» ‎(ESI-MS‏ كتلة/شحنة 777 + ‎([M+H]‏ كتلة/شحنة ‎7١‏ 7-[11-11] ° "-أمينو -©-بيوتيريل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Amino-‏ ‎5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎o o‏ 0 0 ‎OC 2 — >. 0”‏ ‎xr CF; NH,‏ 9 0 أذيب 7-أسيتيل أمينو -*-بيوتيريل-؛ -ثلاني فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Acetylamino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ) فرق ‎٠‏ مجمء ‎١705‏ ملي جزيئي) في ‎MeOH‏ (7,4 مل). أضيف ماء )+0 ميكرولتر)؛ متبوعاً بإضافة 112504 مركز ‎YO£)‏ ميكرولتر) نقطة بنقطة. سخن خليط التفاعل إلى ١٠م‏ لمدة ساعة ليعطى معلق لونه أصفر فاتح. خفف خليط التفاعل بواسطة ‎(EtOAc‏ تم صبه على ماء/عم/210 وضبط ‎PH‏ عند ‎A‏ بواسطة 3 مائي مشبع. غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على ‎(Na28O)‏ ورشح ركزت المادة المرشحة في فراغ. ‎٠‏ نقيت البقية التي تم الحصول عليها بواسطة استشراب عمود وميض )+ ‎pa)‏ من هلام السليكا ‎silica‏ هيكسانات ‎:١( hexanes/EtOAC‏ صفر ‎:V=‏ 7)) ليعطى المركب العنوان ‎VIA)‏ ‏مجمء ‎(JAY‏ على هيئة رغوة عديمة اللون. 851145: كتلة/شحنة ‎M+H] + ٠0‏ كتلة/شحنة ‎[M-H]=Y AA‏ 7( - بيوتيريل-7» 4 -ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو - ‎٠‏ 2117-كينازولين - ؟-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-(6-Butyryl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‏م © 0 0 0 صما مي ‎o”‏ ‏مب .> زان
تم تحويل ؟-أمينو -*-بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ‎Oise‏ حمض بنزويك ‎+,0V+ (ans 110) 2-Amino-5 -butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) إلى 18-(7-بيوتريل-؛ 4 -ثنائي أوكسو-ا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛-ثنائي هيدرو 211 كينازولين-"-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-(6-butyryl-2,4-dioxo-7-‏ ‎trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide °‏ على هيئفة بلورات عديمة اللون (188 ‎cane‏ 784 إنتاج) تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة ل ‎VN‏ ) 1“ ميثوكسى-إيثيل)-؛ 4 -ثنائي أوكسو-ا-ثلاني فلورو ميثيل-٠؛‏ ؟-ثنائي هيدرو -211- كينازولين -؟7-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-‏ ‎i ay» trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide‏ ‎٠‏ الانصهار: 71-77356ي ‎ESI-MS‏ كتلة/شحنة 394 + ‎[M+H]‏ كتلة/شحنة 11-717 ‎[H‏ ‏مثال ‎:1١‏ 17-[7-(١-هيدروكسى-بيوتيل)-»‏ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -١-يل]-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[6-(1-Hydroxy-‏ ‎butyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]-‏ ‎methanesulfonamide Ve‏ بم © ‎OH‏ بم © 0 طوف ‎ody‏ ‎CF NS © CF; NSS 0‏ أضيف إلى محلول من 7<-(7-بيوتيريل-؟؛ 4 -ثنائي أوكسو-7-ثلاشي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-(6-butyryl-2,4-‏ ‎dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‎٠٠‏ (١؟١‏ مجم؛ 0.777 ملي ‎(Aa‏ في ‎THF‏ (7مل) و ‎Y¥1) NaBH4 (JY) MeOH‏ ‎TTY cane‏ ملي جزيئي) جزء بجزء طوال ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎ela VA‏ ثم صبه على خليط من ماء و ‎EtOAC‏ ثم ضبط عند ‎PH‏ 4-7 بواسطة إضافة ١ع‏ من ‎HCI‏ ‎Ju.
Sle‏ الطور العضوي مرتين بواسطة محلول ملحي مشبع؛ ‎hin‏ على ‎((Na2S04)‏ ‏رشح وركزت المادة المرشحة في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض ‎٠١(‏ جم
هلام السليكا معنلذه» ‎:١( DCM/MeOH‏ صفر-4: ‎)١‏ ليعطى مركب العنوان (94 ‎(ae‏ ا ‎(UV)‏ على هيئة بللورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ؟77: ‎ep YY‏ 581118 كتلة/إشحنة 97 + ‎[M+H]‏ كتلة/شحنة ‎[M-H]-Y4¢‏ ‏مثال ‎YEN YY‏ -ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -فيوران ‎Y= (Jr Ym‏ © فلورو ميثيل7٠؛ ‎SUE‏ هيدرو -211-كينازولين -١-يل]-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[2.4-Dioxo-‏ ‎6-(tetrahydro-furan-2-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏ثلاني بيوتيل-(4؛ ‎(So‏ هيدرو -فيوران - "-يل) -ستانان ‎Tributyl-(4,5-‏ ‎.dihydro-furan-2-yl)-stannane‏ ‎ye‏ برد محلول من ؟؛ ‎SUEY‏ هيدرو فيوران ‎١١ «Je VY) 2,3-dihydrofuran‏ ملي جزيئي) في ‎THF‏ لامائي ‎(Joh r)‏ إلى-٠٠‏ م. أضيف محلول من ‎VY) tBuLi‏ ج في بنتان؛ ‎٠٠١‏ مل؛ ‎١7١‏ ملي جزيئي) نقطة بنقطة. قلب المحلول الأصفر عند-0 م لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق ثم عند درجة الصفر المئوية ‎٠٠ sad‏ دقيقة. برد خليط التفاعل ‎em)‏ وأضيف' ‎١85 «Je ©Y,V) 803500‏ ملي جزيئي) نقطة بنقطة ليعطى محلول عديم اللون مقلب عند ‎١‏ | درجة الصفر المئوية ‎sad‏ 90 دقيقة. أضيف ‎NHAC‏ مشبع مائي نقطة بنقطة واستخلص ‎hula‏ التفاعل بواسطة ‎(E20‏ استخلص الطور المائي اضافياً بواسطة ‎B20‏ وجففت الأطوار العضوية المتحدة على ‎(Na\2S04)‏ رشحت وركزت في فراغ. تم تقطير البقية الخام تحت فراغ ‎YE‏ ملي بار عند 0٠5٠م‏ وقطرت البقية مرةٍ أخرى تحت فراغ ‎YY‏ ملي بار عند ‎V 00‏ م لتنتج مركب العنوان (©©جم؛ ++ )1( على هيئة سائل لونه أصفر فاتح. 9 "-أسيتيل أمينو -5-(؛ ©-ثنائي هيدرو -فيوران-7-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل- ‎iu‏ متيل حمض بنزويك ‎2-Acetylamino-5-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-4-‏ ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎oO 0‏ 0 مرخ ‎or‏ 2 - ‎CF; NH‏ ا ‎CF;‏ ‏لض 0
١ ‏أضيف إلى محلول من 7-أسيتيل أمينو-0-يودو-؛ -ثلاني فلورو ميثيل-إستر‎ 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏ميثيل حمض بنزويك‎ - ‏ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان؛ ثلاثي بيوتيل-(؛؛ ©-ثنائي هيدرو‎ YOM can ٠١( ester
YAY can ٠ ,5( tributyl-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-stannane ‏-ستانان‎ (Ju "١ ‏فيوران-‎ ‏ملي جزيئي). سخن خليط التفاعل‎ YY, oe £,0Y) EBN ‏ثم‎ (Ph3P) Pd ‏ملي جزيئي)؛‎ © ‏ساعة ليعطى معلق بنى اللون والذى ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة.‎ VA ‏عند ارتجاع لمدة‎ ‏رشح خليط التفاعل خلال قمع ملبد و ركزت المادة المرشحة تحت فراغ نقيت البقية بواسطة‎ ‏ليعطى‎ (hexanes CULL [EtOAc ‏؟‎ :١ silica ‏استشراب عمود وميض (هلام السليكا‎ “IY ‏على هيئة بلورات لونها بيج؛ درجة الانصهار:‎ (TAT (aa VT) ‏مركب العنوان‎
M+H] + 7١ ‏1285طم: كتلة/شحنة‎ 2 )Yo 0٠ ‏"-أسيتيل أمينو-5-(رباعى هيدرو -فيوران-"-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر‎ 2-Acetylamino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-trifluoromethyl- ‏حمض بنزويك‎ Jie benzoic acid methyl ester 0 0 0 0
CF; NH CF; NH oP ‏ل‎ ‎- ‏هيدرو -فيوران-"-يل)-؛‎ BE ‏أمينو-*-(8»‎ JT ‏م تم رج محلول من‎ 2-acetylamino-5-(4,5-dihydro-furan-2- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ DE ‏ملي جزيئي) في‎ 50.١ ‏جمء؛‎ ٠١,7( yD)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏عند درجة حرارة الغرفة في وجود نيكل رانى‎ (UL 0) 112 ‏مل) تحت‎ Yoo) Gls THF ‏لمدة £7 ساعة. ثم رشح خليط التفاعل خلال‎ (B113W Degussa ‏(تجي‎ Raney nickel ‏على هيئة‎ )7٠٠ ‏جم؛‎ V,0) ‏وركزت المادة المرشحة في فراغ لتعطى منتج العنوان‎ ade ‏قمع‎ © .]14+11[ + 377 ‏أصفر اللون. 01-85م: كتلة/شحنة‎ cu)
"-أمينو -*-(رباعى هيدرو -فيوران-7-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Amino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎methyl ester‏ 0 0 0 0 يج ‎CF; Py CF; NH,‏ 0 ° برد محلول من 7-أسيتيل أمينو-5-(رباعى هيدرو -فيوران-"-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميتيل-إستر ميل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-‏ ‎١.1 (aa AYO ) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) في ‎MeOH‏ ‏(١٠٠مل)‏ وماء )+ ‎(ded‏ إلى درجة الصفر المئوية. أضيف 112504 مركز ‎«Je TAA)‏ ‎VO‏ ملي جزيئي) نقطة بنقطة. ارتجع المحلول لمدة £0 دقيقة؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة؛ : ‎٠‏ خفف بواسة ثلج؛ ‎clo‏ واستخلص بواسطة ‎Casa EtOAc‏ الطور العضوي ‎«(Na2S04)‏ رشح وركز في ‎phd‏ نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض (هلام السليكا ‎١ «silica‏ ؟ 0/60/هكسانات) ليعطى منتج العنوان )0,071 جم؛ 7748) على هيئة بلورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ١277-17م؛‏ 1155م: كتلة/شحنة 190 + ‎MH]‏ ‎Sling YN‏ أوكسو-7-(رباعى هيدرو -فيوران- 7-يل)-7١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل- ‎١ Vo‏ 4 -ثتنائي هيدرو -211-كينازولين- ؟*-يل]-ميشان سلفوناميد ‎N-[2,4-Diox0-6-‏ ‎(tetrahydro-furan-2-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎Od Tne‏ ‎CFy NH, CF; nS 0‏ عولج محلول من 7-أمينو -*-(رباعى هيدرو -فيوران-"-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثتيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-‏ ‎7٠.٠7‏
بد ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ("جم؛ ‎1,5١‏ ملي جزيئي) في ‎THF‏ لامائي ‎(JT)‏ بواسطة ‎cane TAE) (CCI30)2CO‏ 7,76 ملي جزيئي). قلب المحلول الناتج أصفر اللون عند درجة حرارة الغرفة لمدة 10 دقيقة وتم أضيف ‎ATV) EGN‏ ميكرولترء ‎1,5١‏ ملي ‎(Sa‏ تكون معلق غليط القوام والمخفف بواسطة ‎THF‏ لامائي (١٠"مل).‏ قلب © المعلق لمدة #ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أضيف ‎VVY) CH3SO2NH NH2‏ مج ‎1.3١‏ ملي ‎(an‏ وقلب التفاعل لمدة ساعة ثم عولج خليط التفاعل بواسطة ‎NaOH‏ مائي ‎VE «Je VE cg)‏ ملي جزيئي) وقلب المحلول البرتقالى-الأحمر الناتج لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة حمض خليط التفاعل إلى ‎PH‏ 4-7 بواسطة ‎HCl‏ مائي (؛ ع) واستخلص بواسطة ‎(EtOAc‏ جفف الطور العضوي (1182504)؛ رشح وركز في فراغ. أخذت البقية في ‎٠‏ 0030 و سحق. جمع المعلق عديم اللون بواسطة الترشيح الفراغ وجفف اضافياً في فراغ عند ٠م‏ ليعطى المنتج العنوان (7,77 ‎(JAY can‏ على هيئة بلورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ‎ca YOV-Y0£‏ 01155م: كتلة/شحنة 344 + [11+11]. فصلت الاينانتيومرات بواسطة استشراب مركز انحراف استقطابى. تم القيام بتحاليل ‎HPLC‏ باستخدام نظام متضمن مضخة 1-6200 ‎Merck-Hitaschi‏ مزدوجة مع كاشف ‎Merck-Hitaschil 14500 Diode Array Yo‏ والمقياس الطيف ‎Merck-Hitaschi Lahrom D-‏ 7000 صمام حقن حلقى ‎٠٠‏ ميكرولتر و عمود ‎You) Chiralpack AD-H‏ 4,17 مم) يستعمل للتشغيل خليط من هيكسان/ايثانول/ميثانول ‎.٠١ :٠١ As‏ تدفق المذيب هو ‎١‏ مل/دقيقة اينانتومرى ‎:١‏ وقت الحفظ = ‎ASB ١,١١‏ اينانتومرى ؟: وقت الحفظ = ‎Yo AE‏ دقيقة. ف تم تركيب المنتجات التالية عن طريق طرق ‎Allee‏ ‏مثال ‎YT‏ 17-[7-ثنائي فلورو ميثيل-7-(١-إيثوكسى-إيثيل)-‏ 7 ؛ -ثنائي أوكسو - ‎٠‏ ؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين - ١"-يل]-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[7-Difluoromethyl-6-(1-‏ ‎.ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎7٠.٠7‏
VTA
L
LAH
NR
>. 0
F H
[M+H] + ‏كتلة/شحنة م‎ (ESI-MS "H-NMR (CDCls, 400 MHz) 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.53 (d, J =6.6 Hz, 3H), 1.23 ) J = 6.9 Hz, 3H) © [M+H] + 4٠١ ‏كتلة/شحنة‎ APLES «a ) +0 130 ‏درجة الانصهار:‎ ‏؛-ثنائي أوكسو-7-(١-بروكسى-إيثيل)-١-ثلاثي فلورو‎ OY NG YE ‏مثال‎ ‎N-[2,4-Dioxo-6-(1- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-يل)-ميثان سلفوناميد‎ 4 ؛٠-ليثيم‎ propoxy-ethyl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- methanesulfonamide ٠ 1
NR
CF; NSS 0 [M+H] + 4٠١ ‏01185م: كتلة/شحنة‎ «a ) +0 190 ‏درجة الانصهار:‎ ‏فلورو ميثيل-‎ (DEY uel SEE V(r Siar) IN] :١١لاتم‎
N-[6-(1-Butoxy-ethyl)-2,4- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين - "-يل)-ميثان سلفوناميد‎ 4 ١ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Vo
‏ل‎ ‎CF; ‏د‎ 0 [M+H] + 47 4 ‏درجة الانصهار: 0-484 م؛ 01185م: كتلة/شحنة‎ ‏[-7+13-(ا-أيزو بيوتوكسى-إيثيل)-؛ 4 -ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو‎ YT ‏مثال‎ ‎N-[6-(1-Isobutoxy- ‏سلفوناميد‎ (Vie (JV = ‏هيدرو -211-كينازولين‎ SLE ١ - ‏ميتيل‎ ‎ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- © methanesulfonamide
NR
0 ‏توح‎ 0
M+H] + 7 4 ‏15م: كتلة/شحنة‎ 11-111 (DMSO-ds, 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (d, ٠١ 7 - 6.3 112, 311, 0.85 725.9 Hz, 611( ٠ ‏-ثنائي أوكسو -7-ثلاشقي فلورو‎ YJ eS Se TEN YY ‏مثال‎ ‎N-[6-(1- ‏-ثنائي هيدرو -؟11-كينازولين -١"-يل)-ميثقان سلوناميد‎ 4 ؛»٠-ليثيم‎
Cyclopentyloxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl]-methanesulfonamide Vo
Y.o¥Y
Ve 0 0 0
NST
A 00
CF; N° 0
H
[M+H] + £77 ‏كتلة/شحنة‎ :APLES ‏أم؛‎ 257 tYAA ‏درجة الانصهار:‎ ‏فلورو‎ Y= ‏-ثنائي أوكسو‎ ¢ 6 Y ‏ذل- 1 -(ا -إيثتوكسى -بيروبيل)-‎ ١ A ‏مثال‎ ‎N-[6-(1-Bthoxy- ‏؛-ثنائي هيدرو -117-كينازولين - "-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ١ - Jie propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ° methanesulfonamide 0 0 H 0
CF; No ©
H
]14+11[+ 4٠١ ‏كتله/إشحنه‎ (ESI-MS "H-NMR 01150 ‏م4-‎ 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.56-1.72 (m, 2H), 1.10 (t, J Ve =7 Hz, 3H), 0.92 (t, J =7 Hz, 3H) -4 ‏؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-1؛‎ ؛7-)ليتويب-ىسكوثيم-١(-718-[‎ 2) Jl
N-[6-(1-methoxy-buty])-2,4- ‏هيدرو - "11-كينازولين- ١-يل)-ميثان ستفوناميد‎ ALS dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ~N 0 0 0
OLY ‏دي‎ ‎00 ‎CF; NO
H Yo (M+H]]+€ V+ ‏كتله/شحنه‎ ESI-MS ٠.٠١
VEN
"H-NMR (CDCls, 400 MHz) 9.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.39-1.76 (m, 4H), 0.96 (t, J = 8 Hz, 3H) مثال ‎NY‏ 7 ؛-ثنائي أوكسو-7-(7؛ 7 ‎DEY‏ فلورو -أسيتيل)-7١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-؟-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-[2,4-Dioxo-‏ ‎6-(2,2,2,-trifluoro-acetyl)-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- ©‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎H‏ 0 0 0 ذو ‎CF;‏ ‎H‏ ‏درجة الانصهار: ‎(ESI-MS ca Y10-Y1Y‏ كتله/شحنه 4148 ‎[M-H]—‏ ‏مثال ‎WN :١١‏ أيزو بيوتيريل-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-1؛ ‎mt‏ ‎Oe‏ ثثنائي هيدرو - 117-كينازولين-١-يل)-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-(6-Isobutyryl-2,4-dioxo-7-‏ ‏ع0 لم100 ابيع ممطاع د (الإ-111020110-3و-1:0-211نرإطل4-0, 1 -الإطا 1110011 ‎NS‏ ‏0 فوخ ‎CF;‏ ‏درجة الانصهار: 771-7/4 م ‎ESI-MS‏ كتلة/شحنة 44 + ‎[M+H]‏ ‏مثال ‎Y= (daar Jie Y= ىسكورديه-١(-71-1 YY‏ ؛ ثنائي أوكسو -١-ثلاثي‏ ‎Ve‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو-211- كينازولين ‎Glia (JV‏ سلفوناميد ‎N-[6-(1-‏ ‎Hydroxy-2-methyl-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎٠.07‏
VEY
OH 0 0 ‏لوحي‎ ‏0ج‎ ‎CF; ‏لم‎ 0
H
(MAH]+ TAT ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS ca YFO=YTY ‏درجة الانصهار:‎ ‏ثنائي أوكسو-7-ثلاتي‎ EY = (Sarg Jae Y= Sse 1) NYT ‏مثال‎ ‎N-[6-(1- ‏سلفوناميد‎ ناثيم-)لي-١-نيلوزانيك‎ 2H= ‏فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو‎
Methoxy-2-methyl-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ° quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide > 0 0 ٍ ‏ا"‎ ‎0 ‎CF; ‏0م‎ ‎: H (M+H]+ 17 ‏كتله/شحته‎ (ESI-MS «a YFO-YTY ‏درجة الانصهار:‎ يئتالث-١7-)لي-"‎ - ‏-ثنائي أوكسو -71-(رباعى هيدرو -بيران‎ YN :1 4 ‏مثال‎ ‎N-[2,4-Dioxo- ‏فلورو ميثيل-١ء؛ ؛ -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-١-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ٠ 6-(tetrahydro-pyran-2-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide 0 0 H
NTs” 00
CF; ‏وى‎ ‎H ‎([M+H]+ £+ A ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS «a YA+=YVO ‏درجة الانصهار:‎ ‏-ثنائي أوكسو-ل -ثلاتي فلورو‎ ¢ é Y ‏رح 4 -)¥ -هيدروكسى-بروبيل)-‎ : Y o ‏مثال‎ Vo
N- [6-(3-Hydroxy- ‏لم6 -ثنائي هيدرو - 7"-كينازولين--؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ Jie
VEY propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide ‏هيدرو -بيران-"-يلوكسى)-بروب-١-ينيل ]-؛-ثلاشي‎ el) FInd 2-Amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .prop-1-ynyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ° 2 ١ 06 0 ‏مع‎ ‎Bo F.C NH, ‏سخن محلول من ؟-أمينو-*-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ o,A+ an Y) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بتزويك‎ ‎tetrahydro-2-(2- ‏ملي جزيني) ؛ رباعى هيدرو -7-(7-بروبينيلوكسى)-211 -بيران‎ “copper iodide ‏ملي جزيئي)؛ يوديد نحاس‎ ١,4 ‏مل؛‎ 4 ) propynyloxy)-2H-pyran ٠ (1) ‏مجمء 7+ ملي جزيني) و ثنائي (ثلاني فينيل فوسفين) ثنائي كلوريد بالاديوم‎ 09) ‏ملي جزيئي) في‎ “ON ‏(ل 6 مجم‎ bis(triphenylphosphine)palladium (II) dichloride ‏ساعة تحت‎ ١1 sad ‏إلى ارتجاع‎ (Jw V0) EBN ‏و‎ (Je V0) dioxane ‏اوكسان‎ (SL ‏نتشروجين «©010086. ثم ترك الخليط ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه؛ رشح و خففت المادة‎ ‏بواسطة 00.م. غسل هذا الخليط مرة بواسطة ماء. ثم جفف الطور العضوي على كبريتات‎ © ‏لامائي » رشح وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة استشراب‎ sodium sulfate ‏صوديوم‎ ‏ليعطى زيت برتقالى‎ )١ 10 hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ Us silica ‏وميض (هلام السليكا‎ ‏اللون؛ والذى اعيد بلورته في هيكسانات ليقدم "-أمينو -*-[ “"-(رباعى هيدرو -بيران-؟-‎ 2-amino-5- ‏]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ليني-١-بورب-)ىسكولي‎ [3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-1-ynyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ص٠‎ ‏على هيئه مسحوق لونه بنى شاحب؛ درجه‎ (IVY (Sa ‏ملي‎ 4,٠١ ‏جمء‎ V0 ) ester
IM4+H]+ TOA ‏كتله/شحنه‎ SIMS ca AA ‏الانصهار‎
Vet ‏"-أمينو -5-[7- (رباعى هيدرو -بيران-7-يلوكسى)-بروبيل ]-؟ -ثلاثي فلورو‎ 2-Amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]- ‏ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester $i 7 ‏ّم مم‎ 0/6 ليني-١-بورب-)ىسكولي-"‎ - ‏قلب معلق من 7-أمينو -*-[7- (رباعى هيدرو -بيران‎ ° 2-amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2- ‏[-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎
TAT ‏جم‎ ٠ ) yloxy)-prop-1-ynyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
THF ‏في‎ (/) + «a=sY0+) carbon ‏على كربون‎ palladium ‏ملي جزيثي) وبالاديوم‎ ‏(*بار). ثم رشح‎ hydrogen ‏دقيقة تحت هيدروجين‎ Te ‏عند درجه حرارة الغرفه لمدة‎ )لم٠(‎ ‏الخليط وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا 611:68 26؛‎ ٠١ ‏7-أمينو-ه -[7-(رباعى هيدرو -بيران-؟"-‎ as) )١ :* hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ ‎2-amino-5-[3- ‏يلوكسى)-بروبيل]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏كتله/شحنه‎ iESIMS ‏على هيئه زيت عديم اللون»‎ (FAS (Fa ‏ملي‎ 0,0) (aa), 49 ) ‏دقيقة).‎ 1,٠١ ‏وقت الحفظ‎ M+H]]+ 384 Vo -[7-(7-هيدروكسى-بروبيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاني فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛-ثناتي هيدرو -117-كينازولين-١-يل)-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[6-(3-Hydroxy-propyl)-2,4-‏ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
Cr coe XA
TAL ‏بس‎ “CL, oe - ‏عولج محلول من 7-أمينو -0-[7-(رباعى هيدرو -بيران - "-يلوكسى)-بروبيل]-؛‎ Ye 2-amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2- ‏ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ٠.١
م ‎١ ( yloxy)-propyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ لالا,؟ ملي جزيئي) في ‎(Je) +) THF‏ بواسطة ‎YVR) )60130(2 CO‏ مجم؛ ‎١.54‏ ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة ‎١١‏ دقبقه تحت نتروجين ‎.nitrogen‏ أضيف إلى هذا المحلول ‎cde +, VA)EBN‏ 77 ؟ ملي جزيئي) نقطه بنقطه وخفف الخليط اضافيا بواسطة ‎(Jw Yo) 111 ©‏ وقلب لمدة ؟ ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط اضافيا بواسطة ‎cana ٠ ©) CH3SO2NHNH2‏ 7الا,؟ ملي جزيثي) وقلب لمدة ‎VT‏ ساعة عند درجه حرارة الغرقه. أضيف هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائي (٠ج؛ ‎٠١‏ ‏ملء ‎٠١‏ ملي ‎(Ae‏ بشكل تالى وقلب المحلول لمدة ‎Gleb‏ عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي (؛ ع) حتى ‎PH‏ = ‎٠١‏ -؛ ثم خفف بواسطة 20/2. فصلت الطبقات وغسل الطور العضوي مرة بواسطة ماء ثم جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائي « رشح وركز في فراغ. اخذ الصلب الابيض الذي تم الحصول عليه في ‎EtOAc‏ وقلب عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعه. رشح المعلق وجفف الصلب الابيض. ثم اخذ هذا الصلب في ‎THF‏ وحمض هذا المحلول بواسطة حمض هيدروكلوريك مائي (؛ ج). ركز الخليط في فراغ ليعطى صلب ‎pan‏ والذى اعيد ‎Vo‏ بلورثه في ‎EtOAc‏ ثم نقى هذا الصلب بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا ‎rsilica‏ ‏هيكسانات ‎)٠:7 hexanes/EtOAc‏ ليعطى 7-[7-("-هيدروكسى-بروبيل)- ؛-ثنائي أوكسو ‎V—‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(3-hydroxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-‏ ‎YT came) + +) 3-yl]-methanesulfonamide‏ ,+ ملي ‎(ia‏ 79( على هيئه مسحوق ‎Y‏ ابيض اللون؛ درجه الانصهار 47 ‎ESI-MS a YEV=Y‏ كتله/شحنه ‎[MAH]+ YAY‏ ‎1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.48 (m,‏ ‎.2H), 3.18 (s, 3H), 2.83, (m, 2H), 1.74 (m, 2H)‏ مثال ‎AEE ؛7-)ليبورب-ىسكوتثيم-١-ىسكورديه-١(-7[-1 YT‏ أوكسو-١-‏ ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-١-يل)-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[6-(1-‏ ‎Hydroxy-3-methoxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- Yo‏ ‎quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎٠.٠١‏
VE
‏-ثلاثني فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ § (Jain) = pom ome ie 7) = 0 ‏"-أمينو‎ ‎2-Amino-5-(3-methoxy-prop-1-ynyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ .methyl ester ! 1 0 i ‏ص0‎ 0 > _
F 1 + 1 — . 0
N
Fl 2 FT NH, ‏ظهر محلول من ؟-أمينو-5-يودو-؛ -ثلاشي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ ‏قم‎ aa) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بتزويك‎ ‏بواسطة ارجون‎ (de YY) ‏جاف‎ dioxane ‏في ثنائي اوكسان‎ (VY) EBN ‏و‎ (Sos ‏ملي‎ ‎Cul ‏مجم 1768 ملي جزيئي)؛‎ YO) (Ph3P)2PACI2 ‏دقيقة أضيف‎ Yo ‏خلال‎ argon ‏ملي‎ 11,04 «Js Y,Y +) 3-methoxy-propyne ‏مجم) و '-ميثوكسى -بروبين‎ 117) ‏دقيقة. بعد التبريد رشح 3 خليط التفاعل و خففث‎ ٠٠١ ‏لمدة‎ ao o ‏بط إلى‎ al A ‏جزيئي) و‎ Ya ‏غسل بواسطة ماء و محلول ملحي مشبع و جفف على‎ (BIOAC ‏المادة المرشحه بواسطة‎ silica ‏(هلام السليكا‎ MPLC ‏اعطى تبخر المواد الطيارة بقيه منقيه بواسطة‎ (Na2504) ‏على‎ 0/7 A ‏لينتج مركب العنوان ) 48 جم‎ ( ٠: cyclohexane/EtOAc ‏هيكسان حلقى‎ ‏م.‎ 111-٠١١ ‏هيئه صلب لونه بيج؛ درجه الانصهار‎ ‏"-أمينو--(7-ميثوكسى بروبيونيل)-؛ -ثلاني فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ Ye 2- Amino-5-(3-methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏بنزرويك‎ ‎ester ‎So ‎So 0 9 0 3 ‏وب ص‎
F F
NH, NH,
F F
F F
‏أضيف إلى محلول من 7-أمينو -*-(7-ميثوكسى-بروب-١-ينيل)-؛ -ثلاثي فلورو‎ 2-amino-5-(3-methoxy-prop-1-ynyl)-4- ‏ميثيل-إستر ميل حمض بنزويك‎ Yo 7٠.٠7١
EV
MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ 5.٠9 an), 99) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ملي‎ VY ‏مل؛‎ ١,4 ‏ج‎ +) sodium sulfide ‏مل)؛ محلول كبريتيد صوديوم‎ ٠٠١( ‏ملي جزيئي). سخن‎ ١١0 ‏مل‎ ¥,V) ‏مائي‎ HCL ٠ ‏جزيئي) بشكل تالى؛ يتبعه محلول‎ ‏ساعه؛ برد ورشح على سليات. اعطى تبخر المادة‎ Ya sad a Vo ‏خليط التفاعل إلى‎ 7١-8 ‏(عمود 087-018 (حجم الجزئ‎ MPLC ‏المرشحه زيت اصفر و المنقى بواسطة‎ © ‏اتحدت الاجزاء المحتويه على المنتج؛ قطر‎ .ءام/01130١[‎ ١:١ ‏ميكرو جزئ) مع‎ ‏غسل الطور العضوي‎ (EtOAc ‏استخلص طور الماء بواسطة‎ acetonitrile ‏الاسيتونيتريل‎ ‏وازيل المذيب في فراغ ليعطى مركب‎ (Na2S04) ‏بواسطة محلول ملحي مشبع وجفف على‎ ‏درجه الانصهار 11-89 م.‎ (pan) ‏على هيئه مسحوق لونه‎ (OT aa +) TY) ‏العنوان‎ ‎.١-مس ‏ثانيه‎ VIVE ‏مترء‎ ١197 ‏في الانتقال):‎ FTIR ‏(ميكرو سكوب‎ IR Ve ‏"-أيزو سياناتو-5-(3-ميثوكسى-بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-Isocyanato-5-(3-methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic | ‏حمض بنزويك‎ .acid methyl ester 0 0 0 0 ~o ‏“وب جم ال‎
F . F ose TN ‏برد محلول من ؟-أمينو-ه-(3؟-‎ cargon ‏فى قارورة جافه مطهرةٍ بواسطة ارجون‎ ve 2-amino-5-G- ‏ميثوكسى-بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ٠,902 ‏جمء‎ 8 ) methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏مل) إلى درجة الصفر المئوية و عولج نقطة‎ £,Y) ‏جاف‎ toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ ‏مل). قدم‎ 5,9 ¢/Y +) toluene ‏في تولوين‎ phosgene ‏بنقطة بواسطة محلول من فوسجين‎ ‏»تيار بطئ من فوسجين وسخن خليط التفاعل إلى ارتجاع لمدة ساعتين. نفخ ارجون خلال‎ ‏على هيئه بقيه‎ )7٠٠0 aa VTA) ‏مركب العنوان‎ LGU ‏المحلول الاصفر وقطر المذيب‎ ‏زيتيه؛ نقى بشكل مائي من اجل الخطوة التاليه.‎ "H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t, J = 8 -Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H) 79.7
YEA
- 4 ؛٠-ليثيم ‏7-[7-(؟-ميثوكسى-بروبيل)-» ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎
N-[6-(3-Methoxy-propionyl)-2,4- ‏ثنائي هيدرو - 117-كينازولين -١-يل)-ميثان سلفوناميد‎ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 0 80 0 0 ‏وب ا “وب‎
TUN 2 ‏مخ‎ ‏ملي جزيئي) في‎ +,000 ane 1١( 011350230131012 ‏أضيف ببطء محلول من‎ ° - ‏قطرة بقطرة إلى محلول من 7-أيزو سياناتو-5-(7-ميثوكسى-بروبيونيل)-؛‎ (Je) ) THE 2-isocyanato-5-(3-methoxy-propionyl)- ‏حمض بنزويك‎ Jie ‏ميثيل-إستر‎ ss ‏ثلاني‎ ‎THF ‏مجم؛ 6,505 ملى جزئ) في‎ ١ V) 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
NaOH ‏أضيف‎ (dads V+ 0 ‏جاف (7,1 مل). بعد تقليب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة‎ . ‏دقيقة. ركز خليط التفاعل واخذت البقيه في‎ ٠١0 ‏واستمر التقليب لمدة‎ (de ١.07 ؛ج١‎ ( ‏مائي‎ Ve ‏(؟مرات)؛ اتحدت‎ EtOAc ‏وغسلت بواسطة ماء. استخلص الطور المائي بواسطة‎ EtOAc ‏وبخر‎ (Na2SO4) ‏كل الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة محلول ملحي مشبع وجففت على‎ ‏على هيئه مسحوق ابيض‎ (198 ane ١94( ‏المذيب حتى الحفاف منتجا مركب العنوان‎ ‏درجه الانصهار 191-187 م.‎ (sl ‏فلورو‎ يثالث-١-وسكوأ‎ SUE ؛-)ليبورب-ىسكوثيم-7-ىسكورديه-١(-7[-7‎ Ye
N-[6-(1-Hydroxy-3- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين- 7-يل)-ميثان سلفوناميد‎ 4 ؛٠-ليثيم‎ methoxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide oA te POPU UY ~ ‏اليا‎ “0 a
OGLE - ” ‏ابعر‎ ‏أوكسو-7-ثلاثئي فلورو‎ FEE ‏عولج محلول 38-[7-(©-ميثوكسى-بروبيل)-7‎ ,ٍ
N-[6-(3-methoxy- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ 4 ؛٠-ليثيم‎ propionyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ٠.٠١
‎١١ A) methanesulfonamide‏ مجمء؛ ‎(oot, TAA‏ جزيئي) في ‎MeOH‏ (؟مل) عند درجه حرارة الغرفه بواسطة ‎NaBH4‏ (/الامجم» 7,07 ملي جزيئي) أضيف جزء بجزء طوال فترة 3+ ساعات. بعد اختفاء المادة ‎cold‏ حمض خليط التفاعل بواسطة "ج ‎HCL‏ مائي و خفف بواسطة ماء. استخلص ‎Sl shall‏ بواسطة 50/2 (مرتين)؛ اتحدت الأطوار العضوية؛ 2 غسلت بواسطة محلول ملحي مشبع وجففت على (1182504) وبخرت. نقى المسحوق الابيض الذي تم الحصول عليه بواسطة ‎MPLC‏ (عمود ‎ana) RP-CI8‏ جزئى ‎1١-8‏ ميكرو جزئ) بواسطة ‎LY) ¢L/CH3CN‏ اتحدت الاجزاء المحتويه على المنتج؛ قطر اسيتو نيتريل و استخلص الطور المائي المتبقى بواسطة ‎(EtOAc‏ غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع و جفف على ‎(Na2SO4)‏ وازيل المذيب في فراغ ليعطى مركب العنوان ‎VAY)‏ ‎٠‏ مجمء؛ 754) على هيئه مسحوق لونه ابيض؛ درجه الانصهار 184-186 م. ‎'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.80 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 5.65 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.98 — 4.92 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.42‏ 7.45 ‎(m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.86 — 1.67 (m, 2H)‏ 3.35 -. استخدمت طريقه ‎HPLC‏ للامثله التاليه الا اذا تمت ملاحظة طريقه اخرى في ‎Vo‏ المثال: تم القيام بتحاليل ‎HPLC‏ باستخدام نظام متضمن مضخات 331 ‎Cilson‏ مزدوجه مع كاشف 152 ‎Cilson UV/VIS‏ و المقياس الطيفى ‎Finnigan AQA‏ (851) صمام حقن حلقى ‎5٠ loop injection valve‏ ميكرو لتر و عمود 1150018 ‎waters xterra‏ 1,5 ميكرو متر ‎X 17‏ 0 مم مشغلا تدريج من 75 إلى 79580 اسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ محتوى على ‎TFA 7,00 0”‏ كما يلى: صفر إلى ‎١‏ دقيقة: 75 ‎١ ¢CH3CN‏ إلى + دقائق: من © إلى 7490 ‎¢CH3CN‏ من ‎١‏ إلى ‎A‏ دقائق: 7960 ‎.CH3CN‏ تدفق المذيب 1,0 مل/دقيقة. سجلت اوقات الحفظ ‎(rt)‏ لكل المركبات الجديدة. للامثلة ‎4-5١‏ ©؛ تم القيام بتحاليل ‎HPLC‏ باستخدام النظام التالى والطريقه التاليه: نظام ‎LC-MS: Capillary LC Agilent‏ مرتبط ب ‎¢Finnigan LTQ Linear iontrap‏ ‎YO‏ عمود: 018 ‎٠١ XV xterra MS‏ مم 0,¥ ميكرو متر حفظ عند ‎fa Or‏ تدفق: ‎YO‏ ‏ميكرولتر/دقيقة؛ طور متحرك: م/: ماء + ؟ ملي جزيئي اسيتات أمونيوم ‎ammonium‏
Vo. ‏حمض فورميك‎ 7+,+ © + acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ :B ‏حمض فورميك؛‎ 7+, © + acetate ‏عودة إلى‎ 8 7٠٠٠0 ‏دقيقة عند‎ ١ ‏دقائق؛‎ AB 7٠٠0 ‏تدرج: صفر إلى‎ formic acid
AY ve ‏ددقائق اعادة اتزان عند‎ ه٠‎ -¢ + -)لي-١- ‏-[لا-ثلاني فلورو ميتئيل-7-( "-ميثيل-211-بيرازول‎ YY ‏مثال‎ ‎N-[7- ‏ثنائي أوكسو-١؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -*-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ©
Trifluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
