SA06270089B1 - 1h–كينازولين–2، 4–دايونات - Google Patents
1h–كينازولين–2، 4–دايونات Download PDFInfo
- Publication number
- SA06270089B1 SA06270089B1 SA06270089A SA06270089A SA06270089B1 SA 06270089 B1 SA06270089 B1 SA 06270089B1 SA 06270089 A SA06270089 A SA 06270089A SA 06270089 A SA06270089 A SA 06270089A SA 06270089 B1 SA06270089 B1 SA 06270089B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- dihydro
- dioxo
- trifluoromethyl
- methanesulfonamide
- quinazolin
- Prior art date
Links
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- -1 1H-quinazoline-2,4-diones 1H-quinazoline-2,4-diones Chemical class 0.000 claims abstract description 192
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 185
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 105
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical group NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims 1
- DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N molecular nitrogen;molecular oxygen Chemical compound N#N.O=O DOTMOQHOJINYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 claims 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 248
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 243
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 166
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 112
- 238000000034 method Methods 0.000 description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 95
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 84
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 83
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 77
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 49
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 49
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 49
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 45
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 42
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 42
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 39
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 38
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 37
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 36
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 30
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 30
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 29
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 27
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 27
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 26
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 25
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 25
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 24
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 23
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 23
- 239000000775 AMPA receptor antagonist Substances 0.000 description 22
- 229940098747 AMPA receptor antagonist Drugs 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 22
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 18
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- JLCAMDSWNZBTEE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JLCAMDSWNZBTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 16
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 16
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 15
- GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(hexadecylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 15
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 15
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 14
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 14
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 14
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 13
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 13
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 13
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 13
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 12
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 12
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 12
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 12
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 11
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 11
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 10
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 10
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 10
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 10
- VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonohydrazide Chemical compound CS(=O)(=O)NN VKHZYWVEBNIRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 10
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 10
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 10
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 10
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 9
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 9
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 9
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 9
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N (3R)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 8
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 8
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 7
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 7
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 7
- 229940053193 barbiturates and derivative Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 7
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 7
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 7
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 7
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 7
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical class [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F FBRJYBGLCHWYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N Talampanel Chemical compound C([C@H](N(N=1)C(C)=O)C)C2=CC=3OCOC=3C=C2C=1C1=CC=C(N)C=C1 JACAAXNEHGBPOQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 6
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ILCBGAMVQYUDFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-iodo-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(C(F)(F)F)C=C1N ILCBGAMVQYUDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VBRJFXSFCYEZMQ-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-amino-3-[3-(2-chlorophenyl)-5-(phosphonomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(CP(O)(O)=O)=CC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 VBRJFXSFCYEZMQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 5
- ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N (sulfonylamino)amine Chemical compound NN=S(=O)=O ISNKSXRJJVWFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N cinnarizine Chemical compound C1CN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCN1C\C=C\C1=CC=CC=C1 DERZBLKQOCDDDZ-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 5
- 229960000876 cinnarizine Drugs 0.000 description 5
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 5
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 5
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 229950004608 talampanel Drugs 0.000 description 5
- RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 4
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N Dihydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCNC2=C1 NTURVSFTOYPGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 4
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 101150105616 dppF gene Proteins 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 4
- 229960002419 flupentixol Drugs 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N licarbazepine Chemical compound C1C(O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N pentifylline Chemical compound O=C1N(CCCCCC)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 MRWQRJMESRRJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 4
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 4
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 4
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 3
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 3
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005256 alkoxyacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 3
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 3
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N cis-flupenthixol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CC\C=C\1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C2/1 NJMYODHXAKYRHW-DVZOWYKESA-N 0.000 description 3
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 3
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 229960001666 hexocyclium Drugs 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- NNCBKXBBKQWHJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-acetyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=C(C(F)(F)F)C=C1NC(C)=O NNCBKXBBKQWHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 3
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 3
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 3
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 125000006628 propoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 3
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 3
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 3
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 2
- UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazolidine Chemical compound C1CNNN1 UUZJJNBYJDFQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQEPQBYKPDAGIZ-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxypyrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CON1C=CC=N1 XQEPQBYKPDAGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UASHKUDXZHCSOO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-pyrrole 1H-pyrrole Chemical compound C1CC=CN1.C=1C=CNC=1 UASHKUDXZHCSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWYQQZLHLYIGHV-UHFFFAOYSA-N 6-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound O=C1C(=O)N=C2C=C([N+](=O)[O-])C=CC2=N1 MWYQQZLHLYIGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEFZZVQZPBFFPN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(4-carboxyphenyl)carbamoyloxymethyl]imidazol-1-yl]-3-oxo-6-(trifluoromethyl)-4h-quinoxaline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)OCC1=CN(C=2C(=CC=3NC(=O)C(C(O)=O)=NC=3C=2)C(F)(F)F)C=N1 AEFZZVQZPBFFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 241000272161 Charadriiformes Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 2
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 2
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N Normorphine Chemical compound C([C@@H](NCC1)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 ONBWJWYUHXVEJS-ZTYRTETDSA-N 0.000 description 2
- 101150006573 PAN1 gene Proteins 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001168730 Simo Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 2
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 2
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 description 2
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 2
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 2
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 2
- 229960002024 galantamine hydrobromide Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 2
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- KBYOAGQXDQPCPM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-butanoyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=C(NC(C)=O)C=C1C(F)(F)F KBYOAGQXDQPCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVARXMUYNDBELH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-ethenyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=C)=C(C(F)(F)F)C=C1NC(C)=O RVARXMUYNDBELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHUBAKBIWHMFTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-formyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C=O)=C(C(F)(F)F)C=C1NC(C)=O BHUBAKBIWHMFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKOASECIXYRITH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-propanoyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=C(NC(C)=O)C=C1C(F)(F)F DKOASECIXYRITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N DZICUHOFOOPVFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTYWRJGMFBIULE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(1-methoxyethyl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(C)C1=CC(C(=O)OC)=C(N)C=C1C(F)(F)F GTYWRJGMFBIULE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFRZBSENCCEV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(furan-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C2=COC=C2)=C1C(F)(F)F UFHFRZBSENCCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAZWXPJOOFSNLB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VAZWXPJOOFSNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- FCGZKGLYOHESAU-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-dioxo-6-(1-propan-2-yloxypropyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N1C(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1C=C(C(F)(F)F)C(C(OC(C)C)CC)=C2 FCGZKGLYOHESAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N neamine Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N SYJXFKPQNSDJLI-HKEUSBCWSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229960004013 normethadone Drugs 0.000 description 2
- WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N normethadone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 WCJFBSYALHQBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006134 normorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004986 pyritinol Drugs 0.000 description 2
- SIXLXDIJGIWWFU-UHFFFAOYSA-N pyritinol Chemical compound OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CSSCC1=CN=C(C)C(O)=C1CO SIXLXDIJGIWWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940056729 sodium sulfate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical group [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 2
- DJPWGOLOEFKKFC-UHFFFAOYSA-N tributyl(1h-pyrazol-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NN1 DJPWGOLOEFKKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WACFHFPIUHTIKF-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyrazol-1-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N1C=CC=N1 WACFHFPIUHTIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical group CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 2
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- VOMHFFCEDKOLBR-RNFKYSJUSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-9-(2-morpholin-4-ylethoxy)-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCCN1CCOCC1 VOMHFFCEDKOLBR-RNFKYSJUSA-N 0.000 description 1
- HMZDCHJHVZLBJO-DTCYGULFSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC HMZDCHJHVZLBJO-DTCYGULFSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- RSSHKMSIEMOBQX-KFIKYVJASA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C RSSHKMSIEMOBQX-KFIKYVJASA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNQJPMCJMJOMN-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluoroethane Chemical compound C[C](F)F VXNQJPMCJMJOMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=CN(C)N=1 NODLZCJDRXTSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKNPNPJVHOGAIR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane thiophene Chemical compound S1C=CC=C1.O1COCC1 IKNPNPJVHOGAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZZHTKQARIXAQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxane Chemical compound C1CCOCC1.C1COCCO1 YZZHTKQARIXAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGXWGFETIURIJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;sodium Chemical compound [Na].C1COCCO1 YYGXWGFETIURIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylpyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1C LSZQMSSIUQNTDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAWKXGLHWBKFQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tributylstannylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC(C(C)=O)=C1 ZAWKXGLHWBKFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVCIPIYWPSPRFA-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrazole Chemical compound ON1C=CC=N1 QVCIPIYWPSPRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAWEQBUZOGIBZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyltriazole Chemical compound CN1C=CN=N1 JWAWEQBUZOGIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMVTDVBEDVFRB-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrazole Chemical compound CC(C)N1C=CC=N1 ANMVTDVBEDVFRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JGGNJDKQZHDKHQ-UHFFFAOYSA-N 1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 JGGNJDKQZHDKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRRAHRNQUBBIAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1(OC)CCCO1 HRRAHRNQUBBIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEDSKDZOWUHVOF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrrole;pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1.C1CC=CN1 CEDSKDZOWUHVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFCUISVOSWUEF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1CC=CO1 HZFCUISVOSWUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCADJZMMYROPCV-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)F CCADJZMMYROPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BORBVRGJJXNUII-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-(3-cyanophenyl)-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C=C(C(=C1)C(F)(F)F)C1=CC(=CC=C1)C#N)C(=O)O BORBVRGJJXNUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOQVVKOHEDJKRI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-formyl-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)NC1=C(C(=O)O)C=C(C(=C1)C(F)(F)F)C=O OOQVVKOHEDJKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNIOFWUJYBVGQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-10-fluoro-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[1,2]cyclohepta[6,7-d]pyran-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C(C#N)=C(N)OC2=C1CCCC1=CC=C(F)C=C12 UUNIOFWUJYBVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOEASAJVDJYSTL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(F)=NC2=C1 WOEASAJVDJYSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C=O DYNFCHNNOHNJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)-n-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IBELBRDFPCFICX-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethylhydrazine Chemical compound COCCNN IBELBRDFPCFICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical group CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUGCQKESINERB-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-propylpyrrolidin-3-yl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(CCC)CCN(C)C1 VFUGCQKESINERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHLYGGIKYFLYTH-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 GHLYGGIKYFLYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHIRBKAINBAUFV-UHFFFAOYSA-N 3-tributylstannylbenzonitrile Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC(C#N)=C1 IHIRBKAINBAUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 4,4-Dimethoxy-2-butanone Chemical compound COC(OC)CC(C)=O PJCCSZUMZMCWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMTCBNYMVHTKOZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-thiazole pyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1.S1N=CCC1 VMTCBNYMVHTKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothiadiazole Chemical compound C1CN=NS1 WEDKTMOIKOKBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)benzoyl]indazol-3-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F DANLZOIRUUHIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYGFIINCQJDWNJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2h-triazole Chemical compound ClC1=CNN=N1 IYGFIINCQJDWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNLCHMJDSSPDQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepine-11-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 PHNLCHMJDSSPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFEKMAOUJHONFD-UHFFFAOYSA-N 5-[[[5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-6-methylpyridin-3-yl]methyldisulfanyl]methyl]-4-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.OCC1=C(O)C(C)=NC=C1CSSCC1=CN=C(C)C(O)=C1CO VFEKMAOUJHONFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=CC=NN1 XKVUYEYANWFIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-9h-fluoren-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C3=CC=C(O)C=C3CC2=C1 VFTOHJFKIJLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000774 AMPA receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- MXZNGONLEYTHRY-UHFFFAOYSA-N C(C)OC.C(OC)COC Chemical compound C(C)OC.C(OC)COC MXZNGONLEYTHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003550 Eusideroxylon zwageri Species 0.000 description 1
- 102100040550 FXYD domain-containing ion transport regulator 4 Human genes 0.000 description 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011201 Ginkgo Nutrition 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 description 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229920003266 Leaf® Polymers 0.000 description 1
- 241000985627 Lota Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N N-(1-(2-(4-Ethyl-5-oxo-2-tetrazolin-1-yl)ethyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidyl)propionanilide Chemical compound C1CN(CCN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IDBPHNDTYPBSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- FJLNGHDTNFSAKQ-UHFFFAOYSA-N O.C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound O.C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O FJLNGHDTNFSAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XODKLFMTMYOOEN-UHFFFAOYSA-N O1NCCC1.O1C=NC=C1 Chemical compound O1NCCC1.O1C=NC=C1 XODKLFMTMYOOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- STDSXALSGLBXBY-UHFFFAOYSA-L S(=O)(=O)([O-])[O-].[Ag+].S(=O)(=O)(O)O.[Ag+] Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[Ag+].S(=O)(=O)(O)O.[Ag+] STDSXALSGLBXBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 241000405965 Scomberomorus brasiliensis Species 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 241000705082 Sialia Species 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- HPTSPLOLRPLNPI-APQSZEFPSA-N [(6ar,9r,10as)-10a-methoxy-4,7-dimethyl-6a,8,9,10-tetrahydro-6h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl 5-bromopyridine-3-carboxylate;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 HPTSPLOLRPLNPI-APQSZEFPSA-N 0.000 description 1
- XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxy-3-oxopropyl)phenyl]boronic acid Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XRKIHUXCUIFHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQNOAFYRZGRRM-UHFFFAOYSA-L [C-]#N.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Cu+3] Chemical compound [C-]#N.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Cu+3] GZQNOAFYRZGRRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UOVOKDRUCSJQJN-UHFFFAOYSA-N [N].[N].[Na] Chemical compound [N].[N].[Na] UOVOKDRUCSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXPSRPAUXQIYID-UHFFFAOYSA-N [N].[Na] Chemical compound [N].[Na] ZXPSRPAUXQIYID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N [N].[S] Chemical compound [N].[S] PFRUBEOIWWEFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWHDZOJQQLPEN-UHFFFAOYSA-N [O].[N].[O] Chemical compound [O].[N].[O] FEWHDZOJQQLPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIIWTRTOXDWEH-UHFFFAOYSA-N [O].[O-][O+]=O Chemical compound [O].[O-][O+]=O OGIIWTRTOXDWEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- CXBNMPMLFONTPO-UHFFFAOYSA-N acetic benzoic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CXBNMPMLFONTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960001391 alfentanil Drugs 0.000 description 1
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002512 anileridine Drugs 0.000 description 1
- LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N anileridine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC1=CC=C(N)C=C1 LKYQLAWMNBFNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical class NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTAPDGDOHWKQR-CEWLAPEOSA-N butorphan Chemical compound C([C@@]12C3=CC(O)=CC=C3C[C@@]3([C@@H]1CCCC2)[H])CN3CC1CCC1 YSTAPDGDOHWKQR-CEWLAPEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;toluene Chemical compound ClC(Cl)=O.CC1=CC=CC=C1 MTMNJFGEKOYMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 108010070092 corticosteroid hormone-induced factor Proteins 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004858 cycloalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;hexane Chemical compound CCCCCC.C1CCCCC1 HASGOCLZFTZSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N dezocine Chemical compound C1CCCC[C@H]2CC3=CC=C(O)C=C3[C@]1(C)[C@H]2N VTMVHDZWSFQSQP-VBNZEHGJSA-N 0.000 description 1
- 229960003461 dezocine Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphane Chemical compound ClPCl LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- BLBIZNCSZLTDPW-UHFFFAOYSA-N dihydrogenphosphite Chemical compound OP(O)[O-] BLBIZNCSZLTDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006182 dimethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYRCABZTENESBR-UHFFFAOYSA-L disodium hexane sulfate Chemical compound CCCCCC.S(=O)(=O)([O-])[O-].[Na+].[Na+] HYRCABZTENESBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCZLBERYFYDXOM-UHFFFAOYSA-N ethenyltin Chemical compound [Sn]C=C UCZLBERYFYDXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N furan-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=COC=1 CYEFKCRAAGLNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N furan;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C=1C=COC=1 WHGLQYBALPTZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000005181 hydroxyalkylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- QZULPCPLWGCGSL-UHFFFAOYSA-N irampanel Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=CC=C1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 QZULPCPLWGCGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010390 irampanel Drugs 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 1
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N m-Trifluoromethylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZDGGJQMSELMHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJKMOADDOGZYQC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-trimethylsilylethynyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C#C[Si](C)(C)C KJKMOADDOGZYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGOFBYAEKGHAQG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(difluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(F)F KGOFBYAEKGHAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXXYRMQAPKRWAG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(fluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CF ZXXYRMQAPKRWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWIWKDXZSJHHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(hydroxymethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CO CPWIWKDXZSJHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVMQOHMIPBJBS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-4-(difluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)F)C=C1NC(C)=O BJVMQOHMIPBJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTAJLBPQJVNEA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-(furan-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC(C2=COC=C2)=C1C(F)(F)F GRTAJLBPQJVNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROPGHZCHSZICLZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-iodo-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(C(F)(F)F)C=C1NC(C)=O ROPGHZCHSZICLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZLOIXRXDFKIEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(difluoromethyl)-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(C(F)F)C=C1N MZLOIXRXDFKIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDAZCEMSQIVXBS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-(fluoromethyl)-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(CF)C=C1N KDAZCEMSQIVXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBQVBLCSJXUNPO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(1-ethoxyethyl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(C)C1=CC(C(=O)OC)=C(N)C=C1C(F)(F)F YBQVBLCSJXUNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKWRWDKWFPCKC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(1-methylpyrazol-4-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C2=CN(C)N=C2)=C1C(F)(F)F OTKWRWDKWFPCKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLDEJRULXQKQL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C=2N(N=C(C)C=2)C)=C1C(F)(F)F SWLDEJRULXQKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFBUARGBGYWIEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(2-methylpyrazol-3-yl)-4-propan-2-ylbenzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C=2N(N=CC=2)C)=C1C(C)C QFBUARGBGYWIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZNYPWDKIWYIIE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(3-cyanophenyl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1C(F)(F)F IZNYPWDKIWYIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQXDSJROUYVTQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(3-methoxyprop-1-ynyl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COCC#CC1=CC(C(=O)OC)=C(N)C=C1C(F)(F)F KQXDSJROUYVTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMLZSRPMHDENP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-(3-methoxypropanoyl)-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COCCC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=C(N)C=C1C(F)(F)F WAMLZSRPMHDENP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHGCORRVXFSIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-butanoyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=C(N)C=C1C(F)(F)F NIHGCORRVXFSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AISFIYCZBJZEGE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-iodo-4-propan-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=C(C(C)C)C=C1N AISFIYCZBJZEGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFUHFOLSYLYNX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-nitro-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(C(F)(F)F)C=C1N YPFUHFOLSYLYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAMKOUDAYEPCD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-iodo-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1I POAMKOUDAYEPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIVLZSKPZLVHTO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-5-propanoyl-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound CCC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=C(C)C=C1C(F)(F)F AIVLZSKPZLVHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWYTYPBELXGLA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-propan-2-ylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(C)C IXWYTYPBELXGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAVHQTLPDPRXDB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C(I)=C1 GAVHQTLPDPRXDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNDXQLBZYIZEK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-acetyl-2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(C)=O)=C(C(F)(F)F)C=C1N OCNDXQLBZYIZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- ZPAPCUKKKOSLPZ-UHFFFAOYSA-N morphan Chemical compound C1CNC2CCCC1C2 ZPAPCUKKKOSLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- AWXXNBQGZBENFO-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1.C1COCCN1 AWXXNBQGZBENFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSELHYJGEKXXRP-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-dioxo-6-(1-propan-2-yloxyethyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N1C(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1C=C(C(F)(F)F)C(C(C)OC(C)C)=C2 DSELHYJGEKXXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZWSWGBRWWTWJP-UHFFFAOYSA-N n-[2,4-dioxo-6-(1-propoxypropyl)-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N1C(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1C=C(C(F)(F)F)C(C(CC)OCCC)=C2 NZWSWGBRWWTWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOVNLLLZFZCKIY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(1-methylpyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-propan-2-yl-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=2NC(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C=2C=C1C=1C=NN(C)C=1 YOVNLLLZFZCKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVNRIDLEZRQFH-UHFFFAOYSA-N n-[6-(3-hydroxypropyl)-2,4-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=C(CCCO)C=C2C(=O)N(NS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 CZVNRIDLEZRQFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCUIHJFHRWMGR-UHFFFAOYSA-N n-[6-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N1N=C(C)C=C1C1=CC(C(N(NS(C)(=O)=O)C(=O)N2)=O)=C2C=C1C(F)(F)F DHCUIHJFHRWMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPDMSJMOVHJBAA-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-2,4-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)C1=C(N)C=C2C(=O)N(NS(=O)(=O)C)C(=O)NC2=C1 UPDMSJMOVHJBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKAVMHPNXUYHY-UHFFFAOYSA-N n-[6-butanoyl-2,4-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound N1C(=O)N(NS(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1C=C(C(F)(F)F)C(C(=O)CCC)=C2 AMKAVMHPNXUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSGNDJYOXXCRGB-UHFFFAOYSA-N n-[7-(fluoromethyl)-2,4-dioxo-6-(2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)-1h-quinazolin-3-yl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)N1N=CC=C1C1=CC(C(N(NS(C)(=O)=O)C(=O)N2)=O)=C2C=C1CF HSGNDJYOXXCRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053180 other antiepileptics in atc Drugs 0.000 description 1
- 238000006709 oxidative esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000003650 oxygenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002371 pentifylline Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960002808 pholcodine Drugs 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009596 postnatal growth Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229950004859 profadol Drugs 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006233 propoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPHZCCLSTZAHX-UHFFFAOYSA-N pteridine 7H-purine Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=N1.N1=CN=CC2=NC=CN=C21 ONPHZCCLSTZAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002991 quinine salicylate Drugs 0.000 description 1
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 1
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M sodium;carbonic acid;hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O.OC([O-])=O POECFFCNUXZPJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrogen phosphite Chemical compound [Na+].OP(O)[O-] KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 229940118176 surmontil Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- ZXFRFPSZAKNPQQ-YTWAJWBKSA-N tezampanel Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H]2C[C@H](NC[C@@H]2CC1)C(=O)O)CC=1N=NNN=1 ZXFRFPSZAKNPQQ-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 229940035276 tofranil-pm Drugs 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QTYBKWIPVOTUQI-UHFFFAOYSA-N tributyl(2,3-dihydrofuran-5-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CCCO1 QTYBKWIPVOTUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSAQUGDPUIJEK-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2-phenylmethoxypyrazol-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=NN1OCC1=CC=CC=C1 QSSAQUGDPUIJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N trimipramine maleate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CC2=CC=CC=C2[NH+](CC(C[NH+](C)C)C)C2=CC=CC=C21 YDGHCKHAXOUQOS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O ASTWEMOBIXQPPV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940045977 vivactil Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/66—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/18—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups bound to carbon atoms of carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1Hكينازولين2، 4دايونات 1H-quinazoline-2,4-diones الملخص يتعلق الاختراع الحالي بـ 1H-كينازولين-2، 4-دايونات 1H-quinazoline-2,4-diones ذو الصيغة (I)حيث R1 و R2 هما كم تم تعريفهما في الوصف الكتابى، تحضيرهم، استخدامهم كأدوية، والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليهم. وأكثر من ذلك تم توضيح المركبات الوسيطة لتصنيع المركبات ذات الصيغة (I) والاتحادات التى تتضمن مركبات الصيغة (I).
Description
7-كينازولين--؛ ؛-دايونات 1H-quinazoline-2,4-diones الوصف الكامل خلفية الاختراع : يتعلق الاختراع Jl ب 1H -كينازولين Y= 4 -دايونات 1H-Quinazoline- 4-diones 2« تحضير ها ٠ استخدامها كأدوية؛ وتركيبات Adana تحتوى عليهم. وصف عام للاختراع: بشكل خاصء يقدم الاختراع الحالى مركبات ذات الصيغة (1) 0 Cr R' N Ke H 0 حيث R1 تمثل «CF3 عم «CH3CF2 «CH3CHF- «CH2F ايل ethyl أو أيزو is0-propyl Jus و تمثل alkyl JST R2 مستبدل بواحد أو أكثر من dan البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين <halogen نيتقرو nitro سيانو «cyano أسيل الا هيدروكسى hydroxy أوكسو ٠ (=0) oxo ألكوكسى alkoxy ألكوكسى حلقى «acyloxy (us shu «cycloalkoxy ألكوكسى كربونيلوكسى «alkoxycarbonyloxy أمينو camino Yo ألكيل أمينو مصنصة1طاله؛ ثنائى ألكيل أمينو cdialkylamino فورميل «formyl أسيل cacylamino sis ألكوكسى كربونيل alkoxycarbonylamino sis أو تمثل R2 سيكليل ألكيل غير متجانس heterocyclylakyl مستبدل بواحد أو أكثر من «Jay البدائل al تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين chalogen نيترو ‘nitro سيانو مصورء؛ هيدروكسى hydroxy ألكوكسى (11:0ة؛ ألكيل كربونيلوكسى «alkylcarbonyloxy | ٠٠ ألكوكسى كربونيلوكسى calkoxycarbonyloxy أمينو camino ألكيل أمينو مصتصتةاتوالة؛ شائى ألكيل أمينو وصنصتة1والة:0؛ الكوكسى كربونيل أمينو «alkoxycarbonylamino او تمثل R2 فينيل phenyl مستبدل بواحد أو أكثر من بديل البدائل طرف v ألكانيديل hydroxy هيدروكسى cyano التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو chydroxyalkyl هيدروكسى ألكيل «alkoxy ألكوكسى calkenediyl ألكينيديل 1180601 «alkoxycarbonyl ألكوكسى كربونيل calkylcarbonyl ألكيل كربونيل formyl فورميل calkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى <alkylcarbonyloxy ألكيل كربو تيلوكسى أمينو ألكيل dialkylamino ثائى ألكيل أميتو calkylamino ألكيل أمينو camino أمينو | ٠ ثتائى ألكيل أمينو ألكيل calkylaminoalkyl ألكيل أمينو ألكيل caminoalkyl أو «alkoxycarbonylamino sil ألكوكسى كربونيل «dialkylaminoalkyl استبدل اختيارياً بواحد أو أكثر من heterocyclyl سيكليل غير متجانس R2 تمثل بديل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين 001080 هيدروكسى هيدروكسى ألكيل calkyl نيترو تنص سيانو مصدىء ألكيل camino أمينو hydroxy Ve ألكيل أمينو ألكيل caminoalkyl ألكيل gid «alkoxyalkyl ألكوكسى ألكيل <hydroxalkyl ألكوكسى cacyl أسيل «dialkylaminoalkyl ثنائى ألكيل أمينو ألكيل calkylaminoalkyl أمينو «alkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى cacyloxy أسيلوكسى alkoxy أسيل أمينو cdialkylamino ثتائى ألكيل أمينو calkylamino sue ألكيل camino والذى يرتبط الحلقى الغير alkoxycarbonylamino كربونيل أمينو Ss مسنسوارءة؛ ٠ أملاحهم. tcarbon عن طريق ذرة -كربون phenyl متجانس بحلقة الفينيل فى الوصف الكتابى الحالى؛ يجب تطبيق التعريفات التالية إذا لم يعطى تعريف : آخر خاص مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة؛ alkyl ألكيل de gana "Alkyl تمثل "ألكيل مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ بشكل خاص Cy ppalkyl يفضل أن تمثل 01-12 ألكيل Y- مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ على سبيل Cp alkyl يفضل أن تمثل 01-6 ألكيل - أيزو ao ن- iso-propyl ن - -« أو أيزو-بروبيل ethyl ايثيل «methyl المثال» ميثيل «n-hexyl ن -بنتيل 0-0601 ن -هكسيل tert-butyl سيك -»6: -أو ترت -بيوتيل ciso- - ن «n-decyl ن -ديسيل n-nonyl ن -نونيل n-octyl -اوكتيل «n-heptyl ن -هبتيل «methyl مع تفضيل خاص معطى للميثيل «n-dodecyl ن -دوديسيل n-undecyl انديسيل Yo tert-butyl وترت -بيوتيل iso-propyl أيزو -بروبيل «n-propyl -بروبيل ethyl Jil مستقيمة السلسلة أو alkandiyl مجموعة ألكانديل "Alkanediyl تمثل "الكانيديل اضرف
متفرعة السلسلة مرتبطة بذرتين كربون carbon مختلفين بالجزئ؛ تمثل بصورة مفضلة 1-32 ألكانديل alkandiyl ,© مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ بشكل خاص تمثل Cl- 6 الكانيديل alkanediyl © مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة بشكل مفضل؛ على سبيل «Jali ميثانيديل ١ ¢(-CH2-) methanediyl ؟ -ايثانيديل -CH2-CH2-) 1,2-ethanediyl ١٠١١ ) © -ايثاتنيديل 1,1-ethanediyl (-(33ن) تن -)) د نح —Y 0-١ بروبانيديل 1,3-propanediyl ب1,2 1,1 و ١ = FO) = Y= 4 -بيوتانيديل 1,4-butanediyl ,-1,3 ,-1.2 .-1.,1» مع تفضيل خاص معطى للميثانيديل 0067801 ١ ١ -ايثانيديل Y ٠ 1,1-ethanediyl -ايخانيديل ٠ 1,2-ethanediyl ¥ -بروباتيديل -1,3 ١ 0100201 4 -بيوتانيديل -1,4-butanediyl Ye يجب أن يكون كل جزء ألكيل alkyl من "الكوكسى "alkoxy "الكوكسى ألكيل «"alkoxyalkyl "الكوكسى كربونيل "alkoxycarbonyl "ألكوكسى كربونيل ألكيل "alkoxycarbonylalkyl و "هالوجين ألكيل halogenalkyl له معنى مشابه كما وصف في التعريف السابق ذكره ل " ألكيل اوالة". تمثل "األكينيل dc gana "Alkenyl ألكينيل alkenyl مستقيمة السلسلة أو متفرعة Yo السلسلة؛ يفضل 02-6 ألكينيل «Co.ealkenyl على سبيل المثال» فينيل evinyl اللديل allyl ١-بروبينيل ٠ 1-propenyl أيزوبروبينيل «isopropenyl "-بيوتينيل 2-butenyl 7 -بنتينيل «2-pentenyl "-هكسينيل 2-hexenyl الخ. ويفضل أن Jia 2-4 ألكينيل .Caqalkenyl تمثل "الكينيديل "Alkenediyl مجموعة ألكينيديل alkenediyl مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة مرتبطة بذرتين كربون carbon مختلفتين بالجزئ؛ تمثل بشكل مفضل C2- © 6 ألكينيديل Cog alkenediyl مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة ؛ على سبيل المثال؛ = CH «——CH=C (CH3)- «——CH دجن.-تن = CH=C «= C(CH3)=CH-CH2 «——CH C(CH3)=CH- <-——CH =CH-CH=CH «——CH = CH-C (CH3)H «——(CH3)-CH2 «CH = © (CH3) -CH =CH- «——CH = CH مع تفضيل معطى ل 011-0112 = «==CH .——CH = CH-CH=CH Acyl Jud Yo هو ألكيل كربونيل <alkylcarbonyl اريل كربونيل arylcarbonyl 0 ارألكيل كربونيل -aralkylcarbonyl يمثل "الكاينيل "Alkynyl مجموعة alkynyl JS) مستقيمة السلسلة أو متفرعة
° السلسلة؛ يفضل 02-6 الكاينيل «Cy galkynyl على Ju wu المثال» ايفينيل cethenyl بروبارجيل <1-propynyl لينيابورب-١ «propargyl أيزوبروبينيل -7(-١ disopropenyl أو )٠ بيوتاينيل or 3) butynyl -2) -1 ١-(ا-و ) بنتينيل (١ 1- (2- or 3) pentenyl ؟- (v4 هكسينيل or 3( hexenyl -2) -1» الخ.؛ يمشل JS مفضل 02-6 الكاينيل .© salkynyl ° و يمتثل بشكل خاص ايثاينيل ethynyl بشكل مفضل. يمثل "الاريل "Aryl مجموعة هيدروكربون C6- 4c sana Agila hydrocarbon 0 هيدروكربون اروماتى aromatic hydrocarbon و.م؛ على سبيل المثال فينيل «phenyl نفئيل «naphthyl خصوصاً فينيل .phenyl يشير "ار ألكيل "Aralkyl الى "ازيل "Aryl مرتبط ب “الكيل "Alkyl )38 كما تم ٠ تعريفه من قبل) يمثل؛ على سبيل المثال بنزيل benzyl -ميثيل بنزيل 0 «methylbenzyl "-فينيل a »© «2-phenylethyl Jf) -ثنائى ميثيل بنزيل o,0- «dimethylbenzyl خصوصاً بنزيل benzyl يمثل ' الحلقى الغير متجانس " نظام حلقة اروماتية مشبعة؛ مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غيرمتجانسة على الأقل. يفضل أن تكون الحلقات الغير متجانسة من ؟ الى ١١ Ve ذرات تمثل حلقة حيث Fo) ذرات للحلقة غير متجانسة. يمكن أن تمثل الحلقات الغير متجانسة كنظام حلقة مفرد أو كأنظمة حلقة ثلاثية الحلقة ؛ يفضل كنظام حلقة مفرد أو كتظام حلقة البنزانيلية .benz-annelated يمكن أن تتكون أنظمة الحلقة ثنائية الحلقة أو ثلاثية الحلقة عن طريق اضافة انيلين annelation لاثنين أو أكثر من lila بواسطة ذرة قنطرة Sie cbridging atom اكسجين «oxygen ٠ كبريت sulfur نتروجين nitrogen أو بواسطة مجموعة قنطرة؛ مثلاً ألكانيديل alkanediyl أو ألكينيديل 11:2060[1. (Say أن تكون الحلقة الغير متجانسة مستبدلة بواسطة واحد أو أكثر من البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من أوكسو 0x0 )0 =( هالوجين «nitro 545 halogen سيانو <cyano ألكيل calkyl الكانيديل calkandiyl ألكينيديل calkenediyl ألكوكسى calkoxy ألكوكسى ألكيل calkoxyalkyl ألكوكسى كربوتيل «alkoxycarbonyl | Yo ألكوكسى كربوتيل ألكيل calkoxycarbonylalkyl هالوجين ألكيل <halogenalkyl اريل caryl اريلوكسى caryloxy اريل ألكيل arylalkyl أمثلة الشقوق الحلقية الغير متجانسة هى: بيرول pyrrole بيرولين <pyrroline بيروليدين pyrrolidine اضف
. بيرازول <pyrazole بيرازولين «pyrazoline بيرازوليدين pyrazolidine ايميدازول «imidazole ايميدازولين «imidazoline ايميدازوليدين «imidazolidine ترايازول «triazole ترايازولين etriazoline ترايازوليدين ctetrazole Js 3) 5% «triazolidine فيوران «furane ثتائى هيدرو فيوران ely; «dihydrofurane هيدرو فيوران tetrahydrofuran stetrahydrofurane 8 فيورازان furazane (اوكسادايازول «(oxadiazole 5 أوكسولان «dioxolane شيوفين عصعطممنطاء ثنائى هيدروثيوفين ely) «dihydrothiophene هيدرو ثيجوفين «tetrahydrothiophene اوكسازول coxazole اوكسازولين coxazoline اوكسازوليدين coxazolidine أيزوكسازول cisoxazole أيزوكسازولين cisoxazoline أيزوكسازوليدين «isoxazolidine شيازول «thiazole تيازولين cthiazoline ثيازوليدين cthiazolidine Ve أيزوثيازول 80162016 أيزوثيازولين 80112016 أيزوثيازوليدين cisothiazolidine تيادايازول «thiadiazole ثيادايازولين cthiadiazoline ثيادايازوليدين cthiadiazolidine بيريدين «pyridine بيبريدين «piperidine ببريدازين «pyridazine بيرازين «pyrazine بيبرازين «piperazine ترايازين «triazine بيران «pyrane رباعى هيدرو بيران ع0ة017ه:0870؛ ثيوبيران dthiopyrane رباعى هيدرو ثيوبيران ctetrahydrothiopyrane Yo اوكسازين coxazine ثيازين A cthiazine اوكسين «dioxine مورفولين 06:ا00000؛ بيورين purine بتيريدين pteridine و الحلقات الغير متجانسة البنزائيلية المطابقة؛ على سبيل المثال اندول cindole أيزواندول dsoindole كومارين «coumarin أيزوكينولين cisoquinoline كينولين quinoline وماشابه. " الذرات الغير متجانسة " هى ذرات غير الكربون carbon والهيدروجين chydrogen Ye يفضل نتروجين ٠ (N) nitrogen اكسجين oxygen (0) أو كبريت (S) sulfur يمثل "الهالوجين "Halogen فلورو fluoro كلورو «chloro برومو bromo أو يودو م00 يمثل بشكل مفضل فلورو fluoro كلورو chloro أو برومو bromo ويمثل كلورو chloro بشكل خاص مفضل. تظهر المركبات ذات الصيغة (1) في صورة حرة كملح أو على هيئة ايون هجين. Yo الوصف adil all : فى هذا الوصف الكتابى؛ إلا إذا أشير لغير ذلك؛ من المفهوم أن تكون لغة مثل " مركبات الصيغة )1( " تشمل المركبات في أى صورة؛ على سبيل المثال قاعدة حرة أو اضرف
صورة ملح اضافة حمض. تعتبر الأملاح الغير مناسبة للاستخدامات الصيدلانية ولكن التى يمكن استخدامها؛ على سبيل المثال؛ لعزل أو تنقية المركبات الحرة ذات الصيغة (1)؛ Jie البيكرات picrates أو الفوق كلورات perchlorates مشتملة أيضاً . للاستخدام العلاجىء تستخدم فقط الأملاح المقبولة صيدلانياً أو المركبات الحرة (حيث تكون قابلة للتطبيق في © صورة مستحضرات صيدلانية)؛ والتى تفضل لذلك. تعتبر الأملاح أملاح مقبولة فسيولوجياً؛ المكونة؛ كما هو قابل للتطبيق؛ بإضافة حمض أو قاعدة. يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة (I) في صورة توتومرات tautomers مختلفة؛ على سبيل المثال؛ يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة (1) كيتو -اينول - توتومريزم -keto-enol-tautomerism في هذا الوصف الكتابى؛ Jody رسم توتومر tautomer ٠ ممكن واحد توتومرات tautomers ممكنة أخرى بالمثل. تضمنت توتومرات tautomers مركبات الصيغة (I) أيضاً في الاختراع. يمكن أن تظهر مركبات الصيغة (I) صورة ايونات هجينة مختلفة. على سبيل (Ja) يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة (I) مجموعات أمينية amino مضاف لها بروتون protonated ومجموعات كربوكسى carboxy منزوعة البروتون -deprotonated ٠ في هذا الوصف الكتابى؛ يشمل رسم المركب في صورة حرة الايونات الهجينة Zwitterions الممكنة الأخرى بالمثل. يتضمن الاختراع أيضاً ايونات هجينة zwitterions للمركبات ذات الصيغة (I) . يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة (1) في صورة نشطة ضوئياً أو في صورة مخاليط من ايسومرات ضوئية؛ مثلاً في صورة مخاليط راسيمية racemic أو مخاليط ديإستريومرية diastereomeric بشكل cals يمكن أن توجد ذرة ve (ات) كربون carbon غير متماثلة في المركبات ذات الصيغة )1( وأملاحها. تضمن الاختراع أيضاً كل الايسومرات الضوئية ومخاليطهاء مشتملة على مخاليط راسيمية racemic | يمكن أن تظهر مركبات الصيغة (1) في صورة نشطة ضؤئياً أو في صورة مخاليط من الأيسومرية الأتروبية Nie catropisomers نتيجة التدوير الممنوع على الرابطة Yo المفردة. بشكل خاص يمكن أن يكون التدوير الممنوع بين 82 و قلب الجزئ مصدر للأيسومرية الأتروبية .atropisomerism تضمن الاختراع أيضاً كل الأيسومرات الأتروبية atropisomers ومخاليطهاء مشتملة على المخاليط الراسيمية racemic
A
تم تعريف البدائل المفضلة؛ المعدلات المفضلة للقيم العددية أو المعدلات المفضلة للشقوق الموجودة في الصيغة (1) والمركبات الوسيطة المطابقة لاحقا. الإ150-0100. Jus أو أيزو CF2H «CHF2 «CF3 81 تمثل -iso-propyl أو أيزو -بروبيل 3 laa بشكل مفضل R1 تمثل .0153 تمثل 81 بشكل مفضل خاص جداً 0 iso-Propyl Us sr 53d تمثل 81 بشكل مفضل خاص جداً ألكيل [نرطللهزت-©) استبدل بواحد الى ثلاث (C1-C4) تمثل 82 بشكل مفضل ‘nitro نيترى chalogen بدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين ألكيل كربونيل 10168:5001لة(ي0-,0)؛ هيدروكسى (C1-C4) (HCO cyano سيانو )©- ألكيل كربونيلوكسى (C1-C4) «(C-Capalkoxy لالمموسعليطل (61-4) ألكوكسى ٠ «(C1-Cy)alkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى (C1-C4) «Cy)alkylcarbonyloxy ثنائى (01-04) ألكيل أمينو «(C1-Cyalkylamino sud ألكيل (C1-C4) camino أمينو )0.- ألكوكسى كربونيل أمينو (C1-C4) cacylamino أسيل أمينو «di(C,-Cy4)alkylamino -Cq)alkoxycarbonylamino heterocyclyl(Ci- أكيل (C1-C4) ب تمثل 82 بشكل مفضل سيكليل غير متجانس نتوين مستبدل بواسطة واحد الى ثلاث بدائلء البدائل التى تم اختيارها من المجموعة أوكسو chydroxy هيدروكسى «cyano نيترىو ون سيانو <halogen المكونة من هالوجين (Ca dla ألكوكسى (C3-CT7) «(Ci-Ca)alkoxy (oS SI (C1-C4) م«ه. (C1-C4) «(C-Co)alkylcarbonyloxy ألكيل كربونيلوكسى (C1-C4) «Cy)cycloalkoxy ألكيل أمينو (C1-C4) ¢amino أمينو «(Ci-Colalkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى Y. (C1-C4) «di(Ci-Cy)alkylamino كيل أمينو (C1-C4) شائى «(C;-Cy)alkylamino و يتكون السيكليل الغير متجانس )©, -Ca)alkoxycarbonylamino sisal ألكوكسى كربونيل ذرات التى تمثل الحلقة هى ذرات ©-١ ذرة تمثل حلقة حيث ١١ من ؟ الى heterocyclyl غير متجانسة. مستبدل بواحد الى ثلاث بدائل» البدائل التى phenyl بشكل مفضل فينيل R2 Jus Yo هيدروكسى hydroxy هيدروكسى cyano تم اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو ألكانيديل 1نرنةعهة»اله(ي0-,©)؛ ألكينيديل (C1-C4) <hydroxy(C;-Cg)alkyl ألكيل (C1-C4)
(C1-C4) calkenediyl ألكوكسى (C1-C4) «(C-Colalkoxy ألكيل كربونيلوكسى (Cr- oS Sf (C1-C4) «Cy)alkylcarbonyloxy كربو تيلوكسى +(Cy-Cyalkoxycarbonyloxy (C1-C4) أأكيل كربونيلوكمى (C1-C4) «(Ci-Copalkylcarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى «(Ci-Cy)alkoxycarbonyloxy أمينى (C1-C4) camino ألكيل أمينو (C- «Cpalkylamino © ثائى JST (C1-C4) أمينو <di(C)-Coyalkylamino أمينو (C1-C4) ألكيل (C1-C4) camino(C;-Cyalkyl ألكيل أمينو (C1-C4) ألكيل (Cy-Ca)alkylamino(C;- (C1-C4) 38 (Cypalkyl ألكيل أمينو (C1-C4) ألكيل أمينو di(C,-Cy)alkylamino(Cy- (C1-C4) «C,)alkylamino ألكوكسى كربونيل أمينو -(C;-Cy)alkoxycarbonylamino تمثل R2 بشكل مفضل سيكليل غير متجانس heterocyclyl مستبدل اختيارياً بواحد ٠ الى ثلاث بدائل» البدائل التي تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين halogen هيدروكسى chydroxyl أمينو «cyano giles «nitro su camino (01-04) ألكيل -:©) «Cpalkyl هيدروكسى (C1-Ca) ألكيل ابوالةزت- )لني (C1-C4) ألكوكسى ألكيل «(C1-Cy)alkoxyalkyl أمينو (C1-C4) ألكيل الوللزت-:©)مصنتحة؛ (C1-C4) ألكيل أمينو (C1-C4) ألكيل (C1-C4) J «(C-Cy)alkylamino(C;-Cualkyl ألكيل (C1-C4) sud (HCO «di(Cy-Capalkylamino(C,-Colalkyl Jif 10 ألكيل (C1-C4) كربونيل (Ci (C1-C4) «Cs)alkylcarbonyl الكوكسى «(C;-Caalkoxy أسيلوكسي (C1-C4) «acyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى «(Ci-Cy)alkoxycarbonyloxy أمينو (C1-C4) camino ألكيل أمينو (C;-Cy)alkylamino شائى (C1-C4) ألكيل «di(C)-Cyalkylamino sud أسيل أمينو ممتنصسعائعة» (C1-C4) ألكوكسى كربونيل «(Ci-Cy)alkoxycarbonylamino sis يتكون vy. السيكليل الغير متجانس heterocyclyl من “ الى ١١ ذرة تمثل حلقة حيث ١-؟ ذرات من التى تمثل الحلقة هى ذرات غير متجانسة والذى بواسطتها ترتبط الحلقة الغهر متجانسة بحلقة الفينيل phenyl عن طريق ذرة -كربون. تمثل #2 بشكل مفضل (C1-C4) ألكيل 1رطللة(ي-,©) مستبدل ببديل واحد؛ البديل الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من فلورو fluoro كلورو cchloro برومو 0150 Yeo نيترو «nitro سيانو (HCO «cyano ميثيل كربونيل «methylcarbonyl ايثيل كربونيل «ethylcarbonyl ن -بروبيل كربونيل «n-propylcarbonyl أ-بروبيل كربونيل - «propylcarbonyl هيدروكسى hydroxy ميثوكسى «methoxy ايثوكسى ethoxy © - YY4A
Ve ميثيل كربونيل أمينو (HCONH 01000 بروبوكسى 0-0000 أ-بروبوكسى -بروبيل كربونيل cethylcarbonylamino sil كربونيل Ji ¢methylcarbonylamino ٠ «i-propylcarbonylamino -بروبيل كربونيل أمينو i «n-propylcarbonylamino أمينو ايثوكسى كر بونيلوكسى cmethoxycarbonyloxy ميثوكسى كر بونيلوكسى — «n-propoxycarbonyloxy ن -بروبوكسى كربونيلوكسى «ethoxycarbonyloxy ° ميثيل أمينو camino أمينو «i-propoxycarbonyloxy بروبوكسى كربونيلوكسى ن -بروبيل أمينو 100صتة71م1-0:0 أ-بروبيل cethylamino sud ايثيل «methylamino di (n- شائى ايثيل أمينو «diethylamino ثنائى ميثيل أمينو «dimethylamino sil ثنائى (أ-بروبيل) أمينو «di (n-propyDamino sid إن -بروبيل) AE propylamino ايثوكسى emethoxycarbonylamino ميثوكسى كربونيل أمينو «di(i-propyl)amino Ye n- -بروبوكسسى كربونيل أمينو cethoxycarbonylamino كربونيل أمينو -1-propoxycarbonylamino -بروبوكسى كربونيل أمينو f ¢propoxycarbonylamino غير متجانس heterocyclylmethyl بشكل مفضل خاص سيكليل ميثيل R2 تمثل <halogen مستبدل ببديل واحدء البديل الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من هالوجين cethoxy ايثوكسى «methoxy ميثوكسى chydroxy هيدروكسى «cyano سيانو nitro تنيترو Vo ميثيل كر بونيلوكسى ci-propoxy أ-بروبوكسى ¢N-PIOPOXY ن -بروبوكسى ن -بروبيل كربونيلوكسى «ethylcarbonyloxy ايثيل كربونيلوكسى «methylcarbonyloxy ميثوكسى ¢i-propylcarbonyloxy أ-بروبيل كربونيلوكسى n-propylcarbonyloxy - نا «ethoxycarbonyloxy ايثوكسى كربونيلوكسى «methoxycarbonyloxy كربونيلوكسى 1- أ -بروبوكسى كربونيلوكسى en-propoxycarbonyloxy بروبوكسى كربونيلوكسى © أمينو Jad «methylamino sul (fie camino أمينو «propoxycarbonyloxy ثنائى «i-propylamino أ -بروبيل أمينو «n-propylamino sud ن -بروبيل «ethylamino ثنائى (ن -بروبيل) أمينو diethylamino أمينو Ji ثنائى «dimethylamino ميثيل أمينو ميثوكسى كربونيل cdi(i-propyl)amino -بروبيل) أمينو f) ثتائى «di(n-propyl)amino - ن «ethoxycarbonylamino ايتوكسى كربوتنيل أمينو «methoxycarbonylamino أمينى Yo i أ -بروبوكسى كربونيل أمينو anpropoxycarbonylamino بروبوكسى كربونيل أمينو الذى تم اختياره من heterocyclyl و السيكليل الغير متجانس propoxycarbonylamino
١ «pyrrolidine بيروليدين «pyrroline بيرولين pyrrole المجموعة المكونة من بيرول بيرازوليدين 0717220110106 ايميدازول «pyrazoline بيرازول 722016( بيرازولين triazole ترايازول <imidazolidine ايميدازوليدين «imidazoline ايميدازولين 01082016 «furane فيوران ctetrazole تترازول «triazolidine ترايازوليدين ctriazoline ترايازولين فيورازان ctetrahydrofurane رباعى هيدروفيوران «dihydrofurane هيدروفيوران She ithiophene ثيوفين «dioxolane لان sus of ثنائى ¢(oxadiazole (اوكساديازول 820 «tetrahydrothiophene رباعى هيدروثيوفين «dihydrothiophene هيدرو ثيوفين Al أيزوكسازول coxazolidine اوكسازوليدين coxazoline اوكسازوليدين oxazole اوكسازول ثيازول «isoxazolidine أيزوكسازوليدين cisoxazoline أيزوكسازولين cisoxazole disothiazole أيزوثيازول cthiadiazolidine ثيازوليدين cthiadiazoline ثيازولين «thiazole Ye «thiadiazole ثيادايازول cisothiazolidine أيزوثيازوليدين cisothiazoline أيزوثيازولين بيريدين 011801820110106 thiadiazolidine ثيادايازوليدين cthiadiazoline ثيادايازولين بيرازين 01772106 بيبرازين «pyridazine بيريدازين epiperidine بيبريدين «pyridine 160727070017026 هيدرو بيران eb) «pyrane (J su «triazine ترايازين «piperazine «oxazine اوكسازين ctetrahydrothiopyrane (J) yu ofi 9 ja رباعى cthiopyrane ثيوبيران Vo ‘purine بيورين «morpholine مورفولين cdioxine ثائى اوكسين cthiazine ثيازين benz-annelated بتيريدين نكم والحلقات الغير متجانسة البنزانيلية المطابقة «coumarin كيومارين cisoindole أيزواندول indole اندول Ne <heterocycles -quinoline كينولين ¢isoquinoline أيزوكينولين بشكل مفضل خاص فينيل مستبدل بواحد الى ثلاث بدائل؛ البدائل التى تم R2 تمثل Y. ألكانيديل hydroxy هيدروكسى cyano اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو - © «ethoxy ايثوكسى methoxy ميثوكسى calkenediyl ألكينيديل calkanediyl ميثيل كربونيلوكسى ci-propoxy أ -بروبوكسى en-propoxy بروبوكسى -بروبيل كربونيلوكسى cethylcarbonyloxy ايثيل كربونيلوكسى «methylcarbonyloxy ميثوكسى ¢i-propylcarbonyloxy أ-بروبيل كربونيلوكسى a-propylcarbonyloxy | Yo - «ethoxycarbonyloxy ايثوكسى كربونيلوكسى «methoxycarbonyloxy كر بونيلوكسى i- -بروبوكسيى كربونيلوكسى | m-propoxycarbonyloxy بروبوكسى كربونيلوكسى ارق
VY
PERN ايثيل «methylamino ميثيل أمينتو camino أمينو «propoxycarbonyloxy «ethylamino ن -بروبيل أمينو «n-propylamino أ -بروبيل أمينو ci-propylamino ثنائى ميثيل أمينو cdimethylamino ثنائى ايثيل أمينى cdiethylamino ثنائى (ن -بروبيل) أمينو f) 2 «di(n-propyl)amino -بروبيل) أمينو) أمينو ميثيل مصنتصة(01)0-0:0071» ميثيل sid © ميثيل «methylaminomethyl ايثيل أمينو ميثيل cethylaminomethyl ن -بروبيل أمينو ميثيل «n-propylaminomethyl أ -بروبيل أمينو ميثيل ¢i-propylaminomethyl ثنائى ميثيل أمينو ميثيل 00006171ن7<ة21006071؛ ثنائى ايثيل أمينو ميثيل «diethylaminomethyl ثنائى (ن -بروبيل) أمينو ميثيل «di(n-propyl)aminomethyl ثنائى f) -بروبيل) أمينو ميثيل «di(i-propyl)aminomethyl ميثوكسى كربونيل أمينو «methoxycarbonylamino ne -بروبوكسى كربونيل أمينو cethoxycarbonylamino ايثوكسى كربونيل أمينو ٠ .i-propoxycarbonylamino -بروبوكسى كربونيل أمينو i «propoxycarbonylamino Lota) Jaa Galatia ye JS als (unde JS R2 Bi اثنين من البدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين halogen هيدروكسى hydroxy أمينو camino نيترو «nitro سيانو «cyano ميثيل «methyl ايثيل ethyl Vo ن -بروبيل n-propyl أ «dus هيدروكسى ميثيل 0-0001 هيدروكسي مثيل chydroxymethyl هيدروكسى ايثيل hydroxyethyl هيدروكسى -ن -بروبيل hydroxy- n- 01 هيدروكسى -أ -بروبيل chydroxy-i-propyl ميثوكسي ميثيل «methoxymethyl ض ميثوكسى «methoxyethyl Ji ميثوكسى -ن -بروبيل cmethoxy-n-propyl ميثوكسى ًّ -بروبيل sisal «methoxy-i-propyl ميثيل «aminoethyl Jf sid caminomethyl أمينو ٠ 0 = -بروبيل <amino-n-propyl أمينو I= -بروبيل «amino-i-propyl ميثيل أمينو ميثيل «methylaminomethyl ميثيل أمينو ايثيل «methylaminoethyl ميثيل أمينو -حن -بروبيل «methylamino-n-propyl ميثيل I= sid -بروبيل methylamino-i-propyl ثنائى ميثيل أمينو ميثيل «dimethylaminomethyl ثنائى ميثيل sud ايثيل cdimethylaminoethyl ثنائى ميثيل أمينو -ن -بروبيل cdimethylamino n-propyl ثنائى ميثيل أمينو T= -بروبيل (HCO «dimethylamino-i-propyl | Ye ميثيل كربونيل 0601:0001 ايثيل كربونيل cethylcarbonyl ن -بروبيل كربونيل «n-propylcarbonyl أ -بروبيل كربونيل - «propylcarbonyl ميثوكسى methoxy أيثوكسى cethoxy ن -بروبوكسى i ¢N-PrOPOXY
VY
ايثيل <methylcarbonylamino sil كربونيل Jie ¢HCONH ¢i-propoxy -بروبوكسى n- inal ن -بروبيل كربونيسل «ethylcarbonylamino — id كربونيسل «i-propylcarbonylamino HCO HCO -بروبيل كربونيل أمينو i «propylcarbonylamino Yo n- -بروبيل كربونيل cethylcarbonyl ايثيل كربونيل «methylcarbonyl ميثيل كربونيل ميثيل كربونيلوكسى di-propylcarbonyl أ -بروبيل كربونيل «propylcarbonyl -بروبيل cethoxycarbonylamino ايثيل كر بونيلوكسى cmethoxycarbonylamino i Sli SJ us» أ an-propoxycarbonylamino كربوتيلوكسسى ايثوكسى cmethoxycarbonylamino sil ميثوكسى كربونيل cpropoxycarbonylamino Ye n- ن -بروبوكسى كربونيل أمينو «ethoxycarbonylamino أمينو Jig S ¢ i-propoxycarbonylamino أ -بروبوكسى كربونيل أمينو «propoxycarbonylamino السيكليل الغير متجانس الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من
N N .N N
J نما 7 7 7 7 0 0 0 NN جا ا NS
OOOO )
N N 3 0 0 00) ب ل نأ لبا نا لا بواسطة ذرة كربون phenyl وحيث ارتبطت الحلقة الغير متجانسة بحلقة فينيل .carbon تمثل 82 بشكل مفضل خاص سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة واحد chalogen أو اثنين من البدائل؛ تم اختيار البدائل من المجموعة المكونة من هالوجين اثيل «methyl ميثيل «cyano سيانو «nitro نيترو amino أمينو hydroxy هيدروكسى Yo i-propyl أ -بروبيل n-propyl ن -بروبيل cethyl تم اختيار السيكليل الغير متجانس من المجموعة المكونة من
N N N _N N _N _N 0
N N N N
HOOD ON GO
YY4A
Ve -carbon بواسطة ذرة كربون phenyl وحيث ارتبطت الحلقة الغير متجانسة بحلقة الفينيل حيث لا تمثل 12 ثلاثى فلورو ميثيل (I) ايضاء تفضل المركبات ذات الصيغة trifluoromethyl فى نموذج آخرء يتعلق الاختراع بالمركبات ذات الصيغة )1( حيث و iso-propyl أوأيزو -بروبيل CF2H «CHF2 «CF3 81 تمثل ° مستبدل بواسطة واحد أو أكثر من البدائل؛ تم اختيار البدائل alkyl JST 2 تمثل نيترو منص سيانو مصدن» أسيل الزعة؛ «halogen من المجموعة المكونة من هالوجين ألكوكسى كربونيلوكسى cacyloxy ألكوكسى ««مءالة؛ أسيلوكسى hydroxy هيدروكسى ثنائى ألكيل أمينو calkylamino ألكيل أمينو camino أمينو «alkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيل أمينو cacylamino أسيل أمينى formyl فورميل «dialkylamino ٠ أو trifluoromethyl ثلاثى فلورو ميثيل Jacl calkoxycarbonylamino سيكليل ألكيل غير متجانس مستبدل بواحد أو أكثر من البدائل؛ البدائل R2 تمثل «cyano سيانو nitro نيترو chalogen التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين calkoxycarbonyloxy ألكيل كربونيلوكسى alkoxy هيدروكسى 270:07 ألكوكسى calkylamino sud ألكيل camino أمينو «alkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى Vo أو «alkoxycarbonylamino sis) ألكوكسى كربوتيل «dialkylamino sil ثتائى ألكيل تمثل 2 فينيل مستبدل بواحد أو أكثر من البدائلء البدائل التى تم اختيارما من calkanediyl ألكانيديل chydroxy هيدروكسى cyano المجموعة المكونة من سيانو calkoxycarbonyloxy (eS sli gs S$ ألكيل calkoxy ألكوكسى calkenediyl ألكينيديل alkylamino ألكيل أمينى camino sil calkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى ٠ 0 «alkoxycarbonylamino sis ألكوكسى كربونيل «dialkylamino sisal ثنائى ألكيل تمثل 82 سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة واحد أو أكثر من البدائل؛ هيدروكسى halogen البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين هيدروكسى ألكيل alkyl ألكيل «cyano gis «nitro نيترى camino أمينو <hydroxy ألكيل أمينو ألكيل caminoalkyl أمينو ألكيل «alkoxyalkyl ألكوكسى ألكيل <hydroxalkyl Ye ألكوكسى acyl أسيل cdialkylaminoalkyl ثنائي ألكيل أمينو ألكيل calkylaminoalkyl
YY4A yo أمينو «alkoxycarbonyloxy ألكوكسى كربونيلوكسى cacyloxy أسيلوكسى «alkoxy أسيل أمينو cdialkylamino شائى ألكيل أمينو calkylamino sil ألكيل camino وحيث ترتبط الحلقة الغيسر alkoxycarbonylamino ألكوكسى كربونيل أمينى «<acylamino وأملاحها. carbon بواسطة ذرة -كربون phenyl متجانسة بحلقة فينيل يتم استعمال تعريف البدائل للنواتج النهائية مثل المركبات الوسيطة المطابقة. 6 يمكن أن تندمج تعريفات البدائل عند الحاجه؛ أى البدائل المفضلة 181 والبدائل المفضلة بشكل خاص 82.ايضاء يمكن ألايتم استعمال التعريفات المختارة. فى جانب آخرء يقدم الاختراع الحالى عمليات لانتاج مركبات الاختراع. التى تم تلخيصها ١ للعملية By تعتبر مركبات الصيغة )1( قابلة للحصول عليها بواسطة المخطط التالى. ٠ يمكن أن يتحول 81 الى بدايل آخر 81 وفقاً لطرق 1-١ فى هذه العمليةء خطوة تقليدية
هه 0 نج NO, stept.1
COOR’ oT.
R' NH, step1.2 1 COOR® qr,
R' NH, wor]
RY COOR’ rR: COOR’ 2 s . step1.6a Tr step1.4 R 00# c 1 - -—
R Nae R' NH, Ix J Lr my So m N 9 av) stept.6b 0 2 3
R 1 step1.7 “OC ~NHSO,CH, ا و NHSO,CH 0 es
JO ores ALL قابلة للحصول عليها وفقا للعملية 7 التى تم تلخيصها (I) تعتبر مركبات الصيغة clin 0 بواسطة المخطط التالى.
