SA06270089B1 - 1h–كينازولين–2، 4–دايونات - Google Patents

1h–كينازولين–2، 4–دايونات Download PDF

Info

Publication number
SA06270089B1
SA06270089B1 SA06270089A SA06270089A SA06270089B1 SA 06270089 B1 SA06270089 B1 SA 06270089B1 SA 06270089 A SA06270089 A SA 06270089A SA 06270089 A SA06270089 A SA 06270089A SA 06270089 B1 SA06270089 B1 SA 06270089B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
dihydro
dioxo
trifluoromethyl
methanesulfonamide
quinazolin
Prior art date
Application number
SA06270089A
Other languages
English (en)
Inventor
هانس الجير
يفيس ابرسون
ديفيد كاركاتش
فيليب فلورشيم
كريستل جويبوردنش
وولفجانج فروستل
جورج كالن
مانويل كولر
هنري ماتس
ديفيد اورين
جواشيم نوزولاك
جوهان رينود
Original Assignee
نوفارتيس ايه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34610935&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA06270089(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by نوفارتيس ايه جي filed Critical نوفارتيس ايه جي
Publication of SA06270089B1 publication Critical patent/SA06270089B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C207/00—Compounds containing nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/66—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/18—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups bound to carbon atoms of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1Hكينازولين2، 4دايونات 1H-quinazoline-2,4-diones الملخص يتعلق الاختراع الحالي بـ 1H-كينازولين-2، 4-دايونات 1H-quinazoline-2,4-diones ذو الصيغة (I)حيث R1 و R2 هما كم تم تعريفهما في الوصف الكتابى، تحضيرهم، استخدامهم كأدوية، والتركيبات الصيدلانية المحتوية عليهم. وأكثر من ذلك تم توضيح المركبات الوسيطة لتصنيع المركبات ذات الصيغة (I) والاتحادات التى تتضمن مركبات الصيغة (I).

Description

7-كينازولين--؛ ؛-دايونات ‎1H-quinazoline-2,4-diones‏ ‏الوصف الكامل خلفية الاختراع : يتعلق الاختراع ‎Jl‏ ب ‎1H‏ -كينازولين ‎Y=‏ 4 -دايونات ‎1H-Quinazoline-‏ ‎4-diones‏ 2« تحضير ها ‎٠‏ استخدامها كأدوية؛ وتركيبات ‎Adana‏ تحتوى عليهم. وصف عام للاختراع: بشكل خاصء يقدم الاختراع الحالى مركبات ذات الصيغة (1) 0 ‎Cr‏ ‎R' N Ke‏ ‎H 0‏ حيث ‎R1‏ تمثل ‎«CF3‏ عم ‎«CH3CF2 «CH3CHF- «CH2F‏ ايل ‎ethyl‏ أو أيزو ‎is0-propyl Jus‏ و تمثل ‎alkyl JST R2‏ مستبدل بواحد أو أكثر من ‎dan‏ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين ‎<halogen‏ نيتقرو ‎nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ أسيل الا هيدروكسى ‎hydroxy‏ أوكسو ‎٠ (=0) oxo‏ ألكوكسى ‎alkoxy‏ ألكوكسى حلقى ‎«acyloxy (us shu «cycloalkoxy‏ ألكوكسى كربونيلوكسى ‎«alkoxycarbonyloxy‏ أمينو ‎camino Yo‏ ألكيل أمينو مصنصة1طاله؛ ثنائى ألكيل أمينو ‎cdialkylamino‏ فورميل ‎«formyl‏ ‏أسيل ‎cacylamino sis‏ ألكوكسى كربونيل ‎alkoxycarbonylamino sis‏ أو تمثل ‎R2‏ سيكليل ألكيل غير متجانس ‎heterocyclylakyl‏ مستبدل بواحد أو أكثر من ‎«Jay‏ البدائل ‎al‏ تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين ‎chalogen‏ نيترو ‎‘nitro‏ ‏سيانو مصورء؛ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ألكوكسى (11:0ة؛ ألكيل كربونيلوكسى ‎«alkylcarbonyloxy | ٠٠‏ ألكوكسى كربونيلوكسى ‎calkoxycarbonyloxy‏ أمينو ‎camino‏ ألكيل أمينو مصتصتةاتوالة؛ شائى ألكيل أمينو وصنصتة1والة:0؛ الكوكسى كربونيل أمينو ‎«alkoxycarbonylamino‏ او تمثل ‎R2‏ فينيل ‎phenyl‏ مستبدل بواحد أو أكثر من بديل البدائل طرف v ‏ألكانيديل‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ cyano ‏التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو‎ chydroxyalkyl ‏هيدروكسى ألكيل‎ «alkoxy ‏ألكوكسى‎ calkenediyl ‏ألكينيديل‎ 1180601 «alkoxycarbonyl ‏ألكوكسى كربونيل‎ calkylcarbonyl ‏ألكيل كربونيل‎ formyl ‏فورميل‎ ‎calkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ <alkylcarbonyloxy ‏ألكيل كربو تيلوكسى‎ ‏أمينو ألكيل‎ dialkylamino ‏ثائى ألكيل أميتو‎ calkylamino ‏ألكيل أمينو‎ camino ‏أمينو‎ | ٠ ‏ثتائى ألكيل أمينو ألكيل‎ calkylaminoalkyl ‏ألكيل أمينو ألكيل‎ caminoalkyl ‏أو‎ «alkoxycarbonylamino sil ‏ألكوكسى كربونيل‎ «dialkylaminoalkyl ‏استبدل اختيارياً بواحد أو أكثر من‎ heterocyclyl ‏سيكليل غير متجانس‎ R2 ‏تمثل‎ ‏بديل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين 001080 هيدروكسى‎ ‏هيدروكسى ألكيل‎ calkyl ‏نيترو تنص سيانو مصدىء ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ hydroxy Ve ‏ألكيل أمينو ألكيل‎ caminoalkyl ‏ألكيل‎ gid «alkoxyalkyl ‏ألكوكسى ألكيل‎ <hydroxalkyl ‏ألكوكسى‎ cacyl ‏أسيل‎ «dialkylaminoalkyl ‏ثنائى ألكيل أمينو ألكيل‎ calkylaminoalkyl ‏أمينو‎ «alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ cacyloxy ‏أسيلوكسى‎ alkoxy ‏أسيل أمينو‎ cdialkylamino ‏ثتائى ألكيل أمينو‎ calkylamino sue ‏ألكيل‎ camino ‏والذى يرتبط الحلقى الغير‎ alkoxycarbonylamino ‏كربونيل أمينو‎ Ss ‏مسنسوارءة؛‎ ٠ ‏أملاحهم.‎ tcarbon ‏عن طريق ذرة -كربون‎ phenyl ‏متجانس بحلقة الفينيل‎ ‏فى الوصف الكتابى الحالى؛ يجب تطبيق التعريفات التالية إذا لم يعطى تعريف‎ : ‏آخر خاص‎ ‏مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة؛‎ alkyl ‏ألكيل‎ de gana "Alkyl ‏تمثل "ألكيل‎ ‏مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ بشكل خاص‎ Cy ppalkyl ‏يفضل أن تمثل 01-12 ألكيل‎ Y- ‏مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ على سبيل‎ Cp alkyl ‏يفضل أن تمثل 01-6 ألكيل‎ - ‏أيزو‎ ao ‏ن-‎ iso-propyl ‏ن - -« أو أيزو-بروبيل‎ ethyl ‏ايثيل‎ «methyl ‏المثال» ميثيل‎ «n-hexyl ‏ن -بنتيل 0-0601 ن -هكسيل‎ tert-butyl ‏سيك -»6: -أو ترت -بيوتيل‎ ciso- - ‏ن‎ «n-decyl ‏ن -ديسيل‎ n-nonyl ‏ن -نونيل‎ n-octyl ‏-اوكتيل‎ «n-heptyl ‏ن -هبتيل‎ «methyl ‏مع تفضيل خاص معطى للميثيل‎ «n-dodecyl ‏ن -دوديسيل‎ n-undecyl ‏انديسيل‎ Yo tert-butyl ‏وترت -بيوتيل‎ iso-propyl ‏أيزو -بروبيل‎ «n-propyl ‏-بروبيل‎ ethyl Jil ‏مستقيمة السلسلة أو‎ alkandiyl ‏مجموعة ألكانديل‎ "Alkanediyl ‏تمثل "الكانيديل‎ ‏اضرف‎
متفرعة السلسلة مرتبطة بذرتين كربون ‎carbon‏ مختلفين بالجزئ؛ تمثل بصورة مفضلة 1-32 ألكانديل ‎alkandiyl‏ ,© مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة؛ بشكل خاص تمثل ‎Cl-‏ ‏6 الكانيديل ‎alkanediyl‏ © مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة بشكل مفضل؛ على سبيل ‎«Jali‏ ميثانيديل ‎١ ¢(-CH2-) methanediyl‏ ؟ -ايثانيديل ‎-CH2-CH2-) 1,2-ethanediyl‏ ‎١٠١١ ) ©‏ -ايثاتنيديل ‎1,1-ethanediyl‏ (-(33ن) تن -)) د نح ‎—Y 0-١‏ بروبانيديل ‎1,3-propanediyl‏ ب1,2 1,1 و ‎١ = FO) = Y=‏ 4 -بيوتانيديل ‎1,4-butanediyl‏ ,-1,3 ,-1.2 .-1.,1» مع تفضيل خاص معطى للميثانيديل 0067801 ‎١‏ ‎١‏ -ايثانيديل ‎Y ٠ 1,1-ethanediyl‏ -ايخانيديل ‎٠ 1,2-ethanediyl‏ ¥ -بروباتيديل -1,3 ‎١ 0100201‏ 4 -بيوتانيديل ‎-1,4-butanediyl‏ ‎Ye‏ يجب أن يكون كل جزء ألكيل ‎alkyl‏ من "الكوكسى ‎"alkoxy‏ "الكوكسى ألكيل ‎«"alkoxyalkyl‏ "الكوكسى كربونيل ‎"alkoxycarbonyl‏ "ألكوكسى كربونيل ألكيل ‎"alkoxycarbonylalkyl‏ و "هالوجين ألكيل ‎halogenalkyl‏ له معنى مشابه كما وصف في التعريف السابق ذكره ل " ألكيل اوالة". تمثل "األكينيل ‎dc gana "Alkenyl‏ ألكينيل ‎alkenyl‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعة ‎Yo‏ السلسلة؛ يفضل 02-6 ألكينيل ‎«Co.ealkenyl‏ على سبيل المثال» فينيل ‎evinyl‏ اللديل ‎allyl‏ ‏١-بروبينيل ‎٠ 1-propenyl‏ أيزوبروبينيل ‎«isopropenyl‏ "-بيوتينيل ‎2-butenyl‏ 7 -بنتينيل ‎«2-pentenyl‏ "-هكسينيل ‎2-hexenyl‏ الخ. ويفضل أن ‎Jia‏ 2-4 ألكينيل ‎.Caqalkenyl‏ ‏تمثل "الكينيديل ‎"Alkenediyl‏ مجموعة ألكينيديل ‎alkenediyl‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعة السلسلة مرتبطة بذرتين كربون ‎carbon‏ مختلفتين بالجزئ؛ تمثل بشكل مفضل ‎C2-‏ ‏© 6 ألكينيديل ‎Cog alkenediyl‏ مستقيم السلسلة أو متفرع السلسلة ؛ على سبيل المثال؛ = ‎CH‏ ‎«——CH=C (CH3)- «——CH‏ دجن.-تن = ‎CH=C «= C(CH3)=CH-CH2 «——CH‏ ‎C(CH3)=CH- <-——CH =CH-CH=CH «——CH = CH-C (CH3)H «——(CH3)-CH2‏ ‎«CH = © (CH3) -CH =CH- «——CH = CH‏ مع تفضيل معطى ل 011-0112 = ‎«==CH‏ ‎.——CH = CH-CH=CH‏ ‎Acyl Jud Yo‏ هو ألكيل كربونيل ‎<alkylcarbonyl‏ اريل كربونيل ‎arylcarbonyl‏ 0 ارألكيل كربونيل ‎-aralkylcarbonyl‏ ‏يمثل "الكاينيل ‎"Alkynyl‏ مجموعة ‎alkynyl JS)‏ مستقيمة السلسلة أو متفرعة