I-methyl-5- ‏تم تحضير ١-ميثيل-ه -ثلاتي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول‎ ‏المطلوب لتفاعل الازدواج الموصوف لاحقا وفقا للطريقه‎ tributylstannanyl- 1H-pyrazole ‏التاليه:‎ > ٠
N N
NY ‏قمر ا‎ ٠,١ «Je £,Y) diisopropylamine ‏أضيف إلى محلول من ثنائي أيزو بروبيل امين‎ ‏ج في هيكسانات‎ 1,1 cde VAT) n-BuLi ‏عند-لام‎ )لمال١(‎ THF ‏مكافئ) في‎ ‏دقيقة قبل إضافة محلول من ميثيل بيرازول‎ V0 ‏مكافئ). قلب الخليط لمدة‎ ٠١١ ‏وعدة*«؛‎ ‏دقيقة؛ أضيف‎ ٠١ ‏بعد‎ (THF ‏ملي >=( في‎ 1,7١ ‏(؟"ملء‎ methylpyrrazole | Ve ‏مكافئ) ثم ترك الخليط ليصل إلى درجه حرارة الغرفه طوال ؟‎ ٠,7 ‏مل؛‎ /,5( Bu3SnCl ‏دقيقة وقلب طوال الليل عند درجه الحرارة هذه. ثم صب الخليط في ماء (72*0 مل) ثم‎ 1111003 ‏اتحدت الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة‎ (EtOAc ‏استخلص مرتين بواسطة‎ ‏مشبع وجففت على على (0402504. التركيز في فراغ و التجفيف قدموا زيت اصفر اللون‎ ‏جم) المستخدم بدون تنقيه اضافيه.‎ 4,1) Yo. (Yagi and coll. Heterocycles 1997, 45(8), 1643-1646.) ‏"-أمينو-؟ -ثلاثي فلور ميثيل-5-(7-ميثيل-211-بيرازول-7-يل)-إستر ميثيل حمض‎ 2-Amino-4-trifluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid ‏بنزويك‎ ‎-methyl ester ٠١.٠7
Vo) 1 ° py _ ‏م‎ w 0 > 5
F F £ 2 2- ‏وزن 7-أمينو -*-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏(/اجمي 4 ملي‎ Amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 1-methyl-5- ‏و ١-ميثيل-*-ثلاثي بيوتيل ستانانيل-111 -بيرازول‎ ((—iia ‏مكافى) في هواء وأضيفوا في قارورة‎ ٠,7 can 9,4 7( tributylstannanyl-1H-pyrazole © (7) ‏مجففه بواسطة لهب. أضيف ثنائي (ثلاثي فينيل فوسفين) ثنائي كلوريد بالاديوم‎ ‏مكافئ) وثنائي‎ ٠١,٠ can ,١( Bis(triphenylphosphine)palladium (IT) dichloride ‏بخر الخليط إلى‎ > ٠٠١ ‏ساعة عند‎ ١8 ‏وقلب الخليط لمدة‎ (Je) + +) dioxane ‏اوكسان‎ ‏إلى‎ hexanes ‏الجفاف. نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هيكسانات‎ ‏086:/هيكسانات وعدة«»(؟:1) ليعطى 7-أمينو- ؛-ثلاثي فلورو ميثيل- 5 -( 7-ميثيل-‎ ٠ 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2- ‏ميثيل حمض بنزويك‎ رتسإ-)لي-١-لوزاريب-17‎ ‏جم» 777) على هيئه صلب‎ 5,1( methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏+[14+11]؛ وقت الحفظ 0,10 دقيقة).‎ ٠٠١,7 ‏برتقالى اللون. (851-145: كتله/شحنه‎ ‏ل -(ل7ا-ثلاثي فلورو ميثيل-7-(؟-ميثيل-211-بيرازول- ؟"يل)-؛ ؛ -ثنائي‎
N-[7- ‏؛-ثتائي هيدرو -117-كينازولين-"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ١ ‏أوكسو-‎ ve
Trifluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
F ° — ‏حا‎ Nos” ‏2م‎ NH, ‏ل‎ 0
F
‏أضيف 1-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميقي -*-(7-ميثيل -211-بيرازول-؟-يل)-إستر‎ 2-Amino-4-trifluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ‏ميل حمض بنزويك‎ - ٠
EBN 5 )لم٠٠١(‎ DCM ‏ملي جزيئي) في‎ ٠9,4 an §,7) benzoic acid methyl ester 7.٠١
Voy ‏مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط‎ +,A9 can 1,4) (Cel30)2C0 ‏مل؛ © مكافى)؛‎ ٠١( ‏عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعتين قبل التركيز في فراغ للجفاف. اذيبت العجينه الناتجه في‎ ‏مكافئ). قلب الخليط عند‎ ٠١١ ؛مج7,١7(‎ CH3SO2NHNH2 ‏و أضيف‎ (Je 1+) THE ‏مكافئ)‎ ١ Jw) 0, ؛ع١( ‏مائي‎ NaOH ‏ساعه. أضيف محلول‎ sad ‏درجه حرارة الغرفه‎ ‏وقلب الخليط لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم تم صب الخليط في ماء و استخلص‎ ‏وركزت‎ (Na2S04) ‏اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على‎ (AcOEt ‏الطور المائي بواسطة‎ ‏جم). نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض‎ V) ‏في فراغ لتعطى صلب خام‎ ‏ركزت الاجزاء المحتويه على المركب‎ (EtOAc ‏إلى‎ (9:)) hexanes ‏(ه20/هيكسانات‎ ‏النهائى في فراغ من اجل تقديم صلب لونه مائل للابيض عولج هذا الصلب بالموجات‎ ‏ورشح الراسب الناتج وجفف في فراغ ليعطى مركب العنوان (7 جم؛‎ DOM ‏الصوتيه في‎ ٠
MAH] 0 27.7 ‏إلى الابيض. (251-145: كتله/شحنه‎ Ble ‏على هيئه صلب لونه‎ (V€A ‏دقيقة).‎ 5,٠١ ‏وقت الحفظ‎ "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 11.7 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.70 (s, .1H), 7.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H)
SE Y= ‏تريازول-؛ -يل)‎ [YF ؛؟[-111-ليثيم-١‎ )=-N YA ‏مثال‎ Vo ‏هيدرو-117 -كينازولين-“-يل) -ميثان‎ SEE 0 ‏أوكسو-ا-ثلاثي_فلورو_ميثيل‎ ‎N-[6-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide ‏-بيرازول-"-يل)-إستر ميثيل‎ 2H- Je Y)=o= ‏"-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ 2-amino-4-trifluoromethyl-5-trimethylsilanylethynyl-benzoic acid ‏بنزويك‎ aes Ye .methyl ester 4
Oy ‏هم‎ << 0”
JOLY — ‏ون‎ ‎E ‏أضيف إلى محلول من ؟-أمينو -5-يودو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ ‏آجم؛‎ ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزريك‎ yor ‏سيليل‎ Use DE JB (Je) +) BON (Jee) DOM ‏ملي جزيثي) في‎ ٠ 2١ ‏مجم‎ YY) CI3Pd(PPh3)2 ¢ ‏مكافئ)‎ V,0 «da ١" ) trimethylsilyl ethynyl ‏قلب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجه حرارة‎ .)ئفاكم١.١‎ aaa) VY) Cul ‏مكافئ) و‎ ‏الغرفة. ركز المحلول في فراغ ليعطي زيت بني اللون. نقى المنتج الخام بواسطة‎ ))ل٠5:‎ Yo) hexanes ‏هيكسانات‎ [EtOAc ‏إلى‎ hexanes ‏كروماتوجراف وميض (هيكسانات‎ ‏ليعطي ١-أمينو-؛-ثلاثي فلورو ميثيل-#-ثلاثي ميثيل سيلانيل ايثينيل-إستر ميثيل حمض‎ 2-amino-4-trifluoromethyl-5-trimethylsilanylethynyl-benzoic acid methyl ‏بنزويك‎ ‎351/2 ‏كتله/شحنه‎ ESI-MS) ‏على هيئه صلب برتقالى اللون.‎ (29+ pa 1,70) ester ‏دقيقه).‎ VY ‏+[24+11]؛ وقت الحفظ‎ 2-amino- ‏"-أمينو -ه -ايثينيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Vs .5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 4 “ 0 o ‏لمح طلم‎ r 1 NH, JL ‏أضيف إلى المحلول من 7-أمينو -؟-ثلاثي فلورو ميثيل-5-ثلاثي ميثيل سيلانيل‎ 2-amino-4-trifluoromethyl-5- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ iil ‏في‎ (ss ‏جمء ؟5,7 ملي‎ 59 ) trimethylsilanylethynyl-benzoic acid methyl ester Vo ‏مكافئ) وقلب المحلول‎ ١ «Jo V1.0 ؛ج١(‎ THF ‏في‎ TBAF ‏محلول من‎ ؛)لم٠١(‎ THF ‏دقائق. أزيل المذيب في فراغ وأذيب الزيت الخام في‎ ٠١ ‏الناتج عند درجه حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وركز‎ (Na2S04) ‏جفف على‎ eles ‏مشبع‎ NHAC ‏غسل الطور العضوي بواسطة‎ AcOEt ‏في فراغ ليعطي زيت لونه احمر غامق. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ - ‏ليقدم "-أمينو - -ايثينيل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ ))7:٠١( hexanes ‏(208/هيكسانات‎ | ٠ 2-amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 785,73 ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS) ‏مجمء 755) على هيئه زيت برتقالى اللون.‎ VO ) ester ‏دقيقه).‎ ٠ ‏وقت الحفظ‎ JM+CH3CN+H]+
YoY vot 7 ‏"-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-5-(١-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثيل-11-[1‎ 2-Amino-4-trifluoromethyl-5-(1- ‏تريازول- 4 -يل)-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ [¥ .trimethylsilanylmethyl-1H-[1,2,3}triazol-4-yl) -benzoic acid methyl ester 0 ‏ب“‎ Ne
SX, —S_N =N 0 o” oO, 2 1 ‏هم‎ 0
NH F
Fl 2 eT NH, 2-amino-5-ethynyl- ‏"-أمينو - ؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ° t- ‏ملي جزيئي) في‎ NYT ‏مجم‎ + +) 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester },0 XY) sodium ascorbate ‏أجزاء من اسكوربات صوديوم‎ )لم٠١‎ ء1/١(‎ 0011/1120 ‏الغرفة لمدة ؟ يوم. خفف الخليط‎ Ba ‏مكافئ) كل 8 يوم قلب الخليط الناتج عند درجه‎ ٍ ‏وركز في‎ (Na2S04) ‏جفف الطور العضوي على‎ AcOFt ‏بواسطة ماء ثم استخلص بواسطة‎ - 111- ‏فراغ ليعطي ١-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-5-(١-ثلاثي ميثيل سيلانيل ايثينيل‎ ٠ 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(1- ‏تريازول-؛ -يل)-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ]١ ‏ء‎ ¥] £Y 4) trimethylsilanylmethyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoic 40 methyl ester ‏على هيئه عجينية صلبه بنيه اللون المستخدمه في الخطوة التالية بدون تنقيه‎ (13) eae ‏دقيقه).‎ ٠ ‏وقت الحفظ‎ ([M+CH3CN+H]+ 419,1 ‏كتله/شحنه‎ :ESI-MS) ‏إضافية.‎ ‏تريازول-؛ -يل)-إستر ميثيل حمض‎ [VF ‏-أمينو —0—) ١-ميثيل -111 -[؛‎ Y vo 2-amino-5-(1-methyl-1H-[1,2,3 Jtriazol-4-y1)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏بنزويك‎ ‎.methyl ester >< N=N 0
SUN _ _ N=N 0 0 ‏ل اد‎ _ 0
F NH F
Fr : F NH,
F
-111- ‏أذيب 7-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-5-(١-ثلاثي ميثيل سيلانيل ايثينيل‎ 2-Amino-4-trifluoromethyl-5- ‏تريازول-؛ -يل)-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ]١ ٠ « Yl] vy. ٠.٠١
م ‎٠ ) (1-trimethylsilanylmethyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجمء؛ ‎١,١"‏ ملي جزيئي) في ‎(Jo) +) THF‏ بعد إضافة محلول من ‎TBAF‏ في ‎THE‏ (١ج؛‏ 59 مل؛ ؟ مكافئ)؛ قلب الخليط عند درجه حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقه. أزيل المذيب في فراغ وأخذت البقية في 8.6016/. غسل الطور العضوي بواسطة ماء؛ جفف على ‎(Na2S04)‏ ‏0 وركز في فراغ ليعطي زيت بني اللون. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض ‎hexanes blu [EtOAC)‏ (:1)الى ع5:0/8/هيكسانات ‎hexanes‏ )1:£(( لينتج ‎-١‏ ‎]١ ١7 © 1-111- Je) )o- sid‏ تريازول-؛ -يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميئيل حمض ‎2-amino-5-(1-methyl- 1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl- lig‏ ‎benzoic acid methyl ester‏ ) 8 مجمء ‎(VY‏ على هيئه صلب لونه أصفر ‎:ESI-MS)‏ ‎٠‏ كتله/شحنه ‎[M4H]F 7+٠,‏ وقت الحفظ 5,17 دقيقه). "-(؟-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو)-5-(١-ميثيل‏ -111-[» ‎[VY‏ تريازول- ؟-يل)-؛ -ثلاثي ‎dfs gl‏ -إستر ‏ ميثيل ‏ حمض بنزويك -0:0ل2-4-40 ‎phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1H-[1,2,3] triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-‏ ‎.benzoic acid methyl ester‏ ‎NN 0 N= 0‏ ‎—N__ o‏ 0 > ا ‎Vo‏ 0 0-7 أذيب ‎]١ 7 »1-111- Jie) =o sie Y‏ تريازول-؛ -يل)-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-4-‏ ‎YE ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجمء ‎A‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎dioxane‏ وأضيف كلورو وفورمات كلو روفينيل ‎YYY) chlorophenyl chloroformate‏ ‎Ye‏ ميكرولتر؛ ؟ مكافئ). _قلب الخليط لمدة ساعة عند ‎٠٠١‏ م. أزيل المذيب في فراغ وأضيفت هيكسانات ‎V0) hexanes‏ مل). بعد المعالجه بالموجات الصوتيه؛ أزيل الراسب بواسطة ‎adil‏ غسل بواسطة هيكسانات ‎hexanes‏ و جفف في فراغ ‎Je‏ ليعطي مركب العنوان ‎٠.٠١‏ yo ‏:كتلة/شحنة‎ ESIMS) ‏للأبيض‎ Jie cla ‏هيئه‎ Je )777,5 aaa) ‏وقت الحفظ 1,77 دقيقه).‎ [MH] 5 -١- ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏تريازول-؛ -يل)‎ [YY »[-111-ليثيم-١(- ‏لال‎ ‎N-[6- ‏هيدرو-211 -كينازولين-؟"-يل) -ميثان سلفوناميد‎ SUE ؛٠- ‏ثلاثي فلورو ميثيل‎ (1-methyl-1H-{1,2,3}triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ° .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏ل‎ 1 _ Ny 9" uf
SLT — ‏الع‎ ‎FT NH, r 1 No ‏ض‎ ]١ oY FTTH ليثيم-١(-#-)ونيمأ ‏أذيب ؟"-(© -كلورو -فينوكسي كربونيل‎ تريازول-؛ -يل)-؛ -ثلاثشي فلورو ميثيل -إستر ميقيل حمض بنزويك ‎2-(4-Chloro-‏ ‎phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl- RE‏ dioxane ‏ملي جزيني) في ثنائي اوكسان‎ ١,0١ ‏مجمء؛‎ YT ) benzoic acid methyl ester
YY) NHNH2 013502 ‏ميكرولتر؛ ؟ مكافئ) و‎ 84 ) t-pr2Net ‏بعد إضافة‎ . (Jeo) مجم؛ ‎١‏ مكافئ)؛ قلب المحلول لمدة ساعتين عند ١٠٠م.‏ أزيل المذيب في فراغ وجفف المنتج الخام في فراغ لمدة ساعتين. ثم أضيف ‎DCM‏ (*مل) وء بعد المعالجة بالموجات ‎Vo‏ الصوتية؛ وضع المحلول في مجمد لمدة ‎١١‏ ساعة رشح الصلب الناتج؛ غسل بواسطة ‎DCM‏ وجفف ليعطي 11-[7-(١-ميثيل-111-[؛‏ 7 ‎]١‏ تريازول-؛ -يل) ‎SE Y=‏ أوكسو-
N- ‏-كينازولين-7-يل) -ميثان سلفوناميد‎ HY= ‏فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو‎ SEV [6-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ‎(/VA cans) A+) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ على هيئه صلب لونه مائل »ا للأبيض. ‎:ESIMS)‏ كتله/شحنه 41,5 ؛ ‎JONAHYM+CHJ+‏ وقت الحفظ ‎FV)‏ دقيقه). ‎"H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). ‏كن‎ voy
Vo ‏-ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-بيرازول -؟-يل)‎ 211- dike 0) [- 9 ‏مثال‎ ‏-كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ 2H ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو‎
N-[6-(5-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏ميثيل سيلانيل ميثوكسى‎ BEY) = ‏-*-ثلاثي بيوتيل ستانائيل‎ Jaen T ‏تركيب‎ : 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- ‏-بيرازول‎ 1H- ‏-ايثيل)‎ ‎ethyl)-1H-pyrazole ‎3- ‏-بيرازول‎ TH ‏اسيلائيل ميثوكسى -ايثيل)‎ ليثيم_يثالث-»(-٠-‎ dhe ينالث-7(-١-‎ die ‏و‎ methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1h-pyrazole
Smethyl-1-2- ‏-بيرازول‎ IH- ‏سيلانيل ميثوكسى | -يثيل)‎ die ٠ trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole
Tha — Lose + ‏.مصخ‎ ‎THF ‏جم؛ ١مكافئ) في‎ ٠,7١ ‏في زيت معدني؛‎ 770( NaH ‏أضيف إلى معلق من‎ ‏ملي جزيئي) نقطة‎ TA «Je Y,1¢) 3-methyl pyrazole ‏؟-بيرازول -ميثيل‎ (de 01) ‏وقلب الخليط عند درجة الصفر‎ )ئفاكم١‎ «Je AY) SEM-CI ‏بنقطة بعد ساعة؛ أضيف‎ Vo ‏ثم استخلص الطور‎ ele ‏ساعتين. أضيف‎ saad ‏درجة حرارة الغرفة‎ dies ‏دقيقة‎ "٠ ‏المئوية لمدة‎ ‏اتحدت الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة محلول ملحي‎ (Chat) 80018: ‏المائي بواسطة‎ ‏وركزت في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ (Na2SO4) ‏مشبع؛ جففت على‎ ‏ليعطي خليط من‎ )5/7©5( hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAc ‏إلى‎ hexanes ‏وميض (هكسانات‎ 3-0016171-1-)2- ‏7-ميثيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سلاينيل ميثوكسى -ايثيل) -111 -بيرازول‎ Ye ‏ميثيل سيلانيل‎ SOY ‏و #-ميثيل حل‎ trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole 5-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H- ‏ميثوكسى -ايثيل) -111 -بيرازول‎ rf TLC) ‏775ا/) على هيئة مشروب عديم اللون‎ cpa 7 ( )١ :١ NMR ‏(نسبة‎ pyrazole .)4 :١ hexanes ‏في 210/86/ هيكسانات‎ » 58 ٠.٠7
٠١8 - ‏بيوتيل ستانائيل -١-(؟-ثلاثي ميثيل سيلائيل ميثوكسى‎ DEO J 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- ‏-بيرازول‎ 1H- ‏ايثيل)‎ ‎.ethyl)-1H-pyrazole ‎Horse + ‏صمل بسمحخ‎
SnBu, ‏خليط من ؟-ميثيل -١-(7-ثلاثي ميثيل‎ ١ :١ ‏أضيف إلى محلول محتوى على‎ 3-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- ‏سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) -111 -بيرازول‎ - 111- ‏و ©-ميثيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل)‎ ethyl)-1H-pyrazole ‏جي ,لا‎ 1,0) S-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole ‏بيرازول‎ ‎chexanes ‏ج في هيكسانات‎ 1,1( n-BuLi ‏عند -خلالي‎ )لم7٠١(‎ THF ‏في‎ (Swe ‏ملي‎ ‏نقطة بنقطة بينما حفظت درجة الحرارة أقل من -70م. ثم قلب الخليط‎ (AS) ‏ملء‎ 4.400٠ tributyltin chloride ‏دقيقة عند -/لام قبل إضافة كلوريد ثلاثي بيوتيل قصدير‎ To ‏لمدة‎ ‎sad ‏قلب الخليط عند-78م‎ (oY em ‏مكافئ) (حفظت درجة الحرارة أقل من‎ ١ ‏مل؛‎ 4( ‏دقيقة ولمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة.‎ ٠١ ‏إلى الخليط وأزيلت المادة الغير مذابة بواسطة الترشيح.‎ hexanes ‏أضيفت الهكسانات‎ ‏مشروب عديم اللون نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ GLB ‏أعطى تركيز المحلول في‎ ٠ - ‏ليعطي 7-ميثيل‎ (A+/Y +) hexanes ‏إلى م0:/هكسانات‎ hexanes ‏وميض (هكسانات‎ ‏-بيرازول‎ TH ‏بيوتيل ستانائيل -١-(1-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل)‎ يثالث-٠‎ 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1 H-pyrazole
CLS /BIOAC ‏في‎ +, YT if TLC) ‏مجم؛ 774) على هيئة مشروب عديم اللون.‎ ALY) .(40 :0 hexanes ٠٠ - 211- ‏-7-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل)‎ eo [-5- ‏"-أمينو‎ ‎2-amino-5-[5- ‏بيرازول -؟-يل ] -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl] -4-trifluoromethyl- .benzoic acid methyl ester 7.٠١
١8 8" 1 ‏ض‎ ‎١ or Ny 0 J
SCL rn
F
وزن ؟-أمينو -*-يودو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎AY) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ © مجمء 1,15 ملي ‏جزيئي) و ‎Jie‏ -5-ثلاثي بيوتيل ستانائيل -1-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى - ‎(J) °‏ -111 -بيرازول ‎3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-‏ ‎AEV) ethyl)-1H-pyrazole‏ مجمء ‎١‏ مكافئ) في هواء وأضيف إلى قارورة مجفف بلهب. أضيف ‎AE نيفسوف dss (BE GE‏ كلورو ‏ بالاديوم ‎١.١ axe ١١ 1) bistriphenylphosphinedichloropalladium‏ مكافئ) أضيف ثنائي اوكسان ‎(Je V0) dioxane‏ وقلب الخليط ‎VA sad‏ ساعة عند ‎de‏ بخر الخليط إلى" ‎0٠‏ الجفاف. نقى المنتج بواسطة كروماتوجراف ‎(amy‏ (هيكسانات ‎hexanes‏ إلى ‎[EtOAc‏ هيكسانات 5ه ‎:١(‏ 4)) ليعطي ؟-أمينو -5-[ #-ميثيل -7-(؟-ثلاثي ‏ميثيل سيلائيل ميثوكسى -ايثيل) ‎2H‏ -بيرازول -7-يل ] -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ‏ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-[5-methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-‏ ‎£YT) pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجم 109( على ‎V0‏ هيئة عجينة لونها أفر (8551145: كتلة/شحنة ‎[M+H] + 47٠,5‏ وقت الحفظ 4 1,5 دقيقة) ‎N‏ -( +[ #-ميثيل -7-(»-ثلاثي ميثيل سيلائيل ميثوكسى -ايثيل) -24 - ‏بيرازول -؟-يل ] -؟ء ؛ -ثنائي أوكسو ‎(DIV‏ فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو - ‎N-{6-[5-methyl-2-2- ‏-ميثان سلفوناميد‎ 4 dm 7- نيلوزانيك‎ 2H ‎trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide Ye. ٠.٠7١
Vi si. \ 1 5 ‏نس 0 لم‎ ° ‏مار‎ 8 i
To — lds
Fl H أضيف إلى محلول من ١-أمينو‏ -5-[ ‎Jiao‏ -7-(1-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) -211 -بيرازول ‎Jem‏ ]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بتزويك - ‎2-amino-5-[5 ~methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3‏ ‎١54 cane ١1 ) yll-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester | ©‏ ملي جزيئي) في ‎(Je) +) DCM‏ محتوبين على ‎«Ja +,02) BBN‏ ؛مكافئ)» ‎VEY) (CCI30)2 CO‏ مجم؛ ‏0+ مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم ركز في فراغ إلى الجفاف. أذيبت العجينة الناتجة في ‎(Je) +) THF‏ وأضيف ‎CH3SO2NHNH2‏ )+11 ‏مجم؛ ١مكافئ).‏ بعد تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ أضيف محلول مائي ‎(a ‏قلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة.‎ .)ئفاكم١‎ de) ‏اع؛‎ ) NaOH ‏من‎ O° ‏(*مرات) اتحدت الأطوار‎ AcOEt ‏واستخلص الطور المائي بواسطة‎ ele ‏صب الخليط في‎ ‏وركزت في فراغ لتعطى صلب خام. نقى المنتج الخام‎ (Na2SO4) ‏العضوية؛ جففت على‎ :Y') hexanes ‏إلى 06:/ هيكسانات‎ hexanes ‏بواسطة كروماتوجراف وميض (هيكسانات‎ ‎- 211- ‏#-ميثيل -7-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميتوكسى -ايثيل)‎ [= (- N ‏ليعطي‎ ))١ ‎- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو‎ Vo ‏-؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ [det ‏بيرازول‎ YO
N-{6-[S-methyl-2-(2- ‏-كينازولين . -؟-يل 0 4 -ميثان . سلفوناميد‎ 2H ‎trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl] -2.,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‎VE ) dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide‏ مجمء ‎(IY‏ على هيئة ‏عجينة لونها أصفر. (8551-115: كتلة/شحنة ‎[MH] + OTE,‏ وقت الحفظ 0,19 دقيقة). ‎N 9‏ -[ 76-*-ميثيل -211 -بيرازول ‎Y= (r=‏ ؛-ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎T=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-5-‏ ‎7٠.07
٠١١ methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin- .3-yl]-methanesulfonamide 2 ‏ض‎ ‏امال 0 يا ا‎
EY — NTS
Pre eset ’ ‏سيلانيل‎ die (DET)-Y= ‏أضيف إلى محلول من 8< -( +-[ #-ميثيل‎ ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ V= ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ] ‏ميثوكسى -ايثيل) -211 -بيرازول -7-يل‎ ©
N-{6-[5-methyl-2- ‏هيدرو -211 -كينازولين -'-يل { -ميثان سلفوناميد‎ SEE a= (2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- ‏ملليجزئ)‎ +,Y1 pas VE+) 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide ‏؟مكافئ).‎ «Je ١.1 ؛ع١(‎ 80011 ‏في‎ HCI ‏مل)؛ محلول من‎ ©) dioxane ‏في ثنائي اوكسان‎ ‏قلب المحلول عند 0١م لمدة ؛ ساعات. أزيل المذيب في فراغ وعولجت العجينة الناتجة‎ ٠ ‏وجفف في‎ DCM ‏بواسطة‎ Jug ‏بالموجات الصوتية في © مل من 10014. رشح الصلب؛‎ ‏-ثلاثي‎ ١- ‏7-(*-ميثيل -211 -بيرازول -؟-يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ [- N ‏فراغ ليعطي‎
N-[6-(5- ‏؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ OV = ‏فلورو ميثيل‎ methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin- ‏مجم 157) على هيئة صلب أبيض.‎ 04) 3-yl]-methanesulfonamide Vo ‏وقت الحفظ 5,17 دقيقة)‎ ([MH+CH3CN+H] + £00, ‏كتلة/شحنة‎ ESI-MS) "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 12.0 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). ‏؛ -ثنائي‎ Y= ‏-بيرازول -7-يل)‎ 2H- ‏-ثنائي ميثيل‎ 0 (776 [- Nave ‏مثال‎ ‏-كينازولين -7-يل ] -ميثان‎ 2H- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثنائي هيدرو‎ V- ‏أوكسو‎ ©
N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
١ 1,3- ‏-بيرازول‎ 1H- ‏؟-ثتائي ميثيل -*5-ثلاثي بيوتيل ستانانيل‎ OQ .dimethyl-1H-pyrazole 1,5- ‏-بيرازول + )0 #-ثنائي ميثيل -111 -بيرازول‎ 1TH ‏؟-ثنائي ميثيل‎ ١
Butler, D. E.; Alexander, 5. M. J. Org. Chem. 1972, 37(2), dimethyl-1H-pyrazole 215-220) ° ‏ا ا اط اد‎ oy 0 ¢ ot ‏ملي جزيئي) إلى‎ Av ede £,Y0) methylhydrazine ‏أضيف ميثيل هيدرازين‎ ‏ملء 660 ملي‎ 1 Y) 4,4-dimethoxy-2-butanone ‏-ثنائي ميثوكسى -7-بيوتانون‎ ‏جزيئي) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة اقل من 75م وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مكافئ) مع التقليب. أزيل‎ ٠,7 (de VT pT) Sle 110 ‏ساعة. تم صب الخليط في‎ ١١000٠ ‏قاعدي. استخلص الخليط‎ PH ‏مائي حتى أصبح‎ NaOH 70+ ‏فراغ ثم أضيف‎ 4 MeOH ‏مرات). اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على‎ ¥) diethyl ether ‏بواسطة اثير ثنائي إيثيل‎ 1,3- ‏؟-ثنائي ميثيل -111 -بيرازول‎ ١١ ‏وركزت في فراغ لتعطى خليط من‎ (Na2SO4) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole ‏#-تثنائي ميثيل -111 -بيرازول‎ »١٠ ‏و‎ dimethyl-1H-pyrazole ‏جمء 790( على هيئة مشروب أصفر اللون والمستخدم في‎ VFY) )١ ‏؛:‎ NMR ‏(نسبة‎ ٠ ‏الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ 1,3-dimethyl-5- ‏-ثنائي ميثيل -5-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول‎ Fo -tributylstannanyl-1H-pyrazole nod ‏با ا‎
N= + ‏لال< يجا‎
SnBu, ‏ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ oe ‏(محضر‎ 108 oe ‏محلول‎ J) ‏أضيف‎ 9 <hexanes ‏ج في هكسانات‎ ,1( n-BuLi ‏مكافئ) و‎ ٠,١ «Je ¥,1) diisopropylamine
7 مل؛ ‎٠,١‏ مكافئ) في ‎(Je Av) THE‏ عند -4/لأم نقطة بنقطة محلول محتوى على خليط ‎٠ ١‏ من ‎SUT)‏ ميثيل -111 -بيرازول ‎13-dimethyl-1H-pyrazole‏ و )6 - ‎SUS‏ ميثيل -111 -بيرازول ‎Y) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole‏ جم ١مكافئ)‏ في ‎THF‏ ‏(دمل) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ‎La Vem‏ عند نهاية الإضافة؛ قلب الخليط لمدة ‎٠ °‏ دقيقة عند ح/ لام قبل إضافة كلوريد ثلاثي بيوتيل قصدير ‎tributyltin chloride‏ (تالبة مل» ‎١,١‏ مكافئ) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من ‎Vem‏ ثم قلب الخليط عند -8لام لمدة ‎Te‏ دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. صب الخليط في ماء ثم استخلص بواسطة ‎(cll) AcOEt‏ اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على ‎(Na2S04)‏ وركزت في فراغ لتعطى عجينة صفراء نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هيكسانات ‎hexanes ٠‏ إلى ه0/8:/هيكسانات ‎(Te 6 ) hexanes‏ لتنتج ‎SUEY)‏ ميثيل ‎٠-‏ -ثلاثي بيوتيل ستانانيل ‎TH-‏ -بيرازول ‎Y,AA) 1,3-dimethyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ ‎(IVT pa‏ على هيئة مشروب عديم اللون ‎if TLC)‏ 0.43 في م2:0/8/هيكسانات ‎hexanes‏ ‎(AY‏ ‎ud‏ -5-(؛ ‎Jo‏ ميثيل ‎2H‏ -بيرازول ‎f= (UT‏ -ثلاثي فلورو ‎Jie Vo‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-‏ ‎.trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎i PN 0‏ “وب - ‎JOLT‏ ‎F Fl NH,‏ قلب خليط محتوى على ؟-أمينو ‎gagmom‏ -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎١ ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ ‎Y.‏ 4 ملي جزيئي)؛ ‎SET ١‏ ميثيل -5-ثلاثي بيوتيل ستانانيل ‎1H-‏ -بيرازول -1,3 ‎٠,١ LYE) dimethyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ مكافئ) وثنائي ثلاثي ‎Jug‏ ‏فوسفين ثنائي كلورو بالاديوم ‎Y+V) bistriphenylphosphinedichloropalladium‏ مجي ‎v,)‏ ‏مكافئ) في ثنائي أوكسان ‎(Je) ©) dioxane‏ لمدة ‎VA‏ ساعة عند 60 م.
Vit ‏بالاديوم‎ aS SB نيفسوف‎ dad (D6 يئانث ‏أضيف‎ ‎Jolin ‏مكافئ) وجزء آخر من مشتق‎ ١ ) bistriphenylphosphinedichloropalladium ‏بخر الخليط إلى الجفاف‎ 2A ‏ساعة عند‎ YE ‏مكافئ) وقلب الخليط لمدة‎ ¢) stannyl ‏إلى ع5:0/8/ هيكسانات‎ hexanes ‏نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هيكسانات‎ ‏-بيرازول -؟-يل) -؛-‎ 2H- ‏-ثنائي ميثيل‎ © (Y ‏ليعطي 7-أمينو -م-(‎ (V9) ) hexanes ® 2-amino-5-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3- ‏ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏مجمء 777/) على هيئة عجينة‎ 10) ) yb)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏دقيقة).‎ 0,1 Y ‏وقت الحفظ‎ ([M+H] + TV E,Y ‏كتلة/شحنة‎ ESI-MS) ‏صفراء‎ ‎Vo ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-بيرازول -؟-يل)‎ 2H ‏حلت( "ء © -ثنائي ميثيل‎ ‏”-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ ٠
N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide s ‏لم‎ DL Ak,
F ‏له ب‎ 2 NH, Roses 0
F
(Jr T= ‏-بيرازول‎ 2H ‏أضيف إلى محلول من ؟-أمينو -0-(»؛ 5-ثنائي ميثيل‎ 2-amino-5-(2,5-dimethyl-2H- ‏حمض بنزويك‎ die ‏-إستر‎ Jie ‏-؟؛-ثلاثي فلورو‎ ١ ‏ملي‎ 1,15 cane ٠ ) pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (CCI30)2 CO «(Se 4 «Jo 1,1) BBN ‏محتوى على‎ (do T+) DCM ‏جزيئي) في‎ ‏مجم؛ 4,0 مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وأزيل‎ TRE)
CH3SO2NHNH2 ‏وأضيف‎ )لم٠١(‎ THF ‏المذيب في فراغ أذيبت العجينة الناتجة في‎ ‏قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. صب الخليط على‎ .)ئفاكم١‎ cane YN E ) Ye ‏بواسطة‎ ¥ PH ‏حمضت الطبقة المائية إلى‎ LACOE ‏ماء واستخلص الطور المائي بواسطة‎ ‏مائي ثم استخلص بواسطة 80011. اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على‎ HCL ‏إضافة "ع‎ ‏وركزت في فراغ لتعطى مشروب بني. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ (Na2SO4)
Vie -o «Y )—1 [- N ‏لتعطى‎ (EtOAc (Vo :" °) hexanes ‏هيكسانات‎ [EtOAC) ‏وميض‎ ‎؛١- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vm ‏4-ثنائي أوكسو‎ Yo (JT ‏ثنائي ميثيل -20 -بيرازول‎
N-[6-(2.5-dimethyl-2H- ‏؟-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-
ESI-MS) ‏مجم؛ 177) على هيئة مسحوق أبيض اللون‎ YT) methanesulfonamide ‏دقيقة).‎ 4,7١ ‏وقت الحفظ‎ [MAH] + 417,4 ‏كتلة/إشحنة‎ ‎'H-NMR 01180 ‏,يه-‎ 400 MHz) 12.1 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
Vo ‏-بيرازول -؛-يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ 111- ليثيم-١(-7‎ [- 17:7١ ‏مثال‎ ‎N- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل -ميثان سلفوناميد‎ Ye . [6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H - .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide ‏-بيرازول -؛-يل) -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ 1H ليثيم-١(-5- ‏"-أمينو‎ ‎1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) L H- ‏ميثيل حمض بنزويك‎ .pyrazole ٠ \
CO,Me pees
JL F.C NH, 2- ‏-؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ pmo ‏وزن 7-أمينو‎ se AY ‏مجم‎ ٠ ) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester - ‏-ثنائي اوكسابورولان‎ YF ؛٠- ‏-رباعي ميثيل‎ © © of ‏-؛-(؛‎ Jie) ‏جزيئي) و‎ 2-amino-5-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)-4-trifluoromethyl- ‏و "-يل) -111 حيرازول‎ ‏مكافئ)‎ 7,5 cana YT) 122003 ؛)ئفاكم١‎ cane VAD ) benzoic acid methyl ester ‏مكافئ) في هواء وأضيفوا في‎ ١7 ‏مجم‎ £0) triphenylphosphine ‏وثلاثي فينيل فوسفين‎ ٠١.٠١
قارورة ‎Ase‏ بلهب. . ‎(od نيديليزنب QE) GB edd‏ بالاديوم ‎aaa ¥ ©) bis(dibenzylidenacetone)palladium‏ 05 مكافئ) وأغلقت القارورة بواسطة حاجز. أضيف ثنائي اوكسان ‎(Je 1) dioxane‏ وقلب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ عند 0 م. رشح المحفز وغسل بواسطة ‎(BtOAC‏ بخرت المادة المرشحة إلى الجفاف. © تقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سليكا جيل ‎1510/86/1١ silica gel‏ هيكسانات ‎7/١ hexanes‏ إلى ‎)١/١‏ ليعطي ؟-أمينو -5-(١-ميثيل ‎1H-‏ -بيرازول -؛-يل) -؛- ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4yl)-‏ ‎Aa Ge +,0V) 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 717) على هيئة
صلب أبيض. ‎ESI-MS‏ كتلة/شحنة ‎[MAH] + ٠٠١‏ وقت الحفظ ‎€,9Y‏ دقيقة.