VY
و i 0” Q
Soe “Or _NHSO,CH, 0 N
R' "Se step21 No step 2.2 wy ° 0 0 N 0 مسح جرد opr وذ اج step 2.3 Rr’ A, step 2.4
H H
00 on
CH,CO_
NH 0 0
Orr OL
R' No step 5 R' No a) 0 أو ¥ مفضلة. ١ اعتماداً على نموذج الاستبدال؛ قد تكون للعمليات تعتبر مركبات المادة الابتدائية ذات الصيغة (11) قابلة للحصول عليها وفقاً للعملية ؟ التى تم تلخيصها بواسطة المخطط التالى. 7 ©
COOR® NN” COOR® a COOR®
CL, ar “OL == 0X 1 step 3.1 1 step 3.2 8:
R NH, R NH, R "Se vn {vn ux) 0 والمواد_الابتدائية الأخرى (XT) و 2 للمركبات_ذات الصيغ )1( الى RI البداقل 01-04 R3 يمثل البديل oT) كما عرف سابقاً للمركبات ذات الصيغة ine المستخدمة لها يفضل ميثيل. (JH تم وصف العمليات بالتفصيل أكثر لاحقاً. بتعريض مركب (VI) الحصول على مركب ذو الصيغة (Say :١-١ الخطوة على palladium الى ظروف اختزال باستخدام 112 وعامل حفاز البالاديوم (XII) الصيغة Valgeirsson, J.; Nilesen, E.¢.; Peters, D.; Vaerming, T.: Mathiesen, ¢ سبيل المثال "١ متبوعا ¢ C.; Kristensen , A.S.; Madsen, U. J. Med. Chem. 2003, 46 ,0834-5843)
YY4A
YA
(تم تحضير (HCI a وحمض» (MeOH مثل R3OH بتفاعل إسترة بواسطة الكحول «J.E.; Love كل 6: Karoglan Williams «D.T.; Stanley «Hill : نواتج مشابهة؛ انظر ١
C.B.J. (CE; Ladd بقل Berkoff بطل Macko ع J.; Mc Cafferty «B.; Fowler 865-869. «26 «Med. Chem. 1983 يوضح المخطط التالى خطوة ١-١ في تفصيل أكثر. oC” 1) H,, Pd/C, or MeOH FC NO, “ama FC NH, MeOH تعتبر المواد الابتدائية ذات الصيغة (XID) معروفة و/أو يمكن الحصول عليها وفقاً لطرق معروفة و/أو يمكن الحصول عليها كما وصف في الأمثلة. \e خطوة Y=) يمكن الحصول على المركب (V) بتفاعل مركب الصيغة (VI) مع اليود ع10له10في وجود 2504م8م؛ اختيارياً في وجود (ude مثلاً الايثانول ethanol واختيارياً في وجود مساعد تفاعل أخرى. يوضح المخطط التالى خطوة 7-١ في تفصيل أكثر. or \ Ag,S0, Or EtOH FC NH, 7 kc NH, vo بتعريضه (V) من مركب الصيغة (I) يمكن تحضير مركب الصيغة iT) خطوة Suzuki ع5011؛ تفاعل سوزوكى Reaction مثلاً تفاعل ستيل (Pd تفاعلات محفزة بواسطة في مثل هذه الحالات؛ من المحتمل أن يكون ‘Heck reaction أو تفاعل هيك reaction Yo حماية مجموعة الأمين مناسباً؛ مثلاً بتحويلها لمجموعة اسيتاميد. كواشف الازدواج المناسبة مثلاً تعتبر المركبات الوسيطة لثلاثى بيوتيل ايثوكسى ctributyl(vinytin بيوتيل (فينيل) قصدير JOB ctributylethoxyvinyltin فينيل قصدير vo رباعى هيدرو -7-( "-بروبانيلوكسى) 2H- -بيران tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H- YYaA
pyran ثلاثى مثيل سيليل «trimethylsilylethynyl Jat ثلاثى بيوتيل Fils tributylstannanyl أو ) of of 0 0 -رباعى ميثيل -٠ء ١ -ثنائى أوكسو بورولان - (JY -بيرازول «(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol ثلاثى بيوتيل ستانيل بيرول ctributylstannanylpyrrole حمض ؟-فيوران بورونيك -3 furanboronic acid Vo معروفة. YL يعتبر مركب العامل الحفاز البالاديوم palladium المناسب؛ أى بالاديوم تتراكيس - ثلاثى فينيل فوسفين (صفر) )0( ctetrakis-triphenylphosphine palladium كلوريد ثنائى =k) فينيل فوسفين) بالاديوم «bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride (I) ثنائى (ثنائى بنزيليدين اسيتون) بالاديوم «bis(dibenzylidenacetone)palladium 5 كلورو ميثان [ -"١ ٠ ثنائى كلورو [ ٠١ ١*-ثنائى (ثنائى Jud فوسفينو) -فيروسين ] Yo بالاديوم dichloro[1, 1"-bis(diphenylphosphino)-ferrocene]palladium In -1,1°[ -dichloromethane II اعتماداً على نموذج الاستبدال» يمكن اجراء التفاعل في وجود Cul يمكن استعمال قواعدة مناسبة؛ مثلاً ثلاثى ايثيل أمين triethylamine أو كربونات بوتاسيوم Cuspotassium carbonate الحاجة. Ye المذيبات المناسبة هى AS كلورو ميثان AB dichloromethane اوكسان dioxane رباعى هيدرو فيوران «tetrahydrofuran tetrahydrofuran تولوين ‘toluene Y. يوضح المخطط التالى خطوة 7-١ في تفصيل أكثر. i COMe (CH,C0),0, } CO,Me 1) EtOC(CH,)SnBu, TX _— Tr {Ph,P),Pd, F,C NH, Toluene F.C NHAg —oxane HCLTHF )2 0 0 Or يوقي Soa FC NHAC F.C NH, اضف
Ye. بتفاعل مركب الصيغة (IV) خطوة )167 يمكن الحصول على المركب ذو الصيغة اختيارياً في «4-chlorophenyl-chloroformate مع ؛-كلورو فينيل -كلورو فورمات )17( وجود مخفف»؛ واختيارياً في وجود مساعد للتفاعل. يوضح المخطط التالى خطوة ١-؛ في تفصيل أكثر. / مرح لم “A Oe بر لم
F,C NH, وي F.C NH or مخض بتعريض مركب الصيغة (I) الحصول على مركب الصيغة (Kay :8- ١ خطوة sulfonylhydrazine مع سلفونيل هدرازين cyclocondensation للتكاثف الحلقى (IV) رباعى هيدرو فيوران he cule Jedi Gude في HIN-NH-SO2-CH3 |»
Ye في وجود أو متبوعاً بإضافة قاعدة؛ «dioxane أو ثنائى اوكسان tetrahydrofuran ثلاثى ايثيل Mie مائى أو قاعدة عضوية sodium hydroxide محلول هيدروكسيد صوديوم -Huenig’s base أو قاعدة هوينج triethylamine أمين في تفصيل أكثر. 8-١ خطوة Jal) يوضح المخطط : 2 2 مسرم لم HHO Me Fy? ممع NH or° مكاي dioxane FC NSS 0 مخض بتحويل مركب (I) peal) يمكن الحصول على المركب ذو iV) (I=) :خطوة اختيارياً في وجود triphosgene أو ثلاثى فوسجين phosgene الصيغة ]1 مع فوسجين مخفف واختيارياً في وجود مساعد تفاعل. التكاثف الحلقى التالى مع سلفونيل هيدرازين اختيارياً في مذيب خامل مثلاً رباعى هيدرو (H2N-NH-SO2-CH3 sulfonylhydrazine في وجود أو متبوعاً بإضافة قاعدة؛ «dioxane أو ثنائى اوكسان tetrahydrofuran فيوران © ثلاثتى Sie مائى أو قاعدة عضوية sodium hydroxide محلول هيدروكسيد صوديوم Mia
YYaA
© ايثيل أمين triethylamine أو قاعدة هيونيج (Al تسبب تكوين مركب الصيغة (1). يمكن اجراء خطوة 16-١ و 7-١ بعزل أو بدون Je المركبات الوسيطة الناتجة. ° يوضح المخطط التالى الخطوات ١-7؛ Y=) في تفصيل أكثر. نم © OH 0 ميرهو ا ا( 46و60 NH,NHSO,Me A )2 F,C NH, 3) aq NaOH F.C N 0 NaBH,, H )4 MeOH-THF خطوة VY يمكن الحصول على مركب الصيغة (IX) بتفاعل مركب الصيغة (IX) مع ٠ - سلفونيل هيدرازين HON-NH-SO2-CH3 sulfonylhydrazine اختيارياً في مذيب خامل Dla رباعى هيدرو فيوران tetrahydrofuran أو Alb اوكسان «dioxane في وجود أو متبوعا بإضافة قاعدة؛ على سبيل المثال محلول هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide مائى أو قاعدة عضوية مثلا ثلاثى ايثيل أمين triethylamine أو قاعدة هيونيج All تسبب تكوين مركب الصيغة (I) يمكن اجراء خطوة dom ١-١ أو بدون عزل المركبات Ye الوسيطة الناتجة. يوضح المخطط التالى خطوة ١-١ في تفصيل أكثر. NH.NHSO Me ON i Mose 1 ل : FC Non 2) aq NaOH F.C No 0 H 0 \o (Se YY sha Xo الحصول على .مركب الصيغة Jal (X) مركب الصيغة (IX) على سبيل المثال بالهيدروجين chydrogen اختيارياً في وجود مخفف؛ EtOH- Mia «CH3COOH واختيارياً في وجود عامل PAC Sia lia يوضح المخطط التالى خطوة 7-7 في تفصيل أكثر. HN R._.0 مب O,N NTS 2 وميه الحو 0 z F,C No 0 EtOH-CH,COH F.C No 0 : H 3 H Y ٠ YY4A
YY
عن طريق تفاعل النوع ساندماير (XT) يمكن الحصول على مركب الصيغة FY خطوة © . (X) مع مركب الصيغة Sandmeyer-type reaction تفصيل أكثر TY يوضح المخطط التالى خطوة ° 0 0
H,N ري 0 ص NS م 1 م H,SO,, CH,COH 1 EAS
F.C No © 3 aco, Pte F.C No ©
H H
على (XI) باختزال مركب الصيغة (I) خطوة 7-؛: يمكن الحصول على مركب الصيغة نيكل رانى Mie اختيارياً في وجود عامل حفاز hydrogen المثال بالهيدروجين Ju -acetic anhydride اختياريا في وجود مخفف؛ وفى وجود انهيدريد اسيتيك «Raney Nickel يوضح المخطط التالى خطوة 7-؛ في تفصيل أكثر. Ve 0 ض 20 oo
Na H 1) H,, Ra Ni H
F,C No 0 2 hat F.C No 0
H H
ميثيل sid أسيل R2 خطوة '-#: يمكن أن يتحول مركب الصيغة )0( حيث تمثل الى المركبات الأخرى ذات الصيغة (1) بواسطة تفاعلات معروفة؛ Acylaminomethyl خطوات التدويرء الاستبدال؛ الاكسدة و/أو الاختزال. Sie يوضح المخطط التالى خطوة 5-7 في تفصيل أكثر. / ا ل 0
NH oy N © م F,C No 0 Del Ja, F,C No 0 8 CH,COH H 3) He بنتيرة مركب الصيغة (vin) الحصول على مركب الصيغة Say YY 5 ghd sulfuric وحمض الكبريتيك nitric acid على سبيل المثال باستخدام حمض النيتريك ٠ (VI) اختيارياً في وجود مخفف. في مثل هذه الحالة؛ من المحتمل أن يكون حماية cacid
YY4A
"أ © مجموعة الأمين مناسباً؛ مثلاً بتحويلها لمجموعة اسيتاميد acetamide يمكن الحصول على المادة الابتدائية ذات الصيغة (VI) مثلاً وفقاً للخطوة .١-١ ° يوضح المخطط التالى خطوة ١-3 في تفصيل أكثر. ore wo, nso, ON CO,Me F,C NHAC > 9 خطوة “*-7: يمكن الحصول على مركب الصيغة (IX) بتفاعل مركب الصيغة (vi) Ve مع الفوسجين phosgene في مخففء مثلاً التولوين toluene يوضح المخطط التالى خطوة YY في تفصيل أكثر. O,N COMe oey, ON CO.
Me TX toluene TX F,C NH, FC AN 0 مع الأخذ في الاعتبار استخدام المجموعات الحامية أثناء خطوات التفاعل الموصوفة؛ تكوين الأملاح, مثلاً لأغراض التنقية؛ وتخليق الايسومرات يمكن تطبيق الاعتبارات التالية: المجموعات الحامية: في خطوات التفاعل الموصوفة die واحد أو أكثر من المجموعات الوظيفية؛ على سبيل المثال كربوكسى carboxy هيدروكسى hydroxy أمينو camino او ميركابتو 10م06:8؛ قد تحتاج ليتم حمايتها في المواد الابتدائية عن طريق المجموعات الحامية. (Sa للمجموعات الحامية أن تكون موجودة فعلاً في المواد البادئة To ولابد أن تحمى المجموعات الوظيفية المتعلق ضد التفاعلات الثانوية الغير مرغوبة؛ Jie اضافة أسيل؛ اثيرء إسترء الاكسدة؛ الاذابة؛ والتفاعلات المشابهة. يعتبر من المميز للمجموعات الحامية أنهم يعطون أنفسهم Va أى بدون التفاعلات الثانوية الغير مرغوبة؛ لازالة؛ نموذجياً بواسطة الذوبان؛ الاختزال؛ تحلل ضوتئى أو أيضاً بواسطة نشاط انزيم؛ على سبيل المثال تحت ظروف متشابهة للظروف الفسيولوجية؛ وأنهم لا يوجدوا في النواتج fo النهائية. يعرف المتخصصين؛ أو يمكن أن يقرروا Cun Agen المجموعات الحامية
Yi | مناسبة مع التفاعلات المذكورة هنا سابقاً وهنا لاحقاً. وصفت حماية Jie المجموعات الوظيفية هذه بواسطة هذه المجموعات الحامية؛ المجموعات الحامية بنفسهاء وتفاعلات
الازالة الخاصة بها على سبيل المثال في أعمال مرجعية عيارية؛ مثلاً F.
W.
McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T.
W.
Greene and P.
G.
M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E.
Gross and J.
Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie” {Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.
Jakubke and H.
Jescheit, "Aminosiuren, Peptide, Proteine" (4mino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. 8 الأملاح: يمكن انتاج أملاح اضافة الحمض من القواعدة الحرة بأسلوب معروف؛ والعكس بالعكس. الأيزمرات: يمكن الحصول على مركبات الصيغة 1 في صورة نقية ضؤئياً من الراسيمات المطابقة وفقاً لطرق معروفة جيداً؛ مثل ae HPLC مادة مركز انحراف استقطابى. بطريقة ccs AT يمكن استخدام مواد ابتدائية نقية ضوئياً. يمكن أن تتفصسل ٠ المخاليط الإستريوايسومرية؛ مثلاً مخاليط الديإستريوايسومرات الى ايسومراتها المطابقة في أسلوب معروف كماسبق عن طريق طرق فصل مناسبة. يمكن أن Jains مخاليط الديإستريوايسومرية على سبيل المثال الى ديإستريوايسومراتها الفردية عن طريق وسائل التبلور المجزاًء كروماتوجرافياً؛ توزيع مذيب؛ و طرق مشابهة. يمكن أن يحدث هذا الفصل إما عند مستوى المركب الابتدائى أو في مركب الصيغة 1 نفسه. يمكن أن تتفصل vo الانانتيومرات خلال تكوين الأملاح الديإستريومرية؛ على سبيل المثال عن طريق تكوين ملح مع حمض مركز انحراف استقطابى نقى للانانتيومر؛ أو عن طريق الكروماتوجراف؛ على سبيل المثال بواسطة (HPLC باستخدام مواد تحتية كروماتوجرافية مع جزئيات ربط تعتبر المركبات الوسيطة المعنية لخطوات التفاعل الموصوفة سابقاً جديدة ومفيدة - ا لتصنيع lS al ذات الصيغة (I) هكذاء يتم تعريض هذه المركبات Al clad للاختراع.
Yo (IT) مركب الصيغة
R? COOR’®
F
CL,
F (I) حيث 5 لها نفس المعنى المعطى سابقا لمركبات الصيغة (1) و 2 ب©ع-,©؛ يفضل الميثيل alkyl ألكيل C1-C4 أو hydrogen هيدروجين R3 Jud .methyl Ye. (IIT) مركب الصيغة
RY COOR’
JL
N
F >
F ~o am ar) Ve لها نفس المعنى المعطى سابقا لمركبات الصيغة )1( و 2 ب©-,©؛ يفضل الميثيل alkyl ألكيل C1-C4 أو hydrogen تمثل 83 هيدروجين Vo .methyl )177( مركب الصيغة Vo م008 مج cl 0 ا 1 كلا To
F 1 H avs) لها نفس المعنى المعطى سابقا لمركبات الصيغة )1( و 2
0 تمثل 83 هيدروجين J hydrogen 4©-01 ألكيل alkyl ب-,©؛ يفضل الميثيل methyl ° مركب الصيغة (VII) o I, 3 _N COOR "JL R! (VID وخ 2 لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و تمثل 83 هيدروجين hydrogen أو 4©-01 ألكيل alkyl ب©-,©؛ يفضل الميثيل -methyl مركب الصيغة (IX) > 600 لا "1X R' N “No (IX) 2 لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و R3 Jaa هيدروجين hydrogen أو ت-01 ألكيل alkyl ب©-,©؛ يفضل الميثيل .methyl مركب الصيغة (IX) 0 0 R' N Ko H (XX)
ب حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة )1( مركبات الصيغة (X) 0 اليم Boe R' N Ko X) ° حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة )1( مركب الصيغة (XI) 0 1 rr | NHSO.CH, N Ko اج H (XD حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة )1( تظهر مركبات الاختراع نشاط صيدليء و هى لذلك تعتبر مفيدة كصيدليات . بشكل خاص؛ تعتبر المركبات مضادات مستقبل AMPA تنافسية قوية. وتكون المركبات وفقاً للاختراع فعالة في معالجة الصرع cepilepsy التوبات الجزئية (بسيطة؛ معقدة وجزئية تتضمن نوبات ثانوية معممة) ونوبات معممة [غيبة ٠ (نمطية؛ لا نمطية)؛ الرمّع cmyoclonic | Jiaall رمعية «clonic موترة عندماء موترة- رمعية؛ ونائية] تعتبر مركبات الاختراع فعالة خصوصاً كصيدليات في علاج الذهان psychosis في انفصام الشخصيه (schizophrenia في الاضطرابات ثنائيه القطب «bipolar disorder في مرض باركينسون Parkinson's Disease وفى الذهان الناتج عن العقار و في الذهان عقب النوبه cpostictal psychosis و بالمثل في تحسين الاعراض الايجابيه و السلبيه و © . التاثير في مرض مقاومين للعلاج Loets cher 8 6 A D 67: «Cf.
Kal kman Ho) الربط بين افتراض خلل GABA ونظريات الدويا مينرجين dopaminergic و الجلوتامر جيه YY4A
YA
واكثر من ذلك (803-812 ¢1110 J. Neurel. Tramsm.2003) للذهان. glutamatergic تعتبر مركبات الاختراع مفيدة كصيدليه في علاج اى من الامراض؛ الاضطراب او الحاله المتغير او تلف عصبى ناشئ عن مستقبل AMPA على وظيفه مستقبل Slik الطبيه التقلب Jw ¢neurodegenerative disorders عصب Dad اضطرابات Mie (AMPA amyotrophic lateral ضمورى day تصلب cmultiple sclerosis العصيدى المتعدد °
Huntington’s مرض هنتينجتون «Parkinson's Disease باركينسون (sia yo sclerosis «schizophrenia انفصام الشخصيه (Alzheimers Disease او مرض الزاهيمر Disease الاكتئاب canxiety القلق «chronic schizophrenia خصوصا انفصام الشخصيه المزمن اضطرابات النوم cbipolar mood disorders اضطرابات المزاج ثنائى القطب depression «tinnitus الطنين emesis القئ ccognitive disorders اضطرابات الفهم sleep disorders Ve canesthetics المسكنات cmigraine الصداع النصفى neuronal pain الالم العصبى cal) withdrawal اعراض الارتداد tumor growth نمو الورم myopia قصر النظر hypoxic conditions و حالات قلة الاكسجين ischemic فقر الدم الموضعى (symptoms
Als (subarachnoid haemorrhage تحت عنكبوت Ca) stroke مثل السكته الدماغيه brain and اصابة المخ او الحبل الشوكى cperinatal hypoxia ةدالولا الاكسجين أثناء Vo high a8 ye ضغط داخل الجمجمه head injury اصابة الرأس «spinal cord trauma واى طريقه جراحيه كامنه مرتبطه مع قلة الاكسجين للجهاز «intracranial pressure الحالات الناتجه عن الاحداث البيئيه؛ السموم (central nervous system (5 3S sal العصبى 00015©ع0»»؛ المشتمله على الناتجين عن العدوى و neurotoxins العصبيه الخارجيه المنشا hepatic encephalopathy الناتجين عن التغيرات الايضيه و الاعتلال الدماغى الكبدى Ye المرتبط بفشل الكبد. ومثل الصياغات المتناوله في الوريد؛ تعتبر المركبات مفيدة لعلاج ومثل المسكنات؛ بشكل خاص لعلاج اصابه مخ حادة و اضرار المخ الاخرى التى تحتاج التخدير العميق. تظهر العوامل المميزة للنظائر المناسبة للاختراع خصائص هامة cally وأكثر من مثل عوامل تمييز تحليل الأنسجة باثولوجياً» عوامل تصور و/ أو علامات حيوية؛ هنا Yo بشكل أكثر خصوصاً تعتبر عوامل AMPA سابقاً " علامات " للتمييز الاختيارى لمستقبل
Ya المركزى والطرفى معملياً أو داخل AMPA الاختراع مفيدة كعلامات للتمييز مستقبلات جسم حى. بشكل خاص؛ تعتبر مركبات الاختراع المميزة نظائرياً مناسبة مفيدة كعلامات بذرة واحدة أو أكثر تم اختيارها من المجموعة المكونة PEE هذه العلامات Jie تميز PE .18 150 1317 116 من لتعيين مستويات شغل JB لذلك تعتبر عوامل الاختراع مفيدة؛ على سبيل أو اغراض تشخيصية للأمراض الناتجة عن (AMPA المستقبل لعقار يعمل على مستقبل ولتسجيل الفاعلية للعلاجات الصيدلانية (AMPA عدم توزان أو خلل في وظيفة مستقبلات لهذه الأمراض. وفقاً لما سبق؛ يقدم الاختراع الحالى عامل للاختراع للاستخدام كعلامة للتصور العصبى. ٠١ فى جانب آخرء يقدم الاختراع الحالى تركيب لمخ مميز وتركيبات الجهاز العصبى معملياً أو داخل جسم حى متضمنة لعامل الاختراع. AMPA الطرق مشتملاً على مستقبلات فى جانب آخرء يقدم الاختراع طريقة لتمييز مخ وتركيبات الجهاز العصبى الطرفى معملياً أو داخل جسم حىء التى تتضمن اتصال نسيج AMPA المشتملة على مستقبلات المخ بعامل الاختراع. Vo يمكن أن تتضمن طريقة الاختراع خطوة أخرى تهدف الى تعين ما إذا كان عامل الاختراع مميز التركيب المستهدف. يمكن أن تتأثر هذه الخطوة المذكورة بملاحظة التركيب (PEt) positron emission tomography المستهدف باستخدام توموجرافى انبعاث بوزيترون single photon emission computed tomography أو توموجرافى محسوب انبعاث فوتون أو أى جهاز يسمح بالكشف عن الاشعاعات النشطة اشعاعيا. « (SPECT) ٠٠ على سبيل (UPON تكون الجرعة المناسبة؛ طبعاء تختلف «yale Yl لكل هذه المثال» مركب الاختراع المستعملء العائل طريقة التناول وطبيعة وحدة الحالات المعالجة. و مع ذلك؛ عموماً؛ اشير الى أن النتائج الاحصائية في الحيوانات يمكن الحصول عليها في مجم/كجم من وزن جسم الحيوان. في 7١ الى حوالى ١٠١ جرعات يومية من حوالى الئدييات الكبيرة؛ على سبيل المثال الانسان؛ تكون الجرعة اليومية المشار اليها في معدل Yo
Ye. من حوالى © مجم الى حوالى ؟ جم من مركب الاختبار المتناول بصورة تقليدية؛ على سبيل المثال؛ في جرعات مقسمة أربع مرات على الأكثر في اليوم. sme بشكل خاص clin يمكن تناول العناصر الفعالة للاختراع بأى طريقة الحقن في Gob في صورة أقراض أو كبسولات؛ أو عن Ne يفضل عن طريق الفم؛
© صورة محاليل أو معلقات قابلة للحقن.
وفقاً مع cule يقدم الاختراع Jal مركبات للاستخدام كصيدليا بشكل خاص للاستخدام في علاج أى gage اضطراب أو Ala طبية تشمل مستقبلات AMPA في أسباب المرض أو تشتمل على مستقبل AMPA الذى يسبب تلف عصبى؛ وخصوصاً للاستخدام في أى من الأعراض الخاصة المحددة هنا سابقاً.
٠ يقدم الاختراع الحالى أيضاً تركيب صيدلى يتضمن مركبات مرتبطة مع على الأقل حامل أو مخفف صيدلى؛ يمكن صياغة مثل هذه التركيبات في أسلوب تقليدى. تحتوى صورة جرعة واحدة؛ على سبيل (JB على من حوالى ١مجم الى حوالى 50860 مجم من العامل الفعال وفقاً للاختراع.
يقدم الاختراع الحالى أكثر من ذلك؛ استخدام مركب وفقاً للاختراع؛ لتصنيع دواء
1 لعلاج (page of اضطراب أو حالة طبية تشتمل على مستقبلات AMPA في أسباب
المرض أو تشتمل عل مستقبل AMPA الذى يسبب تلف عصبى.
وأكثر من ذلك يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج ol مرض؛ اضطراب أو Aa طبية تشتمل على مستقبلات AMPA في أسباب المرض أو تشتمل عل مستقبل AMPA الذى يسبب تلف عصبى؛ في شخص في حاجة لمثل هذا العلاج؛ (All تتضمن تناول هذا
© الفرد كمية فعالة علاجياً من مركب وفقاً للاختراع.
وأكثر من ذلك؛ يمكن أن تندمج مركبات الاختراع مع عقاقير أخرى مفيدة
للأعراض المذكورة سابقاً؛ She في Ala الصرع مع عقاقير مضادة للصرع اخري شبه
الباربيتيورات barbiturates ومشتقات. منهاء بنزودايازيبينات «benzodiazepines
«succinimides سكسينيميدات chydantoins هيدانتوينات ccarboxamides كربوكسيميدات
Yo حمض فالبرويك ومشتقات حمض دهني اخرء لاموتريجين 106ع1.80000»_ليفيتر اياسيتام
«Pregabalin ومشتقات منه + توبيرامات ع1ف00ة:م10» بريجابالين Levetiracetam
١
Felbamate فيلبامات (Sultiam ساليتام <Zonisamide asluis) «Gabapentin جابابنتين اخرى. AMPA ومضادات مع عقاقير متقبضة عصبياً تم اختيارها من La يمكن أن تندمج مركبات الاختراع اولانذابين clozapine القائمة المكونة من العقاقير المضادة للذهان النموذجية مثل كلوزابين والعقاقير المضادة للذهان مثل هالوبيريدول risperidone ريسبيريدون colanzapine ° -haloperidol هكذاء في جوانب أخرى؛ يتعلق الاختراع الحالى ب وعقاقير مضادة للصرع؛ المناسبة لعلاج (I) -اتحادات تتضمن مركب الصيغة الاضطراب العصبية. -اتحادات تتضمن مركب الصيغة (1) لاضطراب الانتباه والمؤثر. المناسبة لعلاج اضطرابات عصبية/ذهان (I) -اتحادات تتضمن مركب الصيغة -اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج اضطرابات السمع؛ بشكل خاص قصر النظر. المناسبة لعلاج الألم؛ خصوصاً الألم (I) -اتحادات تتضمن مركب الصيغة العصبى. Yo -اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج الاضطرابات الذهان/العصبية بشكل خاص انفصام الشخصية. -اتحادات تتضمن مركب الصيغة (1) الاضطرابات العصبية؛ بشكل خاص الطنين. المناسب nootropics -اتحادات تتضمن مركب الصيغة (1) متضمن النوتروبيكس
Adal) لعلاج 7٠ الحادة؛ مثلاً geal -اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج اضرار اصابة؛ سكتة دماغية؛ قلة الاكسجين للمخ. المناسبة كمخدر. (I) -اتحادات تتضمن مركب الصيغة تم شرح هذه الاتحادات واستخداماتها بتفصيل أكثر هنا سابقاً. في كل حالة. الى مركبات كما تم تعريفها بواسطة " AMPA يشير المصطلح ' مضاد مستقبل vo (I) الصيغة YY4A
تعتبر مضادات مستقبل AMPA المفضلة هى المركبات كما تم تعريفها في الأمثلة. اتحادات تتضمن عقاقير مضادة للصرع لعلاج الاضطرابات العصبية يتعلق الاختراع الحالى أيضاً بالاتحادات المناسبة لعلاج الاضطرابات العصبية؛ بشكل خاص الصرع. يتميز الصرع بتفريغ غير طبيعي للخلايا العصبية المخية والظاهر © نموذجيا كالأنواع المختلفة من النوبات المرضية. يقاوم ٠١ الى 7780 من مرض الصرع الى العلاج المستمر. بشكل (dade الاتحاد الذى يتضمن اثنين من العقاقير المضادة للصرع من القائمة المكونة من باربيتيورات barbiturates ومشتقات منهاء بنزودايازيبينات (benzodiazepines كربوكساميدات «carboxamides هيدانتيوينتات | chydantoins Ve سكسينيميدات csuccinimides حمض فالبروك valproic acid ومشتقاته حمض دهنى أخرى. تعتبر مضادات AMPA والعقاقير المضاد للصرع الأخرى أكبر من الأثر الاضافى للعقاقير المضادة للصرع المدمجة وأكثر من ذلك؛ يمكن استخدام الاتحادات المتضمنة هنا لعلاج الصرع الذى يعتبر مقاوم للعلاج الاحادى مستخدماً واحد من الاتحادات بمفرده. هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحاد. Jie مستحضر مدمج أو تركيب Jaa الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من باربيتيورات barbiturates ومشتقات منهاء بنزودايازيبينات benzodiazepines كربوكساميدات ccarboxamides هيدانتيونيات chydantoins سكسينيميدات succinimides حمض فالبروك valproic acid ومشتقات حمض دهنى أخرى؛ مضادات AMPA وعقاقير مضادة للصرع © أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل Alla في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل حامل مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع. يشتمل المصطلح " باربيتيورات barbiturates ومشتقات منها " كما استخدم هناء ai, غير قاصر على فينوباربيتال «phenobarbital بنتوباربيتال «pentobarbital Yo ميبوباربيتال mepobarbital وبريميدون .primidon ry استخدم هناء ولكن LS" benzodiazepines يشتمل المصطلح " بنزودايازيبينات diazepam دايازييام «clobazam كلوبازام clonazepam غير قاصر على كلونازيبام كما أستخدم " carboxamides يشتمل المصطلح " كربوكساميدات Jorazepam ولورازييام ٠ اوكسى كربازيبين carbamazepine نيبيزامابرك غير قاصر على هنكلو (la 10-hydroxy- هيدروكربامازيبين Al ١١ Yo -هيدروكسى ٠١ coxcarbazepine (1m) ومركبات الصيغة 1 -dihydrocarbamazepine
O—R; io ' يشتمل المصطلح .C1-C3alkyl carbonyl تمثل 01-03 ألكيل كربونيل RI cua phenytoin غير قاصر على فينيتوين aly (La كما استخدم " hydantoins هيدانتونيات كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على " succinimides يشتمل المصطلح " سكسيناميدات 2 -mesuximide ميسكسيميد 5 phensuximide فينسكسيميد cethosuximide ديميسكسويشا ومشتقات حمض دهنى أخرى" كما valproic acid يشتمل المصطلح " حمض فالبرويك valproic acid 5001070 ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك lia استخدم tiagabine hydrochloride monohydrate احادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين salt يشتمل المصطلح " عقاقير أخرى مضادة للصرع " كما .vigabatrine 5؛ | وفيجابارتين استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على ليفيتيراسيتام 16060782680 لاموتريجبين - YY) felbamate ساليتام صدنااد؟؛ فيلبامات cgabapentin جابابنتين lamotrigine 114747 المدمجة في طلب البراءة الأوروبية رقم 1,2,3-1H-triazoles -ترايازول 1H -4- ترايازول LY OF dn TH فلورو -بنزيل) GET ؛(-١ [ خصوصاً ديوفيناميد rufinamide [1-(2,6-difluoro-benzyl)-1H-[1,2,3]triazole-4- ] أميد حمض كربوكسيليك 84 2-aryl-8- -أوكسو ثنائى هيدرو بيورينات A- و ؟-اريل carboxylic acid amide] .٠ 54/7877١8 المدمجة في طلب البراءة الدولية رقم oxodihydropurines ve كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على " AMPA يشتمل المصطلح " مضادات °
I ذات الصيغة 1H-quinazoline-2,4-diones ؛ -دايونات Y= -كينازولين 1H 0
Rr NL
Or
R م So
H 0 ° -اسيتيل V) EGIS8332 «CX691 ¢ هما كما تم تعريفهم سابقاء وأملاحهم R2 و RI حيث [ -ميثيل -711 -1؛ © -ثنائى أوكسولو A— -#-(؛-أمينو فينيل) م 4 -ثنائى هيدرو to (7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9- -كربونيتريل) A= ؟ء ؟ ] بنزديازيبين [ [45h «dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3 |benzodiazepine-8-carbonitrile) [¥ -ايميدازو [ ©-1.2 ] [ "ء 1H- -7-ميثيل 5,55 A)-t) GYKI47261 (4-(8-chloro-2-methyl-11H-imidazo[1,2- بنزين امين) (d= بنزودايازيبين Jue SU 11 «N اير امبانيل ) 1 ؛ «c][2,3]benzodiazepin-6-yl)benzenamine) 84
NN- -فينوكسى ] ايثان أمين (Jom ؛-أوكسودايازول of = 7-(*-فينيل [-7- ل ) KRP199 « (dimethyl-2- [2-(3-phenyl-1,2,4-0xadiazol-5-yl)phenoxy]ethanamine) - (؟-كربوكسى فينيل) أمينو ] كربونيل [ اوكسى [ ميثيل [ -111 -ايميدازول [[[[-4 [-
TY ؛ -ثنائى هيدرو -7-أوكسو -+-(ثلاثى فلورو ميثيل) -حمض f= ] لي-١ (7-[4-[[[[(4-carbox yphenyl)amino]carbonyl]oxy]methyl]- كينوكسالين كربوكسيليك) oo 1H-1midazol-1-yl]-3,4-dihydro-3-ox0-6-(trifluoromethyl)-2- quinoxalinecarboxylic
UY N= ] 4-[إثنائى ميثيل أمينو) سلفونيل ] فينيل To بفنعى 1151209 (11-7ا v= -هكسى هيدرو -+-ميثيل-7-أوكسو -311 -بيرولو [ 3.2-5] أيزوكينولين )2-]]]5- احادى صوديوم حمض 4 -هيدركسى بيوتانونيك ple ] يليدين ] أمينو ] اوكسى [4-[(dimethylamino)sulfonyl]phenyl]-1 ,2,6,7,8,9-hexahydro-8-methyl-2-oxo -3H- Te pyrrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ylidene]amino]oxy] -4-hydroxybutanoic acid 48/1447 مثلاً المحضر كما وصف في طلب البراءة الدولى رقم monosodium salt ليثيم-١(- 0- -ثنائى #4: +" «TOPAMAX) topiramate توبيرامات ٠ (sus
Yo ايثيليدين) -بيتا -0 -سلفامات فركتوبيرانوز 2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-beta- D-fructopyranose sulfamate تحضيرء Mie كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 5 (oo تالامبائيل V= (R)) -اسيتيل -5-( -أمينو فينيل) A= 4 -ثنائى هيدرو -/ -ميثيل -711 = SUEY OV أوكسولو [ 4.5-5] [ [YY بنزودايازيبين talampanel ((R)-7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3- ° cdioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine تحضيرء_مثلاً كما Chay في Bell) ll الأوروبية رقم 4974488 و ديهيدرات ١؛ 7 ؛ ؛-رباعى هيدرو VT -نيترو -7؛ TV ثنائى أوكسو -#-كينوكسالينيل) مثيل ] أمينو ] ميثيل [ حمض فوسفونيك -1,2,3,4 tetrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-5-quinoxalinyl)methyl Jamino]methyl]phosphonic acid .dehydrate Ye مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها Phenobarbital يمكن تناول فينوباربيتال في Ne «Primidon يمكن تناول بريميدون .Luminal™ تحت العلامة التجارية Nia يمكن تناول My lepsinum™ تحت العلامة التجارية Nie الصورة التى تم تسويقها فيها في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية SuClonazepam كلونازيبام في الصورة التى تم تسويقها فيها Sie «Diazepam تناول دايازيبام (Say .Antelepsin™ «Lorazepam تناول لورازيبام (Say Diazepam Desitin™ مثلاً تحت العلامة التجارية تحت العلامة التجارية “1070:7. يمكن تناول Sia في الصورة التى تم تسويقها فيها Sie تحت العلامة Sie تم تسويقها فيها All في الصورة Nia «Carbamazepine كربامازيبين «Oxcarbazepine أى 27 امادع1. يمكن تناول أوكسى كربازيبين Tegretal™ التجارية يعتبر Trileptol™ في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية She © معروف جيداً من الأدب [ انظر على سبيل المثال Oxcarbazepine اوكسى كربازيبين ؛ وصف تحضير Schutez H. etal, Xenobiotica (GB), 16 )8( , 769 -778 (1986) [ 4ale C1-C3alkyl carbonyl ألكيل C1-C3 مركب الصيغة !]1 حيث 81 هى كربونيل
OVO TET في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم Se المقبول صيدلانياً. 10-Hydroxy- -ثنائى هيدرو كربامازيبين ١١ ؛٠١- -هيدروكسى ٠ يمكن تحضير Yo كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية 1 1-dihydrocarbamazepine
رقم 2.277.151. يمكن تناول ٠١ -هيدروكسى ١١ Oem -ثنائى هيدرو كربامازيبين Mia 10-Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine في الصورة التى وصف فيها في طلب sel للولايات المتحدة الأمريكية رقم 21.717.5197. يمكن تناول فينيلوتين <Phenytoin Sie في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية Epanutin™ يمكن © تاول ايثوسكسيميد ie (Bthosuximide في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ™ (Say .Suxinutin تناول ميسكسيميد ia «Mesuximide في الصورة التى تم تسويقها فيها Mia تحت العلامة التجارية Petinutin™ يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك Ma «Valproic acid sodium salt في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية “01807م1. يمكن تناول احادى هيدرا هيدروكلوريد تياجابين Mie «Tiagabine hydrochloride monohydrate Ve في الصورة All تم تسويقها فيها Nie تحت العلامة التجارية (Say .Gagitril™ تناول فيجاباترين Mie «Vigabatrine في الصورة التى تم تسويقها Se led تحت العلامة التجارية 5080177. يمكن_تناول_ليفيتيراسيتام cLevetiracetam مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها Mie تحت العلامة التجارية .Keppra™ يمكن تناول لاموتريجين Lamotrigine مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها 0 مثلاً تحت العلامة التجارية ™ (Say Lamictal تناول جابابنتين Nie «Gabapentin في الصورة all تم تسويقها فيها Mie تحت العلامة التجارية “0001صسسه11<. يمكن تناول ساليتام Mie Sultiam في الصورة التى تم تسويقها فيها Mie تحت العلامة التجارية .Ospolot™ يمكن تناول فيلبامات Nia «Felbamate في الصورة التى تم تسويقها فيها Nia تحت العلامة التجارية .Taloxa™ يمكن تناول توبيرامات Nie «Topiramate في الصورة © التى تم تسويقها فيها Sie تحت العلامة التجارية Topamax™ يمكن تناول oY ٠ 1117-7 -تاريازولات 1,2,3-1H-triazoles الموضحة في طلب البراءة لاوربا رقم 115747 Sie في الصورة كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 1.200.007 يمكن تناول ١-اريل A— -أوكسو ثنائى هيدرو بيورنيات 2-aryl-8-oxodihydropurines الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم 94/787780 ويبو؛ مثلاً في الصورة كما وصف vo في طلب البراءة الدولية رقم 44/787780. تعتبر مركبات الصيغة 1 وبالمثل عمليات انتاجها والتركيبات الصيدلية منه؛ مثلاً من طلب البراءة الدولى رقم AANYIVY vv
يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشاملة أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارى "The Merck Index” "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ Me البراءات_العالمية (مثلاً النشرات العالمية (IMS اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً ٠ أن يعرف المواد الفعالة op على أساس هذه المراجع؛ lad يستطيع تصنيع واختبار
الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح " مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء" بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من dsl أى؛ مع في نفس الوقت أو ٠ عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء las cic في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً» عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر Shas أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض dled في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ١ ١ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ Ma لتكون علي المستوي مع احتياجات جموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى digi, بشكل خاص 116011774 لمثلاً أكثر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة © الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد
الفعالة الأولى والثانية؛ وخصوصاً تعزيز قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية. من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد lle) على سبيل Jal على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح Yo اضافة حمض مطابقة cl) عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال (COOH أملاح مع
YA
قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور. يشير التركيب الصيدلى الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما بنزودايازيبينات die ومشتقات barbiturates من القائمة المكونة من بارا بيتيورات <hydantoins | هيدانتونيات ccarboxamides | كربوكساميدات «benzodiazepines 5 ومشتقات حمض Valproic acid sodium salt حمض فالبروك csuccinimides سكسينميدات حيث توجد المواد الفعالة (sal وعقاقير مضادة للصرع AMPA دهنى أخرى؛ مضادات في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياء إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع. بشكل خاص أكثر تعاوني؛ علاجى ail و للدهشة؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع ٠١ آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل Sie أو آثار هامة مفاجئة أخرى. فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع. يمكن أن يكون النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع» على سبيل المثال شاهد في دراسات قبل طبية معروفة مثل؛ اختبار نوبة مرضيه صوتية الاصل أو الطرق الموصوفة في الأمثلة. yo يمكن أن يتم تحديد النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في دراسة هذه الدراسات الطبية عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات طبية في Jie طبية. تكون تعاون للمواد الفعالة pala هذه الدراسات؛ بشكل Jie مرض ذوى الصرع. تعيين لاتحادات العلاج. يمكن تعيين التأثيرات الهامة على الصرع مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق تغييرات في تصميم الدراسة المعروف لشخص ماهر في المجال. YS مناسبة لتقارن آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة (ald تكون هذه الدراسات بشكل والاتحاد الاختراع. فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد صغيرة ولكن أيضاً أن Li أن الجرعات لاتحتاج أن تكون did الاختراع؛ على سبيل تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لتقلل حدوث الآثار الجانبية. OF يتم استعمالها Yo طرف yA مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام Gig يعتبر هذا اتحادات الاختراع» بشكل خاص؛ لعلاج الصرع الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى. يعتبر اتحاد الاختراع متضمناً مواد فعالة اثنين من العقاقير المضادة للصرع شئ «carboxamides حيث تم اختيار مضاد الصرع الأول من كربوكساميدات daa مفضل © - ٠١ coxcarbazepine أوكسي كربازيبين «carbamazepine خصوصاً كربامازيبين 10-hydroxy-10,11- -ثائى هيدرو كربامازيبين ١١ ؛٠١- ىسكورديه احادى acetoxy تمثل 181 اسيتوكسى Cus 11 ©10مع1370+000:00082؛ مركب الصيغة فينوباربيتال ctiagabine hydrochloride monohydrate هيدرات هيدروكلوريد تياجابين بريفاراسيتام cpregabaline بريجابالين dlevetiracetam لقااط:60002م»_ليفيتيراسيتام ٠
AMPA والمضاد للصرع الثانى هو مضاد ¢ lamotrigine ولاموتريجين brivaracetam يعتبر هدف واحد للاختراع أن يقدم تركيب صيدلى يتضمن كمية؛ بشكل مشترك ضد الصرع؛ متضمناً على الأقل اثنين من مضادات الصرع أو ملح مقبول Ladle فعالة مقبول صيدلانياً واحد. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة dela صيدلياً منه وعلى الأقل واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة cles الفعالة الأولى والثانية ٠ مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت. الى ١ فينوباربيتال لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى JA يمكن حوال © مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى 7 الى حوالى ؛ مجم/كجم من وزن الجسم؛ مقسمة في جرعتين منفصلتين. YS على الأقل في جرعة يومية كلية cin يمكن تناول بريميدون لمريض بالغ ولطفل جم. ٠١8 الى ٠.78 من يمكن تناول كلونازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى * الى حوالى مقسمة cpanel الى حوالى ١.5 مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى A الى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية ve الضف
كلية بين حوالى © الى حوالى ٠١ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى * الى حوالى ١٠مجم. يمكن تناول لورازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية AK بين حوالى ٠.44 مجم/كجم من وزن الجسم الى حوالى 0.06 مجم/كجم من وزن الجسم.
° يمكن تناول كربامازيبين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ٠٠١ الى حوالى ٠0٠8١ مجم ومريض طفل أكبر من “+ سنوات في جرعة يومية كلية بين حوالى الى حوالى ٠٠١ مجم. يمكن تناول اوكس كربازيبين لمريض بالغ في جرعة يومية AK بين حوالى ٠00 الى حوالى 74060 مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى © الى حوالى £1 مجم/كجم من وزن الجسم.
٠١ يمكن تناول فينيتوسين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ٠٠١ الى حوالى 08٠0 مجم ولمريض Jib في جرعة يومية كلية بين حوالى ٠٠١ الى حوالى ٠٠١ مجم.
يمكن تناول ايثوسكسميد لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى Vo مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ٠١ مجم/كجم
ge ٠ وزن الجسم.
يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ٠١ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ٠١ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول أحادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ١5 الى حوالى Vo مجم.
Ye يمكن تناول فيجاباترين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ؟ الى
حوالى “مجم. يمكن تناول لفييتيراسيتام لطفل أكبر من VT سنة في جرعة يومية كلية بين حوالى ٠ الى Yoon مجم. يمكن تناول لاموتريجين لمريض أكبر من VY سنة في جرعة يومية كلية بين Yo حوالى ٠٠١ الى حوالى Yor مجم. اطق
١ يمكن تناول جابابنتين لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالى 00 الى حوالى مجم 5 ٠١ يومية كلية بين حوالى © الى حوالى de ja يمكن تناول ساليتام لمريض في مجم/كجم من وزن الجسم. سنة في جرعة يومية كلية بين حوالى VE يمكن تناول فالبامات لمريض أكبر من مجم. ٠٠١ الى حوالى ٠ الى 75٠0 يمكن تناول توبيرامات لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى مجم. 50٠ حوالى اتحادات لاضطراب الانتباه والمؤثرة Ve يتعلق الاختراع الحالى باتحادات مناسبة لعلاج اضطرابات عصبية؛ الذهان بشكل خاص اضطراب الانتباه والمؤثر. على غير المتوقع؛ يعتبر تأثير الاتحاد الذى يتضمن على الأقل مضاد مستقبل ملح candid واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من AMPA صوديوم لحمض فالبرويك؛ مضاد للذهان تقليدى؛ مضاد للذهان نموذجى؛ لاموتريجين؛ VO ميثيل فينيدات؛ مضاد للضغط ومضاد للصرع أكبر من التأثير الاضافى للعقاقير المدمجة. ْ وأكثر من ذلك؛ يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج اضطرابات الانتباه والمؤثرة ذو مناعة للعلاج الأحادى الذى يستخدم واحد من شركاء الاتحاد بمفرده. مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذى ie هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحاد. من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من باربيتيورات ull يتضمن Y. كربوكساميدات benzodiazepines ومشتقات . منهاء بنزودايازيبينات barbiturates حمض فالبروك csuccinimides سكسينيميدات chydantoins هيدانتيونيات ccarboxamides وعقاقير مضادة للصرع AMPA ومشتقات حمض دهنى أخرىء مضادات valproic acid أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل حامل مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المتفصل vo أو المتتابع
&y بعد كلمة يتضمن (اثنان من مضادات الصرع) الذى تم اختيارهم من القائمة «benzodiazepines بنزودايازيبينات lhe المكونة من بارابيتيوراتات ومشتقات «succinimides سكسينميدات chydantoins هيدانتوينات ccarboxamides كربوكسيميدات وعقاقير AMPA ومشتقاق حمض دهنى أخرى؛ مضادات valproic acid حمض فالبرويك مضادة للصرع أخرى. © اضطرابات الانتباه والمؤثر" كما استخدمت هناء ولكنها غير ١" يشتمل المصطلح الذهان الخيون الاكتثابى؛ الجنون مع أو بدون De قاصرة على اضطراب ثائى القطب؛ واضطرابات انتباه أخرى» y ((ADHD) سمة الذهان؛ اضطراب نشاط زائد لخلل في الانتباه مثلاً القزامة؛ مثل الحالات السلوكية المميزة بنفور اجتماعىء مثلاً الأعراض السلبية. (ole كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر lithium يشتمل المصطلح " ليثيوم Ve كلوريد ليثيوم (lithium carbonate كربونات ليثيوم dithium acetate اسيتات ليثيوم lithium sulfate aid و كبريتات lithium citrate سترات ليثيوم <lithium chloride ولكنه " conventional antipsychotics يشتمل المصطلح " مضاد للذهان تقليدى -fluphenazine والفلوفينازين haloperidol غير قاصر على الهالو بيريدول كما " atypical antipsychotics يشتمل المصطلح " مضاد للذهان غير نموذجى Vo quetiapine (ulin S olanzapine غير قاصر علىء؛ اولانزابين al, (lia استخدم risperidone وريزبريدون ولكنه غير (la كما استخدم " antidepressants يشتمل المصطلح " مضاد للضغط serotonin قاصر على مضادات للضغط ثلاثية الحلقة؛ مثبطات اعادة امتصاص سيروتونين اختيارى (55815)؛ أو سيروتونين اختيارى ومثبطات اعادة امتصاص_نورابينفرين ٠ يتم اختيار مضاد القلق الثلاثى الحلقى المناسبة للاختراع .)520815( norepinephrine كلوميبرامين cbutriptyline بيوتريبتيلين camitriptyline الحالى خصوصاً من اميترابتيلين دوثييدبين dibenzepin بنزيبين AD desipramine نيماربيسيد «clomipramine nortriptyline نورتيبتيلين imipramine ايميبرامين cdoxepin دوكسيبين «dothiepin ctrimipramine ترايميبرامين protriptyline _بروترايبتيلين copipramol اوبيبرامول Yo اختيار oy omirtazepine وميرتازيبين cmianserin ميانسيرين «maprotiline مابروتيلين YY 4A ty فلوفوكسامين (fluoxetine المناسب للاختراع الحالى خصوصاً من فلوكستين 1 citalopram سيثالوبرام «paroxetine (iin ys L sertraline سدترالين fluvoxamine Ve و venlafaxine و 2181 الذى تم اختياره من فينالافاكسين «escitalopram واسكيتالوبرام .duloxetine دولوكسيتين غير aly lia كما استخدم " anti-epileptics يشتمل المصطلح " مضاد للصرع ومشتقات. منهاء بنزودايازيبينات phenobarbital قاصر على بارلبيتيورات chydantoins هيدانتونيات ccarboxamides كربوكسيميدات «benzodiazepines
BY aes ومشتقات valproic acid حمض فالبرويك csuccinimides سكسينميدات وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل AMPA أخرى؛ مضادات مقبول صيدلائيا dala في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلياً واختيارياً Alla واحد على الأقل؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل؛ المتتابع. Yo كما استخدم هناء ولكن " benzodiazepines يشتمل المصطلح ' بنزودايازيبينات ولورازيبام diazepam دايازيبام «al LIS clonazepam غير قاصر على كلونازيبام Yo ولكنه lis كما استخدم " carboxamides يشتمل المصطلح " كربوكساميدات lorazepam - ٠١ coxcarbazepine اوكسى كربازيبين carbamazepine غير قاصر على كربامازيبين 10-hydroxy-10,11- هيدروكرباما زيبين SB ١١ ء٠.- هيدروكسى (IT) ومركبات الصيغة dihydrocarbamazepine 0—R; ولي 79٠ كربونيل. يشتمل المصطلح " هيدانتونيات JST 01-03 81 Jw حيث يشتمل .phenytoin غير قاصر على فينيتوين aly (la كما استخدم " hydantoins ٠ كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على " succinimides المصطلح " سكسيناميدات -mesuximide وميسكسيميد phensuximide . فينسكسيميد cethosuximide أثيوسكسيميد ومشتقات حمض دهنى أخرى" كما valproic acid حمض فالبرويك ١" يشتمل المصطلح
استخدم هناء ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك valproic acid احادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين tiagabine hydrochloride monohydrate وفيجابارتين .vigabatrine يشتمل المصطلح " عقاقير مضاده للصرع "gal كما استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على ليفيتيراسيتام clevetiracetam لاموتريجبين cdamotrigine جابابنتين «gabapentin ° ساليتام csultiam فيلبامات felbamate \« ء ¥ -111 -ترايازول -1,2,3 1H-triazoles المدمجة في طلب البراءة الاوروبية رقم AVEVEY يمكن تناول اسيتات الليثيوم (Lithium acetate مثلاًء في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ™ .Quilonorm يمكن تناول الليثيوم؛ Sti في الصورة التى تم تسويقها cle تحت العلامة التجارية 5120110:77. يمكن تناول سترات الليثيوم Lithium Sie citrate Ve في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية WLitarex™ يمكن تناول كبريتات الليثيوم Lithium sulfate مثلاء في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية of Lithium-Duriles™ مثلاً بتنبيه داخل الجلد (طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 1.75.946). يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك See «Valproic acid sodium salt في الصورة التى تم تسويقها led تحت العلامة Yo التجارية .Diavalproexsodim™ يمكن تناول_الهالوبيريدول ie في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية Haloperidol STADA™ يمكن تناول اولانزابين» Sie في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية “270:©»87. يمكن تتاول ريسبريدون؛ lie في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية Risperdal يمكن تناول كويتيابين؛ Sie في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية .Seroquel™ - ٠ يمكن تناول فلوفينازين» في صورة ثنائى الهيدروكلوريد له التى تم تسويقه فيهاء مثلاً تحت العلامة التجارية 2010«:077. يمكن تناول لاموتريجين؛ Sia في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ™ Lamictal يمكن تناول فلوكسيتين» في صورة هيدروكلوريد لها كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية Prozac™ يمكن تناول باروكسيتين؛ مثلاًء في الصورة التى تم تسويقها led تحت العلامة التجارية .Paxil™ Yo
{oo في الصورة التى تم تسويقها Sia Methylphenidate يمكن تناول ميثيل فينيدات © تحت العلامة التجارية «تستامانة. (le دواء مضاد للذهان الموصوف الأكثر Methylphenidate يعتبر ميثيل فينيدات بصورة مبدئية لمعالجة الأطفال المشخص _ لهم asia شيوعاً للطفل في الولايات (ADHD) واضطراب نشاط فائق لخلل في الانتباه (ADD) هه اضطراب خلل في الانتباه وهكذاء متاح بصورة واسعة. وصف ميثيل فينيدات في طلبات البراءة للولايات المتحدة الأمريكية أرقام 7.878.514 و 7.407.880. وصفت طلبات البراءة للولايات المتحدة - 0 ؛ لا/. 1.117 تتاول OVYYLEVA 6 0.8 AAG الأمريكية رقم 2477.775 ؛ ثريو ميثيل فينيدات لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبى. وصفت طلبات البراءة للولايات المتحدة الأمريكية أرقام 6.100.461 ؛ 1.171.487 ؛ و 1.137.914 عمليات تحضير Ys الانانتيومر المفرد ميثيل فينيدات 4-ثريو. وصفت طلبات_البراءة للولايات المتحدة الأمريكية أرقام 0.894.046 و 0.87.7784 الصياغات المنبه المستمرة للميثيل فينيدات. اشتملت كل هذه الاقوال هنا على سبيل المرجع. في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة Ole ld pug يمكن تناول تعتبر المركبات ذات الصيغة 1 وبالمتل عمليات انتاجها والتركيبات Topamax™ التجارية ١ الصيدلانية منها معروفة مثلاًء من طلب البراءة الدولى رقم 94/175977 ويبو. يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشاملة أو "'معامل " The Merck Index " التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارى اندمج (IMS ميرك" أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً © أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ أيضاً؛ يستطيع تصنيع واختبار معملياً وداخل جسم حى. SS الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ يمكن تناول المصطلح ' مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء " بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أى؛ معاً في نفس الوقت أو ve عند نقاط زمن مختلفة. أ
يمكن تناول أجزاء de sane من الأجزاء Baie معأ في نفس الوقت أو مرتبة
(Lilie عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر Seas أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى
© واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ١ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر ete مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن
أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد candy مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى
dst, ٠ بشكل خاص HGCHVM لمثلاً أكثر من التأثير الاضافى» الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية oJ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً تعزيز قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية.
يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل
La على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت .هذه المواد الفعالة؛ على سبيل المثال؛ على
> الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين
أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن Lad أن
تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال (COOH أملاح
مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
1 يشير التركيب الصيدلى الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من بارا بيتيورات barbiturates ومشتقات dle بنزودايازيبينات «benzodiazepines كربوكساميدات ccarboxamides هيدانتونيات <hydantoins سكسينميدات csuccinimides حمض فالبروك valproic acid ومشتقات حمض دهنى أخرىء مضادات AMPA وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة
YO في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياًء إذا وجدت de pane تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع.
1a علاجى Gen يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر (Jade بشكل مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل oJ آثار جانبية Sle أو آثار هامة مفاجئة أخرى. فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع. يعتبر نشاط اتحاد الاختراع في علاج اضطرابات مؤثرة شاهدء على سبيل المثال؛ في اختبارات فترة قبل ظهور الاعراض مناسبة للكشف عن آثار العقاقير المنبهة الحركية ٠ للذهان العكسي.
NMDA الحركة المستحثة بمضاد :١ اختبار استخدمت فئران ذكور. تم تكوين مجموعات علاج مبدئياً: متبوعاً بمذيب 7 ومذيب * لدراسة آثار مضاد مستقبل AMP مضاد مستقبل )١ على النشاط الحركى. AMPA ٠ شريك الاتحاد ومذيب * لدراسة آثار شريك الاتحاد على النشاط ١ cada )" الحركى. -+(-7- -7-أمينو )5( NMDA متبوعاً بمضاد مستقبل oF مذيب ١؛ مذيب )*
SDZ220- كلورو -*-فوسفونوميثيل -ثنائى فينيل -7-يل) -حمض بروبيونيك؛ هنا سابقاً لدراسة استحثاث النشاط الفائق للحركة. )مجك/مجم٠١( 581 ٠ 5177 220-581 متبوعاً بمذيب "و AMPA ؛) مضاد مستقبل
SDZ 220-581 متبوعاً بشريك اتحاد و ١ مذيب (0 اتحاد الاختراع (جرعات لكل مادة فعالة عند جرعات مرتبطة بالحد الذي يجب (1 3 الاتزيد عنه) متبوعة بمذيب مجم/كجم). ٠١( 502 220-581 اتحاد الاختراع (V Y.
Fale Y بيذم-١ مذيب (A وزعت الفئران عشوائياً لهذه المجموعات قبل المعالجة (« = ١٠/مجموعة جرعة). دقيقة قبل 220-581 802. فوراً بعد استقبال ٠ (S.C) يتم تناول العقاقير تحت الجلد دقيقة. Te وضعوا في مسجل للنشاط لفترة <SDZ 220-581 الحيوانات ؟ دقيقة الابتدائية. ٠ تم تحليل نشاط الحركة عبر ال Yo tA ١١/١١ سجلت الشركة بواسطة نظام فيديو للرسم. الحيوانات في دورة يوم -ليلة ساعة طبيعية؛ مع ضوء على عند الساعة1 تم اجراء التجارب في غرفة مضاءة اضاءة وضعت الحيوانات في ميدان تنافسي مستديرة (نصف Yodel خافتة بين الساعة 7 و سم) مصنوعة من بلاستيك عديد فينيل كلوريد رمادى. TY ارتفاعها cant قطرها : احدث. تمايل للرأس وتدوير NMDA اختبار ؟: مثبت قناة ° استخدمت فتئران ذكور بالغة. وزعت الحيوانات عشوائيا للمجموعات المعالجة لكل مجموعة): ٠١ =n) التالية دقيقة) Yom = 1) 7 بمذيب lo pie دقيقة) Yo— = tf) AMPA مضاد مستقبل )١ صفر دقيقة) لدراسة ما اذا استحث تمايل ودوران الرأس بواسطة مضاد =f) ¥ ومذيب المعطى بمفرده. AMPA مستقبل > - دقيقة) ومذيب 7 ن Yo = ( دقيقة)؛ شريك الاتحاد Yo = t) ١ مذيب )" صفر دقيقة) لدراسة ما اذا استحث بواسطة شريك الاتحاد المعطى بمفرده. دقيقه)؛ متبوعا بواسطة ١١-- (وقت ١ دقيقه)؛ مذيب Vom = (وقت ١ مذيب )“ = مجم /كجم؛ وقت ٠١ الجرعه المعطاه ؟ و (NMDA غالق قناة PCP) فينسيسليدين صفر دقيقه) لاختزال تدوير وتحريك الراسى Ve ٠١٠-- (وقت ١ دقيقه) متبوعا بمذيب YO (وقت- AMPA مضاد مستقبل (¢ (488) (وقت = صفر PCP دقيقه) و
PCP دقيقه) و Vo = دقيقه) متبوعا بشريك اتحاد (وقت ١5- = تقو(١ 5)مذيب (488 (وقت = صفر - - اتحاد الاختراع (جرعات من كل مكون نشط بجرعات قريبه للحد (وقت (1 Ye دقيقه) متبوعا بمذيب 7 (وقت = صفر دقيقه). ٠ - اتحاد الاختراع (جرعات من كل مكون نشط بجرعات قريبه للحد (وقت )١ (V مجم/كجم؛ وقت = صفر دقيقه). ٠١ و ©( PCR— دقيقه) متبوعا Vo دقيقه)؛ ومذيب ؟ ١5- = (وقت ١ دقيقه)؛ مذيب Yo = (وقت ١ مذيب (A : (وقت - صفر دقيقه). ve ا ضرف
يعطى اتحاد الاختراع (عند وقت Vo—= دقيقه) و PCR (عند وقت = صفر دقيقه) تحت الجلد بحجم ١ مل/كجم. سجلت تسجيلات فيديو لسلوك الحيوانات خلال الفترة صفر ¥o— دقيقه متبوعه PCR بواسطة ملاحظ لايعلم عن المعالجه السابقه للحيوانات. سجل تمايل -الراس (تمايل الراس تكرارا على الاقل ١ سم شمالا و يمينا) وتدويرها (الالتفاف ٠ باستخدام كف الحيوان cele) حيث يظل الكف الخلفى في الموقع الاصلى) كما هو موجود )١( او غير موجود (صفر)؛ كل خمس دقائق لفترة دقيقه واحدة. جمعت تسجيلات الحيوانات المفردة و مجموعه التسجيلات المستخدمه للتحليل الاحصائى (اختبار t= مع تصحيح -(Borferroni تعكس الاستجابات الحركيه المستحثه af dla NMDA dbase dhl gn ٠ الجنون/الذهان مضاد (Al نشاط مضاد -للجنون. بالاضافه الى هذاء يقترح تعزيز تحريك الراس و = قلق -/ شبه -مضاد الاكتئاب) نشاط تجاذب اجتماعى. لذلك؛ المركبات نافعه في معالجه الاضطرابات المؤثره المتضمنه ثنائيه القطب؛ Sle ذهان الاكتئاب - الجنونى؛ حالات الذهان الشديدة؛ مثلا الجنون المصاحب لصفه ذهان و تقلبات المزاج الزائده حيث الاستقرار السلوكى مطلوب بالاضافه الى هذاء يتم الادلال على اتحاد to الاختراع في ADHD (اضطرابات زيادة الفاعليه نقص الانتباه) واضطرابات_الانتباه Ole os AY) الانانيه التلقائيه. بالاضافه الى الحالات السلوكيه المميزه بالانسحاب من المجتمع؛ على سبيل المثال الاعراض Adal يظهر ايضا النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع في الدراسه التحليليه. الدراسات التحليليه بصورة مفضله عشوائيه؛ العمي المزدوج؛ الدراسات التحليليه في المرض Ye المصابين باضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه. تظهر هذا الدراسات؛ على وجه الخصوص»؛ تعاون العناصر النشطه لاتحادات الاختراع. تحدد التاثيرات النافعه للاضطرابات المؤثره واضطرابات الانتباه بشكل مباشر خلال نتائج الدراسات او بواسطة التغييرات في تصميم الدراسه المعروفه للشخص الماهر في المجال. الدراسات؛ على وجه الخصوص»ء مناسبه لمقارنه تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه من اتحاد Yo واتحاد الاختراع.
فائده اخرى هى استخدام جرعات منخفضه_ من العناصر النشطه_ من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان الجرعات لاتحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكى ايضا تطبق بشكل اقل تكراراء او يمكن ان تستخدم من اجل تقليل حدوث التاثيرات الجاذبيه. هذا وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ على وجه © الخصوصء لمعالجه اضطرابات التاثير و الانتباه المقاوم للمعالجه الاحاديه هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤثره علاجيا بشكل مشترك ضد اضطرابات التاثير و ola) متضمنه مضاد مستقبل AMPA واحد على (BY مركب واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من ليثيوم؛ ملح صوديوم حمض فالبرويك؛ مضادات الذهان العاديه. مضادات الذهان الشاذه؛ لاموتريجين؛ ميثيل ٠ فيندات و مضادات اكتئاب و حامل مقبولا صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيبه؛ يمكن اعطاء المكون النشط الاول و الثانى معاء واحد بعد الاخر او بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد او على هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل وحدة الجرعه يمكن ايضا ان يكون اتحاد مثبت. تحضر التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع باسلوب معروف من قبل وهم مناسبين ١ للاعطاء المعوى؛ مثل الفمى او المعى المستقيم؛ و الاعطاء من طريق غبر معوى (بالحقن) للثدييات (الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ متضمنه الانسانء مشتمله على كميه مؤثره علاجيا من عنصر نشط صيدلانيا واحد على الاقل؛ وحده او في اتحاد مع ناقل مقبولا صيدلانيا واحد او اكثرء؛ على وجه الخصوص المناسب للاستعمال المعوى او عن طريق غير معوى (بالحقن). الطريقه المفضله لاعطاء اشكال جرعه الاختراع الحالى هو ٠ عن طريق الفم. تحتوى التركيبه الصيدلانيه الحديثه؛ على سبيل JE على من حوالى 96٠0 الى حوالى0٠0٠961؛ بشكل مفضل من حوالى 9670 الى حوالى BN من العناصر النشطه. المستحضرات الصيدلانيه للمعالجه المتحدة للاعطاء المعوى و الغير معوى (بالحقن)؛ على سبيل (JB الذين على هيئه جرعه وحدة؛ مثل اقراص مغلفه بالسكر؛ اقراص؛ كبسولات Yo او اقماع؛ وبالاضافه الى هذا امبولات. لو لم يتم الادلال على شئ اخرء pany هولاء باسلوب معروف من قبل؛ على سبيل المثال بواسطه الخلط العادى؛ التحبب؛ التغليف بسكرء مح ١
عمليات الاذابه او التجفيد. سيدرك ان محتوى الوحدة من العنصر النشط او العناصر التى تم احتوائها في جرعه مفرده من كل شكل جرعه مطلوبه؛ ليست في حد ذاتها تشكل كمية مؤثرة بما انه يمكن الوصول الى الكميه المؤثره الضروريه بواسطه اعطاء عدد وافر من وحدات الجرعة. استعمال اى من الاوساط (Say فى تحضير تركيبات شكل الجرعه الفميه؛ على سبيل المثال؛ الماء؛ جليكولات؛ زيوت او الكحولات؛ او oie الصيدلانيه العاديه؛. (Dla Ja مواد مخففه؛ عوامل تحبب؛ lal حاملات مثل النشاء؛ سكرء سليلوز دقيق رابطات؛ عوامل مفككه و ماشابه في حاله المستحضرات الصلبه الفميه؛ مثل على سبيل مساحيق؛ كبسولات واقراص. لسهولة اعطاء هم؛ تمثل الاقراص و الكبسولات (JU) شكل الاكثر فائده من وحدة الجرعه الفميه في كل حاله تستعمل الحاملات الصيدلانيه ٠ الصلبه بشكل واضح. يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء dia بالاضافه الى لمعالجه اضطرابات مؤثره و اضطجرابات انتباه. طريقه لمعالجه الحيوان ذو الدم الحار Mall بالاضافه الى هذاء يقدم الاختراع المعائى من اضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه متضمنه اعطاء الحيوان اتحاد الاختراع Vo بكميه مؤثره علاجيا بشكل مشترك ضد اضطرابات مؤثره و اضطرابات الانتباه وحيث توجد المركبات ايضا على هبئه املاح مقبوله صيدلانيا. عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع Jal وأكثر من هذاء يقدم الاختراع كعناصر نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المنفصل او التالى منه لمعالجه اضطرابات مؤثره و اضطرابات الانتباه. Yo من كلا من العناصر Ladle على وجه الخصوص» يمكن اعطاء كميه مؤثره النشطه من اتحاد الاختراع بشكل متواقت او تالى وباى ترتيب؛ ويمكن اعطاء المكونات اضطرابات مؤثره dallas بشكل منفصل او كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ تشتمل طريقه اعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو )١( و اضطرابات الانتباه وفقا للاختراع على في شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت او تالى او باى ترتيب؛ بكميات مؤثره Yo تعاونياء مثلاء بجرعات يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه oY المفردة في اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه او وحيدة. بالاضافه الى هذاء يشتمل ايضا مصطلح اعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط داخل الجسم الحى. لذلك يفهم الاختراع الحالى على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته ٠ او المعالجه بطريقه اخرى و يفهم مصطلح " اعطاء " وفقا لذلك. فى نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه اضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه المقاومه للمعالجه الاحاديه. تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع اعتمادا على المركب المفرد او التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ؛ خطورة ٠ الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض يمكن للطبيب؛ الطبيب السريرى او الطبييب البطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثره من العناصر النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه او وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط الامثل فلا تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه الى نظام Vo مبنى على تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار للتوزيع؛ التوازن؛ وانبعاث العناصر النشطه. عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التى سوقوابها عقاقير مفردة؛ جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة للعقار المسوق الخاص ليؤدى الى التاثير النافع الموصوف هناء لو لم يذكرهنا شئ اخر. © الخصوص» day على الى حوالى Yor يعطى توبيرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى مجم. Os يعطى هالو بيريدول الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى 7.5 الى حوالى مجم. ٠١ Yo مجم. ١ الى حوالى ٠١.5 يعطى ليثيوم الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى oy الى Yoo الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى olanzapine يعطى اولانزابين مجم. ٠١ حوالى الى 5٠٠0 الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى quetiapine يعطى كويتيابين مجم. ٠٠١ حوالى الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى ؟ الى risperidone يعطى ريسبيريدون ° مجم. ١ حوالى الى مريض valproic acid sodium salt فالبرويك ass يعطى ملح صوديوم مجم. 700٠١ بجرعه يوميه كليه بين حوالى ١٠٠٠الى حوالى ٠١ الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى clomipramine يعطى كلوميبرامين مجم. ١5٠0 الى حوالى Ve
Vo الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى desipramine يعطى ديسابرامين مجم. ٠٠١ الى حوالى - هيدرو ىعابر-١ YF يمكن اعطاء ( [ 7-نيترو-7؛ © -ثنائى أوكسو -4؛ {[(7-Nitro-2,3-dioxo- ميثيل) -أمينو ] -ميثيل { -حمض فوسفونيك dro— كينوكسالين الى 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino] -methyl}-phosphonic acid Yo مجم. 50٠0 الى حوالى ٠١ مريض بجرعه يوميه كليه حوالى اتحادات للقلق يتعلق ايضا الاختراع الحالى باتحادات مناسبه لمعالجه اضطرابات عصبيه/ذهانيه؛ على وجه الخصوص اضطرابات ذهان اخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق. ف بشكل مفاجئ؛ تاثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل AMPA واحد على الاقل و مركب واحد على JW مختار من المجموعه_ المكونه oe بنزو دياريبينات benzodiazepines مشبطات اعادة al سيروتونين serotonin المختارة ¢(SSRIs) سيروتونين serotonin المختار ومشبطات اعادة اخذ نوريبينيفرين norepinephrine «(SNRIs) بيوسبيرون buspirone وبريحابالاين pregabalin اعلى من التاثير المضاف Yo لللعاقير المتحدة. بالاضافه الى هذاء تستخدم الاتحادات المتضمنه هنا لمعالجه اضطرابات ot القلق او اضطرابات ذهائيه اخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق المضاد للمعالجه الاحاديه الموظفه واحد من شركاء الاتحاد وحده. مستحضر متحد من التركيبه الصيدلانيه؛ Ji يتعلق الاختراع باتحادء di واحد على الاقل و مركب واحد على الاقل مختار من AMPA المتضمنه مضاد مستقبل بسبيرون و بريجابالين؛ حيث (SNRIS SSRIS cling hs المجموعه المكونه من بنزو © العناصر النشطه موجوده في كل حاله في صورة مرة او في صورة ملح مقبول صيدلانيا و اختياريا ناقل مقبول صيدلانيا واحد على الاقل؛ للاستخدام المتواقت؛ المنفصل او المتتالى. يشتمل مصطلح ' قلق او اضطرابات ذهان اخرى مع مجموعه اعراض القلق المشار اليها ' كما استخدم هناء ولكنه غير مقتصر على اضطرابات القلق؛ مثل اضطرابات القلق العام؛ اضطرابات القلق الاجتماعى؛ اضطرابات الضغط بعد الاصابه؛ اضطرابات ٠ الذعر و القلق التابعه لتوقف المؤثرات النفسيه او اخذ منبهات عقليه (sell الوسواس اخرى مع اساءة المعامله. المناسب للاختراع الحالى هو مختار بصورة خاصه_ من فليوكيستين؛ 81 فيوفوكسامين؛ سيرترالين؛ باروكسيتين» سيتالابرام و اسسيتالوبرام. من فينلافاكسين و Als بصورة Jal يختار 5887 المناسب للاختراع 1s ديولوكسيتين. يشتمل مصطلح " بنزودياريبينات " كما استخدم هناء لكى غير مقتصر على كلونازيبام» ديازيبام؛ لورازيبام. على هيئه الهيدرو Ole يمكن اعطاء بسبيرون في صورة حرة او على هيئه ملح؛ cAnxut™ على هيئه التى يسوق بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه Ola كلوريد منه؛ Ye. كما وصف في طلب البراءة Die يمكن تحضيره و اعطاءه؛ .Bespar™ (Buspar™ على الهيئه التى Se للولايات المتحدة الامريكيه رقم 717.674.“. يعطى توبيرامات؛ مركبات الصيغه 1 بالاضافه الى Topamax™ تحت العلامه التجاريه Se « يسوق بها عمليه انتاجهم و التركيبات الصيدلانيه منه معروفين. مثلا؛ طلب البراءة للولايات المتحدة على هيئشه هيدرو كلوريد كما Oe يعطى فلوكسيتين؛ SADYVIVY الامريكيه رقم © كما وصف Die تحت العلامه التجاريه 0:028077. يمكن تحضيره واعطاء؛ Mie يسوق»؛ ا ف i”
في طلب البراءة CAI رقم LY YVAY ليعطى بارو كسيتين (dR) (7-35-ا( -١ بنزوثنائى أوكسول-5-يلوكسى) ]-؛-(؟-فلورو فينيل) بيريدين)؛ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء Sa تحت العلامه التجاريه (Say Paxil™ تحضيره واعطاءة؛ lia كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم7.917.767. يعطى سيرترالين»
٠ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء Mie تحت العلامه التجاريه “201087. يمكن تحضيره و اعطاءة؛ Ol كما وصف في Calla البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم5.8716.517. يعطى كلونازيبام؛ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء Olio تحت على الهيئه التى يسوق بهاء
مثلاء تحت العلامه التجاريه 5077م80016. يعطى ديازيبام؛ مثلاء على الهيئه التى يسوق
Oia «le تحت العلامه التجاريه Diazepam Desitin™ يعطى لورازيبام»؛ Se على
٠ الهيئه التى يسوق بها؛ مثلا؛ تحت العلامه التجاريه “10800:7. يعطى سيتالوبرام على هيئه مرة او على هيئه ملح؛ مثلا على هيئه هيدرو بروميد منه؛ Dla على الهيئه التى يسوق
Se lg على الهيئه التى يسوق بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه 17ن<ة:م:0. يعطى اسيستالوبرام؛ مثلاء على الهيئه التى يسوق بهاء مثلاء تحت العلامه التجاريه 0:0:216:77.