° السلسلة؛ يفضل 02-6 الكاينيل ‎«Cy galkynyl‏ على ‎Ju wu‏ المثال» ايفينيل ‎cethenyl‏ ‏بروبارجيل ‎<1-propynyl لينيابورب-١ «propargyl‏ أيزوبروبينيل ‎-7(-١ disopropenyl‏ أو ‎)٠‏ بيوتاينيل ‎or 3) butynyl‏ -2) -1 ١-(ا-و‏ ) بنتينيل ‎(١ 1- (2- or 3) pentenyl‏ ؟- ‎(v4‏ هكسينيل ‎or 3( hexenyl‏ -2) -1» الخ.؛ يمشل ‎JS‏ مفضل 02-6 الكاينيل .© ‎salkynyl °‏ و يمتثل بشكل خاص ايثاينيل ‎ethynyl‏ بشكل مفضل. يمثل "الاريل ‎"Aryl‏ مجموعة هيدروكربون ‎C6- 4c sana Agila hydrocarbon‏ 0 هيدروكربون اروماتى ‎aromatic hydrocarbon‏ و.م؛ على سبيل المثال فينيل ‎«phenyl‏ ‏نفئيل ‎«naphthyl‏ خصوصاً فينيل ‎.phenyl‏ ‏يشير "ار ألكيل ‎"Aralkyl‏ الى "ازيل ‎"Aryl‏ مرتبط ب “الكيل ‎"Alkyl‏ )38 كما تم ‎٠‏ تعريفه من قبل) يمثل؛ على سبيل المثال بنزيل ‎benzyl‏ -ميثيل بنزيل 0 ‎«methylbenzyl‏ "-فينيل ‎a »© «2-phenylethyl Jf)‏ -ثنائى ميثيل بنزيل ‎o,0-‏ ‎«dimethylbenzyl‏ خصوصاً بنزيل ‎benzyl‏ ‏يمثل ' الحلقى الغير متجانس " نظام حلقة اروماتية مشبعة؛ مشبعة جزئياً تحتوى على ذرة غيرمتجانسة على الأقل. يفضل أن تكون الحلقات الغير متجانسة من ؟ الى ‎١١‏ ‎Ve‏ ذرات تمثل حلقة حيث ‎Fo)‏ ذرات للحلقة غير متجانسة. يمكن أن تمثل الحلقات الغير متجانسة كنظام حلقة مفرد أو كأنظمة حلقة ثلاثية الحلقة ؛ يفضل كنظام حلقة مفرد أو كتظام حلقة البنزانيلية ‎.benz-annelated‏ يمكن أن تتكون أنظمة الحلقة ثنائية الحلقة أو ثلاثية الحلقة عن طريق اضافة انيلين ‎annelation‏ ‏لاثنين أو أكثر من ‎lila‏ بواسطة ذرة قنطرة ‎Sie cbridging atom‏ اكسجين ‎«oxygen‏ ‎٠‏ كبريت ‎sulfur‏ نتروجين ‎nitrogen‏ أو بواسطة مجموعة قنطرة؛ مثلاً ألكانيديل ‎alkanediyl‏ ‏أو ألكينيديل 11:2060[1. ‎(Say‏ أن تكون الحلقة الغير متجانسة مستبدلة بواسطة واحد أو أكثر من البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من أوكسو ‎0x0‏ )0 =( هالوجين ‎«nitro 545 halogen‏ سيانو ‎<cyano‏ ألكيل ‎calkyl‏ الكانيديل ‎calkandiyl‏ ألكينيديل ‎calkenediyl‏ ألكوكسى ‎calkoxy‏ ألكوكسى ألكيل ‎calkoxyalkyl‏ ألكوكسى كربوتيل ‎«alkoxycarbonyl | Yo‏ ألكوكسى كربوتيل ألكيل ‎calkoxycarbonylalkyl‏ هالوجين ألكيل ‎<halogenalkyl‏ اريل ‎caryl‏ اريلوكسى ‎caryloxy‏ اريل ألكيل ‎arylalkyl‏ أمثلة الشقوق الحلقية الغير متجانسة هى: بيرول ‎pyrrole‏ بيرولين ‎<pyrroline‏ بيروليدين ‎pyrrolidine‏ ‏اضف
. بيرازول ‎<pyrazole‏ بيرازولين ‎«pyrazoline‏ بيرازوليدين ‎pyrazolidine‏ ايميدازول ‎«imidazole‏ ايميدازولين ‎«imidazoline‏ ايميدازوليدين ‎«imidazolidine‏ ترايازول ‎«triazole‏ ‏ترايازولين ‎etriazoline‏ ترايازوليدين ‎ctetrazole Js 3) 5% «triazolidine‏ فيوران ‎«furane‏ ‏ثتائى هيدرو فيوران ‎ely; «dihydrofurane‏ هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‎stetrahydrofurane 8‏ فيورازان ‎furazane‏ (اوكسادايازول ‎«(oxadiazole‏ 5 أوكسولان ‎«dioxolane‏ شيوفين عصعطممنطاء ثنائى هيدروثيوفين ‎ely) «dihydrothiophene‏ هيدرو ثيجوفين ‎«tetrahydrothiophene‏ اوكسازول ‎coxazole‏ اوكسازولين ‎coxazoline‏ ‏اوكسازوليدين ‎coxazolidine‏ أيزوكسازول ‎cisoxazole‏ أيزوكسازولين ‎cisoxazoline‏ ‏أيزوكسازوليدين ‎«isoxazolidine‏ شيازول ‎«thiazole‏ تيازولين ‎cthiazoline‏ ثيازوليدين ‎cthiazolidine Ve‏ أيزوثيازول 80162016 أيزوثيازولين 80112016 أيزوثيازوليدين ‎cisothiazolidine‏ تيادايازول ‎«thiadiazole‏ ثيادايازولين ‎cthiadiazoline‏ ثيادايازوليدين ‎cthiadiazolidine‏ بيريدين ‎«pyridine‏ بيبريدين ‎«piperidine‏ ببريدازين ‎«pyridazine‏ ‏بيرازين ‎«pyrazine‏ بيبرازين ‎«piperazine‏ ترايازين ‎«triazine‏ بيران ‎«pyrane‏ رباعى هيدرو بيران ع0ة017ه:0870؛ ثيوبيران ‎dthiopyrane‏ رباعى هيدرو ثيوبيران ‎ctetrahydrothiopyrane Yo‏ اوكسازين ‎coxazine‏ ثيازين ‎A cthiazine‏ اوكسين ‎«dioxine‏ ‏مورفولين 06:ا00000؛ بيورين ‎purine‏ بتيريدين ‎pteridine‏ و الحلقات الغير متجانسة البنزائيلية المطابقة؛ على سبيل المثال اندول ‎cindole‏ أيزواندول ‎dsoindole‏ كومارين ‎«coumarin‏ أيزوكينولين ‎cisoquinoline‏ كينولين ‎quinoline‏ وماشابه. " الذرات الغير متجانسة " هى ذرات غير الكربون ‎carbon‏ والهيدروجين ‎chydrogen Ye‏ يفضل نتروجين ‎٠ (N) nitrogen‏ اكسجين ‎oxygen‏ (0) أو كبريت ‎(S) sulfur‏ يمثل "الهالوجين ‎"Halogen‏ فلورو ‎fluoro‏ كلورو ‎«chloro‏ برومو ‎bromo‏ أو يودو م00 يمثل بشكل مفضل فلورو ‎fluoro‏ كلورو ‎chloro‏ أو برومو ‎bromo‏ ويمثل كلورو ‎chloro‏ بشكل خاص مفضل. تظهر المركبات ذات الصيغة (1) في صورة حرة كملح أو على هيئة ايون هجين. ‎Yo‏ الوصف ‎adil all‏ : فى هذا الوصف الكتابى؛ إلا إذا أشير لغير ذلك؛ من المفهوم أن تكون لغة مثل " مركبات الصيغة )1( " تشمل المركبات في أى صورة؛ على سبيل المثال قاعدة حرة أو اضرف
صورة ملح اضافة حمض. تعتبر الأملاح الغير مناسبة للاستخدامات الصيدلانية ولكن التى يمكن استخدامها؛ على سبيل المثال؛ لعزل أو تنقية المركبات الحرة ذات الصيغة (1)؛ ‎Jie‏ ‏البيكرات ‎picrates‏ أو الفوق كلورات ‎perchlorates‏ مشتملة أيضاً . للاستخدام العلاجىء تستخدم فقط الأملاح المقبولة صيدلانياً أو المركبات الحرة (حيث تكون قابلة للتطبيق في © صورة مستحضرات صيدلانية)؛ والتى تفضل لذلك. تعتبر الأملاح أملاح مقبولة فسيولوجياً؛ المكونة؛ كما هو قابل للتطبيق؛ بإضافة حمض أو قاعدة. يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ في صورة توتومرات ‎tautomers‏ ‏مختلفة؛ على سبيل المثال؛ يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة (1) كيتو -اينول - توتومريزم ‎-keto-enol-tautomerism‏ في هذا الوصف الكتابى؛ ‎Jody‏ رسم توتومر ‎tautomer ٠‏ ممكن واحد توتومرات ‎tautomers‏ ممكنة أخرى بالمثل. تضمنت توتومرات ‎tautomers‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ أيضاً في الاختراع. يمكن أن تظهر مركبات الصيغة ‎(I)‏ صورة ايونات هجينة مختلفة. على سبيل ‎(Ja)‏ يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ مجموعات أمينية ‎amino‏ مضاف لها بروتون ‎protonated‏ ومجموعات كربوكسى ‎carboxy‏ منزوعة البروتون ‎-deprotonated‏ ‎٠‏ في هذا الوصف الكتابى؛ يشمل رسم المركب في صورة حرة الايونات الهجينة ‎Zwitterions‏ الممكنة الأخرى بالمثل. يتضمن الاختراع أيضاً ايونات هجينة ‎zwitterions‏ ‏للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ . يمكن أن تظهر المركبات ذات الصيغة (1) في صورة نشطة ضوئياً أو في صورة مخاليط من ايسومرات ضوئية؛ مثلاً في صورة مخاليط راسيمية ‎racemic‏ أو مخاليط ديإستريومرية ‎diastereomeric‏ بشكل ‎cals‏ يمكن أن توجد ذرة ‎ve‏ (ات) كربون ‎carbon‏ غير متماثلة في المركبات ذات الصيغة )1( وأملاحها. تضمن الاختراع أيضاً كل الايسومرات الضوئية ومخاليطهاء مشتملة على مخاليط راسيمية ‎racemic‏ ‏| يمكن أن تظهر مركبات الصيغة (1) في صورة نشطة ضؤئياً أو في صورة مخاليط من الأيسومرية الأتروبية ‎Nie catropisomers‏ نتيجة التدوير الممنوع على الرابطة ‎Yo‏ المفردة. بشكل خاص يمكن أن يكون التدوير الممنوع بين 82 و قلب الجزئ مصدر للأيسومرية الأتروبية ‎.atropisomerism‏ تضمن الاختراع أيضاً كل الأيسومرات الأتروبية ‎atropisomers‏ ومخاليطهاء مشتملة على المخاليط الراسيمية ‎racemic‏
A