= (Jr t= ‏"-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -5-(١-ميثيل -111 -بيرازول‎ ١ 2(4-chloro- | ‏حمض بنزويك‎ ليثيم‎ Jiu . ‏ميثيل‎ gk ‏؛-ثلاثي‎ ‎020077767 ‏)-5-(مقتصة الإصه‎ 1-01 1-7 -pyrazol-4-yl)-4-triflucromethyl-benzoic .acid methyl ester
‎N \‏ ‎yy‏ مر مال" ‎eo 3 COMe‏ ‎F,C NH, |‏ ‎F.C NH‏ ‎oo‏ ‎Y‏ ‎Vo‏ أضيف ؛؟-كلورو فينيل -كلورو فورمات ‎Voo) 4-chlorophenyl-chloroformate‏ ميكرولتر؛ ؟مكافئ) إلى محلول من ‎TH- ليثيم-١(-5- id=‏ -بيرازول -؟-يل) -4- ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methyl-1 H -pyrazol-4yl)-‏ ‎٠,5١7 pas ١١7٠١( 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎(Je VY) dioxane‏ قلب الخليط لمدة ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ عند 8+ م. بخر
Vv ‏الخليط إلى الجفاف استخدم الصلب الأصفر الذي تم الحصول عليه في الخطوة التالية بدون‎ ‏دقيقة).‎ 1, EA ‏تنقية إضافية (وقت الحفظ‎ ‏-ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي‎ Y= ‏-بيرازول -؛-يل)‎ 111- die) 1- 1
N-[6-(1- ‏فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H -quinazolin- ° .3-yl]-methanesulfonamide \ \ ‏رمال"‎ heap Ho - NEN
F.C by F.C NS
Q
Cl } 19) FPr2Net 5 ‏مكافئ)‎ 7٠,4 ‏مجم‎ V+) CH3SONHNH2 ‏أضيف‎ ‎ine) )=0= ‏ميكرولتر؛ ؟مكافئ إلى محلول من 7-(؟-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو)‎ 2-(4-chloro- ‏-بيرازول -؛-يل) -؟؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 111- ٠ phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic (Je) )) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان‎ iE ‏مجمء‎ YY E ) acid methyl ester ‏عند 0 م. بخر الخليط إلى الجفاف.‎ (TLC ‏ساعة (تحكم مرجعي‎ ١ ‏قلب الخليط لمدة‎ ‏و 0014.رشحت المادة المرشحة المتكونة وغسلت‎ hexanes ‏سحق المنتج الخام مع هكسانات‎ ~¢ X= ‏لتعطى 1 = 7-(١-ميثيل -111 -بيراول -؛-يل)‎ hexanes ‏بواسطة هكسانات‎ VO -] ‏-كينازولين-؟-يل‎ 2H ‏-ثلاثي فلورو ميقيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو‎ Vo ‏ثنائي أوكسو‎
N-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏ميثان سلفوناميد‎ ‏على هيئة صلب‎ (/€Y ‏مجم؛‎ AY) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
IM+H] + 04 ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏أبيض.‎ ‎"H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1 Y.
H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H).
VIA
V= ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= (Jr Y= ‏حت( ١-ميثيل -111 -بيرول‎ [- NYY J -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏"-أمينو ‎Qe ))mo‏ -111 -بيرول -7-يل) -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ‎Ji‏ حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4-trifluioromethyl-‏ ‎.benzoic acid methyl ester‏ ; بعرم لم 00/8 ‎F.C NH,‏ ا صل وزن ”-أمينو -5-يودو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 . ‏ملي‎ 1,1١ ‏مجم؛‎ Eee ) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ٠١ l-methyl-2- ‏ستانانيل -111 -بيرول‎ den JOEY die) ‏جزيئي) و‎ ‏مكافئ) في هواء وأضيفوا في قارورة‎ 1,0 ane 4 Y) tributylstannanyl-1H-pyrrole ‏فوسفين ] ثنائي كلورو بالاديوم‎ dad ‏_لهب. أضيف [ ثنائي ثلاثي‎ lo ‏مجففة‎ ‏مكافئ) وأغلقت‎ Yo ‏مجمء‎ NYE, °) [bistriphenylphosphine]dichloropalladium ‏وقلب الخليط لمدة ساعة‎ (Je) 1) Dioxane ‏القارورة بواسطة حاجز. أضيف ثنائي اوكسان‎ ٠ - ‏م. بعد ساعة؛ أضيف ١-ميثيل -7-ثلاثي بيوتيل ستانيل‎ ٠٠١ ‏عند‎ (TLC ‏(تحكم مرجعي‎ ‏مجم؛ ١مكافئ) وقلب الخليط‎ £14) 1-methyl-2-tributylstannyl-1H-pyrrole ‏-بيرول‎ 1H ‏م. أزيل المذيب في فراغ؛ أخذت البقية في‎ ٠٠١ ‏عند‎ (TLC ‏ساعة (تحكم مرجعي‎ TO ‏لمدة‎ ‏ومحلول ملحي مشبع. جفف‎ ele (NaHCO3 ‏وغسلت بواسطة محلول مشبع من‎ DCM ‏وبخر إلى الجفاف نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ Na2SO4 ‏الطور العضوي على‎ ٠ - ‏ليعطي 7-أمينو‎ ))١ ‏؛:‎ ) hexanes <LiluSa [EtOAc JY hexanes ‏وميض (هيكسانات‎ ‏-بيرول -؟-يل) -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 113- ليثيم-١(-5‎ 2-amino-5-(1-methyl- 1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ٠.٠١
Vi
MH] + 114 ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏مجمء 0,£ )1( على هيئة زيت أصفر اللون.‎ 0) ‏وقت الحفظ 5,78 دقيقة.‎ - ‏"-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -5-(١-ميثيل -111 -بيرول -؟-يل)‎ 2-(4-chloro- كيوزنب ‏حمض‎ ليثيم‎ ulm die sp DOE phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic © .acid methyl ester ‏و‎ 2 ‏عر لم‎ Ceo
F.C NH, F.C NH 2
Cl
Y¢,V) 4-chlorophenyl-chloroformate ‏أضيف 4 -كلورو فينيل -كلورو فورمات‎ ‏-؛-‎ (Ur Y= ‏مكافئ) على محلول من ؟-أمينو -9-(١-ميثيل -111 -بيرول‎ ١ ‏ميكرولتر؛‎ ‎2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-y)- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Jie ‏ثلاثي فلورو‎ ٠ ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ ١18١ ‏مجم؛‎ 4 ) 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏م بخر‎ ٠٠١ ‏تحكم مرجعي) عند‎ TLC) ‏(”مل). قلب الخليط لمدة ساعتين‎ dioxane ‏اوكسان‎ ‎- 111- ليثيم-١(-5-‎ (sid ‏الخليط إلى الجفاف ليعطي 7-(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل‎ 2-(4-chloro- ‏-؟-يل) -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ dow phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic Ye ‏على هيئة زيت أصفر اللون‎ (JAS (Aa ‏ملي‎ ١.194 ‏مجمء‎ ال٠‎ ) acid methyl ester ‏دقائق).‎ ١7 ‏المستخدم في الخطوة التالية بدون 485 إضافية (وقت الحفظ:‎ ‏-ثلاثي‎ Y= ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-بيرول -؟-يل)‎ 111- die) [-
N-[6-(1- ‏فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل ]-ميثان سلفوناميد‎ methyl- 1 H-pyrrol-2-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethly- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- A .yl]-methanesulfonamide
VV
‏م لب مس‎ ‏جم‎ NSS
F.C Py or F.C NSS 07260 1,0) L-P2Net 5 ‏مكائ)‎ ٠.5 axe Y0,0) CH3SO2NHNH2 ‏أضيف‎ ‎-١(-5- ‏ميكرولترء ١مكافئ) على محلول من 7-(؟-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو)‎ 2.)4- ‏-بيرول -؟-يل) -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ THT ‏ميثيل‎ ‎chloro-phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl- © dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان‎ ١,195 (ana ال٠‎ ( benzoic acid methyl ester ‏مرجعي) عند 290 ثم أضيف‎ مكحت‎ TLC) ‏ساعتين.‎ sad ‏("مل)._قلب_الخليط‎ ‏مكافئ).‎ ١ ‏ميكرولتر,‎ ¥1,0) I-Pr2Net ‏مكافئ) و‎ ١,5 ana Yo,0) CH3SO2NHNH2 ‏ساعة عند 15 م. بخر الخليط إلى الجفاف. نقى المنتج الخام بواسطة‎ £A ‏قلب الخليط لمدة‎ ‏ليعطي‎ (Y/Y hexanes liLSa [EtOAc «1+ silica gel ‏الاستشراب العمودي (سليكا جيل‎ Ve ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vo ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ T= (dr Y= ‏-بيرول‎ TH ليثيم-١(-7‎ [- N
N-[6-(1-methyl-1H- ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ 4 ؛٠-‎ pyrrol-2-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethly-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ٠ ‏على هيئة صلب أصفر‎ (JA ‏مجمء‎ On ) methanesulfonamide ‏وقت الحفظ 7 دقيقة).‎ [M+NH4] + ٠ vo 'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (5, 1H), 7.54 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H). - V= (Ort ‏-[؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7-(رباعي هيدرو فيوران‎ NPY ‏مثال‎ ‎N- ‏ثلاثي فلورو ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ [2,4-dioxo-6-(tetrahydro-furan-3-yl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin- Ye .3-yl]-methanesulfonamide ‏-؟-يل -؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ cbse ‏"-أسيتيل أمينو‎ .2-acetylamino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎7.٠07
VV
I 0 0 0 > ‏ا‎ 2
F NH F
F A F NH
0 F A 0 3-iodo-4- ‏وزن ؟-يودو -؟؛-ثلاثي فلورو ميثيل -<-اسيتاميدو ميثيل بنزوات‎ ‏ملي جزيئي)؛ حمض‎ ٠,19 ‏مجم؛‎ 5 ) trifluoromethyl-6-acetamidomethylbenzoate (ax 1,1) Cs2C03 ‏مكافئ) و‎ ٠,١ ‏مجم؛‎ 104) 3-furanboronic acid ‏'-فيوران بورونيك‎
OV] ‏مكافئ) في هواء وأضيفوا في قارورة مجفف بلهب. أضيف مركب ثنائي كلورو‎ Yo ©
Dichloro[1, ‏(ثنائي فينيل فوسفينو) -فيرروسين ] ثنائي كلورو ميثان بالاديوم (؟)‎ يئانث-١‎ ‏مجم؛‎ ©" VY) 1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene]palladium (II) dichloromethane
DME ‏وأغلقت القارورة بواسطة حاجز. أضيف‎ N2 ‏مكافئ)؛ استبدل الهواء بواسطة‎ ١ (EtOAc ‏م. خفف الخليط بواسطة‎ Ve ‏تحكم مرجعي) عند‎ TLC) ‏وقلب الخليط لمدة 7 أيام‎ ‏رشح وركزت المادة المرشحة في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ Ya ‏لتعطى 7-أسيتيل أمينو -*©-فيوران -؟-يل -؛-‎ ))1 :١( hexanes ‏هيكسانات‎ /:06( 2-acetylamino-5-furan-3-yl-4- ‏ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏مجم؛‎ WV) ‏على هيئة صلب ابيض اللون‎ trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏[1+11ؤل وقت الحفظ 5,8 دقيقة).؛‎ + YYA) )/ 47 ‏ص 7-أمينو -*©-فيوران -3-يل -؟؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .2-amino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 ‏اا‎ oo”
F
NH F
‏جح‎ NH
F Ao F F ? - Chao ‏على محلول من 7-أسيتيل أمينو‎ (Je V1) ‏أضيف 112504 مركز‎ 2-acetylamino-5-furan-3-yl- ‏"-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 7.٠١
‎٠٠١ 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجم؛ ‎A‏ ملي جزيئي) في ‎VO) MeOG‏ مل) قلب الخليط لمدة ساعة ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند 0 م. رشح الخليط على سيليات ‎Celite‏ وبخر تحت ضغط مختزل. استخدم الصلب الأصفر الذي تم الحصول عليه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (وقت الحفظ 0,30 دقيقة). "-أمينو -<5-(رباعي هيدرو -فيوران -+-يل) -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic‏ ‎.acid methyl ester‏ 0 0 0 0 جب - عا ‎i 7 NH, ’ 7 NH,‏ أذيب 7-أمينو ‎Jet ohio‏ -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض ‎Ve‏ بنزويك ‎YY +) 2-amino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎TA cane‏ + ملي جزيئي) في ‎(Jo 10) THF‏ 5« بعد إضافة ‎Ra/Ni (Degussa) B113W‏ (تقريباً ‎٠0١‏ مجم) في 1120 قلب الخليط لمدة 776 يوم ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند ١٠م.‏ رشح الخليط خلال سيليات ‎Celite‏ وبخر تحت ضغط مختزل. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض بواسطة هيكسانات ‎hexanes‏ إلى هيكسانات ‎:A+ hexanes/EtOAc‏ ‎7١ 0 ٠‏ على هيئة مروق ليعطي مركب العنوان )03,7 ‎came‏ 767 إنتاج) ‎M+H] + Ya)‏ وقت الحفظ 2,57 دقيقة). "-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -©-(رباعي هيدرو -فيوران-؟-يل) -؛- ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-(4-chloro-phenoxycarbonylamino)-5-‏ ‎.(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎7٠.٠١‏
لا : 0 0 0 0 0 ‎F NH F NH‏ ‎F 2 F‏ مض ‎F F‏ 0 أضيف ؛-كلورو فورمات كلورو فينيل ‎YV,Y) 4-chlorophenyl chloroformate‏ ميكرولتر» ‎١١‏ مكافئ) إلى محلول ؟-أمينو -5-(رباعي هيدرو -فيوران ‎(dT‏ -؛- ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-‏ ‎١,18 are 5١ ,¥) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ~~ ©‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎dioxane‏ )+ © ميكرولتر) ثم قلب الخليط لمدة ساعتين ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند ‎٠ aA‏ بخر الخليط إلى الجفاف. استخدم المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. (وقت الحفظ /أم8 دقيقة). ‎YN‏ ؛ -ثنائي أوكسو -71-(رباعي هيدرو -فيوران ‎(dT‏ -لا -ثلاثي فلورو ‎٠١‏ ميثيل ‎SUE ٠‏ هيدرو -11-7 -كينازولين -7؟-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[2,4-dioxo-‏ ‎6-(tetrahydro-furan-3-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 ‏1 0 ٍِ 0 د 0 ص 0 1 - ‎F NH‏ ‎F‏ ‎F 7 F ¢ N 0‏ ‎Cl‏ ‎cud‏ "-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) ‎ely)o—‏ هيدرو -فيوران -؟- ‎Yo‏ يل ( -ع -ثلاني فلورو ميثيل -إستر ميثيل ‎(aan‏ بنزويك ‎2-(4-Chloro-‏ ‎phenoxycarbonylamino)-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎VA cane ٠ ) methyl ester‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎(Ja) dioxane‏ وء؛ بعد ‎7٠.٠١‏
6ل إضافة ‎١ cane Y),A) CH3SO2NHNH2‏ مكافئ) و :12140 (11,7 ميكرولتر» ؟ مكافئ)؛ قلب الخليط لمدة ‎TLC) dele ١8‏ تحكم مرجعي) عند 0“ م. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض مع ‎DCM‏ إلى ‎Yo :Ae MeOH/DCM‏ على هيئة مروق. جفف المنتج الذي تم الحصول عليه؛ أذيب في قمية صغير من 17014 ورسب مع هيكسانات ‎hexanes ©‏ رشح الصلب الأبيض وجفف ليعطي مركب العنوان (دمجمء ‎LY‏ إنتاج) ‎FTE)‏ ‎«[M+H]‏ وقت الحفظ 4,58 دقيقة). ‎Jl‏ 5 7: 17 -[ 7-(7-سيانو -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ‎die‏ = 4-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(3-cyano-‏ ‎phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide ٠‏ ؟-أسيتيل أمينو -3”-سيانو -7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل حمض كربوكسيليك ‎4-acetylamino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carbox ylic‏ ‎.acid methyl ester‏ ‎N‏ ‏. 0 ‎OL SUS‏ ‎F _ 0‏ ‎F oA‏ 0 ‎E‏ سخن محلول من ١-أسيتيل‏ أمينو ‎samo‏ -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎gle 75 ce)‏ جزيتي)» ‎el‏ (ثلاثي ‎(ied JES‏ بالاديوم ‎YVO aa 1 ) tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ + ملي جزيئي)؛ و ‎SHY‏ ‏بيوتيل ستانانيل -بنزونيتريل ‎cle 9,7 ax ¥,10) 3-tributylstannanyl-benzonitrile‏ - جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎dioxane‏ (١٠٠مل)‏ إلى ١٠٠7م‏ لمدة 976 ساعة تحت نتروجين ‎nitrogen‏ ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم رشح. ركزت المادة المرشحة في فراغ ونقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض ‎Sha)‏ جيل ‎Te silica gel‏ هيكسانات ‎7٠.07‏
\Vo ‏ليعطي 4 -أسيتيل أمينو -3”-سيانو -7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي‎ )١ :4 hexanes/DCM 4-acetylamino-3'-cyano-6-trifluoromethyl- ‏فينيل -7؟-إستر ميثيل حمض كربوكسيليك‎ ‏ملي جزيئي؛ 757) على هيئة‎ 7,7 aa ),Y) biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester
MAH] + ٠367 ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏زيت أصفرء‎ ‏فينيل -7-إستر ميثتيل حمض‎ SU ‏فلورو ميثيل‎ DET ‏-7”-سيانو‎ silt ° 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic acid methyl ‏كربوكسيليك‎ ‎-ester ‎i ‏ا ب‎
F F
‏ض‎ =! Dé FT NH, ‏-7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل - ض‎ lar Vo ‏برد محلول من 4-أسيتيل أمينو‎ 4-acetylamino-3'-cyano-6-trifluoromethyl- ‏'-إستر . ميثيل حمض كربوكسيليك‎ Ve
MeOH ‏جمء 7,7 ملي جزيئي) في‎ ١ ( biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester ‏مركز‎ sulfuric acid ‏(7مل) إلى درجة الصفر المئوية؛ وأضيف حمض كبريتيك‎ ءام/)لم٠١(‎ ‏نقطة بنقطة عند اكتمال الإضافة؛ سخن الخليط إلى ارتجاع لمدة ساعتين تحت‎ (Jo 97( ‏نتروجين 10080 ثم ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. صب الخليط على ماء مثلج واستخلص‎ cele ‏غسلت الأطوار العضوية المتحدة مرتين بواسطة‎ (BtOAc ‏مل‎ YO ‏ثلاث مرات من‎ Ve - ‏رشحت وركزت في فراغ معطية ؛‎ «SLY sodium sulfate ‏جففت على كبريتات صوديوم‎ ‏فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل حمض كربوكسيليك‎ (DET ‏أمينو -7”-سيانو‎
Yoo ) 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester
YY) ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏مجم؛ 7,19 ملي جزيئي؛ 717) على هيئة رغوة لونها أصفرء‎ ّ MH] + | ٠ 7٠.٠07١
A
؛٠- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vo ‏+-(3-سيانو -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ [-
N-[6-(3-cyano-phenyl)- ‏؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ 2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
N N
(١ i
O 0 ‏رحج لع بل‎
Sa Ta
F F 1 “Y= ‏-7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل‎ ler Y= ‏محلول من 4-أمينو‎ gle 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3- ‏-حمض كربوكسيليك‎ Jin ‏إستر‎ ‎dioxane ‏اوكسان‎ AW ‏ملي جزيئي) في‎ 7,١1 ‏جمء‎ +,Y) carboxylic acid methyl ester ‏جم‎ +,100) (CCI30)2CO ‏ملي جزيئي) و‎ 7,97 cds +,0) i-Pr2Net ‏بواسطة‎ (Je) ‏أضيف‎ nitrogen ‏لمدة ساعة تحت نتروجين‎ a ٠ ‏ملي جزيئي) و قلب الخليط عند‎ 4 Ve ‏جمء 7,19 ملي جزيئي) واستمر التقليب لمدة‎ 0 YE ( CH3SO2NHNH2 ‏إلى هذا المحلول‎ ‏خفف‎ fh ‏الغرفة ركز الخليط في‎ sha ‏ساعة عند درجة‎ VT ‏ساعة عند 60م ولمدة‎ ‏الطبقات العضوية‎ cle EtOAc ‏مل من‎ YO ‏واستخلص ثلاث مرات بواسطة‎ cle ‏بواسطة‎ ‏رشحت وبخر المذيب أعيد بلورة المنتج‎ (Na2S04) ‏المتحدة مرتين بواسطة ماء وجففت على‎ - Vo ‏7-(7-سيانو -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ [- N ‏ليعطي‎ ١ iY DCM/MeOH ‏.من‎ ٠
N- ‏ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد‎ [6-(3-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- - 91 ‏784)؛ درجة الانصهار‎ Sia ‏ملي‎ ٠,84 ‏جم»‎ +, YA) methanesulfonamide
M+H] + 47١ ‏كتلة/شحنة‎ ESI-MS ca YAY ‏7-(؟-سيانو -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو‎ [- N iY ‏مثال‎ 9
N-[6-(4-cyano- ‏ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل [ -ميثان سلفوناميد‎ 7٠.٠١
لال ‎phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 ‎q 9 We‏ رصح ب ترح ‎NH, oF‏ 1 ‎F F H‏ باستخدام طريقة مماثلة ‎ge ea‏ ؛-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -بنزونيتريل -4 ‎tributylstannanyl-benzonitrile | ©‏ تم تحضير مشتق ‎N‏ -[ 7-(؛-سيانو -فينيل) ‎Y=‏ ؛ - ثنائي أوكسو ‎١/-‏ -ثلاثي فلورو ميثيل = ‎(SUE‏ هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] - ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(4-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎quinazolin-3-ylj-methanesulfonamide‏ المستبدل عند بارا والمتماتل؛ درجة الانصهار. 72-5 ١م ‎(ESI-MS‏ كتلة/شحنة 678 + ‎[M+H]‏ ‎٠-١ [- Nv Je vs‏ سيتيل -فينيل) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎V=‏ -ثلاثي ‎sl‏ ‏ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -7-يل [ -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(-acetyl-‏ ‎phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 0 لل ل ل ‎H o‏ الها لي ‎CL‏ ‎F 0‏ ‎NH, r N° 0‏ ‎F F H‏ ‎vo‏ باستخدام طريقة ‎Ailes‏ بدء من ١-(7-ثلاثي‏ بيوتيل ستانانيل -فينيل) -ايثانون -1 ‎(3-tributylstannanyl-phenyl)-ethanone‏ تم تحضير ‎Y)=1 [- N‏ -أسيتيل -فينيل) -7؛ 4 -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] - ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(3-acetyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-‏ ‎٠.٠١‏
VVA
«Jilcia)l methylketone ‏ميثيل كيتون‎ (33s quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
M+H] + 447 ‏كتلة/شحنة‎ (ESEMS «a YYY= 77٠١ ‏درجة الانصهار‎ - ‏؛-ثنائي أوكسو‎ Y= ] ‏-ايثيل) -فينيل‎ يسكورديه-١(-7‎ [-6 (- NY ‏مثال‎ ‏هيدرو -211 -كينازولين -3-يل { -ميثان سلفوناميد‎ EE ؛٠- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎
N-{6-[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl}-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H- ° .quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide 0 OH
O_o Jae QU ng
No 7 ‏ذل‎ 77 © ‏لا‎ SL TT N° SS
F A 0 F Ao
F 8 0 F N ©
F F
١ ‏كما وصف في مثال‎ sodium borohydride ‏تأثر الاختزال ببورهيدريد صوديوم‎ ‏ليعطي 144 إنتاج من 38 -( +-[ 7-(١-هيدروكسى -ايثيل) -فينيل ] -3ء ؛ -ثنائي‎ - ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل { -ميثان‎ VS ‏ل‎ ‎N-{6-[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎a ١15-1159 ‏درجة الانصهار‎ «dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methane-sulfonamide
IM+H] + 44 ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏-ثلاتي‎ Y= ‏76-(7-أمينو ميثيل -فينيل) -؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ [- NVA ‏مثال‎ ‎N-[6-(3- ‏فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ ٠ aminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- .yl]-methanesulfonamide
N i NH, HCI
OL tae Og
JAN _N 7 © ‏ل‎ SS - ‏الا‎ SC
F A 0 F A 0
F 1 0 F N ©
F F H
أضيف إلى محلول من 17 -[ +7-(3-سيانو -فينيل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو -ا - ثلاثي فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين ‎dr‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N-‏ ‎[6-(3-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎EY a> +, VA) methanesulfonamide‏ 1+ ملي جزيئي) في ‎MeOH‏ محتوى على 70 أمونيا 0 (١٠مل)؛‏ نيكل راني ‎Raney nickel‏ )+1 مجم) وهدرج المحلول المقلب تحت ضغط طبيعي عند درجة حرارة الغرفة طوال ‎YA‏ ساعة. رشح المعلق وبخر المذيب في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سيلكا جيل ‎)١ : MeOH/DCM «1+ silica gel‏ ثم عولج بواسطة محلول £0 ‎HCI‏ في 26011. أنتج ‎sale)‏ التبلور 17 -[ 7-(7-أمينو ميثيل - فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎V-‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛-ثنائي هيدرو ‎2H-‏ - ‎٠‏ | كينازولين -؟-يل ] -هيدرو كلوريد ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(3-aminomethyl-phenyl)-2,4-‏ ‎dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎VV) hydrochloride‏ مجمء ‎١.7١7‏ ملي جزيئي» 709( درجة الاتصهار ‎ca YAE= YAY‏ ‎ESI-MS‏ كتلة/شحنة 71 + ‎M+H]‏ ‏مثال 329: 17 -[ 76-(7-ثنائي ميثيل أمينو ميثيل -فينيل) ‎oY‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ ‎Ne‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎n-‏ ‎[6-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-‏ ‎quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide‏ ‎NH, HCI Ne‏ 0 مل — ‎Sl‏ ‎oy Sy‏ ‎F F‏ أضيف إلى محلول من ‎N‏ -[ 7-(-أمينو ميثيل -فينيل) ‎img Y=‏ أوكسو ‎V=‏ ‎٠‏ - -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-‏ ‎[6-(3-aminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎YO (a3) 0) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ميكروجزئ) ‎A‏ ثنائي اوكسان ‎7٠.٠١‏
م ‎dioxane‏ (عمل)؛ محلول فورمالدهيد ‎formaldehyde‏ )771 في ‎ele‏ 17 مل ‎١75‏ ‎(Base‏ و١ع‏ محلول ‎oe Jl‏ ثنائي هيدروجين فوسفيت صوديوم ‎sodium‏ ‎QB (Jeo) dihydrogenphosphite‏ المحلول عند ‎al ٠‏ لمدة ‎١‏ ٠دقيقة؛‏ برد إلى درجة حرارة الغرفة وبخر في فراغ. نقى المنتج الخام خلال كروماتوجراف طبق ‎Wha)‏ جيل ‎silica gel‏ ‎)١ :١ 02014/24601170 ©‏ ليعطي ‎N‏ -[ 7-(7-ثنائي ميثيل أمينو ميثيل -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا ‎DE‏ فلورو ميثيل -٠؛ ‎SE‏ هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] - ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-‏ ‎YU axe VY) 14-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ميكروجزئ 70( درجة الانصهار ‎(ESTMS a 48- YET‏ كتلة/شحنة £0 + ‎[M+H]‏ ‎٠١‏ مثال 40: 17 ‎lie)‏ سلفونيل أمينو -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ‎fT oF O- Jie‏ -رباعي هيدرو -كينازولين -7-يل_ميثيل) -اسيتاميد -3)-0 ‎methanesulfonylamino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-‏ ‎.6-ylmethyl)-acetamide‏ ‏"-أمينو -5-نيترو - -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-‏ ‎.5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Vo‏ ‎ore O,N CO,Me‏ ‎F,C NHAc CL‏ برد خليط من حمض تنيتريك ‎nitric acid‏ مركز (49,© ‎(Je‏ و حمض كبريتيك ‎(Ue 7,5( Se sulfuric acid‏ إلى -١٠م‏ وأضيف ؟-أسيتيل أمينو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎px Y,) 0) methyl ester Ye‏ 8.04 ملي جزيئي) ‎eda‏ بجزء. ترك الخليط ليدفء ببطء إلى درجة حرارة الغرفة ثم سخن إلى ©؛ م لمدة 70 دقيقة. صب الخليط على تلج ورشح الراسب الأبيض ثم أذيب الصلب الأبيض في ‎(Jo A) MeOH‏ وعولج هذا المحلول بواسطة حمض كبريتيك ‎(Je +A) sulfuric acid‏ وسخن إلى ارتجاع لمدة £0 دقيقة. ركز الخليط في فراغ 7.07
VA potassium ‏مرتين بواسطة هيدروجين كربونات بوتاسيوم‎ Jud EtOAc ‏ثم أخذ في‎ ‏رشح‎ «(Na2S04) ‏مرة بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على‎ ¢ Sle hydrogencarbonate
Ue silica gel ‏وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سيلكا جيل‎ ‏معطياً بلورات لونها أصفر شاحب المعاد بلورتها في‎ (¢ 97 toluene/EtOAC ‏تولوين‎ ‎2- ‏لتعطى 7-أمينو -5-نيترو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ BOAC © ‏ملي‎ ٠.44 ‏مجم‎ VV) amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
GAYY= ١١75 ‏جزيئي؛ 10( على هيئة صلب أبيض؛ درجة الانصهار‎ "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 8.59 )4, 1H), 8.04 (br s, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.88 ) 3H). 2- ‏"-أيزوسياناتو -5-نيترو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye
O,N CO,Me Or
CL FC Na ~0 ‏-؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل‎ mom ‏أضيف إلى معلق من ؟-أمينو‎ ٠٠١( 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزريك‎ ‏جاف )1,0 مل)؛ محلول من فوسجين‎ toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ ١7979 ‏مجم؛‎ ‏بعد التدفئة إلى درجة حرارة‎ - Yo— ‏قرا مل) عند‎ Ye ) toluene ‏في تولوين‎ phosgene Vo ‏في المعلق وبشكل تالي بدأ التسخين. عند‎ phosgene ‏قدم تيار من فوسجين‎ Adal) ‏لساعة‎ argon ‏ثم استبدل بتيار ارجون‎ dell ‏لمدة‎ phosgene ‏الارتجاع؛» حفظ تيار الفوسجين‎ - ‏تاركاً "-أيزوسياناتو -©-نيترو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل‎ toluene ‏إضافية. قطر التولوين‎ 2-isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١-مس‎ 1771١ GIR (CHCI3) ‏مجم؛ ++ )7( على هيئة صلب لونه بيج‎ VV +) methyl ester ٠ ‏ثانية).‎ ‎"H-NMR (CDCl;, 360 MHz): 4.05 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H). ٠.٠١
VAY
‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو‎ VS ‏؟-ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-(+-نيترو‎ N n-(6-nitro-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- ‏-كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد‎ 211- .1,4-dihydro-2h-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide
O,N CO,Me ON 1 0 ‏م‎ ‎SOL ty 3 “No F.C ‏.ل"‎ ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ giao ‏أضيف إلى محلول من 7-أيزوسياناتو‎ ° 2-isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏حمض بنزويك‎ He ‏من‎ sae (de VY) ‏جاف‎ THE ‏في‎ (Gs ‏_ملي‎ ١7714 ‏مجم؛‎ VV) ester ‏عند‎ (Je +,1) ‏جاف‎ THF ‏ملي جزيئي) في‎ TVA ‏مجمء‎ ؛١‎ ,Y) CH3SO2NHNH2 ‏درجة حرارة الغرفة. تحول الخليط الناتج إلى معلق أبيض الذي قلب لمدة ساعة واحدة. أضيف‎ ‏مل) واستمر تقليب المحلول النقي لمدة ؛ ساعات. بعد‎ ٠ ,775( ‏مائي‎ NaOH ‏محلول اج‎ Va ‏رشحت المادة المترسبة وجففت عند‎ THE ‏وتبخير‎ (Je +, 8YY) HCL ‏إضافة محلول "ح‎
N= ‏امام منتجة 17 -(+-نيترو -؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7 -ثلاثي فلورو ميثيل‎ ٠١ م٠‎
N-(6-nitro-2,4-dioxo-7- ‏-كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوناميد‎ 2H- ‏؛-ثنائي هيدرو‎ ؛مجم١‎ 4 ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ‏(التحلل).‎ YT 77١ ‏على هيئة مسحوق لونه أصفر طفيف؛ درجة الانصهار‎ (JAY ١ 1-1 ‏,رية-01/150)‎ 400 MHz): 3.15 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.41 (s, 1H). ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو‎ Vo ‏-(7-أمينو -» ؛ -ثنائي أوكسو‎ N
N-(6-amino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- ‏-كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد‎ 211- .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ‏ص‎ ‏مال 1 من مال ايه‎ ‏ا‎ 5 LE
F.C ‏0ل‎ F.C ‏0ل‎ ‎7٠.7
: VAY - ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vo ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Yo i) N ‏هدرج محلول من‎
N-(6-nitro-2,4-dioxo- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr = ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ Ed) ٠ ) 7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ‏على كربون‎ palladium ‏في وجود + )70 بالاديوم‎ )لم١1(‎ 011300211: EtOH ٠:١ ‏مجم) في‎ ‏تحكم مرجعي)؛ خفف خليط التفاعل‎ TLC) ‏مجم) بعد اختفاء المادة البادئة‎ ٠ ) carbon © ‏ودفء بشكل طفيف. رشح المحفز وركزت المادة المرشحة‎ 011300211 5 EtOH ‏بواسطة‎ ‎- ١- ‏أوكسو‎ Alig Y= ‏إلى الجفاف أعطى سحق البقية مع 50/6 17 -(>-أمينو‎
N-(6- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (dr Y= ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ Sif ؛٠- ‏ثلاثي فلورو ميثيل‎ amino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ‏على هيئة مسحوق أصفرء درجة الانصهار‎ (£1) axe TV) methanesulfonamide | ٠ ‏م (التحلل).‎ ٠ "H-NMR ‏مل-01150)‎ 400 MHz): 3-12 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 10.3 (br s, 1H), 11.4 (br s, 1H). ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء ؛ -ثنائي‎ VS ‏أوكسو‎ AEE Y= Lam) N
N-(6-cyano-2,4-dioxo-7- ‏-كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوناميد‎ 2H- ‏هيدرو‎ | ٠ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide
Cre lr
Fo ‏مح‎ ) Fo No 0 ‏أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل‎ SEE ‏-؛‎ jd) N ‏أضيف إلى معلق من‎
N-(6-amino-2,4- ‏؛-ثتائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد‎ ؛٠-‎ ‏و‎ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide Ye sulfuric ‏مل) وحمض كبريتيك‎ A) ele (dat ( CH3CO2H ‏ملي جزيئي) في‎ MAY aa ‏ملي جزيئي). برد الخليط إلى درجة الصفر المئوية. ثم‎ 17,7 ls See AR) Se acid ‏مجم 5,776 ملي جزيئي) في‎ TAL) sodium nitrite ‏أضيف ببطء محلول نيتريت صوديوم‎ ‏دقيقة.‎ ٠0 ‏طوال © دقائق و التقليب المفترض عند درجة الصفر المئوية لمدة‎ (Jat ) ‏ماء‎ ‎٠.٠١
VAS copper(I) sulfate (II) ‏أضيف ببطء محلول كبريتات تحاس‎ gal ‏في قارورة‎ ‏طوال فترة 0 دقائق إلى محلول سيانيد‎ (Jo ‏ملي جزيئي) في ماء (؛‎ ٠١,14 ‏جمء‎ Y ,159( ‏عند درجة‎ (do ‏جم؛ 4 7,؟؛ ملي جزيئي) في ماء (؛‎ Y,AA) potassium cyanide ‏بوتاسيوم‎ ‏(لأٌ ,لا‎ sodium hydrogencarbonate ‏الصفر المئوية. أضيف هيدروجين كبريتات صوديوم‎ ‏إلى محلول كبريتات نحاس -سيانيد بوتاسيوم‎ toluene ‏وتولوين‎ (on ‏ملي‎ ARTE ‏جمء‎ ٠ ٠١ ‏_وقلب الخليط عند درجة الصفر المئوية لمدة‎ copper sulfate-potassium cyanide ‏دقائق. أضيف ببطء إلى هذا الخليط طوال ساعة؛ المعلق المحتوى على مركب ديازونيوم‎ ‏ساعة أخرى. أضيف‎ sad ‏الوسيط وقلب الخليط عند درجة الصفر المئوية‎ diazonium ‏ساعة وفصلت الطبقات. استخلص‎ ١,5 ‏ه10 (١٠٠مل) بشكل تالي؛ قلب الخليط لمدة‎ ‏الطور العضوي ثلاث مرات بواسطة ماء. جففت الطبقة العضوية وبخر المذيب لينتج صلب‎ ٠ ‏مائي. جففت‎ HOI ‏وغسل بواسطة 7ج‎ EtOAc ‏لونه أصفر -برتقالى الذي أعيد اذابته في‎ ‏-ثنائي‎ EY slam) 17 ‏الطبقة العضوية مرة أخرى وأزيل المذيب في فراغ لينتج‎
Coline ‏أوكسو -/ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثتائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل)‎
N-(6-cyano-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ‏سلفوناميد‎ ‎.)19١ ‏ملي جزيئي»‎ 8.04 cpa ‏؟‎ ,A) methanesulfonamide \o "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.22 ppm (s, 3H, SO,-CH,)
M4+Na] + 776,5 ‏كتلة/شحنة‎ MS ‏وقت الحفظ = 7,07 دقيقة ؛‎ LC-MS ‏/اسيتونيتريل‎ 0107© MS Water ¢ ‏ميكرومتر‎ ¥,0 cmn ©+ * £,7 «SunFire C18 ‏عمرد:‎ ‏مل /دقيقة.‎ V,0 ‏إلى *: 55 في © دقائق؛ تدفق:‎ 0:90 acetonitrile ‏-ثلاثي‎ V= ‏7-لأسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو) -7؛ 4 -ثنائي أوكسو‎ [- N 7
NA3- ‏؛-رباعي هيدرو -كينازولين -7-يل ميثيل ] -اسيتاميد‎ oF oF = ‏فلورو ميثيل‎ (acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro- .quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide
مها 0 م ] ب ميان 1 ‎Nx‏ ‎OLE‏ تود ‎F.C NTO‏ 0 إلا ‎F.C‏ ‏أضيف إلى محلول من 17 ‎Ym lm)‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-cyano-2,4-‏ ‎dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‎YA) 0‏ جمء 8.04 ملي جزيئي) في أنهيدريد أسيتيك ‎(Je V+) acetic anhydride‏ نيكل راني ‎Raney Nickel‏ في ماء (4 8,1 جم» ‎AME‏ ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجينى )0 بار) لمدة 9 ساعات. رشح خليط التفاعل خلال ‎hyflo®‏ ‏و غسل مرتين بواسطة ‎MeOH‏ بخر مذيب المادة المرشحة ليعطي 17 -[ 7-(أسيتيل - ميثان سلفونيل -أمينو) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -ل -ثلاثي فلورو ميثيل -اء ‎FY‏ 4- ‎Oe‏ رباعي هيدرو -كينازولين = ‎die dm‏ ] -اسيتاميد ‎N-[3-(acetyl-methanesulfonyl-‏ ‎amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl]-‏ ‎acetamide‏ ) 8 جمء ‎VOT‏ ملي جزيئي؛ 798( على هيئة صلب لونه برنقالى فاتح. ‎"H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 3.57 ppm (s, 3H, SO,-CH3) ;‏ ‎LC-MS‏ وقت الحفظ = ‎YAMA‏ دقيقة ¢ ‎MS‏ كتلة/شحنة ‎[M+Na] + £0A,4‏ ‎Vo‏ عمود: ‎cmn 0+ * 1 SunFire C18‏ 0,¥ ميكرومتر ¢ ‎Jas sid [Positive MS Water‏ ‎acetonitrile‏ 0:40 إلى 0 © في 0 دقائق؛ تدفق: ‎V,0‏ مل /دقيقة. ‎N‏ -(7-ميثان سلفونيل أمينو -7» ‎SEE‏ أوكسو -لا-ثلاتي فلورو ‎OY = Oise‏ ‎f(T‏ -رباعي هيدرو -كينازولين ‎(die dr T=‏ -اسيتاميد ‎N-(3-‏ ‎methanesulfonylamino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro- quinazolin-‏ ‎.6-ylmethyl)-acetamide Ye‏ ‎7٠.٠١‏
حم 0 0 ‎A 0 “© A H‏ ‎olde Sold‏ 0 مح ‎F.C xo © F.C‏ قلب محلول من 38 -[ 7-(أسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎VS‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ‎FY‏ ؛-رباعي هيدرو -كينازولين ‎d=‏ ميثيل ] - اسيتاميد ‎N-[3-(acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide | ©‏ )710 مجم؛ ‎Yr‏ ملي جزيئي) في "ج ‎HCI‏ مائي ‎(Jeo)‏ عند 80م لمدة يوم. بشكل تالي؛ بخر المذيب ونقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف طبقة رفيعة تحضيرى ‎(T/A DCM/MEOH)‏ ليعطي ‎N‏ -(7-ميثان سلفونيل أمينو -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7 -ثلاثي فلورو ميثيل ‎fT YO‏ -رباعي هيدرو - كينازولين ‎(die de T=‏ -اسيتاميد ‎N-(3-methanesulfonylamino-2,4-dioxo-7-‏ ‎Y ) trifluoromethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl)-acetamide A‏ "مجم : 7 ملي جزيئي؛ ‎(JA‏ على هيئة صلب لونه بيج. ‎"H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.13 ppm (s, 3H, 50-0:‏ ‎LC-MS‏ وقت الحفظ = ‎¥,V0‏ دقيقة ؛ ‎:MS‏ كتلة/شحنة 44,9 + ‎([M+H]‏ عمود: ‎SunFire C18‏ 7,¢ * عق ‎Y,0 mn‏ _ميكرومتر ¢ ‎[Positive MS Water‏ أسيتونيتريل : ‎acetonitrile Vo‏ 0:40 إلى 0 55 في © دقائق؛ تدفق: ‎V0‏ مل/دقيقة. مثال 49: 17 ‎daayed1)-‏ أمينو ميثيل -؟؛ ؛ -ثنائي اوكسي -7 -ثلاثي فلورو ‎Od‏ 4 -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -+-يل) -ميثان سلفوناميد -6)-0 ‎formylaminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎N Ye‏ -(+-أمينو ميثيل -؟؛ ؛ -تنائي أوكسو ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ - ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-‏ ‎.7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‏91.07
VAY
0 ‏ب‎ fees
N._.0 N._.O
NTS ‏اا‎ NST 8 0 F,C No 0 8 H - ‏-ثنائي أوكسو‎ EY ‏7-(أسيتيل -ميثان سلفونيل أمينو)‎ [- N ‏قلب محلول من‎ - ] die Jr = ‏4-رباعي هيدرو -كينازولين‎ FY ء٠- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎
N-[3-(acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,2,3,4- ‏اسيتاميد‎ ‎ج١ ‏ملي جزيئي) في‎ 5,١7 aa VA) tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide © hydrochloric ‏حمض هيد روكلوريك‎ ZY ‏م لمدة يومين أضيف‎ ٠ ‏عند‎ (Sa 8,7 ) ‏مائي‎ HCI ‏كل نصف يوم. بشكل تالي بخر المذيب ونقيت البقية التي لونها أصفر فاتح‎ )لم١(‎ acid 116011 ‏أذيب المنتج الخام في‎ :(MeOH «(DOWEX 50*2-100( ‏بواسطة راتنج تبادل ايون‎ ‏قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ MeOH ‏في‎ DOWEX ‏وخلط مع معلق من‎ ‏تم تعليق الراتنج في‎ (MeOH ‏(تم القاء جزء‎ MeOH ‏ساعتين ثم رشح الراتنج وغسل بواسطة‎ ٠ ‏تم تقليبه لمدة ¥ ساعة؛ رشح‎ «(Je ٠٠١ ‏(لاج؛‎ MeOH ‏في‎ ammonia ‏محلول من الأمونيا‎ ‏في‎ ammonia ‏لأمونيا‎ ١ ‏لأكثر بمحلول من‎ ١ ‏وتم تجميع المرشح . عولج الراتنج مرتين على‎ ‏وتم تجميع المواد المرشحة. تم تبخير أجزاء المذيب المبرمجة‎ Gls ‏وصف‎ LS MeOH ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي‎ Vo ‏-أمينو ميثيل -؟؛ 4 -ثنائي أوكسو‎ VN ‏لتعطى‎ ‎N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ Ve ax I), Y ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ‏على هيئة صلب أصفر.‎ (ZVY ‏ملي جزيئي»‎ 2,٠8 ‘H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.14 ppm (s, 3H, SO,-CH,);
LC-MS rt=10.523 mn ; MS: m/z 352.9 [M+H]" Column: SunFireC18, 4.6*50mn, 3.5 um; Positive MS
Water/Acetonitrile 95:5 to 5:95 in 5 min, Flow: 1.5 mL/min 3.5 um: «4.6* 50 mn «Sun Fire C18 asec [M+H+] 07,1 ‏كتلة/شحنة‎ :»5 Ye
V,0 ‏في © دقائق؛ تدفق‎ © fo ‏إلى‎ 5: 40 acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ [ele ‏موجب‎ MS ‏؛‎ ‏مل /دقيقة.‎ ٠.07
VAA
N= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vo ‏-فورميل أمينو ميثيل -؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ UN
N-6- ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ formylaminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quin azolin-3-yl)- .methanesulfonamide 0
NH, 0 0 o Ho 0 1 °
CE - ‏تو‎ ‎F,C No F,C No . ‏-ثلاثي فلورو‎ Vm ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-أمينو ميثيل‎ 1(- N ‏تم تقليب معلق من‎
NAG ‏-ميثان سلفوناميد‎ (de T= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏؛ -ثنائي هيدرو‎ ء٠-‎ ie aminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ethyl formate ‏ملي جزيئي) في فورمات إيثيل‎ ٠١٠4 ‏مجمء؛‎ ++) methanesulfonamide ‏ساعة. تم تبخير‎ ١١ ‏مل) في ١٠م لمدة‎ YO) THF ‏7ر745 ملي جزيئي) و‎ «da ‏(4,/ا؟‎ ٠ ‏بعد وجفف المتبقي في الفراغ لمدة " ساعة. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ Led ‏المذيب‎ ‎N ‏لينتج‎ (Jud ؛٠١-رفص‎ MeOH [DCM ٠٠١-10( ‏-وميض‎ Master ‏كروماتوجراف‎ ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء -ثنائي‎ Y= ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ OV ‏-(7-فورميل أمينو ميثيل‎
N-(6-formylaminomethyl-2,4- ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide Yo ‏على هيئة صلب أصفر فاتح.‎ (IVY ‏ملي جزيئي؛‎ ١.871 ‏مجمء‎ TY) "H-NMR (DMSO-d, 0
MHz) 3.17 ppm (s, 3H, SO,-CH;); LC-MS rt=2.32 min; 3.5 um: «4.6% 50 mn «Sun Fire C18 ‏عمود:‎ [M+H+] ¥+ A, 4 ‏كتلة/شحنة‎ :
V,0 ‏في © دقائق؛ تدفق‎ 55 fo ‏إلى‎ 0: 40 acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ [ele ‏موجب‎ MS ¢ YX: ‏مل /دقيقة.‎ ‏-ثلاثي فلورو‎ V= ‏يل ميثيل‎ ١- ‏مثال 47: 17-(؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -+ -بيرول‎
N-(2,4-dioxo- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (dr ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟‎ ؛٠-‎ Jie 7٠.0١
قي ‎6-pyrrol-1-ylmethyl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-‏ ‎-methanesulfonamide‏ ‏1 ‏م 0 0 ‎N‏ م 1 0 ‎NH,‏ ‏وي - تأ و" ‎F,C N“Yo F,C‏ ‎JE Ye Cal‏ ميثوكسي رباعي هيدرو فيوران -2,5 ‎dimethoxytetrahydrofurane ©‏ (417 ميكرولء ‎١7١‏ ملي جزيئي) إلى محلول من ‎VN‏ ‏-أمينو ميثيل ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو -7 -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ 4 ‎SUE‏ هيدرو -211- كينازولين -؟ -يل ميثان سلفوناميه ‎N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-‏ ‎YA axe Ver) 14-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ملي جزيئي) في ‎CH3 CO2H‏ مركز ‎(de A)‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند ‎Aap)‏ ‎٠‏ حرارة_الارتجاع. تم تبخير المذيب ‎led‏ بعد وأعيد تبلور المتبقي البني الخام من م 0:/هكسان ‎cyclohexane ila‏ لينتج ‎(V)=N‏ 4 -ثنائي أوكسو -7-بيرول ‎dim ١-‏ ميثيل ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -؛ ؛ -ثنائي هيدرو ‎2H‏ -كينازولين ‎(dm T=‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo0-6-pyrrol-1-ylmethyl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎٠١١( quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ مجمء؛ ‎١7١‏ ملي جزيئي؛ 790( على هيئة ‎Vo‏ صلب بني فاتح. ‎"H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.12 ppm (s, 3H, SO,-CH;); LC-MS rt =3.757 mn ; MS: m/z 402.9‏ ‎[M+H]" Column: SunFireC18, 4.6*50mn, 3.5 um;‏ ‎:MS‏ كتلة/شحنة 407,4 ‎[M+H+]‏ عمود: ‎um: «4.6% 50 mn «Sun Fire C18‏ 3.5 ؛ ‎MS‏ موجب ماء/ أسيتونيتريل ‎٠: 40 acetonitrile‏ إلى ‎fo‏ 55 في ‎o‏ دقائق؛ تدفق ‎V,0‏ ‎Ja Ye‏ /دقيقة. مثال ؟4: ‎Y)= TI-N‏ -ميثيل -بيرول ‎١-‏ -يل ميثيل) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7 -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎7.٠7‏
Va
N-[6-(2-methyl-pyrrol-1-ylmethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 0
NH, 0 1 o N 0 H °
CLE — OLE
F,C No F,C ‏و"‎ ‎2-methyl-2,5- ‏-ثنائي ميثوكسى رباعي هيدرو فيوران‎ © Y= ‏-ميثيل‎ ١ ‏أضيف‎ ‎- UN ‏ملي جزيئي) إلى محلول من‎ ١.47 ‏مجم‎ ١7,7( dimethoxytetrahydrofurane © - 211- ‏؛ -ثنائي هيدرو‎ ٠ ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vo ‏-ثنائي أوكسو‎ 4 OY ‏أمينو ميثيل‎
N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- ‏كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ ‏ملي‎ ET aae ٠9١( | 4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ‏وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ¥ ساعة عند درجة‎ (Je ٠١( ‏جزيئي) في 011300211 مركز‎ ‏بعد وأعيد تبلور المتبقي الأصفر الناتج الخام من‎ led ‏حرارة الارتجاع. تم تبخير المذيب‎ ٠ - ‏-يل ميثيل)‎ ١- ‏7-(7-ميثيل -بيرول‎ [- N ‏لينتج‎ cyclohexane Ala ‏مه /هكسان‎
P= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ Vo ‏-ثنائي أوكسو‎
N-[6-(2-methyl-pyrrol-1-ylmethyl)-2,4-dioxo-7- ديمانوفلس ‏-ميثان|‎ [Jr ‏مجمء‎ ٠٠ ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏على هيئة صلب برتقالى فاتح.‎ (VY (Ais ‏ملي‎ + TY Vo "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 3.11 ppm (s, 3H, SO,-CH;); LC-MS rt =3.994 mn ; 3.5 um: «4.6% 50 mn «Sun Fire C18 :3sec [M+H+] ٠1,5 ‏كتلة/شحنة‎ :MS ١,5 ‏إلى 5/ 95 في © دقائق؛ تدفق‎ 5: 40 acetonitrile ‏أسيتونيتريل‎ [els ‏موجب‎ MS ‏؛‎ ‏مل /دقيقة.‎ - X= ‏-(7-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل)‎ N= ‏مثال 4؟4: 14 -[ 7 -أيزو بروبيل‎ 7
N7- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] dm Y= ‏ثنائي أوكسو = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ isopropyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- -yl]-methanesulfonamide
Va ‏-يل) -إستر ميثيل‎ Y= ‏-بيرازول‎ 2H ‏-أمينو £ -أيزوبروبيل -5 -(7-ميثيل‎ " 2-amino-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic ‏حمض بنزويك | لتعة‎ .methyl ester xy — ‏يم‎ ‏مه‎ od 2- ‏-أمينو -©-يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١ ‏تم تحضير‎ ° ‏المطلوب لتفاعل الازدواج‎ amino-5-iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester ‏1م‎ Yeugforrere ‏الموصوف لاحقاً وفقاً للطرق الموصوفة في طلب البراءة الدولي رقم‎
Lmethyl5- ‏ستانيل -111 -بيرازول‎ diss ‏-ميثيل -5 -ثلاثي‎ ١ ‏ويبو. تم تحضير‎ ‏المطلوب لتفاعل الازدواج وفقاً للطريقة الموصوفة سابقاً‎ tributylstannanyl-1H-pyrazole 2-amino-S- ‏-يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ om ‏-أمينو‎ ١ ‏وزنت‎ ٠ - ١ ‏ملي جزيئي) و‎ ١,54 ‏مجمء‎ Tov) ‏16هم1000-4-1500:001-0602‎ acid methyl ester 1-methyl-5-tributylstannanyl-1H- ‏-ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ 5- Ji ‏مكافئ) في الهواء وأضيف في قارورة مجففة على اللهب.‎ ١,5 ‏مجم‎ OYY) pyrazole ] نيفسوف ‏ثلاثي فينيل‎ SE] مويدالاب‎ . ‏كلورو‎ SE فيضأ‎ ‏مكافئ) وأغلقت القارورة‎ ١.١ ‏مجم‎ 117,7( [bistriphenylphosphine]dichloropalladium Vo ‏ساعة‎ VA ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ (Je ١( dioxane ‏بواسطة سدادة. أضيف ثنائي أوكسان‎ ‏رشح وتم تبخيره للجفاف.‎ (BroAc ‏م. أذيب الخليط بواسطة‎ ٠٠١ ‏عند‎ (TLC ‏(تحكم مرجعي‎ [EtoAc ‏إلى‎ hexanes ‏تمت تتقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات‎ - 211- ‏-أمينو -؛ -أيزو بروبيل -5 -(7-ميثيل‎ ١ ‏لينتج‎ ))1: £) hexanes ‏هيكسانات‎ ‎2-amino-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H- ‏بيرازول -؟ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ - ٠ ‏مجم 177) على هيئة صلب أصفر.‎ ١1( pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏دقيقة).‎ 0,٠١ ‏وقت الحفظ‎ ([M+H+] 7١74 ‏كتلة/شحنة‎ :ESS-MS)
vay - ‏-(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل -5 )¥ -ميثيل‎ " 2-(4-chloro- ‏حمض بنزويك‎ die ‏-إستر‎ (dm Yo Jobe 2H phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid -methyl ester ae 7 ‏ارد‎ 0 N-N 0 = 0 ‏اا‎ = 0
NH, NH or oo °
AA) 4-chlorophenyl-chloroformate ‏أضيف ؛ -كلورو فينيل -كلورو فورمات‎ 211- ‏-ميثيل‎ Y)= ©- ‏-؛ -أيزو بروبيل‎ sud 7 ‏مكافئ) إلى محلول من‎ ١١ ‏ميكرولتر»‎ ‎2-amino-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H- ‏-يل) إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y= ‏-بيرازول‎ ‎: ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ _ ١07 ‏مجم‎ VOT) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏عند‎ (TLC ‏ساعة (تحكم مرجعي‎ ١ ‏تم تقليب الخليط لمدة‎ (Je ٠,5( dioxane ‏أوكسان‎ ٠ ‏تم تبخير الخليط للجفاف. استخدم الصلب الأصفر الناتج في الخطوة التالية بدون‎ .م٠‎ ‏تنقية أخرى (وقت الحفظ 1,77 دقيقة).‎ ‏-ثنائي‎ 4 Y= ‏-يل)‎ T= ‏-بيرازول‎ 2H- ‏-أيزو بروبيل = -(؟ -ميثيل‎ 7 [- ١
N-[7- ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ T= ‏أوكسو -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ isopropyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- ‏ص‎ ‎.yl]-methanesulfonamide ‎Newt” ‎ARN 0 ‏يحل‎ o = pd 7 H 0 — No__ ‏و م رص م‎ ‏م‎ 0 ‏مخض‎ H ‏ميكرول؛‎ YYO) i-pr2Net ‏مكافئ) و‎ ١١ «Jo V4, +) CH3SO2NHNH2 ‏أضيف‎ ‎- 0m ‏مكافئ) إلى محلول من 7 )6 -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) - -أيزو بروبيل‎ 2-(4-chloro- ‏بنزويك‎ (asa ‏-يل) -إستر ميثيل‎ Y= ‏-بيرازول‎ 2H- ‏-ميثيل‎ ١( ٠ 7.٠١ yay phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic ‏لمت‎ ‏مل). تم‎ A) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ +10 axe YAY) methyl ester ‏عند 80 م. تم تبخير الخليط للجفاف.‎ (TIC ‏ساعة (تحكم مرجعي‎ ١6 ‏تقليب الخليط لمدة‎
N ‏ليعطي‎ ))1 :١( DCM MeOH) ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏؟-ثنائي أوكسو -1؛‎ Y= ‏-يل)‎ To ‏لا -أيزو بروبيل -+ -(؟ -ميثيل -211 -بيرازول‎ [- 5
N-[7-isopropyl-6-(2- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- 78 ‏/شحنة‎ ABS (VA aaa VY) ‏على هيئة صلب أبيض‎ methanesulfonamide ‏دقيقة).‎ 5,٠١ ‏+[14+11]؛ وقت الحفظ‎ ‏تم تخليق النواتج التالية بواسطة طرق مشابهة.‎ Ya
Y= ‏-بيرازول‎ 2H) T= ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-أيزو بروبيل‎ ١7 [- 17 :45 ‏مثال‎ ‎N-[7- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد‎ = (dr isopropyl-2,4-dioxo-6-(2H-pyrazol-3-yl)-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
N-N © ‏بم‎ ‎= Ns”
Loo ‏دقائق‎ 5.٠6٠١ ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] 714 ‏/شحنة‎ ABS (ESI-MS ‏؛ -ثنائي أوكسو -+ -(111 -بيرازول -؛‎ Y= ‏-أيزو بروبيل‎ V [- NT ‏مثال‎ ‎N-[7- ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد‎ 4 ء٠-‎ (dr isopropyl-2,4-dioxo-6-(1H-pyrazol-4-yl)-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide Ye. 7٠.٠١
قا ‎N= 0‏ ‎HN H‏ = ‎NTS”‏ ‎Koo‏ ‏0 لم ‎H‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎YE‏ [+14+11] وقت الحفظ 7,776 دقائق مال ‎V [- Nagy‏ -أيزو بروبيل ‎١(- T=‏ -ميثيل -111 -بيرازول -؛ -يل) ‎Y=‏ ‏؛ -ثنائي أوكسو -١؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-‏ ‎[7-isopropyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin- ©‏ ‎.3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎N=‏ ‎H‏ 0 = م ‎NST‏ ‎Koo‏ ‎N 0‏ ‎H‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /إشحنة ‎[M+H+] TVA‏ وقت الحفظ 7,94 دقائق مثال 48: 17 -(7؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎T=‏ -بيريدين -؛ يل ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎١‏ -٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -¥ -يل) -ميثان سلفوناميد -22,4-010*0-6)-17 ‎pyridin-4yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H-quinazolin-3-yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 م ‎H o‏ ‎No 77‏ > ‎NS‏ ‎Ao‏ ‏0 لم ‎F,C‏ ‎H‏ ‎ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎[M+H+] 50١‏ وقت الحفظ ‎٠,51١‏ دقائق ‎Vo‏ مثال 49: !1 -(؛ 4 -ثنائي أوكسو ‎To‏ -بيريدين ‎Ye‏ -يل ‎V=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل = -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo-‏
٠5 6-pyridin-3-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide
N 0 ‏م ل‎ ‏احا ض‎
AQ
F,C ‏مم‎ ‎H ‏دقائق‎ ٠,997 ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] £4) ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS
Vo ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-يل)‎ Yo ‏-ميثوكسي -بيريدين‎ (- + [- Nie ‏مثال‎ ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎
N-[6-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
TON
Ud Ho ‏لا‎ TS : 0
F.C NG
H
‏دقائق‎ £,1A ‏وقت الحفظ‎ [MH#] 47١ ‏/شحنة‎ ALS :ESIMS ٠١ ‏-ثلاثى فلور,‎ Y= ‏-يل‎ Yo ‏-(؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -1 -بيريدين‎ Nosed ‏مثال‎ ‎N-(2,4-dioxo- ‏ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ 6-pyridin-2-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3yl)- .methanesulfonamide 2- ‏لم‎ 0 ‏م ل‎
NSS
AQ
F.C ‏يم‎ 0
H Yo ‏وقت الحفظ 4 8,5 دقائق‎ [M+HH] £4) ‏كتلة 7 شحنة‎ :251-5 ‏-ثلاثي فلوره‎ Y= ‏-بيريميدين -؛ -يل‎ T= ‏-ثنائي أوكسو‎ OY) No ‏مثال‎ ‎N-(2,4-dioxo- ‏ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ ٠.٠١
ا ‎6-pyrimidin-4-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 يم م م ل ‎NEN‏ ‎AO‏ ‎F.C NTO‏ ‎H‏ ‎AUS (ESI-MS‏ /شحنة 507 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 7,50 دقائق ° مثال ‎ [- Nov‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎T=‏ -(111 -بيرولو -؟ -يل) ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ € -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟ -يل [ ميثان سلفوناميد ‎N-[2,4-‏ ‎dioxo-6-(1H-pyrrol-2-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] |‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎N 0‏ ‎e Hp‏ ‎N° SS‏ ‎AQ‏ ‎F,C No‏ ‎H‏ ‎(ESI-MS ٠‏ كتلة /شحنة + ‎[M+H+] £Y‏ وقت الحفظ 5,17 دقائق مثال ‎Noro‏ -[ + -(111 -إندول ‎Yo‏ -يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ ‎J‏ ] ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1H-‏ ‎indol-2-yl)- 2,4-dioxo 7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}‏ ‎-methanesulfonamide‏ ‏م لب ‎Mp‏ م اا 777 ‎F.C ND‏ ‎H Yo‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎[M+H+] VV‏ وقت الحفظ 1,75 دقائق مثال 85: 18 -[ + ‎Y)=‏ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎Y=‏ -يل) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎T=‏ -يل ] -ميثان ‎7٠.٠١‏
Vay
N-[6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‎.1-isopropyl-1H-pyrazole ‏-بيرازول‎ 1H= ‏-أيزو بروبيل‎ ١ ‏ال‎ 1 +7 -< ‏تب‎ ‎NaHCO3 «(Aga ‏ملي‎ ١7,44 ‏(جم؛‎ pyrazole ‏تم تقليب خليط من بيرازول‎ o ‏؟ مكافئ) عند‎ «Je V0) 2-bromopropane ‏-برومو بروبان‎ ١ ‏مكافئ) و‎ ١ ‏جم؛‎ ١ ) ‏مين‎ 2-bromopropane ‏-برومو بروبان‎ ١ ‏أضيف‎ all ‏لمدة 58 ساعة. خلال هذه‎ VY ‏الحاجة لحفظ حجم كافي. أزيلت المواد الصلبة بالترشيح وقطر المحلول الناتج. من التقطير؛‎ .)151 a VEA ‏درجة الغليان‎ can ‏تم تجميع شراب عديم اللون (1,؟‎ 1-isopropyl-5- ‏-أيزو بروبيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ Va .tributylstannanyl-1H-pyrazole
Wo ‏؟»‎ ‎{-isopropyl-1H-pyrazole ‏-أيزو بروبيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف محلول من‎
LDA ‏من‎ (p YA=) ‏قطرة بقطرة إلى محلول بارد‎ THF ‏ملي جزيئي) في‎ ١,6 ‏جم»‎ ,74( ‏مكافئ) وثنائي أيزو بروبيل أمين‎ ١,١ ‏ج؛‎ 1,1 cde 1,95( neBuli ‏(المحضر من‎ ٠ - ‏مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أسفل‎ THF ‏مكافئ) في‎ ٠,١ ‏مل»‎ ٠,8 7( diisopropylamine ‏دقيقة. أضيف عندئذ كلوريد‎ Ve ‏عند نهاية الإضافة؛ تم تقليب الخليط فى-7/8م لمدة‎ a Ve ‏مكافئ) قطرة بقطرة مع الاحتفاظ‎ ١,١ (Jo ¥, £8) ‏تبين‎ tributyltin chloride ‏ثلاثي بيوتيل‎ ‏ساعة عند-78م‎ ١ ‏عند نهاية الإضافة؛ تم تقليب الخليط لمدة‎ a Vem ‏بدرجة الحرارة‎ ‏ولمدة ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الزيت الخام في‎ Te ‏غسل الطور العضوي بالماء وجفف فوق 1102504. ركز المحلول في الفراغ ليعطي‎ AcOEt (VAY ‏زيت أصفر (7,87 مجم‎
يا " -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎0m‏ -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎Y=‏ -يل) -إستر ‎Jw‏ حمض بنزويك ‎2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎.benzoic acid methyl ester‏ :0 0 الهم ‎or‏ ) ‎NH, F NH‏ ح ‎F Fe :‏ ° أضيف ‎١‏ -أيزو بروبيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎1-isopropyl-5-‏ ‎tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ (4 7,اجم؛ ‎٠١١‏ مكافئ) و ‎cane ¥14) pd (dppf)2C12‏ ‎١‏ مكافئ) إلى محلول من ‎Y‏ -أمينو £ -ثلاثي فلورو ميثيل 0 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ ) 1 جم؛ £07 ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(Je £1) dioxane‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند ' ٠١١٠م‏ لمدة ‎١8‏ ساعة. أضيف جزءٍ آخر من العامل الحفاز ‎١,١(‏ مكافئ) وتم تقليب الخليط عند ‎٠٠١‏ م ‎YE sad‏ ساعة. أضيف الجزء الأخير من العامل الحفاز ‎١,1(‏ مكافئ) وحفظ التفاعل عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎VY‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليقدم زيت داكن الذي تمت تتقيته بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل ميليكا ‎silica gel‏ عخم/ هحكسانات ‎hexanes‏ ‏(صفر: ‎٠٠١‏ إلى 100 24( ليعطي المركب العنوان ‎TTY)‏ مجم؛ 160( على هيئة صلب ‎alll Ble ve‏ ‎ESI-MS‏ كتلة /شحنة 778,7 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 0,714 دقائق. 1 -[ 7 -ثلاثي فلورو ميثيل -+ ‎Y)‏ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎Y=‏ -يل) = ‎oY‏ ؛ -ثنائي أوكسو -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -9 -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-trifluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-‏ ‎-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Ye.‏ va ‏لين‎ 0 N I 4 ~N 0 0 = pe 7 H i 0 = _.N-S—
F — Yo
TOL LX
Fl c No
F
‏مكافئ)‎ +A cane TVY) (CCI30)2CO ‏؛ مكافئ) ثم‎ Ja + AA) EBN ‏أضيف‎ ‏إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل =0 -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ (dr Y= ٠١( DCM ‏ملي جزيئي) في‎ ٠,97 cane V+) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester > ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج من درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ‎ ٠١ ‏وتمت إذابة المركب الوسيط الخام في 1117. أضيف 01135021010112 )111 مجم؛‎ ‏مائي‎ NaOH ‏ساعة. ثم أضيف‎ ١ sad ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة‎ ٠ ‏دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء.‎ Ye ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ (Je ٠,576 cg) ‏مائي. استخلص الطور المائي‎ HCL ‏عن طريقة إضافة ١؛ من‎ =F pH ‏إلى‎ pH ‏ضبط اذ‎ 0٠ ‏بواسطة 80015 مرتين. اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت‎ ‏وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ (Na2SO4) ‏إلى‎ Yo :Yo) hexanes ‏عخماط/هيكسانات‎ silica gel ‏كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏/شحنة‎ AE ESIMS (EY cane YAO) ‏صفر) ليعطي مادة صلبة بيضاء‎ ٠ ‏دقائق‎ 4,3١ dada) ‏وقت‎ [M+H+] £YY,¢ Vo "H-NMR (DMSO-d, 400
MHz) 12.05 (bs, 1H); 10.4 (bs, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.08 (m, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (bd, 6H). ‏-يل) -) ؛ -ثنائي‎ Y- ‏-بيرازول‎ 2H- ‏-هيدروكسى‎ X )- 1 I N :01 ‏مثال‎ ‏-يل ] -ميثان‎ Y= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ Vo ‏أوكسو‎ ‎N-[6-(2-hydroxy-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-7- ‏حول‎ Y= debs ‏سلفوناميد‎ ٠ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
بال 3 1 ل ب 7 هم لال" تم تقليب خليط من بيرازول 07782018 ‎VEY can ٠١(‏ ملي جزيئي) و ‎m CPBA‏ ‎VEY aa TY)‏ ملي جزيئي) في 2058م )0 00 مل) في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ أيام. ركز المحلول في الفراغ ليعطي . عجينة صفراء التي ثم استخلاصها بالما ‎٠٠١ X 1 ) c‏ مل ( 8 و ‎HCl‏ مركز ) ‎٠‏ مل). غسل الطور المائي بواسطة ‎Yer XY ) DCM‏ مل). ‎Cana’)‏ ‏الطبقات العضوية؛ ركزت في الفراغ واستخلصت بواسطة ‎HCI‏ مركز ‎(Jeo ٠‏ اندمجت الأطوار المائية وأضيف ‎V0‏ جم من دوديكاهيدرات فوسفات ثلاثي صوديوم ‎trisodium‏ ‎le site phosphate dodecahydrate‏ ب ‎NaOH‏ حتى ‎.٠١ pH‏ ركز ‎shall‏ المائي في الفراغ إلى حجم 66 مل ثم استخلص . بصورة مستمرة بواسطة ‎(Y/¥ ) Et20 /DCM‏ لمدة ‎6٠‏ ‎٠‏ ساعة. ركز الطور العضوي في الفراغ وأذيب المتبقي في 011013. أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وغسلت بالكلورو فورم ‎chloroform‏ تم تحميض الطور المائي بواسطة ‎٠05‏ مل من ‎HCL‏ مركز ثم استخلص باستمرار بواسطة ‎(Y/Y) E20 [DCM‏ لمدة ‎Ve‏ ساعة. اندمجت الأطوال العضوية وركزت في الفراغ لتعطى بيرازول ‎Y=‏ -ول ‎VY) pyrazol-1-ol‏ ¢ ‎‘ax‏ 8( على ‎Aa‏ شراب أصفر. ‎١ Vo‏ -بنزيلوكسى -111 -بيرازول ‎.1-benzyloxy-1H-pyrazole‏ ‎oH :‏ ل لا ‎J‏ — بل أضيف ‎Bn Br‏ ) 4 ملء 7,8 ملي جزيثي) إلى خليط من بيرازول ‎Js ١-‏ ‎١١,1 ءمج١( pyrazol-1-ol‏ ملي جزيئي) و ‎١١,9 «Ja 7,0 7( i-pr2Net‏ مل) في ‎DCM‏ ‎(de V0)‏ في درجة الصفر المئوية. ترك الخليط ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم تقليبه عند 9ص درجة الحرارة هذه لمدة ‎YY‏ ساعة. ركز الخليط مع الفراغ ليعطي عجينة صفراء ‎٠.‏ ثمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض ‎silica gel Wil din)‏ هيكسانات
‎Yo‏ ض ‎:٠٠١( hexanes/DCM/ER0‏ صفر: صفر إلى ‎١,77 RE (Ve :٠١ tA‏ في هكسانات ‎YY) ‏ليقدم المركب العنوان على هيئة زيت أصفر‎ ))١ :¥ :74( DCM/ER20 [hexanes ‏جم 151). ‎1-benzyloxy-5- ‏-بنزيلوكسى -5 -ثلاثي بيوتيل ستايتل -111 -بيرازول‎ ١ .tributylstannanyl-1H-pyrazole °
CY
0 — Oe - ١ ‏ملي جزيئي) إلى محلول من‎ Vif oz 1,1 ede £1) nBuli ‏أضيف‎ ‏بنزيلوكسى -111 -بيرازول ‎١17/( L-benzyloxy-1H-pyrazole‏ جمء 7لا ملي جزيئي) في ' ‎(Je YO) THF‏ عند-8لام قطرة بقطرة. تم تقليب الخليط عند-/لام ‎sad‏ 7 ساعة قبل ‎٠‏ إضافة ‎Bu3SnCl‏ )99,) مل» 1,78 ملي جزيئي). حفظ الخليط في درجة الحرارة هذه لمدة ‎١‏ ساعة ثم ترك ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎١‏ ساعة. ركز الخليط في الفراغ ‏وأضيف الهكسانات وع«:ة»06. أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وركز المرشح في ‎ELA‏ ‏ليعطي ‎١‏ -بنزيلوكسى -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎1-benzyloxy-5-‏ ‎YY) tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ جم؛ ‎)7٠٠0‏ على هيئة شراب أصفر. يي " -أمينو 0 -(؟ -بنزيلوكسى ‎2H‏ -بيرازول ‎(dr Y=‏ -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل ‏-إستر . ‎Jue‏ حمض بنزويك ‎2-amino-5-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-4-‏ ‎-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‎080 ‎re 7 SnBu, a i o” ‏نا 7 .م ع‎ : 0
F F
٠.١٠١
YX
1-benzyloxy-5- ‏-بنزيلوكسى -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‎pd (dppF)2CI2 5 ‏جمء 7,10 ملي جزيئي)‎ 84 ) tributylstannanyl-1H-pyrazole - 5- ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ ١571١١7 eae YVY) 2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid ‏يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏وتم‎ (Je YO) dioxane ‏في ثنائي أوكسان‎ (Se ‏ملي‎ YY pe ٠ ) methyl ester © © ‏إضافي من العامل الحفاز‎ ein ‏ساعة. أضيف‎ ١6 ‏تقليب الخليط الناتج في ١٠٠١م لمدة‎ ‏ساعة إضافية. أزيل المذيب في الفراغ‎ Ye ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط في ١٠٠7م لمدة‎ +) silica Sil ‏ليعطي زيت داكن . تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ ‏إلى 00 :0)) ليعطي المركب العنوان‎ ٠: ‏أصفر‎ hexanes ‏ع05:/هيكسانات‎ «gel 47,3 ‏كتلة /شحنة‎ ESIMS. (17) ‏مجمء‎ YIT) ‏على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض‎ ٠ ‏وقت الحفظ 1,48 دقائق.‎ ]14+11+[ - v= ‏-ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-يل)‎ Yo ‏-(؟ -بنزيلوكسى -211 -بيرازول‎ + [- 1
N- ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ T= ‏-ثنائي هيدرو -215 -كينازولين‎ 4 ٠- ‏ثلاثي فلورو ميثيل‎ [6-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Vo - " Fro
F F
117) (CCIBORCO ‏ملء 1,14 ملي جزيئي) ثم‎ +TV) ‏بنجاح‎ BON ‏أضيف‎ ‎- ‏-بيرازول‎ 2H- ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -5 -(؟ -بنزيلوكسى‎ ١,57 ‏مجم؛‎ ‎2-amino-5-(2-benzyloxy- ‏؟ -يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎
IVY ‏مجم‎ ؟١‎ 9 2H-pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester A
Y,0 ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ V0) DEM ‏ملي جزيئي) في‎ 4A) CH3S02NHNH2 ‏أضيف‎ .THF ‏أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في‎ del ‏م‎ yoy ‏دقيقة بعد‎ ٠١ ‏لمدة‎ (Je AY ؛ع١(‎ NaOH ‏ملي جزيئي). عولج الخليط ب‎ + AY ane ‏ساعة وأزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ال‎ 7,5 sad ‏تقليبه في درجة حرارة الغرفة‎
Y) AcOEt ‏إلى "-؛ بإضافة )£ من 1101 مائي. استخلص الطور المائي بواسطة‎ 1 ‏مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت (2182504) وركزت‎ ‏في الفراغ لتعطى شراب أصفر. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ 0 ‏ليعطي المركب العنوان‎ (Ve :٠0 ‏صفر إلى‎ :٠٠١( MeOH [DCM silica gel ‏سيليكا‎ ‎.)77 80 ءمجم٠٠١( ‏على هيئة مادة صلبة ماثلة للبياض‎ ‏وقت الحفظ 5,89 دقائق‎ [M+H+] 57,7 ‏كتلة إشحنة‎ (ESI-MS - Vo ‏-يل) -؟؛ 4 -ثنائي أوكسو‎ Yo ‏-(؟ -هيدروكسى -211 -بيرازول‎ + [- 1
N- ‏ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد‎ ٠ [6-(2-hydroxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
Non 0 1 0 Non 0 1 0 = NST _ N-S— ‏المع — الم‎
Fl H ٠ ‏ع‎ N © ‏تمت هدرجة ]1 -[ + -(؟ -بنزيلوكسى -211 -بيرازول -7 -يل) -؛ ؛ -ثنائي‎ ‏يل ] -ميثان‎ T= ‏أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -217-كينازولين‎ ve
N-[6-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‏ملي جزيئي)‎ ١707 aaa ٠٠١( dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏(#مل) لمدة 6 ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل العامل‎ MeOH ‏في‎ pd/C 7٠١ ‏فوق‎ ‎6014 ‏الحفاز بالترشيح فوق سيليت ©::081. ركز المحلول في الفراغ وأذيب الراتنج الناتج في‎ hexanes ‏ورشح الراسب؛ غسل بواسطة هيكسانات‎ (Jet) ‏أضيفت الهيكسانات‎ .)لم١(‎ | ٠
Yet
ESI-MS ‏إنتاج).‎ ZA) cane TT) ‏وجفف ليعطي المركب العنوان على هيئة مسحوق رمادي‎ ‏وقت الحفظ 4,0 دقائق‎ ([M+CH3CN+H+] ££Y,Y asf ‏كتلة‎ ‎"H-NMR 0150-4 400 MHz) 8.00 (s, H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 6.30 (d, / = 1.89 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H).