(Sa تحضيره و اعطاءة؛ مثلا كما وصف في طلب البراءة AU رقم 171446. يعطى
.1:6:10:714 يسوق بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه A) على الهيئه Ole فينيلا فاكسين؛ Yo يعطى ديولوكسيتين؛ مثلاء على الهيئه التى يسوق بهاء مثلاء تحت العلامه التجاريه رقم CA يمكن تحضيره و اعطاءة؛ مثلا كما وصف في طلب البراءة .Cymbalta™
177471
يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو
© التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " dela’ " The Merck Index ميرك" أو من قواعد البيانات؛ Sia البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية (IMS اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً
أن يعرف المواد الفعالة op على أساس هذه المراجع؛ lad يستطيع تصنيع واختبار
الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حى. Yo يعرف المصطلح ' مستحضر grade " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزا +" من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو
باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ le في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة
٠ الأجزاء. أكثر Stemi أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ١ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر are مثلاً لتكون على المستوى مع احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن
٠ أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد coals مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى والثانية. بشكل خاص بالتعزيز لمثلاً أكثر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى cll, وخصوصاً بالتعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية.
\o يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة of gall الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة؛. على سبيل المثال؛ على الأقل على مركز قاعدى candy يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال (COOH أملاح
٠ امع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد مستقبل AMPA واحد على J و مركب واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من بنزو ديازيبينات؛ «SSRIs 5115816 بسبيرون و بريجابالين؛ حيث المكونات موجوده في كل حاله في صورة مرة او في صورة YO ملح مقبول (Liana او على الاقل مجموعه تكوين ملح واحد موجودة؛ سيشار له فيما كاتحاد الاختراع. أ ov بشكل مفاجئ؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر تعزيزية؛ آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى Sha هامة مفاجئة أخرى. LE علاجى أو يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع. يظهر النشاط الصبدلانى لاتحاد الاختراع في معالجه مجموعه اعراض القلق؛ على سبيل المثالء في الدراسات قبل ظهور الاعراض المعروفه مثل. نموذج الحمى المستحثه © بواسطة الضغط. تقدم الامثله التاليه لتوضيح الاختراع بدون تحديد الاختراع في مجاله. استخدم ذكر الفئران. وضعت الحيوانات المعالجه في قفصهم تعتمد هذه الفترة الزمنيه على شريك الاتحاد و يمكن لذلك ان تكون اطوال او اقصر. بعد هذا الوقت بعد المعالجه؛ تم قياس درجه الحرارة داخل الجسم باستخدام مجس للمعى المستقيم. بشكل تالى؛ ٠ دقيقه. قياس المستقيم الاول Vo وضع الحيوان مرة اخرى في القفص و اعيد القياس بعد المتضمن المعامله هو وضع ضغط للحيوان وهذا يسبب أرتفاع درجه الجسم مركبات القلق معروف انها تزيد في درجه حرارة داخل الجسم كاستجابه للقياس الاول. مبدئيا تكون مجموعات معالجه: مذيب متبوع بواسطة مذيب. )١ Vo معالجه سابقه بمذيب متبوعه بشريك اتحاد )" متبوع بمذيب. AMPA مضاد مستقبل (V ؛) اتحاد الاختراع (جرعات منخفضه من كل العناصر النشطه). مجموعه /٠١ = «( قسمت الفئران بشكل عشوائى للمجموعات التى سبق علاجها بجرعات قريبه من (po) الجرعه). تم اعطاء العقاقير تحت الجلد (©.5) او عن طريق الفم YS الجلد عند اعطاءها وحدها. ايضا يوضح النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في الدراسه مزدوجةالعمى؛ الدراسات cal phe التحليليه. هذه الدراسات التحليليه هى بصورة مفضله التحليليه في مرضى يعانون من قلق او اضطرابات ذهان اخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق. توضح هذه الدراسات؛ على وجه الخصوص؛ تعاون العناصر الفعاله Yo لاتحادات الاختراع. يمكن تحديد التاثيرات النافعه على القلق او اضطرابات الذهان الاخرى أ oA مع الاشاره الى مجموعه اعراض القلق بشكل مباشر خلال نتائج هذه الدراسات او بواسطة التغييرات في تصميم الدراسه المعروف لشخص ماهر في المجال. الدراسات هى؛ على وجه الخصوص؛ مناسبه لمقارنة تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه و اتحاد الاختراع. فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثالء أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم ل تقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا OF يتم استعمالها مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ lg بشكل خاصء لعلاج القلق واضطرابات الذهان الاخرى مع اشتمال مجموعة اعراض القلق الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج الحادى. Ye بشكل Ladle هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤثرة مشترك ضد القلق والاضطرابات الذهانيه الاخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق؛ مركب واحد على الاقل مختار من (JY واحد على AMPA متضمنه مضاد مستقبل «(SSRIs) المجموعه المكونه من بنزوديازبينات ؛ مثبطات اعادة اخذ سيروتونين المختارة بسبيرون و بريجابالين و ((SNRIS) سيروتونين المختار و مثبطات اعادة اخذ بوريبينفرين 10 حامل مقبول صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة cae والثانية أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت. يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق Ye عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات Jie والمناسبين للتناول المعوى؛ (الحيوانات ذوات الدم الحار) © مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات Lana مادة فعالة المقبولة صيدلانياً. خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر التناول عبر الفم طريق مفضلة لتناول اشكال الجرعة للاختراع الحالى. Yo oq الى حوالى 70٠١0 يحتوى التركيب الصيدلى الجديد؛ على سبيل المثال؛ من حوالى من حوالى 9670 الى حوالى 96650؛ من المواد الفعالة. المستحضرات Jats %) +s الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هى؛ على سبيل المثال؛ أقراص؛ كبسولات؛ أو Sl الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة
0 أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكرء اذابة أو تجفيد. يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لانتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.
٠ فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى من الأوساط الصيدلانية المعتاد؛ Sle على سبيل eld JE جليكول؛ زيوت أو كحولات ؛ أو حاملات مثل النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات؛ عوامل تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن طريق الفم Sia على سبيل cl مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل
0 الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التى يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة على نحو بين.
وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق. بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار © عندهم قلق معروض في نموذج مفرد متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة علاجياً بشكل مشترك ضد القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلائياً. وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى أيضاً عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد الاختراع؛ معاً مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج Ye القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق.
Te من كل من المواد الفعالة لاتحاد Ladle يمكن تناول كمية فعالة pala بشكل الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة يمكن أن تتضمن طريقة علاج القلق او اضطرابات JE أو كاتحاد ثابت. على سبيل تناول المادة الفعالة الأولى )١( الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق. وفقاً للاختراع في صورة ملح مقبول صيدلانياً و(7) تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرة أو صورة 0 ملح مقبول صيدلانياًء في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً في جرعات يومية مطابق للكميات Mie بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل جسم حى الى ٠ متضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو Ja) المادة الفعالة. يعتبر الاختراع المتبادلة ويكون المصطلح " تناول " المفسر وفقاً لذلك. ما مفضل_للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة القلق او gigas فى اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق المقاومه للمعالجه الاحاديه يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد vo الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التناول» هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف dalled حدة الحالة العوامل التى تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب؛ الطبيب البيطرى الذى له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد الفعالة المفردة المطلوبة لمنع؛ عكس؛ ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق © تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذى ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزانء ونزع المواد الفعالة. حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على Yo أ
نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاص يمكن اعطاء توبرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى 750 الى حوالى Ove مجم. ° يمكن اعطاء بسبيرون بجرعه يوميه كليه بين حوالى ١5 الى حوالى ٠١ مجم. يمكن تناول كلونازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى HT حوالى A مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ١05 الى حوالى *مجم؛ مقسمة الى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى © الى حوالى ٠١ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى * ٠ الى حوالى ١٠مجم. يمكن تناول لورازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى EE مجم/كجم من وزن الجسم الى حوالى 0006 مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن اعطاء سيثالوبرام Citalopram بجرعه يوميه كليه بين حوالى ٠١ الى حوالى ٠ مجم. Vo يمكن اعطاء باروكسيتين Paroxetine بجرعه يوميه كليه بين حوالى ٠١ الى حوالى ٠٠ مجم. يمكن اعطاء Dd فاكسين 018]0<106©”ابجرعه يوميه كليه بين حوالى Ve الى حوالى ١5٠ مجم. يمكن اعطاء ( [ 7-نيترو-؟؛ “ -ثنائى أوكسو -4؛ YY ١-رباعى هيدرو - © كينوكسالين-©-يل ميثيل) -أمينو ] -ميثيل { -حمض فوسفونيك {[(7-Nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl }-phosphonic acid الى مريض بجرعه يوميه كليه حوالى ٠١ الى حوالى 500 مجم. اتحادات لقصر النظر يتعلق ايضا الاختراع الحالى باتحادات مناسبه dalled الاضطرابات cial على Yo وجه الخصوص قصر النظر.
قصر النظر (قصر النظر) هو خلل في بؤرة الرؤيه الذى يجعل الاجسام البعيدة تظهر غير واضحه. يمكن للشخص الذى عنده قصر نظر ان يقرا بسهوله لوحة العين الطبيه جيجار Jacger (لوحة القراه القريبه الطبيه)؛ لكن يجد لوحة العين طبية سنيلين Snellen (الخريطه الطبيه البعيده) صعبه القراءة. تحدث هذه الرؤيه الغير واضحه عندما © يكون الطول الفيزيائى للعين اكبر من الطول النظرى. لهذا السببء يتطور عادة قصر النظر عند الطفل في سن المدرسه الذى يكبر بسرعه او المراهق؛ والتطور خلال سنوات النمو » يحتاج تغيرات متكررة في النظارات او العدسات اللاصقه. وهو عادته يتوقف عن التطور عندهما يكتمل النمو في بدايه العشرينات. يؤثر قصر النظر على الذكور و الابحاث بشكل متساوى؛ و هولاء اصحاب التاريخ lad عن قصر النظر هم SS عرضه ٠ لتطوره. يعوض غالبا قصر النظر بواسطة استخدام نظارات او عدسات لاصقه و التى تحول نقطه البؤرة للشبكيه. بالاضافه الى هذاء توجد طرق جراحيه عديدة لتغير شكل الشبكيه. محوله نقطه البؤرة من امام الشبكيه الى الشبكيه. معظم عيون الاشخاص الذين عندهم قصر نظر هى بشكل كلى صحيه؛ لكن عدد صغير من الاشخاص الذين عندهم قصر نظر يعانوا من شكل من التلف الشبكى. Vo بشكل مفاجئ؛ يعتبر تأثير الاتحاد الذى يتضمن على الأقل slime مستقبل AMPA واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من بيرينزيبين «pirenzepine تيلينزيبين ctelenzepine ارثو -ميثوكسى Sau -هيكسوسيكليوم ortho- Lela «methoxy-sila-hexocyclium -أمينو حمض بيوتيريك gamma-amino butyric acid (GABA) و_منبهات GABA أكبر من التأثير الاضافى للعقاقير المدمجة. وأكثر من ذلك؛ (Sey ٠ استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج قصر النظر ذو مناعة للعلاج الأحادى الذى يستخدم وأحد من شركاء الاتحاد بمفرده. هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحادء Jia مستحضر مدمج أو تركيب (lima الذى يتضمن ؛_بيرينزيبين 01:©0260106؛ تيلينزيبين ع10مع102» ارثو -ميثوكسى-سيلا - هيكسوسيكليوم cortho-methoxy-sila-hexocyclium جاما -أمينو حمض بيوتيريك (GABA) gamma-amino butyric acid 8 و منبهات GABA حيث توجد المواد الفعالة في ب
كل Alla في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل dela مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع. يمكن تناول توبيرامات؛ مثلاً؛ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية 14 . تعتبر المركبات ذات الصيغة 1 وبالمثتل عمليات انتاجها والتركيبات 0 الصيدلانية منها معزوفة ha من طلب البراءة الدوليه رقم 448/1975977. يمكن استخدام بيريريبين cpirenzepine تيليزيبين ctelenzepine أورشو ميثوكسى -سيلاا-هيكسو سيكليوم ortho-methoxy-sila-hexocyclium كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم 5.177.877. يشتمل مصطلح La” -أمينو حمض بيوتيريك gamma-amino butyric acid (GABA) ٠ و منبهات GABA " كما استخدم هناء oS) غير مقتصر على المركبات الموضحه في طلب البراءة الدوليه رقم 3/077598.. يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " The Merck Index " "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات» Ye البراءات العالمية Si) التشرات العالمية (IMS اندمج ١ المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ lad يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ SIS معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح ' مستحضر ede كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء" من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو Ye باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى» معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ. معاً في نفس الوقت أو مرتبة lige عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر Spain أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه Ye باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ١ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع ار
1¢ احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسمء الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد واحد؛ Ye تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى Ags بشكل خاص المعززة Sal أكثر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة © الاضافية؛ آثار جانبية (JH تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً المعززة قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية. يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. 1 احتوت هذه المواد Alla) على سبيل المثال» على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين
٠ أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال (COOH أملاح مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
يشير الاتحاد الصيدلى الذى يتضمن على الأقل مضاد مستقبل AMPA واحد
٠ ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من بيرينزيبين؛ تيلينزيبين؛ ارثو -ميثوكسى Shum -هيكسوسيكليوم؛ Lila -أمينو حمض بيوتيريك (GABA) و منبهات د تدرو حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياًء إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع.
Y. بشكل مفاجئ؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع تاثير مفيد على وجه الخصوص تكاملى؛ علاجى او تاثيرات مفيدة بشكل مفاجئ مثلا اعراض جانبيه اقل مقارنتين بالعلاج الاحادى المستخدم عنصر فعال صيدلانى ١ مستخدم في اتحاد الاختراع
يمكن للنشاط الصيدلانى في الاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان يوضح في الدراسات التى قبل التحليل المعروفه Die الطرق الموصوفه هنا.
Yo النشاط المضاد لقصر النظر للمرتب هو؛ على سبيل المثال؛ يتم الادلال عليه في
R.A.
Stone et al. [ Proc.
Natl.
Acad. الاختبارات المعياريه؛ مثلا في نموذج وفقا ل
0 Cus 704-706(1989)] «(USA) 6 قصر النظر التجريبى انتج في الدجاج؛ عند اعطاء حوالى حوالى ١-١ الى حوالى١مجم/كجم من اتحاد الاختراع على هيئه قطرات للعين بالاضافه الى هذا يوضح النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في الدراسه التحليليه. هذه الدراسات التحليليه هى بصورة مفضله عشوائيه؛ مزدوجة العمى؛ ٠ الدراسات التحليليه في مرضى يعانون من قصر النظر. توضح هذه الدراسات؛ على وجه الخصوص» تعاون العناصر الفعاله لاتحادات الاختراع. يمكن تحديد التاثيرات النافعه على قصر النظر بشكل مباشر خلال نتائج هذه الدراسات او بواسطة التغييرات في تصميم الدراسه المعروف لشخص ماهر في المجال. الدراسات هى؛ على وجه الخصوص؛ مناسبه لمقارنة تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه و اتحاد الاختراع. ٠١ فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد cpl ay) على سبيل المثال؛ أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها OF تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لتقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا Gy مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ بشكل (pela لعلاج قصر النظر الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج Vo الاحادى. فى نموذج ما للاختراع» مضادات مستقبل AMPA المستخدمه في الاختراع الحالى هى منبهات مستقبل AMPA متنافسه. هدف ما لهذا الاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانياه متضمنه كميه؛ مؤثره علاجيا بشكل مشترك ضد قصر النظرء متضمنه مضاد مستقبل AMPA واحد على (J! مركب Ye واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من بيريريبين؛ تيليز يبين؛ اورشو-ميثوكسى -سيلا-هيكسو سيكليوم؛ جاما -أمينو حمض بويتيريك (GABA) و منبهات (GABA و حامل مقبولا صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى والثانية معاًء واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة Lad اتحاد Yo ثابت. :
تحضر التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع باسلوب معروف من قبل متضمن كميه مؤثره علاجيا من مكون نشط صيدلانيا واحد على الاقل؛ وحدة او في اتحاد مع ناقل مقبوله صيدلانيا واحدة اواكثر. تستخدم اتحادات الاختراع بصورة مفضله بشكل موضعى في العين Lay يكافى ©0٠١7 الى 960.07 من محاليل رمديه. الناقل العين هو بحيث ان اتحاد ٠ الاختراع يحفظ متصل مع السطح العين لفترة زمنيه كافيه لتسمح لاتحاد الاختراع ان يخترق المنطقه القرنيه و الداخليه للعين. يمكن للناقل العينى المقبول صيدلانيا ان يكون؛ Sle مرهم؛ زيت خضروات؛ او Bale مغلفه. وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج قصر النظر ١ بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار الذين عندهم قصر نظرمتضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة Ladle بشكل مشترك ضد قصر النظر وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها ْ المقبولة صيدلانياً. بالاضافه الى هذاء يقدم الاختراع الحالى طريقه للتحكم في النمو بعد للولادة للعين Ne لحيوان ذو الدم الحار ناضج؛ على وجه الخصوص؛ الانسان؛ تشتمل هذه الطريقه على اعطاء اتحاد من الاختراع بكميه مؤثره علاجيا بشكل مشترك للتحكم في النمو بعد الولادة. واكثر من هذاء يقدم الاختراع Jal عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع كعناصر نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المتفصل او التالى منه لمعالجه قصر النظر Ye على وجه الخصوص؛ يمكن اعطاء كميه مؤثره Ladle من كلا من العناصر النشطه من اتحاد الاختراع بشكل متواقت او تالى وباى ترتيب؛ ويمكن اعطاء المكونات بشكل منفصل او كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ تشتمل طريقه معالجه قصر النظر وفقا للاختراع على )١( اعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو في شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت او تالى او باى ترتيب؛ بكميات مؤثره تعاونيا؛ Sie بجرعات TO يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه المفردة في اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل منفصل عند
Tv اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه او وحيدة. بالاضافه الى هذاء يشتمل ايضا مصطلح اعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط داخل الجسم الحى. لذلك يفهم على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته او المعالجه Jal الاختراع بطريقه اخرى و يفهم مصطلح " اعطاء " وفقا لذلك. © فى نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه قصر النظر للمعالجه الاحاديه. تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع اعتمادا على المركب المفرد او التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ؛ خطورة الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل ٠١ متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض يمكن للطبيب؛ الطبيب السريرى؛ طبيب العيون او الطبييب البطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثره من العناصر النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه او وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط الامثل فلا تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه الى نظام مبنى على تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار ٠ للتوزيع؛ التوازن؛ وانبعاث العناصر النشطه. عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التى سوقوا بها جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة baie عقاقير للعقار المسوق الخاص ليؤدى الى التاثير النافع الموصوف هناء لو لم يذكرهنا شئ آخر. على وجه الخصوصء؛ Ye الى حوالى 75٠0 يعطى توبيرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى مجم. ٠ قطرات العين. :١ مثال تحضر قطرات العين المحتويه على المكونات النشطه التى يتم الادلال عليها لاحقا بواسطه التقنيات العاديه: Ye تركيب مجم/مل اضرق
TA
١ اتحاد الاختراع
Yo جليسيرول RAR كلوريد بنز الكونيوم ١ هيدروكسى بروبيل ميثيل سليلوز
Ja ماء للحقن الى > عند استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاص. اتحادات للالم العصبى ١ الاختراع الحالى باتحادات مناسبه لمعالجه الالم؛ على وجه الخصوص Lay يتعلق الم العصبى. يتعلق الاختراع الحالى باتحادات مناسبهلمعالجه الم نشوء او اسباب الامراض المتنوع. لكن غير مقتصر على الم التهاب؛ Gaal يشتمل مصطلح " الم نشوء او اسباب Vo
Sia فرط الالم و؛ على وجه الخصوصء الم مزمن؛ وانواع الم خاصه تابع للاصابه؛ مسكنات Sie المصاحب للحروقء التواء المفصل؛ كسى او ماشابه؛ بعد التدخل الجراحى؛ بعد بعد العمليه؛ بالاضافه الى الم التهاب للتكوين المتنوع؛ مثل؛ العظم و الم المفصل الظهر؛ الم التهابى Jad جرح عضلى)؛ الم Ole) (هشاشه العظام)؛ الم عضلى صفاقى اعتلال عصبى سكرى, الم الطرف الو Sle مزمن؛ الم عضلى ليفى؛ الم عصبى مزمن؛ Yo همى و الم ماقبل الجراحه (جراحه عامه؛ جراحه متعلقه بالجهاز التناسلى الانثوى) بالاضافه الى الالم المصاحب؛ مثلا للذبحه؛ الحيض او السرطان
Al يشتمل مصطلح " الالم عصبى " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على متكرر مصاحب للتلف العصبى ناتج من معدل من امراض متضمنه البتر أو حالات مثل الألم العصبى بعد القوبائى أو الألم العصبى للعصب مثلث الوجوه. فرط Sd) داء البول Yo
الألم و الودينيا المصاحب للألم العصبى هم على وجه الخصوص معالجتهم صعبة ويعالجوا بشكل طفيف في العيادة بواسطة علاجات مثل منومات. وللدهشة؛ تأثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل AMPA واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على الأقل مختار من المجموعة المكونة من مثبطات اوكسى جيناز حلقيه؛ ٠ مضادات مستقبل اشباه الفانيل» اشباه الافيون» مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة؛ مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين 5 ومنبهات مستقبل Jel GABAB من التأثير الاضافى للعقاقير المتحدة. بالاضافة الى هذاء يمكن استخدام الاتحادات المتضمنة هنا لمعالجة ألم؛ المقاوم للمعالجة الأحادية المستخدمة واحد من شركاء الاتحاد وحدة. هكذاء يتعلق الاختراع باتحاد. مثل المستحضر المتحد أو التركيبة الصيدلانية Ye المتضمنة مضاد مستقبل AMPA واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على الأقل مختار من المجموعة المكونة من مثبطات اوكسى جيناز ila مضادات مستقبل اشباه Jl اشباه الافيون» مضادات اكتئاب ثلاثية Ail) مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين 5 ومنبهات مستقبل Cus GABAB العناصر النشطة موجودة في كل حالة في شكل حر أو على هيئة ملح مقبول صيدلائياً واختيارياً ناقل مقبول صيدلانياً ؛ للاستخدام المتواقت؛ ve المنفصل أو المتتالى. يتعلق مصطلح " ألم ' على وجه الخصوص؛ لكن غير مقتصر؛ على الألم العصبى. يشتمل مصطلح مثبطات اوكسيجيناز حلقى كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على مثبطات COX-2 محددة؛ Se سيليكوكسيب و روفيكوكسيب وعقاقير مضادة للالتهاب Ye غير ستيرويدية Oia (NSAID)S حمض اسيتيل ساليسيليك ومشتقات حمض بروبيونيك. يشتمل مصطلح " مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على ©لنم مسف «Norfranil® «Endep® Elavil® <Aventyl® ¢Asendin® «Tofranil® «Topramine® «Surmontil® :Sinequan® <Pamelor® «Norpramin® Vivactil® و .Tofranil-PM® يشتمل مصطلح " مضادات التشنج " كما استخدم هناء لكن Yo غير مقتصر على اوكسكربازيبين وجابابينتين.
Vv. يشتمل مصطلح ' مثبطات كاثيبسين " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على .. 9/١7 YAY المركبات الموصوفة في طلب البراءة الدولية رقم يشتمل مصطلح " منبهات مستقبل 688/3 " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على .1-باكلوفين.
° يشير مصطلح " اشباه الافيون opioid كما استخدم هنا الى كل العقاقير؛ الطبيعية والمصنعة كلاهماء مع تأثير مشابه للمورفين. يتم اختيار اشباه الافيون alfentanil المناسبه للاختراع الحالى بصورة خاصة من المجموعة المكونة من callylprodine Joli الليل برودي calphaprodine الفابرودين calphaprodine انيليريدين canileridine بنزيل مورفين <benzylmorphine بيزيتراميد 562100106 بيوبرينورفين buprenorphine بيوتورفانول ccyclorphan سيكورفان «codeine كودين «clonitazene كلونيتازين «butorphanol Ye «dezocine ديزوسين cdextromoramide wl) ses usd cdesomorphine ديسومورفين ثنائى هيدرومورفين dihydrocodeine ثنائى هيدروكودين cdiampromide ديامبروميد مورفين عصتطار#:مس1يط»؛ فينتائيل Jf ceptazocine ابتازوسين «dihydromorphine هيدروكسى chydromorphone هيدرومورفو hydrocodone هيدرو كودون «fentanyl
Ye بيثيدين lis il chydroxypethidine مورفان clevophenacylmorphan ليفورفانول dofentanil Julinégl <levorphanol ميثيل مورفين «methylmorphine مورفين «morphine نيكومورفين «necomorphine نورميثادون normethadone نورمورفين normorphine أوبيوم opium اوكسى كودون oxycodone اوكسى مورفون coxymorphone فولوكودين بروفادول pholcodine profadol وسيفينتانيل -sufentanil
أ على سبيل المثال؛ يمكن اعطاء الفينتائيل calfentani]l مثلاً؛ على الهيئة التى يسوق بهاء Wie تحت العلامة التجارية ™ Rapifen يمكن اعطاء اليل برودين؛ Se على الهيئة A يسوق بها ¢ مثلاً تحت العلامة التجارية ™ cAlperidine يمكن اعطاء انيليريدين ٠ مثلاء على الهيئة التى يسوق بهاء Mie تحت العلامة التجارية ™ ceritine يمكن اعطاء بنزيل ia cy pe على الهيئة التى يسوق بهاء Sia تحت العلامة التجارية Peronine™ يمكن
Yo اعطاء cud fw مثلاً على الهيئة التى يسوق بهاء Me تحت العلامة التجارية Burgodin™ ؛ يمكن اعطاء بيوبرينورفين؛ Sl على الهيئة التى يسوق بهاء Mie تحت
YY4A
١لا العلامة التجارية Buprenenex™ ؛ يمكن اعطاء بيوتورفانول؛ Sia على الهيئة التى يسوق بهاء Mia تحت العلامة التجارية Torate™ ؛ يمكن اعطاء ديكستروموراميد؛ Sia على الهيئة التى يسوق Mie cles تحت العلامة التجارية Palfium™ ؛ يمكن اعطاء ديزوسين؛ مثلاًء على الهيئة التى يسوق dle مثلاً تحت العلامة التجارية Dalgan™ ؛ يمكن اعطاء م شائى هيدروكوديين؛ Se على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت AOL التجارية Novicodin™ ؛ يمكن اعطاء ثنائى هيدرو مورفين. Sia على الهيئة التى يسوق بها مثلا تحت العلامة التجارية Paramorphan™ ؛ يمكن اعطاء ابتازوسين؛ Sia على الهيئة التى يسوق بهاء Mia تحت العلامة التجارية Sedapain™ ؛ يمكن اعطاء ايثيل مورفين» Sie على الهيئة التى يسوق بهاء Mia تحت العلامة التجارية Dionin™ ؛ يمكن اعطاء فينتانيل؛ ٠ مثلاء على الهيئة التى يسوق بها ¢ مثلاً تحت العلامة التجارية Leptanal™ | Fentanest™ ؛ يمكن اعطاء هيدروكودون؛ Sle على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية Bekadid™ أو Calmodid™ ؛ يمكن اعطاء هيدرومورفونء Sia على الهيئة التى يسوق Sia de تحت العلامة التجارية Novalavdon™ ؛ يمكن اعطاء هيدروكسى Ste (Onin على الهيئة التى يسوق بهاء؛ Mie تحت العلامة التجارية Bemidone™ ؛ يمكن اعطاء Vo ليفورفانول؛ Mia على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية Dramoran™ ؛ يمكن اعطاء نورميثادون؛ ia على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية Ticarda™ ؛ يمكن اعطاء اوكسى كودون. Mia على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية Dihydrane™ ويمكن اعاء اوكسى مورفون. a على الهيئة A يسوق Hie cle تحت العلامة التجارية Numorphan™
Y. يمكن اعطاء توبيرامات؛ Se على الهيئة التى يسوق بهاء Mie تحت العلامة التجارية Topamax™ مركبات الصيغة 1 وأيضاً عملية انتاجهم والتركيبات الصيدلانية
منهم معروفين Sia من طلب البراءة الدولية رقم 48/175977. يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " alas’ " The Merck Index Yo ميرك" أو من قواعد البيانات؛ She البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية (IMS اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً
أ
VY
أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ أيضاً؛ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح " مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء" من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو ٠ عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ معاً في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياًء عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر تفضيلاًء أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه ١ باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ٠ الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع sold الى احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. (Se حيث بشكل مفضل» يوجد على الأقل تأثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة بشكل خاص بالتعزيز لمثلاً أكثر من التأثير الاضافى؛ الآثار المميزة dally الأولى de الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية؛ وخصوصاً بالتعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية. يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل على سبيل المثال؛ على Alla) أيضاً على أملاح مقبولة صيدلائياً. إذا احتوت هذه المواد الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين © أن Lad أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافاً. يمكن أملاح (COOH تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور. واحد على الاقل و مركب AMPA الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد مستقبل Yo واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من مثبطات اوكسى جيناز حلقيه؛ مضادات
مستقبل اشباه الفانيلء اشباه oss) مضادات اكتئاب ثلاثية Ala مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين s ومنبهات مستقبل (GABAB حيث المكونات موجوده في كل حاله في صورة مرة او في صورة ملح مقبول صيدلانياء او على الاقل مجموعه تكوين ملح واحد موجودة؛ سيشار له فيما كاتحاد الاختراع. على الغير متوقع؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع als بشكل خاص أكثر تعزيزاً؛ علاجى أو آثار هامة مفاجئة أخرىء Sle آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع. النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع؛ ofa على سبيل المثال أن يوضح في الدراسات قبل التحليل المعروفة مثلاً. الطرق الموصوفة في الأمثلة Ve يمكن أن يتم تحديد النشاط العقاقيرى لاتحاد الاختراع؛» على سبيل المثال في دراسة طبية. تكون مثل هذه الدراسات الطبية عشوائية؛ مزدوجة العمى؛ دراسات طبية في مرض ذوى الالم. تعيين مثل هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ معززة للمواد الفعالة لاتحادات العلاج. يمكن تعيين التأثيرات الهامة على الالم مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق تغييرات في تصميم الدراسة المعروف لشخص ماهر في المجال. تكون هذه الدراسات ٠ بشكل ala مناسبة لتقارن آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة والاتحاد الاختراع. sala أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة of pall الفعالة من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها أقل تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لتقليل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا Gy مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام Ys اتحادات pl AY بشكل ald لعلاج الالم الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى. فى نموذج ما للاختراع؛ مضادات مستقبل AMPA المستخدمة في الاختراع الحالى هى مضادات مستقبل AMPA المنافسة. فى نموذج آخر للاختراع الحالى؛ يتم اختيار مضادات مستقب AMPA من 2 (-اسيتيل-*-(؟ -أمينو A= (did 9 -ثنائى هيدرو A= -ميثيل -711 d= ve +#-ثنائى أوكسو لو[ [YY [ [45h بنزوديازيبين A= -كربونيتريل T-acetyl-5-(4- aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3 Ibenzodiazepine-8-
Ve - -تريازا 108 ٠ -(7-كلورو -7-ميثيل -411 -؛ 4 6716147261 «(carbonitrile 4-(7-chloro-2-methyl-4H-3,10,10a-triaza- اريولين -4-يل) -فينيل أمين) [fl بنزو = NN ؛ BIIR561) irampanel ار امبانيل <benzo[f]azulen-9-yl)-phenylamine)
NN- ؛-اوكساديازول-*-يل) -فينوكسى ] ايثان أمين oY 0) = ميثيل -7-[ ؟-(©-فينيل - Y) KRP199 «dimethyl-2-[2-(3-phenyl-1,2,4-0xadiazol-5-yl)phenoxylethanamine ° - -ايميدازول TH [ (؛؟-كربوكسى فينيل) -أمينو ] كربونيل [ اوكسى [ ميثيل 1111-5 [ -؛ ؛ -ثنائى هيدرو -"-أوكسو -7-(ثلاثى فلورو ميثيل) -7-حمض ] لي-١ 7-[4-[[[[(4-carboxyphenyl)-amino]carbonylJoxy]methyl]- كينوكسالين كرب وكسيليك 1H-imidazol-1-yl]-3,4-dihydro-3-oxo0-6-(trifluoromethyl)-2-quinoxalinecarboxylic ؛-[(ثنائى ميثيل أمينو) -سلفونيل ] فينيل ] -اء 07 2 لاء 1-0 11-7( 1151209 ¢(acid 0٠ -ميثيل -7-أوكسو -313 -بيرولو ]32-0[ -أيزوكينولين -؟- A= هيدرو La 4 GA 2-[[[5-[4- يليدين ] أمينو ] اوكسى ] -؛-ملح احادى صوديوم حض هيدروكسى بيوتانويك [(dimethylamino)-sulfonyl]phenyl]-1,2,6,7,8,9-hexahydro-8-methyl-2-oxo-3H- pyrrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ylidene]amino]oxy]-4-hydroxybutanoic acid (AAV ELEY محضر كما وصف في طلب البراءة الدولية رقم Sia cmonosodium salt Ve - -ثنائى -5-( ١-ميثيل ايثيليدين) of iv +7 «TOPAMAX) topiramate توبيرامات ا 2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-beta-D- -سلفامات فركتو بيرانوز D— Lay مستحضر ؛ مثلاء كما وصف في طلب البراءة للولايات 111010071730056 sulfamate = -لا (R) LY-300164) talampanel المتحدة الأمريكية رقم 4975 0¥0(( تالامباتنيل
SEY = THE -ميثيل A -ثنائى هيدرو A= (i اسيتيل -8-(؛-أمينو Ys (R)-7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro- بنزو -ديازيبين [¥.Y] [4.5 -h [ أوكسولو ie مستحضرء؛ «8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzo-diazepine, preparation
SEE Om -نيترو Vo de) = (>-ايميدازول YMOOK ) 5 كما وصف في 6-imidazol-1-yl-7-nitro-1,4-dihydro- "-حتشائى ون Y= هيدرو كينوكسالالين - -كلورو -“”-سلفامويل -7-(111) -كينولينون V) 80 «(quinoxaline-2,3-dione ~~ Yo «(7-chloro-6-sulfamoyl-2-(1H)-quinolinone-3-phosphonic acid “-حمض فوسفونيك vo -؟؛ ؟ -ثنائى 50m لي-١- -ايميدازول V) ؛ YM-872) Zonampanel زونامبانيل 7-imidazol-1- أوكسو -3؛ ؛ -ثنائى هيدرو -211 -كينوكسالين -١-يل) -حمض اسيتيك
GYKI-5466 « (v1-6-nitro-2,3 -dioxo0-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-acetic acid - #*- اندين [f] اوكسا -6؛ 7 -ديازا -سيكلو هيبتا SWEET ؛٠- 911- 6ح( -ميثيل 4-(8-methyl-9H-1,3-dioxa-6,7-diaza-cyclohepta[f]inden-5-yl)- يل) -فينيسل أمين ° - ؟ -ثنائى أوكسو Y= -مورفولين -؛-يل V) <MPGX) ZK-200775 «(phenylamine pan فلورو ميثيل -؟؛ 4 -ثنائى هيدرو -211 -كينوكسالين -١-يل ميثيل) ىثالث-١ 7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- فوسافونيك [-7- -فينيل) 5,518 Y)-Y) CP-465022 «(quinoxalin-1-ylmethyl)-phosphonic acid -كينازولين 3H -فينيل ] -+-فلورو (Ur Y= ميثيل -بيريدين sid *#-(>-ثائى ايثيل ٠ 3-(2-chloro-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6- ون £— ليثيم-١٠- ؛ -أمينو -فينيل) -7-ميثوكسى (-4( SYM- (fluoro-3H-quinazolin-4-one 4-(4-amino-phenyl)-6-methoxy- أميد حمض كربوكسيليك Jug Y= -فثالازين 1H- ~£)= A) SYM-2206 «(1-methyl-1H-phthalazine-2-carboxylic acid propylamide فثالازين -7-بروبيل [45g] -[1؛ * ] ثنائى أوكسولو SH- أمينو -فينيل) 0 -ميثيل do 8-(4-amino-phenyl)-5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5- أميد حمض كربوكسيليك ؛؟-أوكس و -؟- )) RPR-117824 «glphthalazine-6-carboxylic acid propylamide
Am -ايميدازو [ 1.2-8] اندينو [ ©-1.2] بيرازين 4H- -ثنائى هيدرو ٠١ فوسفونو -9؛ (4-0x0-2-phosphono-5,10-dihydro-4H-imidazo[1,2- -حمض اسيتك (J #- -تترازول 111(-7 ]=1) LY-293558 ن (alindeno[1,2-e]pyrazin-9-yl)-acetic acid Ye 6-(2-(1H-tetrazol-5- -ايثيل ] -ديكاهيدرو -أيزوكينولين -7-حمض كربوكسيليك (Jr هيدرو ely (YY) و «(y1)-ethyl]-decahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid -ثنائى أوكسو -5-كينوكسالينيل) ميثيل ] أمينو ] ميثيل ] دهيدرات © Y= -/ا -نيترو 1,2,3,4-tetrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-5- logs gd خم___ض -quinoxalinyl)methylJamino]methyl]phosphonic acid dehydrate Yo
هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبة صيدلانية متضمنة كمية مؤثرة علاجياً بشكل مشترك ضد الألم؛ متضمنة مضاد مستقبل AMPA واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على الأقل مختار من المجموعة المتكونة من مثبطات اوكسى جيناز حلقى cyclooxygenase مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة antidepressants 01070116 مضادات ° التشنج canticonvulsants مقبطات كائيبسين 5 cathepsin ومنبهات GABAB Jai wwe وناقل مقبول صيدلانياً واحد على الأقل. فى هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى والثانية معاً؛ واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت.
١ يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق والمناسبين للتناول المعوى؛ Jie عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات (الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات
١ المقبولة صيدلانياً؛. خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر
١ التناول عبر ail طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى.
يحتوى التركيب الصيدلى الجديد؛ على سبيل JB من حوالى 7٠١0 الى حوالى ٠ يفضل من حوالى 77١ الى حوالى 700 من المواد الفعالة. المستحضرات الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن cot على سبيل المثال؛ الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة بالسكرء © | أقراصء كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكرء اذابة أو تجفيد. يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لانتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل
Yo الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.
اضف vy فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى الماء؛ جليكول؛ زيوت أو (Jia على سبيل Sie من الأوساط الصيدلانية المعتادة؛ كحولات ؛ أو حاملات مثل النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات» عوامل مستحضر صلب يتم تناوله عن Alla تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل JB على سبيل She طريق الفم 0 الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التى يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة على نحو بين. وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج الالم.
١ بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار الذين عنذهم الم متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة علاجياً بشكل مشترك ضد الالم وحيث يمكن أن تقدم المركبات Lind في صورة أملاحها المقبولة صيد لانياً .
وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى Lind عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة
ve اتحاد الاختراع؛ bee مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج الالم.
بشكل خاصء يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد
الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة
أو كاتحاد ثابت. على سبيل ial يمكن أن تتضمن طريقة علاج الأمراض وققاً للاختراع
)١( © تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً و(7) تناول المادة الفعالة
الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول صيدلانيا ؛ في وقت واحد أو تتابعياً في أى
ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ مثئلاً في
جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد
الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فتره العلاج أو متزامن في صورة اتحاد
Yo مقسمة أو مفردة. وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة
YA
الفعالة. يتحول داخل جسم حى الى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالى كتضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون للمصطلح ” تناول " أن يفهم وفقاً لذلك. فى نموذج ما مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة الالم المقاوم للمعالجه الاحاديه 8 يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلائي المستعمل؛ طريقة التتاول؛ حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع ly مع اختلاف العوامل التى تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب؛ الطبيب البيطرى الذى له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد ٠ الفعالة المفردة المطلوبة لمنع» عكسء ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذى ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان» ونزع المواد الفعالة. حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة Vo لعقاقير مفردة تم تسويقها؛ء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاصء يمكن اعطاء توبيرامات الى مريض بالغ بجرعة يومية كلية بين حوالى 75٠ الى حوالى ٠00 مجم. أ يظهر النشاط الصيدلانى لاتجاه الاختراع؛ على سبيل JO في نموذج قبل التحليل مثل " نموذج الألم العصبى المزمن " تخدر فئران ويستر بواسطة انفلوران ويعمل جرح صغير في منتصف فخذ واحد لتعريض العصب الوركى. يحرر العصب من النسيج الضام ويربط باحكام بحيث ©/١ الى 1/١ من سمك العصب الظهرى يبقى داخل الرابطة يغلق العضل والجلد بواسطة الخياطة وماسكات ويرش الجرح بمسحوق مضاد حيوى تنتج Yo هذه الطريقة ألم زائد ميكانيكياً والتى تتطور خلال YoY أيام وتحفظ لمدة ؛ أسابيع على الأقل. يحدد الألم الزائد ميكانيكياً بواسطة قياس حدود سحب الكف على الكف الخلفى على أ
Ya نفس الجانب (المربوط) والغير جانبى (غير مربوط) لمؤثر يزيد الضغط يستعمل على مع مجس على شكل وتد (مساحته 8١١٠م م٠) وحد (Ugo-Basile) الكف باستخدام مسكن جم. تؤخذ نقطة النهاية كعلامة أولى على استجابة الألم (مقاومة؛ اصدار YOu فاصل صوت أو سحب الكف). يتم الادلال على فرط الألم بواسطة الاختلاف في السحب العكسى يوم ١5-١١ وعلى نفس الجانب يقاس الانعكاس لفرط الألم الثابت بواسطة اعطاء مركبات © بعد الجراحة؛ باستخدام 7 حيوانات لكل مجموعة معالجة. مبدئياً تتكون ؛ مجموعات معالجة. مذيب متبوع بمذيب. )١ معالجة سابقة بمذيب متبوع بشريك الاتحاد. )" متبوع بمذيب. AMPA مضاد مستقبل )' ٠١ اتحاد الاختراع (جرعات صغيرة من كل عنصر نشط). (¢ تقاس حدود سحب الكف قبل وحتى + ساعات بعد اعطاء العقار أو المذيب. متبوعاً ANOVA ينفذ التحليل الاحصائى على قراءات حد السحب باستخدام مقارناً الحيوانات المعالجة بعقار والحيوانات المعالجة بناقل Turkey's HSD باختبار متناسب مع الوقت. Vo حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك اتحادات انفصام الشخصية أ يتعلق أيضاً الاختراع الحالي باتحادات مناسبة لمعالجة اضطرابات ذهانية؛ عصبية؛ على وجه الخصوص انفصام الشخصية. واحد على الأقل AMPA بشكل مفاجئ؛ تإثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل anti- ومركب واحد على الأقل من المجموعة المكونة من (أ) عقاقير مضادة للصرع ومشتقاته؛ بنزوديازيبينات barbiturates مخثارة من باربتيوراتات epileptic drugs <hydantoins هيدانتوينات ccarboxamides كربوكسى اميدات «benzodiazepines Yo ومشتقات حمض دهني valproic acid حمض فالبرويك csuccinimides سكسينيميدات اف
N
أخرى وعقاقير مضادة للصرع؛ (ب) مضادات الذهان العادية و (ج) valproic acid ٠ مضادات الذهان النموذجية أكبر من التإثير الإضافي للعقاقير المتحدة بالإضافة إلى هذاء يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا لمعالجة انفصام الشخصية المقاومة للمعالجة الأحادية الموظفة واحد من شركاء الاتحاد وحده. هكذاء يتعلق الاختراع باتحاد. Jie مستحضر متحد أو تركيبة صيدلانية؛ متضمنة مضاد مستقبل AMPA واحد على الأقل ومركب واحد على الأقل مختار من المجموعة Yo المكونة من (أ) عقاقير مضادة للصرع مختارة من باربتيوراتات barbiturates ومشتقات؛ بنزوديازيبينات benzodiazepines كربوكسى اميدات ccarboxamides هيدانتوينات <hydantoins سكسينيميدات csuccinimides حمض فالبرويك valproic acid ومشتقات حمض دهنى fatty acid أخرى وعقاقير مضادة للصرع أخرىء (ب) مضادات glad عادية و(ج) مضادات ذهان نموذجية؛ حيث العناصر النشطة موجودة في كل حالة على هيئة ملح © مقبول صيدلانياً واختيارياً ناقل مقبول صيدلانياً واحد؛ للاستخدام المتواقت؛ المتفصل أو التالى. r. يشتمل المصطلح "باربيتيورات barbiturates ومشتقات منها" كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على فينوباربيتال «phenobarbital بنتوباربيتال «pentobarbital ميبوباربيتال mepobarbital وبريميدون 0:101000. يشتمل المصطلح "بنزودايازيبينات "benzodiazepines كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على كلونازييام «clonazepam دايازيبام diazepam ولورازيبام Ji) lorazepam المصطلح 'كربوكساميدات «carbamazepine ولكنه غير قاصر على كربامازيبين cla كما أستخدم "carboxamides Yo
Gsm) هيدروكرباما يئانث-١١ ؛٠٠١-ىسكورديه-٠١ coxcarbazepine اوكسى كربازيبين (I) ومركبات الصيغة 10-hydroxy-10,1 1-dihydrocarbamazepine بع و as 0 مح
AN
يشتمل المصطلح .Ci-Cialkyl carbonyl حيث تمثل 81 01-03 ألكيل كربونيل -phenytoin كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على فينيتوين "hydantoins "هيدانتونيات كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر "succinimides يشتمل المصطلح "سكسيناميدات و ميسكس_يميد phensuximide فينسكس يميد cethosuximide على إثيوسكسيميد ومشتقات حمض دهنى valproic acid يشتمل المصطلح "حمض فالبرويك .mesuximide ٠ valproic كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك "gal tiagabine hydrochloride أحادي هيدرات هيدروكلوريد تياجابين «acid sodium salt وفيجابارتين ع188080”. يشتمل المصطلح "عقاقير مضاد للصرع أخرى" monohydrate لأاموتريجبين clevetiracetam كما استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على ليفيتيراسيتام ؟- ١ك ١ felbamate فيلبامات csultiam ساليتام gabapentin جابابنتين amotrigine ٠٠١ ١١474697 المدمجة في طلب البراءة الأوروبية رقم 1,2,3-1H-triazoles -ترايازول 1H 2-aryl-8-oxodihydropurines هيدرو بيورينات SL SPAY و 14/7777٠8 الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على "dale يشتمل مصطلح "مضادات ذهان thiotixene فلوفينازين 10016082106 ميوتيكسين haloperidol هالوبيري دول | ٠ flupentixol وفليوبينتيكسول كما استخدمت هنا بكلوزاريل "ind gall يتعلق مصطلح "مضادات الذهان «quetiapine كيتيابين olanzapine اولانتزابين «risperidone »؛ ريسبريدون 1 -aripiprazol واريبرازول ziprasidone زيبراميدون يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو 7 "معامل ميرك" "The Merck Index" التجارية من الإصدار الفعلي للخلاصة الوافية العيارية اندمج (IMS البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية Sa أو من قواعد البيانات؛ المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أي شخص ماهر في المجال تماماً يستطيع تصنيع واختبار Lad cand pal أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حي. Yo اضف
AY
في الصورة التي تم تسويقها فيها ie Phenobarbital يمكن تناول فينوباربيتال في Mia «primidon يمكن تناول بريميدون .Luminal™ تحت العلامة التجارية Sie تناول (Say My lepsinum™ تحت العلامة التجارية Sia الصورة التي تم تسويقها فيها في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية Sia Clonazepam كلونازيبام في الصورة التي تم تسويقها فيها See Diazepam يمكن تناول دايازييام .Antelepsin™ ° «Lorazepam يمكن تناول لورازيبام .Diazepam Desitin™ تحت العلامة التجارية Mae “Tovor™ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية يمكن تناول كربامازيبين «Carbamazepine مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها Me تحث العلامة التجارية Tegretal™ أو ™ Tegretol يمكن تناول أوكسى كربازيبين Oxcarbazepine ٠ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية 4 يعتبر اوكسى كربازيبين Oxcarbazepine معروف جيداً من الأدب [انظر على سبيل [Schutez H. etal., Xenobiotica (GB), 16 )8( , 769-778 (1986) Jill وصف تحضير مركب الصيغة ]1 حيث RI هى كربونيل C1-C3 ألكيل Ci- Cralkyl carbonyl وملحه المقبول صيدلانياً؛ مثلاًء في طلب البراءة للولايات المتحدة ve الأمريكية رقم 8.757.7147. يمكن تحضير ١٠-هيدروكسى-١٠٠؛ ١١-ثثشائي هيدرو كربامازيبين 10-Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 2.2797.751. يمكن تناول ١٠-هيدروكسى-١٠ء -١١ ثنائي هيدرو كربامازيبين Yee 10-Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine في الصورة التي وصف فيها في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 1.316.417. يمكن © تناول فينيلوتين Phenytoin مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية .Epanutin™ يمكن تناول ايثوسكسيميد Sie Ethosuximide في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ™ Suxinutin يمكن تتاول ميسكسيميد Sie (Mesuximide في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية 794 يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك Nia «Valproic acid sodium salt YO في الصورة التي تم تسويقها فيها Nia تحت العلامة التجارية (Say .Leptilan™ تناول أحادي هيدرا هيدروكلوريد تياجابين Sie «Tiagabine hydrochloride monohydrate في
AY
يمكن تتاول .Gagitril™ تحت العلامة التجارية Sie الصورة التي تم تسويقها فيها فيجاباترين ©0ةه71886؛ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها Levetiracetam يمكن تناول ليفيتيراسيتام . 74 في Nie «Lamotrigine يمكن تناول لاموتريجين JKeppra™ تحت العلامة التجارية Me
Js يمكن Lamictal ™ الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية 0 في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية She Gabapentin جابابنتين Naa مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها Sultiam يمكن تناول ساليتام .Neurontin™ مثلاً في الصورة Felbamate يمكن تناول فيلبامات .Ospolot™ تحت العلامة التجارية يمكن تناول توبيرامات Taloxa™ تحت العلامة التجارية Mia التي تم تسويقها فيها مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية Topiramate ٠ الموضحة في 1,2,3-1H-triazoles -تاريازولات THY oY ١ يمكن تناول .Topamax™ مثلاً في الصورة كما وصف في طلب البراءة VVEYEY طلب البراءة لاوربا رقم £00,007 للولايات المتحدة الأمريكية رقم 2-aryl-8- هيدرو بيورنيات SLB يمكن تتاول 7-اريل-*«-أوكسو الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم 48/777768 ويبوء مثلاً في oxodihydropurines 1° يمكن إعطاء هالو بيريدول 44/YATY الصورة كما وصف في طلب البراءة الدولية رقم
Haloperidol على الهيئة التي يسوق بها ؛ مثلاء تحت العلامة التجارية lie «Haloperidol -STADA™ مثلاء ٠ على الهيئة التي يسوق بها Sie «Fluphenazine يمكن إعطاء فليوفينازين على الهيئة Mi Thiothixene يمكن إعطاء ثيوثيكسين Prolixin™ تحت العلامة التجارية Ye كما وصف Mia يمكن تحضيره؛ Novan™ تحت العلامة التجارية Sha التي يسوق بهاء 7.7٠٠.667 في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم على سبيل المثال على الهيثة ثنائي Flupentixol يمكن إعطاء فليوبينتيكسول تحت العلامة ia « على الهيئة التي يسوق بها Sle (aia dihydrochloride هيدروكلوريد على الهيئة التي يسوق Obie منه؛ decanoate أو على هيئة ديكانوات Emergil™ التجارية Yo كما وصف في رقم Sie يمكن تحضيره؛ Depixol™ تحت العلامة التجارية ie بهاء
At
Se مثلاً؛ على الهيئة التي يسوق بها؛ (Clozaril يمكن إعطاء كلوزازيل .470.0¥A كما وصف في طلب البراءة Sle يمكن تحضيره .Leponex™ تحت العلامة التجارية «Risperidone يمكن إعطاء ريسبيريدون .F.0F4.0VY للولايات المتحدة الأمريكية رقم إعطاء (Sa تحت العلامة التجارية “17ه818060. Mia على الهيئة التي يسوق بهاء Sie تحت العلامة التجارية Sie cles على الهيئة التي يسوق Sa Olanzapine اولانزابين © ie +» على الهيئة التي يسوق بها lie «Quetiapine يمكن إعطاء كويتيابين .Zyprexa™ على Sle «Ziprasidone يمكن إعطاء زيبراسيدون .Seroquel™ تحت العلامة التجارية كما Oe يمكن تحضيره؛ Geodon™ تحت العلامة التجارية Sha cles الهيئة التي يسوق على الهيئة التي Sie cAripiprazole يمكن إعطاء اريبرازول .GB281309 وصف في تحت العلامة التجارية “7(ع:1:م8. يمكن تحضيره. مثلاًء كما وصف في Mie يسوق بهاء ٠ 2.205.874 طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم على الهيئة التي يسوق بها + مثلاء Sia «Topiramate يمكن إعطاء توبيرامات بالاضافة إلى عمليات إنتاجهم T مركبات الصيغة .Topamzx™ تحت العلامة التجارية .948/175177 في طلب البراءة الدولية رقم Sia والتركيبات الصيدلانية منه معروفين من أجزاء' de pens’ يعرف المصطلح "'مستحضر مدمج” كما استخدم هنا خصوصاً vo من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أي معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. من الأجزاء عندئذ. معا في نفس الوقت أو مرتبة de gama يمكن تناول أجزاء ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأي جزء من مجموعة ٠ الأجزاء. أكثر تفضيلاً؛ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هي أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى إلى المادة ١ واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن YO أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل ىق
Ao مفضل؛ يوجد على الأقل تإثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى والثانية. بشكل خاص التعزيز لمثلاً أكثر من التإثير الإضافي؛ الآثار المميزة الإضافية؛ تإثير علاجي مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة (JH Als آثار الأولى والثانية؛ وخصوصاً التعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثائية.
° يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرقء تعنى الإشارة للمواد الفعالة أن تشضتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. 13 احتوت هذه المواد الفعالة؛ على سبيل (JE على الأقل على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح إضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود إضافياً. يمكن Lad أن تكون المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال (COOH أملاح
٠ مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات hydrate أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد AMPA واحد على الأقل ومركب واحد على
الأقل مختار من المجموعة المكونة من (أ) عقاقير مضادة للصرع مختارين بربيتيورات
calli Sag barbiturates بنزوديازيبينات benzodiazepines كربوكساميدات
ccarboxamides Vo هيدانتوينات chydantoins سكسينيميدات csuccinimides حمض فالبرويك
valproic acid ومشتقات حمض دهني أخرى وعقاقير أخرى مضادة للصرع؛ (ب)
مضادات ad العادية و (ج) مضادات الذهان النموذجية؛ حيث المكونات النشطة موجودة
في كل حالة على هيئة حرة أو على هيئة ملح مقبول صيدلانياً؛ أو على الأقل يوجد مجموعة تكون ملح واحد؛ سيشار لها في ما يلى كاتحاد الاختراع.
١ بصورة مدهشة؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع تإثير متدائب؛ علاجي بشكل خاص هام أو في تأثيرات هامة مدهشة؛ Mia آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الأحادي الذي يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة صيدلانياً المستخدمة في اتحاد الاختراع.
يمكن أن يظهر الجهد المضاد للذهان لاتحاد الاختراع» على سبيل المثشال في دراسات قبل طبية he Mie الطرق الموصوفة هنا. أشير إلى الجهد المضاد للذهان لاتحاد ve الاختراع في اختبارات قياسية؛ على سبيل المثال في اختبار الحركة الفائقة المستحثة بواسطة اميفيتامين amphetamine
تم يعتبر إيقاف للحركة المستحثة بواسطة أميفيتاين amphetamine معروف جيداً كنموذج فحص للنشاط المضاد للانفصام في الشخصية اختبار :١ مضاد NMDA المسبب للحركة: استخدمت فئران ذكور. تم تكوين مجموعات علاج مبدئياً: )١ ° مضاد مستقبل AMP متبوعاً بمذيب ¥ ومذيب “ لدراسة آثار مضاد مستقبل AMPA على النشاط الحركى. ") مذيب ١١ شريك الاتحاد ومذيب “ لدراسة آثار شريك الاتحاد على النشاط الحركى. ¥( مذيب ١٠ مذيب le sia of بمضاد مستقبل NMDA (5)-7-أمينو-؟-(1- ٠ كلورو-*-فوسفونوميثيل- ثنائي awa (Jr Vdd بروبيونيك (S)-2-amino-3-(2’- cchloro-5-phosphonomethyl-biphenyl-3-yl)-propionic acid هنا سابقاً SDZ220-581 (١٠مجم/كجم) لدراسة استحثاث النشاط الفائق للحركة. ؛) مضاد مستقبل AMPA متبوعاً بمذيب ١و 220-581 SDZ 0( مذيب ١ متبوعاً بشريك اتحاد و 220-581 502 yo 3( اتحاد الاختراع (جرعات لكل مادة فعالة عند جرعات مرتبطة بالعتبة) متبوعة بمذيب ؟ ) اتحاد الاختراع 220-581 502 ٠١( مجم/كجم). (A مذيب ١-مذيب 7-مذيب “. وزعت الفئران عشوائياً لهذه المجموعات قبل المعالجة (« = ١٠/مجموعة جرعة). Yo يتم تناول العقاقير تحت الجلد (5.0)؛ 10 دقيقة قبل 220-581 .SDZ فوراً بعد استقبال الحيوانات 220-581 5172؛ وضعوا في مسجل للنشاط لفترة ٠١ دقيقة. تم تحليل نشاط الحركة عبر ال ©٠ دقيقة الابتدائية. استخدمت جرعات الحد الذي يجب إلا تزيد عنه لكل مادة فعالة لشركاء الاتحاد.يتم تناول الامفيتامين amphetamine في جرعة عند ١ مجم/كجم تحت الجلد.سجلت الحركة Yo بواسطة نظام فيديو للرسم. الحيوانات في دورة يوم-ليلة 1/17 ساعة طبيعية؛ مع الإضاءة عند الساعة صفر:1.تم إجراء التجارب في غرفة مضاءة إضاءة خافتة بين ا طرف
AY
EY الساعة و الساعة 0 وضعت الحيوانات في ميدان تنافسي مستديرة (نصف قطرها polyvinylchloride سم) مصنوعة من بلاستيك عديد فينيل كلوريد VY ارتفاعها cau رمادى. وضعت الكاميرا ؛ بحيث يمكن تسجيل الحيوانات الأربعة (واحد لكل ميدان تنافس) معا في نفس الوقت. أجريت مقارنة بين المجموعات مع اختبار : للطلبة؛ المصحح للاختبار المتعدد ° -Bonferroni باستخدام طريقة بونفيرونى وأكثر من ذلك؛ يمكن تعيين نشاط صيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال فشي دراسة طبية تعتبر هذه الدراسات الطبية بشكل مفضل عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات pala طبية في مرضى عندهم انفصام في الشخصية. أثبتت مثل هذه الدراسات؛ بشكل تاؤب للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار الهامة للانفصام في الشخصية ٠ مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو بتغيرات في تصميم الدراسة الذي يعتبر معروف في مناسبة لمقارنة coals حد ذاته لشخص ماهر في المجال. تعتبر هذه الدراسات؛ بشكل العلاج الأحادي الذي يستخدم المواد الفعالة واتحاد الاختراع. فوائد في علاج الأعراض الايجابية؛ ald تقدم اتحادات الاختراع؛ بشكل الأعراض السلبية؛ أعراض المزاج و/أو الأعراض الإدراكية للانفصام في الشخصية و/أو ve الذهان. وأكثر من ذلك؛ تظهر بعد اتحادات الاختراع آثار هامة في التحكم في السلوك المندفع و/أو العنيف لمرضي انفصام الشخصية. فائدة أخرى هي استخدام جرعات منخفضة_ من العناصر النشطة من اتحاد ان الجرعات لا تحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكي أيضاً did الاختراع» على سبيل تقليل حدوث التأثيرات الجاذبيه. هذا Jal تطبق بشكل اقل تكراراء أو يمكن ان تستخدم من Ye وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ على وجه الخصوصء لمعالجه اضطرابات التإثير و الانتباه المقاوم للمعالجة الأحادية بشكل Ladle هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنة كميه؛ مؤثره واحد على الأقل؛ مركب AMPA مشترك ضد انفصام الشخصية؛ متضمنة مضاد مستقبل مقبول صيدليا dala واحد على الأقل مختار من المجموعة المحددة سابقا وعلي الأقل Yo واحد. في هذا التركيب؛ يمكن إعطاء المكون النشط الأول و الثاني معاء واحد بعد الأخر
AA
أو بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد أو على هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل وحدة الجرعة يمكن أيضاً ان يكون اتحاد مثبت. يمكن تحضير التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع بأسلوب معروف من قبل وهم الفموي أو المعي المستقيم؛ و الإعطاء من طريق غير Jie مناسبين للاعطاء المعوى. الحار)؛ متضمنه الإنسانء pall للثدييات (الحيوانات ذوات parenteral معوى (بالحقن) © مشتمله على كميه مؤثره علاجيا من عنصر نشط صيدلانيا واحد على الأقل؛ وحده أو في مع ناقل مقبولا صيدلانيا واحد أو أكثر؛ على وجه الخصوص المناسب للاستعمال ala) المعوى أو عن طريق غير معوى (بالحقن). الطريقه المفضلة لإعطاء إشكال جرعه الاختراع الحالي هو عن طريق الفم. ٠١ تحتوى التركيبة الصيدلانية الحديثة؛ على سبيل JB على من حوالي 7٠١ إلى حوالي٠٠ بشكل مفضل من حوالي 77١ إلى حوالي 2760 من العناصر النشطه. المستحضرات الصيدلانيه للمعالجه المتحدة للاعطاء المعوى و الغير معوى (بالحقن)؛ على سبيل المثال؛ الذين على هيئه جرعه وحدة؛ Jie اقراص مغلفه Sully اقراص؛ كبسولات أو اقماع؛ وبالإضافة إلى هذا أمبولات. لو لم يتم الإدلال على شئ آخرء يحضر هؤلاء ١ بأسلوب معروف من قبل؛ على سبيل المثال بواسطه الخلط العادى, التحبب؛ التغليف بسكرء عمليات الاذابه أو التجفيد. سيدرك أن محتوى الوحدة من المادة الفعالة أو العناصر التي تم احتوائها في جرعه مفرده من كل شكل جرعه مطلوبة لا تشكل في حد ذاتها كميه مؤثره بما ان يمكن الوصول إلى الكميه المؤثرة الضروري بواسطة إعطاء عدد وافرمن وحدات الجرعة. 7 فى تحضير تركيبات شكل الجرعة agai) يمكن استعمال أي من الأوساط الصيدلانية العاديه. مثل؛ على سبيل المثال؛ eld جليكولات؛ زيوت أو الكولات؛ أو حاملات مثل celal سكرء سليلوز دقيق التبلرء مواد aside عوامل «lal jo cand رابطات؛ عوامل مفككه و ماشابه في حاله المستحضرات الصلبه الفميه؛ متل على سبيل المثال» مساحيق؛ كبسولات وأقراص. لسهولة إعطاء هم؛ تمثل الاقراص و الكبسولات vo شكل الأكثر فائدة من وحدة الجرعه الفميه في كل حاله تستعمل الحاملات الصيدلانيه الصلبه بشكل واضح. YY9A
كم
اكثر من ذلك ؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج الفصام في الشخصية.