‏تم تعريف البدائل المفضلة؛ المعدلات المفضلة للقيم العددية أو المعدلات المفضلة‎ ‏للشقوق الموجودة في الصيغة (1) والمركبات الوسيطة المطابقة لاحقا.‎ ‏الإ150-0100.‎ Jus ‏أو أيزو‎ CF2H «CHF2 «CF3 81 ‏تمثل‎ ‎-iso-propyl ‏أو أيزو -بروبيل‎ 3 laa ‏بشكل مفضل‎ R1 ‏تمثل‎ ‎.0153 ‏تمثل 81 بشكل مفضل خاص جداً‎ 0 iso-Propyl Us sr 53d ‏تمثل 81 بشكل مفضل خاص جداً‎ ‏ألكيل [نرطللهزت-©) استبدل بواحد الى ثلاث‎ (C1-C4) ‏تمثل 82 بشكل مفضل‎ ‘nitro ‏نيترى‎ chalogen ‏بدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين‎ ‏ألكيل كربونيل 10168:5001لة(ي0-,0)؛ هيدروكسى‎ (C1-C4) (HCO cyano ‏سيانو‎ ‎)©- ‏ألكيل كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «(C-Capalkoxy ‏لالمموسعليطل (61-4) ألكوكسى‎ ٠ «(C1-Cy)alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «Cy)alkylcarbonyloxy ‏ثنائى (01-04) ألكيل أمينو‎ «(C1-Cyalkylamino sud ‏ألكيل‎ (C1-C4) camino ‏أمينو‎ ‎)0.- ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ (C1-C4) cacylamino ‏أسيل أمينو‎ «di(C,-Cy4)alkylamino -Cq)alkoxycarbonylamino heterocyclyl(Ci- ‏أكيل‎ (C1-C4) ‏ب تمثل 82 بشكل مفضل سيكليل غير متجانس‎ ‏نتوين مستبدل بواسطة واحد الى ثلاث بدائلء البدائل التى تم اختيارها من المجموعة‎ ‏أوكسو‎ chydroxy ‏هيدروكسى‎ «cyano ‏نيترىو ون سيانو‎ <halogen ‏المكونة من هالوجين‎ (Ca dla ‏ألكوكسى‎ (C3-CT7) «(Ci-Ca)alkoxy (oS SI (C1-C4) ‏م«ه.‎ ‎(C1-C4) «(C-Co)alkylcarbonyloxy ‏ألكيل كربونيلوكسى‎ (C1-C4) «Cy)cycloalkoxy ‏ألكيل أمينو‎ (C1-C4) ¢amino ‏أمينو‎ «(Ci-Colalkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ Y. (C1-C4) «di(Ci-Cy)alkylamino ‏كيل أمينو‎ (C1-C4) ‏شائى‎ «(C;-Cy)alkylamino ‏و يتكون السيكليل الغير متجانس‎ )©, -Ca)alkoxycarbonylamino sisal ‏ألكوكسى كربونيل‎ ‏ذرات التى تمثل الحلقة هى ذرات‎ ©-١ ‏ذرة تمثل حلقة حيث‎ ١١ ‏من ؟ الى‎ heterocyclyl ‏غير متجانسة.‎ ‏مستبدل بواحد الى ثلاث بدائل» البدائل التى‎ phenyl ‏بشكل مفضل فينيل‎ R2 Jus Yo ‏هيدروكسى‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ cyano ‏تم اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو‎ ‏ألكانيديل 1نرنةعهة»اله(ي0-,©)؛ ألكينيديل‎ (C1-C4) <hydroxy(C;-Cg)alkyl ‏ألكيل‎ (C1-C4)
‎(C1-C4) calkenediyl‏ ألكوكسى ‎(C1-C4) «(C-Colalkoxy‏ ألكيل كربونيلوكسى ‎(Cr-‏ ‎oS Sf (C1-C4) «Cy)alkylcarbonyloxy‏ كربو تيلوكسى ‎+(Cy-Cyalkoxycarbonyloxy‏ ‎(C1-C4)‏ أأكيل كربونيلوكمى ‎(C1-C4) «(Ci-Copalkylcarbonyloxy‏ ألكوكسى كربونيلوكسى ‎«(Ci-Cy)alkoxycarbonyloxy‏ أمينى ‎(C1-C4) camino‏ ألكيل أمينو ‎(C-‏ ‎«Cpalkylamino ©‏ ثائى ‎JST (C1-C4)‏ أمينو ‎<di(C)-Coyalkylamino‏ أمينو ‎(C1-C4)‏ ألكيل ‎(C1-C4) camino(C;-Cyalkyl‏ ألكيل أمينو ‎(C1-C4)‏ ألكيل ‎(Cy-Ca)alkylamino(C;-‏ ‎(C1-C4) 38 (Cypalkyl‏ ألكيل أمينو ‎(C1-C4)‏ ألكيل أمينو ‎di(C,-Cy)alkylamino(Cy-‏ ‎(C1-C4) «C,)alkylamino‏ ألكوكسى كربونيل أمينو ‎-(C;-Cy)alkoxycarbonylamino‏ ‏تمثل ‎R2‏ بشكل مفضل سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ مستبدل اختيارياً بواحد ‎٠‏ الى ثلاث بدائل» البدائل التي تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين ‎halogen‏ ‏هيدروكسى ‎chydroxyl‏ أمينو ‎«cyano giles «nitro su camino‏ (01-04) ألكيل -:©) ‎«Cpalkyl‏ هيدروكسى ‎(C1-Ca)‏ ألكيل ابوالةزت- )لني ‎(C1-C4)‏ ألكوكسى ألكيل ‎«(C1-Cy)alkoxyalkyl‏ أمينو ‎(C1-C4)‏ ألكيل الوللزت-:©)مصنتحة؛ ‎(C1-C4)‏ ألكيل أمينو ‎(C1-C4)‏ ألكيل ‎(C1-C4) J «(C-Cy)alkylamino(C;-Cualkyl‏ ألكيل ‎(C1-C4) sud‏ ‎(HCO «di(Cy-Capalkylamino(C,-Colalkyl Jif 10‏ ألكيل ‎(C1-C4)‏ كربونيل ‎(Ci‏ ‎(C1-C4) «Cs)alkylcarbonyl‏ الكوكسى ‎«(C;-Caalkoxy‏ أسيلوكسي ‎(C1-C4) «acyloxy‏ ألكوكسى كربونيلوكسى ‎«(Ci-Cy)alkoxycarbonyloxy‏ أمينو ‎(C1-C4) camino‏ ألكيل أمينو ‎(C;-Cy)alkylamino‏ شائى ‎(C1-C4)‏ ألكيل ‎«di(C)-Cyalkylamino sud‏ أسيل أمينو ممتنصسعائعة» ‎(C1-C4)‏ ألكوكسى كربونيل ‎«(Ci-Cy)alkoxycarbonylamino sis‏ يتكون ‎vy.‏ السيكليل الغير متجانس ‎heterocyclyl‏ من “ الى ‎١١‏ ذرة تمثل حلقة حيث ١-؟‏ ذرات من التى تمثل الحلقة هى ذرات غير متجانسة والذى بواسطتها ترتبط الحلقة الغهر متجانسة بحلقة الفينيل ‎phenyl‏ عن طريق ذرة -كربون. تمثل #2 بشكل مفضل ‎(C1-C4)‏ ألكيل 1رطللة(ي-,©) مستبدل ببديل واحد؛ البديل الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من فلورو ‎fluoro‏ كلورو ‎cchloro‏ برومو 0150 ‎Yeo‏ نيترو ‎«nitro‏ سيانو ‎(HCO «cyano‏ ميثيل كربونيل ‎«methylcarbonyl‏ ايثيل كربونيل ‎«ethylcarbonyl‏ ن -بروبيل كربونيل ‎«n-propylcarbonyl‏ أ-بروبيل كربونيل - ‎«propylcarbonyl‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ ميثوكسى ‎«methoxy‏ ايثوكسى ‎ethoxy‏ © - ‎YY4A‏
Ve ‏ميثيل كربونيل أمينو‎ (HCONH 01000 ‏بروبوكسى 0-0000 أ-بروبوكسى‎ ‏-بروبيل كربونيل‎ cethylcarbonylamino sil ‏كربونيل‎ Ji ¢methylcarbonylamino ٠ «i-propylcarbonylamino ‏-بروبيل كربونيل أمينو‎ i «n-propylcarbonylamino ‏أمينو‎ ‏ايثوكسى كر بونيلوكسى‎ cmethoxycarbonyloxy ‏ميثوكسى كر بونيلوكسى‎ — «n-propoxycarbonyloxy ‏ن -بروبوكسى كربونيلوكسى‎ «ethoxycarbonyloxy ° ‏ميثيل أمينو‎ camino ‏أمينو‎ «i-propoxycarbonyloxy ‏بروبوكسى كربونيلوكسى‎ ‏ن -بروبيل أمينو 100صتة71م1-0:0 أ-بروبيل‎ cethylamino sud ‏ايثيل‎ «methylamino di (n- ‏شائى ايثيل أمينو‎ «diethylamino ‏ثنائى ميثيل أمينو‎ «dimethylamino sil ‏ثنائى (أ-بروبيل) أمينو‎ «di (n-propyDamino sid ‏إن -بروبيل)‎ AE propylamino ‏ايثوكسى‎ emethoxycarbonylamino ‏ميثوكسى كربونيل أمينو‎ «di(i-propyl)amino Ye n- ‏-بروبوكسسى كربونيل أمينو‎ cethoxycarbonylamino ‏كربونيل أمينو‎ -1-propoxycarbonylamino ‏-بروبوكسى كربونيل أمينو‎ f ¢propoxycarbonylamino ‏غير متجانس‎ heterocyclylmethyl ‏بشكل مفضل خاص سيكليل ميثيل‎ R2 ‏تمثل‎ ‎<halogen ‏مستبدل ببديل واحدء البديل الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من هالوجين‎ cethoxy ‏ايثوكسى‎ «methoxy ‏ميثوكسى‎ chydroxy ‏هيدروكسى‎ «cyano ‏سيانو‎ nitro ‏تنيترو‎ Vo ‏ميثيل كر بونيلوكسى‎ ci-propoxy ‏أ-بروبوكسى‎ ¢N-PIOPOXY ‏ن -بروبوكسى‎ ‏ن -بروبيل كربونيلوكسى‎ «ethylcarbonyloxy ‏ايثيل كربونيلوكسى‎ «methylcarbonyloxy ‏ميثوكسى‎ ¢i-propylcarbonyloxy ‏أ-بروبيل كربونيلوكسى‎ n-propylcarbonyloxy - ‏نا‎ «ethoxycarbonyloxy ‏ايثوكسى كربونيلوكسى‎ «methoxycarbonyloxy ‏كربونيلوكسى‎ ‎1- ‏أ -بروبوكسى كربونيلوكسى‎ en-propoxycarbonyloxy ‏بروبوكسى كربونيلوكسى‎ © ‏أمينو‎ Jad «methylamino sul (fie camino ‏أمينو‎ «propoxycarbonyloxy ‏ثنائى‎ «i-propylamino ‏أ -بروبيل أمينو‎ «n-propylamino sud ‏ن -بروبيل‎ «ethylamino ‏ثنائى (ن -بروبيل) أمينو‎ diethylamino ‏أمينو‎ Ji ‏ثنائى‎ «dimethylamino ‏ميثيل أمينو‎ ‏ميثوكسى كربونيل‎ cdi(i-propyl)amino ‏-بروبيل) أمينو‎ f) ‏ثتائى‎ «di(n-propyl)amino - ‏ن‎ «ethoxycarbonylamino ‏ايتوكسى كربوتنيل أمينو‎ «methoxycarbonylamino ‏أمينى‎ Yo i ‏أ -بروبوكسى كربونيل أمينو‎ anpropoxycarbonylamino ‏بروبوكسى كربونيل أمينو‎ ‏الذى تم اختياره من‎ heterocyclyl ‏و السيكليل الغير متجانس‎ propoxycarbonylamino
١ «pyrrolidine ‏بيروليدين‎ «pyrroline ‏بيرولين‎ pyrrole ‏المجموعة المكونة من بيرول‎ ‏بيرازوليدين 0717220110106 ايميدازول‎ «pyrazoline ‏بيرازول 722016( بيرازولين‎ triazole ‏ترايازول‎ <imidazolidine ‏ايميدازوليدين‎ «imidazoline ‏ايميدازولين‎ 01082016 «furane ‏فيوران‎ ctetrazole ‏تترازول‎ «triazolidine ‏ترايازوليدين‎ ctriazoline ‏ترايازولين‎ ‏فيورازان‎ ctetrahydrofurane ‏رباعى هيدروفيوران‎ «dihydrofurane ‏هيدروفيوران‎ She ithiophene ‏ثيوفين‎ «dioxolane ‏لان‎ sus of ‏ثنائى‎ ¢(oxadiazole ‏(اوكساديازول‎ 820 «tetrahydrothiophene ‏رباعى هيدروثيوفين‎ «dihydrothiophene ‏هيدرو ثيوفين‎ Al ‏أيزوكسازول‎ coxazolidine ‏اوكسازوليدين‎ coxazoline ‏اوكسازوليدين‎ oxazole ‏اوكسازول‎ ‏ثيازول‎ «isoxazolidine ‏أيزوكسازوليدين‎ cisoxazoline ‏أيزوكسازولين‎ cisoxazole disothiazole ‏أيزوثيازول‎ cthiadiazolidine ‏ثيازوليدين‎ cthiadiazoline ‏ثيازولين‎ «thiazole Ye «thiadiazole ‏ثيادايازول‎ cisothiazolidine ‏أيزوثيازوليدين‎ cisothiazoline ‏أيزوثيازولين‎ ‏بيريدين‎ 011801820110106 thiadiazolidine ‏ثيادايازوليدين‎ cthiadiazoline ‏ثيادايازولين‎ ‏بيرازين 01772106 بيبرازين‎ «pyridazine ‏بيريدازين‎ epiperidine ‏بيبريدين‎ «pyridine 160727070017026 ‏هيدرو بيران‎ eb) «pyrane (J su «triazine ‏ترايازين‎ «piperazine «oxazine ‏اوكسازين‎ ctetrahydrothiopyrane (J) yu ofi 9 ja ‏رباعى‎ cthiopyrane ‏ثيوبيران‎ Vo ‘purine ‏بيورين‎ «morpholine ‏مورفولين‎ cdioxine ‏ثائى اوكسين‎ cthiazine ‏ثيازين‎ ‎benz-annelated ‏بتيريدين نكم والحلقات الغير متجانسة البنزانيلية المطابقة‎ «coumarin ‏كيومارين‎ cisoindole ‏أيزواندول‎ indole ‏اندول‎ Ne <heterocycles -quinoline ‏كينولين‎ ¢isoquinoline ‏أيزوكينولين‎ ‏بشكل مفضل خاص فينيل مستبدل بواحد الى ثلاث بدائل؛ البدائل التى تم‎ R2 ‏تمثل‎ Y. ‏ألكانيديل‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ cyano ‏اختيارها من المجموعة المكونة من سيانو‎ - © «ethoxy ‏ايثوكسى‎ methoxy ‏ميثوكسى‎ calkenediyl ‏ألكينيديل‎ calkanediyl ‏ميثيل كربونيلوكسى‎ ci-propoxy ‏أ -بروبوكسى‎ en-propoxy ‏بروبوكسى‎ ‏-بروبيل كربونيلوكسى‎ cethylcarbonyloxy ‏ايثيل كربونيلوكسى‎ «methylcarbonyloxy ‏ميثوكسى‎ ¢i-propylcarbonyloxy ‏أ-بروبيل كربونيلوكسى‎ a-propylcarbonyloxy | Yo - «ethoxycarbonyloxy ‏ايثوكسى كربونيلوكسى‎ «methoxycarbonyloxy ‏كر بونيلوكسى‎ i- ‏-بروبوكسيى كربونيلوكسى‎ | m-propoxycarbonyloxy ‏بروبوكسى كربونيلوكسى‎ ‏ارق‎