Y= ] ‏-يل‎ Y= ‏-ميثوكسى -إيثيل) -211 -بيرازول‎ Y)= ‏؟‎ [- 1 (- Noto ‏متال‎ 2 dr T= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ Vo ‏؛ -ثنائي أوكسو‎
N-{6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2,4-dioxo-7- ‏-ميثان سلفوناميد‎ 4+ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide - ‏-أسيتيل أمينو -5 -((8) -© -ثنائي ميثيل أمينو -أكريلويل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ " 2-acetylamino-5-((E)-3-dimethylamino-acryloyl)-4- ‏حمض بنزويك‎ Je ‏إستر‎ Ve .trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0 0 0 ‏بوب" ا يب‎
F
Fr By Fr A ‏تم تقليب خليط من © -أسيتيل -1 -أسيتيل أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏ميثيل حمض بنزويك‎
NN ‏ثنائي ميثيل‎ 17 oN ‏ملي جزيئي) وأسيتال ثنائي ميثيل فورماميد‎ AY ‏جم‎ YET) ester - ٠ ‏ملي جزيئي) في 80 5 لمدة ؛‎ A) «de ١١( dimethyl formamide dimethyl acetal (Na2S04) ‏غسل الطور العضوي بالماء؛ جفف‎ AcOEt ‏ساعات. خفف الخليط بواسطة‎ ‏وركز في الفراغ ليعطي عجينة صفراء. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏صفر)) ليقدم‎ :٠٠١ ‏إلى‎ 04 :*١( hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAc silica gel ‏(جيل سيليكا‎ (IY ‏جم‎ VY) ‏المركب العنوان على هيئة عجينة بيج‎ ٠ ‏دقائق‎ €,VY ‏كتلة /شحنة 789,7 [+11+11] وقت الحفظ‎ :2515 7.07
Y.o - ] ‏-يل‎ v= ‏-بيرازول‎ 2H ‏-أسيتيل أمينو -5 -[ ¥ -(7 -ميثوكسى -إيثيل)‎ " 2-acetylamino-5-[2-(2-methoxy- ‏؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester \ 0 oo . ‏ل‎ ‏حي‎ 3 H O ] ‏للا يرن + 9 حم‎ > 0”
F 1 F NH ‏-ثنائي ميثيل أمينو -أكريلويل)‎ T= )8((- 0 ‏-أسيتيل أمينو‎ Ye ‏تم تقليب خليط‎ ° 2-acetylamino-5-((E)-3- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ - ‏مجمء‎ ٠ dimethylamino-acryloyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (2-methoxy-ethyl)-hydrazine ‏-ميتوكسي - إيثيل) -هيدرازين‎ Y) ‏ملي جزيني) و‎ VY ‏في 0م لمدة 56 ساعة.‎ )لم٠١(‎ toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ VTA cane YOO) (2-methoxy-ethyl)-hydrazine ‏-هيدرازين‎ (Ji ‏أضيف أربعة أجزاء من (7-ميثوكسى‎ Ve ‏(واحد مكافئ كل يوم) عبر ؛ أيام وحفظ الخليط عند 0 م. ركز الخليط للجفاف في الفراغ.‎ silica gel Sil ‏تمت تتقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ ‏صفر إلى 0 :50)) ليقدم المركب العنوان على هيئة شراب أصفر‎ :٠٠١( DCM/MeOH (700 ‏مجم؛‎ Yor) ‏وقت الحفظ 0,00 دقائق‎ [M+H+] YAY ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS Ye - ‏-؛‎ [ Jr To ‏-بيرازول‎ 2H ‏-ميثوكسى -إيثيل)‎ 7(- 7 [- om ‏-أمينو‎ " 2-amino-5-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Jie ‏ثلاثي فلورو‎ .pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester \ 0 \ § 0
N-N 0 § = N-N 0 0 1
F F
F oA £ ! NH,
Yo
عولج ‎١‏ -إيثيل أمينو -5 -[ ؟ ‎Y)=‏ -ميثوكسى -إيثيل) ‎2H-‏ -بيرازول ‎Or Y=‏
] -؛ -ثلاتي فلورو ميثيل -إستر ميثيل ‎aes‏ بنزويك ‎2-acetylamino-5-[2-(2-methoxy-‏
‎YOY ) ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجم
‏7 ملي جزيئي) بواسطة ‎MeOH‏ الذي يحتوي على ‎7٠١‏ من 112504 مركز ‎٠١(‏ مل)
‏© وتم تقليب المحلول الناتج عند 0م ‎sad‏ 7 ساعة. أزيلت المذيبات في الفراغ وأذيب المتبقي في الماء. ضبط ال ‎pH‏ إلى ‎Blab ١١-٠١‏ ١ع‏ من ‎Ale NaOH‏ استخلص الطور الماني بواسطة ‎Y) AcoEt‏ مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ جففت ‎(Na2SO4)‏ وركزت في الفراغ
‏لتعطى المركب العنوان ‎YYA)‏ مجم ‎(IVT‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة 44,7 7 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 0,07 دقائق ‎Y 1- VN x‏ -(؟ -ميثوكسى ‎2H (Ji‏ -بيرازول -3 ‎Y= [dr‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل £0 -ثنائي هيدرو ‎2H‏ -كينازولين -3 -يل { -ميثان سلفوناميد ‎N-{6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-‏ ‎.1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide‏ : : )م 9 لم 1 ‎ny‏ ‎OGLE‏ مب ‎Bry‏ ام
‎o‏ أضيف ‎ge YVY de +, T4) EON‏ جزيئي) ثم ‎1A) (CCIB0)2C0‏ مجم ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو 0 -[ ‎١‏ -(7 -ميثوكسى -إيثيل) ‎2H-‏ - بيرازول ‎T=‏ -يل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-[2-(2-‏
‎methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
‎YA)‏ ¥ مجم؛ ‎١519‏ ملي جزيئي) في ‎V0) DCM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة
‎pha 1‏ الغرفة لمدة 7 ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في ‎THF‏ أضيف ‎CH3SO2NHNH2‏ ) ؛ مجم ‎١84‏ ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة
‏لمدة ‎XY‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ‎pH‏ إلى ‎3-١‏ بإضافة ١ع‏ من
١ ‏مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛‎ Y) AcOEt ‏مائي. استخلص الطور المائي بواسطة‎ HCI ‏وركزت في الفراغ لتعطى شراب أصفر. تمت‎ (Na2804) ‏غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت‎ silica gel Sh Jin) ‏بواسطة كروماتوجراف وميض‎ Yl ‏الناتج الخام‎ das ‏صفر)). ركزت الأجزاء المحتوية على‎ :٠٠١ ‏إلى‎ © :*١( hexanes ‏5:00/هكسانات‎ ‎silica ‏الناتج المتوقع. تمت إعادة تنقية الناتج بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ - 5 ‏هكسانات‎ [DCM ‏بعد الترسيب في‎ ))١ :ا٠١ ‏صفر إلى‎ :٠٠١( MeOH [DCM «gel .)1١١7 ‏مجم؛‎ YO) ‏ليعطي المركب العنوان على هيئة مسحوق أبيض‎ 65 ‏وقت الحفظ )0,0 دقائق‎ [M+H+] €£A,Y ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS "H-NMR ‏,م013450-4)‎ 400 MHz) 12.06 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). . - 4 Y= (dr ‏ترايازول -؛‎ [FY ١ [- 3H- ‏-(؟ -ميثيل‎ ١ [- Noa ‏مثال‎ ‎- [dr T= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ Vo ‏ثنائي أوكسو‎
N-[6-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-triflucromethyl- ‏ميثان سلفوناميد‎ .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide .1-methyl-1H-{1,2,3]triazole ‏؟ [ ترايازول‎ ¢Y ¢) [- 1H- ‏-ميثيل‎ ١ Ve 4 1D — © ‏ملي جزيئي)‎ VY, & ‏جم؛‎ ©) 1,2,3-1H-triazole ‏-ترايازول‎ 111- ¥ «Y ١ Canal ‏مل). برد الخليط‎ 04) MeOH ‏جمء 7,4 ملي جزيئي) في‎ ¥,9)) NaOMe ‏إلى محلول من‎ ‏مل 7,4 ملي جزيئي) قطرة بقطرة.‎ £07) Mel ‏عندئذ إلى درجة الصفر المئوية وأضيف‎ ‏.تم تقليب الخليط مع تركه ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم التقليب في درجة الحرارة هذه لمدة ؟‎ © ‏ثم‎ (de £4) ‏ساخن‎ toluene ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ» عولج المتبقي بواسطة تولوين‎ ‏رشح ليعطي عجينة صفراء. حولت هذه العجينة في 0113013 ساخن ورشحت المادة الصلبة.‎ ‏غسلت المادة الصلبة ب 0113013 ساخن (؟ مرة). اندمجت المرشحات؛ ركزت في الفراغ وتم‎ ‏تقطير المتبقي (7117-117م؛ مضخة ماء) ليعطي خليط من المادة الابتدائية والناتج‎ ٠.٠١
YA
‏جزءاً بجزء. تم ترشيح المادة الغير ذائبة؛‎ NaH ‏وأضيف‎ THF ‏النهائى. أذيب المقطر في‎ 1- ‏ترايازول‎ [FY ء١‎ [- 111- ‏-ميثيل‎ ١ ‏وركزت في الفراغ لتعطى‎ B20 ‏غسلت ب‎ ‏جم 777) على هيئة شراب أصفر.‎ ,7( methyl-1H-[1,2,3]triazole 1-methyl-5- ‏؟ ] ترايازول‎ oY ء١‎ [- 111- ‏-ميثيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل‎ ١ .tributylstannanyl-1H-[1,2,3]triazole 5
A SnBu A SnB res —— re ١ ‏ملي جزيئي) نقطة بنقطة إلى محلول من‎ YA ‏ملء 1,1 ج؛‎ ١١( n-Buli ‏أضيف‎ ‏ملي‎ ١١ can ,77( Lmethyl-1H-[1,2 3]triazole ‏؟ ] ترايازول‎ oY ١ [- 111- ‏-ميثيل‎ ‏ساعة قبل‎ 7 sad ‏تم تقليب الخليط عند-8/ل7أم‎ VA ‏عند‎ )لم٠١(‎ THE ‏جزيئي) في‎ ‏ملي جزيئي). تم تقليب الخليط في درجة الحرارة هذه‎ ١7,1 ede ‏؛‎ Yo) Bu3Sncl ‏إضافة‎ ٠ ‏ساعة. ركز الخليط في الفراغ وأضيفت‎ ١ ‏ساعة وفي درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ ‏لمدة‎ ‎- ١ ‏الهكسانات 06ه»06. أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وركز المرشح في الفراغ ليعطي‎
I-methyl-5- ‏؟ ] ترايازول‎ oF oF [- 111- ‏-ثلاثي بيوتيل ستانيل‎ 5- Jie ‏إنتاج) على هيئة شراب أصفر.‎ JAY (aa 1,17( tributylstannanyl-1H-[1,2,3 [02018 ‏ترايازول -؛ -يل -؛ -ثلاثي‎ [YY © [- 314- ‏-ميثيل‎ ©(- om ‏-أمينو‎ " ١ 2-amino-5-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-y1)- ‏فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester i 1 - ‏“حار‎ 0 ‏جه ون . اب‎
FT 2 NTO | 1 1 NH, 1-methyl-5- ‏أضيف ١-ميثيل-* -ثلاثي بيوتيل ستانيل-111-[7١٠©7] تريازول‎ pd(dppF)2CH ‏ملي جزيئي) و‎ 5,7 4 «aa Y,+Y) tributylstannanyl-1H-[1,2,3]triazole ~~ ٠ - om ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ ١.79 ‏مجمء‎ YTV) 2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ Jie ‏يودو -إستر‎ ٠.٠١
‎cand) methyl ester‏ 1,90 ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(JY) dioxane‏ وتم تقليب الخليط الناتج في ١٠٠7م‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. أضيف جزء من العامل الحفاز )1+ مكافئ) وتم تقليب الخليط عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎١‏ ساعات إضافية. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل ‎[EtOAc silica gel Salis‏ ‎٠‏ هكسانات ‎hexanes‏ (صفر: ‎٠‏ إلى 46 :10)) ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض ‎cane TOV)‏ )76 إنتاج). ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة 7 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 495 دقائق ‎N‏ -[ 1 -(© -ميثيل -311 -[ ‎١‏ ؟ء ©] ترايازول -؛ -يل) ‎GU ET‏ أوكسو -لا-ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -7 -يل ] -ميثان ‎Ye‏ سلفوناميد ‎N-[6-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏وم © ‎J 0 Nn‏ تلم -- أن ‎F 3 ; F yo‏ : أضيف ‎+,1Y) BBN‏ مل» 4,76 ملي جزيئي) ثم ‎YAA) (CCBO)CO‏ مجي 16 ملي جزيني) إلى محلول من 7 -أمينو ‎om‏ -(3 -ميثيل -311 -[ ‎oY ١‏ ؟ ] ترايازول = ‎(dr Yo‏ -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(3-methyl-3H-‏ ‎٠,٠9 ans Yov) [1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مللى) في ‎(JY +) DCM‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في 7117. أضيف ‎1V+) CH3SO2NHNH2‏ مجم؛ 4 ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة 7,5 ساعة. ثم أضيف ‎٠٠‏ 1120117 مائي (١ع؛ ‎٠١١‏ مل) وقلب الخليط لمدة ‎7٠‏ دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ‎pH‏ إلى ‎¥=Y‏ بإضافة ١ع‏ من ‎HCL‏ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة ‎AcOEt‏ ) " مرة). ‎Corl‏ الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي ‎pale‏ جففت ‎(Na2SO4)‏ وركزت في الفراغ لتعطي شراب أصفر. أذيب ‎hall‏ الأصفر في 10084 م
("مل). أضيفت الهكسانات ‎A) hexanes‏ مل) ورشح الراسب الناتج؛ غسل بواسطة هكسانات وجفف ليعطي المركب العنوان على هيئة مسحوق رمادي (١١؟‏ مجم؛ 144). ‎AC :251-5‏ أشحنة ¥, ‎[M+CH3CN+H+] ٠‏ وقت الحفظ ‎١‏ دقائق ‎MHz) 12.16 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.11‏ 400 مه-01450) ‎H-NMR‏ ‎(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). °‏ مثال 03 ‎Ne‏ =] لا -فلورو ميثيل ‎T=‏ -(؟ -أيزو بروبيل ‎2H‏ -بيرازول ‎T=‏ -يل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو -٠ء‏ 4 ‎SU‏ هيدرو -211 -كينازولين -؟ ‎dr‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazoi-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,/4-dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎٠‏ " -أمينو -؛ -هيدروكسى_ ‎dle‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-d-‏ ‎.hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester‏ 0 0 2 0 أضيف ‎de TY) IBGL‏ مكافئ ‎)١‏ قطرة بقطرة إلى محلول من ‎١‏ -ميثيل ؟ - أمينو تريفثالات ‎ONY a ٠ ) 1-methyl 2-aminoterephthalate‏ ملي جزيئي) و ‎١ «Je 0,V0) NMM ٠‏ مكافئ) في ‎(Jett) DMF‏ عند-©١م.‏ تم تقليب الخليط عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎١١‏ دقيقة. أزيل الملح بالترشيح وبرد المحلول إلى-6١م.‏ أضيف محلول من ‎Vy 1) NaBH4‏ جم؛ مكافئ ‎)٠,©‏ في ماء ( ‎(Je ٠‏ قطرة بقطرة بحذر. عند نهائة الإضافة أضيف الماء ‎(de ٠٠١(‏ وتم تقليب الخليط في درجة ‎Bla‏ الغرفة لمدة ‎V0‏ دقيقة. أضيف ‎Y) Sle NaOH‏ ع؛ ‎(Je 5٠‏ واستخلص الطور المائي مرتين بواسطة 0015م. اندمجت ‎Ye‏ الأطوار العضوية وجففت ‎(Na2SO4)‏ ركز المحلول في الفراغ ليعطي مادة صلبة بيضاء ‎(ESI-MS (JAT can A, )‏ كتلة /شحنة ‎[M+HAH] YAY)‏ وقت الحفظ ‎Yoo‏ دقائق. " -أسيتيل أمينو -؛ ‎Spam‏ ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎acetylamino-4-hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester‏
١١ 0 0
HO NH, HO NH ‏ل‎ ‎- ‏مكافئ) إلى محلول من ؟‎ ٠ ‏مل‎ ¥,+ ¢) acetyl chloride ‏أضيف كلوريد أسيتيل‎ 2-amino-4-hydroxymethyl- ‏أمينو -؛ -هيدروكسى ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎
Yo +) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ EV ‏جمء‎ ال١‎ A) benzoic acid methyl ester ‏ساعة. ركز المحلول في الفراغ وعولج‎ VA ‏لمدة‎ SA ‏مل) وتم تقليب الخليط الناتج عند‎ © ‏(8/1)_رشحت المادة‎ hexanes ‏/هكسانات‎ DCM ‏الزيت الناتج بالموجات الصوتية في‎ ‏جم؛‎ V0 7) ‏وجففت لتعطى مادة صلبة بيضاء‎ hexanes ‏الصلبة غسلت بواسطة هكسانات‎ ‏كتلة /شحنة 4,7 77 [+14+11] وقت الحفظ 3,75 دقائق‎ ESI-MS. (ZV, 2- ‏-ميثان سلفونيلوكسى ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ f= ‏-أسيتيل أمينو‎ : .acetylamino-4-methanesulfonyloxymethyl-benzoic acid methyl ester ٠ 8 0
Ww OL — oo OL 2 ‏كم ؟‎ ‏-أسيتيل أمينو‎ ١ ‏مل» 1,0 مكافئ) قطرة بقطرة إلى محلول من‎ ¥,)) MsCI ‏أضيف‎ ١ 2-acetylamino-4-hydroxymethyl- ‏-هيدروكسى ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ - ‏مكافئ)‎ ٠,١ cde V,0) BBN ‏و‎ (a ‏ملي‎ ١7,1 (pat) benzoic acid methyl ester ١ ‏عند درجة الصفر المثوية. عند نهاية الإضافة؛ تم تقليب الخليط لمدة‎ )لم٠٠١(‎ DCM ‏.في‎ ٠ ‏ساعة عند درجة الصفر المثوية. غسل الطور العضوي بواسطة محلول من 11011003 ثم‎ ‏جفف (8:2804). ركز المحلول في الفراغ ليعطي المركب العنوان في صورة عجينة بنية‎ ‏دقائق‎ £,0A ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] 7٠7,7 ‏كتلة /شحنة‎ :851-45.)0٠00 cpa 0,8) 2-acetylamino- ‏-أسيتيل أمينو -؛ -فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y .4-fluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye.
YAY
0 o 5:0 NH F / Oo NH oP oA ‏أضيف محلول من ¥ -أسيتيل أمينو -؛ -ميثان سلفونيلوكسى ميثيل -إستر ميثيل‎ 2-acetylamino-4-methanesulfonyloxymethyl-benzoic acid methyl ‏حمض بنزويك‎ ‏دقائق إلى خليط‎ ٠١ ‏عبر فترة‎ (Je) +) CH3CN ‏ملي جزيثي) في‎ ١/,7 ‏جم‎ 0.) ester - ‏تاج‎ ١8 ‏جم؛ ؟ مكافئ) و‎ ؟,0١‎ ( potassium fluoride ‏سبق تقليبه من فلوريد بوتاسيوم‎ © ‏تم تقليب الخليط عندئذ في 80 م لمدة‎ (Je £4) CH3CN ‏مكافئ) في‎ ١١ ‏مجم؛‎ ١ 3
HCI ‏الطور العضوي بواسطة ١ع من‎ Jue (AcOEt ‏ساعة. برد الخليط وخفف بواسطة‎ EA ‏وركز في الفراغ‎ (Na2SO4) chia casio ‏محلول مشبع من 11011003 ومحلول ملح‎ Slo ‏تمت تتقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ . (p> ‏ليعطي المتبقي البني ( 1.؟‎ sale ‏ليقدم‎ ))10 fe ‏إلى‎ ٠٠١: ‏هكسانات 5 (صفر‎ [EtOAc silica gel ‏سيليكا‎ Ve (Ya ‏جم؛‎ ١ ©) ‏صلبة بيضاء‎ ‏وقت الحفظ 5,87 دقائق‎ [M+CH3CN+H+] YY, Y das ‏كتلة‎ :ESI-MS damino-d- ‏ميثيل حمض بنزويك‎ ie ‏-فلورو_ميثيل‎ £m ‏-أمينو‎ " .fluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0
Or o” ir 0
F x F NH, 0 Yo ‏إلى محلول من ¥ -أسيتيل‎ (Jat) ‏مركز‎ sulfuric acid ‏أضيف حمض كبريتيك‎ 2-acetylamino-4-fluoromethyl- ‏أمينو -؛ -فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏وارتجع الخليط‎ (Je 5 ١( MeOH ‏جم» 1,11 مكافئ) في‎ ٠ ©) benzoic acid methyl ester ‏بإضافة‎ ٠١-9 ‏إلى‎ pH ‏ساعة. تم تبريد الخليط وركز في الفراغ. أضيف الماء وضبط‎ ١ ‏لمدة‎ ‏اندمج الطور العضوي؛ غسل‎ AcOEt ‏استخلص الطور المائي بواسطة‎ NaOH ‏؟ع من‎ - ٠١ ٠١.٠١
YAY
‏ركز المحلول في الفراغ ليعطي المركب‎ (Na2SO4) hing ‏بواسطة محلول ملح مشبع‎
IY ‏جم‎ VTE) ‏العنوان على هيئة زيت برتقالى أصفر‎ ‏وقت الحفظ 51 دقائق‎ [M+H+] YAEL) ‏كتلة /إشحنة‎ ESI-MS 2-amino-4- ‏-أمينو -؟؛ -فلورو ميثيل 0 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .fluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ° 0 6 1 NH, F NH, iodine ‏مكافئ) ويود‎ ١ ‏جمء‎ YOY ) silver sulfate ‏أضيفت كبريتات الفضة‎ ‏ساعة. رشح‎ ١ ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ pa), VY) ‏ركز المحلول في الفراغ ثم خفف‎ (EtOH ‏الخليط خلال وسادة من سيليت وغسل بواسطة‎ ‏غسل الطور العضوي بواسطة 11011003 مائية مشبعةء ١ج من محلول‎ .ACOEL ‏بواسطة‎ Ve ‏وركز في‎ (Na2S04) ‏ومحلول ملح مشبع؛ جفف‎ sodium thiosulfate ‏ثيو كبريتات صوديوم‎ ‏صلبة فاتحة (4,؟ جم). تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ Sale ‏الفراغ ليعطي‎ (Av 0:٠0 ‏إلى‎ ٠٠١ ‏(صفر:‎ hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAc silica gel ‏وميض (جيل سيليكا‎ .)7974 ‏جم‎ V,00) ‏ليقدم مادة صلبة مائلة للبياض‎ ‏وقت الحفظ 8,87 دقائق‎ [M+CH3CN+H4+] 721,7 ‏كتلة /شحنة‎ :ESIMS - ‏-(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل)‎ om ‏-أمينو -؛ -فلورو ميثيل‎ 2-amino-4-fluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)- ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .benzoic acid methyl ester ee BC, ‏لهت‎ -
NH, F NH, 7.07
Yt 1-isopropyl-5- ‏-أيزو بروبيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‏مجمء؛‎ ١77 ) pd(dppF)2C12 ‏مكافئ) و‎ ٠,١ ‏جم؛‎ ٠ ( tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -فلورو ميثيل -5 يود -إستر ميثيل حمض‎ ١ 7,٠١ cane iON) 2-amino-4-fluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند 90 5 لمدة‎ (Je ٠١( dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ © ‏مكافئ من العامل الحفاز وتم تقليب الخليط عند 0م لمدة 8 ساعة.‎ ١ Canal ‏ساعة.‎ YA ‏ساعة. أزيل‎ YE ‏مكافئ من العامل الحفاز وتم تقليب الخليط عند 0م لمدة‎ ١ ‏أضيف‎ ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ٠. ‏المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن‎ ‏ليقدم‎ (Yo :¥o ‏إلى‎ ٠٠١ ‏50/2/هكسانات 8 (صفر:‎ silica gel ‏(جيل سيليكا‎ ‏وقت‎ [M+H+] 797,7 ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS .)74٠0 ‏مادة صلبة صفراء فاتحة (43 7مجم؛‎ ٠ ‏دقائق‎ 5,7١ ‏الحفظ‎ ‎- 4 Y= ‏-يل)‎ To ‏-بيرازول‎ 2H ‏-أيزو بروبيل‎ 7(- 1m ‏-فلورو ميثيل‎ ١ [- 1١ 88-]7- ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Yo ‏ثنائي أوكسو -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide ١ ‏للم 0 اليم‎ 0 0
YT ‏ارح‎ ‎F NH, F ‏وس‎ ©
H
‏مكافئ)‎ +,Y cane VYYY) (CCI30)2C0 ‏مكافئ) ثم‎ ¥ «Jo +70) 7 ‏أضيف‎ ‎- Y= ‏-أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ 7(- 0m ‏-أمينو -؛ -فلورو ميثيل‎ ١ ‏إلى محلول من‎ 2-amino-4-fluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol- ‏يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ (Je 12) DCM ‏ملي جزيئي) في‎ ١.87 4 cane Y 7( 3-yl)-benzoic acid methyl ester ٠ ‏ساعة أزيل المذيب في الفراغ وأذيب‎ ١ sad ‏تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة‎ ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط في‎ ١١ ‏مجم؛‎ ٠١١( 2 ‏الخام في 111. أضيف‎ ‏وقلب الخليط‎ (Je 0,97 »ع١( ‏مائي‎ NaOH ‏ساعة. ثم أضيف‎ ١ ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎
١ ‏إلى 7-؛ بإضافة ١ع من‎ pH ‏دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ ve ‏لمدة‎ ‏مائي. استخلص الطور المائي بواسطة 8601 مرتين. اندمجت الأطوار العضوية؛‎ Hel ‏وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام.‎ (Na2S04) ‏غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت‎ .hexanes ‏من هكسانات‎ Jo ٠ ‏ثم أضيف‎ DCM ‏مل من‎ ٠١ ‏أذيبت المادة الصلبة في‎ ‏غسات‎ dant) ‏دقيقة. رشحت المادة الصلبة‎ ١ ‏عولج الخليط بالموجات الصوتية لمدة‎ ° ‏مجم؛ 11( على‎ YY Y) ‏لتعطى المركب العنوان‎ Je ‏بالهكسانات 5 وجففت بفراغ‎ 4,79 ‏كتلة /شحنة 797,4 [+11+11] وقت الحفظ‎ (ESI-MS ‏للبياض.‎ AL ‏هيئة مادة صلبة‎ ‏دقائق‎ ‎"H-NMR 01450 ‏,م4-‎ 400 MHz) 11.07 (bs, 1H); 7.76 (d, 1H, J = 1.07 Hz); 7.55 (4, 1H, J = 1.58 Hz); 7.40 (s, 1H); 6.30 (d, 1H, J = 1.77 Hz); 5.30 (d, 2H, J = 46.55 Hz); 4.14 (m, 1H);3.16 (5, 1H); 1.31 (d, 6H, J = 6.51 Hz). Va ‏-يل)‎ Y= ‏-بيرازول‎ 2H- ‏-ميثيل‎ Y)= 1 ‏-ثنائي فلورو ميثيل‎ V [7 18:68 ‏مثال‎ ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏-ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ EY
N-[7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2 ,A-dioxo-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 2-acetylamino-4- ‏حمض بنزويك‎ die ‏-أسيثيل أمينو -؛ -فورميل -إستر‎ " Vo .formyl-benzoic acid methyl ester 0 0 ‏وب‎ ‏ا‎ 0 > NH 0 ‏ل‎ ‏-أسيتيل أمينو ع‎ ١ ‏مكافئ) إلى معلق من‎ Y ‏جم؛‎ ١ ) MnO2 Canal 2-acetylamino-4-hydroxymethyl-benzoic ‏حمض بنزويك‎ die ‏هيدروكسى ميثيل -إستر‎ ‏وتم تقليب الخليط‎ (Je 2 ) DCM ‏جم؛ 17,لا ملي جزيئي) في‎ ١ Y) acid methyl ester ٠٠ ‏مكافئ) وقلب الخليط عند‎ ١ ‏جم؛‎ ١,11( 2 ‏ساعة. أضيف‎ YA ‏لمدة‎ a0 ٠ ‏الناتج عند‎ ‏وغسل بواسطة‎ Celite ‏ساعة. برد الخليطء رشح خلال وسادة من سيليت‎ ١ ‏فم لمدة‎
ACA
YA
‏أزيل المذيب في الفراغ ليعطي مادة صلبة صفراء خام. تمت تنقية المتبقي بواسطة‎ .DCM ٠٠١ ‏(صفر:‎ hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAc «silica gel ‏كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ (ax V,)0) ‏فاتحة‎ chia ‏إلى 0 :0©)) ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة‎ ‏كتلة /شحنة 777,7 [+11ب14+01130©4] وقت الحفظ 4,79 دقائق.‎ :ESIMS (171A 2- ‏-أسيتيل أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " .acetylamino-4-difluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0
Os ‏ابن‎ NH ‏لض‎ F ‏ل‎ ‏مكافئ) إلى محلول من‎ ١,7 a ¥,07) deoxo-fluor ‏أضيف دى أوكسو فورميل‎ 2-acetylamino-4-formyl- ‏-أسيتيل أمينو -؛ -فورميل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " ‏وتم تقليب‎ (Je 0+) DCM ‏ملي جزيئي) في‎ 4,59 «pa ,١( benzoic acid methyl ester ٠ ‏مائية‎ NaHCO3 ‏ساعة. صب الخليط في‎ ١8 ‏المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ada Ala) ‏دقيقة. انفصل الطور العضوي من الطور‎ ١١ sad ‏مل) ثم قلب‎ ٠٠١( ‏مشبعة‎ ‏وركز في الفراغ ليقدم زيت برتقالي خام )1,9 جم). تمت تنقية المتبقي بواسطة‎ (Na2SO4) ٠٠١ ‏(صفر:‎ hexanes ‏/هكسانات‎ EtOAc silica gel ‏سيليكا‎ din) ‏كروماتوجراف وميض‎ (120 ‏ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء (170 مجم‎ ))10 ste Ae ‏دقائق‎ 5,١ ‏وقت الحفظ‎ [M+CH3CN+H+] 7 ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS ‏فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بتزويك -4-معتصة-2‎ SE ‏-أمينو -؛‎ " .difluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0
OT goa
F A F ‏ب"‎
ب أذيب ‎١‏ -أسيتيل أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎١7,١ ce v7) acetylamino-4-difluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيثي) في ‎٠٠١( MeOH‏ مل) وأضيف 112804 مركز ‎A)‏ مل). ارتجع المحلول الناتج لمدة ‎١‏ ساعة. برد الخليط وركز في ‎Lg hall‏ أضيف الماء وضبط ‎pH‏ إلى ‎٠١-4‏ بإضافة "ع من ‎NaOH ©‏ استخلص الطور العضوي بواسطة ‎AcOet‏ (7 مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع وجففت (8082504). ركز المحلول في لافراغ ليعطي زيت أصفر (1,؟ جم). تمت 488 الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎silica gel‏ © /20/هكسانات ‎hexanes‏ (صفر ‎٠٠١:‏ إلى ‎))٠١ ste‏ ليقدم المركب العنوان على هيئة ‎ale‏ صلبة صفراء فاتحة ‎V4 A)‏ جم ‎IVY,‏ إنتاج). ‎٠‏ 551-5: كتلة /شحنة 8 ‎[M+CH3CN+H+] Y¢‏ وقت الحفظ ‎٠‏ دقائق " -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎.amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ : 0 ? ~ ٍِ 7 ‎OL LT‏ ‎I 2 1 NH,‏ أضيف ‎TA) Ag2SO4‏ جم؛ مكافئ) و 12 )04,¥ جم؛ ‎١‏ مكافئ) إلى محلول من ‎gab Ye‏ -؛ -ثنائي ‎Jie gpl‏ -إستر ‎Ose‏ حمض بنزويك -4ومتصة-2 ‎A) difluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 4 جمء ‎VAL‏ ملي جزيئي) في ‎EtOH‏ ‎(Je Vo)‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. رشح الخليط خلال وسادة من سيليت ‎Celite‏ وغسل بواسطة ‎(EtOH‏ ركز المحلول في الفراغ ثم خفف بواسطة ‎Jue LAcOEt‏ الطور العضوي بواسطة 11211003 مائية ‎(daria‏ اج من 11025203 مائية ‎ T‏ ومحول ملحي مشبع وجفف (8:2504). ركز المحلول في الفراغ ليعطي المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض (1, ؟ جم 50 إنتاج). 2515: كتلة /شحنة ¥,¥14 ‎[M+CH3CN+H+]‏ وقت الحفظ ‎AY‏ 0 دقائق. ‎Y.o¥‏
-أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -(7 -ميثيل -211 -بيرازول ‎Tm‏ -يل) - إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-difluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-‏ ‎.benzoic acid methyl ester‏ ‎py 0 ِ"ِ‏ - 0 ‎NH,‏ 1 2 ! ° أضيف ‎١‏ -ميثيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎l-methyl-5-‏ ‎١ A) tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ جمء 1,0 مكافئ) و ‎Y£71) pd(pph3)2C12‏ مجم ‎٠‏ مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميقيل -5 -يود -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎You ) 2-amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ ‎cons‏ 7,79 ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(Ja Yo) dioxane‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند ‎00٠‏ 46م ‎١8 sad‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎[EtoAc silica gel‏ هكسانات ‎hexanes‏ (صفر ‎٠‏ إلى 90: 00( ليقدم المركب العنوان على هيئة زيت أصفر ‎Yoo)‏ مجم ‎(FY‏ ‎ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎[MH] YAY,Y‏ وقت الحفظ 5,997 دقائق. ‎VEN‏ -ثنائي فلورو ميثيل ‎T=‏ -( -ميثيل -211 -بيرازول ‎Yo‏ -يل) ‎Y=‏ ؛ - ‎٠‏ ثنائي أوكسو -٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎drm T=‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-‏ ‎difluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏2 ‎aay‏ لم ‎F NH, LX 0‏ ‎F I N ©‏ أضيف ‎(CCI30)2CO‏ )10 مجم؛ ‎١,7‏ مكافئ) إلى محلول من 7-أمينو-؛ -ثنائي ‎Ys‏ فلورو ميثيل -5 ‎Y)=‏ -ميثيل ‎2H-‏ -بيرازول --يل) -أسر ميثيل حمض بنزويك ‎amino-‏ 2 ‎٠.٠١‏
‎Yoo ) 4-difluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجم؛ ‎WV)‏ ملي جزيئي) في ‎(Js Yo) DCM‏ تم تقليب الخليط الناتج في درجة ‎Sha‏ ‏الغرفة ‎١ sad‏ ساعة. أزيل ‎quid‏ في الفراغ وأذيب المتبقي ‏ في ‎THF‏ أضيف ‎AT) CH3SO2NHNH2‏ مجم ‎!.١‏ مكافئ) وبعد التقليب في درجة ‎Bm‏ الغرفة ‎١ sad‏ © ساعة؛ عولج الخليط بواسطة ‎NaOH‏ مائي (١ع» ‎VA‏ + مل) لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. أزيل المذيب في الفراخ وأضيف الماء. ضبط ‎pH‏ إلى ‎=F‏ بإضافة ١ع‏ من ‎HCL‏ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة ‎ACOEt‏ (7 مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت ‎(Na2So4)‏ وركزت في الفراغ ليعطي مادة صلبة خام. تم تقطير المادة الصلبة في ‎Vo‏ ‏مل من ‎DCM‏ /هكسانات ‎.)!/١(‏ رشحت المادة الصلبة ‎dail)‏ غسلت بواسطة هكسانات ‎Ve‏ 5 وجففت لتعطى المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض ‎YOu)‏ مجم 00 7( 2515: كتلة /شحنة 7 ؟ ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 7 1,¢ دقائق ‎"H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 12.04 (s, 1H), 10.34 (s,‏ ‎1H); 7.93 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 6.83 (t, 1H, J = 54 Hz), 6.34 (s, 1H). 3.62 (s, 3H); 3.17 (s,‏ ‎1H)‏ ‎:1١ Ja‏ 17 -[ 7 -ثنائي فلورو ميثيل -7 -(؟ -أيزو بروبيل ‎2H-‏ -بيرازول -؟ ‎(de Ve‏ -؟؛ 4 -ثنائي أوكسو -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-difluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏" -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل 07 -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎Y=‏ - يل) -إستر _ ‎aes fie‏ بنزويك ‎2-amino-4-difluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-‏ ‎.pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester AR‏ ‎N- N do 0‏ 0 7 و2 ‎XX,‏ ‏2 = 0 ‎F — ee 0‏ ‎NH, F NH,‏ ‎F‏ ‎F‏ ‎6.٠7‏
YY.