بالاضافة لذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات الدم الحار الذي عندهم انفصام في الشخصية تتضمن تناول الحيوان اتحاد الاختراع في كمية فعالة صيدليا بشكل
© مشترك ضد الانفصام في الشخصية و حيث يمكن ان تقدم Lind هذه المركبات في صورة
املاحها المقبولة صيدليا.
الاكثر من هذاء يقدم الاختراع الحالي عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع كعناصر نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المنفصل أو التالى منه لمعالجه الفصام في الشخصية.
٠١ على وجه الخصوص؛ يمكن إعطاء كميه مؤثره Ladle من كلا من العناصسر النشطه من اتحاد الاختراع بشكل متواقت أو تالى shy ترتيب؛ ويمكن إعطاء المكونات بشكل منفصل أو كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ تشتمل طريقه معالجه اضطرابات مؤثره و اضطرابات الانتباه وفقا للاختراع على )١( إعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو في شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت أو تالى أو باى ترتيب؛ بكميات مؤثره
Vo تعاونياء Sle بجرعات يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه المفردة في اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه أو بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه أو بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه أو وحيدة. بالاضافه إلى هذاء يشتمل أيضاً مصطلح إعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط الذي يحول إلى المكون النشط الذي يحول إلى المكون النشط داخل الجسم
© الحى. لذلك يفهم الاختراع الحالي على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته أو المعالجه بطريقه اخرى و يفهم مصطلح "إعطاء" وفقا لذلك. فى نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه اضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه المقاومه للمعالجه الاحاديه. تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع Ye اعتمادا على المركب المفرد أو التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ؛ خطورة الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل
متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض. يمكن للفيزيائي؛ الطبيب أو الطبييب البيطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثره من العناصر النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه أو وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط الامثتل فلا تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه إلى نظام مبنى على © تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار للتوزيع؛ التوازنء وانبعاث العناصر النشطه. عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التي سوقوابها عقاقير مفردة؛ جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة للعقار المسوق الخاص ليؤدى إلى التإثير النافع الموصوف lia لو لم يذكر هنا شئ اخر. Ye على وجه الخصوص؛ يمكن تناول فينوباربيتال لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ١ إلى حوالي ¥ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ؟ إلى حوالي ؛ مجم/كجم من وزن الجسم؛ مقسمة في جرعتين منفصلتين. يمكن تناول بريميدون Primidone لمريض بالغ ولطفل 6 سنين على الأقل في V0 جرعة يومية كلية من ٠.785 إلى ٠.8 جم. يمكن تناول كلونازيبام Clonazepam لمريض بالغ في de ja يومية كلية بين حوالي ؟ إلى حوالي A مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي 0.5 إلى حوالي “*مجم؛ مقسمة إلى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازييام Diazepam لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي * إلى حوالي ٠١ مجم ٠ | ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي © إلى حوالي ١٠مجم. يمكن تناول لورازيبام Lorazepam لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي 4 مجم/كجم من وزن الجسم إلى حوالي 0005 مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول كربامازيبين Carbamazepine لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠٠١ إلى حوالي ٠٠0٠١ مجم ومريض Jib أكبر من 7 سنوات في جرعة يومية Yo كلية بين Ja 5060 إلى حوالي ٠٠0١0 مجم. يمكن تناول اوكس كربازيبين Oxcarbazepine لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠٠١ إلى ٠00 Joa ١ aA
مجم ولمريض Jib في جرعة يومية كلية بين حوالي "٠ إلى حوالي £1 مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول فينيتوين 70600010 لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠ إلى حوالي ٠٠0 مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠٠١ إلى ٠ حوالي Yoo مجم. يمكن تناول ايثوسكسميد Ethosuximide لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي Ve مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي Vo مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك Valproic acid sodium salt لمريض ٠ .بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠١ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي 3١ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول أحادي هيدرات هيدروكلوريد تياجابين Tiagabine hydrochloride monohydrate لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ١5 إلى حوالي Vo مجم. يمكن تناول فيجاباترين Vigabatrine لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين ١ حوالي JY حوالي “مجم. يمكن تناول لفييتيراسيتام Levetiracetam لطفل أكبر من ١١ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠٠٠١ إلى ٠٠١ مجم. يمكن تناول لاموتريجين Lamotrigine لمريض أكبر من ١١ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠٠١ إلى حوالي Yoo مجم. Ve يمكن تناول جابابنتين Gabapentin لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي Vor إلى حوالي 5060 مجم يمكن تناول ساليتام Sultiam لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي * إلى حوالي ٠١ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول فالبامات Felbamate لمريض أكبر من VE سنة في جرعة يومية كلبة Yo بين حوالي ٠5060 إلى حوالي ٠٠١ مجم. ١ 1 ay لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي Topiramate يمكن تناول توبيرامات إلى حوالي 05© مجم Yo. لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي Clozaril تناول كلوزاريل (Sa حوالي 100 مجم. JY 0
Y.o لمريض في جرعة يومية بين حوالي Haloperidol يمكن تناول هالو بيريدول مجم. ٠١ إلى حوالي إلى Yo لمريض في جرعة يومية بين حوالي Olanzapine تناول اولانزابين (Sa مجم. ٠١ حوالي إلى ٠٠00 لمريض في جرعة يومية بين حوالي Quetiapine يمكن تناول كويتيابين ١ مجم. ٠٠١ حوالي إلى ١ لمريض في جرعة يومية بين حوالي Risperidone يمكن تناول ريسبريدون مجم. ١ حوالي ؛-رباعى هيدرو- FY يمكن تناول ( [(7-نيترو-7ء 7-ثنائي أوكسو-اء {[(7-Nitro-2,3-dioxo- كينوكسالين-©-يل ميثيل)-أمينو ]-ميثيل )-حمض فوسفونيك Ve 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl } -phosphonic acid إلى حوالي 40860 مجم. ٠١ لمريض في جرعة يومية كلية من حوالي إلى YO لمريض في جرعة يومية كلية من بين Talampanel يمكن تناول تالابانيل حوالي #لامجم.
Y. اتحادات للطنين يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحادات مناسبة لعلاج الاضطرابات العصبية؛ بشكل خاص الطنين. <buzzing الدندنة «roaring للهدير hall هو المصطلح tinnitus يعتبر الطنين الرنين عالي الدرجة في الأذن chissing الهمس cwhistling السكوت «clicking للطقطقه ٠ الرأس . يمكن أن يكون الطنين ثابت أو يحدث متقطعاً في Jala أو high pitched ringing ay واحدة أو كلا الأذنين. بالرغم من وجود عدة دراسات حول كيفية حدوث الطنين؛ لا يوجد اتفاق في الرأى معين لمنشأة. بعض أسباب الطنين تنتج عن لامخص للرأس؛ جرعات كبيرة من الأسبرين؛ التعرض الضوضاء؛ الضغط؛ انسداد الشمع؛ الشد العصبى وأنواع . مفيدة من الأدوية والأورام
° بصورة مذهلة؛ يعتبر تإثير الاتحاد الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل AMPA واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة Gall anti-anxiety drugs مضصاد للاكتشاب antidepressants مضصاد للهيستامينات «antihistamines مضاد للتشنج canticonvulsants موسعات للاوعية «vasodilators أملاح الزنك liad gine salts أكثر من الأثر الإضافي للعقاقير المدمجة. وأكثر من ذلك؛
Ye يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج اضطرابات الاتتباه والمؤثرة ذو مناعة للعلاج الأحادي الذي يستخدم واحد من شركاء الاتحاد بمفرده. هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحاد. Jie مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذي يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذي تم اختيارهما من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة للقلق؛ مضاد للاكتئاب؛ مضاد للهيستامينات؛ مضاد للتشنج؛ موسعات he oH ١ أملاح الزنك والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل dela مقبول صيدلانياً واحد؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع يشتمل المصطلح "عقار مضاد للقلق "anti-anxiety drugs كما استخدم هنا ولكنه غير قاصر على البرازو لام .alprazolam Ye يشتمل المصطلح "مضاد "antidepressants algal كما استخدم هنا ولكنه غير قاصر على نورتراى تبلين )=Y=diueN) )0 ١١-ثنائي هيدرو -511-ثنائي بنزو [d «ql هبتين حلقى-ه -يليدين) بروبيل أمين) nortriptyline (N-methyl-3-(10,11-dihydro-5H- .dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)propylamine) يشتمل المصطلح مضاد للتشنج anticonvulsants كما استخدم هنا ولكنه غير قاصر Yo على اوكسى كربازبين .oxcarbazepine ا ١
يشتمل المصطلح مخدرات anesthetics كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على ليدوكايين lidocaine يشتمل المصطلح موسع للأوعية LS vasodilators استخدم هناء ولكن غير قاصر على بنتوكسيفيلين .pentoxifylline ° يشتمل المصطلح "أملاح زنك "zine salts كما استخدم la ولكن غير قاصر على كبريتات الزنك .zinc sulfate يمكن تناول توبيرامات Sle «Topiramate في الصورة كما تم تسويقه؛ Mie تحت العلامة التجارية .Topamax™ تعتبر مركبات الصيغة I وبالمشل عمليات إنتاجها والتركيبات الصيدلية معروفة؛ مثلاً من طلب البراءة الدولى رقم 94/1979977؛ يمكن تناول Ve البرازولام lie cAlprazolam في الصورة كما تم تسويقه؛ مثلاً تحت العلامة التجارية 74 11. يمكن تناول ليدوكايين Lidocaine في صورة هيد روكلوريد hydrochloride الخاص به؛ مثلاء في الصورة كما تم تسويقه كمحلول للحقن؛ مثلاً تحت العلامة التجارية .Heweneural™ يمكن تناول كبريتات الزنك zinc sulfate مثلاًء في الصورة كما تم gud 4 مئلاً ٠ تحت العلامة التجارية .Zinc-Sandoz™ يمكن تناول بنتوكسيفيلين Pentoxifyllin مثلاًء في الصورة كما تم تسويقه؛ Nia تحت العلامة التجارية Trental™ يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارية "The Merck Index” 'معامل ميرك" fT من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية (IMS اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع (of شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ liad يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلائية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح "مستحضر "made كما استخدم هنا خصوصاً Ae pan’ من أجزاء" Ge YO منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثائية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستلة أو فح ١ q0 باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ معاً في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في Sait الأجزاء. أكثر ٠ استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى إلى المادة ١ واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات cota الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل ٠ تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى la مفضل؛ يوجد على الأقل تإثير مفيد واحد؛ لمثلاً أكثر من التإثير الاضافىء الآثار المميزة HGCH VM والثانية. بشكل خاص الإضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تإثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً تعزيز قوي للمادة الفعالة الأولى والثانية. الفعالة أن تشضتمل of gall يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة yo أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة. على سبيل المثال» على الأقل على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح إضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود إضافياً. يمكن أيضاً أن أملاح (COOH تكون المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً متها في صورة ٠ أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور. hydrate هيدرات واحد وعلى AMPA يشير الاتحاد الصيدلي الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل مضادات (Bl مركب واحد تم اختياره من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة JY zine أملاح الزنك Al sell للاجهاد. مضاد للهيستاميناتء مضاد للتشنجء موسعات للشعب والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح salts Yo كأ a1 مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً إلى اتحاد الاختراع. بشكل خاص أكثر تعزيزاء ali بصورة مدهشه؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذي Se علاجى أو آثار هامة مفاجئة أخرى. الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع. of gall يستعمل فقط واحدة من © يمكن اظهار النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال» في دراسات قبل التحليل معروفة في حد ذاته؛ مثلاً الطرق الموصوفة هنا. يمكن توضيح النشاط في الطنين لاتحاد الاختراع في اختبارات قياسية؛ مثلاً في salicylate نموذج الطنين المستحث بالسلسيلات أن [Hearing Research 147(2000) 175-182 «C.A. Bauer et al] تم تعيين Ve المزمن يسبب عد انتظام لتمثيل دى كربوكسيلاز حمض salicylate تعريض سلسيلات inferior ll صغير الأمامى gu في (GAD) glutamic acid decarboxylase جلوتاميك المرتبط بتقدم الطنين وأكثر من ذلك؛ أظهرت التسجيلات الفسيولوجية ¢(IC) colliculus batch clamp[D. Peruzzi et al., الكهربية من خلايا عصبية سمعية باستخدام تقتيات تسجيل , Lin et al., Journal of Neuro Physiology 79 Neuroscience 101 (2000) 403-416 Vo
J.J. Eggermont and M.Kenmochie , ] والتسجيلات العصبية المفرد .[(1998) 2503-2512 أن القابلية للاشارة للخلايا العصبية تتغير تبعاً [Hearing Research 7 (1998) 149-160 .quinine وألكينين salicylate للمعالجة بالسليسلات زيادة في معدل مرتفع للخلايا quinine وألكينين salicylate سبب تناول السلسيلات العصبية السمعية المقاس بتقنيات تسجيل فسيولوجية كهربية خارج الخلايا. باستخدام تقنيات T- iL) salicylate تسجيل فسيولوجية كهرية معملية يزيد الادماج الفائق مع السلسيلات عكسية عند تناول salicylate السلسيلات HBT للإشارة للخلايا العصبية المسجلة. تكون ميكروجزيني. ٠٠١ نانوجزيئي إلى ١ اتحاد الاختراع في تركيزات من حوالي تعيين النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل Lad وأكثر من ذلك؛ يمكن المثال في دراسة طبية. يفضل أن تكون هذه الدراسة الطبية عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ Ye هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ تعزيز Jie دراسات طبية في مرض عندهم الطنين تعين اضف
و للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار العامة للطنين مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق التغييرات في تصميم الدراسة المعروفة لشخص ماهر في المجال. تعتبر الدراسات بشكل خاص مناسبة لمقارنة آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة واتحاد الاختراع.
° فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ أن الجرعات لا تحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها أقل تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا وفقاً مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ بشكل (als لعلاج الصرع الذي يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى.
١ يعتبر هدف واحد للاختراع أن يقدم تركيب صيدلى يتضمن كمية؛ مشترك فعالة Ladle ضد الطنين» متضمناً على الأقل اثنين من عقاقير مضادة للقلق؛ مضاد (BO مضاد للهيستامينات؛ مضاد للتشنج؛ موسعات للاوعية؛ أملاح الزنك zine salts والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل Alla في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل dela مقبول صيدلانياً واحد. في هذا التركيب؛ يمكن تتاول المادة ٠ الفعالة الأولى والثانية معاء واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت. يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق والمناسبين للتناول Jie os saad) عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات Yo (لحيوانات ذوات الدم الحار)؛ مشتملة على الإنسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثكر من الحاملات المقبولة صيدلانياً؛ خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن أو استعمال محلي في الاذن مشتملا علي الطنين. يعتبر التناول عبر الفم طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى. vo يحتوى التركيب الصيدلي الجديد؛ على سبيل cial من حوالي 7٠١ إلى حوالي ٠ يفضل من حوالي 77١ إلى حوالي 70 من المواد الفعالة. المستحضرات أ aA الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هى؛ على سبيل المثال؛ الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة بالسكرء أقراص؛ كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكر؛ اذابة أو تجفيد. يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لإنتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة. فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى الماء؛ جليكول؛ زيوت أو (Jha على سبيل Ole الأوساط الصيدلانية المعتادة؛ pe ٠ النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلور؛ء المخففات؛ عوامل Jie كحولات؛ أو حاملات تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وما شابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن على سبيل المثال. مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل Se طريق الفم الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التي يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة علي نحو بين. ٠ وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج الصرع. مجم إلى Yoo يمكن أن تحتوى صور وحدة الجرعة على سبيل المثال؛ من حوالي مجم من المواد الفعالة. 90٠0 حوالي وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء 9 لعلاج الطنين. بالإضافة إلى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار عندهم القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية بشكل مشترك فعالة علاجياً ضد اقلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق وحيث يمكن أن تقدم Ye المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً. اف
وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي Lind عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد الاختراع؛ Les مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. بشكل خاص؛ يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد Gelade وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتضمن طريقة علاج القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. وفقاً للاختراع )1( تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً (Y) تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول Liana في وقت ٠ واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ مثلاً في جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من dll يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل جسم حى إلى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالي ٠ كتضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون المصطلح 'تناول" مفسر وفقاً لذلك. في نموذج مفضل واحد للاختراع؛ يمكن استخدام اتحاد الاختراع لمعالجة الطنين الغير مستجيب للعلاج الاتحادي. يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد Ys الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التتاول؛ حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف العوامل التي تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب»؛ الطبيب البيطرى الذي له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد الفعالة المفردة المطلوبة لمنع؛» cue إيقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الأفضل في تحقيق Yo تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذي ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية
Veo الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان»؛ ونزع of gall المواد الفعالة. حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء إلا إذا ذكر غير ذلك 0 هنا. بشكل خاص لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي Topiramate يمكن تناول توبيرامات مجم. 5٠٠0 إلى حوالي You ؛-رباعى هيدرو- FY amy SS EY يمكن تناول ([(7-نيترو-ء {[(7-Nitro-2,3-dioxo- كينوكسالين-*-يل ميثيل)-أمينو]-ميثيل )-حمض فوسفونيك ٠ 1,2,3 4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl } phosphonic acid إلى حوالي 5080 مجم. ٠١ لمريض في جرعة يومية كلية من حوالي مناسبة لعلاج nootropics اتحادات تتضمن ادوية تساعد علي توصيل الدم للمخ العته. Yo يتعلق الاختراع الحالي باتحادات تتضمن مناسب لعلاج العته. في اتحاد مع AMPA بصورة مذهلة؛ بتناول مضاد مستقبل cell يمكن معالجة متضمنة خطوة تناول dial) هكذاء يتعلق الاختراع الحالي بطريقة علاج و/أو منع مشتملة على الانسان؛ الذي في حاجة لكمية فعالة من مضاد «lal الحيوانات ذوات الدم في اتحاد مع ادوية تساعد علي توصيل الدم للمخ. RMPA مستقبل Ye ate lo ولكن غير قاصر cla كما استخدم "dementia يشتمل المصطلح "العته تعتبر gala مع أو بدون أعراض الزهان. بشكل Alzheimer’s dementia الزهيمر الطرق والمواد الموصوفة هنا مناسبة لعلاج الاضطرابات السلوكية الملحوظة مع هذه الأنواع من العته. كما استخدم "nootropics للمخ pall يشتمل المصطلح "ادوية تساعد علي توصيل Yo nootropical هناء ولكنه غير قاصر على مستخلصات نبات يساعد علي توصيل الدم للمخ قا
٠١١ مثبطات كولينيستراز «calcium antagonists مضادات كالسيوم «plant extracts نيسرجولين «dihydroergotoxin دى هيدرو ارجوتوكين «cholinesterase inhibitors «pyritinol بيريتينول purine عصنا0ع:0106؛ بيراسيتام عستماء1:80م» مشتقات بيورين في نموذج مفضل للاختراع؛ شريك -vinpocetine وفينبوسيتين vincamine فينكامين .cholinesterase الاتحاد هو مثبط كولينسثاز ° يشتمل المصطلح "مستخلصات نبات يساعد علي توصيل الدم للمخ" كما استخدم يشتمل المصطلح Ginkgo leafs ولكن غير قاصر على مستخلصات من أوراق جينكو clin كما استخدم هناء ولكنه غير قاصسر على “calcium antagonists "مضادات كالسيوم ونيموريبين ©10م0100001. يشتمل المصطلح "مثبطات كولينسيثراز cinnarizine سيناريزين كما استخدم هناء ولكنه غير قاصسر على هيدروكلوريد دونيبزيل “cholinesterase ٠ وهيدرو بروميد جالانتاين rivastigmine ريفاستيجمين «donepezil hydrochloride كما استخدم هناء "purine عصنصصة01ه1هع. يشتمل المصطلح "مشتقات بيورين hydrobromide -pentifyllin ولكنه غير قاصر على بنثيفلين يمكن تناول مستخلصات من أوراق جينكو؛ مثلاً في الصورة كا تم تسويقهاء مكلا
Say وفقاً للمعلومات المقدمة بواسطة نشرة العبوة. Ginkodilat™ تحت العلامة التجارية ١٠ مثلاً في الصورة كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية Cinnarizin تناول سيناريزين في الصورة Mia Nimodipine تناول نيموديبين (Say «Cinnarizin Forte-ratiopharm™ .Nimotop™ تحت العلامة التجارية Mie كا تم تسويقها في الصورة Mia Donepezil hydrochloride يمكن تناول هيدروكلوريد دونيبيزيل كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية *8:100017. يمكن تحضير ريفاستيجمين YS
OTT كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم Rivastigmine
Exelon ™ في الصورة كما تم تسويقها؛ مثلاً تحت العلامة التجارية Se يمكن تناوله في الصورة كما Mie Galantamine hydrobromide يمكن تناول هيدروبروميد جالانتامين تحت العلامة التجارية “8010717. يمكن تناول ثتائي هيدرو ارجو Mie ¢ تم تسويقها مثلاً في الصورة كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية Dihiydrocrgotoxin توكسين Yo .Hydergin™
YYaA
YoY تحت Mia ¢ في الصورة كما تم تسويقها Sie Nicergoline يمكن تناول نيسرجولين -.Sermion™ العلامة التجارية مثلاً تحت ٠ مثلاً في الصورة كا تم تسويقها Piracetam تناول بارسيتام (Say في الصورة كما Sia Pentifyllin يمكن تناول بنتيفيلين .Cerebroforte™ العلامة التجارية
0 تم تسويقها ؛ Mie تحت العلامة التجارية 00881000714.
يمكن تناول بريتينول 07801 مثلاً في الصورة كا تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية .Encephabol™ يمكن تناول فينيوسيتين Me Vinpocetin في الصورة كما تم تسويقها ؛ مثلاً تحت العلامة التجارية -Cavinton™
يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو
٠ التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العياريه "The Merck Index” "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ Sha البراءات العالمية Sa) النشرات العالمية (IMS اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماما أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ lad يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حى.
yo هكذاء في جانب واحد يتعلق الاختراع باتحاد. Jie مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل PMPA واحد وعلى الأقل دواء يساعد علي توصيل الدم للمخ واحد؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً حامل مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل؛ المتتابع.
أ يمكن تناول المصطلح 'مستحضر مدمج” كما استخدم هنا خصوصاً 'مجموعة من أجزاء" بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ es معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة.
يمكن تناول أجزاء de gana من الأجزاء عندئذ؛ مع في نفس الوقت أو مرتبة
YO ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة
الأجزاء. أكثر Saas أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في أ
YoY
استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ١ إلى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر rate مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن ٠ أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تإثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى والثانية. بشكل خاص 110011714 لمثلاً أكثر من التإثير الاضافىء الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تإثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد
الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً تعزيزاً قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية.
٠١ يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى المرجعيات للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة؛ على سبيل المثال» على الأقل على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن Lind تكوين أملاح إضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود اضافياً. يمكن Lad أن تكون المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال (COOH أملاح
6 مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات hydrate أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
يشير التركيب الصيدلي الذي يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذي تم اختيارهما من القائمة المكونة من بارا بيتيورات barbiturates ومشتقات منه؛ بنزودايازيبينات 266 ؛+؛ كربوكساميدات «carboxamides هيادانتونيات <hydantoins
Ye مكسينميدات csuccinimides حمض فالبروك valproic acid ومشتقات حمض دهنى أخرى» مضادات AMPA وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً إلى اتحاد الاختراع.
بشكل cade يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر تعزيزء علاجى Yo أو آثار هامة مفاجئة أخرىء Se آثار جانبية J مقارنة بالعلاج الاتحادى الذي يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع
Yo تركيب صيدلىء الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل PMPA واحد وعلى الأقل دواء يساعد علي توصيل الدم للمخ واحدء حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت على الأقل مجموعة تكوين ملح واحدة؛ يفضل للاشارة لاحقاً لاتحاد الاختراع.
° يمكن تعيين النشاط الصيدلانى لمضاد مستقبل AMPA أو اتحاد الاختراع» على سبيل المثال؛ أيضاً في دراسة طبية. هذه الدراسة الطبية عشضوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات طبية في مرضي عندهم الطنين تعين Jie هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ تعزيز للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار العامة للطنين مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق التغييرات في تصميم الدراسة المعروفة لشخص ماهر في المجال.
٠ تعتبر الدراسات بشكل خاص مناسبة لمقارنة آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة واتحاد الاختراع.
فائده اخرى هى استخدام جرعات منخفضة من العناصر النشطه من اتحاد
الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان الجرعات لا تحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكى Lad
تطبق بشكل اقل تكراراء أو يمكن ان تستخدم من اجل تقليل حدوث التاثيرات الجاذبيه. هذا
Vo وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ على وجه الخصوص» لمعالجه اضطرابات التإثير و الانتباه المقاوم للمعالجه الاحاديه
هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤثره علاجيا بشكل
مشترك ضد اضطرابات التإثير و coli! متضمنه مضاد مستقبل AMPA واحد على
(JR) مركب واحد على الأقل مختار من المجموعه المكونه من ليثيوم dlithium ملح
٠٠ - صوديوم حمض فالبرويك evalproic acid sodium salt مضادات GAN العاديه» مضادات الذهان الشاذه» لاموتريجين «lamotrigine ميثيل فيندات methylphenidate و مضادات اكتئاب و Jala مقبولا صيدلانيا واحد على الأقل. في هذا التركيبه؛ يمكن إعطاء المكون النشط الاول و الثانى معاء واحد بعد الاخر أو بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد أو على هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل وحدة الجرعه يمكن Lad ان يكون
Yo اتحاد مت.
ه١٠١ يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق والمناسبين للتناول المعوى؛ مثل عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات (الحيوانات ذوات الدم الحار) , مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات ٠ المقبولة صيدلانياً. خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر التناول عبر الفم طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى. يحتوى التركيب الصيدلي الجديد؛ على سبيل JB من حوالي 7٠١ إلى حوالي ٠ يفضل من حوالي 77٠0 إلى حوالي 770 من المواد الفعالة. المستحضرات الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هي؛ على سبيل المثال؛ ٠ الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة بالسكرء أقراص؛ كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب» تغليف بالسكرء اذابة أو يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لإنتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة. فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى من الأوساط الصيدلانية المعتادة؛ Se على سبيل (JB الماء؛ جليكول؛ زيوت أو كحولات؛ أو حاملات Jie النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات؛ عوامل © تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن طريق الفم Sh على سبيل Jl مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التي يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة علي نحو بين. وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء Yo لعلاج العته. أ
Yo ) بالاضافة إلى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار عندهم العته متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية مشترك فعالة Ladle ضد الصرع وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً. وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي Lind عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة © اتحاد الاختراع؛ lee مع تعليمات للاستخدام المتزامن. المنفصل أو المتتابع منها في علاج العته. في نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة العته الغير مستجيب للعلاج الاحادي. بشكل خاص؛ يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد ٠ الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتضمن طريقة علاج الأمراض وفقاً للاختراع )١( تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً و(7) تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونية؛ مئلاً في جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة laa يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل جسم حى إلى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالي كتضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون المصطلح 'تناول” مفسر وفقاً لذلك.. ىل في نموذج مفضل واحد للاختراع؛ استخدم اتحاد الاختراع لمعالجة الصرع الغير مستجيب للعلاج الاحادي. يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التتاول؛ حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف YO العوامل التي تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب؛ الطبيب البيطرى الذي له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد أ
لا١٠١ الفعالة المفردة المطلوبة لمنع؛ عكس» ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذي ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان» ونزع المواد الفعالة. ° حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاص؛
Vo لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي Cinnarizine تناول سيتاريزين (Se مجم. ١5١ إلى حوالي Ye +0 لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي Nimodipine يمكن تناول نيموديبين مجم. ١7١ إلى حوالي لمريض في Donepezil hydrochloride يمكن تناول هيدروكلوريد دونيبيزيل مجم. ٠١ جرعة يومية كلية بين حوالي © إلى حوالي لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي Rivastigmine يمكن تناول ريفاستيجمين مجم. ١١ إلى حوالي ١
VY لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي Galantamine يمكن تناول جالانتاين مجم مرتين يومياً. ١١ مجم؛ مثلاً YE إلى حوالي في صورة ميشان Dihydroergotoxin يمكن تناول ثنائي هيدرو ارجوتوكسين سلونات 006 الخاص به لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ؛ إلى Ye مجم. A مجم؛ مثلاً حوالي ٠١ حوالي الخاص به tartrate في صورة طرطرات Nicergoline يمكن تناول نيسرجولين مجم. A عن طريق حقن في العضلات لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ؛ و ١7٠١ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي Piracetam يمكن تناول بيراسيتام و © مجمء مثلاً 5605 مجم/اليوم. YO
٠١ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي 5086 و Pentifyllin يمكن تناول نتيفيلين مجم. Ae الخاص hydrochloride في صورة هيدروكلوريد Pyritinol يمكن تناول بيريتينول مجم. ٠0٠١ به لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ٠١ يمكن تناول فينبوسيتين 170000810 لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي مجم. ١9 و توضح الأمثلة التالية؛ بدون العنصرء الاختراع كا وصف طوال هذا الوصسف الكتابى. : استخدمت الاختصارات التالية ؛-رباعى FY أوكسو-اء SEY ؛7-ورتين-١ CNQX Ve 7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3 4-tetrahydro-quinoxaline- J ysis S—1~ هيدرو -كينوكسالين .6-carbonitrile يوم d إيثيل أمينو) كبريت SB) فلوريد 0 DAST (diethylamino)sulfur trifluoride Vo dichloromethane ثنائي كلورو ميثان DCM 1,2-dimethoxyethane ميثوكسى ايثان SEY ١ DME dimethyl sulfoxide سلفوكسيد ثنائي ميثيل DMSO مكافئ Equiv تأين رش كهربى ALS طيف ESI-MS Ye ethyl acetate اسيثات - إيثيل EtOAc ethanol ايثانول EtOH ؛-(-هيدروكسى-إيثيل) بيبرازين-١-حمض ايشثان HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulphonic acid سلفونيك ساعة H Yo استشراب بسائل عالى الأداء HPLC
YY4A
Yq تحليل الأطياف باستخدام الأشعة تحت الحمراء IR methanol ميثانول MeOH دقيقة min © الانصهار As m.p استشراب سائل ضغط متوسط MPLC كتلة/شحنة نسبة الكتلة للشحنة طور عكسى RP وقت الحفظ rt Vs الحرارة da r.t مستوى ضغط الصوت SPL trifluoroacetic acid حمض ثلاثي فلورواسيتيك TFA فلورو ميثيل-٠؛ ؛-شائي DY -ثنائي أوكسو oY أسيتيل- =1)~N :١لاثم
N-(6-Acetyl-2,4-dioxo-7- هيدرو -211-كينازولين - ؟-يل)-ميثان سلفوناميد trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide Ye 2-Amino-4-trifluoromethyl- ”-أمينو - ؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -حمض بنزويك benzoic acid Ye. 11ر0 برو
Bo OL 2-nitro-d- عولج محلول من 7-نيترو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-حمض بنزويك مل) ٠ ( MeOH ملى جزئ) في EVO ءمج٠ ( trifluoromethyl-benzoic acid وقلب الخليط عند درجه حرارة (7) +) carbon على كربون palladium بواسطة بالاديوم بار). ثم رشح الخليط و V) hydrogen hydrogen الغرفه لمدة ساعتين تحث هيدروجين Yo ركز فراغ ليعطى ؟-أمينو-؛ ثلاثي فلورو ميثيل-حمض بنزويك -100-4ة-2 على هيئه مسلب )7٠٠0 جم؛ £0 ملي جزيئي؛ AV.Y) trifluoromethyl-benzoic acid [MAH] 7006 كتله/شحنه cBSEMS اصفر اللون؛ درجه الانصهار 177-117 م
YY4A
٠ 2-Amino-4- -أمينو ع -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميشفل حمض بنزويك 8 .trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester cr £0
F.C NH, F.C NH, 5 2-amino-4- أضيف إلى محلول 7-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-حمض بنزويك امل) vas ) MeOH ملي جزبئي) في 5١ can VY ) trifluoromethyl-benzoic acid #مل). سخن الخليط إلى ١( مركز sulfuric acid sulfuric acid نقطه بنقطه حمض كبريتيك - ٠ ترك ليبرد إلى درجه حرارة «nitrogen nitrogen ساعة تحت نتروجين ١١ الارتجاع لمدة ¢ وغسل بو اسطة ماء EtOAc الغرفه ثم ركز في فراغ إلى $ / \ من حجمه. اخذ الخليط في «sodium carbonate sodium carbonate محلول مائي من كربونات صوديوم ٠ لامائى ؛ رشح sodium sulfate ومحلول ملحي مشبع. ثم جفف على كبريتات صوديوم هيكسانات ٠١ silica Kd وركز في فراغ. نقى بواسطة استشراب عمود (هلام vo مزود ب ؟-أمينو - ؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض )١ :9 hexanes/EtOAcC ملي YE aa © V.A) 2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك :ESI-MS ٠ 5 oq على هيئه مسحوق ابيض اللونء درجه الانصهار 0/0 © SR
IM-H]- 7٠8 كتله/شحنه 2 Amino. "-أمينو-5-يودو-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ٍ .5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester > oo 7 > oe
FC NH, FC NH, 0 2- قلب خليط من ؟-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزوبك ملي جزينئي)؛ YYO جم؛ 8 ) amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester جم YY.Y) silver sulfate ملي مول) وكبريتات فضه YIV af 00.) ) iodine من اليود ساعة عند درجه حرارة الغرفه تحت ad (JeV 01) EtOH ملي جزيئي) في 7740-0 ٠
YYaA
BR
وغسلت مرة BIOAC ثم رشح المعلق و خففت المادة المرشحه بواسطة nitrogen تتروجين - 5 مائى. جففت الطبقه sodium thiosulfate ثيو كبريتات صوديوم 7٠١ بواسطة محلول لامائى ؛ رشحت وركزت في فراغ sodium sulfate العضويه على كبريتات صوديوم 2-amino-5- فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك SOE - لتعطى 7-أمينو -©-يودو (a ملي VAT جم ١ V.0) iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester كتله|إشحنه (ESIMS a ٠١7-٠١١ اس على هيئه صلب بنى اللون؛ درجه الانصهار Xs
JM+H)+ YER 2- فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك SDE 55m 0 sual "-أسيتيل . Acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
I CO Me 1 co Me
CL oT J فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض (DU 525m 0 sel Y عولج محلول من
VYY can ء ) 2-amino-5-iodo-4-triflucromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك acetic anhydride بواسطة أنهيدريد أسيتيك (Je € + +) toluene ملي جزيئي) في تولوين ساعة تحت نتروجين ١١ ملي جزيئي) وسخن الخليط إلى ارتجاع لمدة ١5 ملء ١ A) Ee ثم ترك ليبرد إلى درجه حرارة الغرفة وخفف بواسطة ماء. تم تحويل nitrogen nitrogen كربونات صوديوم hydrogen الخليط متعادل بإضافة أجزا ء صغيره من هيدروجين وفضلت الطبقة العضوية. استخلص csodium hydrogencarbonate sodium carbonate وجففت الأطوار العضوية المتحدة على كبريتات صوديوم (EtOAc الطور المائي بواسطة رشحت وركزت في فراغ. أعيد بلورت المنتج الخام في « oY sodium sulfate to ليعطى 7-استيل أمينو - 8-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيسل hexanes هيكسانات 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار )/57 cum ملي ١١" can EV, 9 [M+H]+ YAAISS/ALS :581145 83م مح كا
١١ "-أسيتيل أمينو -©-(١-إيثوكسى-فينيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل إستر ميثيل 2-Acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid حمض بنزويك .methyl ester
Or م 1 2 cou
F.C NHAC F.C NHAC فلورو ميثيل-إستر ميثيل SOE 53070 سخن محلول من ؟-أسيتيل أمينو 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك AE fetrakis- ملي جزيئي)؛ رباعى-(ثلاثي فينيل فوسفين) -بالاديوم £10) a WV-A) جزيئي)؛ و ثلاثي بيوتيل- GV Tr جمء؛ ٠ V) (triphenylphosphine)-palladium جمء؛ 19.7 ملي جزيئي) في YO ( tributyl-(ethoxyvinyl)-tin (إيثوكسى فينيل)-قصدير nitrogen ساعة تحت نتروجين ٠١ لمدة 5 ٠١١ إلى )لم٠٠١( dioxane ثنائي اوكسان ترك الخليط ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه؛ ثم رشح. ركزت المادة المرشحه nitrogen TO هيكسانات 6١0 silica السليكا Dla) في فراغ ونقى الناتج الخام بواسطة استشراب عمود -فينيل)-؛ -ثلاثي فلورو ىسكوثيإ-١ )=0= sil ليعطى 7-أسيتيل (V:V hexanes/EtOA 2-acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4- ميثيبل حمصض بنزويك Amie الخام على هيئه صلب برتقالى اللون؛ درجه trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester [MH] PTY كتله/شحنه (ESIMS ca VY=10 الانصهار ٠ استخدم هذا المنتج الخام بدون 485 إضافية في الخطوة التالية. 5- أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ليتيسأ-7-ليتيسأ-٠ . Acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 oppo مح F.C NHAC F,C “NHAC
YY4A
<١ عولج محلول من ١-أسيتيل أمينو-5-(١-إيثوكسى-فينيل)-؛-ثلاشي فلورو vo 2-acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4- ميثيل- إستر ميل حمض بنزويك )لم٠ ) THF الخام من السابق في trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester مل)؛ وقلب الخليط عند 0 og) ( مائي hydrochloric acid بواسطة حمض هيدرو كلوريك ثم صب الخليط على .0108©0 nitrogen درجه حرارة الغرفه لمدة ساعة تحث نتروجين sodium وغسل مرة بواسطة ماء. جفف الطور العضوي على كبريتات صوديوم EtOAc 7 لامائى؛ رشح وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي sulfate - ليعطى © - أسيتيل أمينفو-؛ )٠:7 hexanes/EtOAc هيكسانات Te silica (هلام السليكا 5-acetyl-2-acetylamino-4- ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ملي جزيثيء 976 على YOUN جمء ٠ .V) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
ESIMS 60 19-11 خطوتين) على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصيهار TO [M+Nal+ 77 كتله/شحنه -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -0071م5-8 ونيمأ-"-ليتيسأ-٠ .2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0
S00 ميم حا
F.C NHAC F,C NH, برد محلول من ©-أسيتيل-7-أسيتيل أمينو-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك مل) إلى درجة الصفر YE) ءام/)لم١٠"١( MeOH جم؛ 772.8 ملي جزيئي) في 11.0) ملي جزيئي) نقطه 77٠ مل؛ ١ 0) مركز sulfuric acid المئوية وأضيف حمض كبرتيك YO بنقطه. عند اكتمال الاإضافه؛ سخن الخليط إلى ارتجاع لمدة £0 دقيقة تحت نتروجين ثم ترك ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه. خففت الخليط بواسطة nitrogen nitrogen sodium و غسل مرة بواسطة ماء. خففت الطبقه العضويه على كبريتات صوديوم EtOAC لامائى؛ رشحت؛ وركزت في فراغ لتعطىك-أسيتيل-"-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو sulfate
YYaA
١٠4 5-acetyl-2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ملي جزيئي؛ كمى) على هيئه صلب ابيض اللون؛ درجه TVA a ٠ AY) methyl ester [MAH] 777 كتله/شحنه ESEMS ep 171-١18 الانصهار ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؟-ثنائي هيدرو- TdT) oN ٠
N-(6- Acetyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- سلفوناميد Cle (JY ods Jlas—2H .dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide come A Ho
C—O 3 2 3 N عولج محلول ©-أسيتيل-؟-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض ؛مج٠١7 ) 5-acetyl-2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك ملي ١7.4 جم TAT) (CCI30)2CO بواسطة (Ja Yoo) THE ملي جزيئي) في ¥9 nitrogen جزيئي) وقلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة 10 دقيقة تحت نتروجين fe ملي جزيئي) وقلب الخليط لمدة YA مل؛ ©.00) EN أضيف إلى هذا المحلول .nitrogen
CH3SO2NHNH2 ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط بواسطة ¥ (7/4.؛ جم؛ 4؟ ملي جزيئي) وقلب لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه أضيف ملي جزيئي) بشكل VA «de VA ؛ج١( مائي sodium hydroxide هيدروكسى صوديوم ساعة عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط بواسطة ١8 متعاقب وقلب المحلول لمدة © ثم خفف بواسطة 5-7 = PH (؛ع) حتى Sl hydrochloric acid حمض هيدروكلوريك مرة بواسطة ماء؛ ثم خفف الطور العضوي على كبريتات صوديوم Jue ثم (EtOAc رشح و ركز حتى ترسب المنتج. ثم برد المعلق إلى درجة الصفر «Sl sodium sulfate ثم رشح. جفف الصلب الابيض في فراغ ليعطى 17-(7-أسيتيل-7؛ ؛؟-ثتائي dp ial هيدرو -211-كينازولين-"-يل)-ميشان SUE ؛٠-ليثيم أوكسو -لا-ثلاثي فلورو eo
N-(6-acetyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- Lalit درجه الانصهار (1A iui 7.7؟ ملي (aa) Y.Y) yl)-methanesulfonamide
IM+HJ+ 15 كتله/شحنه (ESI-MS م 20-75 ١ مح
ذا مثال mT) NY (هيدروكسى-إيثيل)-7؛ 4 -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل- Ya ١ء 4 -ثنائي هيدرو 211 كينازولين - ١-يل)-ميثان سلفوناميد N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)- 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- 2 .methanesulfonamide Hn 1: H 0 10 ٍِ 0 | 0 دلي — ول ا F,C N 0 F,C N 0 re عولج محلول من 17-(+-أسيتيل-؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-١؛ ؛ -ثنائي هيدرو 211 كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد N-(6-acetyl-2,4-dioxo-7- ٠١ ( trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide جم؛ VY) ملي جزيئي) في (Ja 10+) MeOH/(Ja 10+) THF تحت نتروجين nitrogen 00 بواسطة بورو هيدريد صوديوم sodium borohydride ( 8 جم؛ ١٠١ ملي ٠ جزيئي) جزيء بجزء طوال VA ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم تم صب المعلق على خليط من ثلج/مركز. EtOAc جففت الطبقات العضويه المتحدة على كبريتات صوديوم sodium sulfate لامائىء رشحت وركزت في الفراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا DCM/MeOH «1+ silica 1:9( مقدما بلورت عديمه اللون؛ و التي اعيد بلورتها في BIOAC لتعطى 1-(7-(هيدروكسى-إيثيل)-7؛ ؛-ثتائي أوكسو-7١- 8 ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -“"-يل)-ميثان سلفوناميد N-[6-(1- hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ALAC) methanesulfonamide جم؛ YE) ملي (IVY (Aida على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 18-737أم؛ H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 8.41 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.66 (m, 1 H), 5.03 (br Yo s, 1 H), 3.18 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3 H). نقى الخليط الرسيمى من mS 5,38) TT) TN إيثيل)-7؛ ؟-ثثشائي أوكسو-7١- ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ SUE هيدرو -211-كينازولين -7-يل)-ميثان سلفوناميد N-[6-(1- YY4A
BR hydroxy-ethyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}- Yo تحضيرى مركز HPLC ملي جزيئي) بواسطة VEE pa 7 A) methanesulfonamide مل/دقيقة) مقدما ١ «¥:Y hexanes/EtOH هيكسانات «Chirocel OJ) انحراف استقطابى إيثيل)-7؛ - ىسكورديه(-١ )=TUIN=(s) ١ جم (17.7 ملي جزيئي) من اينانتومرى 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين-7-يل)-ميثان Vine فلورو DV suf ؛-ثنائي 1(S)-N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro- طن س#للفوناميد = []589 دقيقة 4 Lay! (وقت 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide “V)U-N-R) ١ ملي جزيئشي) من اينانتومرى 00 A) جم ٠.١9 و YAY -211- هيدرو SUE due (هيدروكسى -إيثيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو 2 (R)- N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7- كينازولين- *-يل)-ميثان سلفوناميد (وقت trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Yo (TAA + = [0589 دقيقة VY.VY الاحتفاظ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ؛7-)ليثيإ-ىسكوثيم-١ )=1)—1-N مخال؟: N-[6-(1-Methoxy- -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد =i ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل nS 5 0) -ه-( sud "-أسيتيل 2-Acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid حمض بنزويك .methyl ester Yo 0 H
S00 Apo
F.C NHAc F.C NHAC قلب معلق من ©-أسيتيل-"-أسيتيل أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميقيل 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك AK carbon على كربون palladium جم؛ 7.؟ ملي جزيئي) و١١٠٠ مجم من بالاديوم ١ ) عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعتين تحت هيدروجين (Je +) THF في (1) +) لظف
للا hydrogen hydrogen )© بار). ثم رشح الخليط وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي عمود (هلام السليكا 2٠ silica هيكسانات (Y:Y hexanes/EtOA ٠ ليعطى ١-أسيتيل أمينو--(١-هيدروكسى-إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميقيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (لا Vana) ملي جزيئي؛ )13( على هيئه صلب ابيض اللون؛ درجه الانصهار ESIMS ea 177-١7١ كتله/شحنه [M#H]+ ٠١6 "-أمينو-5-(١-ميثوكسي-إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك .2-Amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester H o” coe 3 2 cou 2 1 F.C NHAC F.C NH, برد محلول من ؟-أسيتيل أمينو -5-(١-هيدروكسى-إيثيل)-؟-ثلاثي ظلورو ميثيل - إسستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4- trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ( مجم ٠.59 ملي جزيني) ر EBN )£17 ميكرولتر»؛ ؟ ملي جزيثي) في DOM (١مل) إلى درجة الصفر المثوية وعولج Eo بواسطة كلوريد ميثان سلفونيل methanesulfonyl chloride ) 4 ميكرو لترء؛ 7.47 ملي جزيئي) نقطه بنقطه. ترك الخليط ليدفء إلى درجه حرارة الغرفه. وقلب لمدة ساعتين. ثم خفف الخليط بواسطة (DCM و Jue مرة بواسطة ماء. خفف على كبريتات صوديوم sodium sulfate لامائى ؛ رشح؛ وركز في فراغ لتعطى الزيت بنى اللون الذي اأخذ في .MeOH ترك هذا المحلول ثابت لمدة ٠٠١ ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم ركز الخليط 45 في فراغ ونقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا silica حت هيكسانات b= )٠:* hexanes/EtOA "-أمينو -5-( (mS sie) إيثيل)-؛ -ثلاتقي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4- trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ( 1 مجم؛ VY + ملي ON da 776/) YY4A
غلا Leo هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 114-1١7 أم» 881145: كتله/|شضحنه +[M+H] YVA بحل ) ١-ميثوكسى -إيثيل)-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -7-يل)-ميثان ٠ 0 س_لوفوناميد N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 A4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide 0 7 ”0 re Apron F.C NH, F,C A 0 عولج محلول من 1-أمينو-5-(١-ميثوكسى- إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ٠ ) methyl ester مجم؛ 014 ملى جزئ) في THE بواسطة ١١8( (CcL30)2CO cpa 007 ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجه درجه حرارة الغرفه لمدة ١١ دقيقة تحت © ارجون «معته. أضيف إلى هذا المحلول 5317 AE) ميكرو لترء ١7 ملي جزيئي) وقلب الخليط لمدة ¥ ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط بواسطة ١١( 2 مجم؛ 7 ملي جزيئي) وقلب لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه. أضيف هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide مائي (١ج؛ ¥ ملء “ملي جزيئي) بشكل تالى وقلب المحلول لمدة VA ساعة عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط Oo بواسطة حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid (؛ع) PH (Ja = 1-7 ؛ ثم خففت بواسطة (EtOAc فضلت الطبقات ثم الطور العضوي el oda ul gd ye جفف على كبريتات صوديوم «Sle sodium sulfate رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا silica 00 هيكسانات (V:Y hexanes/EtOA ليعطى صلب لونه اصفر cal المذاب في EtOAc ثم أضيف بنتان Pentane حتى ترسب المنتج eo الابيض. ترك هذا الخليط ثابت عند درجة الصفر المئوية لمدة ١١ ساعه؛ ثم رشح الصلب الابيض و جفف في فراغ عند ١٠م ليعطى TN (١-ميثوكسى-إيثيل)-7؛ ؛؟-ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي فلورو ميثيل7٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل)-ميشان 4A 7
س#للفوناميد N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- YA) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Ve مجم؛ ١49 ملي (JOA (=u على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 7-777؟7أم GESEMS كتلهاإشحته YVA +[11+11 ]. تم عمل انحلال للراسيمات باستخدم استشراب مركز انحراف استقطابى لينتج اثنين من الاينانيتومرى. تم القيام بتحاليل HPLC باستخدم نظام متضمن مضخه Merck-Hitaschil L 6200A مزدوجه مع كاشف Merck-Hitaschil 14500 Diode Array والمقياس الطيفى 1-700 cMerck-Hitaschi Lahrom صمام حقن حلقى ٠٠ ميكرولتر و 8 - عمود YO ) ChiralCel OJ-H 4.1 مم) يستعمل للتشضغيل خليط من هيكسان /hexane ايثانول 01 /ميثانول methanol 0:06:44 + 6.1 حمض ثادني فلورو اسيتيك trifluoroacetic acid تدفق المذيب هو ١© مل/دقيقة اينانتومرى :١ درجة حرارة الغرفة = EAN دقيقة؛ اينانتومرى ؟: درجة حرارة الغرفة = 07.85 دقيقة. مثال ؛: -[7-(١-إيثوكسى-إيثيل)-7» ؛-ثنائي أوكسو-7"-ثلاثي فلورو ميثيل- ىل ١٠ 4 -ثنائي هيدرو -211- كينازولين-؟-يل]-ميثان سلفوناميد N-[6-(1-Ethoxy-ethyl)-2,4- .dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ١ "-أمينو 0 ) (J oS Bd) -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميئيل حمض بنزويك 2-Amino-5-(1-ethoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester OH 0 ل OC CF; NH, . حل عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو-0-( ١-هيدروكسى - EE (J فلورو ٠ ميثيسل- إستر ميثيسل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4- ٠ ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester مجمء ٠١١4 ملي جزيئي) في EtOH (Je ©) بواسطة أحادي هيدرات حمض ب-تولوين سلفونيك p-toluenesulfonic acid ٠ ) monohydrate مجمء A 0 ملي جزيئي) وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 حأ
٠ مائي مشبع. جفف الطور NaHCO3 خليط التفاعل في 110/62 وغسل بواسطة asf أيام. ؛ رشح وركز في فراغ نقيت البقية بواسطة استشراب عمود (هلام (Na2S04) العضوي ليعطى المنتج العنخنوان ) ٠/ا؟ مجم؛ (hexanes/EtOAc هيكسانات ١ to silica السليكا على هيئة بلورات عديمة اللون. درجة الانصهار: بن فلي ورطم: (70V
JM+H] + YAY كتلة/شحنة © مح كا
YY) ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-؛ ؛-ثشائي (JS AY) TN
N-[6-(1-Ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7- هيدرو 211 -كينازولين- '-يل]-ميثان سلفوناميد .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}-methanesulfonamide 0 0 بم © 0ح 0 — ا Sea, ب 0 تم تحويل ؟-أمينو-5-(١-إيثوكسى- إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل 2-Amino-5-(1-ethoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl حمض بنزويك مج /اد+.. ملي جزيئي) إلى لد -( ١-إيثوكسى - إيثيل)-؛ ؛ -ثتائي YOu ) ester ar dr Toy JS OH فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو SYST
N-[6-( 1-ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H- س#للفوناميد )/80 مجم YVY ( على هيئة رغوة عديمة اللون quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide -١/-وسكوأ AE ؛-)ليثيإ-ىسكوثيم-١(-7[-137 لنفس الطريقة الموصوفة ل Les
N-6-(1- ثلاثي فلورو ميثيل7٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -217-كينازولين -7-يل]-ميثان سلفوناميد methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 _trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Yo + ¥47 كتلة/شضحنة :APLES . مم ١١17-1٠١6 درجة الانصهار: .methanesulfonamide .[M+H] مثال #: 71-18-(١-أيزوبروبوكسى- إيثيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو
N-[6-(1-Tsopropoxy- ثنائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد - 4 ء٠<ليثيم__ © ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide "-أسيتيل أمينو -ه-( ١-هيدروكسى- إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل 2-Acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid حمض بنزويك .methyl ester مح
YY
0 0 OH 0 —_—
CF3 NH CF; NH -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل gud هدرج محلول من ©-أسيتيل- "-أسيتيل 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين على (de ٠ ) THF ملي جزيئي) في ١١١١ pad ) ركزت المادة المرشحة في ٠. مجم). رشح خليط التفاعل على قمع ملبد You )ل ٠ ) Pd-C هيكسانات VY silica فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود (هلام سليكا 0 ٠ إنتاج) على هيئة بللورات 751 aa 17 ( ليعطى المنتج العنوان (hexanes/EtOAc
IM4+H] + 3036 كتلة/شحنة TAPES ؛م77-١7١ عديمة اللون. درجة الانصهار: فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض SOE "-أمينو -*-(١-أيزوبروبوكسى -إيثيل) Ve 2- Amino-5-(1-isopropoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl بتنزويك ester OH 0
CL نا لا تت
CF; NH YY ل 0 NH, ظلورو Dm ؛-)ليثيإ-ىسكورديه-١(-©- عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4- ميثيل - إسستر ميل حمض بنزويك 1] ملي جزيئي) في ٠.١4 pan ٠ ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بواسطة إضافة أحادي هيدرات حمض ب-تولوين سلفونيك -م (Je *( 34
PRS جزيئى) وقلب «.01Y مجى 94.4) toluenesulfonic acid monohydrate Yo م EEG مجم ساعة برد خليط التفاعل ثم ركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود YA لمدة ليعطى المنتج العنوان ) 14 مجم؛ (hexanes/EtOAc هيكسانات ١ :© silica (هلام السليكا 5ع 1طم: a Ae =AY إنتاج) على هيئة بللورات عديمة اللون. درجة الاتصهار: ٠ .]11+11[ + Fe كتلة/شحنة
-[7-(١-أيزوبروبوكسى-إيثيل)-7؛ ©-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-١؛ (SUE هيدرو -211-كينازولين-*-يل]-ميثان سلفوناميد N-[6-(1-Isopropoxy-ethyl)- 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide 2 A, 0 Ag 0 H NST — ”0 TX Sea 60 : تم تحويل 7-أمينو -5-( ١-أيزوبروبوكسى-إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك Amino-5-(1-isopropoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic -2 acid methyl ester )10 مجم؛ ١717 ملي جزيئي) إلى -١(-7[-11 أيزوبروبوكسى- 7٠ ليثيل)-؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين- [LY -ميثان سلفوناميد N-[6-(1-isopropoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide على هيئة رغوة عديمة اللون oY) مجمء +27 إنتاج) تابعاً الطريقة نفسها الموصوفة ل 77-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-7؛ 4 - ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-يل]-ميثشان N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- aia wo YO .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide درجسة الانصهار: :API-ES a ١١-٠١١ كتلة/شحنة JM+H] + 4٠١ 9 تم القيام بتحاليل HPLC باستخدام نظام متضمن مضخة Merck-Hitaschi L- 6200A مزدوجة مع كاشف Merck-Hitaschil 14500 Diode Array والمقياس الطيفى ¢Merck-Hitaschi Lahrom D-700 صمام حقن حلقى +0 ميكرولتر و عمود ChiralCel X YOu) AS-H 27 مم) يستعمل للتشغيل خليط من هيكسان ethanol J sil /hexane F ELE 001 حمض ثلاثي فلورو اسيتيك trifluoroacetic acid تدفق المذيب هو ١ TO مل/دقيقة اينانتومرى :١ درجة حرارة الغرفة = 1.148 دقيقة؛ اينانتومرى ؟: درجة حرارة الغرفة = ١7.84 دقيقة. ١ 1
١ فلورو ميثيل-1؛ ؛- DEY مثال 6: 717( ؛ -ثنائي أوكسو -7-بروبيونيل
N-(2,4-Dioxo-6-propionyl-7- هيدرو -211-كينازولين- "-يل)-ميثان سلفوناميد Sb trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 2- "-أسيتيل أمينو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل-*-فينيل-إستر ميثيل حمض بتنزويك
Acetylamino-4-trifluoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester ا 0/6 Sore
J F,C NHAC فلورو ميثيل-إستر DE 5350 sind أخرج الغاز من محلول من ؟-أسيتيل 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ميثيل حمض بنزويك لمدة © دقائق عند (Je VY) ila toluene ملي جزيئي) في تولوين 81.0 pa) A) ester حمام فوق صوتى. ثم عولج المحلول بواسطة ثلاثي بيوتيل (فينيل) قصدير ملي جزيئي) و رباعى-(ثلاثي فينيل فوسفين) -بالاديوم 57 «da ¥ A) tributyl(vinytin 8 ملي جزيئي)؛ وسخن إلى YT a ٠ VV) tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ارتجاع لمدة ساعتين . ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم أضيف ثنائي هيدرات دقيقة Yo جم) قلب هذا المعلق لمدة YY) potassium fluoride dihydrate فلوريد بوتاسيوم غسل silica عند درجة حرارة الغرفة ثم رشح على وسادة قصيرة من هلام السليكا وركزت المادة المرشحة في فراغ. أخذ diethyl ether المرشح بواسطة إثير ثنائي إيثيل 0 ورشح المعلق. ركزت المادة المرشحة في فراغ مرة hexanes المنتج الخام في هيكسانات أيام. رشح الصلب المتكون». غسل ١ أخرى وتركت ثابتة عند درجة حرارة الغرفة لمدة مع المنتج المعزول سابقاً ليعطى 7-أسيتيل أمينو-؛- 323 shexanes بواسطة هيكسانات 2 -acetylaminod- ثلاثي فلورو ميثيل-*-فينيل-إستر ميثيل حمض بنزويك (0/7 0 ملي جزيئي»؛ YEA aad ) triffuoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester oo + YAN كتلة/شحنة GESEMS a 81-74 على هيئة صلب لونه بيج؛ درجة الانصهار [M+H]
YYAA :
١” 2- -ه “فورميل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك gira "-أسيتيل ° . Acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 9 ore re ناي NHAC FC NHAC ° برد محلول من ؟-أسيتيل أمينو-؛-ثلاثي فلورو ميثيل-©-فينيل-إستر ميقيل 7 2-acetylamino-4-trifluoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك وتم تمرير تدفق من TAS (Je V4) DEM ملي جزيئي) في 7.47 cpaa¥ eA) خلال الخليط حتى تحول إلى أخضر غامق. ثم تم تمرير تدفق من أكسجين ozone أوزون 2.87 ميكرولترء TI) كبريتيد ثنائي ميثيل Canal دقيقة 9٠ خلال الخليط لمدة oxygen دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وأضيف ثلاشي ٠ ملي جزيئي). قلب هذا الخليط لمدة TO ملي جزيئي). ترك المحلول في ٠١١" poe YYV) triphenylphosphine فينيل فوسفين ثم ركز في فراغ argon ساعة عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون 7١ مكانه لمدة هيكسانات silica ونقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا ht — aay si 0— ليعطى 7-أسيتيل أمينو )٠١ A= phat) ee hexanes/EtOAc 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl- فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك Eo على هيئة مسحوق (JAY cua ملي ٠.04 pan 1 ) benzoic acid methyl ester [M+H] + 790 كتلة/شحنة cESEMS a) A=) 1 بيج اللون؛ درجة الانصهار “بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل ىسكورديه-١ Jo -أسيتيل أمينو 2- Acetylamino-5-(1-hydroxy-propy))-4-trifluoromethyl-benzoic acid حمض بنزويك methyl ester Yo 9 H or Aeon
F.C NHAC F.C NHAC
YYAaA
برد محلول من ١-أسيتيل أمينو-ه-فورميل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل ve حمض بنزويك 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester cpa ALY) 7.90 ملي جزيئي) في إثير ثنائي إيثيل diethyl ether جاف (Ja Y9) إلى درجة الصفر المثئوية و Canal محلول من بروميد JB ماغتنسيوم ethylmagnesium bromide (١ج في ٠.8 «Je 5. (THF ملي جزيئي) نقطة بنقطة. قلب الخليط لمدة ساعة عند درجة الصفر المئوية وأوقف التفاعل بإضافة محلول كلوريد أموتنيوم ammonium chloride © مائى. استخلص هذا الخليط مرة بواسطة EtOAc ثم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم sodium sulfate لامائى؛ رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هالام السليكا 2٠١ silica هيكسانات )٠١ :-٠١ As hexanes/EyOAc ليقدم 7-أسيتيل أمينو-0-(١- هيدروكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -0100ة2-20601 YY ) 5-(1-hydroxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester te مجم 7 ملي جزيئي؛ 7748) على هيئة صلب أبيض اللون؛ درجة الانصهار ١77-١7١ م. ESI-MS كتلة/شحنة + M+H] + YY "-أسيتيل أمينو 0 Emam -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض 2-Acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester <l—g yu Ye. H 0 ye مي بات F.C NHAC F,C NHAC أضيف محلول من ؟-أسيتيل أمينو-ه-( ١ هيدروكسى -بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثبل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4- ١.67 aaa YR Y) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ملي جزيئي) في DCM vO (١١٠مل) إلى محلول من بيريودينان ديس مارتين Dess-Martin periodinane )007 مجم؛ ٠١١١ ملي جزيئي) في (Je Y.7) DCM وقلب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم صبه على ثيو Glu HS صوديوم sodium thiosulfate مائي واستخلص هذا الخليط بواسطة EtOAc ثم Jue الطور العضوي مرتين بواسطة hydrogen (ps sa مح
يكرا كربونات بوتاسيوم مائي (A = PH) potassium hydrogencarbonate مرة بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم sodium sulfate لامائى ؛» رشح وركز في فراغ ٠ ليعطى 7-أسيتيل أمينو -*-بروبيونيل- ؛-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester خام على هيئة صلب أبيض اللون المستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية؛ ESI-MS كتلة/شحنة FIA + [14+11]. "-أمينو-*-بروبيونيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -2 Amino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester َ 5 ايع حر حب #فعرح حب NHAC F.C NH, ممع عولج محلول من ؟- أسيتيل أمينو-ك-بروبيونيل- SOE فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid AY cana 76١( methyl ester + ملي جزيئي) في slag (Ja 1 ( MeOH (54. مل) بواسطة حمض كبريتيك sulfuric acid مركز YT) 2+ مل) وسخن الخليط إلى 20م لمدة Ee ساعة. ثم ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وخفف بواسطة Jue EtOAc هذا الخليط مرة بواسطة هيدروجين hydrogen كربونات صوديوم مائي sodium hydrogencarbonate «(A = PH) مرة بواسطة محلل ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم sodium sulfate لامائى» رشح وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا «silica هيكسانات ٠ hexanes/EtOAc صفر (Yo them ليقدم 7-أمينو —0— 2° بروبيونيل-؟؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-propionyl-4- VA ©) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester مجمء؛ IY ملي جزيئي» (TAY على هيئة مسحوق أبيض اللون؛ درجة الانصهار ٠44-141 م (ESIMS كتلة/شحنة 776 + [11+1].