VY
PERN ‏ايثيل‎ «methylamino ‏ميثيل أمينتو‎ camino ‏أمينو‎ «propoxycarbonyloxy ‎«ethylamino‏ ن -بروبيل أمينو ‎«n-propylamino‏ أ -بروبيل أمينو ‎ci-propylamino‏ ثنائى ‏ميثيل أمينو ‎cdimethylamino‏ ثنائى ايثيل أمينى ‎cdiethylamino‏ ثنائى (ن -بروبيل) أمينو ‎f) 2 «di(n-propyl)amino‏ -بروبيل) أمينو) أمينو ميثيل مصنتصة(01)0-0:0071» ميثيل ‎sid ©‏ ميثيل ‎«methylaminomethyl‏ ايثيل أمينو ميثيل ‎cethylaminomethyl‏ ن -بروبيل أمينو ميثيل ‎«n-propylaminomethyl‏ أ -بروبيل أمينو ميثيل ‎¢i-propylaminomethyl‏ ثنائى ‏ميثيل أمينو ميثيل 00006171ن7<ة21006071؛ ثنائى ايثيل أمينو ميثيل ‎«diethylaminomethyl‏ ‏ثنائى (ن -بروبيل) أمينو ميثيل ‎«di(n-propyl)aminomethyl‏ ثنائى ‎f)‏ -بروبيل) أمينو ‏ميثيل ‎«di(i-propyl)aminomethyl‏ ميثوكسى كربونيل أمينو ‎«methoxycarbonylamino‏ ‎ne ‏-بروبوكسى كربونيل أمينو‎ cethoxycarbonylamino ‏ايثوكسى كربونيل أمينو‎ ٠ ‎.i-propoxycarbonylamino ‏-بروبوكسى كربونيل أمينو‎ i «propoxycarbonylamino ‎Lota) Jaa Galatia ye JS als (unde JS R2 Bi ‏اثنين من البدائل؛ البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين ‎halogen‏ ‏هيدروكسى ‎hydroxy‏ أمينو ‎camino‏ نيترو ‎«nitro‏ سيانو ‎«cyano‏ ميثيل ‎«methyl‏ ايثيل ‎ethyl Vo‏ ن -بروبيل ‎n-propyl‏ أ ‎«dus‏ هيدروكسى ميثيل 0-0001 هيدروكسي مثيل ‎chydroxymethyl‏ هيدروكسى ايثيل ‎hydroxyethyl‏ هيدروكسى -ن -بروبيل ‎hydroxy- n-‏ 01 هيدروكسى -أ -بروبيل ‎chydroxy-i-propyl‏ ميثوكسي ميثيل ‎«methoxymethyl‏ ‏ض ميثوكسى ‎«methoxyethyl Ji‏ ميثوكسى -ن -بروبيل ‎cmethoxy-n-propyl‏ ميثوكسى ًّ -بروبيل ‎sisal «methoxy-i-propyl‏ ميثيل ‎«aminoethyl Jf sid caminomethyl‏ أمينو ‎٠‏ 0 = -بروبيل ‎<amino-n-propyl‏ أمينو ‎I=‏ -بروبيل ‎«amino-i-propyl‏ ميثيل أمينو ميثيل ‎«methylaminomethyl‏ ميثيل أمينو ايثيل ‎«methylaminoethyl‏ ميثيل أمينو -حن -بروبيل ‎«methylamino-n-propyl‏ ميثيل ‎I= sid‏ -بروبيل ‎methylamino-i-propyl‏ ثنائى ميثيل ‏أمينو ميثيل ‎«dimethylaminomethyl‏ ثنائى ميثيل ‎sud‏ ايثيل ‎cdimethylaminoethyl‏ ثنائى ‏ميثيل أمينو -ن -بروبيل ‎cdimethylamino n-propyl‏ ثنائى ميثيل أمينو ‎T=‏ -بروبيل ‎(HCO «dimethylamino-i-propyl | Ye‏ ميثيل كربونيل 0601:0001 ايثيل كربونيل ‎cethylcarbonyl‏ ن -بروبيل كربونيل ‎«n-propylcarbonyl‏ أ -بروبيل كربونيل - ‎«propylcarbonyl‏ ميثوكسى ‎methoxy‏ أيثوكسى ‎cethoxy‏ ن -بروبوكسى ‎i ¢N-PrOPOXY‏
VY
‏ايثيل‎ <methylcarbonylamino sil ‏كربونيل‎ Jie ¢HCONH ¢i-propoxy ‏-بروبوكسى‎ ‎n- inal ‏ن -بروبيل كربونيسل‎ «ethylcarbonylamino — id ‏كربونيسل‎ ‎«i-propylcarbonylamino HCO HCO ‏-بروبيل كربونيل أمينو‎ i «propylcarbonylamino Yo n- ‏-بروبيل كربونيل‎ cethylcarbonyl ‏ايثيل كربونيل‎ «methylcarbonyl ‏ميثيل كربونيل‎ ‏ميثيل كربونيلوكسى‎ di-propylcarbonyl ‏أ -بروبيل كربونيل‎ «propylcarbonyl ‏-بروبيل‎ cethoxycarbonylamino ‏ايثيل كر بونيلوكسى‎ cmethoxycarbonylamino i Sli SJ us» ‏أ‎ an-propoxycarbonylamino ‏كربوتيلوكسسى‎ ‏ايثوكسى‎ cmethoxycarbonylamino sil ‏ميثوكسى كربونيل‎ cpropoxycarbonylamino Ye n- ‏ن -بروبوكسى كربونيل أمينو‎ «ethoxycarbonylamino ‏أمينو‎ Jig S ¢ i-propoxycarbonylamino ‏أ -بروبوكسى كربونيل أمينو‎ «propoxycarbonylamino ‏السيكليل الغير متجانس الذى تم اختياره من المجموعة المكونة من‎
N N .N N
J ‏نما‎ 7 7 7 7 0 0 0 NN ‏جا ا‎ NS
OOOO )
N N 3 0 0 00) ‏ب ل نأ لبا نا لا‎ ‏بواسطة ذرة كربون‎ phenyl ‏وحيث ارتبطت الحلقة الغير متجانسة بحلقة فينيل‎ .carbon ‏تمثل 82 بشكل مفضل خاص سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة واحد‎ chalogen ‏أو اثنين من البدائل؛ تم اختيار البدائل من المجموعة المكونة من هالوجين‎ ‏اثيل‎ «methyl ‏ميثيل‎ «cyano ‏سيانو‎ «nitro ‏نيترو‎ amino ‏أمينو‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ Yo i-propyl ‏أ -بروبيل‎ n-propyl ‏ن -بروبيل‎ cethyl ‏تم اختيار السيكليل الغير متجانس من المجموعة المكونة من‎
N N N _N N _N _N 0
N N N N
HOOD ON GO
YY4A
Ve -carbon ‏بواسطة ذرة كربون‎ phenyl ‏وحيث ارتبطت الحلقة الغير متجانسة بحلقة الفينيل‎ ‏حيث لا تمثل 12 ثلاثى فلورو ميثيل‎ (I) ‏ايضاء تفضل المركبات ذات الصيغة‎ trifluoromethyl ‏فى نموذج آخرء يتعلق الاختراع بالمركبات ذات الصيغة )1( حيث‎ ‏و‎ iso-propyl ‏أوأيزو -بروبيل‎ CF2H «CHF2 «CF3 81 ‏تمثل‎ ° ‏مستبدل بواسطة واحد أو أكثر من البدائل؛ تم اختيار البدائل‎ alkyl JST 2 ‏تمثل‎ ‏نيترو منص سيانو مصدن» أسيل الزعة؛‎ «halogen ‏من المجموعة المكونة من هالوجين‎ ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ cacyloxy ‏ألكوكسى ««مءالة؛ أسيلوكسى‎ hydroxy ‏هيدروكسى‎ ‏ثنائى ألكيل أمينو‎ calkylamino ‏ألكيل أمينو‎ camino ‏أمينو‎ «alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيل أمينو‎ cacylamino ‏أسيل أمينى‎ formyl ‏فورميل‎ «dialkylamino ٠ ‏أو‎ trifluoromethyl ‏ثلاثى فلورو ميثيل‎ Jacl calkoxycarbonylamino ‏سيكليل ألكيل غير متجانس مستبدل بواحد أو أكثر من البدائل؛ البدائل‎ R2 ‏تمثل‎ ‎«cyano ‏سيانو‎ nitro ‏نيترو‎ chalogen ‏التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين‎ calkoxycarbonyloxy ‏ألكيل كربونيلوكسى‎ alkoxy ‏هيدروكسى 270:07 ألكوكسى‎ calkylamino sud ‏ألكيل‎ camino ‏أمينو‎ «alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ Vo ‏أو‎ «alkoxycarbonylamino sis) ‏ألكوكسى كربوتيل‎ «dialkylamino sil ‏ثتائى ألكيل‎ ‏تمثل 2 فينيل مستبدل بواحد أو أكثر من البدائلء البدائل التى تم اختيارما من‎ calkanediyl ‏ألكانيديل‎ chydroxy ‏هيدروكسى‎ cyano ‏المجموعة المكونة من سيانو‎ calkoxycarbonyloxy (eS sli gs S$ ‏ألكيل‎ calkoxy ‏ألكوكسى‎ calkenediyl ‏ألكينيديل‎ ‎alkylamino ‏ألكيل أمينى‎ camino sil calkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ ٠ 0 «alkoxycarbonylamino sis ‏ألكوكسى كربونيل‎ «dialkylamino sisal ‏ثنائى ألكيل‎ ‏تمثل 82 سيكليل غير متجانس مستبدل اختيارياً بواسطة واحد أو أكثر من البدائل؛‎ ‏هيدروكسى‎ halogen ‏البدائل التى تم اختيارها من المجموعة المكونة من هالوجين‎ ‏هيدروكسى ألكيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ «cyano gis «nitro ‏نيترى‎ camino ‏أمينو‎ <hydroxy ‏ألكيل أمينو ألكيل‎ caminoalkyl ‏أمينو ألكيل‎ «alkoxyalkyl ‏ألكوكسى ألكيل‎ <hydroxalkyl Ye ‏ألكوكسى‎ acyl ‏أسيل‎ cdialkylaminoalkyl ‏ثنائي ألكيل أمينو ألكيل‎ calkylaminoalkyl
YY4A yo ‏أمينو‎ «alkoxycarbonyloxy ‏ألكوكسى كربونيلوكسى‎ cacyloxy ‏أسيلوكسى‎ «alkoxy ‏أسيل أمينو‎ cdialkylamino ‏شائى ألكيل أمينو‎ calkylamino sil ‏ألكيل‎ camino ‏وحيث ترتبط الحلقة الغيسر‎ alkoxycarbonylamino ‏ألكوكسى كربونيل أمينى‎ «<acylamino ‏وأملاحها.‎ carbon ‏بواسطة ذرة -كربون‎ phenyl ‏متجانسة بحلقة فينيل‎ ‏يتم استعمال تعريف البدائل للنواتج النهائية مثل المركبات الوسيطة المطابقة.‎ 6 ‏يمكن أن تندمج تعريفات البدائل عند الحاجه؛ أى البدائل المفضلة 181 والبدائل‎ ‏المفضلة بشكل خاص 82.ايضاء يمكن ألايتم استعمال التعريفات المختارة.‎ ‏فى جانب آخرء يقدم الاختراع الحالى عمليات لانتاج مركبات الاختراع.‎ ‏التى تم تلخيصها‎ ١ ‏للعملية‎ By ‏تعتبر مركبات الصيغة )1( قابلة للحصول عليها‎ ‏بواسطة المخطط التالى.‎ ٠ ‏يمكن أن يتحول 81 الى بدايل آخر 81 وفقاً لطرق‎ 1-١ ‏فى هذه العمليةء خطوة‎ ‏تقليدية‎
‏هه‎ ‎0 ‏نج‎ NO, stept.1
COOR’ oT.