J-isopropyl-5- ‏-أيزو بروبيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‎(axe YAY) pd(dppF)2CI2 ‏مكافئ) و‎ ٠,١ ‏جم؛‎ VY) tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏-أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر ميثيل‎ ١ ‏مكافئ) إلى محلول من‎ ١ vou) 2-amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند‎ (Jo Tv) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ 1,79 ce 0 ‏مكافئ) وتم تقليب الخيط‎ ٠١ ‏ساعة. أضيف جزء آخر من العامل الحفاز‎ ١8 ‏لمدة‎ م٠‎ ‏عند 96م لمدة 7 ساعات إضافية. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية‎
Ulla /[BOAC silica gel ‏الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة‎ ))7٠ Fe ‏إلى‎ ٠ ‏(صفر:‎ 8 5,54 ‏وقت الحفظ‎ ]11+11+[ 7٠,7 ‏/شحنة‎ ALS :55145.)754 ‏860*مجمء‎ ضايبلل‎ ٠ ‏دقائق‎ ‎= (de T= ‏-بيرازول‎ 2H ‏-أيزو بروبيل‎ 7(- T= ‏-ثنائي فلورو ميثيل‎ VIN
N- ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ T= ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ 4 ٠ ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ [7-difluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -y})-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Yo he 0 ‏لي‎ o ° ‏يب‎ — Dole
F NH, F A ©
F ! No ‏مكافئ)‎ ١ر١‎ came Y)) (CCI30)2C0 ‏ملء ¥ مكافئ) ثم‎ +,0Y) E3N ‏أضيف‎ ‎- ‏إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل =0 -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ 2-amino-4-difluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H- ‏حمض بنزويك‎ Jie ‏-إستر‎ (Jr ¥ 0011 ‏ملي جزيئي) في‎ TT ‏مجمء‎ ٠ ) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ٠ ‏ساعة. أزيل المذيب في‎ ١ ‏تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ .)لم١١(‎ ‏مكافئ) وتم‎ ١٠١ ‏مجمء‎ ) £9) CH3SO2NHNH2 ‏أضيف‎ [THF ‏الفراغ وأذيب المتبقي في‎ ‏وقلب‎ (Ja ٠,4 ؛ع١(‎ NaOH ‏ساعة. ثم أضيف‎ ١ ‏تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١.٠7
YY) ‏دقيقة. أزيل المذيب في الفراخ وأضيف الماء. ضبط‎ 9١ ‏الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎
Y) AcOEt ‏مائي. استخلص الطور المائي بواسطة‎ HCL ‏بإضافة ١ع من‎ =F pH ‏إلى‎ 1 ‏وركزت في‎ (Na2S0d) ‏مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت‎ ‏مل) وأضيفت هكسانات‎ ٠١( DOM ‏الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. أذيبت المادة الصلبة في‎ ‏دقيقة. رشحت المادة الصلبة‎ ١ ‏مل). عولج الخليط بالموجات الصوتية لمدة‎ ٠١( hexanes © ‏الناتجة؛ غسلت بالهكسانات وجففت لتعطى المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة‎ § OY ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] 514,4 ‏كتلة /شحنة‎ ESEMS (£10 cpa Yio) ‏للبياض‎ ‏دقائق‎ ‎"H-NMR (DMSO-d;, 400 MHz) 11.23 (bs, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.57 (d, 1H, J = 1.64 Hz); 7.55 (s, 1H); 6.80 (t, 1H, J= 54.1 Hz); 6.32 , 1H, J = 1.71 Hz); 4.12 (m, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (d, 6H, J = 6.38 Hz). ٠١ ‏-إيئل = -( 7-ميثيل -211-بيرازول -؟-يل) -أء ؛ -ثنائي‎ ١ [- 1 :17 ‏مثال‎ ‎N-[7-ethyl-6- ‏أوكسو -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد‎ (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- .methanesulfonamide 4-bromo-2-nitro-benzoic ‏-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Yo ‏-برومو‎ 8 Vo .acid methyl ester 1 0
OH
SLE — Ore & BN 0 ‏ملي‎ 010 (Je YYY) Mel ‏ملي جزيئي) و‎ ©V EA «Je ‏(4.,1لا‎ DBU ‏أضيف‎ ‎4-bromo-2-nitrobenzoic ‏بنزويك‎ gin ‏-حمض‎ Y= ‏إلى محلول من ؛ -برومو‎ (sm ‏عند درجة الصفر المئوية. صب‎ )لم7٠١(‎ DMF ‏ملي جزيئي) في‎ ٠١7 ‏جم؛‎ YO,¥) acid 7 ‏مرة). غسلت الطبقات العضوية المدمجة‎ Y) EtoAc ‏الخليط على الماء واستخلص بواسطة‎ ‏وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة‎ (Na2Sod) ‏بالماء )¥ مرة)؛ جففت‎ ٠.٠١
YYY
‏ليقدم‎ (EtOAc :hexanes ‏هكسانات‎ ٠ :١ silica gel ‏سيليكا‎ din) ‏كروماتوجراف وميض‎ ‏-إستر‎ age ‏-نيترو -؛‎ ١ ‏على هيئة زيت أصفر.‎ )754 a 7,7( ‏المركب العنوان‎ .2-nitro-4-vinyl-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بنتزويك‎ 0 0 0 ‏على - ؟‎
Br N Xx ‏بي‎ ‎0 ‏ِل‎ ‎0 ‏ملي جزيئي)‎ ٠ ‏مل‎ V,V) tributylvinyltin ‏أضيف ثلاثي بيوتيل فينيل قصدير‎ ° - Y= ag MT ¢ ‏علا ملي جزيئي). إلى محلول من‎ (pa YVo,¢ ) pd(ph3p)2CI2 ‏و‎ ‏اجم؛‎ ) 4-bromo-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ (aes ‏نيترو -إستر ميثيل‎ ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل في 80م‎ ©( dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ TAO ‏بعد إزالة الراسب بالترشيح؛‎ (EtOAc ‏برد لدرجة حرارة الغرفة وخفف بواسطة‎ dele YA ‏لمدة‎ ‏ركز المحلول في الفراغ. تمت_تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ٠
AY) ‏ليقدم المركب العنوان‎ (EtOAc ‏هكسانات:‎ ١:١ >> 5 ‏هكسانات‎ silica gel ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS ٠ ‏على هيئة زيت أصفر‎ (HPLC ‏بواسطة‎ ZY ‏نقاء‎ 0٠٠0 pas ‏دقائق.‎ 0,١6 ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] Yo AY 2-amino-4-ethyl-benzoic acid ‏-أمينو -؟ -إيتيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .methyl ester Vo _ 0 rr 0 0 NH, 2-0100-4- ‏-نيترو -؛ -فينيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Ve ‏تم رج محلول‎ (Je 10) MeOH ‏مجمء 7,11 ملي جزيئي) في‎ ٠ ( vinyl-benzoic acid methyl ester ‏جم) عند ١2م لمدة © ساعات بعد التبريد‎ ١.7 7) 0) PA/C ‏في وجود‎ (Ok ١1( 112 ‏تمت‎ ‎TAL) ‏رشح خليط التفاعل وأزيل المذيب في الفراغ ليقدم الناتج العنوان‎ ball ‏ا لدرجة حرارة‎ ٠١ ٠.٠١
YYY
‏/شحنة‎ AES GESIMS ‏الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى.‎ )751 cone ‏دقائق.‎ 0 VY ‏الحفظ‎ cdg [MH] YAY 2-amino-4-cthyl-5- ‏-أمينو £ -إيثيل 0 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ¥ .iodo-benzoic acid methyl ester 0 _ 0 ‏ا‎ ‎NH, NH 2 ° 1,174 ‏مجم‎ VoAN) 12 ‏مجم» 7,74 ملي جزيئي) و‎ ATA) 0) 882504 ‏أضيف‎ ‎2-amino-d- ‏-أمينو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١ ‏ملي جزيئي) إلى محلول من‎ ‏وتم‎ (Je ‏مجمء 29ا,؟ ملي جزيئي) في 20011 (؟‎ One ) ethyl-benzoic acid methyl ester ‏تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات. رشح خليط التفاعل وأزيل‎ ‏المذيب في الفراغ. أذيب المتبقي في ©1008 وغسل الطور العضوي بواسطة ١ج من‎ ٠ ‏مائية مشبعة. أزيل المذيب في الفراغ وتمت تنقية الزيت البرتقالى‎ NaHCo3 ‏و‎ 4 ٠: + hexanes ‏هكسانات‎ silica gel Sl ‏بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ ‏مجمء 7977) على هيئة زيت‎ TY) ‏ليقدم المركب العنوان‎ (EtOAc thexanes ‏هكسانات‎ ‏دقائق.‎ 1,١7 ‏وقت الحفظ‎ [MH] YY ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS ‏برتقالى.‎ ‏-إستر ميثيل‎ (dr Y= ‏-ميثيل -284 -بيرازول‎ Y)= #- ‏-أمينو -؛ -إيثيل‎ " ٍ 2-amino-4-ethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ‏حمض بنزويك‎ .ester 1 pen” 1 — = o” 2 1-methyl-5- ‏-ميثيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏تم تحضير‎ ‏المطلوب لتفاعل الازدواج وفقاً للطريقة الموصوفة سابقاً.‎ tributylstannanyl-1H-pyrazole | ٠ ٠.٠7
YY¢ 2-amino-5- ‏وزن ؟ -أمينو 0 -يودو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ - ‏-ميثيل‎ ١ ‏ملي جزيئي) و‎ ١,97 ‏مجم‎ TAL) fodo-4-ethyl-benzoic acid methyl ester -methyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏-ثلاثي بيوتيل ستانيل 1117 -بيرازول‎ © ١ 01 [ ‏مكافئ) في الهواء وأضيف إلى قارورة مجففة على لهب. أضيف‎ ٠١7 ‏مجم»‎ £49) ]1,17- ‏ثنائي كلورو بالاديوم‎ ] Opes ‏-ثنائي (ثنائي فينيل فوسفينو)‎ - 5 ‏مكافئ) وأغلقت‎ ١.١ ‏مجم‎ VO) bis(diphenylphosphino)-ferrocene]dichloropalladium ‏لمدة‎ N ٠٠١ ‏وتم تقليب الخليط عند‎ )لم١(‎ dioxane ‏القارورة بسدادة. أضيف تناني أوكسان‎ ‏أذيب الخليط بواسطة م508 رشح وتم تبخيره للجفاف.‎ (TLC ‏ساعة (تحكم مرجعي‎ VA ‏إلى‎ hexanes ‏(هكسانات‎ amy ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ - 211- ‏-ميثيل‎ 7(- o- ‏لينتج -أمينو -؛ -إيثيل‎ ))1 :¢) hexanes Lila [EtOAc ١ 2-amino-4-ethyl-5-(2-methyl 2H- ‏-إستر_ميثيل حمض بنزويك‎ (dr Y= ‏بيرازول‎ ‏صلبة‎ sole ‏مجمء 718 إنتاج) على هيئة‎ ١ Y) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏وقت الحفظ 1,797 دقائق.‎ [MAHA] 770.73 ‏/شحنة‎ AUS ESI-MS ‏صفراء.‎ ‎CoH ‏-ميثيل‎ TV) om J fo ‏-(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو)‎ " 2-(4-chloro-phenoxycarbonylamino)-4- ‏بيرازول -؟ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Ve .ethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester
N-N" 0 NN" 0 = 0” ‏ل.ل‎ 0 ‏م‎ TO ype ‏مخض‎ ‎A) 4-chlorophenyl-chloroformate ‏أضيف 8 -كلورو فينيل -كلورو فورمات‎ ‏مكافئ) إلى محلول من ¥ -أمينو-؛ -إيثيل -5 -(7 -ميثيل -211 -بيرازول ا‎ ١١١ ‏ميكرول؛‎ ‎2-amino-4-ethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ (dm ‏-؟‎ YT dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ ١,507 pas VEO ) benzoic acid methyl ester ‏تم تبخير الخليط‎ (TLC ‏مل). تم تقليب الخليط في 80 م لمدة ؟ ساعة (تحكم مرجعي‎ 0) 7٠.٠7
للجفاف. استخدمت المادة الصلبة التي تم الحصول عليها الصفراء في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. (وقت الحفظ ‎TAY‏ دقيقة). ‎VEN‏ -إيثيل = -(7؟ -ميثيل -211 -بيرازول -؟ -يل) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-ethyl-6-(2-‏ ‎methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2 4-dioxo- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- °‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 كيل 1 ‎py‏ ‏:1 1 7 0 = ‎Co oa Co 5‏ و ‎LT‏ ‏أضيف هيدرازيد ميثان سلفونيل ‎VV) methanesulfonyl hydrazide‏ مجم ‎٠,١‏ ‏مكافئ) و ‎YY) i-pr2NEL‏ ميكرول؛ ‎١‏ مكافئ) إلى محلول من 7 -(؛ -كلورو -فينوكسي . ‎٠‏ كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل 0 ‎Y)=‏ -ميثيل ‎2H=‏ -بيرازول ‎T=‏ -يل) -إستر ميثيل حمض بتزويك ‎2-(4-chloro-phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-‏ ‎IT eae 7 ) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎١( dioxane‏ مل). تم تقليب الخليط في 80م لمدة ‎VT‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ ‏تم تبخير الخليط للجفاف ‎Gd.‏ تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض ‎:١( MeOH/DCM) ٠‏ 3(( ليقدم ‎VEN‏ -إيثيل ‎Y)= N=‏ -ميثيل ‎2H-‏ -بيرازول ‎T=‏ -يل) -» ؛ -ثنائي أوكسو = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎dim Fo‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-ethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-‏ ‎YVY) yl]-methanesulfonamide‏ مجمء 794 إنتاج) على هيئة مادة صلبة بيضاء. ‎ESL‏ ‏5 كتلة /شحنة 74,4 ‎[MAHA]‏ وقت الحفظ £08 دقائق. ‎9٠‏ تم تخليق النواتج التالية بطرق مشابهة. مثال ‎Ade 1 [- NY‏ = -( 7-إيثيل -211-بيرازول - ؟-يل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو ‎٠-‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Jr Y=‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-ethyl-6-‏ ‏زر أن
(2-ethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
N-N" ) N 0 8 =
Ns”
Koo
N° ©
H
‏وقت الحفظ £01 دقائق.‎ [M+H+] TVA, £ ‏كتلة /شحنة‎ :ESEMS - ¢ ¥- (Jr Y= ‏"-أيزوبروبيل -211-بيرازول‎ ) = die 7 [- 18: 64 ‏مثال‎ o
NA(T- ‏-ميثان سلفوناميد‎ [ dm ‏ثنائي أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -3؟‎ ethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide ps 7 N © ‏م‎ ‎= ‎Nos ‎A oo
N° 0
H
‏وقت الحفظ £19 دقائق.‎ [M+H+] TAYE ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS Ye ‏-ميثوكسى إيثيل) -211 -بيرازول‎ Y)= 7 [- 6- ‏-أيزو بروبيل‎ 7 (- Ni To ‏مثال‎ ‎- { Jr 79 ‏-ثتائي هيدرو -211 -كينازولين‎ ¢ ‘ ١ - ‏-ثناتي أوكسو‎ 6 Y - (Jr 3-
N-{7-isopropyl-6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2,4-dioxo- ‏ميثان سلفوناميد‎ .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide ١ 6
NN © ‏بم‎ ‎= ‏بم‎ 5
A. oo
N° 0
H yo 7.٠١
YYV
‏وقت الحفظ 4,87 دقائق‎ [M+H+] £YY,¢ ‏كتلة إشحنة‎ ESI-MS ‏-أيزو بروبيل = -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل)‎ ١7 [- 11 :156 ‏مثال‎ : ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Yo ‏-؛ ؛ -ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎
N- [7-isopropyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ° pa y N 0 H = _N A 0 ‏م ل‎
N 0
H
‏-ثلاثي‎ Y= ‏-بيرازول -3 -يل)‎ 2H) To ‏-ثنائي أوكسو‎ EY [- 18 :17 ‏مثال‎ ‎N-[24- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] dr T= ‏فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ dioxo-6-(2H-pyrazol-3-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide ٠١
N- 0 0 7 H = N-§— " ‏نّ‎ ‏و‎ .
F H
F
‏وقت الحفظ )0 ,¢ دقائق‎ [M+H+] 7 ‏كتلة /شحنة‎ :ESI-MS ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-يل)‎ Yo ‏-ميثيل -111 -إيميدازول‎ ١-١ [- 13 :18 ‏مثال‎ ‏هيدرو -211 -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ SUE = ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ V-
N-[6-(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- Yo .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 6.07
YYA
77
IN © 0
CIT
F
N A 0
F H
F
‏دقيقة.‎ Y,A0 ‏الحفظ‎ cdg [M+H+] 7 ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS ‏-ثلاتي فلورو‎ Y= ‏-ميثان سلفونيل ميثيل -؛ 4 -ثنائي أوكسو‎ ١(< 4 ‏مثال‎ ‎N-(6- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟‎ tO die methanesulfonylmethyl-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- ° .yl)-methanesulfonamide 05-0 0
KA
NAO
NS
F od
FF
‏وقت الحفظ 7,17 دقيقة.‎ [M+H+] 45 ‏كتلة إشحنة‎ (ESI-MS - ‏-ميثيل -211 -بيرازول 7 -يل)‎ Y )- 1- ‏-فلورو ميثيل‎ Y I 17 :7٠0 ‏مثال‎ ‎N- ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏؟ -ثنائي أوكسو -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو‎ 00٠ [7-fluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2 4-dioxo-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏يرحلا‎ 0 0 7 H ١ = N-S—
F N No
H
‏دقائق‎ ¥, VY ‏وقت الحفظ‎ [M+HH] ‏؟‎ ١7 dia if ‏كتلة‎ (ESI-MS - 2H- ‏-أيزوبروبيل‎ ١ )- 1- ‏-ثنائي فلورو -إيثيل)‎ ١ )- ‏ل‎ 1- N :V) ‏مثال‎ Vo dr ‏؛ -ثنائي أوكسو <اء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟‎ Y= ‏-يل)‎ To ‏بيرازول‎
-ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-‏ ‎.dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide‏ ‎f‏ -برومو -؟ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎4-bromo-2-nitro-benzoic‏ ‎.acid methyl ester‏ ‎oo! 2 code‏ 2 ‎Br NO, Br NO, .‏ أضيف ‎oo v— af ] 5,4,6 1 Se JE Ble AO‏ -18 ‎«Je ١26 4( diazabicyclo[5.4.0]und-7-ene‏ 4 ملي جزيئي) و ‎«Je ١١,4( MeE‏ ملي جزيئي). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوية لمدة ‎Vo‏ دقيقة وفى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dele $A‏ صب الخليط على الماء واستخلص بواسطة ‎EtoAc‏ ‎٠‏ )57( غسلت الأطوار العضوية المدمجة بالماء )¥ مرة)؛ جففت ‎(Na2Sod)‏ وركزت' للجفاف ‎dan Gd.‏ الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات إلى ‎<LluSa/EtoAc‏ ( ؛: ‎((T‏ ليعطي ؛ -برومو -؟ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -4 ‎AY ) bromo-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ جي ‎7,١59‏ ملي جزيني؛ ‎a.‏ 7( ‎"H-NMR (CDCl,;, 400 MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 2.3, 10.5Hz 1H), 7.66 (d, J = 2‏ ‎Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). Vo‏ ‎١ 6‏ -إبثوكسى -فينيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎4-(1-ethoxy-vinyl)-‏ ‎benzoic acid methyl ester‏ مضل ‎Br NO,‏ ‎OEt‏ ‏سخن محلول من ؛ -برومو -؟ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎4-bromo-2-‏ ‎«aa V+) nitro-benzoic acid methyl ester ٠‏ 78,5 ملي جزيئي). تتراكيس -(ثلاثي فينيل ‎Y.o¥Y‏
YY. ‏_ملي‎ VAL ‏جمء‎ 4 ) tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ‏فوسفين) -بالاديوم‎
Y1,0) tributyl-(ethoxyvinyl)-tin ‏جزيئي) و ثلاثي بيوتيل -(إيثوكسى فينيل) -قصدير‎ 14 ‏إلى 56م لمدة‎ (Je VO) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ OVA pa ‏ساعة. ترك الخليط ليبرد لدرجة حرارة الغرفة ثم أضيف الماء و ©8:08. استخلص الطور‎ ‏الأطوار العضوية المدمجة وركزت‎ (Na2So04) ‏مرات). جففت‎ ¥) EtoAc ‏المائي بواسطة‎ ٠ ‏إلى‎ hexanes ‏للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات‎ ‏-إيثوكسى -فينيل) -إستر ميثيل حمض‎ ١(- ‏ليعطي ؛‎ (1 :4( hexanes ‏ومظه121/ هكسانات‎ ‏ملي جزيئي؛‎ 5٠.4 ‏1لا جمء‎ 9 4-(1-ethoxy-vinyl)-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎© ‏وقت الحفظ‎ [MHA] YOY ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS ‏صلبة بنية.‎ sale ‏على هيئة‎ )4 ‏دقائق.‎ ١ 4-acetyl-2-nitro-benzoic ‏-نيرتو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y- ‏-أسيتيل‎ ¢ .acid methyl ester
CO,Me COMe
JL, — AL, 08 5 4(1- ‏-إيثوكسى -فينيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١(- ‏عولج محلول من ؛‎ (Je ٠٠١( 1117 ‏في‎ )7٠١.4 aa 1 Y) ethoxy-vinyl)-benzoic acid methyl ester Vo ‏ساعة.‎ ١ sad ‏وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة‎ (Je £7 cg) ( ‏بواسطة 1101 مائي‎ ((Na2S04) ‏بالماء )¥ مرة). جفف الطور العضوي‎ Jus 20/82 ‏صب الخليط عندئذ على‎ ‏وميض‎ bagless ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ gh ‏رشح وركز في‎ ‏ليعطي ؛ -أسيتيل -؟ -نيترو -إستر ميثيل‎ )١:١ ‏إلى‎ 1:١ ) hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAC) le YA® aa 1,TV) 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ Yr ‏جزيئي؛ 19( وقت الحفظ 5,79 دقيقة.‎ "H-NMR (CDCl, 400 MHz) 8.50 (d, ‏كل‎ 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, /=1.6, 9.8 Hz 1H), 7.87 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
YT
4-)1,1- ‏-ثنائي فلورو -إيثيل) -؟-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١ O) ‏؛‎ ‎difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester 6 ‏م"‎ come
NO, LL, fo L 2 ‏ملي جزيئي) إلى محلول من‎ TY ‏مل‎ YA 9 deoxofluor ‏أضيف دى أوكسو فلور‎ 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid ‏-أسيتيل -؟ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ¢ ° ‏مل). قلب خليط التفاعل عند‎ ٠٠١( DCM ‏جمء 5,58 ملي جزيئي) في‎ ٠ ) methyl ester deoxofluor ‏من دى أوكسو فلور‎ Al ea ‏ساعة وأضيف‎ $A ‏حرارة الغرفة لمدة‎ dap
A ‏ملي جزيئي). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 7,7 ede v8 5(
Vo ‏ساعة. أضيفت 3 مائية مشبعة وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مرات) وجففت الأطوار العضوية المدمجة‎ ¥) DCM ‏دقيقة. استخلص الطور المائي بواسطة‎ ٠ ‏رشحت وركزت في الفراغ. تمت ثنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ « (Na2So4) ‏-ثنائي‎ ١ OV) ‏ليعطي ؛‎ )١:١( hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAc ‏إلى‎ hexanes ‏(هكسانات‎ ‎4-(1,1-difluoro-ethyl)-2-nitro- ‏-7-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ (dd ‏فلورو‎ ‎.)15١7 ‏جمء 1,21 ملى جزيثىء‎ 7 VY) benzoic acid methyl ester "H-NMR (CDCl, 400 MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.79 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.5 Hz, 3H). vo 2- ‏-ثنائي فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١ 0) ‏-أمينو <؛‎ .amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester
SO Cr
I NO, NE,
F
‏-ثنائي فلورو -إيثيل) -7-نيترو -إستر ميثيل حمض‎ ١ ؛١(- ‏عولج محلول من ؛‎ ‏لأذرة‎ ax 11( 4-(1,1-difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ Ye (Je £+ +) EtOH ‏في‎ Nickel-raney ‏بواسطة رانى نيكل‎ (Je 50( MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ ٠.٠١
وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات تحت 112 ( ‎١‏ بأر). تم ترشيح الخليط عندئذ وركز في الفراغ ليعطي ؟ -أمينو -؛ ‎YO)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل ‎(aes‏ بنزويك ‎2-amino- 4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎Tro ea VT)‏ ملي جزيئي؛ 7947) على هيئة زيت أصفر. ° " -أمينو -؛ ‎١ OO)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) -5-يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎.2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ ‎CO,Me I 08‏ جم ال ‎F‏ ‎F F‏ تم تقليب خليط من ‎١‏ -أمينو -؛ -(؛ ‎١‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎١ ,١( 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ ‎Trt‏ ملي جزيئي)؛ 2 جم ‎rT‏ ملي جزيئي) ر ‎TF an ),A9) Ag2S0d‏ ملي جزيئي) في ‎(Je 6 ( EtOH‏ لمدة ‎١‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. رشح المعلق عندئذ وخفف المرشح بواسطة ‎EtOAc‏ وغسل مرة بواسطة ‎7٠١‏ 1102503 مائية. جففت الطبقة العضوية ‎o(Na2S04)‏ رشحت وركزت في الفراغ لتعطى ¥ -أمينو -؛ -(١ء‏ ١-ثنائي‏ فلورو -إيثيل) -9 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino- 4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-‏ ‎methyl ester ٠‏ 40 ع1600-060201 ‎9A a ١,58‏ ملي جزيئي؛ 797) على هيئة ‎sole‏ ‏صلبة بنية. ‎ESI-MS‏ كتلة إشحنة ‎[M+CH3CN+H+] YAY‏ وقت الحفظ ‎1,7١‏ دقائق. ليم ‎COMe = CO,Me‏ ا ‎POT x‏ ‎NH, NH,‏ ‎F F‏ أضيف ‎١‏ -أيزو بروبيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎1-isopropyl-5-‏ ‎٠ £) tributylstannanyl-1H-pyrazole 9‏ جم 7,84 ملي جزيثي) و ‎VV) pd(pph3)2CI12‏ مجم؛ ‎١777‏ ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ ‎١ A)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) - ‎6.٠7‏
© -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino- 4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic‏
٠١( dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ TTY ‏جمء‎ ٠ A+ 4) acid methyl ester
مل)و تم تقليب الخليط الناتج عند 10 م لمدة ‎VY‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت silica gel ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ Sh
> 086:/هكسانات ‎hexanes‏ (صفر: ‎٠١‏ إلى ‎iF‏ 7)) ليعطي ‎١‏ -أمينو -؛ ‎VO)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) ‎oom‏ -(7 -أيزو بروبيل -211 ‎Yo Joby‏ -يل) -إستر ميثيل حمض بتزويك ‎2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic‏
3١74 ‏كتلة /شحنة‎ :251145 (VA ‏ملي جزيئي؛‎ ١.4771 ‏مجمء‎ ١ ( acid methyl ester
‎[M+HAH]‏ وقت الحفظ 6,75 دقائق ‎١ (0-7 [- 1 +,‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) ‎T=‏ -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎Y=‏ ‏-يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو ‎2H‏ -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد -1,4 ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏م 9 ليم ليم ‎coMe 0-0 2 : Ng‏ : 7 يبع ‎PO‏
‎Yo‏ أضيف ‎«do + YEE) EBN‏ 1,4 ملي ‎(Giga‏ ثم ‎(CCIBORCO‏ )71+ مجم ‎TES‏ ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو ‎١ 0) £m‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) ‎om‏ - (7-أيزو بروبيل -28 -بيرازول ‎(dr Y=‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1,1-‏
‎VEY) difluoro-ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester
‎ETT cane‏ ملي جزيئي) في ‎٠١( DCM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة
‎ve‏ الغرفة لمدة ¥ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الخام في ‎THF‏ )© مل). أضيف ‎CH3S02NH 2‏ (4,4؛ مجم 0,744 ملي ‎(Gia‏ وتم تقليب الخليط في درجة ‎Sls‏ ‏الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة؛ ‎Canal‏ عندئذ ‎NaOH‏ مائي (١ع؛ ‎cde ١4‏ 4 ملي جزيئي). بعد تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة ‎١ sad‏ ساعة؛ أضيف ‎AT ein‏ من ‎NaOH‏ مائي (١ع؛‏
‎١.4 «da 4‏ ملي جزيئي) واستمر التقليب ‎١١ sad‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراخ وأضيف الماء. ضبط ‎pH‏ إلى '-؛ بإضافة "ع من ‎HCI‏ ‏استخلص الطور المائي بواسطة ‎Y) EtOAc‏ مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت ‎(Na2So4)‏ وركزت في الفراغ ليعطي مادة صلبة خام . © تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض ‎din)‏ سيليكا ‎[EtOAc «silica gel‏ هكسانات ‎٠:١( hexanes‏ إلى ‎٠‏ صفر)) ليعطي ‎١١١ - [- N‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) -ي -(؟ -أيزو بروبيل 2117 “بيرازول ‎Yo‏ -يل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو -١؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-‏ ‎pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 /4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ على ‎Ve‏ هيئة مادة صلبة صفراء ‎oY)‏ مجم؛ ‎١177‏ ملي ‎ALS ESI-MS .)7171 «Sun‏ /شحنة ‎[M+H+] £YA,E‏ وقت الحفظ 4 2,5دقائق ‎"H-NMR (CDCl, 300 MHz) 10.15 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.58 (d, J = 1.7 Hz,‏ ‎1H); 7.54 (s, 2H); 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H);3.33 (s, IH); 1.71 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.41 (br‏ ‎d, 6H).‏ مثال ‎Navy‏ -[ ا -(1؛ ‎١‏ -ثنائي فلورو -إيثيل)-+ -(؟ -ميثيل ‎2H-‏ -بيرازول ‎(de Tee‏ -؟ ؛ -ثنائي أوكسو ‎f=‏ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Yo‏ -يل ] - ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-‏ ‎.1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide‏ ‏" -أمينو -؛-(١؛ ‎١‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) 0 ‎Y)=‏ -ميثيل ‎2H‏ -بيرازول -؟+- ‎(Js‏ -إستر ‎Jie‏ حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-methyl-2H-‏ ‏ص ‎.pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎pn‏ ‎COMe‏ = 06 [ جم _- ‎F‏ ‎NH, NH,‏ ‎F F‏
أضيف ‎١‏ -ميثيل -ه -ثلاتي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎1-methyl-5-‏ ‎٠١ *( tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ جم ‎YAY‏ ملي جزيئي) 5 ‎VTA) pd(pph3)2CI12‏ مجم؛ ‎١.775‏ ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ ‎O)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) - © -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic‏ ‎vA ( acid methyl ester ~~ ©‏ جمء ‎TO‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(Je ٠١( dioxane‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0 م لمدة ‎VY‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎silica gel‏ ‎[EtOAc‏ هكسانات ‎hexanes‏ (صفر: ‎٠١‏ إلى ؟: )) ليعطي "-أمينو -؛ ‎١ QO)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) 0 -(7 -ميثيل ‎2H‏ -بيرازول ‎Y=‏ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-(2methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl Ye‏ ‎EV ester‏ مجم ‎١,17‏ ملي جزيني؛ ‎SAN‏ ‎١ ؛١(- V I= N‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) ‎2H Jem Y) T=‏ -بيرازول ‎Y=‏ -يل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو -٠ء‏ 4 ‎Sle‏ هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yD)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-‏ ‎:quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Vo‏ ‎Nn" NN 2 uy 5‏ ل = ‎COMe‏ = ‎OLX >‏ م ‎TX‏ ‎NH, N“~0‏ ‎F F‏ أضيف 7 ‎«Je + AY)‏ مره ملي جزيئي) ثم ‎TOT) (CCB30)2C0‏ مجم؛ 75 ملي جزيئي) إلى محلول من 9 -أمينو -؛ )0 ‎١‏ -ثنائي فلورو ‎Tm om (Ui‏ -ميثيل -211 -بيرازول -؟ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1,1-difluoro-‏ ‎ET) ethyl)-5-(2methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester Y.‏ مجم ‎VEY‏ ‏ملي جزيئي) في ‎YY) DCM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في ‎YY) THF‏ مل). أضيف ‎CH3 So2NH‏ 2 )¥ ١؟‏ مجمء ‎٠,80‏ ملي جزيئي) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١.07‏
YY
‏ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط‎ 1,9 de 1,9 »ع١( ‏مائي‎ NaOH ‏ساعة. أضيف عندئذ‎ " ‏إلى‎ pH ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ ١ ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مرة). اندمجت‎ Y) EtOAc ‏مائي. استخلص الطور المائي بواسطة‎ HCL ‏بإضافة "ع‎ YF ‏وركزت في الفراغ لتعطى‎ Na2Sod) ‏الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت‎ silica ‏الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ lll ‏مادة صلبة خام. تمت تنقية‎ ©
V [- N ‏لتعطى‎ ((Y tA ‏إلى‎ :١( 2080046011 ‏إلى‎ bexanes ‏5:0/86/هكسانات‎ gel ‏-ثنائي‎ EY ‏-ثنائي فلورو - إيثيل) -6 -(؟ -ميثيل -211 -بيرازول -؟ -يل)‎ ١ ٠ )- 88-]7-1,1- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] dm T= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏أوكسو = ؛ -ثنائي هيدرو‎ difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-
VIA cane EV) ‏على هيئة مادة صلبة صفراء‎ quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ٠ (IAs ‏ملي جزيئي»‎ ‏وقت الحفظ 5,27 دقائق.‎ [M+H+] 50٠,4 ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS "H-NMR ‏,م001)‎ 300 MHz) 9.23 (br s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.55 (d, J = 2.05 Hz, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 6.26 (d, /=1.8 Hz, 1H); 3.64 ) 3H); 3.36 (s, 1H); 1.70 (t, J = 18.7 Hz, 3H). - ‏-فلورو -إيثيل) -7-(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ ١(- ١ [- NYY ‏مثال‎ Vo ‏-ميثان‎ [dr T= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏-ثنائي هيدرو‎ 4 O= ‏؟ -يل) -؟» ؛ -ثنائي أوكسو‎
N-[7-(1-fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‎4-(1- ‏-هيدروكسى -إيثيل)- -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١(- ‏؛‎ ‎.hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester Ye
JO CO,Me 1 NO, ‏ب‎ x NO,