YYA
أوكسو -7-بروبيونيل--ثلاثي فلورو ميفيل-اء ؛-ثشائي IE Y)N
N-(2,4-Dioxo-6-propionyl-7- هيدرو -211 كينازولين - ؟"-يل)-ميثان سلفوناميد .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 0 0 0 H ore “Yr “SO, Me
F.C NH, FiC No عولج محلول من 7-ميثيل-*-بروبيونيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل 2-methyl-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بتزويك 106.Y) (CCI30)2 CO مل) بواسطة ¥-7) THF ملي جزيئي) في ١15 مجم؛ VAL) قلب الخليط لمدة argon ملي جزيئي) عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون ١.77 pe Er ملي جزيئي). قلب المعلق لمدة ؟ ساعات 075 «ils Se ١( 7 دقيقة و أضيف ٠ ساعة Yo مجم 210+ ملي جزيئي). بعد 1. *١( 2 أخرى وأضيف lig (Jo + AY اع ) sodium hydroxide أضيف محلول مائي من هيدروكسيد صوديوم الخليط إلى ؛-ه PH المعلق الأصفر لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم ضبط «a 8% ثم ؛)ع٠( hydrochloric acid بواسطة محلول مائي من حمض هيدروكلوريك £0 مرة بواسطة cole الطور العضوي مرة بواسطة Ju فصلت الطبقات (EtOAc بواسطة رشح وركز «SY sodium sulfate محلول ملحي مشبع؛ خفف على كبريتات صوديوم -١-وسكوأ SE ليعطى 77-(؛ DCM في فراغ. أعيد بلورة المنتج الخام في بروبيونيل -7١-ثلاتي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -*-يل)-ميثقان
N-(2,4-dioxo-6-propionyl-7-trifluoromethyl-1 4-dihydro-2H-quinazolin- سلفوتاميد al ad ha على (7Y gui ملي ١.5١ مجمء V4 °) 3-yl)-methanesulfonamide
IM+H] + 280 كتلة/شحنة (ESI-MS 7777م E أبيض اللون؛ درجة الانصهار ل -( ١-هيدروكسى-بروبيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو YJ Yo
N-[6-(1-Hydroxy- ؛-ثنائي هيدرو-211-كينازولين-"-يل-ميثان سلفوناميد ؛٠-7ليثيم حأ
propyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ° methanesulfonamide OH H يم © Ayton وميالا رجيات F.C No F.C No . أضيف إلى محلول من T)N ؛-ثنائي أوكسو-7-بروبيونيل-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميشان سلفوناميد N-(2,4-diox0-6- propionyl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 5١( TO مجم؛ ١-177 ملي جزيئي) في (Je ٠١( THF و (Je) ) MEOH بوروهيدريد صوديوم A+) sodium borohydride مجم؛ 7.١١ ملي جزيئي). قلب الخليط الناتج لمدة ٠ ساعة. بعد هذا الوقت؛ خفف بواسطة BIOAC وماء وضبطت ال PH عند %—6 بواسطة محلول حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid مائي (١ع) فصل الطور العضوي وغسل مرة بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم sodium sulfate Es لا مائي؛ رشح وركز في فراغ. تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا 2051168 (Ve 180 Jia :٠٠١ MeOR/DCM ليعطى 71-17-(١-هيدروكسى- OY (ns ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين- '-يل]-ميثان سلفوناميد N-[6-(1-hydroxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- v4) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide مجم؛ ١0٠07 ملي iin (IVA £0 على هيئة مسحوق أبيض اللون؛ درجة الانصهار 777-719م (DMSO-d, 400 MHz) 11.93 (br s, 1H); 10.38 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 11ر1 (s, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.27 (m, 1 H), 3.17 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.93 (m, 3H). 7.50 مثال SEE YN CA أوكسو JT ١-بروبوكسى-بروبيل)-7١-ثلاثي فلورو ميئيل- ١ 4 -ثنائي هيدرو -211-كبنازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد N-[2,4-Diox0-6-(1- propoxy-propyl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- ve methanesulfonamide YY4A
VY. "-أمينو -©-(١-بروبوكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض ° 2- Amino-5-(1-propoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك OH 0 نت ب وإ ع NH ~Or 0” ذخ CF; NH, o -ثلاثي فلورو EUs pm nS 52am) ) 0 عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4- ميثيبسل-إستر ميثيل حمض بنزويك -١ ملي جزيئي) في ١7١ مجم You ) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (7مل) عند درجة حرارة الغرفة بواسطة أحادي هيدرات حمض 1-propanol بروبانول مجم؛ 6.1954 ملي YA) p-toluenesulfonic acid monohydrate ب-تولوين سلفونيك To عند درجة حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل بواسطة olf ٠١ جزيئي) وقلب التفاعل لمدة غسل الطور ٠. مشبع (Se KHCO3 بواسطة A PH وتحول إلى قاعدة حتى EtOAc ماء و ؛ رشح وركز في فراخ. نقيت (Na2S04) العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف hexanes هيكسانات [EtOAc csilica جم هادم السليكا ٠ ) البقية بواسطة استشراب ومضي مجم؛ مم إنتاج) على هيئة زريست لونه A A) ليعطى المنتج العنوان (Vv ١ وين (صفر أصفر فاتح. .]11-11[-7148 كتلة/شحنة ([M+H] + YY. dad كتلة/ْ :ESI-MS ء١-ليثيم أوكسو -+-( ١-بروبوكسى-بروبيل)-7-ثلاثي فلورو SEE YN
N-{2,4-Dioxo-6-(1-propoxy- سلفوناميد Cle [Jr Y= -ثنائي هيدرو -211-كينازولين 4 propyl)-7-triftuoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}-methanesulfonamide و 0 ~"o © بم 0 مان الج
A 00
CF; NH, CF; No
7١ |ّ تم تحويل 7-أمينو-*-(١-بروبوكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك Amino-5-(1-propoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid -2 Al) methyl ester 8 مجم؛ ١7719 ملي جزيئي) إلى YN ؛-ثنائي -١ J sul بروبوكسى-بروبيل)-ا-ثلاثي فلورو AEE Vina هيدرو -211-كينازولين -؟-يل]- ميثان سلفوناميد N-[2,4-dioxo-6-(1-propoxy-propyl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro- 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide على هيئة رغوة عديمة اللون )10 مجم؛ 87 إنتاج) تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة ل 37-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-7ء ؛ -ثنائي Te أوكسو-لا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ (SUE هيدرو -211-كينازولين-*-يل]-ميثان سا للفوناميد N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- :ESI-MS .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide كتلة/فشيتيةة ١ + [تتجال كتلة/شحنة 477 MAH] .7 مثال. 4: -١(-7[-11 أيزوبروبوكسى-بروبيل)-7؛ ؟-ثنائي Y= Sf فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -*"-يل]-ميشان سلفوناميد -6-01]-17 isopropoxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide 7-أمينو-ه -(١-أيزوبروبوكسى-بروبيل)- ؛-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك Amino-5-(1-isopropoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid -2 methyl ester OH 0 YY A 0 CF; NH — DOO NH, َع خض عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو-8-(١-هيدروكسى بروبيل)-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4- trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ve. ) 4 مجم ٠١١١ ملي جزيئي) في ؟١- بروبانول (JeY) 2-propanol عند درجة حرارة الغرفة بواسطة أحادي هيدرات حمض ماطف
Yo ب-تولوين سلفونيك Vo. ¥) p-toluenesulfonic acid monohydrate مجم؛ YA .+ ملي جزيئي) وقلب التفاعل لمدة ١١ يوم عند درجة حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل بواسطة ماء و EtOAC وأضيفت له قاعدة حتى A PH بواسطة 1611003 مائي مشبع. غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف (0102504)؛ رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب وميض Yr) جم من هلام السليكا CLS [BIOAC silica YX (صفر: ١-؟: 7) ليعطى المنتج العنوان (4؛ مجمء (VY على هيئة بلورات عديمة اللونء درجة الانصهار: 01-0 ca 251348: كتلة/شحنة 37١ + [11+11]. -[>7-(١-أيزوبروبوكسى-بروبيل)- SLE oY أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل- SE ١ هيدرو -211-كينازولين-؟"-يل]-ميثان سلفوناميد N-[6-(1-isopropoxy- propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide A, 0 a.
A 0 8 عم وب Ye تم تحويل 7-أمينو-©-(١-أيزوبروبوكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-Amino-5-(1-isopropoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester )£7 مجم» 00٠44 ملي جزيئي) إلى -١(-7[-37 أيزوبروبوكسى- OY (Jas 4 -ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ SEE هيدرو -211-كينازولين - “-يل]-ميثان سلفوناميد N-[6-(1-isopropoxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ٠ على هيئة رغوة عديمة اللون TY) مجم؛ 708( تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة ل 7<-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-7؛ Sf ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل]-ميثان N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- aig [M+H] + 74 da 5/4 YS :ESI-MS .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide to -كتلة/شحنة [M-H]-£YY YYaA
مثال :٠١ 17-(+7-بيوتيريل-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو A= fie ؛- ثنائي هيدرو -211-كينازولين - ؟"-يل)-ميثان سلفوناميد N-(6-Butyryl-2,4-dioxo-7- .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ٠١ "-أسيتيل أمينو -*-(١-هيدروكسى-بيوتيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-Acetylamino-5-(1-hydroxy-butyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester OH 0 0 9 CF; bY CF; NH A 0 أضيف إلى محلول من ١-أسيتيل أمينو-ه-فورميل-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل (aes بنزويك 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl cpa ٠7 ) ester 5.77 ملي جزيئي) في 8020 مطلق (Je 0Y) تحت أرجون argon Yo محلول كلوريد بروبيل ماغنسيوم propylmagnesium chloride ("ج في «Ja 0.Y E120 ١ ملي جزيئي) طوال 0 دقائق عند ١7م. حدث تبلور فورى على طول مع طرد الحرارة. برد خليط التفاعل إلى ١7م باستخدام حمام ثلج/ماء. قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تم صبه على 1111401 Sle مشبع و (EtOAc ضبط PH عند ١ بواسطة Sle NHACI مشبع وفصلت الطبقات. Jue الطور العضوي بواسطة © محلول ملحي مشبع؛ جفف على (802504)؛ رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض (75جم من هلام السليكا silica هيكسانات hexanes/EtOAc )1: صفر = ا: #)) ليعطى منتج على هيئة بلورات عديمة اللون )£08 (ITY come درجة الانصهار: 9١١٠م ESI-MS كتلة/شحنة ؛ 37 + [MH] كتلة/شحنة [M-H]-YYY "-أسيتيل أمينو-*-بيوتيريل-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-Acetylamino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo
OH 0 0 0 NH CF; NH 0 oP ا ل أضيف إلى محلول من بيريودينان ديس مارتين Dess-Martin periodinane )¢ 01 مجم مغلا ملي جزيئي) في (Je Y.o ) DCM عند درجة حرارة الغرفة Y -أسيتيل -١ Jo sid هيدروكسى- بيوتيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -2 acetylamino-5-(1-hydroxy-butyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo Yée ) مجم آلا ملي جزيئي) . قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة سساعة ثم خفف بواسطة 210/2 وتم dua على خليط Na2SO3[ele ١ :١ مائي مشبع. غسل الطور العضوي مرتين بواسطة 3 مائى؛ محلول ملحي مشبع؛ جفف على (2504:) ورشح. ركزت المادة المرشحة في فراغ لتعطى مركب العنوان vv) مجم JAY إنتاج) Ye على هيئة منتج بيج اللونء (ESI-MS كتلة/شحنة (M+H] + ١ كتلة/شحنة 11-770 [H "-أمينو -*-بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -2 Amino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0 0 0 _ _ .> مرحت 0 —- CF; NH NH, 0 ل أذيب 7-أسيتيل أمينو -ه بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض ve بنزويك YY) 2- Acetylamino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester مجمء؛ ١700 ملي جزيئي) في (Je Y.€) MeOH أضيف ماء )000 (ls See متبوعاً بإضافة 4 مركز TOE) ميكرولتر) نقطة بنقطة. سخن خليط التفاعل إلى ١٠م لمدة ساعة ليعطى معلق لونه أصفر فاتح. خفف خليط التفاعل بواسطة (EtOAc تم صبه على BtOAc/sle وضبط PH عند A بواسطة KHCO3 مائي مشبع. غسل الطور العضوي TO بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على (Na2S0) ورشح ركزت المادة المرشضحة في مح 0
\Yo فراغ. نقيت البقية التي تم الحصول عليها بواسطة استشراب عمود وميض (١٠جم من صر -: 0 ليعطى المركب 1 ) hexanes/EtOAc هيكسانات silica هلم السليكا Ve + Yq. كتلة/شحنة :ESI-MS مجمء 87/) على هيئة رغوة عديمة اللون. ١ A) العنوان [M-H]-Y AA كتلة/شحنة ([M+H]
Sit ؛٠-ليثيم فلورو Y= -(7-بيوتيريل-؟؛ 4 -ثنائي أوكسو
N-(6-Butyryl-2,4-dioxo-7- سلفوناميد Stuer (J Ym هيدرو 211 كينازولين .trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 0 0 0 0 0 0” ا جه >. مب CF; NH, CF; NTO
H ١ تم تحويل 7-أمينو © -بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك «OV مجم 5 ) 2-Amino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي Y= ملي جزيئي) إلى 17-(7-بيوتريل-؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو
N-(6-butyryl-2,4-dioxo-7- هيدرو -211-كينازولين-١-يسل ( -<ميثان سلفوناميد على هيئة trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide Yo
CN) مجم؛ 84 إنتاج) تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة YAR) بلورات عديمة اللون ؛ -ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو- ؛7-)ليثيإ-ىسكوثيم-١(
N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7- كينازولين-؟"-يل]-ميشان سلفوناميد 1 درجسسة trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]-methanesulfonamide
M-TAY كتلة/شحنة (M+H] + 344 كتلة/شحنة ESIMS الانصهار: 775-777م» £0 [H فلورو eH -هيدروكسى -بيوتيل)- ا 2 -ثنائي أوكسو ١ مثال : حرح(
N-[6-(1-Hydroxy- ؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-7-يل]-ميثان سلفوناميد ؛٠-ليثيم butyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- Ve methanesulfonamide مخ
OH 0 8 0: _ 0 لمان NTR _— NTR مب 0 oF: N AL أضيف إلى محلول من Yds) TN ؟-ثنائي أوكسو-7-ثلاثشي فلورو YO ميثيل- ٠ ؛- ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد N-(6-butyryl-2,4- dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide ١777 (aaa TY) ملي جزيئي) في THF (؟مل) و VY) NaBH4 ¢(J—") MeOH مجمء 7.77 ملي جزيئي) جزء بجزء طوال ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة؛ تم صبه على خليط من ماء و EtOAc ثم ضبط عند £-Y PH بواسطة إضافة ١ع ve. من (Se HCL غسل الطور العضوي مرتين بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على ¢(Na2SO4) رشح وركزت المادة المرشحة في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض ( ٠ جم هلام السليكا ١:١ ) DCM/MeOH silica صفر-4: )١ ليعطى مركب العنوان (94 مجم؛ (IV) على هيئة بللورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ؟؟7: cp YY 591348: كتلة/شحنة 247 + [M+H] كتلة/شحنة 44 7-[01-] مثال :١7 1-7[؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -فيوران -7-يل)-١-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -7-يل]-ميثان سلفوناميد N-[2.4-Dioxo- 6-(tetrahydro-furan-2-yl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide ثلاثي بيوتيل-( of © -ثنائي هيدرو “فيوران-؟-يل) -ستثانان Tributyl-(4,5- .dihydro-furan-2-yl)-stannane برد محلول من ؟؛ SEY هيدرو فيوران V6) «Ja V+.Y) 2,3-dihydrofuran ملي جزيئي) في THE لامائي (eh) إلى-٠<م. أضيف محلول من ٠١7( tBuli 2 Yo في بنتانء VY Wa ٠٠١ ملي جزيئي) نقطة بنقطة. قلب المحلول الأصسفر عند-١ م لمدة ٠١ دقائق ثم عند درجة الصفر المئوية لمدة ٠٠ دقيقة. برد خليط التفاعل Wem od وأضيف 81735001 «Ja ©Y.Y) 59 ملي جزيئي) نقطة بنقطة ليعطى محلول عديم اللون alia عند درجة الصفر المئوية لمدة 90 دقيقة. أضيف NHAC مشبع مائي نقطة بنقطة واستخلص خليط التفاعل بواسطة (E20 استخلص الطور المائي اضافياً بواسطة E00 مح ا
لكا وجففت الأطوار العضوية المتحدة على «(Na\2S04) رشحت وركزت في فراغ. تم تقطير ٠ البقية الخام تحت فراغ YE ملي بار عند 8١5١م وقطرت البقية مرة أخرى تحت فراغ YY ملي بار عند 584١م لتنتج مركب العنوان (©*جم؛ + )1( على هيئة سائل لونه أصفر فاتح. "-أسيتيل gis —0—)£ ؛ Sle هيدرو -فيوران-7-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل- إبستر ميثيسل حمض بنزويك 2-Acetylamino-5-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-4- trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester oO . © 0 مرخ ا ad 32 ) NH ين CF; om RE ١ > 0 أضيف إلى محلول من 7-أسيتيل أمينو- 8 يودو-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر 9 ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ض ٠١( ester جمء؛ YO ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان؛ DB بيوتيل-(5؛ Sto هيدرو -فيوران-؟ -يل) Y¥.4) tributyl-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-stannane olor جم؛ YAY ملي جزيئي)؛ (Ph3P)4 Pd ثم TY.Y Ja £.0Y) EGN ملي جزيئي). سخن خليط التفاعل عند ارتجاع لمدة YA ساعة ليعطى معلق بنى اللون والذى ترك ليبرد إلى TO درجة حرارة الغرفة. رشح خليط التفاعل خلال قمع ملبد و ركزت المادة المرشحة تحت فراغ نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض (هلام السليكا تعنانى )1 ¢ [EtOAC هيكسانات 5))) ليعطى مركب العنوان (. لا aa 87/) على هيئة بلورات لونها بيج؛ درجة الانصهار: a) YOu Yo 1-188م: كتلة/شحنة 02 + [MH] Yo "-أسيتيل أمينو-©-(رباعى هيدرو -فيوران 7 -يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك Acetylamino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-trifluoromethyl- -2 benzoic acid methyl ester ض ا
كا 0 0 0 0 و 0 ما 0 مما serra J CF; NH CF3 NH ل ل تم رج محلول من ؟-أسيتيل أمينو -م0-(؛ ؛» (SEO هيدرو -فيوران-7-يل)-؛- ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-(4,5-dihydro-furan-2- \Y.Y) yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester جم؛ 460٠ ملي جزيئي) في THF جاف (Je Yoo) تحت 112 )0 بار) عند درجة حرارة الغرفة في وجود نيكل رانى Raney nickel ٠ ) جم (B113W «Degussa لمدة £7 dela ثم رشح خليط Jeli) خلال قمع ملبد وركزت المادة المرشحة في فراغ لتعطى منتج العنوان (1.0 جم؛ )71٠0 على هيئة زيت أصفر اللون. 21-185م: كتلة/شحنة TY + [تربي]. Vo "-أمينو -*-(رباعى هيدرو “فيوران-7-يل)-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك )-Amino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0 0 0 ”0 0 هي CF; NH CF; NH, Ao برد محلول من 7-أسيتيل sud -ه -(رباعى هيدرو -فيوران -7-يل)- ؛ -ثلافي © - فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4- (aa AYO ) triffuoromethyl-benzoic acid methyl ester 05 ملي جزيئي) في MeOH (١٠٠مل) وماء (١٠مل) إلى درجة الصفر المئوية. أضيف 112504 مركز AA) ملء ٠١١٠© ملي جزيئي) نقطة بنقطة. ارتجع المحلول لمدة £0 دقيقة برد إلى درجة حرارة (Ad yall خفف بواسة تلج ele واستخلص بواسطة EtOAc جفف الطور العضخوي «(Na2S04) Yo رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض (هلام السليكا ١ silica 6 ©/210/هكسانات) ليعطى منتج العنوان ) 8.7 جم؛ TA 0 على هيئة YYaA
© بلورات عديمة اللون ٠ درجة الانصهار: ١173م 1158طم: كتلة/شحنة Ya. + [M+H] YEN ؛-ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -فيوران -7-يل)-7-ثلاتي فلورو ميثيل-٠ء ؛ -ثنائي هيدرو - 211-كينازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد N-[2,4-Diox0-6- (tetrahydro-furan-2-yl)-7 _trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]- methanesulfonamide بشم - لم 0 توح CF; NH, CF; عولج محلول من 7-أمينو-8-(رباعى هيدرو -فيوران-7-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميل حمض بنزويك 2-amino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4- trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ( تج 1 ملي جزيئي) في 111 لامائي (JY) بواسطة (CCI30)2CO (184 مجم ٠" A ملي جزيئي). قلب المحلول الناتج ٠ أصفر اللون عند درجة حرارة الغرفة لمدة V0 دقيقة وثم أضيف ae ATV) EON 515« 51 ملي جزيئي). تكون معلق غليط القوام والمخفف بواسطة SY THF (١٠مل). قلب المعلق لمدة "ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أضيف VYVY) CH3SO2NH NH2 مجم؛ 1.5١ ملي جزيئي) وقلب التفاعل لمدة ساعة ثم عولج خليط التفاعل بواسطة NaOH مائي ( VE eda VEE) ملي جزيئي) وقلب المحلول البرتقالى-الأحمر الناتج لمدة ساعة 2° عند درجة حرارة الغرفة حمض خليط التفاعل إلى PH +- ؛ بواسطة HCl مائي (؛ع) واستخلص بواسطة (EtOAc جفف الطور العضوي «(Na2S04) رشح وركز في فراغ. أخذت البقية في DCM و سحق. جمع المعلق عديم اللون بواسطة الترشيح الفراغ وجفف اضافياً في فراغ عند ٠م and المنتج العنوان (7.77 جم؛ (JAY على هيئة بلورات عديمة اللون. درجة الانصهار: a YoV-Yot 015م: كتلة/شحنة 344 + [M+H] فصلت الاينانتيومرات بواسطة استشراب مركز انحراف استقطابى. تم القيام بتحاليل HPLC باستخدام نظام متضمن مضخة 1-62008 Merck-Hitaschi مزدوجة مع ٠ - كاشف Merck-Hitaschil 14500 Diode Amay والمقياس الطيف Merck-Hitaschi مح
AR
X Yo.) Chiralpack AD-H ميكرولتر و عمود 0+ (ls صمام حقن dLahrom D-7000 © .٠١ :٠١ :80 يستعمل للتشغيل خليط من هيكسان/ايثانول/ميثانول (pe 1 دقيقة ١7.١7 = وقت الحفظ :١ مل/دقيقة اينانتومرى ١ تدفق المذيب هو دقيقة. ١5.84 = وقت الحفظط :١ اينانتتومرى تم تركيب المنتجات التالية عن طريق طرق ممائثلة.
SEE Y= (Jt - ىسكوثيإ-١ [لا-ثنائي فلورو ميثيل-7-( 1 AY مثال N-[7- أوكسو-ا؛ ؛-ثشائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل]-ميشان سلفوناميد ٠5
Difluoromethyl-6-(1-ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
L
0 0 1 _ ©. Fo
F 1 N 0 [M+H] + YVA كتلة/شحنة (ESI-MS "H-NMR (CDCls, 400 MHz) 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H) Ye [MH] + 4٠١ كتلة/شحنة tAPLES ¢p ) +0 190 درجة الانصهار: فلورو يشالث-١-)ليثيإ-ىسكورب-١(-7-وسكوأ EE YN] YE مثال
N-[2,4-Diox0-6-(1- -ثنائي هيدرو -211-كينازولين-١"-يل)-ميثان سلفوناميد 4 ١ ميثيل- Yo propoxy-ethyl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}- methanesulfonamide
YY4A
VE
0 0 H
A OO
CF; NTO
H
[M+H] + £) + كتلة/شحنة tAPLES ca) +0 190 الانصهار: 4a -ثنائي أوكسو - لأ -ثلاشي فلورو $ ‘ Y -(ا “بيوتوكسى -إيثيل) ب 3 N-] . ١ 5 مثال N- [6-( 1 -Butoxy- سلفوناميد Ole ( J ميثيل ا 6 -ثتائي هيدرو -211-كينازولين بدا ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide 0 0 H 0
CF; No ©
H
[M+H] + $Y شحنة ؛ WEES :API-ES كم AL درجة الانصهار IK مثال 16: [-7+23-(ا-أيزو بيوتوكسى-إيثيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو
N-[6-(1-Isobutoxy- <ميثان سلفوناميد (Sr Y= ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو 211 كينازولين ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide A 0 0 H
CF; NP 0
H Vo
JM+H] + £Y¢ كتلة/شحنة (APES مح
VEY
H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (d,
J =6.3 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 5.9 Hz, 6H) 17-]7-(ا-بيوتوكسى-إيثيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7١-ثلاثي فلورو DY مثال 18-]6-01- هيدرو -117-كينازولين-*-يل)-ميثان سلفوناميد (Smt ؛٠-ليثيم
Cyclopentyloxy-ethyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl]-methanesulfonamide ye
CA
NS
CF; تم 0 1 [M+H] + 477 57ام؛ 0185م: كتلة/شحنة :١44 درجة الانصهار: (ا- إيثوكسى-بيروبيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو TENE YA مثال N-[6-(1-Ethoxy- ؛ -ثنائي هيدرو -1177-كينازولين-"-يل)-ميثان سلفوناميد ؛٠-ليثيم propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Ye. methanesulfonamide
L
NR
CFy تم © (M+HJ +) + كتله/شحنه (ESI-MS "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.56-1.72 (m, 2H), 1.10 (t, J =7 Hz, 3H), 0.92 (t, 727 Hz, 3H) مح
VEY
-بيوتيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-1؛ ىسكوثيم-١ )= IN] :19 J
N-[6-(1-methoxy-butyl)-2,4- سلفوناميد Ce (dr Y= ؛ثنائي هيدرو -117-كينازولين dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ~ 0 0 0
YL 8” 00
CF; NTO
H
M+H][+£) + كتله/شحنه ESI-MS
H-NMR (CDCls, 400 MHz) 9.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), Ve 4.57 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.39-1.76 (m, 4H), 0.96 (t,J=8Hz, 3H) -١7-)ليتيسأ-ورولف 7-ثلاثي ٠ ء ؛ -ثنائي أوكسو-7-(؟ 1-17 :٠١ مثال N-[24- ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-“-يل)-ميثان سلفوناميد
Dioxo-6-(2,2,2,-trifluoro-acetyl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl]-methanesulfonamide 0 ناب JY لي 00 CF; N 0
H
[M-H]— 417 كتله/شحنه (ESEMS ca Y10-Y1Y درجة الاتصهار: Vo أيزو بيوتيريل-7» 4 -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4؛- FN ؟: ١ مثال Y.
N-(6-Isobutyryl-2,4-dioxo-7- ثنائي هيدرو -117-كينازولين- "-يل)-ميثان سلفوناميد trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 0 0 H 00 60 للم 0
H
١ 1 yet [M+H] + 344 كتلة/شحنة (ESI-MS cp 771-744 الانصهار: 3a -١7-وسكوأ مثال 7؟: 17-[7-(١-هيدروكسى-7-ميثيل-بروبيل)-ء ؛ ثنائي ٠١ 88-]6- ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211- كينازولين-“-يل)-ميثان سلفوناميد (1-Hydroxy-2-methyl-propyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
NTS
CF; NSP 0
H
(M+H]F 45 كتله/شحنه cESEMS درجة الانصهار: 778-777 م
SY مثال 1-77 -(١-ميتوكسى-7-ميثيل-بروبيل)-؛ ؛ ثنائي أوكسو
N-{6-(1- فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211- كينازولين-“"-يل)-ميشان سلفوناميد
Methoxy-2-methyl-propyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide > ل CF; دك 0 (M+H]+ ٠45 درجة الانصهار: 776-777 551148: كتله/شحنه يثالث-١7/-)لي-7- ؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -بيران NYE مثال N-[2,4-Dioxo- هيدرو -117-كينازولين-؟-يل)-ميثان سلفوناميد SEE ؛٠-ليثيم فلورو 6-(tetrahydro-pyran-2-yl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide Yo مح
Veo
NR
CF; NSP ©
H
(MAH £4 A كتله/شحنه (ESI-MS ca 180-775 الانصهار: da مثال 8 1-2 -(7-هيدروكسى-بروبيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو
N-[6-(3-Hydroxy- ؛ -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-؟"-يل)-ميثان سلفوناميد ؛٠-ليثيم propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide -يلوكسى)-بروب- ١-ينيل ]-؛ -ثلاثي ١ "-أمينو -5-[7-(رباعى هيدرو -بيران- 2-Amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك .prop-1-ynyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Veo 2 06 TS
Bo F.C NH, فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض (DUE 5350 gael T سخن محلول من 5.86 جم Y ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك tetrahydro-2-(2- ملي جزيئي)؛ رباعى هيدرو -7-("-بروبينيلوكسى)-211 -بيران TO copper iodide ملي جزيئي)؛ يوديد نحأاس ١. ٠ مل ٠١ 4( propynyloxy)-2H-pyran (1) (ثلاثي فينيل فوسفين) ثنائي كلوريد بالاديوم AB ملي جزيئي) و ١79 مجم؛ 20) في (oe ملي «OA مجم ٠ V) bis(triphenylphosphine)palladium (II) dichloride ساعة تحت ١١ إلى ارتجاع لمدة (de 10) EON و (Ja V0) dioxane ثنائي اوكسان ثم ترك الخليط ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه؛ رشح و خففت المادة nitrogen نتروجين ٠ بواسطة 82012. غسل هذا الخليط مرة بواسطة ماء. ثم جفف الطور العضوي على رشح وركز في فراغ. نقى المنتج الخام ٠ لامائي sodium sulfate كبريتات صوديوم )١ :٠ hexanes/EtOAc هيكسانات 1+ silica بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا مح ا
VE
From sind ليعطى زيت برتقالى اللون؛ والذى اعيد بلورته في هيكسانات ليقدم هيدرو -بيران-"-يلوكسى)-بروب-١-ينيل ]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل =) 2-amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-1-ynyl}-4- حصمصض بنزويك Yo على (AVY ملي جزيثي» 5.0 aa V.0n ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
YOA aim ia BS ESIMS a AA هيئه مسحوق لونه بنى شاحب؛ درجه الانصهار .]11+13[+ هيدرو “بيران-7- يلوكسى)-بروبيل ]-؛ -ثلاثي فلورو sel) Imo "-أمينو 2- Amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]- ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك .4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Vo 2 "Se Ce, CO,Me -١-بورب-)ىسكولي-7-ناريب“ قلب معلق من 7-أمينو -8-[3"-(رباعى هيدرو 2-amino-5-[3-(tetrahydro- ينيل [-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ٠.٠ ) pyran-2-yloxy)-prop- 1-ynyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ve في (1) + ؛مجم7٠0( carbon على كربون palladium ملي جزيئي) وبالاديوم 1.١١ a hydrogen دقيقة تحت هيدروجين 7١ عند درجه حرارة الغرفه لمدة (Je) ©) THF (*بار). ثم رشح الخليط وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام sel) Yo ليعطى "-أمينو )١ :* hexanes/EtOAc هيكسانات silica السليكا 2- هيدرو بيران- ؟-يلوكسى)-بروبيل]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك Er amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl} -4-trifluoromethyl-benzoic acid
ESI «sl على هيئه زيت عديم )789 (udm جم )0.0 ملي 4 ) methyl ester دقيقة). 1.7٠١ وقت الحفظ MH] 384 كتله/شحنه (MS ؛٠-ليثيم أوكسو-7-ثلاثي فلورو SEE 1-[-(7-هيدروكسى-بروبيل)-؛ N-[6-(3-Hydroxy-propyl)- هيدرو 117 كينازولين--؟-يل)-ميثان سلفوناميد Jt 2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ve
YY4A
Vey XL oo > CLE, SO,Me عولج محلول من el) Tom sud=Y هيدرو-بيران-7-يلوكسى)-بروبيل]- ؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 7-amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2- aa) ) yloxy)-propyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 8 لالا.؟ ملي جزيئي) في (Jo) +) THE بواسطة ١94 came YVR) )0030(2 CO ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة 10 دقبقه تحث نتروجين 01008©0. أضيف إلى هذا المحلول YVY cdo + FA)EBN ملي جزيئي) نقطه بنقطه وخفف الخليط اضافيا بواسطة Yo) THE مل)؛ وقلب sad ¥ ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط © اضافيا بواسطة ٠ ©) CH3SO2NHNH2 مجمء 1.907 ملي جزيئي) وقلب لمدة ١١ ساعة عند درجه حرارة الغرفه. أضيف هيدروكسيد صوديوم sodium hydroxide مائي (اج؛ ٠ ملء ٠ ملي (Sue بشكل تالى وقلب المحلول لمدة “"ساعات عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط بواسطة حمض هيدروكلوريك hydrochloric acid مائي (؛ ع) حتى PH = -؛ ثم خفف بواسطة (EtOAc فصلت الطبقات وغسل الطور العضوي مرة ٠ - بواسطة ماء ثم جفف على كبريتات صوديوم sodium sulfate لامائي ؛ رشح وركز في فراغ. اخذ الصلب الابيض الذي تم الحصول عليه في EtOAc وقلب عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعه. رشح المعلق وجفف الصلب الابيض. ثم اخذ هذا الصلب في THF وحمض هذا المحلول بواسطة حمض هيدروكلوريك مائي (؛ج). ركز الخليط في فراغ ليعطى صلب pan والذى اعيد بلورته في EtOAc ثم نقى هذا الصلب بواسطة 0 استشراب وميض (هلام السليكا معناذه ٠٠ هيكسانات )٠:7 hexanes/EtOAc ليعطى —N [7-("-هيدروكسى-بروبيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ SEE هيدرو 211-كينازولين-- ١ -يل)-ميثان سلفوناميد N-[6-(3-hydroxy-propyl)-2,4-dioxo-7- trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ) ٠مجسمء 7 ملي جزيئي؛ 13( على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 7-767 7م ESI-MS | ٠ كتله/شحنه (M+H]+ YAY YY4A
[ YEA 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.48 (m, ° .2H), 3.18 (s, 3H), 2.83, (m, 2H), 1.74 (m, 2H) مثال YT تحزت-( ١ هيدروكسى-7-ميثوكسى-بروبيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو- -ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-7-يل)-ميثان سلفوناميد N- [6-(1-Hydroxy-3-methoxy-propyl)-2.,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide "-أمينو -05-(3-ميثوكسى-بروب-١ينيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميشيل حمض بنزويك 2-Amino-5-(3-methoxy-prop- 1-ynyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid .methyl ester Vo i 0 ° 0 © اسن I ملم مرا باون Fe 2 34 NH, ظهر محلول من (OEE 5250 gael T فلورو ميثيل-إستر Jodie حمض بنزويك acid methyl ester عز معدت 1-5 نبطاء 17م 11نا-1000-4- 70-5 2-2701 (تجي AA ملي (is و EBN (7؟مل) في ثنائي اوكسان dioxane جاف (Je YY) بواسطة ارجون argon خلال ١١ دقيقة أضيف T+ 0) (Ph3P)2PACI2 مج ١.475 ملي جزيني)؛ Cul ١1( YO مجم) و 7-ميثوكسى -بروبين (de ٠ ) 3-methoxy-propyne 71.4 ملي جزيئي) وسخن الخليط إلى 200 لمدة ٠٠١ دقيقة. بعد cupid رشح خليط التفاعل وخففت المادة المرشحه بواسطة (EtOAc غسل بواسطة ماء و محلول ملحي مشبع و جفف على (Na2504) اعطى تبخر المواد الطيارة بقيه منقيه بواسطة Dla) MPLC السليكا وعزاني هيكسان حلقى )٠:4 cyclohexane/EtOAc لينتج مركب العنوان (4 ٠.5 جم 978/) على ٠ هيثئه صلب لونه بيج؛ درجه الانصهار 111-٠١١ م. sisal -5-(3-ميثوكسى بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك Amino-5-(3-methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl -2 .ester مح
١4 So : 0 0 0 x Tok — held E F NH, . NH, ; أضيف إلى محلول من ؟-أمينو- 0 (Ji V mgr mS Sua) ؛ -ثلاقي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(3-methoxy-prop-1-ynyl)-4- trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ) 1٠جم؛ 4-19 ملي جزيئي) في MeOH ٠ ) مل)ء محلول كبريتيد صوديوم (Wa VY.
Ez ١ ) sodium sulfide 4 ملي ve جزيئي) بشكل تالى؛ يتبعه محلول HCI ٠١ مائي VY) ؟ ملء ١١7.45 ملي جزيئي) ٠ سخن خليط التفاعل إلى 5م لمدة 14 ساعه؛ برد ورشح على سليات. اعطى تبخر المادة Cu) and yall اصفر و المنقى بواسطة axa) ORP-C18 3 sac) MPLC الجزئ ١١-٠ ميكرو جزئ) مع ٠:١ 11307 /ماء ٠. اتحدت الاجزاء المحتويه على المنتج؛ قطر الاسيتونيتريل acetonitrile و استخلص طور الماء بواسطة (EtOAc غسل الطور العضوي TO بواسطة محلول ملحي مشبع وجفف على (Na2SO4) وازيل المذيب في فراغ ليعطى مركب العنوان (لا 37 ٠ جمء \Y 7( على هيثه مسحوق لونه ابيض ٠ درجه الانصهار 894- 51١ م IR (ميكرو سكوب FTIR في الانتقال): ١97 مترء VIVE ثانيه mans "-أيزو سياناتو-ه-(3-ميثوكسى-بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-Isocyanato-5-(3-methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic .acid methyl ester 0 0 0 17 و — ~o x oo” Z Su ’ ’ N Fr Tr No 7٠6 Yo فى قارورة جافه مطهرة بواسطة ارجون J «argon محلول من Y -أمينو -ه -(؟- ميتوكسى“بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(3- methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ) 4 جي 904..
Yo. مل) إلى درجة الصفر المئثوية و عولج نقطة £.Y) جاف toluene ملي جزيئي) في تولوين ad (Je 5.5 ٠ ( toluene في تولوين phosgene بنقطة بواسطة محلول من فوسجين تيار بطئ من فوسجين وسخن خليط التفاعل إلى ارتجاع لمدة ساعتين. نفخ ارجون خلال مجم؛ +( على هيئه بقيه VIA) المحلول الاصفر وقطر المذيب تاركا مركب العنوان الخطوة التاليه. Jal زيتيه؛ نقى بشكل مائي من ٠ "H-NMR (CDCls, 360 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t,J = 8 Ve .Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H)
Nm fae -[7-(”-ميثوكسى-بروبيل)-؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو
N-[6-(3-Methoxy-propionyl)- ؛-ثنائي هيدرو -117-كينازولين-؟"-يل)-ميثان سلفوناميد Yo 2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 2 0 9 Q ~ o “~ A
PO
أضيف ببطء محلول من 011350287832 )11 مجم؛ 000-+ ملي جزيئي) في قطرة بقطرة إلى محلول من 7-أيزو سياناتو-*-(3-ميثوكسى-بروبيونيل)- )لم١( THF 2-isocyanato-5-(3-methoxy- فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك SOE مجم 1.040 ملى VT ف propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo ٠١١ لمدة 4d yall جاف )1.¥ مل). بعد تقليب الخليط عند درجه حرارة THF جزئ) في دقيقة. ركز خليط ٠١ sad واستمر التقليب (Je ١*7 ؛ج١( دقيقة؛. أضيف 3 مائي وغسلت بواسطة ماء. استخلص الطور المائي بواسطة EtOAc التفاعل واخذت البقيه في اتحدت كل الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة محلول ملحي مشبع (cd at) EtOAc وبخر المذيب حتى الحفاف منتجا مركب العنوان (194 مجم؛ (Na2SO4) وجففت على Eo ؟؟) على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 191-1485 م. أوكسو--ثلاشي EE T(r on aa Ton gam) UN
NA[6-(1- فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-*-يل)-ميشان سلفوناميد مح
Yel
Hydroxy-3-methoxy-propyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ° quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
Aa Jae s~ ليما © NOs
OLE - الببذب” -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو EY (Jar ou $Y) TUN عولج محلول
N-[6-(3-methoxy- -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-يل)-ميثان سلتفوناميد 4 ؛٠-ليثيم propionyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- عند درجه (JV) MeOH جزيئي) في set - TAA مجم؛ ١ A) methanesulfonamide | © ملي جزيئي) أضيف جزء بجزء طوال ٠.07 cpaaVV) 1108114 حرارة الغرفه بواسطة مائي و HCl فترة ؟ ساعات . بعد اختفاء المادة البادئه» حمض خليط التفاعل بواسطة ؟ج خفف بواسطة ماء. استخلص الطور المائي بواسطة 20/2 (مرتين)؛ اتحدت الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة محلول ملحي مشبع وجففت على (0082504 وبخرت. نقى جزئى pan) RP-CI8 (عمود MPLC المسحوق الابيض الذي تم الحصول عليه بواسطة ٠ اتحدت الاجزاء المحتويه على المنتج؛ LY 8؟ ميكرو جزئ) بواسطة [011301/ماء الطور Jue EtOAc المتبقى بواسطة (all قطر اسيتو نيتريل و استخلص الطور وازيل المذيب في فراغ (Na2SO4) العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع و جفف على مجم؛ 794) على هيئه مسحوق لونه ابيض؛ درجه الانصهار ١١7( ليعطى مركب العنوان اللااحكدام. 6 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.80 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.65 (d, 1 = 6 Hz, 1H), 4.98 — 4.92 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.42 Yo .— 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.86 — 1.67 (m, 2H) للامثله التاليه؛ الا اذا تمت ملاحظة طريقه اخرى في HPLC استخدمت طريقه Yo المثال: مزدوجه مع Cilson 1 باستخدام نظام متضمن مضخات HPLC تم القيام بتحاليل صمام حقن حلقى ¢(ESI) Finnigan AQA و المقياس الطيفى Cilson UV/VIS 152 كاشف مح ov — ميكرو V.0 waters xterra MSC18 ميكرو لتر و عمود 8٠0 Joop injection valve محتوى على acetonitrile تدريج من ©/ إلى 7960 اسيتونيتريل Dade مم 00 X اد إلى ٠ دقائق: من ١ إلى ١ دقيقة: 78 130؛ ١ كما يلى: صفر إلى TFA 98 مل/دقيقة. سجلت ٠١# تدفق المذيب .CH3CN 756 : دقائق A إلى ١ من ¢CH3CN ٠ لكل المركبات الجديدة. (rt) اوقات الحفظ Ye باستخدام النظام التالى والطريقه التاليه: HPLC تم القيام بتحاليل 04-١ للامثلة Finnigan LTQ Linear مرتبط ب LC-MS: Capillary LC Agilent نظام تدفق: ta 0 ٠ مم 0.¥ ميكرو متر حفظ عند ٠١ 361 xterra MS 018 عمود: ¢iontrap Ye ammonium ماء + ¥ ملي جزيئي اسيتات أمونيوم 1A ميكرولتر/دقيقة؛ طور متحرك: TO حمض /.+.+ © + acetonitrile حمض فورميك؛ 8: اسيتونيتريل 0.00 + acetate 33 7٠٠80 دقيقة عند ١ دقائق؛ 9 AB 7٠٠0 ع0ه]؛ تدرج: صفر إلى acid فورميك A 7) ee ددقائق اعادة اتزان عند (A Yee عودة إلى فلورو ميثيل 7 76-(-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل)-؟؛ SEVENTY مثال N-[7- -ثنائي هيدرو -211-كينازولين-؟"-يل)-ميثان سلفوناميد 4 ١ أوكسو- Sit
Trifluoromethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 1-methyl-5- تم تحضير ١-ميثيل-* -ثلاثي بيوتيل ستانانيل-111 -بيرازول المطلوب لتفاعل الازدواج الموصوف لاحقا وفقا للطريقه tributylstannanyl-1H-pyrazole التاليه: Yo 1 A
NC) — NC Se ملء £.Y) diisopropylamine أضيف إلى محلول من ثنائي أيزو بروبيل امين ج في هيكسانات ٠١٠ ede VA) لامل) عند -8//ام؛ نلن8-« ١( THF مكافئ) في ٠١ مكافئ). قلب الخليط لمدة 10 دقيقة قبل إضافة محلول من ميثيل بيرازول ٠١١ chexanes دقيقة؛ أضيف Ye بعد THF في (o> Fe YEN JY) methylpyrrazole مكافئ) ثم ترك الخليط ليصل إلى درجه حرارة الغرفه طوال ؟ ٠١١ eda 4 ) Bu3SnCl ب مح
١ مل) ثم You ( دقيقة وقلب طوال الليل عند درجه الحرارة هذه. ثم صب الخليط في ماء
NaHCO3 اتحدت الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة EtOAc استخلص مرتين بواسطة ٠ مشبع وجففت على على (0482504. التركيز في فراغ و التجفيف قدموا زيت اصفر اللون المستخدم بدون تنقيه اضافيه. (a> 5.( (Yagi and coll. Heterocycles 1997, 45(8), 1643-1646.) "-أمينو-؛ -ثلاثي فلور ميثيل-*©-(7-ميثيل-211-بيرازول-7-يل)-إستر ميثيل حمض 2- Amino-4-trifluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid بنزويك .methyl ester 1 pon
OL] — 0”
F
2- وزن 7-أمينو-*-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك (/أاجم؛ 3 ملي Amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye 1-methyl-5- -ثلاثي بيوتيل ستانانيل-111 -بيرازول ٠ -ليثيم-١ جزيئفي) و مكافى) في هواء وأضيفوا في قارورة ٠.١١ pa ٠. 3 tributylstannanyl- 1H-pyrazole (7) كلوريد بالاديوم SLB مجففه بواسطة لهب. أضيف ثنائي (ثلاثي فينيل فوسفين) مكافئ) وثنائي ١15 aa 7.١ A) Bis(triphenylphosphine)palladium (II) dichloride الخليط إلى jaa ee ساعة عند VA وقلب الخليط لمدة )لم٠٠١( dioxane اوكسان ٠ إلى hexanes الجفاف. نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هيكسانات أميئنو - 3 -ثلاثي فلورو ميثيل-ه - “-ميثيل- - ١ ليعطى (ّ : )hexanes هيكسانات [EtOAc 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2- 1-بيرازول- ؟-يل)-إستر ميثيل حمض بنزويك على هيئه صلب (77 can 1 ) methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester دقيقة). 5.٠5 وقت الحفظ [M+H]F 700١7 كتله/إشحنه :ESI-MS) برتقالى اللون. te
SA 7-[>-(-ثلاثي فلورو ميثيل-7-(7-ميثيل-213-بيرازول-ايل)-؛
NA{7- أوكسو — ؛-ثشائي هيدرو -177-كينازولين-"-يل)-ميثان سلفوناميد ماطف
Trifluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- 8 quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ;
Sl Sa تاب - اتاب
F ° (Gr YU Jp 2H Asam Y) mole ssl أضيف ١-أمينو-؛ -ثلاثي 2- Amino-4-trifluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3- إستر ميثيل حمض بنزويك Ye و)لم٠٠ ) DCM في (um ملي ١5.4 عتمعده-(ار ( 7 جم acid methyl ester «da V+ V) 7 © مكافى)؛ 6030(200) )9.¥ جمء LAC + مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعتين قبل التركيز في فراغ للجفاف. اذيبت العجينه الناتجه في V+) THF مل) و أضيف 2 (١١٠٠جم ٠١١ مكافئ). قلب ءلم١٠#.4 )ع١( مائي NaOH الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعه. أضيف محلول ٠ مكافئ) وقلب الخليط لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم تم صب الخليط في ماء و ١ استخلص الطور المائي بواسطة 8001. اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على نقى المنتج الخام بواسطة ٠ وركزت في فراغ لتعطى صلب خام (لا جم) (Na2SO4) ركزث الاجزاء (EtOAc إلى (4:1) hexanes استشراب وميض (12:0/82/هيكسانات te المحتويه على المركب النهائى في فراغ من اجل تقديم صلب لونه مائل للابيض عولج هذا الصلب بالموجات الصوتيه في 1014 ورشح الراسب الناتج وجفف في فراغ ليعطى مركب العنوان (؟ (LEA aa على هيئه صلب لونه مائل إلى الابيض. ESIMS) كتله/شحنه M+H]+ 47 وقت الحفظ 5.7٠١ دقيقة). "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 11.7 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.70 (s, .1H), 7.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H) ؛-ثنائي Y= تريازول-؛-يل) [YY IHG) VN YA مثال Yo هيدرو-؟11 -كينازولين-؟-يل) -ميثان Jit ؛٠- فلورو_ميثيل Y= أوكسو YY4A yoo
N-[6-(1-methyl-1H-[1 2 3]triazol-4-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4- سلفوناميد ° dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide "-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-*-(7-ميثيل-211 -بيرازول-؟-يل)-إستر ميثيل 9-amino-4-trifluoromethyl-5-trimethylsilanylethynyl-benzoic acid حمض بنزويك ١ .methyl ester <b i Si [ 0
PO 0”
F z NH
F Fl 2 -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل sre أضيف إلى محلول من ؟-أمينو جم؛ ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك ve ثلاثي ميثيل سيليل Jif (Je) +) BBN »)لم٠١( DCM ملي جزيثي) في 0٠ 2١ مجم TAY ( CI3Pd(PPh3)2 ¢ مكافئ) ٠.8 cde ٠١" ) trimethylsilyl ethynyl الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجه حرارة ls .)ئفاكم٠ A cpa) VY ) Cul مكافئ) و نقى المنتج الخام بواسطة ٠. الغرفة. ركز المحلول في فراغ ليعطي زيت بني اللون ((ve: Yo) hexanes عه /2)0/هيكسانات J) hexanes كروماتوجراف وميض (هيكسانات TO ليعطي 7-أمينو-؛-ثلاثي فلورو ميثيل -ك-ثلاثي ميثيل سيلانيل ايثينيل-إستر ميثيل حمض 2-amino-4-trifluoromethyl-5-trimethylsilanylethynyl-benzoic acid methyl بنزويك YoV.¢ كتله/شحنه (ESI-MS) على هيئه صلب برتقالى اللون. )790 pa 1.70) ester دقيقه). VY وقت الحفظ (M+H]+ 2-amino- "-أمينو -©-ايثينيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك .5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ا fo oot 0 >
SOL - ل F NH F :
F 2 NH
F Fe 2
YYaA
Yor ميثيل سيلائيل Dota أضيف إلى المحلول من ١-أمينو -؛-ثلاثي فلورو 2-amino-4-trifluoromethyl-5- بنزويك aes ميثيل al ابثينيل ملي جزيئي) في 5.77 cx Y.70) trimethylsilanylethynyl-benzoic acid methyl ester مكافئ) وقلب المحلول 7 cdo ٠١# (اج THF في TBAF محلول من ¢(Je¥ +) THF دقائق. أزيل المذيب في فراغ وأذيب الزيت الخام ٠١ الناتج عند درجه حرارة الغرفة لمدة © (Na2S04) مشبع وماء؛ جفف على NHAC الطور العضوي بواسطة Jue (AcOEt في وركز في فراغ ليعطي زيت لونه احمر غامق. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف ايثينيل- ؛-ثلاثي فلورو - *- gud=Y ليقدم ((¥:)) hexanes وميض (2:0/82/هيكسانات 2-amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك كتله/شحنه (ESI-MS) على هيئه زيت برتقالى اللون. (100 «axa YOu) methyl ester ٠ وقت الحفظ 2.60 دقيقه). [M+CH3CN+H]* 780"
OTH Ge فلورو ميثيل-©-(١-ثلاثي ميثيل سيلائيل (DEE "-أمينو 9-Amino-4-trifluoromethyl-5-(1- بنزويك aes Jie تريازول-؛ -يل)-إستر \ .trimethylsilanylmethyl-1H-[1 2,3]triazol-4-yl)-benzoic acid methyl ester
NS 9 ٍِ Dé pen 0
CLT لي 2 NH, ’ NH,
F yo 2-amino-5-ethynyl- "-أمينو - ؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك tS ملي جزيئي) ٠١١7 مجم ) 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
XY) sodium ascorbate أجزاء من أسكوربات صوديوم ء)لم٠١ ء1/١( BuOH/H20 لمدة ؟ يوم. خفف Adal يوم قلب الخليط الناتج عند درجه حرارة v0 مكافئ) كل 5 (Na2S04) الخليط بواسطة ماء ثم استخلص بواسطة 001م8. جفف الطور العضوي على ov. وركز_ في فراغ ليعطي ١-أمينو-؛ -ثلاثي فلوروميثيل-5-(١-ثلاثي ميثيل سيلائيل 2-amino-d- حمض بنزويك dive تريازول-؛-يل)-إستر [eV TT 1117 dal trifluoromethyl-5-(1-trimethylsilanylmethyl-1H-{1 2.3]triazol-4-yl)-benzoic acid مح
Yov مجمء؛ )13( على هيئه عجينية صلبه بنيه اللون المستخدمه في ٠١( methyl ester ([M+CH3CN+H]+ £10.71 كتله/شحنه :ESI-MS) الخطوة التالية بدون تنقيه إضافية. وقت الحفظ 0 8.© دقيقه). تريازول-؟-يل)-إستر ميثيل حمض ]١ oF Im THE ليثيم-١(-*-ونيمأ-" ١ 2-amino-5-(1-methyl-1H-[1,2,3 Jtriazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid بنزويك .methyl ester 6 ? Ny 0 = 2 بح Tn
F Fl 2 -117- ميثيل سيلانيل ايثينيل (D0) mode ؟-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ud تريازول-؛ -يل)-إستر ميثيل حمض بنزويك -1-5لوطاعسهه 1ن -4-مصنحصه-2 [YoY 2 vo ٠ ) (1-trimethylsilanylmethyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoic acid methyl ester
THF في TBAF بعد إضافة محلول من )لم٠١( THE ملي جزيئي) في ٠١٠١١ مجم؛ دقيقه. أزيل Vo ملء ؟ مكافئ)؛ قلب الخليط عند درجه حرارة الغرفة لمدة Y.YO »جا١( جفف على cole الطور العضوي بواسطة Jug ./80018 المذيب في فراغ وأخذت البقية في زيت بني اللون. نقى المنتج الخام بواسطة had EIA في Sos (Na2sO4) ~~ ¢-
LLC [EtOAc J(3:)) 85 CLS [EIOAC) ay فارجوتامورك تريازول-؛ -يل)-؛- [VF oF F1H- ليثيم-١ (- لينتج "-أمينو -ه ((£:1) hexanes 2-amino-5-(1-methyl-1H- حمض بنزويك fis ثلاثي فلورو ميثيل -إستر 0/07 ١ مجم 8 ) [1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 267 وقت الحفظ [MH 70٠١ كتله/شحنه ESI-MS) على هيئه صلب لونه أصفر £0 دقيقه). ]١ 7 FH ليثيم-١(-0-)ونيمأ "-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل Yo 2-(4-chloro- تريازول-؛ -يل)-؛-ثلاثي_فلورو_ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك
YYaA
٠١ phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1H-[1,2,3 Jtriazol-4-y1)-4-trifluoromethyl- ° .benzoic acid methyl ester
N=N 0 يمحا تب - ب كر مرح بماك م 0- 0 هه تريازول-؛ -يل)-؛ -ثلاثي فلورو ]١ © FIFTHS eV) sid ol 2-amino-5-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-y1)-4- ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ملي جزيئي) في ثنائي ١4 مجم؛ Y¢+) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester chlorophenyl chloroformate وأضيف كلورو وفورمات كلوروفينيل dioxane اوكسان Yo الخليط لمدة ساعة عند ١٠٠7م. أزيل المذيب في فراغ (AS " ميكرولترء YYY) مل). بعد المعالجه بالموجات الصوتيه؛ أزيل الراسب V0) hexanes وأضيفت هيكسانات ليعطي مركب Je بواسطة الترشيح؛ غسل بواسطة هيكسانات 85 و جفف في فراغ :كتلة/شحنة ESI-MS) للأبيض Jib cla على هيئه )7977.5 aaa) العنوان وقت الحفظ 1.77 دقيقه). (M+H]+¢c0.0 Y. “Veg تريازول-؟-يل) -7ء ؛-ثنائي [Yo ؛[-111-ليئيم-١(- 7-1
N-[6- ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين-*-يل) -ميثان سلفوناميد (1-methyl-1H-{1,2,3]triazol-4-y1)-2,4- dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ألمت - لمت mh FL, ° ]١ 7 [-113- dda Jmo—{ sd نيب 7-(4-كلورو -فينوكسي كربونيل 2-(4-Chloro- تريازول-؛ -يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك © phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1H-[ 1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl- ١ 1
١4 dioxane مجم 0.01 ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان Y1 +) benzoic acid methyl ester
YY) NHNH2 0113502 (94؟ ميكرولتر + ؟ مكافئ) و t-pr2Net بعد إضافة .)لم٠ ) مكافئ)؛ قلب المحلول لمدة ساعتين عند ١٠٠م. أزيل المذيب في فراغ وجفف Y مجم؛ TO (#مل) و؛ بعد المعالجة بالموجات DOM المنتج الخام في فراغ لمدة ساعتين. ثم أضيف ساعة رشح الصلب الناتج» غسل بواسطة ١١ الصوتيةء وضع المحلول في مجمد لمدة ؛ -ثنائي X= تريازول-؛ -يل) ]١ of ؛1-111-ليثيم-١(-7[-17 وجفف ليعطي DCM فلورو ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو-؟11 -كينازولين-*-يل) -ميثان يثالث-١-وسكوأ
N-[6-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- سسلفوناميد Ye على هيئه صلب (VA امجمء ٠ ) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide وقت الحفظ ON+HYM4+CHIF 446.6 كتله/إشضحنه :ESEMS) لونه مائل للأبيض. دقيقه). YY "H-NMR 01150 ى4- 400 MHz) 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). Vo - -ثنائي أوكسو Y= (JY “بيرازول 2H مثال ¥4: 11 -[ 76-(*-ميثيل -ميثان [Ort هيدرو -211 -كينازولين SU -ثلاثي_فلورو ميثيل -٠؛ ؛
N-[6-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4- سلفوناميد dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Yo
Uae ميثيل يثالث-7(-١- Jabba digs (Eom Jae . تركيب 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2- -بيرازول 1H- ميثوكسى -ايثيل) Yo trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole 3- -بيرازول TH "-ميثيل -١-(7-ثلاثي_ميثيل سيلائيل ميثوكسى -ايثيل) oY )- ٠- و ©-ميثيل methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1h-pyrazole ve
S-methyl-1-2- -بيرازولن 1H- سيلانيل ميتوكسى | -يثيل) Jue trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole
Th سمخ + مص ا هم
YY4A
"٠
THF جم؛ ١مكافئ) في ٠١7١ في زيت معدني؛ ٠ ( NaH أضيف إلى معلق من Yo ملي جزيئي) نقطة ٠8 «Ja Y.1¢) 3-methyl pyrazole 7-بيرازول -ميثيل (Je ٠ ) وقلب الخليط عند درجة الصفر )ئفاكم١ <a 9.1 ) SEM-CI بنقطة بعد ساعة؛ أضيف دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. أضيف ماء ثم استخلص Fo المتوية لمدة (”مرات) اتحدت الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة محلول AcOEt الطور المائي بواسطة وركزت في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة (Na2SO4) ملحي مشبع؛ جففت على 7 1١/١ ١( hexanes <luSa EtOAc إلى hexanes كروماتوجراف وميض (هكسانات
CHE ميثوكسى -ايثيل) Sle die (DET) diet خليط من hed - و ©-ميثيل 3-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole بيرازول ميثوكسى -ايثيل) -111 -بيرازول -1-1-2ط5-06 dda ليثيم_يثالث-" (-١ )/96 جم 7 ) )١ :١ NMR (نسبة trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole Yo .(¢ :) hexanes Ulu [EtOAc في + .00 of TLC) على هيئة مشروب عديم اللون - "-ميثيل -*-ثلاثي بيوتيل ستانائيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سيلائيل ميثوكسى 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- -بيرازول 1H- ايثيل) Ye. .ethyl)-1H-pyrazole
Those, + صل سمخ
SnBu, ميثيل يثالث-؟(-١- ert خليط من ١ :١ أضيف إلى محلول محتوى على 3-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) 1117 بيرازول - 111- و ©-ميثيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) ethyl)-1H-pyrazole جم؛ ٠ 5( 5-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)- 1H-pyrazole بيرازول ج في هيكسانات ٠.3( «5013 ep VAS عند )لم٠٠١( THF ملي جزيئي) في Veet 70 درجة الحرارة أقل من -6لأم. ثم Calida نقطة بنقطة بينما )ئفاكم١ ca 5.4 8 tributyltin دقيقة عند -8/م قبل إضافة كلوريد ثلاثي بيوتيل قصدير Te قلب الخليط لمدة حأ
يا ٠ 4) chloride © ملء ١ مكافئ) (حفظت درجة الحرارة أقل من -0م). قلب الخليط عند - a VA لمدة 9٠ دقيقة ولمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. أضيفت الهكسانات hexanes إلى الخليط وأزيلت المادة الغير مذابة بواسطة َ الترشيح. أعطى تركيز المحلول في فراغ؛ مشروب عديم اللون نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسائات hexanes إلى (A+/¥ +) hexanes UluSa [EtOAc ٠ ليعطي #-ميثيل So بيوتيل ستانانيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سيلائيل ميثوكسى - ايثيل) -111 -بيرازول 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- ALY) ethyl)-1H-pyrazole مجم؛ 4 77) على هيئة مشروب عديم اللون. TLC) ع ؟3.. في 2:0/86/هيكسانات hexanes ©: ©3(. "-أمينو -5-[ ©-ميثيل -7-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) CoH بيرازول -٠"يل ] -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -5]-5-وستناة-2 methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl- Ye .benzoic acid methyl ester و 1 oy Tod 0 هم E Fr hk . NH, F وزن 7-أمينو © يودو 4 -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 AY) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester © مجمء ٠.195 ملي جزيئي) و *-ميثيل (O00 بيوتيل ستانائيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى - ايثيل) -111 -بيرازول 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- ١ pas AV) ethyl)-1H-pyrazole 6 مكافئ) في هواء وأضيف إلى قارورة مجفف بلهب. أضيف AE ثلاثي . dss فوسفين ثائي كلورو . بالاديوم ١١ 1) bistriphenylphosphinedichloropalladium مجمء 60٠ مكافئ) أضيف ثنائي اوكسان (Je V0) dioxane وقلب الخليط لمدة VA ساعة عند 24 بخر الخليط إلى فح
ل الجفاف. نقى المنتج بواسطة كروماتوجراف وميض (هيكسانات hexanes إلى [EtOAc هيكسانات :١( hexanes ¢(( ليعطي "-أمينو J-o- #-ميثيل -7-(7-ثلاثي die 0° سيلائيل ميثوكسى -ايثيل) 2H -بيرازول -7-يل ] -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-[5-methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H- pyrazol-3-y}]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ) 1 مجمء م( على هيئة عجينة لونها أفر (ESI-MS) كتلة/شحنة 0.5 + [MH] وقت الحفظ 4 1.5 دقيقة) eo 1-5 (- N -7-(7-ثلاثي ميثيل سيلائيل ميثوكسى -ايثيل) -211 - بيرازول -؟-يل ] X= 4 -ثنائي أوكسو VE -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو 2H- <كينازولين V7 كيل { -ميثان سلفوناميد N-{6-[5-methyl-2-2- trimethylsilanylmethoxy-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- Ye .dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide $e > 0 1 لم J 0 م “OCT — ل 0 ترح : a! NH, FE أضيف إلى محلول من ١-أمينو Jigar Jom -7-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) 2H -بيرازول drt ]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-[5-methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3- ١99 pan 1 ( yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ملي جزيئي) في (Je ٠١( 0037 YO محتويين على ٠ 00) EN ملء ؛مكافئ)؛ £V) (CCI30)2 CO 1 مجم ©.؛ مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم ركز في فراغ إلى الجفاف. أذيبت العجينة الناتجة في (Je) +) THE وأضيف 113502170112 ٠ 9( مجم؛ ١مكافئ). بعد تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة dels أضيف محلول مائي من NaOH (١ع؛ ١ملء ١مكافئ). قلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة YY4A yy
AcOEt حرارة الغرفة. ثم صب الخليط في ماء واستخلص الطور المائي بواسطة وركزت في فراغ لتعطى (Na2SO4) اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على (cd at) إلى hexanes صلب خام. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هيكسانات ©-ميثيل -7-(7-ثلاثي ميثيل 1 (- N ليعطي ))١ :Y) hexanes blu [EtOAc -ثنائي. أوكسو -لا -ثلاتي Y= [dV “بيرازول 2H سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) YO
N-{6-[5- -ميثان سلفوناميد { JV فلورو ميثيل -٠؛ 4-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-7- مجم؛ 5 ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide وقت [M+H] + 574.6 كتلة/شحنة ESI-MS) ؟؟) على هيئة عجينة لونها أصفر. الحفظ 0.19 دقيقة). Ve -ثلاثي Vo ؛-ثائي أوكسو X= (Jr 6-(*-ميثيل 77 “بيرازول [- N
N[6- -يل ] -ميثان سلفوناميد Y= فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ٠ (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide م 5 ض ( بم © ل NN © يم فم - حم : ١ توح 0 F تمس 0 -؟-(7-ثلاثي_ميثيل سيلائيل dfseo [1-3 (- 1# oe أضيف إلى محلول 8 -ثلاثي فلورو Vo -ثائي أوكسو EY [de بيرازول 2H ميثوكسى -ايثيل)
N-{6-[5- -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -“-يل { -ميثان سلفوناميد 4 ؛٠- dis methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxo-7- مجمء؛ ١ 2 ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide «¢\) EtOH في HCI محلول من (Je ©) dioxane ملليجزئ) في ثنائي اوكسان «YT YO ملء ؟مكافئ). قلب المحلول عند 0م لمدة 4 ساعات. أزيل المذيب في فراغ 2 yg رشح الصلب؛ء غسل DCM وعولجت العجينة الناتجة بالموجات الصوتية في © مل من
X= -؟-يل) dso 211- 7-(*-ميثيل [- N وجفف في فراغ ليعطي DCM بواسطة ] OY -ثلاثي فلورو ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين V2 +؛-ثنائي أوكسو Ve
N-[6-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4- -<ميثان سلفوناميد مجمء 707( على هيئة صلب © 1) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide أبيض. وقت الحفظ 5.176 دقيقة) [M+CH3CN+H] + 66.4 كتلة/شحنة :ESI-MS) "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 12.0 (s, 1H), \. 10.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Gt Y= -بيرازول -؟-يل) 2H -ثنائي ميثيل 0 (¥)=1 [- NY مثال ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -#-يل ] -ميثان Oise -ثلاثي فلورو Vo أوكسو N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4- سلفوناميد Ye .dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide 13- -*#-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول Jive SEY ١٠ تركيب .dimethyl-1H-pyrazole 1.5 -بيرازول 1H- ميثيل Simo) + -بيرازول 1H ميثيل SEF ١
Butler, D. E.; Alexander, S. M. J. Org. Chem. 1972, 37(2), dimethyl-1H-pyrazole .215-220)
Ho ا 2 or 0 ct مل 0 ملي جزيثي) إلى £.Y0) methylhydrazine أضيف ميثيل هيدرازين v. ملء 86 ملي ٠١ ¥) 4.4-dimethoxy-2-butanone ؛ -ثنائي ميثوكسى -7-بيوتانون جزيئي) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة اقل من 75م وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة مكافئ) مع التقليب. ٠١7 مل Tg) مائي HCL ساعة. تم صب الخليط في NT لمدة قاعدي. استخلص PH مائي حتى أصبح NaOH 70+ فراغ ثم أضيف (2 MeOH أزيل
Vio مرات). اتحدت الأطوار العضوية؛ T) diethyl ether الخليط بواسطة اثير ثنائي إيثيل - 117- ميثيل SUEY ١١ وركزت في فراغ لتعطى خليط من (Na2504) جففت على 1,5- ميثيل -111 -بيرازول So «V5 1,3-dimethyl-1H-pyrazole بيرازول على هيئة مشروب أصفر (730 con V.YY) )١ ؛: NMR (نسبة dimethyl-1H-pyrazole اللون والمستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. Ve 1,3-dimethyl-5- -ثنائي ميثيل -5-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول 7 ١ ١ .tributylstannanyl-1H-pyrazole
Th + Ar — Ch
SnBu, - ثائي أيزوبروبيل أمين Ge (محضر LDA محلول .من J) أضيف chexanes ج في هكسانات V1.1) n-BuLi مكافئ) و ٠١ «Je ¥.1) diisopropylamine | ٠ نقطة بنقطة محلول محتوى على a VA عند (Je A+) THF مكافئ) في ٠١١ «da VEY ه١ و 1,3-dimethyl-1H-pyrazole ميثيل -111 -بيرازول SEY ء١ من ١:١ خليط THF في )ئفاكم١ aa ¥ ) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole ميثيل -111 -بيرازول Slr عند نهاية الإضافة؛ قلب الخليط لمدة La Vem (*مل) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من tributyltin chloride sual دقيقة عند حفلام قبل إضافة كلوريد ثلاثي بيوتيل ©١005 مكافئ) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من -<70أم ثم قلب الخليط عند ٠١١ مل؛ TY) دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. صب الخليط في ماء ثم Ye لمدة a VA= (Na2S04) (7مرات). اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على AcOEt استخلص بواسطة وركزت في فراغ لتعطى عجينة صفراء نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض ميثيل SUEY) لتنتج (+ :£ +) hexanes GULLS [EtOAc إلى hexanes (هيكسانات | ٠ 1,3-dimethyl-5-tributylstannanyl-1H- -©-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول في 0047 af TLC) 7771)_على هيئة مشروب عديم اللون aa Y.AA) pyrazole (A+ :Y+ hexanes م10 /هيكسانات
"-أمينو -5-(» *-ثنائي ميثيل -211 -بيرازول (JT -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر _ dias حمض بنزويك 2-amino-5-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-4- .trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 يال ١ i و = لا - لكاب F Fr 2 قلب خليط محتوى على 7-أمينو 5370 -؟؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ١ ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester جم؛ 4 ملي جزيئي)؛ HUET ١ ميثيل -©-ثلاثي Joan ستانانيل -111 -بيرازول -1,3 ٠.١ 34 ) dimethyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole ٠ مكافئ) Alby ثلاثي فينيل فوسفين ثنائي كلورو بالاديوم cane Y4V) bistriphenylphosphinedichloropalladium مكافئ) في ثنائي أوكسان (Je) ©) dioxane لمدة YA ساعة عند aA ٠ JB Cu ثلاثي . فينيل . فوسفين ثائي كلورو . بالاديوم bistriphenylphosphinedichloropalladium ve ) )0 مكافئ) وجزء آخر من مشتق ستائيل stannyl ).+ مكافئ) وقلب الخليط لمدة YE ساعة عند a Ae بخر الخليط إلى الجفاف نقى المنتج dal بواسطة كروماتوجراف amy (هيكسانات hexanes إلى [EtOAc هيكسانات ))١١ ) hexanes ليعطي "-أمينو Ad 0 «oY )-e- ميثيل -211 - بيرازول (dr -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(2,5- dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo ) )10 مجم؛ (7vY على هيئة عجينة صفراء (ESI-MS) كتلة/شحنة [M+H] + ١6207 وقت الحفظ 7 دقيقة). 1 -[ 7-7( © -ثنائي ميثيل -211 -بيرازول Y= (rT ؛ -ثنائي أوكسو - -ثلاثي_فلورو EO Jue -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين [drt -ميثان - سلفوناميد N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- .dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide yy py 1 يار 0 ا 3 مجه “oC rx Fo
F Fl N © -بيرازول -3-يل) 2H ميثيل lime -*-(؛ sud=Y أضيف إلى محلول من 2-amino-5-(2,5-dimethyl-2H- -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ملي ٠.55 مجم؛ 1٠ ) pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (CCI30Y2 CO ملء ؛ مكافئ) VV) EON محتوى على (Jo ٠٠ ( DCM جزيئي) ؛ 9 مجم؛ 2.0 مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين 0-0 وأضيف )لم٠0( THF في Asda) العجينة cod gli وأزيل المذيب .في مجمء ١مكافئ). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١4 ) CH3SO2NHNH2 حمضت الطبقة (ACOEt صب الخليط على ماء واستخلص الطور المائي بواسطة ٠ ساعتين مائي ثم استخلص بواسطة 0132عم. اتحدت HCL بواسطة إضافة "ع VV PH المائية إلى وركزت في فراغ لتعطى مشروب بني. نقى (Na2SO4) الأطوار العضوية؛ جففت على te (Yo :7٠( hexanes CLS [EIOAC) المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض ؛ -ثنائي Y= (Ur ميثيل 211 -بيرازول Simo (¥)=1 [- 17 لتعطى (EtOAc -ميثان ] drt ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين VE أوكسو N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- سلفوناميد على هيئة (IY eae TY Y) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide os 4.700 وقت الحفظ M+H] + 4٠8.24 كتلة/شحنة ESEMS) مسحوق أبيض اللون دقيقة). 'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 12.1 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). - -بيرازول -؛-يل) -؟؛ ؛ -ثائي أوكسو TH ليثيم-١ )=1 1- NYY مثال Yo -كينازولين -7-يل -ميثان سلفوناميد 2H لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء ؛-ثنائي هيدرو
محا N-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H - ° .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide "-أمينو -5-(١-ميثيل TH- -بيرازول -؛-يل) (Dt فلورو ميثيل -إستر Jie ٠١ حمض بنزويك 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1 H- .pyrazole \ CO,Me yee CL, F.C NH, وزن ؟-أمينو -*-يودو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ٠ ) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester x مجم se AY جزيثي) و ١-ميثيل -4-(4؛ ؛؛ 0« © -رباعي ميثيل TF A= -ثنائي اوكسابورولان 2-amino-5-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)-4-trifluoromethyl- Js) se 1117 (J Y= VAY) benzoic acid methyl ester مجم؛ ١مكافئ)؛ 122003 Y.0 cana YY) مكافئ) وثلاثي فينيل فوسفين triphenylphosphine )£0 مجم؛ ١7 مكافئ) في هواء وأضيفوا في fe قارورة مجففة . Lael أضيف A (ثنائي بنزيليدين أسيتون) بالاديوم cana © ) bis(dibenzylidenacetone)palladium 5... مكافئ) وأغلقت القارورة بواسطة حاجز. أضيف ثنائي اوكسان (Je 1) dioxane وقلب الخليط لمدة VA ساعة (تحكم مرجعي (TLC عند 0 م. رشح المحفز وغسل بواسطة (EtOAc بخرت المادة المرشحة إلى الجفاف. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سليكا جيل silica gel ٠ 84 /2080/هيكسانات hexanes \/¥ إلى (YN ليعطي "-أمينو -8-(١-ميثيل -111 - بيرازول -؛-يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(1- methyl-1H-pyrazol-4yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (لا 0.+ ملي (a 777) على هيئة صلب أبيض. ESIMS كتلة/شحنة [MaH] + Foo وقت الحفظ 5.99 دقيقة. فح
1< "-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -5-(١-ميثيل -111 -بيرازول (dt ١ -؛-ثلاثي gosh ميثيل Ads ميثيل حمض بنزويك 2-(4-chloro- phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1H -pyrazol-4-yl) -4-trifluoromethyl-benzoic .acid methyl ester \ Ny COMe Sr ? I. hye م F.C NH, rc مض 7 ١ أضيف ؟-كلورو فينيل -كلورو فورمات Y 00) 4-chlorophenyl-chloroformate ميكرولترء (HEY إلى محلول من TH ليثيم-١(-5- sad -بيرازول -4-يل) - ؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(1-methyl-1 77 -pyrazol- VV) 4yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester مجم؛ ٠١.8١ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان (da ٠١٠١( dioxane قلب الخليط لمدة ساعة (تحكم مرجعي (TLC عند SAS Yo . بخر الخليط إلى الجفاف استخدم الصلب الأصفر الذي تم الحصول عليه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (وقت الحفظ NEA دقيقة). ١ [- -ميثيل THT -بيرازول -؛-يل) -؛ ؛ -ثائي أوكسو v= -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين = Jr ] -ميثان سلفوناميد N[6-(1- methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7 -triflucromethyl-1,4-dihydro-2 H -quinazolin- .3-yl]-methanesulfonamide YY4A
٠ » N 0 pon “et Ne — ل SS
F.C by F.C NS 0-7 0 7 114) I-Pr2Net 5 مكافئ) Y.£ مجيمي VY) CH3SO2ZNHNH2 أضيف -١(-0- ؟مكافئ إلى محلول من 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) Als Se ميثيل TH -بيرازول (dtm -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 (4-chloro-phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4- ملي جزيئي) في ثنائي ١49 ana 4 ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ~~ T+ اوكسان (Je) V) dioxane قلب الخليط لمدة V4 ساعة (تحكم مرجعي (TLC عند 90 م. بخر الخليط إلى الجفاف. سحق المنتج الخام مع هكسانات hexanes و iad DCM المادة المرشحة المتكوئة وغسلت بواسطة هكسانات 88 لتعطى N -[ 73-(١-ميثيل -111 - بيراول -؛ -يل) SUE Y= أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثنائي هيدرو - 2H Yo -كينازولين-؟"-يل lie] سلفوناميد N-[6-(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-2,4- dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
AM+H] + 504 كتلة/شحنة GESIMS على هيئة صلب أبيض. (1€Y cane AT) "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1
H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H).