R' NH, step1.2 1 COOR® qr,
R' NH, wor]
RY COOR’ rR: COOR’ 2 s . step1.6a Tr step1.4 R 00# c 1 - -—
R Nae R' NH, Ix J Lr my So m N 9 av) stept.6b 0 2 3
R 1 step1.7 “OC ~NHSO,CH, ‏ا‎ ‏و‎ NHSO,CH 0 es
JO ores ALL ‏قابلة للحصول عليها وفقا للعملية 7 التى تم تلخيصها‎ (I) ‏تعتبر مركبات الصيغة‎ clin 0 ‏بواسطة المخطط التالى.‎
VY
‏و‎ i 0” Q
Soe “Or _NHSO,CH, 0 N
R' "Se step21 No step 2.2 wy ° 0 0 N 0 ‏مسح جرد‎ opr ‏وذ اج‎ step 2.3 Rr’ A, step 2.4
H H
00 on
CH,CO_
NH 0 0
Orr OL
R' No step 5 R' No a) 0 ‏أو ¥ مفضلة.‎ ١ ‏اعتماداً على نموذج الاستبدال؛ قد تكون للعمليات‎ ‏تعتبر مركبات المادة الابتدائية ذات الصيغة (11) قابلة للحصول عليها وفقاً للعملية‎ ‏؟ التى تم تلخيصها بواسطة المخطط التالى.‎ 7 ©
COOR® NN” COOR® a COOR®
CL, ar “OL == 0X 1 step 3.1 1 step 3.2 8:
R NH, R NH, R "Se vn {vn ux) 0 ‏والمواد_الابتدائية الأخرى‎ (XT) ‏و 2 للمركبات_ذات الصيغ )1( الى‎ RI ‏البداقل‎ ‎01-04 R3 ‏يمثل البديل‎ oT) ‏كما عرف سابقاً للمركبات ذات الصيغة‎ ine ‏المستخدمة لها‎ ‏يفضل ميثيل.‎ (JH ‏تم وصف العمليات بالتفصيل أكثر لاحقاً.‎ ‏بتعريض مركب‎ (VI) ‏الحصول على مركب ذو الصيغة‎ (Say :١-١ ‏الخطوة‎ ‏على‎ palladium ‏الى ظروف اختزال باستخدام 112 وعامل حفاز البالاديوم‎ (XII) ‏الصيغة‎ ‎Valgeirsson, J.; Nilesen, E.¢.; Peters, D.; Vaerming, T.: Mathiesen, ¢ ‏سبيل المثال‎ "١ ‏متبوعا‎ ¢ C.; Kristensen , A.S.; Madsen, U. J. Med. Chem. 2003, 46 ,0834-5843)
YY4A
YA
‏(تم تحضير‎ (HCI a ‏وحمض»‎ (MeOH ‏مثل‎ R3OH ‏بتفاعل إسترة بواسطة الكحول‎ «J.E.; Love ‏كل‎ 6: Karoglan Williams «D.T.; Stanley «Hill : ‏نواتج مشابهة؛ انظر‎ ١
C.B.J. (CE; Ladd ‏بقل‎ Berkoff ‏بطل‎ Macko ‏ع‎ J.; Mc Cafferty «B.; Fowler 865-869. «26 «Med. Chem. 1983 يوضح المخطط التالى خطوة ‎١-١‏ في تفصيل أكثر. ‎oC” 1) H,, Pd/C, or‏ ‎MeOH‏ ‎FC NO, “ama FC NH,‏ ‎MeOH‏ ‏تعتبر المواد الابتدائية ذات الصيغة ‎(XID)‏ معروفة و/أو يمكن الحصول عليها وفقاً لطرق معروفة و/أو يمكن الحصول عليها كما وصف في الأمثلة. ‎\e‏ خطوة ‎Y=)‏ يمكن الحصول على المركب ‎(V)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(VI)‏ مع اليود ‏ ع10له10في وجود 2504م8م؛ اختيارياً في وجود ‎(ude‏ مثلاً الايثانول ‎ethanol‏ ‏واختيارياً في وجود مساعد تفاعل أخرى. ‏يوضح المخطط التالى خطوة ‎7-١‏ في تفصيل أكثر. ‎or \ Ag,S0, Or‏ ‎EtOH‏ ‎FC NH, 7 kc NH,‏ ‎vo ‏بتعريضه‎ (V) ‏من مركب الصيغة‎ (I) ‏يمكن تحضير مركب الصيغة‎ iT) ‏خطوة‎ ‎Suzuki ‏ع5011؛ تفاعل سوزوكى‎ Reaction ‏مثلاً تفاعل ستيل‎ (Pd ‏تفاعلات محفزة بواسطة‎ ‏في مثل هذه الحالات؛ من المحتمل أن يكون‎ ‘Heck reaction ‏أو تفاعل هيك‎ reaction ‎Yo‏ حماية مجموعة الأمين مناسباً؛ مثلاً بتحويلها لمجموعة اسيتاميد. ‏كواشف الازدواج المناسبة مثلاً تعتبر المركبات الوسيطة لثلاثى بيوتيل ايثوكسى ‎ctributyl(vinytin ‏بيوتيل (فينيل) قصدير‎ JOB ctributylethoxyvinyltin ‏فينيل قصدير‎ vo ‏رباعى هيدرو -7-( "-بروبانيلوكسى) ‎2H-‏ -بيران ‎tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-‏ ‎YYaA‏
‎pyran‏ ثلاثى مثيل سيليل ‎«trimethylsilylethynyl Jat‏ ثلاثى بيوتيل ‎Fils‏ ‎tributylstannanyl‏ أو ) ‎of of‏ 0 0 -رباعى ميثيل -٠ء ‎١‏ -ثنائى أوكسو بورولان - ‎(JY‏ -بيرازول ‎«(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol‏ ثلاثى بيوتيل ستانيل بيرول ‎ctributylstannanylpyrrole‏ حمض ؟-فيوران بورونيك -3 ‎furanboronic acid Vo‏ معروفة. ‎YL‏ يعتبر مركب العامل الحفاز البالاديوم ‎palladium‏ المناسب؛ أى بالاديوم تتراكيس - ثلاثى فينيل فوسفين (صفر) )0( ‎ctetrakis-triphenylphosphine palladium‏ كلوريد ثنائى ‎=k)‏ فينيل فوسفين) بالاديوم ‎«bis(triphenylphosphine)palladium (II) chloride (I)‏ ثنائى (ثنائى بنزيليدين اسيتون) بالاديوم ‎«bis(dibenzylidenacetone)palladium‏ 5 كلورو ميثان [ ‎-"١ ٠‏ ثنائى كلورو [ ‎٠١‏ ١*-ثنائى‏ (ثنائى ‎Jud‏ فوسفينو) -فيروسين ] ‎Yo‏ بالاديوم ‎dichloro[1, 1"-bis(diphenylphosphino)-ferrocene]palladium In‏ -1,1°[ ‎-dichloromethane II‏ اعتماداً على نموذج الاستبدال» يمكن اجراء التفاعل في وجود ‎Cul‏ ‏يمكن استعمال قواعدة مناسبة؛ مثلاً ثلاثى ايثيل أمين ‎triethylamine‏ أو كربونات بوتاسيوم ‎Cuspotassium carbonate‏ الحاجة. ‎Ye‏ المذيبات المناسبة هى ‎AS‏ كلورو ميثان ‎AB dichloromethane‏ اوكسان ‎dioxane‏ رباعى هيدرو فيوران ‎«tetrahydrofuran tetrahydrofuran‏ تولوين ‎‘toluene‏ ‎Y.‏ يوضح المخطط التالى خطوة ‎7-١‏ في تفصيل أكثر. ‎i COMe (CH,C0),0, } CO,Me 1) EtOC(CH,)SnBu,‏ ‎TX _— Tr {Ph,P),Pd,‏ ‎F,C NH, Toluene F.C NHAg —oxane‏ ‎HCLTHF‏ )2 0 0 ‎Or‏ يوقي ‎Soa‏ ‎FC NHAC F.C NH,‏ اضف
Ye. ‏بتفاعل مركب الصيغة‎ (IV) ‏خطوة )167 يمكن الحصول على المركب ذو الصيغة‎ ‏اختيارياً في‎ «4-chlorophenyl-chloroformate ‏مع ؛-كلورو فينيل -كلورو فورمات‎ )17( ‏وجود مخفف»؛ واختيارياً في وجود مساعد للتفاعل.‎ ‏يوضح المخطط التالى خطوة ١-؛ في تفصيل أكثر.‎ / ‏مرح لم‎ “A Oe ‏بر لم‎
F,C NH, ‏وي‎ F.C NH or ‏مخض‎ ‏بتعريض مركب الصيغة‎ (I) ‏الحصول على مركب الصيغة‎ (Kay :8- ١ ‏خطوة‎ ‎sulfonylhydrazine ‏مع سلفونيل هدرازين‎ cyclocondensation ‏للتكاثف الحلقى‎ (IV) ‏رباعى هيدرو فيوران‎ he cule Jedi Gude ‏في‎ HIN-NH-SO2-CH3 |»
Ye ‏في وجود أو متبوعاً بإضافة قاعدة؛‎ «dioxane ‏أو ثنائى اوكسان‎ tetrahydrofuran ‏ثلاثى ايثيل‎ Mie ‏مائى أو قاعدة عضوية‎ sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد صوديوم‎ -Huenig’s base ‏أو قاعدة هوينج‎ triethylamine ‏أمين‎ ‏في تفصيل أكثر.‎ 8-١ ‏خطوة‎ Jal) ‏يوضح المخطط‎ : 2 2 ‏مسرم لم‎ HHO Me Fy? ‏ممع‎ NH or° ‏مكاي‎ dioxane FC NSS 0 ‏مخض‎ ‏بتحويل مركب‎ (I) peal) ‏يمكن الحصول على المركب ذو‎ iV) (I=) ‏:خطوة‎ ‏اختيارياً في وجود‎ triphosgene ‏أو ثلاثى فوسجين‎ phosgene ‏الصيغة ]1 مع فوسجين‎ ‏مخفف واختيارياً في وجود مساعد تفاعل. التكاثف الحلقى التالى مع سلفونيل هيدرازين‎ ‏اختيارياً في مذيب خامل مثلاً رباعى هيدرو‎ (H2N-NH-SO2-CH3 sulfonylhydrazine ‏في وجود أو متبوعاً بإضافة قاعدة؛‎ «dioxane ‏أو ثنائى اوكسان‎ tetrahydrofuran ‏فيوران‎ © ‏ثلاثتى‎ Sie ‏مائى أو قاعدة عضوية‎ sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد صوديوم‎ Mia
YYaA
© ايثيل أمين ‎triethylamine‏ أو قاعدة هيونيج ‎(Al‏ تسبب تكوين مركب الصيغة (1). يمكن اجراء خطوة ‎16-١‏ و ‎7-١‏ بعزل أو بدون ‎Je‏ المركبات الوسيطة الناتجة. ° يوضح المخطط التالى الخطوات ١-7؛ ‎Y=)‏ في تفصيل أكثر. نم © ‎OH‏ 0 ميرهو ا ا( 46و60 ‎NH,NHSO,Me A‏ )2 ‎F,C NH, 3) aq NaOH F.C N 0‏ ‎NaBH,, H‏ )4 ‎MeOH-THF‏ ‏خطوة ‎VY‏ يمكن الحصول على مركب الصيغة ‎(IX)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(IX)‏ مع ‎٠‏ - سلفونيل هيدرازين ‎HON-NH-SO2-CH3 sulfonylhydrazine‏ اختيارياً في مذيب خامل ‎Dla‏ رباعى هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎Alb‏ اوكسان ‎«dioxane‏ في وجود أو متبوعا بإضافة قاعدة؛ على سبيل المثال محلول هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائى أو قاعدة عضوية مثلا ثلاثى ايثيل أمين ‎triethylamine‏ أو قاعدة هيونيج ‎All‏ تسبب تكوين مركب الصيغة ‎(I)‏ يمكن اجراء خطوة ‎dom ١-١‏ أو بدون عزل المركبات ‎Ye‏ الوسيطة الناتجة. يوضح المخطط التالى خطوة ‎١-١‏ في تفصيل أكثر. ‎NH.NHSO Me ON i Mose‏ 1 ل : ‎FC Non 2) aq NaOH F.C No 0‏ ‎H‏ 0 ‎\o‏ ‎(Se YY sha Xo‏ الحصول على .مركب الصيغة ‎Jal (X)‏ مركب الصيغة ‎(IX)‏ على سبيل المثال بالهيدروجين ‎chydrogen‏ اختيارياً في وجود مخفف؛ ‎EtOH- Mia‏ ‎«CH3COOH‏ واختيارياً في وجود عامل ‎PAC Sia lia‏ يوضح المخطط التالى خطوة 7-7 في تفصيل أكثر. ‎HN R._.0‏ مب ‎O,N‏ ‎NTS‏ 2 وميه الحو 0 ‎z‏ ‎F,C No 0 EtOH-CH,COH F.C No 0 :‏ ‎H 3 H‏ ‎Y ٠‏ ‎YY4A‏