أضيف ‎NaBHA‏ إلى محلول من 4 -أسيتيل ‎pie Yo‏ -إستر ميثيل حمض بنزرويك ‎EEA aa) ) 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ ملي ‎(so‏ في ‎(Je ©) MeOH‏ تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎Yi sad‏ ساعة ‎Sat)‏ ‏مرجعي ‎(TLC‏ أضيف الماء إلى خليط التفاعل حتى ظهور محلول معكر أبيض وتم تقليب © التفاعل ‎Vo sad‏ دقيقة في درجة ‎a‏ الغرفة. أزيل ‎MeOH‏ تحت ضغط منخفض. استخلص الطور المائي بواسطة 206 ثلاث مرات. جففت الأطوار العضوية المدمجة ‎(Na2S04)‏ ‏وركزت في الفراغ لتعطى 4 ‎١(-‏ -هيدروكسى -إيثيل) ‎Yo‏ -نيترو-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎VEY) 4-(1-hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ ,+ جم ‎(IVY‏ ‏على هيئة زيت بني الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تتقية أخرى. وقت الحفظ 4,74 ‎٠‏ دقيقة. ؛ -(١-فلورو‏ -إيثيل) ‎Yo‏ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -4-01-000:0 ‎.ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ ‎CO,Me coMe‏ ‎AL AL,‏ ‎OH F‏ أضيف محلول من ‎VTE) DAST‏ ,+ ملء 5,77 ملي جزيئي) في ‎(Je 7( DCM‏ ‎Ne‏ قطرة بقطرة إلى محلول من ؛ -(١-هيدروكسى‏ -إيثيل) ‎Yo‏ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎٠4 ) 4-(1-hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ جم ‎EAE‏ ملي جزيئي) في ‎V0) DCM‏ مل) المبرد ‎Jd)‏ = © م. تم تقليب التفاعل عند = ‎sad 2 ov‏ ؟ ساعة. أضيف 63 مائية مشبعة إلى خليط التفاعل .وتم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. استخلص الطور المائي بواسطة ‎TV) DCM‏ مرات) وجففت الأطوار العضوية ‎"٠‏ . المدمجة ‎(Na2Sod)‏ وركزت في الفراغ. تمت تنقية المتبقي الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎silica gel‏ هكسانات 64 إلى ‎hexanes ibluSa [EtOAc‏ )£: ‎and (0‏ ؛ ‎١(-‏ -فلورو -إيثيل)-؟ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -01-000:0)-4 ‎T+) ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ ,+ جم 7,14 ملي ‎«Aa‏ 707(
YYA
'H-NMR (CDCl, 300 MHz) 7.85 (s, 1H); 7.75 (d, /= 7.9 Hz, 1H); 7.7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 5.60-5.82 (qd, J = 6.45, 47.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 1.70 (dd, J= 6.4, 23.7
Hz, 3H). = (dr Y= ‏-بيرازول‎ 2H ‏-فلورو -إيثيل) -1 -(؟ -أيزو بروبيل‎ ١(- 7 [- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] dr T= ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ SU ‏-ثنائي أوكسو -٠ء ؛‎ ١
N-[7-(1 “fluoro-ethy})-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- ° .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 2 amino-d-(1- ‏-فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١(- ‏-أمينو -؛‎ " .fluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester
JCC Co Me
NO, AL
F F
‏-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y= ‏عولج محلول من ؛ -(١-فلورو -إيثيل)‎ Ve ‏جم 15 ملي جزيني) في‎ 1 ) 4-(1-fluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏وتم تقليب‎ (Je Yot) EtOH ‏في‎ Nickel-raney ‏بواسطة راني نيكل‎ (de V0) MeOH ‏بار). رشح الخليط عندئذ وركز‎ »١( 2 ‏الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات أسفل‎ 2-amino- ‏حمض بنزويك‎ die ‏في الفراغ ليعطي -أمينو -؟-(١ -فلورو -إيثيل) -إستر‎ ‏ملي جزيثي»؛ 137( على‎ ٠,19 cpa YYE ) 4-(1-fluro-ethyl)-benzoic acid methyl ester Vo ‏دقائق.‎ £,AT ‏وقت الحفظ‎ [M+HH] ١148 ‏/شحنة‎ ALS ESI-MS . ‏هيئة زيت أصفر‎ 2- ‏-فلورو -إيثيل) -5 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١(- ‏-أمينو -؛‎ " .amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester
JC Tr
NH, NH,
F F
تم تقليب خليط من ؟ -أمينو -؛ ‎١(-‏ -فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎٠ ARE! ) 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester‏ جمء 1,15 ملي جزيئي)؛ 12 ‎pa ٠ EY)‏ 1,15 ملي جزيئي) و ‎OTT) Ag2Sod‏ جمء 1,19 ملي جزيئي) في ‎EIOH‏ )10 مل لمدة ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة. رشح المعلق عندئذ وخفف 2 المرشح عندئذ بواسطة ‎BIOAC‏ وغسل مرة واحدة بواسطة ‎7٠١‏ 1102804 مائية. جففت الطبقة العضوية ‎((Na2So0d)‏ رشحت وركزت في الفراغ ليعطي ‎١‏ -أمينو -؛ ‎١ ON)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) -5 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino- 4-(1,1-Difluoro-ethyl)-‏ ‎81١ ) 5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ جمء 1,15 ملي جزيثي» ‎.)7٠٠0‏ الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ‎GESEMS‏ كتلة /شحنة 765 [+14+11] وقت ‎1,0١ ada ١‏ دقائق. " -أمينو -؛ -(١-فلورو‏ -إيثيل) 0 -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ - يل) -إستر_ميثيل ‎aes‏ بنزويك ‎2-amino-4-(1-fluoro -ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-‏ .pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ١ 00.86 ‏سينا‎ : ‏ساب‎ I NH, 1-isopropyl-5- ‏-أيزوبروبيل -5 -ثلاتي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ Vo
V£Y) pd(pph3)2C12 ‏ملي جزيئي) و‎ Yor A pa ٠ ,A¢) tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏-يودو-‎ 0-)ليثيإ-ورولف-١(-‎ Eo ‏ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو‎ ١174 ‏مجمء‎ ‎2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏وتم تقليب‎ (Je ©) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ ١,6 aa 811١ ) ester ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت‎ YE ‏الخليط الناتج عند 10م لمدة‎ oY. ‏هكسانات‎ [EtOAc «silica gel ‏سيليكا‎ din) ‏تنقية الناتج الخام بكروماتوجراف وميض‎ - ‏-فلورو -إيثيل) -ه -(؟‎ ١(- ‏-أمينو -؛‎ ١ ‏إلى “: 7)) ليعطي‎ ٠١ ‏(صفر:‎ hexanes 2-amino-4-(1-fluoro- ‏أيزو بروبيل -211 -بيرازول ؟ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 7٠.07
Ye
YAY cane ٠ ) ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏دقائق.‎ 1,4١7 ‏وقت الحفظ‎ [MAH] ٠١ ‏ملي جزيئي؛ 19). 251145: كتلة /شحنة‎ - ‏-يل)‎ YT ‏-إيثيل) -3 -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ ورولف-١(-‎ VIN ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ T= ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ Sli ‏؛ -ثنائي أوكسو 0 ؛‎ oY
N-[7-(1 -fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- ° .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏ل‎ ‎Dre Crd 1 NH, 1 ‏ترح‎ ‏ثم 60130(200) (111,4 مجم‎ (Gia ‏ملي‎ VIA de +110) EN ‏أضيف‎ ‎. ‏-أيزو‎ 7(- om ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -(١-فلورو -إيثيل)‎ 7 2-amino-4-(1-fluoro- ‏-يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y= ‏-بيرازول‎ 2H- ‏بروبيل‎ 0٠ 7560 ‏مج‎ 50( ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ٠ ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ( DCM ‏ملي جزيئي) في‎
CH3 SO2NH ‏مل). أضيف‎ ©) THF ‏ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في‎ ‏(4,1؛ مجم 0.797 ملي جزيئي)؛ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ 2 ‏التقليب‎ purshed ‏و‎ Baie ‏ملي جزيئي)‎ ١.4 «de + Tg) ‏ساعة. أضيف مائي‎ Vo ‏ملي جزيئي).‎ ٠4 ‏اع 4+ مل‎ ) Sle NaOH ‏ساعة قبل إضافة جزئ إضافي من‎ ١ ‏لمدة‎ ‏إلى ؟-؛‎ pH ‏أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ dele $A ‏بعد التقليب لمدة‎ ‏مرة). اندمجت الأطوار‎ 7( EtOAc ‏استخلص الطور المائي بواسطة‎ HCI ع١ ‏بإضافة‎ ‏وركزت في الفراغ لتعطى مادة‎ (Na2Sod) ‏العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت‎ silica gel Sila ‏صلبة خام. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ ٠ - = ‏-فلورو -إيثيل)‎ ١(- ١ [- 17 ‏ليقدم‎ (Viv ‏ا إلى‎ : Y) hexanes lluSa/EtoAc - ‏-ثنائي هيدرو‎ EO ‏-ثنائي أوكسو‎ EY ‏-؟ -يل)‎ Jobe 2117 ‏-أيزو بروبيل‎ 7(
N-[7-(1-fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] Jom ‏-كينازولين -؟‎ 2H 6.7
Ye) ‏بعد‎ pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ‏مجم؛‎ V3) ‏والترشيح؛ على هيئة مادة صلبة بيضاء‎ (A [Y) ‏التقطير في 0014/هكسانات‎ ‏وقت الحفظ‎ ]11+11+[ 4٠١ ‏كتلة /شحنة‎ GESIMS .)7159 ‏جزيئي؛‎ he vr EY ‏دقائق.‎ ‎"H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 10.6 (bs, ° 2H), 7.73 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.44 (s,1H); 627 (s, 1H); 5.45(qd, J = 6.6, 47.5 Hz 1H);:4.12 (m, 1H); 3.15 (s, 1H); 1.44 (dd, J = 5.6, 24.6 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 6H). - ‏-بيرازول -؟‎ 2H- ‏-فلورو -إيثيل) -1 -(7؟ -ميثيل‎ ١ )- ‏ل‎ ]- N: ve ‏مثال‎ ‏-ميثان‎ [ Jr Y= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏-ثنائي هيدرو‎ 4 ٠7 ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏يل)‎ ‎N-[7-(1 _fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo- 1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Ye = ‏-يل)‎ Y= ‏-بيرازول‎ 2H- ‏-ميثيل‎ Y)= om ‏-فلورو -إيثيل)‎ ١(- ‏-أمينو -؛‎ ¥ 2-amino- 4-(1-fluoro -ethyl)-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3- ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .yl)-benzoic acid methyl ester pn
I CO, Me = CcOMe
JL oT ‏ب‎ ‎F F 1-methyl-5- ‏-ثلاثي بيوتيل ستانيل 1 -بيرازول‎ o= dhe ١ ‏أضيف‎ Vo pd(pph3)2C12 5 ‏ملي جزيثي)‎ 1,14 aa 4 Y) tributylstannanyl-1H-pyrazole o= ‏-فلورو -إيثيل)‎ ١(- ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ¥ -أمينو -؛‎ ١٠٠5 ‏مجم؛‎ V2) 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid ‏-يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏وتم‎ (Ja ©) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ ٠,05 ‏جم؛‎ ٠ YY) methyl ester ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن.‎ YE ‏تقليب الخليط الناتج في 0م لمدة‎ Ye silica gel Wha ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ - ورولف-١(- ‏-أمينو -؛‎ ١ ‏ليعطي‎ (Vif ‏إلى‎ ٠١ ‏/20/هكسانات 65 (صفر:‎ ©
ل إيثيل)-ه =)¥ -ميثيل ‎2H-‏ -بيرازول ‎(J Y=‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎amino-d-‏ 2 ‎YAS) (1-fluoro-ethyl)-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجم ‎LAAT‏ ملي جزيثي» ‎ESI-MS (74Y‏ كتلة /شحنة ‎[M+H+] YVA‏ وقت الحفظ 7 دقائق. ‎VIN :‏ -(1 -فلورو -إيثيل) ‎ise Y)= T=‏ -28 -بيرازول -3 ‎X= (Jr‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎٠-‏ 4 -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -7-يل [ -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-‏ ‎(1-fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏ملم ‎Coren‏ ‏ترح 1 ‎NH,‏ 1 ‎٠‏ أضيف ‎«Jo 1,010) EBON‏ 5.04 ملي ‎(Liga‏ ثم 00130(260) ‎Y£0)‏ مجم 64 ملي جزيئي) إلى محلول من -أمينو -؛ ‎١(-‏ -فلورو -إيثيل) 0 -(7 -ميثيل -211 -بيرازول ‎(Jr Y=‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-(2-‏ ‎٠ ) methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجمء ‎٠.١٠‏ ملي جزيئي) في ‎Yo) DCM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل ‎cuddle‏ في الفراغ وأذيب المتبقي في ‎7٠0( THF‏ مل). أضيف ‎YoY) CH3 So2NH NH2‏ مجم؛ ‎٠,75‏ ملي جزيئي)؛ وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ أضيف جزء ثاني من ‎(ase YY) CH3 502 NH NH2‏ وترك التفاعل ليتمر لمدة ‎١‏ ساعة. ‎Casal‏ ‎٠,4 «de ٠,4 ؛ع١( (Ale NaOH‏ ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط لمدة ‎١9‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ‎pH‏ إلى 6-7 بإضافة "ع ‎HCL‏ مائي. استخلص ‎٠‏ - الطور المائي بواسطة ‎Y) BOAC‏ مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي ‎cade‏ جففت ‎(Na2So04)‏ وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎silica gel‏ ع 210/هكسانات ‎hexanes‏ (7: لا إلى ‎)):٠١‏ ليعطي 17 -[ ‎١(- ١7‏ -فلورو -إيثيل) = -(7؟ -ميثيل ‎2H-‏ -بيرازول -؟ - يل) ‎Jl EY‏ أوكسو -٠؛‏ ؛-ثنائي هيدرو-211 -كينازولين ‎T=‏ -يل ] -ميثان ‎٠.7‏
عل سلفوناميد ‎N-{7-(1 -fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎You) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ مجمء ‎TAT‏ ملي ‎(sn‏ ‏1؟) على هيئة ‎sale‏ صلبة صفراء فاتحة. ‎ALS (ESI-MS‏ /شحنة ‎[M+H+] YAY‏ ‎"H-NMR (CDCl, 400‏ ‎MHZ) 10.5 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 627 (d, J = 1.95Hz, 1H); 5.44-‏ ‎(qd, J = 6.3, 46.9 Hz, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.33 (s, 1H); 1.40-148 (dd, J = 6.3, 24.2 Hz, 3H). 5‏ 5.45 استخدمت طريقة ‎HPLC‏ للأمثلة التالية؛ إلا إذا أشير لغير ذلك : تم إجراء تحاليل ‎HPLC‏ على ‎٠‏ سلسلة ‎Agilent‏ (مضخة رباعية ‎(DAD‏ ‎(Thermostat sec <ailosampler‏ مزدوجة مع ‎diode array‏ مرئى/17: معدل من ‎٠١‏ ‏إلى ‎50٠‏ نانوم مع ¥ نانوم خطوة ‎increment‏ عمود: ‎٠ as Ve X 2 Nucleosil C18 HD‏ ‎٠‏ ميكروم ؛ تدفق: ‎٠.١‏ مل/دقيقة ؛ درجة الحرارة: ‎75,٠‏ م ؛ حجم الحقن: ‎5,٠‏ ميكرول. مذيب ‎dl‏ طريقة ‎2٠٠١ >- 77١0 IN_20100‏ ( دقائق)؛ ‎7٠٠١‏ )1,0 دقيقة)ء ‎7٠٠١‏ 17 )2+ دقيقة). مثال ‎N ve‏ -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو 1 “بيريدازين -؛ -يل -لا -ثلاثي فلورو ميثيل ‎f=‏ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo-6-‏ ‎pyridazin-4-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- Ve‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏" -أمينو -5 -إيتينيل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎.amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎F.C NH, FC NH,‏ ‎Ye‏ أضيف ثلاثي بيوتيل (إيثينيل) قصدير ‎tributyl(ethynyDtin‏ )1 ,) ملء ‎YA‏ ملي جزيئي) و 00300400 ‎YOLT)‏ مجمء ‎١7١١7‏ ملي جزيئي) إلى محلول من ‎١‏ -أمينو -ه -أويدو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-iodo-4-‏ ‎٠ ©) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ جمء ‎Ye‏ ملي جزيئي) في ثنائي
Yet ‏وسخن الخليط إلى ١7١١م لمدة 1,0 ساعة. بعد التبريد لدرجة‎ (Je A+) dioxane ‏أوكسان‎ ‏حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في الفراغ وتمت تنقية المتبقي بواسطة اثنين من كروماتوجراف‎
DCM +4 hexanes ‏هكسانات‎ silica gel Shwe ‏جم جيل‎ Y0+) Successire (ams ‏هكسانات‎ silica gel ‏جم جيل سيليكا‎ 04) Maes (V2) JV :©( hexanes ‏هكسانات‎ ‎cane YY) ‏ليقدم المركب العنوان‎ ))1 :١( hexanes ‏هكسانات‎ EtOAc « hexanes © ‏على هيئة مادة صلبة برتقالية بيج.‎ ) 5 ‏وقت الحفظ ¢ 0,1 دقيقة.‎ ([M+H]+ 7 4 4 ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES ‏-أمينو 00 -بيريدازين -؛ -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ " .2-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‏للم‎ Meds 0 0
JOLT OL ‏ا‎ ‏سخن محلول من ؟ -أمينو 0 -إيثينيل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل‎
Vo +) 2-amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ =X ٠ ‏ملي جزيئي) في‎ A aan 00 VY) tetrazine ‏مجمء 17 ملي جزيئي) وتترازين‎ ‏في أنبوبة محكمة الغلق في ميكروويف عند‎ (Je ‏(؟‎ 1,2-dichloroethane ‏ثنائي كلورو إيثان‎ ‏لمدة 0 دقيقة وعند ١7١٠م لمدة 50 دقيقة. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ أزيل‎ م١30١‎ NO ‏جم جيل سيليكا‎ ٠١( ‏المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎ - ‏ليقدم ¥ -أمينو‎ ))7 :Y) hexanes ‏هكسانات‎ :EtOAc « hexanes ‏هكسانات‎ «silica gel 2 amino 5. ‏-بيريدازين -؛-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ © ‏على‎ )140 «pan VE) pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
J Heterocycl. ‏وفقاً لطريقة موصوفة في‎ tetrazine ‏هيئة مادة صلبة. تم تخليق التترازين‎ ٠ .Chem. 1987, 24, 545-548 = ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Y= ‏-(؛ ؛ -ثنائي أوكسو 1 -بيريدازين -؛ -يل‎ N
N-Q4-dioxo6- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr T= ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ ٠.٠7
Yeo pyridazin-4-yl-7-trifluoromethyl-1 /4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide
LA 0” ‏تن‎ ‎F.C NH, F.C NS ‏-أمينو © -بيريدازين -؛ -يل -؛ -ثلاثي فلورو‎ ١ ‏سخن محلول يحتوي على‎ 2-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl- ‏ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ° ‏ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو‎ ١.77 ‏مجمء؛‎ 59 ) benzoic acid methyl ester ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ ١.7 4 ‏ميكرول؛‎ TE ( 4-chlorophenyl chloroformate ‏فينيل‎ ‎sha ‏ساعة. بعد ترك خليط التفاعل ليبرد لدرجة‎ ١,5 ‏لمدة‎ a A ٠ ‏عند‎ (Je ١( dioxane ‏(دري3‎ i-Pr2Net 5 ‏ملي جزيني)‎ 14 pas £A,0) CH3S02NHNH2 ‏الغرفة؛ أضيف‎ ‏ساعة؛ وبعد التبريد لدرجة‎ ١ ‏لمدة‎ a Ar ‏ملي جزيئي). سخن الخليط إلى‎ ١77 ‏ميكرولء؛‎ ٠ ‏وتم ترسيب الناتج بإضافة‎ DCM ‏في‎ Addl ‏حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في الفراغ. أذيب‎ ‏مجمء 779) على هيئة مادة صلبة‎ YE, £) ‏قدم الترشيح والتجفيف المركب العنوان‎ .0 ‏دقيقة.‎ 7,١7 ‏بيضاء. 0-25م: كتلة/شحنة 07 +(11+11]؛ وقت الحفظ‎
A= Jr f= ‏-ثنائي أوكسو -بيريدازين‎ OY ‏-أيزو بروبيل‎ 7 [- NYT ‏مثال‎ ‎N-(7-isopropyl-2,4-dioxo- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين-؟‎ Vo .6-pyridazin-4-yl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -methanesulfonamide 2-amino-5- ‏-أمينو = -إيثينيل -؟-أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " .ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester
NH, NH, ‏-أمينو 00 -يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض‎ ١ ‏سخن محلول من‎ EL ‏ملي‎ £,V ‏جم‎ 5 2-amino-5-iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎cane 771,1( (ph3p)dpd ‏و‎ (foe le 5,١١7 «Js ,*( Bu3Sn CCH ‏جزيئي)؛‎
YE
‏مل) عند ١7١٠م لمدة 1,0 ساعة.‎ Av) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ 8 ‏أزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة اثنين من كروماتوجراف وميض ساكسيرين‎ ‏جم‎ On ) ‏ثم‎ 1 ye ‏هكسانات (: لا إلى‎ EtOAc « ‏جم جيل سيليكاء هكسانات‎ ٠ ) ‏ليقدم‎ ))9 2) ) hexanes ‏هكسانات‎ EtOAc « hexanes ‏هكسانات‎ silica gel ‏جيل سيليكا‎ ‏-ايثينيل -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -0-5ما0ة-2‎ om sw Ye ‏على هيئة زيت‎ (IVY aan VTA) ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester ‏وقت الحفظ 0,60 دقيقة.‎ ([M+H]+ 718 ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES ‏أصفر.‎ ‏-أمينو -؛-أيزو بروبيل 0 -بيريدازين -؛ -يل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " .2-amino-4-isopropyl-5-pyridazin-4-yl-benzoic acid methyl ester
N xX 1 ‏وب 01 | ا و‎ 0 0
NH, NH, ١ ٠ ‏سخن محلول من ؟ -أمينو 00 -إيثينيل -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض‎
Y,¥ ‏مج‎ /١6( 2-amino-5-ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‏-ثنائي كلورو‎ ١ ١٠ ‏ملي جزيئي) في‎ 5,٠ ‏مجمء‎ £0 UA) tetrazine ‏ملي جزيئي) وتترازين‎ ٠١١ ‏مل) في أنبوبة محكمة الغلق في ميكروويف عند‎ ٠١( 1,2-dichloroethane ‏إيثان‎ ‏دقيقة. ركز خليط التفاعل عندئذ في الفراغ وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجراف‎ £0 sade ‏هكسانات‎ EtOAc > hexanes ‏هكسانات‎ silica gel ‏وميض )04 جم جيل سيليكا‎
YVY ‏كتلة/شحنة‎ APES (YT ‏ليقدم المركب العنوان (76؟ ¥ مجمء‎ )):١( hexanes ‏+[11+/1]؛ وقت الحفظ 7,778 دقيقة.‎
Sf = ‏-يل‎ tm ‏-بيريدازين‎ Tm ‏-ثنائي أوكسو‎ EY ‏-أيزو بروبيل‎ VY) 1
N-(7-isopropyl-2,4-dioxo-6- ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏ثتاثي هيدرو -211 -كينازولين‎ 0 ٠ .pyridazin-4-yl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide ‏ل لل‎
To 0 N ١ 0 H o o” x NN
NH, EN
H
٠.07 yey ‏-بيريدازين -؛ -يل -إستر‎ 0m ‏-أمينو -؛ -أيزو بروبيل‎ ١ ‏تم تقليب محلول من‎ 2-amino-4-isopropyl-5-pyridazin-4-yl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ (aes ‏ميثيل‎ ‎4-chlorophenyl ‏جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ de AY ‏مجمء‎ YY) ‏مل)‎ Ya ) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ ٠,7١ ‏ميكرول»‎ ١٠ ) chloroformate ‏دقائق وعند 60م لمدة 30 دقيقة. بعد التبريد لدرجة حرارة‎ ٠١ sad ‏في درجة حرارة الرغفة‎ © £Y0) i-Pr2Net 5 ‏ملي جزيني)‎ ١1 ‏مجم‎ ١/81 ( 02 ‏أضيف‎ Ad ‏برد لدرجة حرارة‎ cela 1,0 ‏ملي جزيئي). سخن الخليط عند 80م لمدة‎ YET ‏ميكرول»‎ ‏جم‎ ٠٠١( ‏الغرفة؛ وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏اندمجت الأجزاء‎ L(70 ‏إلى‎ /7,0( DCM ‏في‎ MeOH « DCM silica gel ‏جيل سيليكا‎ 16011 ‏المحتوية على الناتج وركزت في الفراغ وتمت تنقية المتبقي مرة أخرى بالتقطيير في‎ ٠ ‏على هيئة‎ (70) ae 1071) ‏بعد الترشيح والتجفيف؛ تم عزل المركب العنوان‎ .5020- ‏دقيقة.‎ 7,1١7 ‏+[81+11]؛ وقت الحفظ‎ TV ‏مسحوق أبيض. 255-م: كتلة/شحنة‎ ‏-ثلاثي فلورو‎ Y= ‏-يل‎ Yo ‏-ثنائي أوكسو -+ -بيرازين‎ EY) 18: YY ‏مثال‎ ‎N-(2,4-diox0-6- ‏ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد‎ pyrazin-2-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- Vo ‏ض‎ .methanesulfonamide ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ Jr Y= ‏-أمينو 0 -بيرازين‎ " .2-amino-5-pyrazin-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl! ester ‏بنزويك‎ ‎1 . 0” fer
F.C NH, F,C NH, ‏-يودو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ 0m ‏-أمينو‎ ١ ‏سخن محلول يحتوي على‎ Ye 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بتزويك‎ 2- ‏ستانيل بيرازين‎ doen ‏؟ -ثلاثي‎ (Je Ge 7,١7 axe You ) ‏مجم؛‎ YY2,7) (ph3p)dpd ‏_ملي جزيئي) و‎ TV ‏اجمء؛‎ ٠ ( tributylstannylpyrazine ٠.٠١
‎١‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎dioxane‏ )£4 مل) في ١١م‏ لمدة ‎١١7‏ ساعة. أضيف ‎YVLE) LiCl‏ مجم» 1,0 ملي جزيئي) وارتجع خليط التفاعل لمدة 1,0 ساعة قبل إضافة ثنائي ‎t=‏ -بيوتيل ‎p=‏ -كريسول ‎AC ane) AA) di-t-butyl-p-cresol‏ ملي جزيئي) وجزء آخر من ‎YOOX) (ph3p)dpd‏ مجمء ‎١77‏ ملي جزيئي). استمر التسخين لمدة ‎١١ ©‏ ساعة؛ لوقت التفاعل الكلى ‎TT‏ ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة ‎dal‏ أزيل المذيب في الفراغ وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض ‎٠٠١(‏ جم جيل ‎silica gel Kilwa‏ هكسانات ‎EtOAc « hexanes‏ هكسانات ‎Y) hexanes‏ : ا إلى ‎٠:١‏ ((- اندمجت ‎١‏ لأجزاء المحتوية على الناتج وركزت في الفراغ. تمت تنقية الزيت الناتج مرة أخرى بالتجزئة بين ‎CH3CN‏ وهكسانات ‎.hexanes‏ ركزت طبقة الأسيتو نيتريل ‎acetonitrile‏ في الفراغ لينتج ‎Ye‏ المركب العنوان ‎YEA)‏ مجم؛ 7778) على هيئة ‎sale‏ صلبة. ‎(APES‏ كتلة/شحنة 54 7 ‎[M+H]+‏ وقت الحفظ 5,18 دقيقة. 1 -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو -1 -بيرازين ‎Y=‏ -يل ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -1؛ ؛ -تنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎(Jr Y=‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo-6-pyrazin-2-‏ ‎.yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide Vo‏ ‎Cody‏ جلما ‎F.C NH, TT F.C WS‏ تم تقليب محلول من ‎١‏ -أمينو 0 -بيرازين ‎Y=‏ -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل - إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-pyrazin-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎YVO) methyl ester‏ مجم ‎١745‏ ملي ‎(Aa‏ وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل -4 ‎VYY) chlorophenyl chloroformate AR‏ _ميكرول + 59 _ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(Je A) dioxane‏ عند 80م ‎٠١5 sad‏ دقيقة. بعد التبريد لدرجة حرارة ‎dna‏ أضيف ‎٠1 ) CH3S02NHNH2‏ مجم؛ ‎٠,١9‏ ملي جزيئي) و ‎٠,8 «Jy See YY) i-pr2NEt‏ ملي جزيئي). سخن الخليط إلى 80م لمدة £0 ‎dads‏ برد لدرجة حرارة الغرفة؛ وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض ‎١(‏ © جم من جيل ‎silica Salis‏
‎MeOH >+- DCM «gel‏ في ‎DCM‏ (17 إلى 10( ليقدم المركب العنوان ‎Y£1,0)‏ مجم؛ ‎(IVT‏ على هيئة مسحوق أبيض. ‎(APES‏ كتلة/شحنة 407 ‎[M+H]+‏ وقت الحفظ 4 ؟ دقيقة. مثال ‎NVA‏ -(؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎VT‏ -بيريميدين ‎om‏ -يل -لا -ثلاثي فلورو © _ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(2.4-dioxo-6-‏ ‎pyrimidin-5-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏" -أمينو 07 -بيريميدين -5 -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزريك ‎.2-amino-3-pyrimidin-5-yl-4-triffuoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎F.C NH, F.C NH, -‏ أضيف بيريميدين ‎O07‏ -حمض بورونيك ‎o¥A,Y) pyrimidine-5-boronic acid‏ مجم؛ ‎E70‏ ملي جزيني)؛ ‎Yoo) pd(dppF)Ci2. CH2CI2‏ مجم؛ ‎١47‏ ملي جزيئي)؛ ‎YA) CS2C03‏ جم؛ ‎AY‏ ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو 0 -يودو -؛ -ثلاثي فلورو ‎Jie‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك عأه عدت ط-1جطاء 1000-4-10 5-وورنصة-2 ‎aa 1,0) acid methyl ester ٠6‏ £70 ملي ‎(Gun‏ في ‎(Je © ٠١( DME‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة © دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض )+ ‎VY‏ جم من جيل سيليكا ‎silica gel‏ هكسانات ‎hexanes‏ -ه ‎[EtOAc‏ هكسانات ‎hexanes‏ (7: 7 إلى ‎aad ))٠:١‏ بالمركب العنوان ‎cana YOA)‏ )78( على هيئة مادة صلبة بيج. 0-25م: كتلة/شحنة 754 +[14+11]؛ وقت الحفظ ‎5,١6‏ دقيقة. ‎N A‏ -( ؛ -ثنائي أوكسو -1 -بيريميدين ‎0m‏ -يل ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎A=‏ ‏ة؛ -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo-6-‏ ‎pyrimidin-5-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎٠.٠١‏
Yo. 0 ‏ا‎ ‎F.C NH, F,C nS - ‏تم تقليب محلول من ؟ -أمينو 07 -بيريميدين 07 -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ 2-amino-5-pyrimidin-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 4- ‏مجم 1,74 ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ VA) methyl ester ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ VIVE ٠ ‏ميكرول‎ ١ ‏(4؛‎ chlorophenyl chloroformate | 6 ‏مجم؛‎ 7١.4( CH3SO2NHNH2 ‏عند 80م لمدة ¥ ساعة. أضيف‎ (Je A) dioxane ‏ملي جزيئي) بعد التبريد لدرجة حرارة‎ TE ‏ميكرول»‎ ٠0١ 5( 17:25: ‏ملي جزيثي) و‎ VD ‏الغرفة. سخن الخليط إلى 88م لمدة ؛ ساعات وء تم تبريده لدرجة حرارة الغرفة؛ وأزيل‎ ‏جم من جيل‎ VT) ‏المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏إلى 75). عولج الناتج بالموجات‎ 77( DCM ‏في‎ MeOH « DCM silica gel ‏سيليكا‎ + ‏على هيئة مسحوق ض‎ (ATT ‏مجمء؛‎ YOY) ‏لتجهيز المركب العنوان‎ MeOH/ER0 ‏الهوائية في‎ ‏دقيقة.‎ 7,7 Lisl ‏وقت‎ ([M+H]+ ٠7 ‏0-5م: كتلة/شحنة‎ ‏-ثلاثي فلورو‎ Y= ‏-يل‎ Yo ‏مثال 74: 17 -(؛ 4 -ثنائي أوكسو -1 -بيريدازين‎ 13-)2,4-0:6*0- ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ T= ‏ميثيل -١ء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ ٠ 6-pyridazin-3-yl-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide ‏-(إيثوكسى كربونيل -هيدروازونو) -إيثيل ] -؛ -ثلاثي‎ ١ [- om ‏-أسيتيل أمينو‎ " 2-acetylamino-5-[1-(ethoxycarbonyl- ‏حمض بنزويك‎ Jie ‏فلورو ميثيل -إستر‎ .hydrazono)-ethyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye dole ek
Yo ‏-أسيتيل أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ Yo ‏عولج محلول من © -أسيتيل‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏ميثيل حمض بنزويك‎
Ji ‏بواسطة‎ (Je V1) toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ VAT ‏جم‎ 4 ) ester p- ‏متبوعاً ب © -تولوين سلفوناميد‎ (sm ‏ملي‎ Yo ‏جم‎ .11 ) ethylcarbazate ‏كربازات‎ ‎bilted ‏جمء 0.10 ملي جزيئي) في قارورة مستديرة القاع‎ ٠ ¥) toluenesulfonamide © ‏ساعة. أزيل المذيب بالتقطير وتمت‎ £0 sad م١560 ‏تم تقليب التفاعل عند‎ Deam-stark
LLSA [EtOAc 1:١ silica gel ‏تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏كتلة/شحنة 1ر330‎ APES .)7560 pa VTE) (lsd ‏المركب‎ asd (hexanes ‏دقيقة/خليط من سيس وترانس.‎ 4,٠١ ‏وقت الحفظ ¢ ),£ دقيقة؛‎ ([M+H]+ - ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -فينيل)‎ Y= ‏؟ -(؛ -أسيتيل أمينو -5 -ميثوكسى كربونيل‎ ١ ‏حمض‎ Ji ‏-إستر‎ ١- ‏-بيريدازين‎ Ho ‏؛ -كلورو -1 -إيثوكسى -؛ + -ثنائي هيدرو‎ 3-(4-acetylamino-5-methoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-phenyl)-4- ‏كربوكسيليك‎ ‎| .chloro-6-ethoxy-5,6-dihydro-4H-pyridazine- 1-carboxylic acid ethyl ester “oy thy o ‏مب" بم‎ 0 © ‏مارم ايت ا‎
F
CF x CF; x ‏مجم 5,16 ملي‎ VV+) N-chlorosuccinimide ‏أضيف 17 -كلورو سكسيناميد‎ Vo ‏-(إيثوكسى كربونيل -هيدازونو) -إيثيل‎ ١ Tom ‏-أسيتيل أمينو‎ Ye ‏جزيئي) إلى محلول‎ dacetylamino -5-]1- ‏-إستر_ميثيل حمض بنزويك‎ die al Dif ] (ethoxycarbonyl-hydrazono)-ethyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester argon ‏وعاء التفاعل بالأرجون‎ flused «(Je YA) CCH ‏ملي جزيئي) في‎ TAY a2 1) ‏رشح‎ ball ‏ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة‎ TA ‏وسخن خليط التفاعل إلى ١١٠٠م لمدة‎ Ye ‏-ثنائي‎ YY [- om ‏الخليط وركز المرشح في الفراغ ليقدم المركب الوسيط -أسيتيل أمينو‎ ‏-(إيثوكسى كربونيل -هيدرازونو) -إيثيل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل‎ ١- ‏كلورو‎ ‎2-acetylamino-5-[2,2-dichloro-1-(ethoxycarbonyl-hydrazono)-ethyl}- ‏حمض بنزويك‎ ٠١٠١ ‏إ:‎
YoY ‏الذي استخدم في الخطوة التالية مباشرة.‎ 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏وقت الحفظ ¢ 0,0 دقيقة.‎ ([M+H]+ £00,9 ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES ‏قطرة بقطرة أسفل الأرجون‎ (Je ٠١( DOM ‏أضيف محلول من المتبقي الخام في‎ ‏ملي جزيثي)‎ VED ‏ملء‎ 95 ( ethyl vinyl ether Ji) Jus ‏إلى محلول من أثير‎ argon ‏مل). سخن خليط التفاعل إلى‎ ٠١( DCM ‏ملي جزيئي) في‎ ٠.٠ «Je V,Y) i-pr2NEt 5 © ‏وغسل‎ EtOAc ‏لمدة £ ساعات. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ خفف الخليط بواسطة‎ a0 ‏وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية‎ (MgSod) ‏الطور العضوي‎ és .1120 ‏بواسطة‎ ‏ع0 /هكسانات‎ 4 :١ silica gel ‏المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ 14001 ‏كتلة/شحنة‎ APES ١)7795 axe £01) ‏_ليعطي_الناتج العنوان.‎ 068 ‏وقت الحفظ 0,79 دقيقة.‎ ([M+H]+ ١ 2- ‏-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -حمض بنزويك‎ To ‏-أمينو -*-بيريدازين‎ " .amino-5-pyridazin-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid ~0 cs 2 0 ‏ض‎ ‏ع‎ ‎CF; » CF; NH, 0