V= -ثنائي أوكسو 4 Y= -بيرول -7-يل) TH- ليثيم-١(-76 [- 11 ؟7؟: Joa YO -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 SU هيدرو -211 -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد N-[6-(1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]}-methanesulfonamide
YW
فلورو ميثيل -إستر DE (Jr "-أمينو -©-(١-ميثيل -111 -بيرول 2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-4-trifluoromethyl- ميثيل حمض بنزويك .benzoic acid methyl ester , ١ 006 رم لم
CL TT F.C NH, 2- وزن 7-أمينو-*-يودو -؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ملي ٠١٠١١ ف مجم؛ ) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ee l-methyl-2- -بيرول 1H- بيوتيل ستانانيل SOEY- dis) جزيئي) و مكافئ) في هواء وأضيفوا في قارورة ٠.9 ane 4 ¥) tributylstannanyl-1H-pyrrole أضيف [ ثنائي ثلاثي فينيل فوسفين ] ثنائي كلورو بالاديوم od Je مجففة _مكافئ) وأغلقت ١٠# aaa VYE.0) [bistriphenylphosphine]dichloropalladium وقلب الخليط لمدة ساعة (Je) 1) Dioxane القارورة بواسطة حاجز. أضيف ثنائي اوكسان to أضيف ١-ميثيل -7-ثلاثي بيوتيل ستائيل deli عند ١٠٠م. بعد (TLC (تحكم مرجعي مجمء ١مكافئ) وقلب £74 ) 1-methyl-2-tributylstannyl-1H-pyrrole -بيرول 111- cal م. أزيل المذيب في فراغ؛ ٠٠١ عند (TLC ساعة (تحكم مرجعي To الخليط لمدة ومحلول ملحي مشبع. sla (NGHCO3 البقية في 12014 وغسلت بواسطة محلول مشبع من وبخر إلى الجفاف تقى المنتج الخام بواسطة Na2SO4 جفف الطور العضوي على oo (( :£) hexanes lls /EtOAc إلى hexanes كروماتوجراف وميض (هيكسانات فلورو ميثيل -إستر DUE -بيرول -7-يل) THE ليثيم-١(-©- ونيمأ-١ ليعطي 2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4-trifluvoromethyl- حمض بنزويك Ji :ESI-MS اللون. ial على هيئة زيت (7 V6.0 cane ٠ ) benzoic acid methyl ester دقيقة. 0.VA وقت الحفظ [M+H] + 799 كتلة/شحنة oo (Ur Y= -بيرول TH ليثيم-١(-5- "-(©-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -0:0ا2.4-0 كيوزنب ضمح Jf -إستر die ob -؛-ثلاثي YY4A
ل phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic ° .acid methyl ester م 2 JN ال CO,Me = CO,Me = F.C NH, F.C NH oA 0 هت 0 أضيف ؟-كلورو فينيل -كلورو فورمات Y¢. Y) 4-chlorophenyl-chloroformate TO ميكرولترء ١ مكافئ) على محلول من 1-أمينو -5-(١-ميثيل THE -بيرول -7-يل) - ¢ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2- acid methyl ester عتم عد - الطاب 4-00-(1ر ( OF مجمء VAY + ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ٠ (JeY) dioxane قلب الخليط sad ساعتين TLC) تحكم مرجعي) عند a ٠ بخر الخليط إلى الجفاف ليعطي 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل —o— (sud THT ليثيم-١ ( ٠ -بيرول -7-يل) -4 -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 (4-chloro-phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl- ١154 aaa Ve ) benzoic acid methyl ester ملي (KAS (Auda على هيئة زيت أصفر اللون المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (وقت الحفظ: ا دقائق). I= N أ( ١ ميقل TH ٠ -بيرول Y= (JY ؛ SE أوكسو -ل -ثلاثر فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Jr T= ]-ميثان سلفوناميد N-[6-(1- methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethly-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- .yl]-methanesulfonamide Ye 2 7 N N 0 Cpe Yr MN 0 N S< —_— F.C NH or Fe AO H Y ٠ وض
أضيف Yo.) CH3SO2NHNH2 مجي ٠١١ مكافئ) 5 Y1.0) I-P2Net To ميكرولترء ١مكافئ) على محلول من 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -١(-0- 1H diss -بيرول -7-يل) -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2-64 chloro-phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl- axa Y +) benzoic acid methyl ester 2100+ ملي جزيئي) في Ab اوكسان dioxane (”مل)._قلب_الخليط sad ساعتين TLC) تحكم مرجعي) A 290 die أضيف ٠.5 aaa YO. ©) CH3SO2NHNH2 vo مكافئ) و ©1021 Y1.0) ميكرولتر ٠ مكافئ). قلب الخليط لمدة dels EA عند 98 م. بخر الخليط إلى الجفاف ٠ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي Sl) جيل (¥/V hexanes Llu [EtOAc «1+ silica gel ليعطي I= N +-( ١-ميثيل -111 -بيرول OY (UY ؛ AE أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -*-يل ] -ميثان سلفوناميد -6]-88 (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethly-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin- LE le (/A+ pas 0+) 3-yl}-methanesulfonamide هيئة صلب ESI-MS. shal كتلة/شحنة £7 + [M4NH4] وقت الحفظ 4.87 دقيقة). 'H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H). Yo مثال NYY -[3؛ ؛ -ثنائي أوكسو obo) هيدرو فيوران -؟-يل) Y= - ثلاثي فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو 2H -كينازولين r= [ -ميثان سلفوناميد Ne [2,4-dioxo-6-(tetrahydro-furan-3-yl)-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin- .3-yl]-methanesulfonamide vo -أسيتيل أمينو -*-فيوران -*-يل -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك .2-acetylamino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0 1 i» + 0 0 مح | F F NH E F A F NH F A 0 vo 0
Os ؟-يودو SEE فلورو ميثيل -76-اسيتاميدو ميثيل بنزوات -3-000-4 trifluoromethyl-6-acetamidomethylbenzoate ) 5 مجمء VT ملي جزيئي)؛ saan '-فيوران بورونيك ٠١١ pa VO 4) 3-furanboronic acid مكافئ) و ٠١١( Cs2CO3 YO cua To مكافئ) في هواء وأضيفوا في قارورة مجفف بلهب. أضيف مركب ثنائي كلورو [ © ١-ثائي (ثنائي did فوسفينو) -فيرروسين ] GB كلورو ميثان بالاديوم (Y) Dichloro[1, 1 _bis(diphenylphosphino)-ferrocene]palladium (I) dichloromethane OLY) مجمء )+ مكافئ)؛ استبدل الهواء بواسطة N2 وأغلقت القارورة بواسطة حاجز. أضيف 8 وقلب الخليط sad “ أيام TLC) تحكم مرجعي) عند ٠م. خفف الخليط YO بواسطة EtOAc رشح وركزت المادة المرشحة في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (©/20/هيكسانات :١( hexanes 9)) لتعطى 7-أسيتيل sud - © فيوران -7-يل -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino- 5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester على هيئة صلب ابيض اللون (1776 مجم 47/) (748؟ + M+H] وقت الحفظ A .0 دقيقة).؛ -أمينو -*-فيوران JF -؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك .2-amino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester CT لل م Sods — اما TF Ao Fe أضيف 112504 مركز )108 (Jo على محلول من 7-أسيتيل أمينو -©-فيوران - 2-acetylamino-5-furan-3-yl- -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك JY ٠ جزيني) في Glo 497 مجم ١١5( 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester رشح الخليط a8 تحكم مرجعي) عند TLC) قلب الخليط لمدة ساعة (Jo 10) MeOG على سيليات 6 وبخر تحت ضغط مختزل. استخدم الصلب الأصفر الذي تم الحصول عليه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (وقت الحفظ 0.40 دقيقة).
YY4A
دلا "-أمينو -©-(رباعي هيدرو -فيوران (Jr -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic .acid methyl ester : 0 0 0 0 _ ~ ا > 0 ا 0 F F | NH, NH 2 1ع Fl dl 7-أمينو Gosden -7-يل (OE فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك Ye ) 2-amino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ١74 cae ملي جزيئي) في (Je V0) THE 5« بعد إضافة Ra/Ni (Degussa) B113W (تقريبا ٠٠١ مجم) في 1120 قلب الخليط لمدة 77 يوم TLC) تحكم مرجعي) عند ٠0 م. Ye رشح الخليط خلال سيليات Celite وبخر تحت ضغط مختزل ٠ نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض بواسطة هيكسانات hexanes إلى هيكسانات ‘A+ hexanes/ElOAc Ye على هيئة مروق ليعطي مركب العنوان (. \ © مجم؛ 761 إنتاج) ) (M+H] + Ya. وقت (488s 0.0Y baal) "-(؟-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -*©-(رباعي هيدرو -فيوران-؟-يل) - ؛؟-ثلاثي . فلورو . ميثيل .| -إستر . ميثيل حمض بنزويك 08:م2.4-01 phenoxycarbonylamino)-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid .methyl ester ب م و F F NH NH F 2 F مض F F ci
Vo أضيف ؛-كلورو فورمات كلورو فينيل YV.Y) 4-chlorophenyl chloroformate ميكرولترء؛ ٠١٠١ مكافئ) إلى محلول 7-أمينو ml) هيدرو -فيوران -؟-يل) -؛- ثلادثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل (aes بنزويك 2-amino-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4- ١٠8 pa © ).Y) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان dioxane )+ +0 ميكرولتر) ثم قلب الخليط لمدة ساعتين TLC) تحكم مرجعي) عند ١ عام ٠ بخر الخليط إلى الجفاف. استخدم المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. (وقت الحفظ TAY دقيقة). [- N 4 -ثائي أوكسو -+7-(رباعي هيدرو “فيوران Vo (dT -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4؛-ثنائي هيدرو -11-7 -كينازولين -#-يل ] -ميثان سلفوناميد -]8 [2,4-dioxo-6-(tetrahydro-furan-3-yl)-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H-quinazolin- .3-yl]-methanesulfonamide 0 F — NTs” "TX ey ° £ 070 v أذيب 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -©-(رباعي هيدرو -فيوران - (OFF Te -؛-ثلاثي. فلورو ميثيل Aud ميثيل حمض بنزويك 2-(4-Chloro- phenoxycarbonylamino)-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ٠ ) methyl ester مجمء؛ ١٠8 ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان (Je) dioxane و؛ بعد إضافة 01135021111112 .A) ١؟ مجمء ٠١١ مكافئ) و 122118 (21.7 ميكرولترء ؟ مكافئ)؛ قلب الخليط لمدة VA ساعة TLC) تحكم مرجعي) عند 00أم. نقى المنتج الخام TO بواسطة كروماتوجراف وميض مع DCM إلى Yo :Ae MeOH/DCM على هيئة مروق. جفف المنتج الذي تم الحصول عليه؛ أذيب في قمية صغير من DOM ورسب مع هيكسانات اث
ا hexanes © رشح الصلب الأبيض وجفف ليعطي مركب العنوان (*مجم؛ ٠ إنتاج) vat)
(M+H] + وقت الحفظ 4.048 دقيقة).
مثال 4 ؟: 17 -[ Sart) -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو 2H -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد N-[6-(-cyano- phenyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl}- .methanesulfonamide
؟-أسيتيل أمينو lau Fo -7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل حمض كربوكسيليك 4-acetylamino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic
.acid methyl ester Yo
1 : 7 ملل" ل F — 0 خض © ض
ro سخن محلول من ١-أسيتيل iad -©-يودو -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester eT) ©2ا.ل Ge جزيتي)؛ (odes dss DY elo بالاديوم can 1 ) tetrakis(triphenylphosphine)palladium #لالا ملي جزيئي)؛ و ؟- ثلاثي بيوتيل ستانائيل -بنزونيتريل aa .19( 3-tributylstannanyl-benzonitrile 9.7
٠ .ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان dioxane (١٠٠مل) إلى ١٠م لمدة 97 ساعة تحت نتروجين nitrogen ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم رشح. ركزت المادة المرشحة في فراغ ونقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (سيلكا جيل silica ٠١ gel هيكسانات Jad )١ 19 hexanes/DCM -أسيتيل أمينو -3“-سيانو ->7-ثلاثي فلورو ميثيل - ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل حمض كربوكسيليك 4-acetylamino-3'-cyano-
٠١١( 6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester to جم؛ VV ملي جزيئي؛ 747) على هيئة زيت أصفرء ESIMS كتلة/شحنة [MH] + FAY
ثب
YYA
؟-أمينو -”*-سيانو -7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -؟-إستر ميثيل حمض 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3 -carboxylic acid methyl كربوكسيليك .ester i i من OL
PTT Pr, 0 فينيل SE فلورو ميثيل (DE برد محلول من 4 -أسيتيل أمينو -7 -سيانو 4-acetylamino-3'-cyano-6-trifluoromethyl- حمض كربوكسيليك He -7؟-إستر v.
MeOH جمء 7.7 ملي جزيئي) في ١ ) biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester sulfuric acid إلى درجة الصفر المئوية؛ وأضيف حمض كبريتيك (JY ) ءام/)لم١ ! ) ساعتين sad سخن الخليط إلى ارتجاع cilia) نقطة بنقطة عند اكتمال (Jo +.) Se ثم ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. صب الخليط على ماء مثلج enitrogen تحت نتروجين غسلت الأطوار العضوية المتحدة مرتين EtOAc مل YO واستخلص ثلاث مرات من "© رشحت وركزت في (Fd sodium sulfate جففت على كبريتات صوديوم cola بواسطة -7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل gla Yo udm فراغ معطية 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic acid حمض كربوكسيليك
ESI مجمء 7.9 ملي جزيئي؛ 777) على هيئة رغوة لونها أصفرء ٠ ) methyl ester
MH] + 37١ كتلة/شحنة MS fe
A= -ثلاثي فلورو ميثيل Vo 7-(”-سيانو -فينيل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو [- 1 Yo
N-(6-(3-cyano-phenyl)- -كينازولين -7-يل [ -ميثان سلفوناميد 2H- ؛؟-ثنائي هيدرو 2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
YYaA
N N ال ل SUS EY. لل te — CLE ترح - NH, ع F F 7 عولج محلول من OUT lar Yo pdf فلورو ميثيل -ثنائي فينيل Po إستر ميثيل -حمض كربوكسيليك 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3- carboxylic acid methyl ester (لا جم؛ YN ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان dioxane (Ja ©) بواسطة i-Pr2Net (ه. ٠ ملء 7.57 ملي جزيئي) و (CCI30)2CO )100+ جم؛ 7.19 ملي جزيئي) و قلب الخليط عند sad ae ساعة تحت نتروجين nitrogen Yo أضيف إلى هذا المحلول CH3SONHNH2 (؟ ١7 جم 7-19 ملي جزيئي) واستمر التقليب لمدة ساعة عند ١٠م ولمدة ١١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ركز الخليط في فراغ؛ خفف بواسطة ماء واستخلص ثلاث مرات بواسطة YO مل من lie FIOAC الطبقات العضوية المتحدة مرتين بواسطة ماء وجففت على (Na2S04) رشحت وبخر المذيب أعيد بلورة المنتج من ١ :“ DCM/MeOH ليعطي N -[ 7-(7-سيانو -فينيل) - EY 6 -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Yo -يل [ -ميثان سلفوناميد N-[6-(3-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- YA) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide جم؛ VAL ملي جزيئي؛ (/AS درجة الانصهار 741 (ESEMS «a YAY= كتلة/شحنة £70 + M+H] Nave Jha -[ 7-(4؟-سيانو -فينيل) Y= ؛ -ثنائي أوكسو Y= -ثلاثي فلورو ¥0 __ميثيل A= ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين —¥ Jr ] -ميثان سلفوناميد N-[6-(4-cyano- phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide YYaA
YA
Na o Na 5
Dede — مثلم F NH, F SS
F F
4 ؛-ثلاثي بيوتيل ستانائيل -بنزونيتريل Oe en Able باستخدام طريقة - 4 تم تحضير مشتق 11 -[ 7-(؛-سيانو -فينيل) -7؛ tributylstannanyl-benzonitrile Vo [eT -كينازولين 2H هيدرو EE ؛٠- -ثلاثي فلورو ميثيل Vo ثنائي أوكسو
N-[6-(4-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 A-dihydro- ميثان سلفوناميد dan بارا والمتماتل؛ xe المستبدل 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide [M+H] + £Y0 م 881148: كتلة/شحنة ١57-١545 الانصهار -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو EY أسيتيل -فينيل) -©(-7 [- Nov مثال N-[6-(3-acetyl- ميثيل = ؛- ثنائي هيدرو -217 -كينازولين -“-يل ] -ميثان سلفوناميد phenyl) -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 [4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide 0 0 0 0 رم ل — CQ بترم ترح لاي بابد
F F
1- باستخدام طريقة مماثلة بدء من ١-(3-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -فينيل) -ايثانون Yo 7- أسيتيل -فينيل) -7(-7 [- N تم تحضير (3-tributylstannanyl-phenyl)-ethanone [ -كينازولين -؟-يل 2H- هيدرو SEE = -ثنائي أوكسو -/ا -ثلاثي فلورو ميثيل
N-[6-(3-acetyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro- -ميثان سلفوناميد «lial methylketone مشتق ميثيل كيتون 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide [M+H] + 447 كتلة/شحنة (BSIMS 2 YYY= 77١ درجة الانصهار 7
YY4A
YAY
-هيدروكسي -ايثيل) -فينيل ] -7ء ؛-ثنائي أوكسو VY ل( حل NYY مثال -ميثان { rT -كينازولين 2H فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثنائي هيدرو (DV
N-{6-[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl] -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- سلفوناميد .dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide 0 OH
Oo Ae - الملل No fr NO 7 ار (JL LS 0 0 . N 0 يح F F H ١ وصف في مثال LS sodium borohydride تأثر الاختزال ببورهيدريد صوديوم ثنائي - EY ] ليعطي 48 إنتاج من أ -( 1-1[ 7-(١-هيدروكسى -ايثيل) -فينيل أوكسو -ل -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -#-يل ) -ميثان ٠
N-{6-[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl] -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- -سلفوناميد م ١45-1166 درجة الاتصهار «dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methane-sulfonamide
IM+H] + 44 كتلة/شحنة ESI-MS 76-(؟- أمينو ميثيل -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثر [- NYA مثال ٠ 88-]6-6- -ميثان سلفوناميد ] OY فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين aminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- .yl}-methanesulfonamide
N ii NH, HCI
SUS EY Ol Ap ل NTS NST
F AP F (J تل F N 0 E NTO
F F H
- ١/- ضيف إلى محلول من 17 -[ 76-(3-سيانو -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو J
Ne -كينازولين -7-يل [ -ميثان سلفوناميد 2H ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثنائي هيدرو
YAY
[6-(3-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- 70 محتوى على MeOH ملي جزيئي) في ١47 جمء VA) methanesulfonamide مجم) وهدرج المحلول المقلب تحت ضغط V+) Raney nickel أمونيا ) ١٠*مل)ء نيكل راني YO ساعة. رشح المعلق وبخر المذيب في فراغ. VA طبيعي عند درجة حرارة الغرفة طوال 1/1011/001 0 silica gel نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سيلكا جيل -+(-6 1[- 18 أنتج إعادة التبلور (MeOH في HCL © ثم عولج بواسطة محلول (0:4 -ثنائي هيدرو 4 A= -ثلاثي فلورو ميثيل VT -ثنائي أوكسو EY أمينو ميثيل -فينيل)
N-[6-(3-aminomethyl- -هيدرو كلوريد ميثان سلفوناميد [ dr -كينازولين 211- Ye phenyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yll- درجة (109 (udm ملي 00797 eae ١١ (لا methanesulfonamide hydrochloride [MH] + 763 كتلة/شحنة (ESI-MS «a YAS YAY الانصهار V= 7-(”-ثنائي ميثيل أمينو ميثيل -فينيل) -7؛ 4؛-ثنائي أوكسو [- 18 oT مثال 7 -ميثان سلفوناميد ] drt -كينازولين 2H- ؛-ثنائي هيدرو A -ثلاثي فلورو ميثيل n-[6-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro- 2h-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
NH, HCl Ne
J X هب كيال J قيال F © ترح © ع ترح
F F
- أوكسو SEE »7- أضيف إلى محلول من 13 -[ 7-(©-أمينو ميثيل -فينيل) هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد SE ء٠- ا -ثلاثي فلورو ميثيل Te
N-[6-(3-aminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ميكروجزئ) في ثنائي اوكسان YO ؛مجم١ ©) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ١76 مل +.) Y في ما 711) formaldehyde (#مل)؛ محلول فورمالدهيد dioxane sodium ميكروجزئ) واع محلول_مائي_ من ثنائي هيدروجين فوسفيت صوديوم
YY4A
YAY
م لمدة ١٠دقيقة؛ برد إلى درجة ٠ (#*مل). قلب المحلول عند dihydrogenphosphite حرارة الغرفة وبخر في فراغ. نقى المنتج الخام خلال كروماتوجراف طبق (سيلكا جيل - +-(©-ثنائي ميثيل أمينو ميثيل [- N aad )١ : DCMMEOH ٠٠ silica gel
OH هيدرو AEE Om -ثائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل ET فينيل) N-[6-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2,4- كينازولين -؟-يل [ -ميثان سلفوناميد dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide
ESLMS ماي TET الاتصهار dan (IYO ميكروجزئ؛ TU مجم ١ Y) [M+H] + £oV كتلة/شحنة -ثلاثي فلورو Vo مثال 460: 11 -(7-ميثان سلفونيل أمينو -؛ ؛ -ثنائي أوكسو 0-)3- ميثيل) -اسيتاميد rm -رباعي هيدرو -كينازولين EY ميثيل -اء methanesulfonylamino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 2.3 4-tetrahydro-quinazolin- .6-ylmethyl)-acetamide ١ 2- "-أمينو © نيترو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك .amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
COMe O,N CO,Me 7 3 oe CL, و حمض كبريتيك (Je +-£3) مركز nitric acid برد خليط من حمض نيتريك أمينو -؛ -ثلاثي فلورو Jay مركز (9. مل) إلى -١٠م وأضيف sulfuric acid 2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك جمء 8.04 ملي جزيئي) جزء بجزء. ترك الخليط ليدفء ببطء إلى ٠ ) methyl ester 8 دقيقة. صب الخليط على ثلج ورشح Ye درجة حرارة الغرفة ثم سخن إلى 46م لمدة وعولج هذا المحلول بواسطة (Jo A) MeOH الراسب الأبيض ثم أذيب الصلب الأبيض في وسخن إلى ارتجاع لمدة £0 دقيقة. ركز الخليط (Je +A) sulfuric acid حمض كبريتيك غسل_مرتين بواسطة هيدروجين كربونات بوتاسيوم EtOAc في فراغ ثم أخذ في ١ ح
YAS
بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على 3 ye ¢ Sl potassium hydrogencarbonate Vo رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سيلكا «(Na2S0O4) معطياً بلورات لونها أصفر شاحب (¢ 47 toluene/EtOAc تولوين «Te silica gel جيل لتعطى 7-أمينو -5-نيترو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر EtOAc المعاد بلورتها في 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ميثيل حمض بنزويك - ١١75 درجة الانصهار (pad ملي جزيئي؛ 70( على هيئة صلب ١44 ae WNT) YS الام "H-NMR )01480-4 400 MHz) 8.59 (s, 1H), 8.04 (br s, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). Ye 2- -4؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك fumes "-أيزوسياناتو .isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
O,N CO,Me OCT
JC, F,C INQ ~0 -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل mom أضيف إلى معلق من 7-أمينو
Yeo) 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك محلول من فوسجين (Je 1.0) جاف toluene ملي جزيئي) في تولوين ١779 cane بعد التدفئة إلى درجة - Vo— عند (Je ٠.8 77( toluene في تولوين phosgene T° في المعلق وبشكل تالي بدأ التسخين. عند phosgene حرارة الغرفة؛ قدم تيار من فوسجين argon لمدة ساعة؛ ثم استبدل بتيار ارجون phosgene الارتجاع؛ حفظ تيار الفوسجين تاركاً "-أيزوسياناتو -5-نيترو -؛-ثلاثي فلورو toluene لساعة إضافية. قطر التولوين 2-isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 772٠0 :IR (CHCI3) على هيئة صلب لونه بيج )7٠٠ مجم VV +) acid methyl ester ف (ثانية). ١-مس 'H-NMR (CDCl;, 360 MHz): 4.05 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
دها 1 -(+-نيترو Yo ؛-ثائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل A= ؛-ثنائي هيدرو 2117 <كينازولين --يل) -ميثان سلفوناميد n-(6-nitro-2,4-dioxo-7- .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3- yl)-methanesulfonamide Boa ort 0 مح مع F.C Ma أضيف إلى محلول من 7-أيزوسياناتو puro 5 4 -كثلاثي فلورو ميثيل -إستر ve ميثيل حمض بنزويك 2-isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl (Ghia gle 774. ءمجم_١٠١( ester في (Je VY) Gla THF محلول من £€1.Y) CH3SO2NHNH2 مجم؛ FV ملي جزيئي) في THF جاف (Je ٠ A) عند درجة حرارة الغرفة. تحول الخليط الناتج إلى معلق أبيض الذي قلب لمدة ساعة واحدة. أضيف محلول ١ج NaOH مائي (979. ٠ مل) واستمر تقليب المحلول النقي لمدة ؛ TO ساعات. بعد إضافة محلول "ح (Jo 77 ) HCI وتبخير «THF رشحت المادة المترسبة وجففت عند #6 م/ ١ امام منتجة 18 -(+-نيترو -؛ ؛ -ثائي أوكسو SHV فلورو ميثيل 0 ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد N-(6- nitro-2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- (JAY) eae) ) methanesulfonamide على هيئة مسحوق لونه أصفر طفيف؛ درجة ٠ الانصهار 77١ -77١م (التحلل). عير MHz): 3.15 (s, 3H), 7.66 )5, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.41 (s, 1H). 400 ,ية-014580) Yo 1 -(>- أمينو -ء 4 -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو Jue = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -¥ (Jr -ميثان سلفوناميد N-(6-amino-2,4-dioxo-7- .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide مال 1 8 pte © مح FiC vo © FiC YY4A
تلض هدرج محلول من N -(1-نيترو Y= ؛ -ثنائي أوكسو V= -ثلاثي فلورو ميثيل ٠7 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين (JV -ميثان سلفوناميد N-(6-nitro-2,4- dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yh)-methanesulfonamide Yo ٠ 1) مجم) في CH3CO2H: EtOH ٠:١ (مل) في وجود ٠١ بالاديوم palladium على كربون Yo ( carbon مجم) بعد اختفاء المادة البادئة TLC) تحكم مرجعي)؛ خفف خليط التفاعل بواسطة 1 و CH3CO2H ودفاء بشكل طفيف. رشح المحفز وركزثت المادة المرشحة إلى الجفاف أعطى سحق البقية مع N (EtOAc -(+-أمينو (Y= -ثنائي ٠ أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ St هيدرو 2H- -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد N-(6-amino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3- ١١ ( yl)-methanesulfonamide مجمء )17( على هيئة مسحوق أصفر ٠ درجة الانصهار ٠ م (التحلل). MHz): 3.12 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.46 (s, 400 ,م01180-4) ١11-111 1H), 10.3 (brs, 1H), 11.4 (br s, 1H). Vo N Y. -(+-سيانو -7؛ ؛-ثنائي أوكسو VS -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو (dr¥— ods 2H™ -ميثان سلفوناميد N-(6-cyano-2,4-dioxo-7- .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide “ort مارح F.C yo 0 0 مح FC 5 أضيف إلى معلق من N -(+-أمينو Y= ؛-ثنائي أوكسو Y= -ثلاثي فلورو ميثيل a= 4 -ثنائي هيدرو 211 -كينازولين -7؟-يل) Glue سلفوناميد N-(6-amino-2,4- dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -methanesulfonamide )¥ جم؛ AAV ملي جزيئي) في 011300211 (Jal) ماء (Jo A) وحمض كبريتيك sulfuric acid مركز ١7.7 ls Sie AY) ملي جزيئي). برد الخليط إلى درجة الصفر المئوية. 8 ثم أضيف ببطء محلول نيتريت صوديوم 1A +) sodium nitrite مجم؛ BVT ملي جزيئي)
YAY
©. طوال 0 دقائق و التقليب المفقرض عند درجة الصفر المئوية لمدة (Jef) في ماء ° دقيقة. copper(II) sulfate (II) أضيف ببطء محلول كبريتات نحاس (sal في قارورة ملي جزيئي) في ماء )£ مل) طوال فترة © دقائق إلى محلول سيائيد ٠٠١٠54 جم؛ 110) عند (de (؛ slo ملي جزيئي) في FEE a ¥ .AA) potassium cyanide a sls: Yo sodium hydrogencarbonate درجة الصفر المئوية. أضيف هيدروجين كبريتات صوديوم إلى محلول كبريتات نحاس -سيانيد toluene ملي جزيئي) وتولوين ANT px ا £v) الخليط عند درجة الصفر المئوية لمدة 8 5 copper sulfate-potassium cyanide بوتاسيوم المعلق المحتوى على مركب dels دقائق. أضيف ببطء إلى هذا الخليط طوال ٠ الوسيط وقلب الخليط عند درجة الصفر المئوية لمدة ساعة أخرى. diazonium ديازونيوم ٠ ساعة وفصلت الطبقات. ٠05 بشكل تالي؛ قلب الخليط لمدة )لم٠٠١( EtOAc أضيف استخلص الطور العضوي ثلاث مرات بواسطة ماء. جففت الطبقة العضوية وبخر المذيب
HCl وغسل بواسطة "ج EtOAc لينتج صلب لونه أصفر -برتقالى الذي أعيد اذابته في
Y= -(7-سيانو N مائي. جففت الطبقة العضوية مرة أخرى وأزيل المذيب في فراغ لينتج -+*- هيدرو -211 -كينازولين SUE = ؛ -ثائي أوكسو ا -ثلاثي فلورو ميثيل to
N-(6-cyano-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- يل) -ميثان سلفوناميد .)151 جم؛ 8.04 ملي جزيئي» Y.A) quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.22 ppm (5, 3H, SO,-CH3) Y. [M+Na] + 0.4 كتلة/شحنة (MS ¢ دقيقة ٠ V = وقت الحفظ LC-MS Yo
Positive MS ؛ ws Sw Y.© «am n 6 * ¢.7 Sunfire CI8 عمود: مل/دقيقة. ٠١5 إلى #: 58 في © دقائق؛ تدفق: © 58 acetonitrile اسيتونيتريل [Water أوكسو -لا -ثلاثي EY 7-ل(أسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو) [- N Ye
N-[3- ؛-رباعي هيدرو -كينازولين -7-يل ميثيل ] -اسيتاميد oF 7 ٠ فلورو ميثيل (acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,2,3,4-tetrahydro- .quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide
YY¥aA
YAA
0 جا M0 ©: )] مل مادا ١ لاج F.C ل 0 FC N“To -ثلاثي فلورو Vo ؛ -ثنائي أوكسو Xm أضيف إلى محلول من 17 -(>-سيانو
N-(6-cyano- ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوناميد 2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide نيكل «(de 11+) acetic anhydride ملي جزيئي) في أنهيدريد أسيتيك Av aa YA) ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجة AME في ماء )0.78 جم؛ Raney Nickel راني YT لمدة 9 ساعات. رشح خليط التفاعل خلال (LL ©) حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجينى ؟- [- N بخر مذيب المادة المرشحة ليعطي MeOH و غسل مرتين بواسطة hyflo®
X= -ثلاثي فلورو ميثيل V= (أسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو) -7ء ؛ -ثنائي أوكسو
N-B3-(acetyl -اسيتاميد ] die ؛-رباعي هيدرو -كينازولين = يل oF methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro- Yo V.0Y aa £..0) quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide ملي جزيئي؛ 79¢( على هيئة صلب لونه برتقالى فاتح. 'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.57 ppm (s, 3H, SO,-CH) ; LC-MS وقت الحفظ = Y.AA دقيقة ¢ :MS كتلة/شحنة 458.45 + ((M+Na] عمود: 018 Y.0 an n ©o« * £7 (SunFire ميكرومتر ؛ Positive MS acetonitrile Jad sand (Water 190 © 10 95 في © دقائق؛ تدفق: V.0 مل/دقيقة. A= -(*-ميثان سلفونيل أمينو -7؛ ؛-ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو ميثيل N
N-G- _ميثيل) -اسيتاميد dr = نيلوزانيك- هيدرو els 4 8 methanesulfonylamino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin- .6-ylmethyl)-acetamide ماطف
م © Kn © ل F.C yo 0 F.C No 0 قلب محلول من N -[ 7-(أسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو) Y= ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ FY ؛-رباعي هيدرو -كينازولين J ميثيل ] - اسيتاميد N-[3-(acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-triflucromethyl-1,2,3,4- Yao ) tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide Yo مجم ١٠٠١ ملي جزيئي) في ؟"ج HCI مائي ( #مل) عند 88م لمدة يوم. بشكل تالي؛ بخر المذيب ونقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف طبقة رفيعة تحضيرى N had (Y/A DCM/MeOH) -(- ميثان سلفونيل أمينو Y= ؛ -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل SET OY Om رباعي هيدرو -كينازولين J N= ميثيل) -اسيتاميد N-(3-methanesulfonylamino-2,4- dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl)-acetamide ve (77مجمء ٠.57 ملي جزيثي؛ (VA على هيئة صلب لونه بيج. 'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.13 ppm (s, 3H, SO,-CH,); LC-MS وقت الحفظ = 7.750 دقيقة ¢ (MS كتلة/شحنة 34.9 + M+H] Ye عمود: 018 mn ©« * £7 (SunFire *#.؟ _ميكرومتر Positive MS ¢ [Water أسيتونيتريل acetonitrile 190 © إلى ©: do في 0 دقائق؛ تدفق: V.0 مل/دقيقة. مثال sud ليمروف-١(- 11 :4١ ميثيل Y= ؛ -ثنائي اوكسي -7 -ثلاثي فلورو Ye ميثيل -<٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوتاميد n-(6- formylaminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide N -(-أمينو ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7 -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء ؛ - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوناميد N-(6-aminomethyl-2,4- .dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide اطق
Yq. 0
A 0 © NH, 0 © بم اج — CLE
F.C ا" FC No - -ثنائي أوكسو EY قلب محلول من 13 -[ 7-(أسيتيل -ميثان سلفونيل أمينو) - ] ؛-رباعي هيدرو -كينازولين -6 -يل ميثيل FY Odie ا -ثلاثي فلورو Ye
N-[3-(acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4- اسيتاميد 5٠ ax ٠١8( tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide ملي جزيثي) في "ج Sk HCI (5.7_مل) عند 88م sad يومين أضيف ZY حمض هيدروكلوريك (Ja) hydrochloric acid كل نصف يوم. بشكل تالي بخر المذيب ونقيت البقية التي لونها ٠ | أصفر فاتح بواسطة راتنج تبادل ايون (50*2-100 (DOWEX 246011): أذيب المنتج الخام في MeOH وخلط مع معلق من DOWEX في MeOH و قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم رشح iil Jl وغسل بواسطة MeOH (تم القاء جزء «(MeOH تم تعليق الراتنج في محلول من الأمونيا MeOH ammonia (لاج؛ (de ٠٠١ تم تقليبه لمدة ¥ ساعة؛ رشح وتم تجميع المرشح. عولج الراتنج مرتين على الأكثر بمحلول من £0 الأمونيا ammonia في MeOH كما وصف سابقاً وتم تجميع المواد المرشحة. تم تبخير أجزاء المذيب المبرمجة لتعطى 1<7-( suds ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Y= -يل) -ميثان سلفوناميد N-(6- aminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ١٠8 aa 1.) Y) methanesulfonamide ملي جزيئي؛ (VY على هيئة صلب أصفر. "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 3.14 ppm (s, 3H, SO,-CH,); 0
LC-MS rt - 0.523 mn; MS: m/z 352.9 ]11+11[ Column: SunFireC18, 4.6*50mn, 3.5 um; Positive MS
Water/Acetonitrile 95:5 to 5:95 in 5 min, Flow: 1.5 mL/min 3.5 «4.6% 50 mn «Sun Fire C18 عمود: [M+H+] 787.4 كتلة/شحنة :MS um: ؛ MS موجب [ele أسيتونيتريل acetonitrile 40 :© إلى [o 8 في © دقائق؛ تدفق 8 مل /دقيقة. لضف
7( -فورميل gid ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل A= 4000٠ -ثنائي هيدرو -211 >-كينازولين Y= -يل) -ميثان سلفوناميد N-6- formylaminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quin azolin-3-yl)- .methanesulfonamide 0 NH, 0 Ho. | HH 0 Hoo TOE — OLE F,C No F.C No تم تقليب معلق من N -(6 -أمينو ميثيل -؛ ؛ -ثنائي أوكسو Vm -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -217 -كينازولين Y= -يل) -ميثان سلفوناميد N-(6- aminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1.4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ve methanesulfonamide )++ مجمء ٠١٠١ ملي جزيئي) في فورمات إيثيل ethyl formate (77.4 ملء VEY ملي جزيئي) و (Je YO) THF في ١٠م لمدة ٠١ ساعة. تم تبخير المذيب Lad بعد وجفف المتبقي في الفراغ لمدة ؟ ساعة. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف Master -وميض MeOH [DCM ٠٠١-١٠١( صفر-١٠؛ تدريج/) لينتج YO 8 -(+-فورميل sud ميثيل -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو Y= -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ (Jr -ميثان سلفوناميد N-(6-formylaminomethyl- 2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide YIN) مجمء ١87١ ملي جزيئيء (ZVY على هيئة صلب أصفر فاتح. "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.17 ppm (s, 3H, SO,-CH;); LC-MS rt=2.32 min; Y. :MS Yo كتلة/شحنة [M+H+] ٠١8.4 عمود: mn «Sun Fire C18 50 *4.6« 3.5 um: ؛ MS موجب [ele أسيتونيتريل acetonitrile 40 :© إلى 5/ 90 في 0 دقائق؛ تدفق مل Aids مثال 7؛: 7<( ؛ -ثائي أوكسو Tm -بيرول ١- -يل ميثيل Y= -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Y= -يل) -ميثان سلفوناميد N-(2,4- مضق
dioxo-6-pyrrol-1-ylmethyl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ° .methanesulfonamide mn NH, 0 1 o N 0 H J" NEN ب A SOLE JOE هت H H SE Yoo Gud ميثوكسي رباعي هيدرو فيوران -2,5 =F) «Js See ؛٠١7( dimethoxytetrahydrofurane ملي جزيئي) إلى محلول من 1<7-(+ © | -أمينو ميثيل -؛ ؛ -ثنائي أوكسو Y= -ثلاثي فلورو ميثيل SE EO هيدرو - 3-كينازولين | Jr ميثان سلفوناميد N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-7- ٠ ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide مجم؛ ١74 ملي جزيئي) في CH3 CO2H مركز (Je A) وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ دقيقة عند درجة حرارة الارتجاع. تم تبخير المذيب فيما بعد وأعيد تبلور المتبقي البني ٠ الخام من (LSa/EtOAc حلقى cyclohexane لينتج 17-(؛ 4 -ثنائي أوكسو -71-بيرول ١- يل ميثيل -7 -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو 2H -كينازولين -؟ - (J -ميثان سلفوناميد N-(2,4-dioxo-6-pyrrol-1-ylmethyl-7-trifluoromethyl-1,4- V+ A) dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide مجم؛ se ١7١7 جزيئي؛ le (740 هيئة صلب بني فاتح. "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.12 ppm (s, 3H, SO,-CH;); LC-MS rt =3.757 mn ; MS: m/z 402.9 [M+H]" Column: SunFireC18, 4.6*50mn, 3.5 um; :MS كتلة/شحنة 507.4 [M+H+] عمود: m n «Sun Fire C18 50 *4.6« 3.5 um: Ye ؛ MS موجب ماء/ أسيتونيتريل acetonitrile 40 :5 إلى Jo 55 في © دقائق؛ تدفق ٠8 مل أدقيقة. Yo مثال TN EY -(؟ -ميثيل -بيرول ١- -يل ميثيل) -7؛ 4 -ثنائي أوكسو - gol JS ١ ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو 2H- -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان
ال 8 سلفوناميد N-[6-(2-methyl-pyrrol-1-ylmethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- .dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 13 NH, 0 1 o N 0 1 o فليا Colt . مل" F,C No F,C أضيف ؟ -ميثيل Y= 0 -ثنائي ميثوكسى رباعي هيدرو فيوران 2-methyl-2,5- 1Y.Y) dimethoxytetrahydrofurane مجمء €F + ملي جزيئي) إلى محلول من ON - © | أمينو ميثيل -” ؛ -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل ١؛ ؛ JU هيدرو -211 - كينازولين -؟ -يل) - ميثان سلفوناميد N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-7- ٠٠ ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide مجم؛ le EV جزيئي) في CH3CO2H مركز (de ٠١( وتم تقليب خليط التفاعل Vota ساعة عند درجة حرارة الارتجاع. تم تبخير المذيب فيما بعد وأعيد تبلور المتبقي الأصفر Yo الناتج الخام من ع2808/هكسان cyclohexane ils لينتج N -[ 7-(7-ميثيل -بيرول V= -يل ميثيل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 - كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[6-(2-methyl-pyrrol-1-ylmethyl)-2,4-dioxo- ٠١٠ ) 7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide مجمء؛ ١71١١ ملي جزيئي؛ (VY على هيئة صلب برتقالى فاتح. "H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 3.11 ppm (5, 3H, SO,-CH5); LC-MS rt =3.994 mn; :MS كتلة/شحنة 13.5 [M+H+] عمرد؛ mn «Sun Fire C18 50 *4.6« 3.5 um: ؛ MS موجب [ele أسيتونيتريل do fo Jo: 90 acetonitrile في © دقائق؛ تدفق ١. Ye مل ادقيقة. مثال NEE -[ 7 -أيزو بروبيل = -(»-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل) X= ؛ -ثنائي أوكسو -٠؛ 4 JU هيدرو -211 -كينازولين Y= -يل ] -ميثان سلفوناميد N- [7-isopropyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin- va .3-yl]-methanesulfonamide ١ 1
١: -يل) -إستر T= -أيزوبروبيل -5 -(7-ميثيل -271 -بيرازول f= -أمينو » 2-amino-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic ميثيل حمض بنزويك .acid methyl ester ١ 1 N-n" 0
JL; — Ade 2- تم تحضير ؟ -أمينو -5-يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك المطلوب لتفاعل الازدواج amino-5-iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester
Yoo f[ovveve الموصوف لاحقاً وفقاً للطرق الموصوفة في طلب البراءة الدولي رقم 1-methyl-5- -ميثيل -# -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ١ 1ه ويبو. تم تحضير المطلوب لتفاعل الازدواج وفقاً للطريقة الموصوفة سابقاً tributylstannanyl-1H-pyrazole to 2-amino-5- وزنت ؟ -أمينو -5 -يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -١ ملي جزيئي) و ٠.14 cana Yo) iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester 1-methyl-5-tributylstannanyl-1H- -بيرازول 1H- ستانيل Jo su ميثيل -5 -ثلاثي مجمء 1.0 مكافئ) في الهواء وأضيف في قارورة مجففة على اللهب. OYY) pyrazole ] أضيف ثائي كلورو بلاديوم [ ثائي ثلاثي فينيل فوسفين e مكافئ) وأغلقت القارورة ٠.١ مجم؛ VL 9 [bistriphenylphosphine]dichloropalladium ساعة YA وتم تقليب الخليط لمدة (Je ١( dioxane بواسطة سدادة. أضيف ثنائي أوكسان م. أذيب الخليط بواسطة 5086 رشح وتم تبخيره ٠٠١ عند (TLC (تحكم مرجعي إلى hexanes للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات ؛ :1)) لينتج " -أمينو -؛ -أيزو بروبيل -ه -(7-ميثيل ) hexanes هيكسانات [EtoAc oo 2-amino-4-isopropyl-5-(2- -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك Y- -بيرازول 2H مجمء 1 71( على هيئة ١ 1) methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester دقيقة). 0.٠١ وقت الحفظ [M+H+] YVE صلب أصفر. (1555-145: كتلة/شحنة لفق
" -(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل 0m -(7 -ميثيل = Y= dsr 2H Ve -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-(4-chloro- phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid .methyl ester NN" 0 N-N" 0 0 ا 0 = NH, NH or مخض Ye. أضيف ؛ -كلورو فينيل -كلورو فورمات 4-chlorophenyl-chloroformate رخ ميكرولترء ٠١٠ مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -أيزو بروبيل 0m -(3 -ميثيل - 1 -بيرازول -؟ (J إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-isopropyl-5-(2-methyl- 2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester )07 1 مجم ١.١ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان (de V.0) dioxane تم تقليب الخليط ١ sad ساعة (تحكم مرجعي (TLC عند AG Yo تم تبخير الخليط للجفاف. استخدم الصلب الأصفر الناتج في الخطوة التالية بدون تتقية أخرى (وقت الحفظ NYY دقيقة). -[ 7 -أيزو بروبيل -+ -(؟ -ميثيل -21 -بيرازول EY (Ur Yo - ثنائي أوكسو - £0 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Y= -يل ] -ميثان سلفوناميد N-{7- isopropyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- -ylJ-methanesulfonamide / ARN 0 New” م © N-N _ _ Ps No 0 و NH Cl XL A Lr No H 0-5 أضيف ٠١١ «Ja V4. +) CH3SO2NHNH2 مكافئ) و YYO) i-pr2Net ميكرول؛ Yo مكافئ) إلى محلول من ؟ -(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل -5 -) " -ميثيل 2H- -بيرازول Y= -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-(4-chloro- اماق
عتم phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic YAY) methyl ester | ٠ مجمء ١76 ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان A) dioxane مل). تم تقليب الخليط لمدة ٠6 ساعة (تحكم مرجعي (TIC عند 60 م. تم تبخير الخليط للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض :١( DCM /MeOH) 1)) ليعطي -[ 7 -أيزو بروبيل N= -(7 -ميثيل -211 -بيرازول Y= (Ur Ym ؛-ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد N-[7-isopropyl-6- (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Yo methanesulfonamide على هيئة صلب أبيض VY) مجمء ABS (4A /شحنة FVA ([M+H]+ وقت الحفظ 4.٠١ دقيقة). تم تخليق النواتج التالية بواسطة طرق مشابهة. Nite Jha -[ 7 -أيزو بروبيل SB 4 Y= أوكسو T= -(211 -بيرازول - To *؟ (dm -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Y= -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[7- isopropyl-2,4-dioxo-6-(2H-pyrazol-3-yl)-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide بم © N-N Ns” = Koo (ESI-MS كتلة /شحنة 774 [M+H+] وقت الحفظ 5.0٠0 دقائق Yo مثال Nog -[ 7 -أيزو بروبيل Y= 4 -ثنائي أوكسو TH) T= -بيرازول - ؛ -يل) -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو 2H- -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[7- isopropyl-2,4-dioxo-6-(1H-pyrazol-4-yl)-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide YYaA yay
N= 0
HN H
N~ صو 00 NG H وقت الحفظ 7.77 دقائق [M+HH] 774 كتلة /شحنة ESI-MS - (Jr -ميثيل -111 -بيرازول -؛ ١(- 6- مثال 497: 11 -[ 7 -أيزو بروبيل -يل ] -ميثان سلفوناميد Yo هيدرو -211 -كينازولين Sli "ء ؛ -ثنائي أوكسو -٠؛ ؛
N-[7-isopropyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- -quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
N= ض oN TH hi Ss 0 0
N° 0
H
وقت الحفظط 99.؟ دقائق [M+H+] 77/48 /شحنة ALS :ESI-MS Ve -ثلاثي فلورو Y= مثال 48: 1 -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو -+ -بيريدين -؛ يل
N-(2,4-dioxo- ميثيل -٠؛ 4 - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد 6-pyridin-4yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide Ye. م 0 م ل ا A0 ممع Ne
H \o دقائق ١.5١ وقت الحفظ [M+H+] 50١ /شحنة ALS :ESI-MS -ثلاثي فلورو Y= -يل Yo أوكسو -+ -بيريدين JE ؛ OY) 17 مثال 95؛:
N-(2,4-dioxo- ميثيل -٠؛ 4 - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد ٠
8ح 6-pyridin-3-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ° .methanesulfonamide 0 ال “ed 7 NSS Ao F,C NO هت H 515: كتلة /شحنة [M+H+] 40١ وقت الحفظ ٠.99 دقائق مثال : (oS ge 1 )- 1 1- N بيريدين Y— -يل) )7- -ثنائي أوكسو - ١ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4 - SE هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان Vo سلفوناميد N-[6-(6-methoxy-pyridin-3-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro- .2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Sheds NSS F.C NS (ESI-MS كتلة /إشحنة [M+H+] 4١ وقت الحفظ 5.648 دقائق مثال EY) Ned -ثائي أوكسو -1 -بيريدين -؟ -يل Y= -ثلاثي فلورو Yo ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد N-(2,4-dioxo- 6-pyridin-2-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3yl)- .methanesulfonamide ZN 0 gg.
NL N° SO Ao F,C NO H AES ESI-MS /شحنة [M+H+] 40٠ وقت الحفظ 8.54 دقائق مثال 87: 17 EY) -ثنائي أوكسو -1 -بيريميدين -؛ -يل V= -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد N-(2,4-dioxo-
6-pyrimidin-4-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3yl)- ° .methanesulfonamide IN 0 يم لم م ل لظ Ao 0 لم F,C H ° ESI-MS كتلة /شحنة 507 [M+H+] وقت الحفظ 7.50 دقائق مثال ١ [- Noy 4 -ثنائي أوكسو = -(111 -بيرولو -؟ -يل) Dl v= فلورو ميثيل = 4 Sl هيدرو -211 -كينازولين Y= -يل [ ميثان سلفوناميد N-[2,4- diox0-6-(1H-pyrrol-2-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] Vo .methanesulfonamide N 0 Ne & N° SO Ao F,C NTO H :ESI-MS كتلة /شحنة [M+H+] 47٠١ وقت الحفظ 5.797 دقائق مثال TH) + [- Noted -إندول -؟ -يل) -؟؛ ؛ Sl أوكسو Vo -ثلاثي ٠ | فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Y= -يل ] ميثان سلفوناميد N-[6- (1H-indol-2-yl)- 2,4-dioxo 7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] .methanesulfonamide Hg ميان = ار F.C No (ESI-MS كتلة /شحنة [M+H+] YY وقت الحفظ 1.79 دقائق مثال 5: 17 -[ + -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] - YYaA
1 ٠.