YY
‏عن طريق تفاعل النوع ساندماير‎ (XT) ‏يمكن الحصول على مركب الصيغة‎ FY ‏خطوة‎ © . (X) ‏مع مركب الصيغة‎ Sandmeyer-type reaction ‏تفصيل أكثر‎ TY ‏يوضح المخطط التالى خطوة‎ ° 0 0
H,N ‏ري 0 ص‎ NS ‏م‎ ‎1 ‏م‎ H,SO,, CH,COH 1 EAS
F.C No © 3 aco, Pte F.C No ©
H H
‏على‎ (XI) ‏باختزال مركب الصيغة‎ (I) ‏خطوة 7-؛: يمكن الحصول على مركب الصيغة‎ ‏نيكل رانى‎ Mie ‏اختيارياً في وجود عامل حفاز‎ hydrogen ‏المثال بالهيدروجين‎ Ju -acetic anhydride ‏اختياريا في وجود مخفف؛ وفى وجود انهيدريد اسيتيك‎ «Raney Nickel ‏يوضح المخطط التالى خطوة 7-؛ في تفصيل أكثر.‎ Ve 0 ‏ض‎ 20 oo
Na H 1) H,, Ra Ni H
F,C No 0 2 hat F.C No 0
H H
‏ميثيل‎ sid ‏أسيل‎ R2 ‏خطوة '-#: يمكن أن يتحول مركب الصيغة )0( حيث تمثل‎ ‏الى المركبات الأخرى ذات الصيغة (1) بواسطة تفاعلات معروفة؛‎ Acylaminomethyl ‏خطوات التدويرء الاستبدال؛ الاكسدة و/أو الاختزال.‎ Sie ‏يوضح المخطط التالى خطوة 5-7 في تفصيل أكثر.‎ / ‏ا‎ ‏ل‎ 0
NH oy N © ‏م‎ ‎F,C No 0 Del Ja, F,C No 0 8 CH,COH H 3) He ‏بنتيرة مركب الصيغة‎ (vin) ‏الحصول على مركب الصيغة‎ Say YY 5 ghd sulfuric ‏وحمض الكبريتيك‎ nitric acid ‏على سبيل المثال باستخدام حمض النيتريك‎ ٠ (VI) ‏اختيارياً في وجود مخفف. في مثل هذه الحالة؛ من المحتمل أن يكون حماية‎ cacid
YY4A
"أ © مجموعة الأمين مناسباً؛ مثلاً بتحويلها لمجموعة اسيتاميد ‎acetamide‏ يمكن الحصول على المادة الابتدائية ذات الصيغة ‎(VI)‏ مثلاً وفقاً للخطوة ‎.١-١‏ ‏° يوضح المخطط التالى خطوة ‎١-3‏ في تفصيل أكثر. ‎ore wo, nso, ON CO,Me‏ ‎F,C NHAC > 9‏ خطوة “*-7: يمكن الحصول على مركب الصيغة ‎(IX)‏ بتفاعل مركب الصيغة ‎(vi) Ve‏ مع الفوسجين ‎phosgene‏ في مخففء مثلاً التولوين ‎toluene‏ ‏يوضح المخطط التالى خطوة ‎YY‏ في تفصيل أكثر. ‎O,N COMe oey, ON CO.
Me‏ ‎TX toluene TX‏ ‎F,C NH, FC AN‏ 0 مع الأخذ في الاعتبار استخدام المجموعات الحامية أثناء خطوات التفاعل الموصوفة؛ تكوين الأملاح, مثلاً لأغراض التنقية؛ وتخليق الايسومرات يمكن تطبيق الاعتبارات التالية: المجموعات الحامية: في خطوات التفاعل الموصوفة ‎die‏ واحد أو أكثر من المجموعات الوظيفية؛ على سبيل المثال كربوكسى ‎carboxy‏ هيدروكسى ‎hydroxy‏ أمينو ‎camino‏ او ميركابتو 10م06:8؛ قد تحتاج ليتم حمايتها في المواد الابتدائية عن طريق المجموعات الحامية. ‎(Sa‏ للمجموعات الحامية أن تكون موجودة فعلاً في المواد البادئة ‎To‏ ولابد أن تحمى المجموعات الوظيفية المتعلق ضد التفاعلات الثانوية الغير مرغوبة؛ ‎Jie‏ ‏اضافة أسيل؛ اثيرء إسترء الاكسدة؛ الاذابة؛ والتفاعلات المشابهة. يعتبر من المميز للمجموعات الحامية أنهم يعطون أنفسهم ‎Va‏ أى بدون التفاعلات الثانوية الغير مرغوبة؛ لازالة؛ نموذجياً بواسطة الذوبان؛ الاختزال؛ تحلل ضوتئى أو أيضاً بواسطة نشاط انزيم؛ على سبيل المثال تحت ظروف متشابهة للظروف الفسيولوجية؛ وأنهم لا يوجدوا في النواتج ‎fo‏ النهائية. يعرف المتخصصين؛ أو يمكن أن يقرروا ‎Cun Agen‏ المجموعات الحامية
‎Yi |‏ مناسبة مع التفاعلات المذكورة هنا سابقاً وهنا لاحقاً. وصفت حماية ‎Jie‏ المجموعات الوظيفية هذه بواسطة هذه المجموعات الحامية؛ المجموعات الحامية بنفسهاء وتفاعلات
‏الازالة الخاصة بها على سبيل المثال في أعمال مرجعية عيارية؛ مثلاً ‎F.
W.
McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973,‏ ‎in T.
W.
Greene and P.
G.
M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New‏ ‎York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E.
Gross and J.
Meienhofer), Academic Press, London‏ ‎and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie” {Methods of organic chemistry), Houben‏ ‎Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.
Jakubke and H.
Jescheit,‏ ‎"Aminosiuren, Peptide, Proteine" (4mino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim,‏ ‎Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide‏ ‎und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag,‏ ‎Stuttgart 1974.‏ 8 الأملاح: يمكن انتاج أملاح اضافة الحمض من القواعدة الحرة بأسلوب معروف؛ والعكس بالعكس. الأيزمرات: يمكن الحصول على مركبات الصيغة 1 في صورة نقية ضؤئياً من الراسيمات المطابقة وفقاً لطرق معروفة جيداً؛ مثل ‎ae HPLC‏ مادة مركز انحراف استقطابى. بطريقة ‎ccs AT‏ يمكن استخدام مواد ابتدائية نقية ضوئياً. يمكن أن تتفصسل ‎٠‏ المخاليط الإستريوايسومرية؛ مثلاً مخاليط الديإستريوايسومرات الى ايسومراتها المطابقة في أسلوب معروف كماسبق عن طريق طرق فصل مناسبة. يمكن أن ‎Jains‏ مخاليط الديإستريوايسومرية على سبيل المثال الى ديإستريوايسومراتها الفردية عن طريق وسائل التبلور المجزاًء كروماتوجرافياً؛ توزيع مذيب؛ و طرق مشابهة. يمكن أن يحدث هذا الفصل إما عند مستوى المركب الابتدائى أو في مركب الصيغة 1 نفسه. يمكن أن تتفصل ‎vo‏ الانانتيومرات خلال تكوين الأملاح الديإستريومرية؛ على سبيل المثال عن طريق تكوين ملح مع حمض مركز انحراف استقطابى نقى للانانتيومر؛ أو عن طريق الكروماتوجراف؛ على سبيل المثال بواسطة ‎(HPLC‏ باستخدام مواد تحتية كروماتوجرافية مع جزئيات ربط تعتبر المركبات الوسيطة المعنية لخطوات التفاعل الموصوفة سابقاً جديدة ومفيدة - ا لتصنيع ‎lS al‏ ذات الصيغة ‎(I)‏ هكذاء يتم تعريض هذه المركبات ‎Al clad‏ للاختراع.
Yo (IT) ‏مركب الصيغة‎
R? COOR’®
F
CL,
F (I) ‏حيث‎ 5 ‏لها نفس المعنى المعطى سابقا لمركبات الصيغة (1) و‎ 2 ‏ب©ع-,©؛ يفضل الميثيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4 ‏أو‎ hydrogen ‏هيدروجين‎ R3 Jud .methyl Ye. (IIT) ‏مركب الصيغة‎
RY COOR’
JL
N
F >
F ~o am ar) Ve ‏لها نفس المعنى المعطى سابقا لمركبات الصيغة )1( و‎ 2 ‏ب©-,©؛ يفضل الميثيل‎ alkyl ‏ألكيل‎ C1-C4 ‏أو‎ hydrogen ‏تمثل 83 هيدروجين‎ Vo .methyl )177( ‏مركب الصيغة‎ Vo ‏م008 مج‎ cl 0 ‏ا‎ 1 ‏كلا‎ To
F 1 H avs) ‏لها نفس المعنى المعطى سابقا لمركبات الصيغة )1( و‎ 2
0 تمثل 83 هيدروجين ‎J hydrogen‏ 4©-01 ألكيل ‎alkyl‏ ب-,©؛ يفضل الميثيل ‎methyl‏ ‏° مركب الصيغة ‎(VII)‏ ‎o‏ ‎I, 3‏ ‎_N COOR‏ ‎"JL‏ ‎R!‏ ‎(VID‏ وخ 2 لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و تمثل 83 هيدروجين ‎hydrogen‏ أو 4©-01 ألكيل ‎alkyl‏ ب©-,©؛ يفضل الميثيل ‎-methyl‏ ‏مركب الصيغة ‎(IX)‏ ‏> ‏600 لا ‎"1X‏ ‎R' N‏ ‎“No (IX)‏ 2 لها نفس المعنى المعطى سابقاً لمركبات الصيغة )1( و ‎R3 Jaa‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ أو ت-01 ألكيل ‎alkyl‏ ب©-,©؛ يفضل الميثيل ‎.methyl‏ ‏مركب الصيغة ‎(IX)‏ ‏0 0 ‎R' N Ko‏ ‎H (XX)‏
ب حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة )1( مركبات الصيغة ‎(X)‏ ‏0 ‏اليم ‎Boe‏ ‎R' N Ko‏ ‎X) °‏ حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة )1( مركب الصيغة ‎(XI)‏ ‏0 1 ‎rr | NHSO.CH,‏ ‎N Ko‏ اج ‎H (XD‏ حيث 81 له المعنى المعطى سابقاً للمركبات ذات الصيغة )1( تظهر مركبات الاختراع نشاط صيدليء و هى لذلك تعتبر مفيدة كصيدليات . بشكل خاص؛ تعتبر المركبات مضادات مستقبل ‎AMPA‏ تنافسية قوية. وتكون المركبات وفقاً للاختراع فعالة في معالجة الصرع ‎cepilepsy‏ التوبات الجزئية (بسيطة؛ معقدة وجزئية تتضمن نوبات ثانوية معممة) ونوبات معممة [غيبة ‎٠‏ (نمطية؛ لا نمطية)؛ الرمّع ‎cmyoclonic | Jiaall‏ رمعية ‎«clonic‏ موترة عندماء موترة- رمعية؛ ونائية] تعتبر مركبات الاختراع فعالة خصوصاً كصيدليات في علاج الذهان ‎psychosis‏ ‏في انفصام الشخصيه ‎(schizophrenia‏ في الاضطرابات ثنائيه القطب ‎«bipolar disorder‏ في مرض باركينسون ‎Parkinson's Disease‏ وفى الذهان الناتج عن العقار و في الذهان عقب النوبه ‎cpostictal psychosis‏ و بالمثل في تحسين الاعراض الايجابيه و السلبيه و © . التاثير في مرض مقاومين للعلاج ‎Loets cher 8 6 A D 67: «Cf.