سخن محلول من © =)£ -أسيتيل أمينو -5 -ميثوكسى كربونيل ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ‎٠‏ ميثيل -فينيل) -؛ -كلورو ‎To‏ -إيثوكسى -0؛ + -ثنائي هيدرو -413 -بيريدازين ‎١-‏ - إستر - ميثيل ‎ae‏ كربوكسيليك | ‎3-(4-acetylamino-5-methoxycarbonyl-2-‏ trifluoromethyl-phenyl)-4-chloro-6-ethoxy-5,6-dihydro-4H-pyridazine-1- (Jo Y+) 20011 ‏ملي جزيئي) في‎ ١.81 ‏مجمء‎ Eo ) carboxylic acid ethyl ester ‏ساعة. أضيف‎ YA 32d م7٠٠١ ‏مجمء £500 ملي جزيئي) إلى‎ 7797( KOH ‏المحتوى على‎ eX [ela ‏ساعات. صب المحلول على‎ Asad م٠٠١١ ‏مل) وسخن التفاعل إلى‎ Y) ‏الماء‎ Te ‏غسل الطور العضوي بمحلول ملحي‎ (EtOAc ‏مل) ثم استخلص بواسطة‎ 1,0) Sle HCI ‏وأزيل المذيب في الفراغ ليعطي المركب العنوان (170 مجم؛‎ (MgSO4) ‏مشبع؛ جفف‎ - ‏-أمينو -ه‎ Y ‏85-طم: كتلة/شحنة 784.0 +[11+11]؛ وقت الحفظ 7,78 دقيقة.‎ .)4 ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -00100-5ة-2‎ Jr To ‏بيريدازين‎ ‎٠.٠7
Yor ‏ملي‎ OAT ‏مجمء‎ 1 ©) pyridazin-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ميكرول) وسخن المحلول إلى‎ ¥T0) ‏مل). أضيف 112504 مركز‎ V0) MeOH ‏جزيئي) في‎
Clie (Je ¥) ‏ساعة. ركز المحلول في الفراغ وأذيب المتبقي في ماء‎ ١١, ‏لمدة‎ ARR ‏الطور العضوي‎ Jue DCM ‏مائي )£7( وركزت بواسطة‎ NaOH ‏الطبقة المائية بواسطة‎ ‏في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة‎ OS); o(Na2Sod) chia ‏بمحلول ملحي مشبع؛‎ © ‏إلى‎ 4 :١( hexanes ‏20806/هكسانات‎ «silica gel ‏كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ (M+H]+ ‏كتلة/شحنة ١ر48 ؟‎ (APES .)747 cane YA) ‏ليعطي المركب العنوان‎ (V2) ‏الحفظ 5/8,؟ دقيقة.‎ cdg
A= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Y= ‏-يل‎ Yo ‏-(؛ ؛ -ثنائي أوكسو 1 -بيريدازين‎ 1
N-Qd-dioxo-6 ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr T= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏-ثنائي هيدرو‎ 400٠ pyridazin-3-yl-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide x 2
CF; NH, CF; No £¢,1) 4-chlorophenyl chloroformate ‏أضيف كلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ - ‏-؛‎ drt ‏-بيريدازين‎ om ‏ميكرولء 7154© ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو‎ ٠ 2-amino-5-pyridazin-3-yl-4- ‏ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ YT ‏مجمء‎ VA ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ٠ ‏أسفل الأرجون 0 . تم تقليب المحلول عند © م لمدة‎ (Je ¢) dioxane ‏أوكسان‎ ‏ملي‎ ١,07١ ‏مجم‎ ©A,0) 011350410180712 ‏دقيقة. وتم تبريده لدرجة حرارة الغرفة. أضيف‎ sad back ‏ملي جزيئي) وسخن خليط التفاعل‎ ١7717 ‏جزيني) و 10:25 )£7,8 ميكرول»‎ Yr ‏ساعات. ركز الخليط في الفراغ وتمت تنقية المتبقي بواسطة اثنين من كروماتوجراف‎ " ‏ثم (جيل‎ (DCM ‏في‎ MeOH 7° « DCM ‏معتلذه»‎ gel ‏(جيل سيليكا‎ Snsecutive ‏وميض‎ ‏علق الناتج في الكمية الأقل من‎ .(hexanes ‏052/هكسانات‎ 7 :١ silica gel ‏سيليكا‎
Yot ‏تم تجميع المادة الصلبة‎ Jhexanes ‏عولج بالموجات الصوتية ثم أخذ في الهكسانات‎ (EtOAc ‏مجم 717) على هيئة مادة صلبة بيضاء.‎ VT) ‏بالترشيح في الفراغ لينتج المركب العنوان‎ ‏+[14+11]؛ وقت الحفظ 7,77 دقيقة؛ الطريقة‎ 407,٠ ‏0-5م: كتلة/شحنة‎ ‏(فى‎ 70 4-7٠٠٠ ‏دقيقة)‎ ,0( 7٠٠١ ‏دقائق)؛‎ ١( 7٠٠١ > 8 IN_05_100 ‏دقيقة).‎ ٠ ‏-؟؛ 4 -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو‎ Jeo ‏مثال 860: 18 -( -أوكسازول‎
N-(6-0xazol-5- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr ‏ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟‎ yl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide ‏-أمينو -5 -أوكسازول -5 -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ " ٠١ .2-amino-5-oxazol-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Shy ede ‏نج‎ ‎H 0 0 0-
F.C By TT ‏يع‎ NH, 0 ‏عولج 7- (أسيتيل أمينو 0 -فورميل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎
AA +) 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎potassium ‏بكربونات البوتاسيوم‎ )لم_٠١(‎ MeOH ‏مجمء 7,047 ملي جزيئي) في‎ VO ‏(17؛ مجم 2,75 ملي جزيئي) وتولوين -؛ -ميثيل أيزو سيانيد سلفونيل‎ carbonate ‏مجم 4 7,6 ملي جزيئي) وارتجع الخليط‎ 09¢) toluene-4-sulfonyl methylisocyanide ‏ركز في الخليط وتمت تنقية‎ Adal ‏لمدة © ساعات. تم تبريد خليط التفاعل لدرجة حرارة‎ ‏ليعطي‎ (DCM silica gel ‏جم جيل سيليكا‎ ٠٠١( ‏المتبقي بواسطة كروماتورجاف وميض‎
YAY,) ‏على هيئة مسحوق أصفر. 255-م: كتلة/شحنة‎ (TA cane YEA) ‏الناتج العنوان‎ Yo ‏+[1411]؛ وقت الحفظ 5,50 دقيقة.‎ 7٠.٠١
Yoo
A= ‏فلورو ميثيل‎ Vo ‏-ثنائي أوكسو‎ 4 Y= de 0 ‏-أوكسازول‎ (- N
N-(6-0xazol-5-yl-2,4- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (dr Y= ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ .dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide
J 0 ِ J 0 Ho
OL ‏م‎ ‎F.C NH, F.C ‏آل‎ 0 - ‏فلورو ميثيل‎ DO ‏-يل -؛‎ 0m ‏-أوكسازول‎ om ‏سخن خليط من ؟ -أمينو‎ 2-amino-5-oxazol-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ Jie ‏إستر‎ ‎4- ‏ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ ATT ‏مجم؛‎ TE A) methyl ester ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ SAAT ‏ميكرولء‎ ١١١ ) chlorophenyl chloroformate ‏ساعة. ركز خليط التفاعل في الفراغ. أذيب المتبقي‎ ١ sad ‏مل) إلى 80م‎ £) dioxane ‏وعولج بواسطة 011350211110112 (19 مجم‎ (Jo £) dioxane ‏الخام في ثنائي أوكسان‎ ٠ ‏ملي جزيئي) و 1:2105 )£08 ميكرول» 7,0 ملي جزيئي). ركز التفاعل في‎ 77 ‏ساعة. تمت تنقية المتبقي بواسطة اثنين من‎ ١ ‏لافراغ؛ بعد التسخين في 80م لمدة‎ ‏ثم‎ (DCM MeOH ‏مجم من جيل سيليكاء 77 من‎ Vo) ‏كروماتوجراف وميض متوالى‎ ‏إلى 77) ليعطي‎ 7٠١( DCM ‏في‎ MeOH >+- DCM silica gel ‏جم من جيل سيليكا‎ ٠١( ‏المركب العنوان )12 مجم) على هيئة مسحوق مائل للبياض. تمت تنقية هذه المادة الصلبة‎ ٠ ‏مجم من الناتج النقى. ركز‎ YE ‏لتقدم‎ DCM ‏مرة أخرى بالمعالجة بالموجات الصوتية في‎ ‏من الناتج العنوان»‎ AT ‏جم‎ YVA ‏المرشح في الفراغ وعولج بالموجات الصوتية ليعطي‎ ‏مجم )110( كلى من المركب العنوان على هيئة مسحوق مائل للبياض.‎ 0 ‏0-5مْ: كتلة/شحنة 50.0 +[14+11؛ وقت الحفظ 7,89 دقيقة.‎ [M+H]+ TV ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES Ye - Ur 0 ‏-بيريميدين‎ N= ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Y= ‏-أيزو بروبيل‎ 7(- NAY ‏مثال‎ ‎N-(7-isopropyl-2,4- ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ ١- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ ١ .dioxo-6-pyrimidin-5-yl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide yo ‏تم تخليق هذا المركب بأسلوب مشابه.‎ ‏تلم‎ ‎NTS ‏دك‎ 0 ‏دقيقة.‎ ١74,٠0 ‏7+[14711]؛ وقت الحفظ‎ 97,١ ‏5-طم: كتلة/شحنة‎ ‏اختبارات بيولوجية‎
AMPA ‏ربط مستقبل‎ °
Honoré et ) [3H] CNQX ‏يمكن تعيين ذلك في اختبارات عيارية؛ مثلاً اختبار ربط‎ ‏ويتم إجراء هذا الاختبار كما يلى:‎ (al. Biochem. Pharmacol. 1989, 38: 3207-2 ‏أجسام من‎ ٠١ ‏أغشية المخ: قطعة رأس الحيوانات؛ أزيل المخ وجعل متجانساً في‎ ٠ 6 ‏عند المواقع © لمدة‎ Teflon ‏مبرد بثلج مع منتجات زجاجى/تفلون‎ sucrose ‏سكروز‎ ٠ ‏دقائق؛ وطردت المادة التحتية‎ ٠١ ‏جم لمدة‎ 7٠00١ ‏ثانية. طردت الأغشية مركزياً عند‎ ٠ ‏أحجام من‎ ٠١ ‏دقيقة. أعيد تعليق الكرات الناتجة في‎ Vo ‏جم لمدة‎ x 70.0606 ‏مركزياً عند‎ © ‏عند الموقع‎ (Brinkman Polytron ‏ماء مبرد بواسطة متجانس النسيج (بولى ترون برينكمان‎ ‏دقائق. طردت المادة‎ ٠١ ‏جم لمدة‎ 7 Aver ‏ثانية وطردت المعلق مركزياً عند‎ VO ‏لمدة‎ ‏دقيقة؛ أعيد تعليق‎ ٠١0 ‏التحتية المحتوية على طبقة صفاء برتقالية عند 450,006 7 ج لمدة‎ ‏دقيقة في تلج جاف//01»0) و تم‎ 0-7١( ‏الكرات في © أحجام من الماء وتجمد المعلق‎ ١ 40,0060 ‏مركزيا عند‎ Glad) ‏م) مرثين. طرد‎ TY ‏التخلص من اثار البرد (حمام -مائي عند‎ ‏؛ تم‎ KOH [HEPES ‏ملي جزيئي من‎ 5+٠ ‏دقيقة؛ أعيد تعليق الكرات في‎ ٠١ ‏ج لمدة‎ X liquid nitrogen ‏تجميد أجزاء ¥ مل وخزنت في نتروجين سائل‎ ‏المعالجة السابقة للأغشية: تم التخلص من اثار البرد الأغشية عند 75م ثم غسلت‎ 23,0060 ‏بواسطة الفرد المركزى عند‎ HEPES/KOH ‏ملي جزيئي من‎ © ٠0 ‏في المجال بواسطة‎ 7 ‏في‎ Teflon ‏الكرة النهائية بواسطة متجانس زجاجى/تفلون‎ Glad ‏دقائق. أعيد‎ ٠١ ‏ج ولمدة‎ X ‏نفس المحلول المنظم.‎
لاد اختبار ربط جزيء ربط مشع: تم إجراؤه باستخدام أطباق معايرة دقيق ذات ‎AT‏ - تجويف في حجم ‎١,7‏ مل من ‎٠5٠‏ ملي جزيئي ‎٠٠١ ءا/,١ PH (HEPES/KOH‏ ميكرو جم من بروتين الغشاء» © نانو جزئ ‎(NEN) [3H]-CNQX‏ والمركب ليتم اختياره. تم ‎ela)‏ التحضين عند ‎af‏ لمدة 560 دقيقة وتم انهاء التفاعل بالطرد المركزى (سيجما 0) عند 700 ‎X‏ جم لمدة ‎To‏ دقيقة. غسلت الكرة في الحال بواسطة محلول منظم بارد وثم أذيبت في ‎١507‏ مل من سوليين ‎Soluene‏ مذيب للنسيج لمدة ‎7١‏ دقيقة. أضيفت مائتين من سائل لصق 20 ‎(Packard) Microscint‏ وعد النشاط الإشعاعى في عداد لصق ‎Packard Top Cont‏ عند كفاءة 7/50-46. لم يتم تعريف الربط بواسطة ‎٠١‏ ميكرو جزئ ‎.ONQX‏ تم إجراء الاختبارات في ثلاث نسخ. على سبيل ‎(JED‏ هذا الاختبار, ‎٠‏ مركب المثال ؛ له 1050 أفضل من ‎١‏ ميكرو جزئ. اختبار وظيفى لنشاط مستقبل ‎~AMPA‏ ‏لتعيين التنيين أو التضاد الوظيفى لمستقبل ‎Sa (AMPA‏ إجراء التجارب على بويضة زينوبس ‎Xenopus oocytes‏ قبل النضج. ‎WS‏ وصف سابقاً بالتفصيل ) ‎Urwyler et‏ ‎Mol.
Pharmacol. 2001, 60, 963-971‏ ..لة)._باختصارء ثم إجراء تسجيلين ‎Clamp‏ ‎ve‏ الكتروداتين من ‎oocytes‏ زينوبست لافيس ‎Xenopus laevis oocytes‏ الذي يمثل مستقبلات ‎.GLuR3 AMPA‏ جعلت بلازميدات الفأر ‎(flop)‏ -13ه خطية ‎al)‏ أعمسمسلامتل ‎«suence 1991‏ 252« 851-853( ونسخت إلى ‎cRNA apped‏ باستخدام أدارة تخليق ‎RNA‏ ‏معملية ‎Texas)‏ و ‎(Ambion‏ مع بوليمراز 17 ‎Polymerase‏ 17. حفظت المحاليل المخزونة في 79750 50011 قبل الاستخدام؛ رسب ‎cRNA‏ وأعيد تعليق في ‎ele‏ معالج ب ©017. حقنت ‎Ye‏ البويضة قبل النضج بواسطة ‎RNA‏ الذي يشفي مستقبل ‎.GLuR3~ (Flop) AMPA‏ للتسجيلاتء. وضعت ال ‎oocytes‏ في غرفة ارتشاح مع تدفق مع الجاذبية مستمر لمحلول رينجر لضفدعة. للتسجيلات من ال ‎oocytes‏ التي تمثل مستقبلات ‎r GluR3-(Flop)‏ لضفدعةء استخدم محلول رينجر المحتوى على +1482 ‎AY)‏ ملي جزيئي من ‎NaCl‏ ؛ ‎٠,‏ ‏ملي جزيئي من ‎KCI‏ ؛ ‎١‏ ملي جزيئي من 8012© ؛ ‎١‏ ملي جزيئي من 148012 7,5 ملي ‎YO‏ جزيئي من 20011003 © ملي جزيئي من ‎pH (HEPES‏ 4,). غسلت مركبات الاختبار مع الجاذبية. ‎7.٠١‏
YoA r AMPA ‏على سبيل المثال؛ في هذا الاختبار يعتبر مركب مثال ؛ مضاد لمستقبل‎ ‏ذو قيمة 1050 أفضل من 3 ج.‎ 83 ‏نموذج لنوبات مرضية صوتية الأصل‎ ‏لمركبات الاختراع خواص مضادة للتشنج مؤكدة التي تم تعيينها‎ (JU ‏على سبيل‎ ‏بالرجوع إلى فعلها الواقي المؤكد مع الأخذ في‎ Ql ‏داخل جسم حى؛ على سبيل المثال في‎ ٠ ‏الصوت‎ Elicited ‏الاعتبار تشنج مرتب عن طريق الصوت؛ الصدمة الكهربية أو الميترازول.‎
Collins RL in: Experimental models of ) ‏فأر‎ Y/ DBA ‏المحث للنوبات المرضية في‎ epilepsy, eds Pupura, Penry Tower, Woodbury Walter; Raven Press, New York, ¢(1972 ‏يوماً في غرفة منخفضة للصوت.‎ ٠١ ‏وضعت حيوانات تبلغ من العمر‎ ¢ liad] ve
VE=1 1) ‏ثانية. تم تنقية الحيوانات بواسطة ضوضاء محدودة النطاق‎ ٠١ ‏متبوعاً بفترة تعود‎ ‏ثانية على الأكثر -استجاب 00/88 فأر‎ ١0 ‏التي استمرت لمدة‎ )118 dB SPL « Jip ‏كيلو‎ ‏تشنجات بسيطة؛ تشنجات كبيرة؛ وأوقف التنفس للمنبهات‎ (ol ‏التشغيل‎ dels ‏مع‎ ‏الصوتية. لتحليل البيانات قيس الوجود وبالمثل فترةٍ الأطوار السلوكية المختلفة. حسبت قيم‎ ‏التالية لاستعمال عقار نظامي (فى البريتون؛‎ 2050 af ‏الأطوار السلوكية المختلفة تتراوح‎ ve ‏مجم/ كجم.‎ ٠٠١ ‏مجم/كجم و‎ ٠١5 ‏تحت الجلد؛ عن طريق الفم) بين‎ ‏بالإضافة إلى ذلك. أظهرت مركبات الاختراع آثار مؤكسدة في نموذج فأر مصدوم‎
Schmutz et J ‏وققاً‎ metrazole ‏كهربياً مميز جيداً أو نموذج فأر للتشنج الناتج عن الميترازول‎ .al, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66 ‏مجم/ كجم.‎ ٠٠١ ‏تتراوح قيم 2050 بين ١مجم/كجم و‎ T ‏في‎ Me ‏يمكن تعيين النشاط المضاد للانفصام في الشخصية لمركبات الاختراع‎ ‏تعتبر الحركة الفائقة‎ amphetamine ‏اختبار فائق الحركة المستحث بواسطة أميفيتامين‎ ‏كنموذج فحص للنشاط المضاد‎ lus ‏معروفة‎ amphetamine ‏المستحقة بواسطة أميفيتامين‎ ‏للانفصام في الشخصية.‎
Yo 7.٠١

Claims (2)

  1. ول عناصر الحماية
    ‎-١ \‏ 111 -كينازولين-7» 4 -دايون ‎1H-quinazoline-2,4-dione‏ يختار من ‎YIN‏ ؛ -ثنائي ‎Y‏ أوكسو -7-(رباعى هيدرو -فيوران -"-يل)-١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو — 1 1-كينازولين -١-يل]-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[2,4-Dioxo-6-(tetrahydro-furan-2-yl)-7-‏ ‎-1]-N ¢trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide §‏ (١-أيزوبروبوكسى‏ -إيثيل)- ‎SEE oY‏ أوكسو-7-ثلاثي فلورو ‎O=dise‏ ؛-ثنائي 1 هيدرو -211-كينازولين - ١-يل]-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[6-(1-Isopropoxy-ethyl)-2,4-‏ ‎¢dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide 7‏ ‎A‏ وأملاحهما المقبولة صيدلانياً. ‎١‏ "- 111-كينازولين-؛ 4 -دايون ‎1H-quinazoline-2,4-dione‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث ‎Y‏ يكون 111-كينازولين-7» 4 -دايون ‎1H-quinazoline-2,4-dione‏ المذكور عبارة عن ‎-N‏ ‎oY] 1‏ ؛-ثنائي أوكسو -7-(رباعى هيدرو -فيوران - "-يل)-/ا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ 4 - ‎(SW ¢‏ هيدرو -211-كينازولين ‎Oise [Jr Y=‏ سلفوناميد ‎N-[2,4-Dioxo-6-(tetrahydro-‏ ‎furan-2-yl)-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- °‏ ‎methanesulfonamide 1‏ وأملاحه المقبولة صيد لانياً. ‎١‏ = 111-كينازولين -7» 4 -دايون ‎1H-quinazoline-2,4-dione‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎١٠‏ حيث ‎Y‏ يكون 111-كينازولين- "» 4 -دايون ‎1H-quinazoline-2,4-dione‏ المذكور عبارة عن (ع)-1». ‎JE‏ أوكسو-1-(رباعى هيدرو-فيوران-7-يل)-7-ثلاثي فلورو : ميثيل-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -7-يل]-ميثان سلفوناميد -2,4] ‎N-R)-‏ ‎dioxo-6-(tetrahydro-furan-2-yl)-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin- °‏ ‎3-yl]-methanesulfonamide 1‏ وأملاحه المقبولة صيد ‎Lay‏
    كل Cua) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ 1H-quinazoline-2,4-dione ‏111-كينازولين- 7» 4 -دايون‎ —¢ ١ ‏المذكور عبارة عن‎ 1H-quinazoline-2,4-dione ‏-دايون‎ 4 ٠ ‏يكون 111-كينازولين-؟‎ Y a ‏؛-ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -فيوران-7-يل)-7-ثلاثي‎ YI(S)N r NAS) [24 ‏-ثنائي هيدرو-211-كينازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد‎ 4 Odie t dioxo-6-(tetrahydro-furan-2-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin- ° ‏وأملاحه المقبولة صيدلانياً.‎ 3-yl}-methanesulfonamide 1 ‏حيث‎ ٠ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ 1H-quinazoline-2,4-dione ‏111-كينازولين-7؛ 4 -دايون‎ -# ١٠ ‏المذكور عبارة عن‎ 1H-quinazoline-24-dione ‏يكون 111-كينازولين-7 4 -دايون‎ Y -+ Ve ‏أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ JE ء-)ليثيإ-ىسكوبوربوزيأ-١(-7[-‎ N-[6-(1-Isopropoxy-ethyD)- ‏ثنائي هيدرو -211-كينازولين-7-يل]-ميثان سلفوناميد‎
  2. 2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ° ‏وأملاحه المقبولة صيد لانياً.‎ ¢methanesulfonamide 1 ‏حيث‎ ٠ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ 1H-quinazoline-24-dione ‏111-كينازولين -7» 4 -دايون‎ -7 ١ ‏المذكور عبارة عن‎ 1H-quinazoline-2,4-dione ‏يكون 111-كينازولين - ".+ 4 -دايون‎ Y ‏أيزوبروبوكسى-إيثيل)-7؛ 4 -ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو ميثيل-‎ -١(-7[-)ع(-<‎ r N-R)-[6-(1- ‏4-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد‎ 0) ¢ isopropoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3- ° ‏وأملاحه المقبولة صيدلانياً.‎ tyl]-methanesulfonamide 1 Cua) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ 1H-quinazoline-2,4-dione ‏111-كينازولين-7؛ ؛ -دايون‎ -7 ١ ‏المذكور عبارة عن‎ 1H-quinazoline-2,4-dione ‏يكون 111-كينازولين- 7 4 -دايون‎ Y =a ‏؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ ؛-)ليثيإ-ىسكوبوربوزيأ-١(-7[-)5(7‎ N-(S)-[6-(1-isopropoxy- ‏هيدرو -211-كينازولين-7-يل]-ميثان سلفوناميد‎ SUE ‏ل‎ ‎ethyl)-2,4-dioxo-7-triflucromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- °
    ٠.٠١
    ‏وأملاحه المقبولة صيد لانياً.‎ ¢methanesulfonamide 1 NY ‏لأي من عناصر الحماية‎ By ‏تركيب صيدلاني يشتمل على مركب‎ -+ ١
    ٠.٠١
SA109300363A 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات SA109300363B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0507298.8A GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-04-11 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA109300363B1 true SA109300363B1 (ar) 2013-02-06

Family

ID=34610935

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270089A SA06270089B1 (ar) 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات
SA109300363A SA109300363B1 (ar) 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270089A SA06270089B1 (ar) 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات

Country Status (36)

Country Link
US (4) US7655666B2 (ar)
EP (4) EP2476671A1 (ar)
JP (2) JP4898783B2 (ar)
KR (2) KR100990783B1 (ar)
CN (2) CN101155789B (ar)
AR (1) AR053047A1 (ar)
AU (2) AU2006233639B2 (ar)
BR (1) BRPI0608617A2 (ar)
CA (1) CA2601986C (ar)
CY (2) CY1113573T1 (ar)
DK (2) DK2468732T3 (ar)
EC (1) ECSP12007795A (ar)
ES (2) ES2524316T3 (ar)
GB (1) GB0507298D0 (ar)
GT (2) GT200600144AA (ar)
HK (1) HK1113790A1 (ar)
HR (2) HRP20120867T1 (ar)
IL (2) IL185544A (ar)
IN (1) IN2012DN00785A (ar)
JO (1) JO2770B1 (ar)
MA (1) MA29411B1 (ar)
MX (1) MX2007012592A (ar)
MY (2) MY149070A (ar)
NO (1) NO20075749L (ar)
NZ (2) NZ560964A (ar)
PE (2) PE20061306A1 (ar)
PL (2) PL2468732T3 (ar)
PT (2) PT2468732E (ar)
RU (2) RU2435760C2 (ar)
SA (2) SA06270089B1 (ar)
SG (1) SG177182A1 (ar)
SI (2) SI1871749T1 (ar)
TN (1) TNSN07383A1 (ar)
TW (2) TWI385158B (ar)
WO (1) WO2006108591A1 (ar)
ZA (2) ZA200807421B (ar)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) * 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200934497A (en) * 2007-11-13 2009-08-16 Organon Nv Heterocyclic derivatives
EP2337566A1 (en) * 2008-10-22 2011-06-29 Novartis AG Combinations for the treatment of migraine
BR112012001258A2 (pt) * 2009-07-23 2016-02-10 Novartis Ag 1h-quinazolina-2,4-dionas para uso no tratamento da lipofuscinose ceroide neuronal
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
WO2011048150A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
AR079545A1 (es) 2009-12-21 2012-02-01 Bayer Cropscience Ag Tienilpiri(mi)dinilazol
AU2010336510B2 (en) * 2009-12-22 2014-06-26 Novartis Ag Formulation comprising 1 H - quinazoline - 2, 4 - dione AMPA receptor antagonists, in the form of immediate release tablets and preparation thereof
CN102906085A (zh) * 2010-05-20 2013-01-30 诺瓦提斯公司 2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物
AU2011268865A1 (en) * 2010-06-24 2013-01-31 Novartis Ag Use of 1H-quinazoline-2,4-diones
CN103080102B (zh) 2010-07-09 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
WO2012101058A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Novartis Ag 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives
IN2014DN01791A (ar) 2011-09-07 2015-05-15 Novartis Ag
WO2014042176A1 (ja) * 2012-09-14 2014-03-20 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
TWI726544B (zh) 2013-12-24 2021-05-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為抗癌劑之新穎三環化合物
WO2016023826A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Quinazoline-2,4(1h,3h)-dione derivatives as trcp5 modulators for the treatment of neuropsychiatry disorders
WO2019217449A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Zoetis Services Llc Endoparasitic depsipeptides

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US535475A (en) 1895-03-12 Governor
GB281309A (en) 1926-11-27 1928-03-29 Inventia Patent Verwert Ges Improvements in or relating to brushing machines having replaceable brush members
US2957880A (en) 1953-12-23 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US2838519A (en) 1953-12-23 1958-06-10 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US3310553A (en) 1962-09-25 1967-03-21 Pfizer & Co C Alkylated thioxathenesulfonamides
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3637661A (en) 1970-03-04 1972-01-25 Ciba Geigy Corp 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
FI834666A (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
WO1988001270A1 (en) * 1986-08-21 1988-02-25 Pfizer Inc. Pyridopyrimidinediones
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
HU201906B (en) 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5122522A (en) 1989-06-21 1992-06-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment and control of ocular development
CA2002182C (en) 1989-11-03 2000-06-13 Richard J. Wurtman Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
HU219778B (hu) 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0539805B1 (de) 1991-10-31 1997-09-03 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue Phthalazine, die in 1-Stellung eine Ether-Gruppierung enthalten und Verfahren zu deren Herstellung
GB9125485D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4090093A (en) 1992-05-29 1993-12-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
GB9400680D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5597922A (en) 1994-07-29 1997-01-28 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Glycine receptor antagonist pharmacophore
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
EP0840610A1 (en) 1995-07-14 1998-05-13 Medeva Europe Limited Composition comprising d-threo-methylphenidate and another drug
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
US5773434A (en) 1995-08-30 1998-06-30 Gary A. Rogers Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5922736A (en) 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
GB9604943D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Chiroscience Ltd Resolution
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6030968A (en) 1996-09-17 2000-02-29 The Regents Of The University Of California Positive AMPA receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
UA54403C2 (uk) 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
ES2264171T3 (es) 1996-10-24 2006-12-16 Novartis Ag Acidos aminoalcanofosfonicos sustituidos.
DE19650975A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
US6380204B1 (en) 1997-02-28 2002-04-30 Pfizer Inc Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
TW526195B (en) 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
GB9721497D0 (en) 1997-10-09 1997-12-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE69838485T2 (de) 1997-10-09 2008-06-26 Emory University Verfahren und vorrichtung zur transdermalen verabreichung von lithium
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
RU2214405C2 (ru) * 1998-02-18 2003-10-20 НьюроСёрч А/С Новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов
US6100401A (en) 1998-04-20 2000-08-08 Novartris Ag Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride
EP1002535A1 (en) 1998-10-28 2000-05-24 Hrissanthi Ikonomidou New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer
US6162919A (en) 1998-12-03 2000-12-19 Novartis Ag Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride
JP2000309585A (ja) * 1999-02-26 2000-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
EA005585B1 (ru) * 2000-01-24 2005-04-28 Уорнер-Ламберт Компани 3-аминохиназолин-2,4-дионовые антибактериальные агенты
US7501429B2 (en) 2001-04-11 2009-03-10 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
JP2005500833A (ja) 2001-06-25 2005-01-13 ブアズーボ・アンパルトセルスカブ 腫瘍学薬物の革新
US20030144234A1 (en) 2001-08-30 2003-07-31 Buxton Francis Paul Methods for the treatment of chronic pain and compositions therefor
US20060264508A1 (en) 2001-10-16 2006-11-23 Stone Richard A Modulation of ocular growth and myopia by gaba drugs
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
KR20040097236A (ko) 2002-03-29 2004-11-17 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 신경 교아종 치료제
JP4175846B2 (ja) 2002-08-08 2008-11-05 独立行政法人科学技術振興機構 Ａｍｐａ型グルタミン酸受容体サブユニットの発現による脳腫瘍細胞の増殖と浸潤の抑制
AU2003270446A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
JP2006511587A (ja) 2002-12-20 2006-04-06 ミジェニックス コーポレイション アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ａｎｔ）リガンドならびにそれに関連する組成物および方法
WO2004058704A2 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
WO2004067524A1 (en) 2003-01-29 2004-08-12 Pharmagene Laboratories Limited Ep4 receptor antagonists
EP1667685B1 (en) 2003-09-23 2012-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazoline potassium channel inhibitors
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2463278A1 (en) 2012-06-13
PE20091366A1 (es) 2009-09-21
AU2011200888A1 (en) 2011-03-24
JO2770B1 (ar) 2014-03-15
KR20070110919A (ko) 2007-11-20
EP2468732A1 (en) 2012-06-27
GB0507298D0 (en) 2005-05-18
PT2468732E (pt) 2014-11-25
HRP20141116T1 (hr) 2015-01-30
US8012988B2 (en) 2011-09-06
RU2509764C2 (ru) 2014-03-20
NO20075749L (no) 2008-01-11
BRPI0608617A2 (pt) 2010-01-19
GT200600144AA (es) 2011-12-13
IN2012DN00785A (ar) 2015-06-26
TWI385158B (zh) 2013-02-11
RU2435760C2 (ru) 2011-12-10
DK1871749T3 (da) 2012-11-12
TNSN07383A1 (en) 2009-03-17
TW201304781A (zh) 2013-02-01
SI1871749T1 (sl) 2012-12-31
PT1871749E (pt) 2012-11-14
SG177182A1 (en) 2012-01-30
RU2007141566A (ru) 2009-05-20
ZA200707111B (en) 2010-05-26
CA2601986C (en) 2015-03-31
HRP20120867T1 (hr) 2012-11-30
EP1871749A1 (en) 2008-01-02
TWI440461B (zh) 2014-06-11
CN101155789A (zh) 2008-04-02
JP4898783B2 (ja) 2012-03-21
PL2468732T3 (pl) 2015-02-27
PE20061306A1 (es) 2006-12-23
US7655666B2 (en) 2010-02-02
AR053047A1 (es) 2007-04-18
EP2468732B1 (en) 2014-08-20
IL185544A0 (en) 2008-01-06
HK1113790A1 (en) 2008-10-17
ZA200807421B (en) 2010-04-28
JP5525500B2 (ja) 2014-06-18
NZ590463A (en) 2012-05-25
NZ560964A (en) 2011-02-25
ES2524316T3 (es) 2014-12-05
RU2011131276A (ru) 2013-02-10
IL220682A0 (en) 2012-08-30
AU2006233639B2 (en) 2010-12-09
KR20090127944A (ko) 2009-12-14
JP2012036203A (ja) 2012-02-23
SA06270089B1 (ar) 2010-03-20
ES2392542T3 (es) 2012-12-11
KR101162827B1 (ko) 2012-07-05
MY142474A (en) 2010-11-30
MY149070A (en) 2013-07-15
TW200716568A (en) 2007-05-01
IL185544A (en) 2014-03-31
CN101155789B (zh) 2012-08-29
SI2468732T1 (sl) 2014-12-31
US20130296332A1 (en) 2013-11-07
CN102807531A (zh) 2012-12-05
CA2601986A1 (en) 2006-10-19
AU2006233639A1 (en) 2006-10-19
US20110294818A1 (en) 2011-12-01
MA29411B1 (fr) 2008-04-01
US20080153836A1 (en) 2008-06-26
JP2008536839A (ja) 2008-09-11
ECSP12007795A (es) 2013-01-31
GT200600144A (es) 2006-12-18
WO2006108591A1 (en) 2006-10-19
IL220682A (en) 2014-03-31
CY1115767T1 (el) 2017-01-25
EP2476671A1 (en) 2012-07-18
EP1871749B1 (en) 2012-08-01
AU2011200888B2 (en) 2012-02-02
KR100990783B1 (ko) 2010-10-29
DK2468732T3 (da) 2014-11-10
MX2007012592A (es) 2007-11-16
PL1871749T3 (pl) 2013-01-31
US20100144747A1 (en) 2010-06-10
US8513268B2 (en) 2013-08-20
CY1113573T1 (el) 2016-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA109300363B1 (ar) 1h–كينازولين–2، 4–دايونات
CN102143940B (zh) 用作crf-1受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物及其用途
ES2372307T3 (es) Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos.
CN102753527B (zh) 用作crf受体拮抗剂的环己基酰胺衍生物
CN102060806A (zh) 细胞因子抑制剂
SA515361151B1 (ar) مركبات أريل غير متجانسة واستخداماتها
CN104837825A (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN105085474A (zh) 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN101356169A (zh) 吡嗪衍生物
SA06270445B1 (ar) مركبات 4-(1h-إندول-5-يل-هتيرو أريلوكسى]-1-أزا-بيسيكلو [1،3.3] نونان
CN102171220A (zh) 用作CRF1拮抗剂的吡唑并[5,1-b]唑衍生物
ES2874882T3 (es) Derivados de carboxamida
CN110290789A (zh) 组蛋白去乙酰化酶的双环抑制剂
TW202115086A (zh) Bckdk抑制劑
US20170000770A1 (en) Carboxamide derivatives
US11084789B2 (en) Mast-cell modulators and uses thereof
TW530055B (en) Atropisomers 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones
UA124783C2 (uk) ФАРМАКОЛОГІЧНО АКТИВНІ АЛІЦИКЛІЧНО ЗАМІЩЕНІ ПОХІДНІ ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИНУ
WO1999026612A1 (en) Novel cannabinoid receptor modulators
JP2002080367A (ja) プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤
ES2320084B1 (es) Mezclas no racemicas de (r)-n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida y (s)-n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida.
TW200413380A (en) Pyrrolo[1, 2-B]pyridazine compounds and their uses
EP3569233A1 (en) Therapeutic agent for non-motor symptoms associated with parkinson&#39;s disease
ES2328329B1 (es) Polimorfo alfa de una pirazolina sustituida, su preparacion y uso como medicamento.
EP3551624A1 (en) A substituted benzimidazole derivative as a modulator of tnf activity