N-[6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- ميثان سلفوناميد ° .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide .1-isopropyl-1H-pyrazole -أيزو بروبيل -111 -بيرازول ١ ° 1 1 قل 0)
NaHCO3 ملي جزيئي)؛ 7-44 ano) pyrazole تم تقليب خليط من بيرازول vo ؟ مكافئ) عند «Je V0) 2-bromopropane جمء ؟ مكافئ) و 7 -برومو بروبان 7 ) 2-bromopropane بروبان ses ¥ م لمدة 960 ساعة. خلال هذه الفترة؛ أضيف ٠١ مين الحاجة لحفظ حجم كافي. أزيلت المواد الصلبة بالترشيح وقطر المحلول الناتج. من . لا م"( a YEA درجة الغليان pa 1 ) التقطيرء ثم تجميع شراب عديم اللون 1-isopropyl-5- -أيزو بروبيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ١ .tributylstannanyl-1H-pyrazole Vo
Nn” AN sn — م \_/ 7 ما“ 1-isopropyl-1H-pyrazole -أيزو بروبيل -111 -بيرازول ١ أضيف محلول من من (a VAS) قطرة بقطرة إلى محلول بارد THF ملي جزيئي) في ١١١١ pa ٠١7( مكافئ) وثنائي أيزو بروبيل أمين ٠١١ ج؛ ٠١6 Je 7.44( nBuli (المحضر من LDA Yo مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أسفل THF مكافئ) في ٠١١٠ «Js ).AY) diisopropylamine أضيف عندئذ LAE Ve لمدة AVA عند نهاية الإضافة؛ تم تقليب الخليط La Ve مكافئ) قطرة بقطرة مع ٠١١ (Ja .44( تبين tributyltin chloride كلوريد ثلاثي بيوتيل ساعة ١ عند نهاية الإضافة؛ تم تقليب الخليط لمدة a Yeomans الاحتفاظ بدرجة الحرارة عند-كلام ولمدة ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الزيت ٠ الطور العضوي بالماء وجفف فوق 1182504. ركز المحلول في Jue (AcOEt الخام في (VAY مجم YAY) الفراغ ليعطي زيت أصفر ماطف
٠١١ - -يل) Y= -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل 0 -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول " 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3- إستر ميثيل حمض بنزويك .yl)-benzoic acid methyl ester 0 لين 0
F — 0
Fl NH, 1 ا NH, 1-isopropyl- -أيزو بروبيل =0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ١ أضيف Y14) pd )4::02012 5 مكافئ) ٠١ ".جم 4( S-tributylstannanyl-1H-pyrazole مكافئ) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر ١٠ coe 2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ميثيل حمض بنزويك ve وتم تقليب خليط (Je £4) dioxane ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان £07 aa ٠.575( مكافئ) وتم ١0٠( ساعة. أضيف جزء آخر من العامل الحفاز VA م لمدة ٠٠١ التفاعل عند
CY) ساعة. أضيف الجزء الأخير من العامل الحفاز YE تقليب الخليط عند ١٠٠7م لمدة ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليقدم زيت VY مكافئ) وحفظ التفاعل عند ١٠٠م لمدة silica gel داكن_ الذي .تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا Ye
TU) ليعطي المركب العنوان (00 :*٠١ إلى ٠٠١ (صفر: hexanes ©20/هكسانات ْ على هيئة صلب مائل للبياض. (180 ana دقائق. 5.٠٠0 وقت الحفظ [M+HH] YYALY كتلة /شحنة :5515 ْ (Jr -ثلاثي فلورو ميثيل -6 -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ 7 [- Yo -يل ] -ميثان Yo -كينازولين 2H- -؛ ؛ -ثائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو
N-[7-trifluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- سلفوناميد .dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
نل 0 0 لين 1 اليم مني لم “طخي EOE F 9 أضيف AA) BBN + ملء ؛ مكافئ) ثم 00130(2©0) +A cana ¥YV) مكافئ) إلى محلول من ١ -أمينو -4 -ثلاثي فلورو ميثيل om -(7 -أيزو بروبيل -211 - بيرازول -؟ -يل) -إستر dis حمض بنزويك 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2- ٠.57 cane ٠ ) isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ملي (o> في Yo) DCM مل). تم تقليب الخليط الناتج من درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل Yo المذيب في الفراغ وتمت إذابة المركب الوسيط الخام في 1117. أضيف CH3SO2NHNH2 VY) مجمء ٠.١ مكافئ) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعة. ثم أضيف NaOH مائي (١ع؛ (Je ٠١07 وتم تقليب الخليط لمدة Fe دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ و Canal الماء. ضبط ال pH إلى pH “*-؛ عن طريقة إضافة ١؛ من HCL مائي. استخلص الطور المائي بواسطة ACOEt مرتين. اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت ٠ بمحلول ملح مشبع؛ جففت (Na2SO4) وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. تمت تنقية الناتج HAN بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا silica gel 2060/هيكسانات VO :Y0) hexanes إلى :٠٠١ صفر) ليعطي مادة صلبة بيضاء YAS) مجمء 47/). (ESI-MS كتلة /شحنة 57.4 [+11+13] وقت الحفظ 5.761 دقائق "H-NMR (DMSO-d;, 400 MHz) 12.05 (bs, 1H); 10.4 (bs, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.08 (mn, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (bd, 6H). مثال Ne -[ + -(7 -هيدروكسى 2H -بيرازول Y= -يل) -7؛ 4 -ثنائي أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] - ميثان سلفوناميد بيرازول N-[6-(2-hydroxy-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-7- Js Y= trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide : مح
و 1 NJ — J تم تقليب خليط من بيرازول VEY cpa V+) pyrazole ملي جزيئي) ر m CPBA TT) جمء VEY ملي جزيئي) في 80011 )+00 (Je في درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ © أيام. ركز المحلول في الفراغ ليعطي. عجينة صفراء التي تم استخلاصها بالماء )1 x ٠ مل) و HCL مركز ٠٠١( مل). غسل الطور المائي بواسطة (Je ٠٠١ XY) DCM اندمجت الطبقات العضوية؛ ركزت في الفراغ واستخلصت بواسطة HCI مركز (١*مل). اندمجت الأطوار المائية وأضيف ٠ جم من دوديكاهيدرات Cling ثلاثي صوديوم trisodium phosphate dodecahydrate متبوعاً ب NaOH حتى .٠١ pH ركز الطور Ye المائي في الفراغ إلى حجم 506860 مل ثم استخلص. بصورة مستمرة بواسطة Et20 [DCM (Y/Y) لمدة 56 ساعة. ركز الطور العضوي في الفراغ وأذيب المتبقي في 011013. أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وغسلت بالكلورو فورم chloroform تم تحميض الطور المائي بواسطة Yoo مل من HCL مركز ثم استخلص باستمرار بواسطة (Y/Y) 820 [DCM لمدة Vo ساعة. اندمجت الأطوال العضوية وركزت في الفراغ لتعطى بيرازول ١- -ول aa £.Y) pyrazol-l1-ol ¢- 7748) على هيئة شراب أصفر. ١ -بنزيلوكسى -111 -بيرازول .1-benzyloxy-1H-pyrazole ل أضيف «Ja 500 9( Bn Br 77.8 ملي جزيئي) إلى خليط من بيرازول ١- -ول pyrazol-1-ol (اجمء ١١١4 ملي جزيئي) و :10:21 (7.07 (Je ١١4 «Jo في DCM V0) مل) في درجة الصفر المئوية. ترك الخليط ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم تقليبه © عند درجة الحرارة هذه لمدة YY ساعة. ركز الخليط مع الفراغ ليعطي عجينة صفراء. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا silica gel هيكسانات YY4A
:٠٠١( hexanes/DCM/ER20 صفر: صفر إلى ١77 RE )٠١ :٠١ iA في هكسانات [hexanes 00/2020 (؛©: ©: ((Y ليقدم المركب العنوان على هيئة زيت أصفر VAY) جم 707( 1-benzyloxy-5- -بنزيلوكسى -ه -ثلاثي بيوتيل ستايتل -111 -بيرازول ١ -tributylstannanyl-1H-pyrazole 2 ض 0 NC) — re Yo أضيف ٠١١ Je £21) n-Buli ج؛ Vet ملي جزيئي) إلى محلول من ١ - بنزيلوكسى -111 -بيرازول Y.1Y) 1-benzyloxy-1H-pyrazole جم؛ 77 ملي جزيئي) في VA- ie (Jo V0) THF 2 قطرة بقطرة. تم تقليب الخليط عند-8//ام لمدة ١ ساعة قبل إضافة (de 1.99) Bu3SnCl 7.78 ملي جزيئي). حفظ الخليط في درجة الحرارة هذه لمدة ١ ساعة ثم ترك ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ١ ساعة. ركز الخليط © في الفراغ وأضيف الهكسانات وع<ة»56. أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وركز المرشح في الفراغ ليعطي ١ -بنزيلوكسى -5 -ثلاثي_ بيوتيل ستائيل -114 -بيرازول -1 aa Y.Y) benzyloxy-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole ٠٠7)_على هيئة شراب أصفر. " -أمينو om -(7 -بنزيلوكسى 2H- -بيرازول -3 -يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-4- .trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester .OBn em CU .م ع A ب ع
F F
YYaA
١. 1-benzyloxy- -بنزيلوكسى -5 -ثلاثي بيوتيل ستائيل -111 -بيرازول ١ أضيف pd (dppF)2C12 ملي جزيئي) و 5.٠١ جمء 84 ) 5-tributylstannanyl-1H-pyrazole ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -ه ١7١١7 مجم؛ ١7( - 5 2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك وتم (Je Yo) dioxane ملي جزيئي) في ثثنائي أوكسان ١١١ مجم؛ Vou) methyl ester ساعة. أضيف جزء إضافي من العامل الحفاز ١7 تقليب الخليط الناتج في ١٠٠7م لمدة ساعة إضافية. أزيل المذيب في YE مكافئ) وتم تقليب الخليط في ١٠٠١م لمدة 0) الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل ve ليعطي (or: 00 إلى ٠ أصفر hexanes /هيكسانات 0/2 silica gel Sob كتلة ESI-MS. (ZY) مجمء YF) المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض /شحنة 797.7 [+14+11] وقت الحفظ 1.48 دقائق. -بنزيلوكسى -211 -بيرازول -؟ -يل) -؟؛ 4 -ثنائي أوكسو -لا Ym ١ 1- 1 أ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد
N-[6-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide py 0 J py” 0 He
Loy ot
Fe NH, FE N ©
V1T) (CCI30)2CO بنجاح ).+ ملء 7.24 ملي جزيئي) ثم BBN أضيف - 2H- ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -5 -(7 -بنزيلوكسى ١07 مجمء © 2-amino-5-(2- بيرازول -؟ -يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 7 9 benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة 10) DCM ملي جزيئي) في ١797 مجم؛ أضيف THF ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في Yoo الغرفة لمدة
ا AY cana 4 A) CH3S02NHNH2 Vo + ملي جزيئي). عولج الخليط ب NaOH (اع +.AY مل) لمدة "٠ دقيقة بعد تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة 7.6 ساعة وأزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ال pH إلى “*-؛ بإضافة ١؛ من HCl مائي. استخلص الطور المائي بواسطة :8.001 (؟ مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت (Na2SO4) وركزت في الفراغ لتعطى شراب أصفر. تمت تنقية الناتج الخام 0 بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا :٠٠١( MeOH /DCM silica gel صفر إلى aad ))٠١ :٠ المركب العنوان على هيئة مادة صلبة ماثلة للبياض (١٠٠مجمء ٠ 77). Ve 2515: كتلة /شحنة 497.7 [+24713] وقت الحفظ 5.8٠ دقائق VEN -(؟ -هيدروكسى 211 -بيرازول -؟ -يل) Y= ؛ -ثنائي أوكسو V= ' -ثلاثي فلورو ميثيل EO -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين Yo -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[6-(2-hydroxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide Ye py 0 a poy 0 0 لام - الوب Bro م ام F yo تمت هدرجة 17 -[ > ١(- -بنزيلوكسى -211 -بيرازول Ym -يل) -؟؛ ؛ -ثنائي sus] -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين T= -يل ] -ميثان ٠٠ - سلفوناميد N-[6-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1.,4- ٠ ( dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide مجمء ١7٠١7 ملي جزيئي) فوق + )7 pd/C في MeOH (*مل) لمدة ٠6 ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل العامل الحفاز بالترشيح فوق سيليت Celite ركز المحلول في الفراغ وأذيب الراتنج الناتج في DCM (١مل). أضيفت الهيكسانات (Jef) ورشح الراسب؛ Jue بواسطة هيكسانات
لاك hexanes © وجفف aad المركب العنوان على هيئة مسحوق رمادي JAY cpa TN) إنتاج). (ESI-MS كتلة /شحنة 41/.3؛ (M+CH3CN+H+] وقت الحفظ 90 دقائق MHz) 8.00 (s, H), 7.63 s, ° 400 م01/50-4 11-11 1H), 7.26 (d, /= 2.34 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 3.17 (5, 3H). مثال Nev -( + -[ ؟ Y)= -ميثوكسى -إيثيل) 2H -بيرازول Y= -يل ] - "؛ Jl أوكسو Vo -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ JE هيدرو -211 -كينازولين Yo Jr Vo { -ميثان سلفوناميد N-{6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-y1]-2,4-dioxo-7- .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide ؟ -أسيتيل o- sud -((8) -© -ثنائي ميثيل أمينو -أكريلويل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-((E)-3-dimethylamino-acryloyl)-4- .trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Q 0 0 0 “N XX 0 ”0 الوب ا الوب FF oP حل FF تم تقليب خليط من © -أسيتيل Yo -أسيتيل Dd فلورو ميثيل -إستر ve ميثيل حمض بنزويك 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl AY pa Y.£7) ester ملي جزيئي) وأسيتال ثنائي ميثيل فورماميد NN ثنائي ميثيل 80٠ cde ٠١١( NON dimethyl formamide dimethyl acetal ملي جزيئي) في 50 م لمدة € ساعات. خفف الخليط بواسطة Jue .ACOEt الطور العضوي بالماء؛ (Na2S04) Chin وركز في الفراغ aad عجينة صفراء. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف © وميض (جيل سيليكا [EtOAc silica gel هكسانات ٠١:5 ١( hexanes إلى :٠٠١ صفر)) ليقدم المركب العنوان على هيئة عجينة بيج )7 ٠١١ جمء 774( 5115:: كتلة /شحنة 889.2 [+14+11] وقت الحفظ 4.9/7 دقائق لضف
YA
- ] -بيرازول -؟ يل 2H -ميثوكسى -إيثيل) V)= Yom -أسيتيل أمينو " 2-acetylamino-5-{2-(2-methoxy- حمض بنزويك Jie ؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر .ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ١ : 0 o 0 . م ل > م H 0 =
CL + ua = 0”
F ل ٍ NH
F o FT XL - -ثنائي ميثيل أمينو Y= (B)) om -أسيتيل أمينو ١ تم تقليب خليط من Yo 2 acetylamino-5-(B)- أكريلويل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك cana ٠ ) 3-dimethylamino-acryloyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (2-methoxy-ethyl)-hydrazine ملي جزيثي) و ( " -ميثوكسي -إيثيل) -هيدرازين ٠١17 في ١٠م لمدة 560 ساعة. (Ja) +) toluene ملي جزيئي) في تولوين VTA pas 15١( (2-methoxy-ethyl)-hydrazine أضيف أربعة أجزاء من ( 7-ميثوكسى -إيثيل) -هيدر ازين Ye ركز الخليط للجفاف في Le (واحد مكافئ كل يوم) عبر ؛ أيام وحفظ الخليط عند silica gel الفراغ. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ليقدم المركب العنوان على هيئة شراب أصفر ))50: Ve صفر إلى :٠٠١( 37 (7.00 مجم؛ YoY) وقت الحفظ 0.04 دقائق [M+H+] YALY كتلة /شحنة :2515 - -يل ] -؛ Yo -ميثوكسي -إيثيل) -211 -بيرازول 7(- ١ [- om -أمينو " 2-amino-5-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H- ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك .pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester \ 0 \ § o
SO § = 2 N “N 0 0 سس PB _
OC OL
F F
ذل غ . NH,
F
YYaA
عولج ؟ -إيثيل أمينو ١ [- om -(7 -ميثوكسى -إيثيل) -211 -بيرازول Y= - يل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino5-[2-(2- methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl}-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye (757 مجمء AVY ملي جزيئي) بواسطة MeOH الذي يحتوي على 7/٠١ من 112504 مركز (Je Ve) وتم تقليب المحلول الناتج عند sad Ve ¥ ساعة. أزيلت المذيبات في الفراغ وأذيب المتبقي في الماء. ضبط ال pH إلى ١١-٠١ بإضافة "ع من NaOH مائي. استخلص الطور المائي بواسطة 80028 Y) مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ جففت (AV مجم YA) وركزت في الفراغ لتعطى المركب العنوان (Na2804) (ESI-MS كتلة /شحنة 4.7 ؛ 7 [M+H+] وقت الحفظ 8.87 دقائق Y= THN -(7 -ميثوكسى -إيثيل) 2H -بيرازول Y= -يل ] Y= -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -21 -كينازولين -؟ -يل ) - Ye ميثان سلفوناميد N-{6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2,4-dioxo-7- .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide 1 0 0 ً 2 ° ne
SOL — الم F مجم؛ VTA) )00130(200 جزيئي) ثم bo Y-YY «Ja +.¥4) EBN أضيف - 211- -أمينو 0 -[ ؟ -(؟ -ميثوكسى -إيثيل) ١ ملي جزيئي) إلى محلول من 8 2-amino-5-[2- -يل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك Y= بيرازول (2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة 10) DCM ملي جزيئي) في ١79 مجم؛ YTA) - أضيف (THF حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في ملي جزيثي) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة AE ؛ مج ) CH3SO2NHNH?2 إلى 7-7 بإضافة pH ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ١ الغرفة لمدة
٠ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة 86018 (7 مرة). اندمجت الأطوار HCL من ع١ ٠ وركزت في الفراغ لتعطى شراب (Na2SO4) العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت وعنا» gel أصفر. تمت تنقية الناتج الخام أولاً بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا صفر)). ركزت الأجزاء المحتوية على :٠٠١ إلى © :*١( hexanes 206/هكسانات silica الناتج المتوقع. تمت إعادة تنقية الناتج بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا هكسانات [DCM بعد الترسيب في ))٠١ صفر إلى 6لا: ٠ ) MeOH [DCM «gel 00٠
AVY ليعطي المركب العنوان على هيئة مسحوق أبيض )° ¥ مجمء 5 دقائق 5.١٠ وقت الحفظ [M+H+] 8.7 كتلة إشحنة (ESI-MS ٠١ "H-NMR (DMSO-d; 400 MHz) 12.06 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). ؛ Y= (Or ترايازول -؛ [YY OO [- 3H- -ميثيل ©(- + [- Nod مثال Or T= فلورو ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين (SV -ثنائي أوكسو ٠
N-[6-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7- -ميثان سلفوناميد [ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide .1-methyl-1H-{1,2,3]triazole ؟ [ ترايازول ¢¥ ١ [- 1H- -ميثيل ١ 1 7 — 3 ملي جزيئي) ال7١4 pa 0) 1,23-1H-triazole ء ¥ -111 -ترايازول ١ أضيف برد (de 5١( MeOH ملي جزيئي) في VY. جمء ¥.4)) NaOMe إلى محلول من ملي جزيئي) 7.4 da 4.07( Mel الخليط عندئذ إلى درجة الصفر المئوية وأضيف Yo قطرة بقطرة. تم تقليب الخليط مع تركه ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم التقليب في درجة ساعة. أزيل المذيب في الفراغ؛ عولج المتبقي بواسطة تولوين Y الحرارة هذه لمدة
CH3CI3 ثم رشح ليعطي عجينة صفراء. حولت هذه العجينة في (Je €+) ساخن toluene مرة). اندمجت Y) ساخن ورشحت المادة الصلبة. غسلت المادة الصلبة ب 0113013 ساخن المرشحات؛ ركزت في الفراغ وتم تقطير المتبقي (7117-117م؛ مضخة ماء) ليعطي - ؛٠ لضف
١١ io ja NaH وأضيف THF خليط من المادة الابتدائية والناتج النهائى. أذيب المقطر في -ميثيل ١ وركزت في الفراغ لتعطى B20 غسلت ب Ald --_بجزء. تم ترشيح المادة الغير ٠ على (YY جم V.TY) l-methyl-1H-(1,2,3]uiazole ء ؟ ] ترايازول ١ [- 111- هيئة شراب أصفر. 1-methyl-5- ؟ء ؟ ] ترايازول ء١ [- 1H- Joba -ميثيل 0 -ثلاثي بيوتيل ١ .tributylstannanyl-1H-{1 ,2,3]triazole ١
A SnBu A 508 كا ص ا ١ ملي جزيئي) نقطة بنقطة إلى محلول من YA ج؛ ٠١6 ede ١١( n-Buli أضيف ٠١ جي V.YY) l-methyl-1H-[1,2,3]triazole ؟ء ؟ ] ترايازول oF = 111- -ميثيل Yo ساعة قبل ¥ sad عند 4لام. تم تقليب الخليط عند-/لأم (JaY +) THF ملي جزيئي) في ملي جزيئي). تم تقليب الخليط في درجة الحرارة هذه 5 «Je €.Y0) Bu3Sncl إضافة ساعة. ركز الخليط في الفراغخ وأضيفت ١ ساعة وفي درجة حرارة الغرفة لمدة ١ لمدة ١ أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وركز المرشح في الفراغ ليعطي .hexanes الهكسانات l-methyl-5- ترايازول [FY ء١ [- IH- ستانيل Jose -ثلاثي 00 die - ٠ إنتاج) على هيئة شراب أصفر. ZAY جم 1.1Y) tributylstannanyl-1H-{1,2,3]triazole ؟ ] ترايازول -؛ -يل -؛ -ثلاثي 7 ء١ [- 3H -ميثيل *(- oo -أمينو " 2-amino-5-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4- فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك .yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
I I 0 أ Ne J 0
F FT 2 1-methyl-5- -ثلاثي بيوتيل ستانيل-111-[7١٠؟] تريازول 0 Jina) أضيف pd(dppF)2CH ملي جزيئي) و 4.74 can Yoo Y) tributylstannanyl-1H-[1,2,3]triazole - ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -ه ١79 مجمء YTV)
YY
2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك Vo وتم تقليب (JY +) dioxane ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان 7.960 ca) ( methyl ester ساعة. أضيف جزء من العامل الحفاز )1+ مكافئ) وتم YE م لمدة ٠٠١ الخليط الناتج في ساعات إضافية. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت ١ تقليب الخليط عند ١٠٠٠م لمدة [EtOAc csilica gel داكن. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة (Te: 56 إلى ٠٠١ (صفر: hexanes هكسانات Te مجمء )76 إنتاج). Yov) صلبة مائلة للبياض وقت الحفظ 5.495 دقائق [M+H+] ١١١ كتلة /شحنة ESI-MS Ve
SY (Jr ترايازول -؛ yor ١ I= 3H- -(؟ -ميثيل + [1- 1 -ميثان [dr T= -كينازولين 2H- أوكسو -لا-ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو
N-[6-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- سلفوناميد .dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide Ye rd 0 J Rint © 4,0 ابح Et
F : F yo Vo مجم؛ YAA) (CCIBO)CO ملي جزيئي) ثم £7 a +1) EON أضيف ] “ Yo) [- 3H- -أمينو -ه -(© -ميثيل ١ ملي جزيئي) إلى محلول من v0 TO 2-amino-5-3- ترايازول -؛ -يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك
Yov) methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة (Jar) DOM مللى) في ٠١٠9 مجم؛ أضيف THF في Gad في الفراغ وأذيب بيذملا df ساعات. © oad وتم تقليب الخليط في درجة حرارة (Ads مجمء 1.08 ملي VV ) CH3SO2NHNH2 2 وقلب الخليط لمدة .؟ (Je ٠١6 ؛ع١( مائي NaOH الغرفة لمدة 7.5 ساعة. ثم أضيف
HCl بإضافة ١ع من 7-7١ إلى pH دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ 7( ACOEt مائي. استخلص الطور المائي بواسطة مح كا
رف غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت (Na2SO4) وركزت في الفراغ لتعطي شراب أصفر.
٠ أذيب الشراب الأصفر في DCM (؟مل). أضيفت الهكسانات (Jo A) hexanes ورشح الراسب ill غسل بواسطة هكسانات hexanes وجفف ليعطي المركب العنوان على هيئة مسحوق رمادي YAY) مجم 144).
251-5: كتلة /شحنة 7 [M+CH3CN+H+] وقت الحفظ 4.١ دقائق "H-NMR (DMSO-d,, 400 MHz) 12.16 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). مثال 04 :18 -[ ١ -فلورو ميثيل -+ -(7 -أيزو بروبيل 2H -بيرازول -؟ - يل) EY -ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ dr ] -ميثان سلفوناميد N-[7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- .dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide : " -أمينو -؛ -هيدروكسى_ fue -إستر Jue حمض بنزويك 2-amino-4- -hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester 0 _ 0 2 0 o NH,
- -ميثيل ؟ ١ قطرة بقطرة إلى محلول من )١ مل؛ مكافئ 1.) IBGL أضيف Yo ملي جزيئي) و ©0٠١١ aa ٠ ) 1-methyl 2-aminoterephthalate أمينو تريفثالات تم تقليب الخليط عند درجة .م١*-دنع (Jed) DMF مكافئ) في ١ ملء ©.V0) NMM أضيف محلول Lavo J) دقيقة. أزيل الملح بالترشيح وبرد المحلول ١١ الحرارة هذه لمدة قطرة بقطرة بحذر. عند نهائة (Je Yi) في ماء )٠١© مكافئ pa Yoo) 1188114 من
Vo وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة (Je ٠٠١( الإضافةء أضيف الماء to واستخلص الطور المائي مرتين بواسطة (Je 5٠ مائي (7 ع؛ NaOH دقيقة. أضيف ركز المحلول في الفراغ ليعطي .(Na2S04) اندمجت الأطوار العضوية وجففت .© وقت الحفظ [M+H+] YAY.) كتلة /شحنة ESI-MS (ZA aa Ale) مادة صلبة بيضاء دقائق. Y.o.
لاضف
"١ 2- -أسيتيل أمينو -؛ -هيدروكسى_ ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك " ° acetylamino-4-hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester 0 0
HO NH, HO NH ل 2 مكافئ) إلى محلول من ؟ ١ ملء؛ 7.6 £) acetyl chloride أضيف كلوريد أسيتيل 2-amino-4-hydroxymethyl- -أمينو -؛ -هيدروكسى ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك dioxane ؟؛ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان a YY) A) benzoic acid methyl ester Ye ساعة. ركز المحلول في الفراغ VA وتم تقليب الخليط الناتج عند 0م لمدة (da Ve) رشحت (AY) hexanes /هكسانات DCM وعولج الزيت الناتج بالموجات الصوتية في صلبة بيضاء ale وجففت لتعطى hexanes المادة الصلبة؛ غسلت بواسطة هكسانات دقائق ¥.Vo كتلة /شحنة 775.7 [+11+11] وقت الحفظ :5511/5.)77/7.7 cpa ال.٠ 9 2- -أسيتيل أمينو -؛ -ميثان سلفونيلوكسى ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك " Vo .acetylamino-4-methanesulfonyloxymethyl-benzoic acid methyl ester o 0
HO Ss; NH ل oA Vo مكافئ) قطرة بقطرة إلى محلول من ؟ -أسيتيل V0 ملء 7.١( MSC أضيف 7 2-acetylamino-4- حمض بنزويك Jee رتسإ- Jie _ أمينو -؛ -هيدروكسى
V.0) BBN و (hos ملي ١.95 coat ) hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester عند درجة الصفر المثوية. عند نهاية الإضافة ثم (Je ٠. ) DCM مكافئ) في You ملء ساعة عند درجة الصفر المئوية. غسل الطور العضوي بواسطة ١ تقليب الخليط لمدة ركز المحلول في الفراغ ليعطي المركب ٠. (Na2SO4) محلول من 14011003 ثم جفف T° ٠3١7.7 /شحنة ALS :251245.)٠00 cpa 0.8) 4 العنوان في صورة عجينة دقائق £.0A وقت الحفظ [M+H+]
YY4A
Ye 2-acetylamino- -أسيتيل أمينو -؛ -فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك " ° .4-fluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0: : 0 0 2 يب الم re . NH / 0 A NH 0 حل o أضيف محلول من ¥ -أسيتيل أمينو -؛ -ميثان سلفونيلوكسى ميثيل -إستر ميثيل 2-acetylamino-4-methanesulfonyloxymethyl-benzoic acid methyl حمض بنزويك Yo دقائق إلى خليط ٠١ عبر فترة (Je) +) CH3CN ملي جزيئي) في ١/.7 جمء 7 ) ester - تاج ١8 جم؛ ؟ مكافئ) و 7.0 ) potassium fluoride سبق تقليبه من فلوريد بوتاسيوم مكافئ) في 113017© )£0 مل). تم تقليب الخليط عندئذ في 8م لمدة ١١ مجمء؛ 7 من 2 ١ غسل الطور العضوي بواسطة AcOEt برد الخليط وخفف بواسطة Gels £A وركز في (Na2SO4) مائي؛ محلول مشبع من 18011003 ومحلول ملح مشبع؛ جفف HCL TF تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف (a 7 ( الفراغ ليعطي المتبقي البني (Re 0:46 إلى ٠: (صفر hexanes هكسانات [EtOAc «silica gel سيليكا Jin) وميض (774 جم؛ ١ .0) ليقدم مادة صلبة بيضاء وقت الحفظ 87.؛ دقائق [M+CH3CN+H+] Y1V.Y كتلة /شحنة (ESI-MS -أمينو -؛ -فلورو_ميثيل -إستر_ميثيل حمض بنزويك -4-ممنصة.-2 " .fluoromethyl-benzoic acid methyl ester AR 0 0
F
NH 7 NH oP إلى محلول من ؟ -أسيتيل (Jat) مركز sulfuric acid أضيف حمض كبريتيك 2-acetylamino-4-fluoromethyl- أمينو -؛ -فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك Yo وارتجع (de ٠ ( MeOH مكافئ) في 3.17 oa ٠ ©) benzoic acid methyl ester
"١١ -4 إلى pH ساعة. تم تبريد الخليط وركز في الفراغ. أضيف الماء وضبط ١ الخليط لمدة استخلص الطور المائي بواسطة 86018 اندمج الطور NaOH بإضافة ١ع من ٠١ 0٠ ركز المحلول في الفراغ (Na2S04) العضوي؛ غسل بواسطة محلول ملح مشبع وجفف .)1٠٠0 جم ٠١7( ليعطي المركب العنوان على هيئة زيت برتقالى أصفر وقت الحفظ )9.£ دقائق [M+H+] 145401 كتلة /شحنة :2515 2-amino-d4- -أمينو -؛ -فلورو ميثيل 07 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك " ١ .fluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester 0 o
F NH, F NH, 0 iodine مكافئ) ويود ١ pa 7 ) silver sulfate أضيفت كبريتات الفضة Yo ساعة. رشح ١ مكافئ) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة Vaan) VY ) الخليط خلال وسادة من سيليت وغسل بواسطة 80011. ركز المحلول في الفراغ ثم خفف مائية مشبعة؛ ١ج من محلول NaHCO3 الطور العضوي بواسطة Jue AcOEt بواسطة وركز (Na2S04) ومحلول ملح مشبع؛ جفف sodium thiosulfate ثيو كبريتات صوديوم الفراغ ليعطي مادة صلبة فاتحة ( 4. جم). تمت تنقية الناتج الخام بواسطة S&T ٠٠١ (صفر: hexanes 20/56/هكسانات silica gel كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا .)774 جم V.00) للبياض Alle ليقدم مادة صلبة (Ae :٠١ إلى وقت الحفظط 9.81 دقائق [M+CH3CN+H+] Yoir.y كتلة /شحنة ESI-MS - (Jr -أمينو -؛ -فلورو ميثيل -© -( -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ " 2-amino-4-fluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)- إستر ميثيل حمض بنزويك Yo .benzoic acid methyl ester ملم Bt 2
ارفلا أضيف ١ -أيزو بروبيل =0 -ثلاثي بيوتيل ستائيل -111 -بيرازول isopropyl ٠ ١( 5-tributylstannanyl-1H-pyrazole جمء ٠١١ مكافئ) و ١77( pd(dppF)2CI2 ١٠ pre TO مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -فلورو ميثيل =0 -يود -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-fluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ) .10 مجم؛ 7.٠١ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان (Je 7١( dioxane وتم تقليب الخليط الناتج عند 90م لمدة VA ساعة. أضيف ١ مكافئ من العامل الحفاز وتم تقليب الخليط عند 10م لمدة VA ساعة. أضيف ١ مكافئ من العامل الحفاز وتم تقليب الخليط عند 0م لمدة Ye To ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا gel دهاز محر2)0/ هكسانات hexanes (صفر Yoo إلى ((ve :¥o ليقدم مادة صلبة صفراء فاتحة )¥ ؛ امجمء 18( (ESI-MS كتلة /شحنة [M+H4] YAY.Y وقت الحفظ 5.9١ دقائق VIN -فلورو ميثيل -7 -(1 -أيزو بروبيل 2H- -بيرازول Y= (Jr P= ؛ -ثنائي أوكسو -<٠؛ ؛ li هيدرو -28 -كينازولين Yo -يل ] -ميثان سلفوناميد Ne [7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 0 0 ليم 9 اليم Sly — Stet F NH, F “No 0 H أضيف +.T'0) ESN ملء © مكافئ) ثم YYVY) (CCIB0)2CO مج LV مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -فلورو ميثيل om -(7 -أيزو بروبيل -211 - بيرازول (dr Yo -إستر_ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-fluoromethyl-5-(2- se ATE cans Y¢ 3 isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester T° جزيئي) في DCM )10 مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعة أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الخام في THR أضيف 202 ٠١١( مجي ٠١ مكافئ) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة dels ١ ثم أضيف NaOH YY4A
ل (Je ١097 ؛ع١( Sle وقلب الخليط لمدة Ye دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف eld ضبط pH إلى 4-7 بإضافة اع من Hel مائي. استخلص الطور المائي بواسطة 0ه مرتين. اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت (Na2S04) Yr وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. أذيبت المادة الصلبة في ٠١ مل من 1014 ثم أضيف ٠ مل من هكسانات 8 . عولج الخليط بالموجات الصوتية لمدة ١ دقيقة. رشحت المادة الصلبة الناتجة؛ غسلت بالهكسانات 5 وجففت بفراغ Je لتعطى المركب العنوان cane TYV) 119( على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض. 281-118: ALS أشحنة 4 ؟ [M+H+] وقت الحفظ 4 دقائق "H-NMR 0450-4, 400 MHz) 11.07 (bs, م0 5.30 1H); 7.76 (4, 1H, J = 1.07 Hz); 7.55 (4, IH, J = 1.58 Hz); 7.40 (s, 1H); 6.30 ) 1H, J = 1.77 Hz); 2H, J = 46.55 Hz); 4.14 (m, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (d, 6117 = 6.51 Hz). مثال :٠١ 11 -[ 7 -ثنائي فلورو ميثيل -76 -(؟ -ميثيل -211 -بيرازول Lovo ٠ يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو EA ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide . " -أسيتيل أمينو -؛ -فورميل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-4- .formyl-benzoic acid methyl ester Ye 0 0 HO ™ Ox NH EN 0 أضيف V.TY) MnO2 جم؛ Y مكافئ) إلى معلق من 7 -أسيتيل أمينو -؛ - هيدروكسى ميثيل -إستر ميثيل (aes بنزويك 2-acetylamino-4-hydroxymethyl- VY aa) .V) benzoic acid methyl ester ٠ ملي جزيئي) في (Je £4) DCM وتم تقليب الخليط الناتج عند 0٠م لمدة VA ساعة. أضيف 2 )231+ جم؛ ١ مكافئ) وقلب الخليط عند 9٠ م لمدة ١ ساعة. برد الخليط» رشح خلال وسادة من سيليت Celite وغسل ١ 1
بواسطة 0014. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي مادة صلبة صفراء خام. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا gel معتلتى [EtOAc حكسانات hexanes (صفر : ٠٠ إلى +8 :0©)) ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء فاتحة aS ESI-MS (7A (p> ٠١١ ©) /شحنة 117.7 Lisl cdg [M+CH3CN+H+] yo 48 دقائق. ٠١ " -أسيتيل أمينو SU ET فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 .acetylamino-4-difluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0 Os NH CX, oP Fo y أضيف دى أوكسو فورميل deoxo-fluor )0% ملء ٠١١ مكافئ) إلى محلول من ¥ -أسيتيل أمينو -؛ -فورميل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-4-formyl- ٠ ١( benzoic acid methyl ester جم؛ 5.997 ملي جزيئي) في (Je ٠ ( DCM وتم تقليب ٠ - المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة. صب الخليط في NaHCO3 مائية مشبعة ٠٠١( مل) ثم قلب لمدة 10 دقيقة. انفصل الطور العضوي من الطور المائي؛ جفف (Na2504) وركز في الفراغ ليقدم زيت برتقالي ٠ 0) ala جم)._ تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا hexanes <UlLuSa/ EtOAc «silica gel (صفر: ٠٠١ إلى (RE ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء Wa) © مجم؛ 00/( AS :ESI-MS /شحنة 785.7 [M+CH3CN+H+] وقت الحفظ ٠.٠. دقائق " -أمينو -؛ -ثائي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك p-aminod- .difluoromethyl-benzoic acid methyl ester o 0 ”0 ”0 F oA F :
YY. 2- -أسيتيل أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ¥ Gul ملي WV aa Y. ¥) acetylamino-4-difluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye مل). ارتجع المحلول الناتج A) وأضيف 112504 مركز (Je ٠٠١( MeOH جزيئي) في بإضافة ٠١-4 إلى pH ساعة. برد الخليط وركز في الفراغ. أضيف الماء وضبط ١ لمدة مرة). اندمجت الأطوار Y) AcOet استخلص الطور العضوي بواسطة NaOH "ع من ركز المحلول في لافراغ (Na2Sod) العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع وجففت تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (pa 7.7( ليعطي زيت أصفر Yo إلى 0؛: 10)) ليقدم ٠٠١ (صفر: 5 GULLS [EtOAc «silica gel (جيل سيليكا إنتاج). 77.8 aa). A) المركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء فاتحة دقائق 0.Y + وقت الحفظ [M+CH3CN+H+] 7 7؟ ١7 كتلة إشحنة :ESI-MS 2- -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك " Vo .amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester 0 0 7 | 2
JL IT
F F ak Vo مكافئ) إلى محلول من ١ جم؛ مكافئ) و 12 (0 7.0 جم؛ Yor A) Ag2SO4 أضيف 8 2-amino-4- حمض بنزويك we فلورو_ميثيل -إستر J -أمينو -؛ "
EtOH ملي جزيئي) في 9.84 can 4 A) difluoromethyl-benzoic acid methyl ester ساعة. رشح الخليط ١ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة (Je Vo) ركز المحلول في الفراغ ثم خفف EtOH بواسطة Jue 5 Celite خلال وسادة من سيليت مائية مشبعة؛ ١ج من NaHCo3 بواسطة 012ي8. غسل الطور العضوي بواسطة Yo مائية ومحلول ملحي مشبع وجفف (02504). ركز المحلول في الفراغ 3 إنتاج). 560 aa ٠ 1) ليعطي المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض وقت الحفظ ل8/.*# دقائق. [M+CH3CN+H+] 14.7 كتلة /شحنة :2515 ماطف
= -ميثيل -211 -بيرازول -؟ -يل) ١(- 07 ؟ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل 2-amino-4-difluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- إستر ميثيل حمض بنزويك benzoic acid methyl ester 0 0: يحل 0 ! 2 1 NH, l-methyl-5- -ميثيل = -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ١ أضيف مجم؛ YET ( pd(pph3)2C12 مكافئ) و ٠.9 جمء ٠ A) tributylstannanyl-1H-pyrazole مكافئ) إلى محلول من ¥ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يود -إستر ميثيل ..١# Ye
Ve. ) 2-amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك وتم تقليب الخليط الناتج (Je Yo) dioxane ملي جزيئي) في ثائي أوكسان 7.79 pe ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج YA sad عند 90م hexanes هكسانات [EtoAc silica gel سيليكا din) الخام بواسطة كروماتوجراف وميض مجم Yoo) ليقدم المركب العنوان على هيئة زيت أصفر (00 zon إلى ٠٠١: (صفر ٠
VAR
دقائق. £.4Y وقت الحفظ [M+H+] YAY.Y كتلة /شحنة :ESIMS £ Y= -ميثيل -211 -بيرازول -؟ -يل) Y)= = ا -ثنائي فلورو ميثيل FN
N- -يل [ -ميثان سلفوناميد Y= -كينازولين 2H- -ثنائي أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو _ [7-difluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- Yo .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 72 كل ل لم
F -— م لا
F 9 ا F YY4A
أضيف ٠١7 pa ١١٠١( (CCI30)2CO مكافئ) إلى محلول من "-أمينو-؛ -ثنائي YT فلورو ميثيل oo -(7 -ميثيل -211 -بيرازول --يل) -أسر ميثيل حمض بنزويك -2 amino-4-difluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ٠ ) مجمء +o V) ملي جزيئي) في V0) DEM مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في THF أضيف A) CH3SO2NHNH2 مجم؛ !.١ مكافئ) وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ١ Yo ساعة؛ عولج الخليط بواسطة NaOH مائي (١ع؛ (de ١728 لمدة Yu دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط pH إلى =F بإضافة ١ع من 110 مائي. استخلص الطور المائي بواسطة AcOEt (7 مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت (Na2So4) وركزت في الفراغ ليعطي مادة صلبة خام. تم تقطير المادة الصلبة في VO مل من DCM /هكسانات .)!/١( رشحت المادة الصلبة Clue dail te بواسطة هكسانات hexanes وجففت لتعطى المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض (ESI-MS. (700 cane You) كتلة /شحنة 785.7 [M+H+] وقت الحفظ 4.16 دقائق "H-NMR 0150-4, 400 MHz) 12.04 (s, 1H), 10.34 (s, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 6.83 (t, 1H, J = 54 Hz), 6.34 (s, 1H). 3.62 (s, 3H); 3.17 (s, 1H) Yo مثال V [- 14 :١١ -ثنائي فلورو ميثيل T= -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -© -يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -١ء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين [Jr Yo - ميثان سلفوناميد N-[7-difluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo- .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide " -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -(؟ -أيزو بروبيل 2H -بيرازول Y= - يل) -إستر_ dis حمض بنزويك 2-amino-4-difluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H- .pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester حأ
N-N 0 0 2 = 0 E —_— 0 NH, F NH, F F أضيف ١ -أيزو بروبيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول 1-isopropyl- ٠١١( S-tributylstannanyl-1H-pyrazole | 8 جمء ٠.١ مكافئ) و YAY) pd(dppF)2CI2 مجم؛ ١٠ مكافئ) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر ميثيل (aes بنزويك 2-amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ٠.5 cana YOu ) ملي (ui في ثنائي أوكسان ٠ ) dioxane مل) وتم تقليب الخليط الناتج عند ade لمدة VA ساعة. أضيف جزء AT من العامل الحفاز ١0٠ مكافئ) وتم Te تقليب الخيط عند 80م لمدة 7 ساعات إضافية. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. ثمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا «silica gel 0/ هكسانات ٠٠: Sa) hexanes إلى ((v ٠ :7١ ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض 7880مجمء 4 2551115.)725: كتلة /شحنة [M+HH] YY oF وقت الحفظ 4 5.5 دقائق VIN -ثنائي فلورو ميثيل 17 -(؟ -أيزو بروبيل 2H -بيرازول Y= -يل) - "؛ ؛ SE أوكسو -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[7-difluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide py 0 N= Ju Pe 7 N 0 H 9 ,0 N-§— = يب © F NS نم w, F E H أضيف 8327 (1oilSe ¥ co +.0Y) ثم YTV) (CCI30)2C0 مجم؛ ١١7 مكافئ) إلى محلول من ١ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل 0m -(7 -أيزو بروبيل -211 - ماق
YY¢ 2-amino-4-difluoromethyl-5-(2- حمض بنزويك Je -إستر (Jr بيرازول -؟ ملي ٠.5 ؛مجم YA) isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ساعة. ١ تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة 5. (Je) ©) DCM جزيئي) في أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في 711. أضيف 0113802017012 )£4 1 مجم؛ ©
NaOH ساعة. ثم أضيف ١ مكافئ) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة. أزيل المذيب في Ye مل) وقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١4 gd) مائي. استخلص HCL بإضافة ١ع من £-F pH إلى pH الفراغ وأضيف الماء. ضبط مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي Y) AcOEt الطور المائي بواسطة وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. أذيبت المادة الصلبة (Na2Sod) مشبع؛ جففت TO مل). عولج الخليط بالموجات V+) hexanes وأضيفت هكسانات (Jo V+) DCM في دقيقة. رشحت المادة الصلبة الناتجة؛ غسلت بالهكسانات وجففت لتعطى ١ الصوتية لمدة كتلة ESI-MS (771+ المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض (206 مجمء دقائق £.0Y وقت الحفظ [M+H+] 4٠4.4 /شحنة 11-11 م01150-4) 400 MHz) 11.23 (bs, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.57 (d, 1H, J = 1.64 Hz); 7.55 (5, 1H); 6.80 (t, 1H, J= 54.1 Hz); 6.32 (d, 1H, J= 1.71 Hz); 4.12 (m, 1H);3.16 (5, 1H); 1.31 (d, 6H, J= 6.38 Hz). -(7-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل) -؛ 4 -ثنائي N= -إيثيل ١ [- 18:67 مثال N-[7-ethyl- -ميثان سلفوناميد ] Jr ¥= أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو-211 -كينازولين Ye 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl}- .methanesulfonamide 4-bromo-2-nitro-benzoic -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك Yo -برومو .acid methyl ester Yo 1 0
OH _ ات — or 0 Br ِل 0 YYaA
YYo ملى 010 (Ja TY.Y) Mel ملي جزيئي) و ©) 8A «Ja V4.1) DBU أضيف 4-bromo-2-nitrobenzoic إلى محلول من 4 -برومو -؟ -حمض نيترو بنزويك (om عند درجة الصفر المئوية. )لم٠٠١( DMF ملي جزيئي) في ٠١" pa YO .( acid مرة). غسلت الطبقات العضوية Y) EtoAc صب الخليط على الماء واستخلص بواسطة Ye وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي (Na2Sod) المدمجة بالماء ( " مرة)؛ جففت hexanes ؟ هكسانات iV silica gel بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا -؛ gm 7 على هيئة زيت أصفر. )7948 a 77.74( ليقدم المركب العنوان (EtOAc .2-nitro-4-vinyl-benzoic acid methyl ester -فينيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 0 _ 0
SOY
0 0
Br N > +O 0 nN. 0 ملي جزيئي) 5076 «Ja ).V) tributylvinyltin قصدير dish أضيف ثلاثي بيوتيل - ملي جزيئي). إلى محلول من ؛ -برومو -؟ ١745 (pane YVO.£) pd(ph3p)2CI2 و con) ) 4-bromo-2-nitro-benzoic acid methyl ester تيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك Ye. مل). تم تقليب خليط التفاعل في 80م ©) dioxane أوكسان AB ملي جزيئي) في TAC بعد إزالة الراسب (EtOAc ساعةء برد لدرجة حرارة الغرفة وخفف بواسطة VA Bad بالترشيح؛ ركز المحلول في الفراغ. تمت تثقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض ليقدم المركب (EtOAc هكسانات: ٠:١ « hexanes هكسانات silica gel سيليكا Jaa)
ESI-MS ٠. أصفر Cu) على هيئة (HPLC نقاء فق بواسطة ١٠٠ العنوان ) أ مجم؛ Yo وقت الحفظ ¢ ).0 دقائق. [M+HH] ٠١7 /شحنة AS 2-amino-4-ethyl-benzoic -أمينو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك Y .acid methyl ester ١ 1
اف 0 بل - بتك o NH, تم رج محلول من ؟ -نيترو -؛ -فينيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2-0100-4 AY +) vinyl-benzoic acid methyl ester ٠ مجم؛ 47.¥ ملي جزيئي) في V0) MeOH مل) تمت 112 ( ١ بار) في وجود 00/0 ١7 ٠0( جم) عند ٠2م لمدة © ساعات بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ رشح خليط التفاعل وأزيل المذيب في الفراغ ليقدم الناتج العنوان TAY) مجمء £37( الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تتقية أخرى. [ESI-MS ALS /شحنة ٠800٠ [+14+11] وقت الحفظ 5.١“ دقائق. Y -أمينو - - إيثيل 07 gem -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-d-ethyl- .5-iodo-benzoic acid methyl ester OL : اا Co NH; | NH, أضيف ATA 0) Ag2S04 مجمء 7.79 ملي جزيئي) و 12 VAAN) مجم 7.79 eT جزيئي) إلى محلول من ١ -أمينو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 3-amino- deethyl-benzoic acid methyl ester )+ © مجمء 1-74 ملي جزيئي) في 51011 (Je Y) وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. رشح خليط التفاعل وأزيل المذيب في الفراغ. أذيب المتبقي في EtoAc وغسل الطور العضوي بواسطة ١ج من 1422504 و NaHCo3 مائية مشبعة. أزيل المذيب في الفراغ وتمت Aan الزيت ve البرتقالى بواسطة كروماتوجراف وميض Jia) سيليكا silica gel هكسانات hexanes - 4 هكسانات 6ع0ة156: (EtOAc ليقدم المركب العنوان (170 مجمء (IVY على هيئة زيت برتقالى. 851345: كتلة /شحنة 705.7 [M+H+] وقت الحفظ 1.07 دقائق. مح
فك -أمينو -؛ om Ja -(7 -ميثيل -2 -بيرازول -* (de -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-ethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl .ester po, ol ”0 — تم تحضير ١ -ميثيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول |-methyl-5- tributylstannanyl-1H-pyrazole Ve المطلوب لتفاعل الازدواج وفقاً للطريقة الموصوفة سابقاً. وزن Y -أمينو 07 -يودو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-5- iodo-4-ethyl-benzoic acid methyl ester بن ١97 pa ملي جزيئي) و ١ -ميثيل = To © -ثلاثي بيوتيل ستانيل 1117 -بيرازول 1-methyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole )£19 مجمء ٠١١ مكافئ) في الهواء وأضيف إلى قارورة مجففة على لهب. أضيف A] ١ ٍ -ثنائي (ثنائي das فوسفينو) -فيروسين ] ثنائي كلورو بالاديوم -1,17] VO bis(diphenylphosphino)-ferrocene]dichloropalladium مجم؛ ).+ مكافئ) وأغلقت القارورة بسدادة. أضيف ثنائي أوكسان (J ) dioxane وتم تقليب الخليط عند ٠٠١ م لمدة ١١-6 ساعة (تحكم مرجعي (TLC أذيب الخليط بواسطة (EtoAc رشح وتم تبخيره للجفاف. : تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف (ams (هكسانات وعدة»16 إلى 2:0/6/هكسانات hexanes (؟: ((V لينتج Y -أمينو -؛ -إيثيل —0 -(7 -ميثيل -211 - بيرازول -؟ (Jr -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-cthyl-5-(2-methyl-2H- ١ Y) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester مجمء 7778 (ZU على هيئة مادة صلبة £0 صفراء. ABS ESIMS /شحنة 770.7 [MAH] وقت الحفظ 6.37 دقائق. " -(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -إيثيل —0 -(7 -ميثيل -211 - بيرازول (dr Y= -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-(4-chloro-phenoxycarbonylamino)- .4-ethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester YY4A
YYA
N-N" 0 Nn’ 0 = o” — = 0”
Oy 0” 0
A1) 4-chlorophenyl-chloroformate أضيف ؛ -كلورو فينيل -كلورو فورمات - 211- -أمينو-؛ -إيثيل -5 -(7 -ميثيل ١ مكافئ) إلى محلول من ٠١١ ميكرول؛ 2-amino-4-ethyl-5-(2-methyl- 2H- -إستر_ميثيل حمض بنزويك (Jr بيرازول -؟ ملي جزيئي) في ثنائي ١0576 مجم؛ ١ £0) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester م لمدة " ساعة (تحكم مرجعي ٠ تم تقليب الخليط في (Js V.0) dioxane أوكسان Ye تم تبخير الخليط للجفاف. استخدمت المادة الصلبة التي تم الحصول عليها الصفراء (TLC دقيقة). TAY أخرى. (وقت الحفظ A في الخطوة التالية بدون ؛ -ثنائي Y= -بيرازول - -يل) 2H die Y)- = ل -[ ل -إيثيل
N-[7-ethyl- -ميثان سلفوناميد ] Or T= -كينازولين 2H- أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو 6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- .methanesulfonamide Ye py 0 Non o 0” به No
CL, a بم 35
LY H © Yo ٠١١ مجم VY) methanesulfonyl hydrazide أضيف هيدرازيد ميثان سلفونيل - -(؛ -كلورو ١ ميكرول؛ * مكافئ) إلى محلول من TY V) i-pr2NEt مكافئ) و -ميثيل -21 -بيرازول -* -يل) Y)= 0 فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل © 2-(4-chloro-phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2- -إستر ميثيل حمض بنزويك ملي جزيئي) YF cane Yay ) methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester لمدة 176 ساعة (تحكم JA مل). تم تقليب الخليط في ١( dioxane في ثنائي أوكسان تم تبخير الخليط للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف ٠ (TLC مرجعي 7 1
اطظة وميض MeOH/DCM) ) 60 ليقدم 17-[ 7 -إيثيل -6 -(7 -ميثيل -211 -بيرازول - * -يل) -؟ ؛ -ثنائي أوكسو ٠ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد N-[7-ethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H- ١7 ) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide مجمء 7974 إنتاج) على هيئة مادة صلبة VO بيضاء. ABS ESIMS /شحنة 74.4 [M+H+] وقت الحفظ 0¢.£ دقائق. تم تخليق النواتج التالية بطرق مشابهة. Vo مثال NY -[ ا -إيثيل A= -(7-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل) EY -ثنائي أوكسو ٠ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[7-ethyl- 6-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1 ,A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide N-NT 7 N 0 H 7 2 Ns Koo 0 للم H (ESI-MS كتلة /شحنة [M4HH] YVALE وقت الحفظ 5.٠76 دقائق. مثال 64 :11 -[ 7 -إيثيل = (7-ميثيل-211-بيرازول -؟-يل) -؟ء 4 -ثنائي أوكسو ٠- ؛ -ثنائي هيدرو -217 -كينازولين T= -يل ] -ميثان سلفوناميد N-[T-ethyl- 6-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide ل لإ N 0 H 2 = ب Koo N 0 H ESI-MS Ye. كتلة /شحنة 8 [M+H4] YAY. وقت الحفظ 4.٠95 دقائق. حأ
YY. - 2H- -أيزو بروبيل = -[ ؟ -(7 -ميثوكسى إيثيل) ١7 (- 18: 659 مثال - أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ SE EY (dr 3- بيرازول ٠
N-{ 7-isopropyl-6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-y1}-2,4- يل { -ميثان سلفوناميد .dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide \ 8
NN © بم م ب ل oo لم 0
H
وقت الحفظ 4.8 دقائق [M+H+] ؟ ٠85 كتلة /شحنة (ESI-MS ؟- -أيزو بروبيل -211 -بيرازول Y )- > ل -أيزو بروبيل - N 11 مثال Vo -ميثان [ Or Y= -كينازولين 2H يل) -» ؛ -ثنائي أوكسو 0 ؛ -ثنائي هيدرو
N-[7-isopropyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-1,4-dihydro- سلفوناميد .2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide = / H = NJ) .o
N Ss”
Oo 1
N 0
H
-بيرازول يا -يل) لا -ثلاثي 2H)- 1 - -ثنائي أوكسو ّ ¢ Y 1- N . 3 7 مثال Ye
N- -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد 2H- ؛ -ثنائي هيدرو ء٠- dive فلورو [2,4-diox0-6-(2H-pyrazol-3-yl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
YY4A
H
N- y N 0 H 0 = N-S— " و :
F H
F
دقائق 4.0٠ وقت الحفظ [M+H4] ٠" /شحنة ALS (ESI-MS -إيميدازول -7 -يل) -؟؛ ؛ -ثنائي THE -ميثيل ١(- + [- NTA مثال -ميثان ] Oro هيدرو -211 -كينازولين SEE ء٠- -ثلاثي فلورو ميثيل VT أوكسو N-[6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4- سلفوناميد .dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide 2 70 o 0
N »م N- i
F N No
F H
F
وقت الحفظ 7.88 دقيقة. (M+H4] 404.7 /شحنة ABS :ESIMS Ye مثال 15: 11 -( -ميثان سلفونيل ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7 -ثلاثي فلورو
N-6 هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد JE ؛ ٠ ميثيل methanesulfonylmethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3- .yl)-methanesulfonamide Ye. 0-5-0 0 01 0 : yo
F yo
ALE) YY وقت الحفظ [M4HH] 7 كتلة /شحنة :ESI-MS - (Jr Y= -بيرازول 2H -ميثيل TY) +- -فلورو ميثيل ١ [- NY مثال -يل ] -ميثان سلفوناميد Y= أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين SE 7 Ye ١ 1
97ص N- [7-fluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H- ° .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 9م o بال yo AES ESI-MS /شحنة 774.7 [M+H+] وقت الحفظ 2.77 دقائق مثال ١لا: 18 -[ ١ ؛١(- ١7 -ثنائي فلورو -إيثيل) -6 -(7 -أيزوبروبيل -211 - بيرازول -* -يل) EY -ثنائي أوكسو ٠- ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين vo - ب يل ] -ميثان سلفوناميد N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yD)- .2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide sag E -؟ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك 4-bromo-2-nitro-benzoic .acid methyl ester or COMe Br NO, Al أضيف J We A سيكلو [ 8.4.60 ] ob v= af 18 «Ja 1820 95( diazabicyclo[5.4.0Jund-7-ene 4 ملي جزيئي) و 1185 ١١١4( مل؛ 7 5 ملي جزيئي). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوية لمدة 10 دقيقة وفى درجة حرارة الغرفة لمدة 7؛ ساعة. صب الخليط على الماء واستخلص بواسطة EtoAc (7مرة). غسلت الأطوار العضوية المدمجة بالماء Y) مرة)ء جففت (Na2So04) وركزت للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات إلى [EtoAc هكسانات (؟: 7)) ليعطي ؛ -برومو Yo -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -4 YY EY aa 7 ) bromo-2-nitro-benzoic acid methyl ester 5 ملي جزيئيء 78(
yyy o
H-NMR (CNL ann MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 2.3, 10.5112 1H), 7.66 (d, J = 2
Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). 4-(1-ethoxy-vinyl)- -إيثوكسى -فينيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ١ )- ¢ benzoic acid methyl ester
CO, Me COMe
Br” 0 wo. JLo
OEt 4-bromo- -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك Yo سخن محلول من ؛ -برومو ve. تتراكيس -(ثلاثي ٠. ملي جزيئي) YAO an ٠ ) 2-nitro-benzoic acid methyl ester
Y.Af (an £.£%) tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium فينيل فوسفين) حبالاديوم tributyl-(ethoxyvinyl)-tin ملي جزيئي) و ثلاثي بيوتيل -(إيثوكسى فينيل) -قصدير إلى ١٠م لمدة (Je ١7©( dioxane ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان OVA pa 7٠١5( ساعة. ترك الخليط ليبرد لدرجة حرارة الغرفة ثم أضيف الماء و 82ه:8. استخلص ١١ Te الأطوار العضوية المدمجة (Na2So04) مرات). جففت ©( EtoAc المائي بواسطة shall وركزت للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات -إيثوكسى -فينيل) -إستر ١(- (؛: 1( ليعطي ؛ hexanes إلى ع5ه/هكسانات hexanes ٠٠.6 can V.1Y) 4-(1-ethoxy-vinyl)-benzoic acid methyl ester ميثيل حمض بنزويك [M+H+] YoY كتلة /شحنة ESI-MS على هيئة مادة صلبة بنية. (IVR ملي جزيئيء 4 وقت الحفظ 004 دقائق. 4-acetyl-2-nitro-benzoic -أسيتيل -؟ -نيرتو -إستر ميثيل حمض بنزويك .acid methyl ester
So COMe
NO, AL, 08 0 7 1
عولج محلول من ؛ ١(- -إيثوكسى (J -إستر ميثيل حمض بنزويك Ale ethoxy-vinyl)-benzoic acid methyl ester (17. جي (Ye. في (Je ٠٠١( THF بواسطة HCl مائي ) ١ 2 لال (Je وثم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ٠ ساعة. صب الخليط عندئذ على EtoAc وغسل بالماء ) Y مرة) ٠. جفف الطور العضوي «(Na2Sod) رشح وركز في الفراغ. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (©2510/8/هكسانات ١ ) hexanes إلى (Vi) ليعطي 4 - أسيتيل -؟ -تيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك 1.YV) 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid methyl ester جم؛ YAO ملي جزيئي؛ 794) وقت الحفظ 74 دقيقة. 'H-NMR (CDCl, 400 MHz) 8.50 (d, /= 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=1.6, 9.8 Hz 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). ؛ ١ OV) -ثنائي فلورو -إيثيل) -7-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -1,1)-4 difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester oe COMe > NO, LL 5 F \o أضيف دى أوكسو فلور 1.Y Je ٠٠ AY) deoxofluor ملي جزيئي) إلى محلول YO .من 4 -أسيتيل -؟ “نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid pa ٠.١( methyl ester 4.44 ملي جزيئي) في (de ٠٠١( DCM قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة $A ساعة وأضيف جزء آخر من دى أوكسو فلور de +8 ©) deoxofluor 1.77 ملي جزيئي). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة. أضيفت 3 مائية مشبعة وتم تقليب المحلول في درجة Ee حرارة الغرفة لمدة ٠ دقيقة. استخلص الطور المائي بواسطة DCM (؟ مرات) وجففت الأطوار العضوية المدمجة (Na2S04) ؛ رشحت وركزت في الفراغ. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات 65 إلى [EtOAc هكسانات hexanes )١:( ليعطي ؛ -(١؛ ١ -ثائي فلورو -إيثيل) -7-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك طرف
YYo جمء 7.57 ملي ٠. (لا نع 4-(1,1-difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ©
NVA جزيثئي؛ "H-NMR (CDCl, 400 MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.79 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.5 Hz, 3H). 8 2- -ثنائي فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ١ ؛١(- Eo -أمينو ¥ .amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester
CL CC
F عم الا
I NO, NH,
F
-ثنائي فلورو -إيثيل) -7-نيترو -إستر ميثيل VO) عولج محلول من ؛ جم VY) 4-1 _1-difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك
EtOH في Nickel-raney بواسطة رانى نيكل (Je £4) MeOH ملي جزيئي) في 51 ..١( 112 مل) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات تحت ) -ثنائي VN) تم ترشيح الخليط عندئذ وركز في الفراغ ليعطي ؟ -أمينو -؛ ٠ بار) Ye 2-amino- 4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك . على هيئة زيت أصفر (AY (Gude ملي ٠.١5 جم؛ ٠ ¥+) acid methyl ester -إستر ميثيل حمض sero -ثنائي فلورو -إيثيل) ١ (7 -أمينو -؛ " .2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester بنزويك CO,Me ! CO,Me
F ج] ال
NH, NH,
F F
-ثائي فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل ١ تم تقليب خليط من 7 -أمينو -؛ -(؛ جم؛ ١ .( 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك
TY جي 1.A1) Ag2S04 ملي جزيئي) و ٠0.07 جمء ١ OY) 12 ملي جزيئي) ٠4 ساعة في درجة حرارة الغرفة. رشح المعلق ١ مل) لمدة $e ) EtOH ملي جزيئي) في Ya وغسل مرة بواسطة + )7 1102803 مائية. جففت BIOAC وخفف المرشح بواسطة Yale
الطبقة العضوية (82504)؛ رشحت وركزت في الفراغ لتعطى ١ -أمينو -4 Va) ٠ ثائي فلورو - إيثيل) O° -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino- 4-(1,1-difluoro- OA ax Y.4A ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester ملي (ue 187( على هيئة مادة صلبة بنية. ALS :ESIMS /شحنة [M+CH3CN+H#] VAY وقت الحفظ 6.71 دقائق. اليم COMe = coMe جم الم F مه مجع F F أضيف ١ -أيزو بروبيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول Lisopropyl- a ٠١٠ £) S5-tributylstannanyl-1H-pyrazole 7.84 ملي (Suis و pd(pph3)2C12 ١70( مجم؛ ١777 ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ YO) -ثنائي فلورو - OF (Ji -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino- 4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo- v A+ 4) benzoic acid methyl ester Yo جمء 7.7١7 ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان dioxane ٠١( مل)و تم تقليب الخليط الناتج عند 0م لمدة VY ساعة. أزيل المذيب في الفراغخ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا silica gel ع8 /20/هكسانات hexanes (صفر : ٠١ إلى ': 7)) ليعطي ١ -أمينو -؛ - YO) -ثنائي فلورو -إيثيل) om -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول Yo -يل) -إستر Jf 0 حمض بنزويك 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3- ١ ( yl)-benzoic acid methyl ester مجمء ١477 ملي جزيئي» AVS :251145 (VA /شحنة [MH] TYE وقت الحفظ 6.79 دقائق ١ (7-7 1- 1 -ثنائي فلورو (Shad -6 -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول EY (dr Yo -ثائي أوكسو -ء ؛ -ثائي هيدرو -211 -كينازولين Yo -يل ] - ميثان سلفوناميد N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4- .dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide AE ١ 1 ry po اليم 2 Ho osu OLE
NH, آل 0
F F
مجم 141) (CCI30)2C0 4لا ملي جزيئي) ثم «da +. YE £) EBN أضيف - -ثنائي فلورو -إيثيل) -ه ١ ) ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ TEV TE -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك -4-مواسة-2 Y= -بيرازول 2H ("-أيزو بروبيل (1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة ٠١( DOM ملي جزيئي) في ١477 مجمء 12) مل). ©) THF حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الخام في ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط في درجة + TA أضيف 2 (-؛؛ مجمء Te ملي vif de 4 @)) مائي NaOH أضيف عندئذ del 7١ sad حرارة الغرفة ساعة؛ أضيف جزء آخر من ١ جزيئي). بعد تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة. أزيل VY ملي جزيئي) واستمر التقليب لمدة ١4 cde ١5 ع١ ) مائي 31
HCI إلى 4-7 بإضافة "ع من pH المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ 7( EtOAc استخلص الطور المائي بواسطة وركزت في الفراغ ليعطي مادة صلبة خام. (Na2So4) غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت silica gel Wil المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل dan تمت -ثنائي فلورو ١ OV) ١ [- 17 صفر)) ليعطي :٠١ إلى :١( 65 هكسانات [EtOAc 4 1- -ثنائي أوكسو EY -أيزو بروبيل 77 بيرازول -؟ -يل) ¥)= N= -ليثيل) Te
N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)- -ثنائي هيدرو 211 -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد 6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ملي جزيئي؛ ١177 على هيئة مادة صلبة صفراء (؟ © مجمء methanesulfonamide وقت الحفظ 94.#دقائق [M+H+] 478.4 /شحنة ALS (ESI-MS .)43 ١11-111 (CDCls, 300 MHz) 10.15 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.58 (d,J = 1.7 Hz, 1H); 7.54 (s, 2H); 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H);3.33 (5, 1H); 1.71 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.41 (br d, 6H). أ
YYA
- 2H- -ميثيل 7(- (df -ثنائي فلورو YO (- 7 [- N VY مثال - هيدرو -211 -كينازولين -؟ SUE 4 ٠ بيرازول -؟ -يل) -؟؛ 4 -ثنائي أوكسو - ٠
N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4- يل ] -ميثان سلفوناميد .diox0-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide - -بيرازول 2H -(؟ -ميثيل 0m -ثنائي فلورو -إيثيل) ١ -أمينو -؛-( 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-methyl-2H- بنزويك (aes "-يل) -إستر ميثيل .pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester pn [ COMe = CO,Me عي لمجو NH, NH,
F F yu l-methyl-5- -ميثيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ١ أضيف pd(pph3)2C12 ملي جزيثئي) و YAY جمء ٠ ©) tributylstannanyl-1H-pyrazole - -ثنائي فلورو ١ OY) ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ ١775 مجمء VIA) 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo- -إستر ميثيل حمض بنزويك sm © إيثيل) dioxane ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان 7.١9 can v. A+) benzoic acid methyl ester vo ساعة. أزيل المذيب في الفراغ VY وتم تقليب الخليط الناتج عند 40م لمدة (de ٠١ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا - إلى ؟: 7)) ليعطي "-أمينو -؛ ٠١ : (صفر hexanes ©/0:/هكسانات «silica gel ١ 0) -ثنائي فلورو -إيثيل) 0 Y)= -ميثيل 2H -بيرازول T= -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-(1 .1-difluoro-ethyl)-5-(2methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic ٠.١576 cana £Y+) acid methyl ester ملي جزيئي؛ (NY ١ ١ VIN - ثنائي فلورو -إيثيل) T= -(؟ -ميثيل 2H -بيرازول -؟ - يل) X= ؛ -ثنائي أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو 2H- -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان Ye سلفوتاميد N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- :dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide YY4A
ني م " ار دار CO Me == nN = م OL م LX NH, I NO 1 أضيف eda +.AY:) EON 0.47 ملي جزيئي) ثم se YOY) (CCI30)2C0 ١ ملي جزيئي) إلى محلول من * -أمينو -؛ VV) -ثنائي فلورو -إيثيل) Yio om 6 -ميثيل 2317 بيرازول (dr Fo -إستر hse حمض بنزويك -00-4-01,1ن0ة-2 pase EV ) difluoro-ethyl)-5-(2methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester 7 ملي جزيئي) في TY) DCM مل) . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في CH3 inal (Je YY) THF 7١ ¥) So2NH NH2 مجمء ٠.56 ملي جزيئي) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة fo الغرفة لمدة ؟ ساعة. أضيف عندئذ NaOH مائي (١ع؛ ٠١5 «da ٠١5 ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعة. أزيل cual في الفراغ وأضيف الماء. ضبط pH إلى 4-7 بإضافة ١ع HCL مائي. استخلص الطور المائي بواسطة Y) EtOAc 36( اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت Na2So4) وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. تمت تتقية الناتج الخام بواسطة ٠ كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا hexanes ULuSA/EtOAc silica gel إلى ٠:١( 7 إلى ((Y :A لتعطى Sa ١٠١ (- ١ [- N فلورو -إيثيل) -+ - ) " -ميثيل 2H -بيرازول -؟ -يل) Y= ؛ -ثنائي أوكسو f= -ثنائي هيدرو -211 “كينازولين Yo -يل [ -ميثان سلفوناميد N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H- pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesuifonamide على 0° هيئة مادة صلبة صفراء ( EV مجمء ٠١١8 ملي جزيئي» (IA ESI-MS كتلة /شحنة 5004 [M+H#] وقت الحفظ 0.0Y دقائق. 'H-NMR (CDCl, 300 MHz) 9.23 (br s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.90 (brs, 1H); 7.55 (d,J vo Hz, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 6.26 (d, J=1.8 Hz, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.36 (5, 1H); 1.70 (t, J = 2.05 = Hz, 3H). 18.7
مثال ؟لا: 18 ١(- V I= -فلورو -إيثيل) -7-(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول Ym 0٠ <يل) -؟؛ ؛ SE أوكسو -٠ء ؛ SU هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] - ميثان سلفوناميد N-[7-(1-fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo- .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ؛ ١(- -هيدروكسى -ليثيل)-7 -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -4.1 .hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester Ve JOG co,Me NO, A Le 1 أضيف NaBHA إلى محلول من 4 -أسيتيل -7 -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك EEA pa) ) 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid methyl ester ملي جزيئي) في MeOH ve )© مذ). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة (تحكم مرجعي (TLC أضيف الماء إلى خليط التفاعل حتى ظهور محلول معكر أبيض وتم تقليب التفاعل لمدة Vo دقيقة في درجة حرارة الغرفة. أزيل MeOH تحت ضغط منخفض. استخلص الطور المائي بواسطة EtOAc ثلاث مرات. جففت الأطوار العضوية المدمجة (Na2Sod) وركزت في الفراغ لتعطى ؛ ١(- -هيدروكسى -إيثيل) Yo -نيترو-إستر YO ميثيل حمض بنزويك VEY) 4-(1-hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester + AAT على هيئة cu) بني الذي استخدم في الخطوة التالية بدون AED أخرى. وقت الحفظ 5074 دقيقة. ؛ -(١-فلورو Yo (JBI -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك 4-(1-fluoro- .ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester COMe co,Me AL, JL, OH F YY4A
Yen (Je Y) DCM ملء 5.7 ملي جزيئي) في + VY £) DAST أضيف محلول من -نيترو -إستر ميثيل حمض Y= قطرة بقطرة إلى محلول من ؛ -(١-هيدروكسى -إيثيل)
EAE oa Ve ) 4-(1-hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester بنزويك Yo
Y لمدة S00 تم تقليب التفاعل عند 270m) المبرد (Ja V0) DEM ملي 202( في ساعة. أضيف 63 مائية مشبعة إلى خليط التفاعل وتم تقليب المحلول في درجة مرات) وجففت 9 DCM ساعة. استخلص الطور المائي بواسطة ١ حرارة الغرفة لمدة وركزت في الفراغ. تمت تنقية المتبقي الخام (Na2S04) الأطوار العضوية المدمجة إلى hexanes هكسانات silica gel ا اف وميض (جيل سيليكا dale Ye -فلورو -إيثيل)-؟ -نيترو -إستر ١ (- ليعطي ؛ ))71 :¢) hexanes cabiluSa [EtOAc
FEE Te ) 4-(1-fluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ميثيل حمض بنزويك : .)197 ملي جزيئي» 654 "H-NMR (CDCl;, 300 MHz) 7.85 (s, 1H); 7.75 (d, /= 7.9 Hz, 1H); 7.7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 5.60-5.82 (qd, J = 6.45, 47.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 1.70 (dd, J = 6.4,23.7
Hz, 3H). -فلورو -إيثيل) -+ -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل) ١(- VEN -ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان EY
N-[7-(1 -fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4- سلفوناميد .dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Yo 2-amino-4-(1- -فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ١(- -أمينو -؛ " .fluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester
Jo co,Me
NO, AL
F F
-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك Y= عولج محلول من ؛ -(١-فلورو -إيثيل) vo ملي جزيئي) YE جمء en 1) 4-(1-fluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester
YYaA
Yen وتم تقليب (Je YO£) EtOH في Nickel -raney بواسطة راني نيكل (Je Yo) MeOH في بار). رشح الخليط عندئذ ١( 2 الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات أسفل -فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ١(-4- وركز في الفراغ ليعطي ¥ أمينو 0°
CEH ملي ٠١١١ جمء 7 4( 2-amino- 4-1 -fluro-ethyl)-benzoic acid methyl ester 4.85 وقت الحفظ [M+H+] YA /شحنة AES ESI-MS على هيئة زيت أصفر. ))9" دقائق. 2- -إيثيل) 0 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك sos ١(- -أمينو -؟ ¥ .amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester
CGE or
NH, JL,
F F
-فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض ١(- تم تقليب خليط من ؟ -أمينو -؛ 1 ٠.14 رض جم ) 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester بنزويك ملي ٠.35 جمء ٠ OFT) Ag2S0d ملي جزيئي) و ٠19 pa 4 Yo) 12 ملي جزيئي)؛ مل لمدة ¥ ساعة في درجة حرارة الغرفة. رشح المعلق عندئذ V0) EtOH جزيئي) في مائية. 1102504 7٠١ وغسل مرة واحدة بواسطة EtOAC وخفف المرشح عندئذ بواسطة - -أمينو -؛ ١ جففت الطبقة العضوية (8082504)؛ رشحت وركزت في الفراغ ليعطي TO 2-amino- 4-(1,1- -ثنائي فلورو -إيثيل) -5 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ١ oY) ملي جزينيء؛ ٠19 pa 8.؛ 1) Difluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester vio /شحنة ALS ESI-MS الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. . VARY دقائق. 1.20١7 وقت الحفظ [M+H4)
P= -أيزو بروبيل -211 -بيرازول 7(- om -أمينو -؛ -(١-فلورو -إيثيل) " 2-amino-4-(1-fluoro -ethyl)-5-(2-isopropyl-2H- -يل) “إستر_ميثيل حمض بنزويك .pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester
ل I CoMe 2. CoMe oreo أضيف ١ -أيزوبروبيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستائيل -111 -بيرازول 1-isopropyl- pa 654 ( 5-tributylstannanyl-1H-pyrazole Yo 7.046 ملي جزيئي) و pd(pph3)2C12 ١174 aaa VEY) ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ -(١-فلورو-إيثيل)-ه - يودو-إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid ٠١/4 pa 8 NY) methyl ester ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان dioxane )© مل) وتم تقليب الخليط الناتج عند 0م لمدة YE ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. Te تمت تتقية الناتج الخام بكروماتوجراف وميض dia) سيليكا Luss [EtOAc «silica gel hexanes (صفر: ٠١ إلى “: 7)) ليعطي ١ -أمينو -؛ ١(- -فلورو -إيثيل) -ه -(؟ - أيزو بروبيل 2H -بيرازول ¥ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-(1-fluoro- ٠ ) ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester مجم YAY ملي AES :551145 .)717 Aids /إشحنة 207 [MAH] وقت الحفظ LEY دقائق. ١7 [- 1 -(١-فلورو -إيثيل) = -(؟ - أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟؟ -يل) -ء 4 -ثنائي أوكسو SU EO هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد -4, N-[7-(1 _fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 .dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ص لا 1 op لايم oy م و م XX NH, 1 No 1 أضيف EN )2170+ ملء ٠١٠١8 ملي جزيئي) ثم V1.8) (CCI30)2C0 مجم؛ 7 ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -(١-فلورو -إيثيل) om -(7 -أيزو - بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-amino-4-(1-fluoro- ٠ ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester مجم 7958.. ملي جزيئي) في 0014 V) مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ مح ١
Yet
CH3 SO2NH مل). أضيف ©) THE ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في ملي جزيئي)؛ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ١7957 ae (01؛ 2 التقليب purshed ملي جزيئي) عندئذ و ١4 «Ja ١71 ؛ع١( مائي NaOH ساعة. أضيف ملي ١4 ملء nf مائي (اع؛ NaOH ساعة قبل إضافة جزئ إضافي من ١ لمدة pH ساعة؛ أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط £A جزيئي). بعد التقليب لمدة YO (؟ مرة). اندمجت EtOAc استخلص الطور المائي بواسطة (HCI ع١ إلى *-4 بإضافة وركزت في الفراغ (Na2Sod) الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ٠ لتعطى مادة صلبة خام - -فلورو ١(- 7 [- 15 إلى 7: )) ليقدم ١ iY) hexanes معتلنى عخره8/هكسانات gel أوكسو -1 ؛ Su EY -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل) Y= - للثيل) ٠
N-[7-(1-fluoro-ethyl)-6- -ثتائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد (2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- sale والترشيح؛ على هيئة (A /7( بعد التقطير في 1014/هكسانات methanesulfonamide ٠١ /شحنة AS :515 (7V0 (ud ملي ١6497 مجمء ١ 1) ebay صلبة دقائق. Leo وقت الحفظ [M+H4] f° "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 10.6 (bs, ٠ 2H): 7.73 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.44 (s,1H); 6.27 (s, 1H); 5.45(qd, J = 6.6, 47.5 Hz 1H);4.12 (m, 1H); 3.15 (s, 1H); 1.44 (dd, J =5.6, 24.6 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 6H). - v= -بيرازول 2H -فلورو -إيثيل) -6 -(7 -ميثيل ١(- ١ [1- 11: 4 مثال -ثنائي أوكسو -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -218 -كينازولين -7 -يل ] -ميثان ET يل) N-[7-(1 —fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-1,4- سلفوناميد .dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide -بيرازول -© -يل) 2H -فلورو -إيثيل) -# -(1 -ميثيل ١(- -أمينو -؛ ¥ 2-amino- 4-(1-fluoro -ethyl)-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3- -إستر ميثيل حمض بنزويك .yl)-benzoic acid methyl ester ٠
Y¢o pn 1 CO,Me = COMe ال ست 0 1-06011-5- -بيرازول 13- Jolie -ميثيل 07 0 بيوتيل ١ أضيف pd(pph3)2C12 5 ملي جزيئي) 7.4 a +A £Y) tributylstannanyl-1H-pyrazole - -فلورو -إيثيل) ١(- ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ ١-٠ مجم؛ YOU) 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك © مل) وتم © ( dioxane ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ٠.١5 pa ve ¥¥4) methyl ester ٠ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. TE تقليب الخليط الناتج في 0م لمدة silica gel تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا - ورولف-١(- إلى ؛: 1)) ليعطي 7 -أمينو -؛ ٠١ : (صفر hexanes 0/6:/هكسانات -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك -وماعة-2 T= -بيرازول 2H إيثيل)-* -(7 -ميثيل
YA ) 4-(1-fluoro-ethyl)-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester vo وقت الحفظ [M+H+]) YVA /شحنة ABS ESI-MS (7AY ude ملي ١547 مجمء؛ دقائق. 17
X= (dr Y= -بيرازول 2H -ميثيل Y) +- -فلورو -إيثيل) ١(- VIN
N- ؛ -ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -3-يل ] -ميثان سلفوناميد ]7-)1 fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Yo من حم هم ٌ 1 NH, 1 "0 . مجم؛ Y£0) (CCI30R2CO ملي جزيئي) ثم fev «Ja +.070) EON أضيف -ميثيل 7(- om -فلورو -إيثيل) ١(- ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ ASAT 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5- -إستر ميثيل حمض بنزويك (Jr بيرازول -؟ 2H ملي ٠٠١١ بطم مجم؛ ) (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ (Je ٠ ( DCM في (on
YY4A
Yeu
CH3 So2NH مل). أضيف Y +) THF ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في ملي جزيئي)؛ وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ VFO مجمء ١ oY) 11120 ٠ مجم) وترك التفاعل ليتمر لمدة 1)Y) CH3 502 NHNH2 ساعات؛ أضيف جزء ثاني من ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط لمدة ٠١4 «de ٠١ ؛ع١( (Sle NaOH ساعة. أضيف ١
HCI ع١ إلى *-؛ بإضافة pH ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط dy ginal مرة). اندمجت الأطوار Y) EtOAc مائي. استخلص الطور المائي بواسطة وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. (Na2So4) غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت YO silica gel Wl تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل Oud = -فلورو -إيثيل) ١(- ١ [- ليعطي )):٠١ ا إلى :¥') hexanes 0:/هكسانات 6 211- ؛ -ثتائي أوكسو -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو Y= -ميثيل 2117 -بيرازول -؟ -يل) " )
N-{7-(1-fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H- -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Ee
ESLMS ملي جزيئي؛ 777) على هيئة مادة صلبة صفراء فاتحة. ١7/85 مجمء ٠٠ ) [M+H+] FAY كتلة /شحنة 'H-NMR (CDCl, 400
MHz) 10.5 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 6.27 (d, J = 1.95Hz, 1H); 5.44- 5.45 (qd, J = 6.3, 46.9 Hz, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.33 (s, 1H); 1.40-1.48 (dd, J = 6.3, 24.2 Hz, 3H). 0 : للأمثلة التالية؛ إلا إذا أشير لغير ذلك HPLC استخدمت طريقة (DAD (مضخة رباعية Agilent سلسلة ٠١٠١ على HPLC تم إجراء تحاليل Ye ١١ مرئى/17: معدل من diode array مزدوجة مع (Thermostat 2 sac «ailosampler + ae Vo X £ Nucleosil C18 HD عمود: increment إلى 500 نانوم مع ¥ نانوم خطوة الحقن: 5.0 ميكرول. pan مل/دقيقة ؛ درجة الحرارة: 75.0م ؛ ٠٠١ ميكروم ؛ تدفق: 1٠٠١ دقيقة)ء V0) 7٠٠١ دقائق)؛ 1) ٠٠١ + 0 :2]20-0 مذيب أ: طريقة دقيقة). (٠ vo -ثلاثي فلورو Y= -؛ -يل pada No مثال 5: 17 -(؟؛ 4 -ثنائي أوكسو
N-(2,4-dioxo- -ميثان سلفوناميد (dr Y= ميثيل -٠؛ 4 - ثنائي هيدرو 211 -كينازولين 6-pyridazin-4-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1)- .methanesulfonamide Yo
YYaA
Yev 2- -أمينو -* -إيتينيل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك " ° - . amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
FoC NH, FiC NH, . ملي EVA ملء ٠4 ) tributyl(ethynyl)tin أضيف ثلاثي بيوتيل (إيثينيل) قصدير ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -ه 7١١7 مجمء YOOX) )0300400 جزيئي) و 7° > amino 5-06404- أويدو -؛ -ثلاثي_فلورو_ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ملي جزيئي) في ثنائي 5.75 a 6 ) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ساعة. بعد التبريد لدرجة ٠١6 وسخن الخليط إلى ١١م لمدة (Je ٠ ( dioxane أوكسان بواسطة اثنين من And AES وتمت gl حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في hexanes هكسانات silica gel جم جيل سيليكا V0 +) Successire وميض la glag ST silica gel وعندئذ ( 4 جم جيل سيليكا )٠:١ إلى ١ :Y') hexanes هكسانات :DCM +-
VY) ليقدم المركب العنوان ))9 :١ ) hexanes هكسانات EtOAc +- 65 هكسانات مجمء 479( على هيئة مادة صلبة برتقالية بيج. دقيقة. 0.٠4 +[14+11]؛ وقت الحفظ YEE كتلة/شحنة :AP-ES -أمينو 0 -بيريدازين -؛ -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض " . 9-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك ٠
FC NH, FC NH, سخن محلول من 7 -أمينو 0 -إيثينيل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل Tr. 2-amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك ملي جزيئي) ١-54 مجم 00.Y) tetiazine مجم؛ 17 ملي جزيثي) وتترازين 190) في أنبوبة محكمة الغلق في (Je ¥) 1,2-dichloroethane -ثنائي كلورو إيثان 7 ١٠ في ميكروويف عند ١١م لمدة 46 دقيقة وعند ١١م لمدة 40 دقيقة. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في الفراغ. تمت تتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض TO
YEA
:Y) hexanes هكسانات ‘EtOAc « hexanes هكسانات silica gel جم جيل سيليكا ٠١( -أمينو © “بيريدازين -؛-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض ١ ليقدم ))" لا ) 2-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك لطريقة موصوفة في laa tetrazine مجمء +16( على هيئة مادة صلبة. تم تخليق التترازين .J Heterocycl. Chem. 1987, 24, 545-548 Vo
N= -ثلاثي فلورو ميثيل Y= -؛ -يل Gala ٠ -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو N
N-Q4-dioxo-6 -يل) -ميثان سلفوناميد Y= هيدرو 2177 -كينازولين Gur 40 0° pyridazin-4-yl-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)- .methanesulfonamide 0 لا 5
F.C NH, oT FC NS -أمينو 00 -بيريدازين -؛ -يل -؛ -ثلاثي فلورو ١ سخن محلول يحتوي على 2-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl- ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك - ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ ١77 aaa 1. ©) benzoic acid methyl ester ملي جزيئي) في ثنائي + VE ٠ ميكرول Yt) 4-chloropheny! chloroformate كلورو فينيل ساعة. بعد ترك خليط التفاعل ليبرد لدرجة ٠.6 عند 80م لمدة (Je (؟ dioxane أوكسان vo 216 5 (ois ملي +f مجم £A.0) CH3S02NHNH2 حرارة الغرفة؛ أضيف ساعة؛ وبعد التبريد ١ لمدة a Ae ملي جزيئي). سخن الخليط إلى ١77 eds Se YA.0) لدرجة حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في الفراغ. أذيب المتبقي في 1014 وتم ترسيب الناتج بإضافة 20. قدم الترشيح والتجفيف المركب العنوان ( 4 مجمء 779) على هيئة مادة كتلة/شحنة 407 +[24+11]؛ وقت الحفظ 7.07 دقيقة. APES صلبة بيضاء. ٠ - -أيزو بروبيل -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -بيريدازين -؛ -يل 7 [- NVR مثال N-(7-isopropyl-2,4- -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين-؟ -يل) -ميثان سلفوناميد 4 ء١ .dioxo-6-pyridazin-4-yl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 2 amino-5- -أمينو -5 -إيثينيل -؟-أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ¥ .ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester
YY4aA
0 0 ا 0 NH AH سخن محلول من ؟ sd 07 -يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ٠ 5( 2-amino-5-iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester جم 5.7 ملي جزيئي)؛ le 8.١7 «da 1.0) Bu3Sn CCH جزيئي) و come YVY.T) (ph3ppd ١.775 TE ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان (Jo Ar) dioxane عند ١١م لمدة 1.0 ساعة. أزيل المذيب في FIA) تمت تتقية المتبقي بواسطة اثنين من كروماتوجراف وميض ساكسيرين ) 6٠ جم جيل (Solu هكسانات « EtOAc هكسانات )¥ Yo: إلى 1 ( ‘ ثم )+0 جم جيل سيليكا silica gel هكسانات (EtOAc « hexanes هكسانات :١( hexanes 4) ليقدم ١ -أمينو eo -إيثينيل -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 VTA) amino-5-ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester ٠ مجم (AVY على هيئة زيت أصفر :AP-ES ٠ كتلة/شحنة ([M+HJ+ YY A وقت الحفظ 0.80 دقيقة. " -أمينو -؟-أيزو بروبيل 00 -بيريدازين -؛ -يل -إستر ميثيل حمض بنزويك .2-amino-4-isopropyl-5-pyridazin-4-yl-benzoic acid methyl ester N 0 © 0 o” 0 NH, NH, سخن محلول من ؟ -أمينو 00 -إيثينيل -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك VY axe ا/١ A) 2-amino-5-ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester ملي جزيئي) وتترازين $n.