Kal kman Ho)‏ الربط بين افتراض خلل ‎GABA‏ ونظريات الدويا مينرجين ‎dopaminergic‏ و الجلوتامر جيه ‎YY4A‏
YA
‏واكثر من ذلك‎ (803-812 ¢1110 J. Neurel. Tramsm.2003) ‏للذهان.‎ glutamatergic ‏تعتبر مركبات الاختراع مفيدة كصيدليه في علاج اى من الامراض؛ الاضطراب او الحاله‎ ‏المتغير او تلف عصبى ناشئ عن مستقبل‎ AMPA ‏على وظيفه مستقبل‎ Slik ‏الطبيه‎ ‏التقلب‎ Jw ¢neurodegenerative disorders ‏عصب‎ Dad ‏اضطرابات‎ Mie (AMPA amyotrophic lateral ‏ضمورى‎ day ‏تصلب‎ cmultiple sclerosis ‏العصيدى المتعدد‎ °
Huntington’s ‏مرض هنتينجتون‎ «Parkinson's Disease ‏باركينسون‎ (sia yo sclerosis «schizophrenia ‏انفصام الشخصيه‎ (Alzheimers Disease ‏او مرض الزاهيمر‎ Disease ‏الاكتئاب‎ canxiety ‏القلق‎ «chronic schizophrenia ‏خصوصا انفصام الشخصيه المزمن‎ ‏اضطرابات النوم‎ cbipolar mood disorders ‏اضطرابات المزاج ثنائى القطب‎ depression «tinnitus ‏الطنين‎ emesis ‏القئ‎ ccognitive disorders ‏اضطرابات الفهم‎ sleep disorders Ve canesthetics ‏المسكنات‎ cmigraine ‏الصداع النصفى‎ neuronal pain ‏الالم العصبى‎ cal) withdrawal ‏اعراض الارتداد‎ tumor growth ‏نمو الورم‎ myopia ‏قصر النظر‎ hypoxic conditions ‏و حالات قلة الاكسجين‎ ischemic ‏فقر الدم الموضعى‎ (symptoms
Als (subarachnoid haemorrhage ‏تحت عنكبوت‎ Ca) stroke ‏مثل السكته الدماغيه‎ brain and ‏اصابة المخ او الحبل الشوكى‎ cperinatal hypoxia ةدالولا ‏الاكسجين أثناء‎ Vo high a8 ye ‏ضغط داخل الجمجمه‎ head injury ‏اصابة الرأس‎ «spinal cord trauma ‏واى طريقه جراحيه كامنه مرتبطه مع قلة الاكسجين للجهاز‎ «intracranial pressure ‏الحالات الناتجه عن الاحداث البيئيه؛ السموم‎ (central nervous system (5 3S sal ‏العصبى‎ ‏00015©ع0»»؛ المشتمله على الناتجين عن العدوى و‎ neurotoxins ‏العصبيه الخارجيه المنشا‎ hepatic encephalopathy ‏الناتجين عن التغيرات الايضيه و الاعتلال الدماغى الكبدى‎ Ye ‏المرتبط بفشل الكبد.‎ ‏ومثل الصياغات المتناوله في الوريد؛ تعتبر المركبات مفيدة لعلاج ومثل المسكنات؛‎ ‏بشكل خاص لعلاج اصابه مخ حادة و اضرار المخ الاخرى التى تحتاج التخدير العميق.‎ ‏تظهر العوامل المميزة للنظائر المناسبة للاختراع خصائص هامة‎ cally ‏وأكثر من‎ ‏مثل عوامل تمييز تحليل الأنسجة باثولوجياً» عوامل تصور و/ أو علامات حيوية؛ هنا‎ Yo ‏بشكل أكثر خصوصاً تعتبر عوامل‎ AMPA ‏سابقاً " علامات " للتمييز الاختيارى لمستقبل‎
Ya ‏المركزى والطرفى معملياً أو داخل‎ AMPA ‏الاختراع مفيدة كعلامات للتمييز مستقبلات‎ ‏جسم حى. بشكل خاص؛ تعتبر مركبات الاختراع المميزة نظائرياً مناسبة مفيدة كعلامات‎ ‏بذرة واحدة أو أكثر تم اختيارها من المجموعة المكونة‎ PEE ‏هذه العلامات‎ Jie ‏تميز‎ PE .18 150 1317 116 ‏من‎ ‏لتعيين مستويات شغل‎ JB ‏لذلك تعتبر عوامل الاختراع مفيدة؛ على سبيل‎ ‏أو اغراض تشخيصية للأمراض الناتجة عن‎ (AMPA ‏المستقبل لعقار يعمل على مستقبل‎ ‏ولتسجيل الفاعلية للعلاجات الصيدلانية‎ (AMPA ‏عدم توزان أو خلل في وظيفة مستقبلات‎ ‏لهذه الأمراض.‎ ‏وفقاً لما سبق؛ يقدم الاختراع الحالى عامل للاختراع للاستخدام كعلامة للتصور‎ ‏العصبى.‎ ٠١ ‏فى جانب آخرء يقدم الاختراع الحالى تركيب لمخ مميز وتركيبات الجهاز العصبى‎ ‏معملياً أو داخل جسم حى متضمنة لعامل الاختراع.‎ AMPA ‏الطرق مشتملاً على مستقبلات‎ ‏فى جانب آخرء يقدم الاختراع طريقة لتمييز مخ وتركيبات الجهاز العصبى الطرفى‎ ‏معملياً أو داخل جسم حىء التى تتضمن اتصال نسيج‎ AMPA ‏المشتملة على مستقبلات‎ ‏المخ بعامل الاختراع.‎ Vo ‏يمكن أن تتضمن طريقة الاختراع خطوة أخرى تهدف الى تعين ما إذا كان عامل‎ ‏الاختراع مميز التركيب المستهدف. يمكن أن تتأثر هذه الخطوة المذكورة بملاحظة التركيب‎ (PEt) positron emission tomography ‏المستهدف باستخدام توموجرافى انبعاث بوزيترون‎ single photon emission computed tomography ‏أو توموجرافى محسوب انبعاث فوتون‎ ‏أو أى جهاز يسمح بالكشف عن الاشعاعات النشطة اشعاعيا.‎ « (SPECT) ٠٠ ‏على سبيل‎ (UPON ‏تكون الجرعة المناسبة؛ طبعاء تختلف‎ «yale Yl ‏لكل هذه‎ ‏المثال» مركب الاختراع المستعملء العائل طريقة التناول وطبيعة وحدة الحالات المعالجة.‎ ‏و مع ذلك؛ عموماً؛ اشير الى أن النتائج الاحصائية في الحيوانات يمكن الحصول عليها في‎ ‏مجم/كجم من وزن جسم الحيوان. في‎ 7١ ‏الى حوالى‎ ١٠١ ‏جرعات يومية من حوالى‎ ‏الئدييات الكبيرة؛ على سبيل المثال الانسان؛ تكون الجرعة اليومية المشار اليها في معدل‎ Yo
Ye. ‏من حوالى © مجم الى حوالى ؟ جم من مركب الاختبار المتناول بصورة تقليدية؛ على‎ ‏سبيل المثال؛ في جرعات مقسمة أربع مرات على الأكثر في اليوم.‎ sme ‏بشكل خاص‎ clin ‏يمكن تناول العناصر الفعالة للاختراع بأى طريقة‎ ‏الحقن في‎ Gob ‏في صورة أقراض أو كبسولات؛ أو عن‎ Ne ‏يفضل عن طريق الفم؛‎
© صورة محاليل أو معلقات قابلة للحقن.
وفقاً مع ‎cule‏ يقدم الاختراع ‎Jal‏ مركبات للاستخدام كصيدليا بشكل خاص للاستخدام في علاج أى ‎gage‏ اضطراب أو ‎Ala‏ طبية تشمل مستقبلات ‎AMPA‏ في أسباب المرض أو تشتمل على مستقبل ‎AMPA‏ الذى يسبب تلف عصبى؛ وخصوصاً للاستخدام في أى من الأعراض الخاصة المحددة هنا سابقاً.
‎٠‏ يقدم الاختراع الحالى أيضاً تركيب صيدلى يتضمن مركبات مرتبطة مع على الأقل حامل أو مخفف صيدلى؛ يمكن صياغة مثل هذه التركيبات في أسلوب تقليدى. تحتوى صورة جرعة واحدة؛ على سبيل ‎(JB‏ على من حوالى ١مجم‏ الى حوالى 50860 مجم من العامل الفعال وفقاً للاختراع.
‏يقدم الاختراع الحالى أكثر من ذلك؛ استخدام مركب وفقاً للاختراع؛ لتصنيع دواء
‏1 لعلاج ‎(page of‏ اضطراب أو حالة طبية تشتمل على مستقبلات ‎AMPA‏ في أسباب
‏المرض أو تشتمل عل مستقبل ‎AMPA‏ الذى يسبب تلف عصبى.
‏وأكثر من ذلك يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج ‎ol‏ مرض؛ اضطراب أو ‎Aa‏ ‏طبية تشتمل على مستقبلات ‎AMPA‏ في أسباب المرض أو تشتمل عل مستقبل ‎AMPA‏ ‏الذى يسبب تلف عصبى؛ في شخص في حاجة لمثل هذا العلاج؛ ‎(All‏ تتضمن تناول هذا
‏© الفرد كمية فعالة علاجياً من مركب وفقاً للاختراع.