A) tetrazine مجم ..5 ملي جزيئي) في Yoo) -ثنائي كلورو إيثان (Je V0) 12-dichloroethane في أنبوبة محكمة الغلق في ميكروويف عند Jags fo sul AT.
TO ركز خليط التفاعل عندئذ في pl وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجر اف وميض )01 جم جيل سيليكا csilica gel هكسانات ‘EtOAc + hexanes هكسانات ))٠:١( hexanes ليقدم المركب العنوان (0؟ " مجمء 77/). 2-85م: كتلة/شحنة [M+H]+ YVY وقت الحفظ 2.8 دقيقة.
YOu - 6 1- -ثنائي أوكسو 1 -بيريدازين -؛ -يل ET -أيزو بروبيل VY) 1
N-(7-isopropyl-2,4-diox0-6- هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد Al .pyridazin-4-yl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide
Ww | 1 Nt | " uo > o” > اح مجع حب تم تقليب محلول من ؟ -أمينو -؛ -أيزو بروبيل 0 -بيريدازين -؛ -يل -إستر 2-amino-4-isopropyl-5-pyridazin-4-yl-benzoic acid methyl ميثيل حمض بنزويك 4-chlorophenyl ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل ١4١ مجم؛ YY ) ester (Je ya ) dioxane ملي جزيثي) في ثنائي أوكسان ٠١١٠ ميكرول ١٠٠ ) chloroformate دقيقة. بعد التبريد لدرجة Ye دقائق وعند 60م لمدة ٠١ في درجة حرارة الرغفة لمدة TO 0:26 و (hss ملي ٠١٠ came 17/4.7( CH3SO2NHNH2 حرارة الغرفة؛ أضيف م لمدة 1.0 ساعة؛ برد لدرجة Av "؛ ميكرول؛ 7.47 ملي جزيئي). سخن الخليط عند 0) حرارة الغرفةء وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف (1° إلى 17.0( DCM في MeOH « DCM «silica gel جم جيل سيليكا ٠٠١( وميض اندمجت الأجزاء المحتوية على الناتج وركزت في الفراغ وتمت تنقية المتبقي مرة أخرى Eo 101) بعد الترشيح والتجفيفء تم عزل المركب العنوان .520- MeOH بالتقطيير في وقت الحفظ MH 7976 كتلة/شحنة (APES على هيئة مسحوق أبيض. )78١ pre دقيقة. ؟.١7 -ثلاثي فلورو Y= مثال لالا :14 -(7؛ ؛ -ثنائي أوكسو <> -بيرازين -؟ -يل
N-(2,4-dioxo- ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد = Jie 6-pyrazin-2-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yb)- .methanesulfonamide -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض Yo -أمينو 0 -بيرازين .2-amino-5-pyrazin-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزريك
٠١ 0 9 !( 0 علج She
F.C NH. F.C NH. -يودو -؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر 0m -أمينو ١ سخن محلول يحتوي على 7 5-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ميثيل حمض بنزويك 2- ستائيل بيرازين dis DEY (Gs Gl TOY eae Vor) مجم؛ 1Y0.7) (ph3p)pd جزيئي) و eo 7.7 جمء ٠ ( tributylstannylpyrazine ساعة. ١١7 في ١٠م لمدة (Je £1) dioxane ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان 4 ملي جزيئي) وارتجع خليط التفاعل لمدة 1.0 ساعة قبل 1.0 cone YVR) LiCl أضيف | © ملي AG مجمء ١ AA) di-t-butyl-p-cresol -بيوتيل 7ج -كريسول t= Hb إضافة ملي جزيئي). استمر التسخين ١77 eae YOY ( (ph3p)dpd جزيئي) وجزء آخر من ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ أزيل YO ساعة لوقت التفاعل الكلى ١١ لمدة جم جيل You) المذيب في الفراغ وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض .))٠:١ إلى ١ iY) hexanes هكسانات ‘EtOAc +- hexanes هكسانات silica gel سيليكا 6 اندمجت الأجزاء المحتوية على الناتج وركزت في الفراغ. تمت تنقية الزيت الناتج مرة نيتريل sed) dade ركزت chexanes وهكسانات CH3CN أخرى بالتجزئة .بين على هيئة مادة صلبة. (IVA مجم؛ YE A) في الفراغ لينتج المركب العنوان acetonitrile وقت الحفظ 5.186 دقيقة. [MH] YA كتلة/إشحنة :AP-ES
A= -ثلاثي فلورو ميثيل Y= -يل Y= ؛ -ثنائي أوكسو -+ -بيرازين YX) N
N-(2,4-dioxo-6-pyrazin- -ميثان سلفوناميد (Jr ؛ -ثنائي هيدرو 2117 -كينازولين -؟ Yo .2-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-methanesulfonamide
N N
ارملا hed
F.C NH, FC N“ 0 - بيرازين -؟ -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل OF تم تقليب محلول من ؟ -أمينو 2-amino-5-pyrazin-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid إستر ميثيل حمض بنزويك
YYaA
Yo¥ 4- ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل ١995 مجمء؛ YY) methyl ester ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان _ 58 ٠ ميكرول YY) chlorophenyl chloroformate Ye أضيف dial دقيقة. بعد التبريد لدرجة حرارة ٠١5 عند 86م لمدة (Je A) dioxane
Js See YVR) 1:25 جزيئي) و gle 1% مجم VY) CH3So2NHNH2 (ial ملي جزيئي). سخن الخليط إلى 88م لمدة £0 دقيقة؛ برد لدرجة حرارة ٠4 وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض )04 جم من إلى 10( ليقدم المركب العنوان 7Y) DCM في MeOH «— DCM silica gel جيل سيليكا Yo ([M+H]+ 07 كتلة/شحنة :AP-ES على هيئة مسحوق أبيض. (IV eae 14٠5( وقت الحفظ 7.195 دقيقة. -ثلاثي فلورو Y= -يل 0m -بيريميدين Vo مثال 8ل: 14 -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو
N-(2,4-dioxo- -ميثان سلفوناميد (Jr Y= ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو 2117 “كينازولين 6-pyrimidin-5-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1)- Ye. .methanesulfonamide -أمينو 07 -بيريميدين 07 -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض " . 2-amino-5-pyrimidin-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester lis 9 2 ! 0 علج Sede
F,C NH, F.C NH, oYA.Y) pyrimidine-5-boronic acid أضيف بيريميدين 07 -حمض بورونيك جزيئي)؛ gle ١47 pe TOO) مجم؛ 4.95 ملي جزيئي)؛ 2 .0)0000002م ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو 0 -يودو -؛ -ثلاثي AY cpa YA) 082063 YO 2 -amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك وتم تقليب الخليط (Je © ١( DME ملي جزيئي) في 4.75 > V.0) acid methyl ester دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وتمت تنقية TT الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة هكسانات silica gel جم من جيل سيليكا VY) المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض
YoA) ليمد بالمركب العنوان ))١:١ إلى ١ : Y) hexanes هكسانات /5:0/56 +- hexanes ¢:
YoY وقت الحفظ [M+HJ+ 7948 كتلة/شحنة :AP-ES على هيئة مادة صلبة بيج. )/5١ مجمء © دقيقة. 11
A= -ثلاثي فلورو ميثيل Y= -يل 0m “بيريميدين ٠- -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو
N-Qd-dioxo-6- -ميثان سلفوناميد (Jr Y= هيدرو 2117 -كينازولين GSE ؛ pyrimidin-5-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide
Daher رامن Nx 2 Na NL 0 EN
Ao
F.C NH, و" رع تم تقليب محلول من ؟ -أمينو © “بيريميدين 07 “يل -؛4 -ثلاثي فلورو ميثيل 9 2-amino-5-pyrimidin-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic -إستر ميثيل حمض بنزويك 4- ملي جزيئي) وكلورو فورمات 4 -كلورو فينيل ٠١74 مجمء؛ 0) A) acid methyl ester ملي جزيثي) في ثنائي أوكسان ١4 ٠ _ميكرول ١ (4؛ chlorophenyl chloroformate ساعة. أضيف 0113502301012 (4 70 مجم Y عند 60م لمدة (Ja A) dioxane ملي جزيئي) و 12358 )10 ميكرولء؛ 2.44 ملي جزيئي) بعد التبريد لدرجة ؟.١ TO ial حرارة الغرفة. سخن الخليط إلى 68م لمدة ؛ ساعات وء تم تبريده لدرجة حرارة جم من VY 0) وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض عولج الناتج (fo إلى 77( DCM في MeOH + DCM silica gel Salus جيل مجمء؛ 11( على هيئة YoY ) لتجهيز المركب العنوان MeOH/Et20 بالموجات الهوائية في مسحوق بيج. 3 كتلة/شحنة 4607 +[4+13؛ وقت الحفظ 7.07 دقيقة. :AP-ES -يل -لا -ثلاثي فلورو Yo -بيريدازين ٠- مثال 74: 17 -(» ؛ -ثنائي أوكسو
N-(2,4-dioxo- -يل) -ميثان سلفوناميد Y= هيدرو -211 -كينازولين SU 4 ء٠- ميثيل 6-pyridazin-3-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- A .methanesulfonamide
YY4A
" -أسيتيل أمينو Im en -(إيثوكسى كربونيل -هيدروازونو) -إيثيل ] -؛ - ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 2-acetylamino-5-[ 1-(ethoxycarbonyl- .hydrazono)-ethyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester H Ow 0 0 0 OCT Coy CF; NH CF; NH ل حل Yo عولج محلول من © -أسيتيل -؟ -أسيتيل أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl VAT pa 64 ( ester ملي جزيئي) في تولوين (Je 11) toluene بواسطة إيثيل كربازات YO a ؟.7١ ( ethylcarbazate ملي جزيئي) متبوعاً ب ط -تولوين سلفوناميد p-toluenesulfonamide )¥ + \ جمء ١00 ملي جزيئي) في قارورة مستديرة القاع bilted Deamstark ٠ تم تقليب التفاعل عند 568١م لمدة 46 ساعة. أزيل المذيب بالتقطير وتمت AAD المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ٠:١ asilica gel [EtOAc هكسانات (hexanes ليعطي المركب العنوان px ٠.74( 406/). 85طم: كتلة/شحنة [MAH YA.) وقت الحفظ 4.14 دقيقة؛ 4.70 دقيقة/خليط من سيس وترانس. Yo " -(؟؛ -أسيتيل أمينو OF -ميثوكسى كربونيل Y= -ثلاثي فلورو ميثيل -فينيل) -؛ -كلورو To -إيثوكسى 10m -ثنائي هيدرو -411 -بيريدازين Vm -إستر إيثيل حمض كربوكسيليك 3-(4-acetylamino-5-methoxycarbonyl-2-trifluoromethyl- phenyl)-4-chloro-6-ethoxy-5,6-dihydro-4H-pyridazine-1-carboxylic acid ethyl .ester oN a, م Oy o OL Oy o” 1 جل CF; NH CF; NH XL 94 أضيف N -كلورو سكسيناميد she 0.10 (ana VV +) N-chlorosuccinimide جزيئي) إلى محلول من ؟ -أسيتيل أمينو -5 -[ ١ -(إيثوكسى كربونيل -هيدازونو) - [JA -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك acetylamino-5-[1- 2
Yoo (ethoxycarbonyl-hydrazono)-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester وعاء التفاعل بالأرجون flused مل). VA) CCH جزيئي) في le Y-AT cpa V2) da jal ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة TA وسخن خليط التفاعل إلى ١١٠١م لمدة 0 ,7 [- رشح الخليط وركز المرشح في الفراغ ليقدم المركب الوسيط 7 -أسيتيل أمينو -ه - ٠ -(إيثوكسى كربونيل -هيدرازونو) -إيثيل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل ٠- -ثنائي كلورو " 2-acetylamino-5-[2,2-dichloro-1-(ethox ycarbonyl- ميثيل حمض بنزويك رتسإ- الذي استخدم في hydrazono)-ethyl]-4-trifluoromethyl-benzoic “acid methyl ester
الخطوة التالية مباشرة. tAP-ES كتلة/شحنة £00.9 [M+H]+ وقت الحفظ ¢ .0 دقيقة. Yo أضيف محلول من المتبقي الخام في (Ja ٠١( DCM قطرة بقطرة أسفل الأرجون 0 إلى محلول من أثير فينيل إيثيل VED «da ٠١" ©) ethyl vinyl ether ملي جزيئي) و Ver «Je ٠١١( i-pr2NEt ملي جزيئي) في ٠١( DCM مل). سخن خليط التفاعل إلى مم لمدة ؛ ساعات. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ خفف الخليط بواسطة EtOAc وغسل بواسطة 1120. جفف الطور العضوي o(MgSod) وأزيل المذيب في الفراغ. تمت Te ثتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل :١ silica gel Sw ؛ (hexanes UluSa/EtOAC ليعطي الناتج العنوان )£43 مجم 279). وعطم: كتلة/شحنة 4541 +[14+11]؛ وقت الحفظ 0.79 دقيقة. " -أمينو To Guano -يل -4 -ثلاثي فلورو ميثيل -حمض بنزويك -2 .amino-5-pyridazin-3 -yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid 0 7 هم © 9< Shed سل ضايف cr by TTT org NH, 9 0 سخن محلول من * -(4 -أسيتيل أمينو 0 -ميثوكسى كربونيل Y= -ثلاثي © فلورو ميثيل -فينيل) -؛ -كلورو Nm -إيثوكسى Vom -ثنائي هيدرو HE -بيريدازين ١٠7 -إستر ميثيل حمض كربوكسيليك 3-(4-acetylamino-5-methoxycarbonyl-2- trifluoromethyl-phenyl)-4-chloro-6-ethoxy-5 ,6-dihydro-4H-pyridazine-1- ١.8٠ aaa £44) carboxylic acid ethyl ester ملي جزيثي) في (Je Y+) EtOH المحتوى على YTV) KOH مجم؛ £000 ملي جزيئي) إلى ١٠٠7م لمدة VA ساعة. أضيف E الماء (oY) وسخن التفاعل إلى ١٠١٠م Asad ساعات. صب المحلول على ثلج/ماء/"ع
You غسل الطور العضوي بمحلول ملحي EtOAc ثم استخلص بواسطة (Je 7.*( مائي HCL Ye مجم؛ ١70( المركب العنوان and وأزيل المذيب في الفراغ (MgSO4) ain مشبع؛ - وقت الحفظ 7.748 دقيقة. ؟ -أمينو -ه [M+H]+ YALL كتلة/شحنة :AP-ES .)//4 2-amino-5- -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك Yo بيريدازين مجي ؟8.. ملي 58 pyridazin-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ميكرول) وسخن المحلول 7٠١( مل). أضيف 4 مركز 10) MeOH جزيئي) في ٠ مل). ¥) ele ساعة. ركز المحلول في الفراغخ وأذيب المتبقي في ١٠١6 إلى ١١٠٠م لمدة الطور Jue DCM وركزت بواسطة (¢Y) عودلت الطبقة المائية بواسطة 3 مائي العضوي بمحلول ملحي مشبع؛ جفف (0482504)؛ وركز في الفراغ. تمت تنقية المتبقي :١( hexanes 8:0/82/هكسانات «silica gel بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا 14801 كتلة/شحنة CAPES .)/47 مجم VA) ليعطي المركب العنوان (VY ؛ إلى Te دقيقة. YEA +[1+11]؛ وقت الحفظ
A= -ثلاثي فلورو ميثيل Y= -يل Fo -بيريدازين To -ثائي أوكسو © (7
N-Q4-dioxo-6 -ميثان سلفوناميد (Jr Y= ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين pyridazin-3-yl-7-trifluoromethyl-1 A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide ode ols
CF; NH, - CF; مح ££.7) 4-chlorophenyl chloroformate أضيف كلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل - -؛ Jet -أمينو -5 -بيريدازين ١ ملي جزيئي) إلى محلول من ١٠5 _ميكرول» TO 2-amino-5-pyridazin-3-yl-4- بنزويك aes ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل ملي جزيئي) في ثنائي YT cana va ) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester تم تقليب المحلول عند 88م لمدة argon أسفل الأرجون (Ja (؛ dioxane أوكسان +.0YY cana OA.0) CH3S04NHNH2 دقيقة. وتم تبريده لدرجة حرارة الغرفة. أضيف ملي جزيئي) وسخن خليط التفاعل ١777 ميكرولء £7.8) SPINE ملي جزيئي) و ٠ تنقية المتبقي بواسطة اثنين من Sud لمدة ¥ ساعات. ركز الخليط في الفراغ back 0 حك
YoVv في MeOH 78 « DCM silica gel سيليكا BEN) Snsecutive كروماتوجراف وميض علق الناتج في ٠. (hexanes وعنانى : ؟ م6 /0/ هكسانات gel ثم (جيل سيليكا (bcm تم .hexanes عولج بالموجات الصوتية ثم أخذ في الهكسانات EtOAc الكمية الأقل من على هيئة (7 ٠١ » مجم ١ 9 لينتج المركب العنو ان 2 all تجميع المادة الصلبة بالترشيح في مادة صلبة بيضاء. vo وقت الحفظ 2.77 دقيقة؛ الطريقة [MH 6 7.. 5-طم: كتلة/شحنة ٠ .0) AR دقيقة)؛ ١ .0) ARK (38 1) ZY vv « 70 :N_05_100 دقيقة). -ثلاثي فلورو Vo -ثنائي أوكسو EY “يل on مثال 6 8: 17 -( -أوكسازول
N-(6-0xazol- هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد J 4 ٠7 ميثيل 5-yl-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 /4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide Ye -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض Jy oo -أمينو -5 -أوكسازول " .2-amino-5-oxazol-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester بنزويك 0 N 0 6 مرح H 0 0 0”
F.C NH F.C NH,
A
-فورميل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل OF عولج 7- (أسيتيل أمينو 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester حمض بنزويك vo potassium مل) بكربونات البوتاسيوم Ye ) MeOH ملي جزيئي) في ٠.١ 47 مجم AAS ) سلفونيل asl مجمء؛ 7.75 ملي جزيئي) وتولوين -؛ -ميثيل أيزو 1 ¥) carbonate ملي جزيئي) وارتجع الخليط Vert مجمء © q¢ ) toluene-4-sulfonyl methylisocyanide لمدة © ساعات. تم تبريد خليط التفاعل لدرجة حرارة الغرفة؛ ركز في الخليط وتمت تنقية ليعطي (DCM silica gel جم جيل سيليكا ٠٠١( المتبقي بواسطة كروماتورجاف وميض ٠
YAY.) مجم؛ 774) على هيئة مسحوق أصفر. 355-م: كتلة/شحنة YE A) الناتج العنوان +[11+/1]؛ وقت الحفظ 5.460 دقيقة.
YoA - -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل EY dren -أوكسازول +(- N
N-(6-0xazol-5-yl- -ثنائي هيدرو 2117 -كينازولين -7 -يل) -ميثان سلفوناميد 4 ء١ ye 2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide
Sade hades 0 0 0 NTIS
F.C NH, oT F.C ترح - -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل om سخن خليط من ؟ -أمينو 0 -أوكسازول 2-amino-5-oxazol-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid إستر ميثيل حمض بنزويك Yo 4- ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل ATT مجمء؛ YE A) methyl ester جزيئي) في ثنائي أوكسان she AAT ميكرول ؛ VYV) chiorophenyl chloroformate ساعة. ركز خليط التفاعل في الفراغ. أذيب المتبقي ١ لمدة a Ar إلى (Je t) dioxane مجم؛ 141) CH3S02NHNH2 وعولج بواسطة (Ja ¢) dioxane الخام في ثنائي أوكسان ملي جزيئي). ركز التفاعل في ٠ (JS £08) iPr2NBt ملي جزيئي) و ١2577 0 ٠ المتبقي بواسطة اثنين من AES ساعة. تمت ١ لافراغ؛ بعد التسخين في 88م لمدة ثم (DCM في MeOH مجم من جيل سيليكاء 77 من ٠ ( كروماتوجراف وميض متوالى إلى 77) ليعطي /١( DCM في MeOH « DCM silica gel جم من جيل سيليكا ٠١( المركب العنوان ( 58 مجم) على هيئة مسحوق مائل للبياض. تمت تنقية هذه المادة الصلبة مجم من الناتج النقى. ركز YE لتقدم DCM بالمعالجة بالموجات الصوتية في goalie to من الناتج العنوان» Al ax YV.A المرشح في الفراغ وعولج بالموجات الصوتية ليعطي من المركب العنوان على هيئة مسحوق مائل للبياض. IS (10) مجم 0٠5 وقت الحفظ 7.84 دقيقة. [MAH] £0 AL 5-م: كتلة/شحنة [M+H]+ YV 5-طم: كتلة/شحنة
Jr ؛ -ثنائي أوكسو =( -بيريميدين -ه Y= -أيزو بروبيل 7(- 1 :8١ مثال N-(7-isopropyl-2,4- -يل) -ميثان سلفوناميد Y= -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين 4 A .dioxo-6-pyrimidin-5-yl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide ve مح
Yoo تم تخليق هذا المركب بأسلوب مشابه. لا ENC 0
H
دقيقة. TYE. وقت الحفظ ([MH+H]+Y AY.) كتلة/شحنة :AP-ES 0 اختبارات بيولوجية
AMPA ربط مستقبل
Honoré ) [3H] CNQX يمكن تعيين ذلك في اختبارات عيارية؛ مثلاً اختبار ربط ٠١ ويتم إجراء هذا الاختبار كما يلى: (etal. Biochem. Pharmacol. 1989, 38: 3207-3212 أجسام من ٠١ أغشية المخ: قطعة رأس الحيوانات؛ أزيل المخ وجعل متجانساً في ry المواقع © لمدة ic Teflon بثلج مع منتجات زجاجى/تفلون 350 sucrose سكروز )٠ دقائق؛ وطردت المادة التحتية ٠١ جم لمدة 7٠00١ ثانية. طردت الأغشية مركزياً عند Ys أحجام من ٠١ جم لمدة 10 دقيقة. أعيد تعليق الكرات الناتجة في X 70.0050 مركزياً عند عند الموقع (Brinkman Polytron ماء مبرد بواسطة متجانس النسيج (بولى ترون برينكمان دقائق. طردت المادة ٠١ ثانية وطردت المعلق مركزياً عند 060660 جم لمدة Vo لمدة © Yo ج لمدة 70 دقيقة؛ أعيد تعليق X 500058٠5 التحتية المحتوية على طبقة صفراء برتقالية عند دقيقة في تلج جاف//040) و تم YY ( الكرات في © أحجام من الماء وتجمد المعلق مرتين. طرد المعلق مركزيا عند (TV التخلص من اثار البرد (حمام -مائي عند [HEPES دقيقة؛ أعيد تعليق الكرات في 0 ملي جزيئي من Yo اج لمدة #* ٠
Jiquid nitrogen ؛ تم تجميد أجزاء ¥ مل وخزنت في نتروجين سائل KOH المعالجة السابقة للأغشية: تم التخلص من اثار البرد الأغشية عند 75م ثم غسلت بواسطة الفرد المركزى عند HEPES/KOH في المجال بواسطة 5+0 ملي جزيئي من دقائق. أعيد تعليق الكرة النهائية بواسطة متجانس زجاجى/تفلون ٠١ ج ولمدة * 065 في نفس المحلول المنظم. 0 9 و
٠٠ - 976 اختبار ربط جزيء ربط مشع: تم إجراؤه باستخدام أطباق معايرة دقيق ذات ميكرو جم ٠٠١ ءا/.١ PH (HEPES/KOH ملي جزيئي ٠٠ مل من ١-7 تجويف في حجم والمركب ليتم اختياره. (NEN) [3H]-CNQX من بروتين الغشاء؛ © نانو جزئ لمدة 46 دقيقة وتم انهاء التفاعل بالطرد المركزى ot تم إجراء التحضين عند دقيقة. غسلت الكرة في الحال بواسطة محلول ٠ جم لمدة X 7976560 عند (4K10 (سيجما دقيقة. ٠١ للنسيج لمدة Gude Soluene مل من سوليين ٠.٠١7 منظم بارد وثم أذيبت في dae وعد النشاط الإشعاعى في (Packard) Microscint 20 أضيفت مائتين من سائل لصق ميكرو ٠١ عند كفاءة 49-6 . لم يتم تعريف الربط بواسطة Packard Top Cont لصق Loa) جزئ 0007. تم إجراء الاختبارات في ثلاث نسخ. على سبيل المثالء في هذا ميكرو جزئ. ١ مركب المثال ؛ له 1050 أفضل من Ve “AMPA اختبار وظيفى لنشاط مستقبل يمكن إجراء التجارب على (AMPA لتعيين الثنيين أو التضاد الوظيفى لمستقبل
Urwyler et ) قبل النضج. كما وصف سابقاً بالتفصيل Xenopus oocytes بويضة زينوبس
Clamp باختصان تم إجراء تسجيلين .(al, Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971 الذي يمثل مستقبلات Xenopus laevis oocytes زينوبست لافيس oocytes الكتروداتين من Vo (Hollmannet al.) خطية GLuR3~ (flop) جعلت بلازميدات الفأر .GLuR3 AMPA
RNA باستخدام أدارة تخليق cRNA apped ونسخت إلى (851-853 «252 «suence 1991 حفظت المحاليل المخزونة .17 Polymerase 7 مع بوليمراز (Ambion و Texas) معملية DEPC وأعيد تعليق في ماء معالج ب CRNA قبل الاستخدام؛ رسب EtOH 79/0 في .GLuR3~ (Flop) AMPA الذي يشفي مستقبل RNA حقنت البويضة قبل النضج بواسطة Ye للتسجيلات؛ وضعت ال 5 في غرفة ارتشاح مع تدفق مع الجاذبية مستمر لمحلول r GluR3-(Flop) مستقبلات Jud All oocytes رينجر لضفدعة. للتسجيلات من ال ؛ 5.؟ NaCl ملي جزيئي من AY) 1482+ استخدم محلول رينجر المحتوى على (ie dial ملي ٠.5 048012 ملي جزيئي من ١ ؛ CaCl2 ملي جزيئي من ١ KCl ملي جزيئي من غسلت مركبات الاختبار .)7.4 pH HEPES ملي جزيثي من © (NaHCO3 جزيئي من Y° مع الجاذبية. ا
على سبيل المثال؛ في هذا الاختبار يعتبر مركب مثال ؛ dime لمستقبل AMPA + 83 ذو قيمة 1050 أفضل من ؟ ج. نموذج لنوبات مرضية صوتية الأصل على سبيل المثال؛ لمركبات الاختراع خواص مضادة للتشنج مؤكدة التي تم تعيينها oe داخل جسم حىء على سبيل المثال في فأرء بالرجوع إلى فعلها الواقي المؤكد مع الأخذ في الاعتبار تشنج مرتب عن طريق الصوت؛ الصدمة الكهربية أو الميترازول. Elicited الصوت المحث للنوبات المرضية في Collins RL in: Experimental ) Say | DBA models of epilepsy, eds Pupura, Penry Tower, Woodbury Walter; Raven Press, (New York, 1972 ¢ ٠١ للاختبارء وضعت حيوانات تبلغ من العمر Yo يوماً في غرفة منخفضة للصوت. متبوعاً بفترة تعود ASG ٠١ تم تنقية الحيوانات بواسطة ضوضاء محدودة النطاق -٠١( VE كيلو هرتزء dB SPL 118) التي استمرت لمدة 0 ثانية على الأكثر -استجاب ¢/DAB فأر مع تسلسل التشغيل gol تشنجات بسيطة؛ تشنجات aS وأوقف التتفس للمنبهات الصوتية. لتحليل البيانات قيس الوجود وبالمثل فترة الأطوار السلوكية المختلفة. NO حسبت قيم الأطوار السلوكية المختلفة تتراوح قيم 5050 التالية لاستعمال عقار نظامي (فى البريتون» تحت الجلد؛ عن طريق الفم) بين 0.0 مجم/كجم و ٠٠١ مجم/ كجم. بالإضافة إلى eld أظهرت مركبات الاختراع آثار مؤكسدة في نموذج فأر مصدوم كهربياً مميز جيداً أو نموذج فأر للتشنج الناتج عن الميترازول metrazole وفقاً ل .Schmutz et al, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66 "١ تتراوح od 2050 بين ١مجم/كجم و ٠٠١ مجم/ كجم. يمكن تعيين النشاط المضاد للانفصام في الشخصية لمركبات الاختراع Sa في اختبار فائق الحركة المستحث بواسطة أميفيتامين amphetamine تعتبر الحركة الفائقة المستحقة بواسطة أميفيتامين amphetamine معروفة جيداً كنموذج فحص للنشاط المضاد للانفصام في الشخصية.
Claims (1)
- Yay عناصر الحماية )1( مركبات بالصيغة -١ ١ 0 “او » 7 (1) ¥ ra¥ حيث¢ نج يمثل CFs أو أيزو -بروبيل ¢iso-propylJie R? ° سيكليل غير متجانس heterocyclyl يحمل بديلاً واحداً إلى ثلاثة بدائل؛ 1 حيث تختار البدائل من المجموعة التي تتكون من هالوجين chalogen هيدروكسي hydroxy v أمينو camino نترو nitro سيانو cyano ألكيل «(C1-Cq)alkyl (Ci-Ca) A هيدروكسي ألكيل SS chydroxyl(Ci-Coalkyl (Ci-Ca) ألكيل (C1-Ca) ((C-Cy)alkoxyalkyl 9 أمينو ألكيل sud JS camino(Cy-Ca)alkyl (Ci-Ca) ١ (©-) أألكيل (Ci-Cadalkylamino(Ci-Ca)alkyl (Ci-Ca) ثائي ألكيل أمينو (C1-Ca) "١ ألكيل (HCO «di-(Cy-Caalkylamino(Ci-Ca)alkyl (C1-Ca) ألكيل كربونيل «(Ci-Cy)alkylearbonyl (C1-Cd) \Y ألكوكسي (C-Cayalkoxy (C1-Ca) أسيلوكسي «acyloxy Vy ألكوكسي كربونيلوكسي ¢(C)-Cq)alkoxycarbonyloxy (Ci-Ca) أمينو J «(Ci-Capalkylamino (Ci-Cs) sud JH camino ١ ألكيل (C1-Cs) sud ¢di(C1-Cy)alkylamino ve أسيل sid مصمنسماوءة؛ ألكوكسي كربونيل أمينو (يت-,0) ¢(C,-Cy)alkoxycarbonylamino V1 ويتألف السيكليل غير المتجانس heterocyclyl من ١١ IY ١ ذرة في الحلقة حيث تمثّل To) ذرات في الحلقة ذرات مغايرة تُختار VA من نتروجين nitrogen أكسجين tsulfur Cu Ss oxygen وبحيث ترتبط الحلقة غير \q المتجانسة heterocyclyl بحلقة الفنيل phenyl عن طريق ذرة -كربون؛ ١ وأملاحها.رفحيث يُختار المركب المذكور من: ٠ لعنصر الحماية Ui (1) ؟- المركب بالصيغة ١ ؛-ديوكسو-؛ ؛- X(T) فلورومثيل-7-(7-مثيل-211-بيرازوليل EVEN ل N-[7-trifluoromethyl-6-(2- ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل ()]-ميثان كبريتوناميد 3 methy 1-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]}- ¢ ¢methanesulfonamide ° (9))-ت؛ -ديوكسو - لاسثلاني Ag sem [YY ؛١1-111-ليثم-١ )-1-N 1 4؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (“)]-ميثان كبريتوناميد ١ فلورومثيل- N-[6-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-y1 }-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- A ¢dihydro-2H-quinazolin-3-y1 J-methanesulfonamide 9 -4 فلورومثيل-؛ SEV sul yt -مثيل-211-بيرازوليل ())-؛ 0)=1]-N ve N-[5-(5-methyl-2H- ثنائي هيدرو -211-كيناز ولينيل (١)]-ميثان كبريتوناميد ١١ pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 .4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]- VY ¢methanesulfonamide 7 (DEV - مثيل-211-بيرازوليل (©))-؟؛ ؛؟ ديوكسو slide (7-1 ؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (©)]-ميثان كبريتوناميد ء٠-ليثمورولف vo N-[6-(2,5-dimethy 1-2H-pyrazol-3-y1 )-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- 3 ¢dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide ١ <ديوكسو -ل7١-ثلاثي فلورومثيل-١؛ ؛- ¢ Y—((¢) ليلوزاريب-111-ليثم-١ )=1-N VA N-[6-(1-methy1-1H- ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد Va pyrazol-4-y1 }-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Y. methanesulfonamide YA ؛- ؛١-ليثمورولف Y= aS gpm (7))-؛ aoa 1H) TUN 2 N-[6-(1-methy1-1H-pyrrol- ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد YY 2-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]- Y¢ methanesulfonamide Yo ؛-ديوكسو-<7-(رباعي هيدروفورانيل (3))-7-ثلاثي فلورومثيل-1؛ ؛- YEN 7 71774 ٍN-[2,4-di0%0-6- هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد (Sb Tv (tetrahydro-furan-3-yl-7-trifluoromethy1-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- YA ¢methanesulfonamide Y42 7-[7-أيزوبروبيل-7-(7-مثيل-211-بيرازوليل Y—((V) ؛-ديوكسو-٠؛ ؛ -ثنائيN-[7-isopropyl-6-(2-methy}-2H- هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد 9١ pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- 1ن ¢methanesulfonamide ry— aoa ؛-ديوكسو-7-(211-بيرازوليل (7))-1ء ؛-ثنائي Y= ss VIN rt N-[7-isopropy 1-2,4-diox0-6~(2H- -كينازولينيل (7)]-ميشان كبريتوناميد 1 vo tpyrazol-3-y1)-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1 ]-methanesulfonamide 4م -[-أيزوبروبيل-"؛ ؛-ديوكسو-7-(111-بيرازوليل (؟))-٠١ ؟-ثنائي هيدرو- YA 1 - كينا زولينيل (7)]-ميشان كبريتوناميد N-[7-isopropyl-2,4-dioxo-6-(1H- ¢pyrazol-4-y1)-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1 ]-methanesulfonamide veSEE ؛٠-وسكويد- Y=((£) ليلوزاريب-111-ليثم-١ أيزوبروبيل-76-( VI-N 2 N-[7-isopropy1-6-(1-methyl-IH- هيدرو -211-كينازولينيل (3)]-ميثان كبريتوناميد 3 pyrazol-4-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]- رد ¢methanesulfonamide 08( ؛-ديوكسو-7-بيريدينيل (؛)-7-ثلاثي فلورومثيل-٠؛ SEE هيدرو- to 1 كينا زولينيل (١))-ميشثان كبريتوناميد N-(2,4-diox0-6-pyridin-4-y1-7- ¢trifluoromethy 1-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y 1 )-methanesulfonamide £1 Jet eS prt (7 ev (”)-7-ثلاثي فلورومثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو- EA 1-كينازولينيل (١))-ميثان كبريتوناميد N-(2,4-dioxo-6-pyridin-3-y1-7- ¢trifluoromethy1-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1 )-methanesulfonamide £4 و dia oS) TUN 8 (7))-؛ ؛ -ديوكسو-7-ثلاثي فلورومثيل-1؛ ؛- 5١ ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد N-[6-(6-methoxy-pyridin- 3-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethy1-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl- oYYio .methanesulfonamide 3 —¢ -))( المركب 1-[/7-ثلاتي فلورومثيل-76-(7-مثيل-211-بيرازوليل -* ١ 4؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (©)]-ميثشان كبريتوناميد ؛٠-وسكويد N-[7-trifluoromethy}-6-(2-methy1 -2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro- 3 .2H-quinazolin-3-y1 J-methanesulfonamide ¢ -ديوكسو-7-(رباعي هيدروفورائيل (7))-7-ثلاثي فلورومثيل- 4 (YN المركب -4 ١ N-[2,4- ؛-ثنائي هيدرو 211-كينازولينيل (7)]-ميشان كبريتوناميد ١ Y dioxo-6-(tetrahydro-furan-3 -yl-7-trifluoromethy1-1 /A-dihydro-2H-quinazolin- و.3-yl]-methanesulfonamide ¢ ¢ ١ - -ديوكسو ¢ ¢ ٠-))( المركب 71-11 -أيزوبروبيل-7-(7-مثيل-211-بيرازوليل 5 ١ N-[7-isopropyl-6-(2- ؛ -ثنائي هيدرو 211 كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد Y methyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- و.methanesulfonamide ¢ يشتمل على مركب وفقاً لأي من pharmaceutical composition صيدلي SA -1 ١ 2 إلى ١ عناصر الحماية من 7 إلى © لتصنيع دواء لمعالجة حالة ١ استخدام المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من =v AMPA مرضية ناشئه عن مستقبل Y إلى © لتصنيع دواء لمعالجة ١ لأي من عناصر الحماية من lay استخدام المركب =A الصرع أو انفصام الشخصية. 0 ١ 1
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0507298.8A GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-04-11 | Organic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA06270089B1 true SA06270089B1 (ar) | 2010-03-20 |
Family
ID=34610935
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA06270089A SA06270089B1 (ar) | 2005-04-11 | 2006-04-09 | 1h–كينازولين–2، 4–دايونات |
SA109300363A SA109300363B1 (ar) | 2005-04-11 | 2006-04-09 | 1h–كينازولين–2، 4–دايونات |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA109300363A SA109300363B1 (ar) | 2005-04-11 | 2006-04-09 | 1h–كينازولين–2، 4–دايونات |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7655666B2 (ar) |
EP (4) | EP2476671A1 (ar) |
JP (2) | JP4898783B2 (ar) |
KR (2) | KR101162827B1 (ar) |
CN (2) | CN102807531A (ar) |
AR (1) | AR053047A1 (ar) |
AU (2) | AU2006233639B2 (ar) |
BR (1) | BRPI0608617A2 (ar) |
CA (1) | CA2601986C (ar) |
CY (2) | CY1113573T1 (ar) |
DK (2) | DK2468732T3 (ar) |
EC (1) | ECSP12007795A (ar) |
ES (2) | ES2524316T3 (ar) |
GB (1) | GB0507298D0 (ar) |
GT (2) | GT200600144AA (ar) |
HK (1) | HK1113790A1 (ar) |
HR (2) | HRP20120867T1 (ar) |
IL (2) | IL185544A (ar) |
IN (1) | IN2012DN00785A (ar) |
JO (1) | JO2770B1 (ar) |
MA (1) | MA29411B1 (ar) |
MX (1) | MX2007012592A (ar) |
MY (2) | MY149070A (ar) |
NO (1) | NO20075749L (ar) |
NZ (2) | NZ590463A (ar) |
PE (2) | PE20061306A1 (ar) |
PL (2) | PL1871749T3 (ar) |
PT (2) | PT2468732E (ar) |
RU (2) | RU2435760C2 (ar) |
SA (2) | SA06270089B1 (ar) |
SG (1) | SG177182A1 (ar) |
SI (2) | SI2468732T1 (ar) |
TN (1) | TNSN07383A1 (ar) |
TW (2) | TWI385158B (ar) |
WO (1) | WO2006108591A1 (ar) |
ZA (2) | ZA200807421B (ar) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0416730D0 (en) * | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507298D0 (en) * | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200934497A (en) * | 2007-11-13 | 2009-08-16 | Organon Nv | Heterocyclic derivatives |
WO2010046399A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Novartis Ag | Combinations for the treatment of migraine |
IN2012DN00235A (ar) * | 2009-07-23 | 2015-05-01 | Novartis Ag | |
EP2308866A1 (de) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Bayer CropScience AG | Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide |
WO2011048150A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Novartis Ag | Use of 1h-quinazoline-2,4-diones |
BR112012018358A2 (pt) | 2009-12-21 | 2016-08-09 | Bayer Cropscience Ag | tienilpiri(mi)dinilazol e seu uso para controlar fungos fitopatogênicos |
MX2012007320A (es) * | 2009-12-22 | 2012-07-20 | Novartis Ag | Formulacion que comprende antagonistas ampa de 1h-quinazolina-2, 4-diona, en la forma de tabletas de liberacion inmediata y su preparacion. |
CN102906085A (zh) * | 2010-05-20 | 2013-01-30 | 诺瓦提斯公司 | 2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物 |
BR112012033290A2 (pt) * | 2010-06-24 | 2016-11-22 | Novartis Ag | uso de 1h-quinazolina-2,4-dionas |
CN103080102B (zh) | 2010-07-09 | 2016-08-24 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为杀虫剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物 |
US9067881B2 (en) | 2011-01-24 | 2015-06-30 | Novartis Ag | 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives |
MX2014002693A (es) | 2011-09-07 | 2014-06-04 | Novartis Ag | Uso de 1h-quinazolina-2,4-dionas para usarse en la prevencion o el tratamiento de epilepsia fotosensible. |
WO2014042176A1 (ja) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | キッセイ薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
AU2014369982B2 (en) | 2013-12-24 | 2019-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2016023826A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Hydra Biosciences, Inc. | Quinazoline-2,4(1h,3h)-dione derivatives as trcp5 modulators for the treatment of neuropsychiatry disorders |
MX2020011980A (es) | 2018-05-10 | 2021-03-26 | Zoetis Services Llc | Depsipéptidos endoparasiticidas. |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US535475A (en) | 1895-03-12 | Governor | ||
GB281309A (en) | 1926-11-27 | 1928-03-29 | Inventia Patent Verwert Ges | Improvements in or relating to brushing machines having replaceable brush members |
US2957880A (en) | 1953-12-23 | 1960-10-25 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
US2838519A (en) | 1953-12-23 | 1958-06-10 | Ciba Pharm Prod Inc | Process for the conversion of stereoisomers |
US3310553A (en) | 1962-09-25 | 1967-03-21 | Pfizer & Co C | Alkylated thioxathenesulfonamides |
US3539573A (en) | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
BE759371A (fr) | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
US3637661A (en) | 1970-03-04 | 1972-01-25 | Ciba Geigy Corp | 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative |
GB1422263A (en) | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
US4536518A (en) | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
FI834666A (fi) | 1982-12-23 | 1984-06-24 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar. |
WO1988001270A1 (en) * | 1986-08-21 | 1988-02-25 | Pfizer Inc. | Pyridopyrimidinediones |
KR880007433A (ko) | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
NL195004C (nl) | 1987-03-04 | 2003-11-04 | Novartis Ag | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US5006528A (en) | 1988-10-31 | 1991-04-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives |
US5122522A (en) | 1989-06-21 | 1992-06-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Treatment and control of ocular development |
CA2002182C (en) | 1989-11-03 | 2000-06-13 | Richard J. Wurtman | Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use |
IE913473A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinazoline derivatives and their preparation |
HU219778B (hu) | 1990-12-21 | 2001-07-30 | Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat | Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
ATE157656T1 (de) | 1991-10-31 | 1997-09-15 | Asta Medica Ag | Neue phthalazine, die in 1-stellung eine ether- gruppierung enthalten und verfahren zu deren herstellung |
GB9125485D0 (en) | 1991-11-29 | 1992-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO1993024442A1 (en) | 1992-05-29 | 1993-12-09 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative |
GB9400680D0 (en) * | 1994-01-14 | 1994-03-09 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
US5597922A (en) | 1994-07-29 | 1997-01-28 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon | Glycine receptor antagonist pharmacophore |
PT101732B (pt) | 1995-06-30 | 1997-12-31 | Portela & Ca Sa | Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso |
GB9514451D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Chiroscience Ltd | Sustained-release formulation |
US5773478A (en) | 1995-07-14 | 1998-06-30 | Medeva Europe Limited | Composition comprising methylphenidate and another drug |
US5773434A (en) | 1995-08-30 | 1998-06-30 | Gary A. Rogers | Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia |
US5922736A (en) | 1995-12-04 | 1999-07-13 | Celegene Corporation | Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate |
US5908850A (en) | 1995-12-04 | 1999-06-01 | Celgene Corporation | Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
GB9604943D0 (en) | 1996-03-08 | 1996-05-08 | Chiroscience Ltd | Resolution |
JP2000511883A (ja) | 1996-04-19 | 2000-09-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター |
AU4416197A (en) | 1996-09-17 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of California, The | Positive ampa receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression |
UA54403C2 (uk) | 1996-10-01 | 2003-03-17 | Н'Юросерч А/С | Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму |
ID21927A (id) | 1996-10-24 | 1999-08-12 | Novartis Ag | Asam aminoalkanafosfonat tersubstitusi |
DE19650975A1 (de) | 1996-12-09 | 1998-06-10 | Basf Ag | Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung |
DE69823339T2 (de) | 1997-02-28 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc., Groton | Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen |
US6329368B1 (en) | 1997-05-09 | 2001-12-11 | The Regents Of The University Of California | Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors |
TW403740B (en) | 1997-06-10 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
US6375990B1 (en) | 1997-10-09 | 2002-04-23 | Emory University | Method and devices for transdermal delivery of lithium |
GB9721497D0 (en) | 1997-10-09 | 1997-12-10 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
ZA9810490B (en) | 1997-12-03 | 1999-05-20 | Dainippon Pharmaceutical Co | 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor |
IL137720A0 (en) * | 1998-02-18 | 2001-10-31 | Neurosearch As | Compounds and their use as positive ampa receptor modulators |
US6100401A (en) | 1998-04-20 | 2000-08-08 | Novartris Ag | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride |
EP1002535A1 (en) | 1998-10-28 | 2000-05-24 | Hrissanthi Ikonomidou | New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer |
US6162919A (en) | 1998-12-03 | 2000-12-19 | Novartis Ag | Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride |
JP2000309585A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-11-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 6−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 |
SK10572002A3 (sk) * | 2000-01-24 | 2003-10-07 | Warner-Lambert Company | 3-Aminochinazolín-2,4-diónové antibakteriálne činidlá |
US7501429B2 (en) | 2001-04-11 | 2009-03-10 | Queen's University At Kingston | Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents |
US20050037445A1 (en) | 2001-06-25 | 2005-02-17 | Poulsen Hans Skovgaard | Oncology drug innovation |
US20030144234A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-07-31 | Buxton Francis Paul | Methods for the treatment of chronic pain and compositions therefor |
US20060264508A1 (en) | 2001-10-16 | 2006-11-23 | Stone Richard A | Modulation of ocular growth and myopia by gaba drugs |
AU2002349705A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Japan Tobacco Inc. | Azole compound and medicinal use thereof |
AU2003220825A1 (en) | 2002-03-29 | 2003-10-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for glioblastoma |
JP4175846B2 (ja) | 2002-08-08 | 2008-11-05 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Ampa型グルタミン酸受容体サブユニットの発現による脳腫瘍細胞の増殖と浸潤の抑制 |
WO2004028634A1 (en) | 2002-09-25 | 2004-04-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin |
GB0223730D0 (en) | 2002-10-11 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2511178A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
CA2505195C (en) | 2002-12-23 | 2012-07-10 | Icagen, Inc. | Quinazolinones as potassium channel modulators |
ES2308139T3 (es) | 2003-01-29 | 2008-12-01 | Asterand Uk Limited | Antagonista de receptos ep4. |
WO2005030217A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Quinazoline potassium channel inhibitors |
CA2445743A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-08 | The University Of British Columbia | Methods for modulating neuronal responses |
GB0416730D0 (en) * | 2004-07-27 | 2004-09-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
2005
- 2005-04-11 GB GBGB0507298.8A patent/GB0507298D0/en not_active Ceased
-
2006
- 2006-04-06 MY MYPI20094250A patent/MY149070A/en unknown
- 2006-04-06 MY MYPI20061558A patent/MY142474A/en unknown
- 2006-04-07 PE PE2006000379A patent/PE20061306A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-07 AR ARP060101392A patent/AR053047A1/es unknown
- 2006-04-07 PE PE2009000810A patent/PE20091366A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-04-07 GT GT200600144AK patent/GT200600144AA/es unknown
- 2006-04-07 GT GT200600144A patent/GT200600144A/es unknown
- 2006-04-09 SA SA06270089A patent/SA06270089B1/ar unknown
- 2006-04-09 SA SA109300363A patent/SA109300363B1/ar unknown
- 2006-04-10 AU AU2006233639A patent/AU2006233639B2/en not_active Ceased
- 2006-04-10 KR KR1020097022601A patent/KR101162827B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 PL PL06724185T patent/PL1871749T3/pl unknown
- 2006-04-10 TW TW095112596A patent/TWI385158B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 RU RU2007141566/04A patent/RU2435760C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 ES ES12158895.8T patent/ES2524316T3/es active Active
- 2006-04-10 EP EP12158903A patent/EP2476671A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-10 BR BRPI0608617-9A patent/BRPI0608617A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 PL PL12158895T patent/PL2468732T3/pl unknown
- 2006-04-10 DK DK12158895.8T patent/DK2468732T3/da active
- 2006-04-10 SG SG2011089851A patent/SG177182A1/en unknown
- 2006-04-10 EP EP06724185A patent/EP1871749B1/en active Active
- 2006-04-10 RU RU2011131276/04A patent/RU2509764C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 EP EP12158899A patent/EP2463278A1/en not_active Withdrawn
- 2006-04-10 KR KR1020077023171A patent/KR100990783B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 EP EP12158895.8A patent/EP2468732B1/en active Active
- 2006-04-10 NZ NZ590463A patent/NZ590463A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 TW TW101133845A patent/TWI440461B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 CN CN2012102580549A patent/CN102807531A/zh active Pending
- 2006-04-10 SI SI200631844T patent/SI2468732T1/sl unknown
- 2006-04-10 SI SI200631459T patent/SI1871749T1/sl unknown
- 2006-04-10 DK DK06724185.1T patent/DK1871749T3/da active
- 2006-04-10 WO PCT/EP2006/003251 patent/WO2006108591A1/en active Application Filing
- 2006-04-10 ES ES06724185T patent/ES2392542T3/es active Active
- 2006-04-10 PT PT121588958T patent/PT2468732E/pt unknown
- 2006-04-10 NZ NZ560964A patent/NZ560964A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-10 IN IN785DEN2012 patent/IN2012DN00785A/en unknown
- 2006-04-10 JO JO200693A patent/JO2770B1/ar active
- 2006-04-10 ZA ZA200807421A patent/ZA200807421B/en unknown
- 2006-04-10 MX MX2007012592A patent/MX2007012592A/es active IP Right Grant
- 2006-04-10 PT PT06724185T patent/PT1871749E/pt unknown
- 2006-04-10 JP JP2008505790A patent/JP4898783B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-10 CA CA 2601986 patent/CA2601986C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-10 CN CN2006800116660A patent/CN101155789B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-10 US US11/911,040 patent/US7655666B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-23 ZA ZA200707111A patent/ZA200707111B/xx unknown
- 2007-08-27 IL IL185544A patent/IL185544A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-10 TN TNP2007000383A patent/TNSN07383A1/en unknown
- 2007-10-29 MA MA30330A patent/MA29411B1/fr unknown
- 2007-11-09 NO NO20075749A patent/NO20075749L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-04-02 HK HK08103724.9A patent/HK1113790A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-29 US US12/569,402 patent/US8012988B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-02-28 AU AU2011200888A patent/AU2011200888B2/en not_active Ceased
- 2011-07-28 US US13/192,816 patent/US8513268B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-26 JP JP2011209578A patent/JP5525500B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-04-19 EC ECSP12007795 patent/ECSP12007795A/es unknown
- 2012-06-28 IL IL220682A patent/IL220682A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-10-26 HR HRP20120867TT patent/HRP20120867T1/hr unknown
- 2012-10-31 CY CY20121101042T patent/CY1113573T1/el unknown
-
2013
- 2013-07-01 US US13/932,173 patent/US20130296332A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-11-18 HR HRP20141116TT patent/HRP20141116T1/hr unknown
- 2014-11-19 CY CY20141100963T patent/CY1115767T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA06270089B1 (ar) | 1h–كينازولين–2، 4–دايونات | |
ES2372307T3 (es) | Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos. | |
CN102060806A (zh) | 细胞因子抑制剂 | |
CN110290789A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶的双环抑制剂 | |
US20190016680A1 (en) | Mast-cell modulators and uses thereof | |
TW205546B (ar) | ||
US10611742B2 (en) | 4-oxo-4,5-dihydrothiazole derivative, preparation method and use thereof | |
CN102740848B (zh) | 针对神经疾病的四氢-吡喃衍生物 | |
CA2364749A1 (en) | 6-substituted-7-heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both | |
CA2869104A1 (en) | 1h-quinazoline-2, 4-diones and their use as ampa-receptor ligands |