‏وأكثر من ذلك؛ يمكن أن تندمج مركبات الاختراع مع عقاقير أخرى مفيدة
‏للأعراض المذكورة سابقاً؛ ‎She‏ في ‎Ala‏ الصرع مع عقاقير مضادة للصرع اخري شبه
‏الباربيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات. منهاء بنزودايازيبينات ‎«benzodiazepines‏
‎«succinimides ‏سكسينيميدات‎ chydantoins ‏هيدانتوينات‎ ccarboxamides ‏كربوكسيميدات‎
‎Yo‏ حمض فالبرويك ومشتقات حمض دهني اخرء لاموتريجين 106ع1.80000»_ليفيتر اياسيتام
‎«Pregabalin ‏ومشتقات منه + توبيرامات ع1ف00ة:م10» بريجابالين‎ Levetiracetam
١
Felbamate ‏فيلبامات‎ (Sultiam ‏ساليتام‎ <Zonisamide asluis) «Gabapentin ‏جابابنتين‎ ‏اخرى.‎ AMPA ‏ومضادات‎ ‏مع عقاقير متقبضة عصبياً تم اختيارها من‎ La ‏يمكن أن تندمج مركبات الاختراع‎ ‏اولانذابين‎ clozapine ‏القائمة المكونة من العقاقير المضادة للذهان النموذجية مثل كلوزابين‎ ‏والعقاقير المضادة للذهان مثل هالوبيريدول‎ risperidone ‏ريسبيريدون‎ colanzapine ° -haloperidol ‏هكذاء في جوانب أخرى؛ يتعلق الاختراع الحالى ب‎ ‏وعقاقير مضادة للصرع؛ المناسبة لعلاج‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏الاضطراب العصبية.‎ ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة (1) لاضطراب الانتباه والمؤثر.‎ ‏المناسبة لعلاج اضطرابات عصبية/ذهان‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج اضطرابات السمع؛ بشكل‎ ‏خاص قصر النظر.‎ ‏المناسبة لعلاج الألم؛ خصوصاً الألم‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏العصبى.‎ Yo ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج الاضطرابات الذهان/العصبية‎ ‏بشكل خاص انفصام الشخصية.‎ ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة (1) الاضطرابات العصبية؛ بشكل خاص الطنين.‎ ‏المناسب‎ nootropics ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة (1) متضمن النوتروبيكس‎
Adal) ‏لعلاج‎ 7٠ ‏الحادة؛ مثلاً‎ geal ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة )1( المناسبة لعلاج اضرار‎ ‏اصابة؛ سكتة دماغية؛ قلة الاكسجين للمخ.‎ ‏المناسبة كمخدر.‎ (I) ‏-اتحادات تتضمن مركب الصيغة‎ ‏تم شرح هذه الاتحادات واستخداماتها بتفصيل أكثر هنا سابقاً. في كل حالة.‎ ‏الى مركبات كما تم تعريفها بواسطة‎ " AMPA ‏يشير المصطلح ' مضاد مستقبل‎ vo (I) ‏الصيغة‎ ‎YY4A
تعتبر مضادات مستقبل ‎AMPA‏ المفضلة هى المركبات كما تم تعريفها في الأمثلة. اتحادات تتضمن عقاقير مضادة للصرع لعلاج الاضطرابات العصبية يتعلق الاختراع الحالى أيضاً بالاتحادات المناسبة لعلاج الاضطرابات العصبية؛ بشكل خاص الصرع. يتميز الصرع بتفريغ غير طبيعي للخلايا العصبية المخية والظاهر © نموذجيا كالأنواع المختلفة من النوبات المرضية. يقاوم ‎٠١‏ الى 7780 من مرض الصرع الى العلاج المستمر. بشكل ‎(dade‏ الاتحاد الذى يتضمن اثنين من العقاقير المضادة للصرع من القائمة المكونة ‏ من باربيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات منهاء بنزودايازيبينات ‎(benzodiazepines‏ كربوكساميدات ‎«carboxamides‏ هيدانتيوينتات | ‎chydantoins‏ ‎Ve‏ سكسينيميدات ‎csuccinimides‏ حمض فالبروك ‎valproic acid‏ ومشتقاته حمض دهنى أخرى. تعتبر مضادات ‎AMPA‏ والعقاقير المضاد للصرع الأخرى أكبر من الأثر الاضافى للعقاقير المضادة للصرع المدمجة وأكثر من ذلك؛ يمكن استخدام الاتحادات المتضمنة هنا لعلاج الصرع الذى يعتبر مقاوم للعلاج الاحادى مستخدماً واحد من الاتحادات بمفرده. هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحاد. ‎Jie‏ مستحضر مدمج أو تركيب ‎Jaa‏ الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من باربيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات منهاء بنزودايازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكساميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتيونيات ‎chydantoins‏ سكسينيميدات ‎succinimides‏ حمض فالبروك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى أخرى؛ مضادات ‎AMPA‏ وعقاقير مضادة للصرع © أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل ‎Alla‏ في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل حامل مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع. يشتمل المصطلح " باربيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات منها " كما استخدم هناء ‎ai,‏ غير قاصر على فينوباربيتال ‎«phenobarbital‏ بنتوباربيتال ‎«pentobarbital‏ ‎Yo‏ ميبوباربيتال ‎mepobarbital‏ وبريميدون ‎.primidon‏ ry ‏استخدم هناء ولكن‎ LS" benzodiazepines ‏يشتمل المصطلح " بنزودايازيبينات‎ diazepam ‏دايازييام‎ «clobazam ‏كلوبازام‎ clonazepam ‏غير قاصر على كلونازيبام‎ ‏كما أستخدم‎ " carboxamides ‏يشتمل المصطلح " كربوكساميدات‎ Jorazepam ‏ولورازييام‎ ٠ ‏اوكسى كربازيبين‎ carbamazepine نيبيزامابرك ‏غير قاصر على‎ هنكلو‎ (la 10-hydroxy- ‏هيدروكربامازيبين‎ Al ١١ Yo ‏-هيدروكسى‎ ٠١ coxcarbazepine (1m) ‏ومركبات الصيغة‎ 1 -dihydrocarbamazepine
O—R; io ' ‏يشتمل المصطلح‎ .C1-C3alkyl carbonyl ‏تمثل 01-03 ألكيل كربونيل‎ RI cua phenytoin ‏غير قاصر على فينيتوين‎ aly (La ‏كما استخدم‎ " hydantoins ‏هيدانتونيات‎ ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على‎ " succinimides ‏يشتمل المصطلح " سكسيناميدات‎ 2 -mesuximide ‏ميسكسيميد‎ 5 phensuximide ‏فينسكسيميد‎ cethosuximide ديميسكسويشا‎ ‏ومشتقات حمض دهنى أخرى" كما‎ valproic acid ‏يشتمل المصطلح " حمض فالبرويك‎ valproic acid 5001070 ‏ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك‎ lia ‏استخدم‎ ‎tiagabine hydrochloride monohydrate ‏احادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين‎ salt ‏يشتمل المصطلح " عقاقير أخرى مضادة للصرع " كما‎ .vigabatrine ‏5؛ | وفيجابارتين‎ ‏استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على ليفيتيراسيتام 16060782680 لاموتريجبين‎ - YY) felbamate ‏ساليتام صدنااد؟؛ فيلبامات‎ cgabapentin ‏جابابنتين‎ lamotrigine 114747 ‏المدمجة في طلب البراءة الأوروبية رقم‎ 1,2,3-1H-triazoles ‏-ترايازول‎ 1H -4- ‏ترايازول‎ LY OF dn TH ‏فلورو -بنزيل)‎ GET ؛(-١‎ [ ‏خصوصاً ديوفيناميد‎ rufinamide [1-(2,6-difluoro-benzyl)-1H-[1,2,3]triazole-4- ] ‏أميد حمض كربوكسيليك‎ 84 2-aryl-8- ‏-أوكسو ثنائى هيدرو بيورينات‎ A- ‏و ؟-اريل‎ carboxylic acid amide] .٠ 54/7877١8 ‏المدمجة في طلب البراءة الدولية رقم‎ oxodihydropurines ve ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على‎ " AMPA ‏يشتمل المصطلح " مضادات‎ °
I ‏ذات الصيغة‎ 1H-quinazoline-2,4-diones ‏؛ -دايونات‎ Y= ‏-كينازولين‎ 1H 0
Rr NL
Or
R ‏م‎ So
H 0 ° ‏-اسيتيل‎ V) EGIS8332 «CX691 ¢ ‏هما كما تم تعريفهم سابقاء وأملاحهم‎ R2 ‏و‎ RI ‏حيث‎ ‎[ ‏-ميثيل -711 -1؛ © -ثنائى أوكسولو‎ A— ‏-#-(؛-أمينو فينيل) م 4 -ثنائى هيدرو‎ to (7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9- ‏-كربونيتريل)‎ A= ‏؟ء ؟ ] بنزديازيبين‎ [ [45h «dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3 |benzodiazepine-8-carbonitrile) [¥ ‏-ايميدازو [ ©-1.2 ] [ "ء‎ 1H- ‏-7-ميثيل‎ 5,55 A)-t) GYKI47261 (4-(8-chloro-2-methyl-11H-imidazo[1,2- ‏بنزين امين)‎ (d= ‏بنزودايازيبين‎ ‎Jue SU 11 «N ‏اير امبانيل ) 1 ؛‎ «c][2,3]benzodiazepin-6-yl)benzenamine) 84
NN- ‏-فينوكسى ] ايثان أمين‎ (Jom ‏؛-أوكسودايازول‎ of = ‏7-(*-فينيل‎ [-7- ‏ل‎ ) KRP199 « (dimethyl-2- [2-(3-phenyl-1,2,4-0xadiazol-5-yl)phenoxy]ethanamine) - ‏(؟-كربوكسى فينيل) أمينو ] كربونيل [ اوكسى [ ميثيل [ -111 -ايميدازول‎ [[[[-4 [-
TY ‏؛ -ثنائى هيدرو -7-أوكسو -+-(ثلاثى فلورو ميثيل) -حمض‎ f= ] لي-١‎ (7-[4-[[[[(4-carbox yphenyl)amino]carbonyl]oxy]methyl]- ‏كينوكسالين كربوكسيليك)‎ oo 1H-1midazol-1-yl]-3,4-dihydro-3-ox0-6-(trifluoromethyl)-2- quinoxalinecarboxylic
UY N= ] ‏4-[إثنائى ميثيل أمينو) سلفونيل ] فينيل‎ To ‏بفنعى 1151209 (11-7ا‎ v= ‏-هكسى هيدرو -+-ميثيل-7-أوكسو -311 -بيرولو [ 3.2-5] أيزوكينولين‎ )2-]]]5- ‏احادى صوديوم حمض 4 -هيدركسى بيوتانونيك‎ ple ] ‏يليدين ] أمينو ] اوكسى‎ [4-[(dimethylamino)sulfonyl]phenyl]-1 ,2,6,7,8,9-hexahydro-8-methyl-2-oxo -3H- Te pyrrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ylidene]amino]oxy] -4-hydroxybutanoic acid 48/1447 ‏مثلاً المحضر كما وصف في طلب البراءة الدولى رقم‎ monosodium salt ليثيم-١(-‎ 0- ‏-ثنائى‎ #4: +" «TOPAMAX) topiramate ‏توبيرامات‎ ٠ (sus
Yo ايثيليدين) -بيتا -0 -سلفامات فركتوبيرانوز ‎2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-beta-‏ ‎D-fructopyranose sulfamate‏ تحضيرء ‎Mie‏ كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 5 ‎(oo‏ تالامبائيل ‎V= (R))‏ -اسيتيل -5-( -أمينو فينيل) ‎A=‏ ‏4 -ثنائى هيدرو -/ -ميثيل -711 = ‎SUEY OV‏ أوكسولو [ 4.5-5] [ ‎[YY‏ بنزودايازيبين ‎talampanel ((R)-7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3- °‏ ‎cdioxolo[4,5-h][2,3]benzodiazepine‏ تحضيرء_مثلاً كما ‎Chay‏ في ‎Bell) ll‏ الأوروبية رقم 4974488 و ديهيدرات ١؛‏ 7 ؛ ؛-رباعى هيدرو ‎VT‏ -نيترو -7؛ ‎TV‏ ‏ثنائى أوكسو -#-كينوكسالينيل) مثيل ] أمينو ] ميثيل [ حمض فوسفونيك -1,2,3,4 ‎tetrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-5-quinoxalinyl)methyl Jamino]methyl]phosphonic acid‏ .dehydrate Ye ‏مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها‎ Phenobarbital ‏يمكن تناول فينوباربيتال‎ ‏في‎ Ne «Primidon ‏يمكن تناول بريميدون‎ .Luminal™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Nia ‏يمكن تناول‎ My lepsinum™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Nie ‏الصورة التى تم تسويقها فيها‎ ‏في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ SuClonazepam ‏كلونازيبام‎ ‏في الصورة التى تم تسويقها فيها‎ Sie «Diazepam ‏تناول دايازيبام‎ (Say .Antelepsin™ «Lorazepam ‏تناول لورازيبام‎ (Say Diazepam Desitin™ ‏مثلاً تحت العلامة التجارية‎ ‏تحت العلامة التجارية “1070:7. يمكن تناول‎ Sia ‏في الصورة التى تم تسويقها فيها‎ Sie ‏تحت العلامة‎ Sie ‏تم تسويقها فيها‎ All ‏في الصورة‎ Nia «Carbamazepine ‏كربامازيبين‎ ‎«Oxcarbazepine ‏أى 27 امادع1. يمكن تناول أوكسى كربازيبين‎ Tegretal™ ‏التجارية‎ ‏يعتبر‎ Trileptol™ ‏في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ She © ‏معروف جيداً من الأدب [ انظر على سبيل المثال‎ Oxcarbazepine ‏اوكسى كربازيبين‎ ‏؛ وصف تحضير‎ Schutez H. etal, Xenobiotica (GB), 16 )8( , 769 -778 (1986) [ 4ale C1-C3alkyl carbonyl ‏ألكيل‎ C1-C3 ‏مركب الصيغة !]1 حيث 81 هى كربونيل‎
OVO TET ‏في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ Se ‏المقبول صيدلانياً.‎ 10-Hydroxy- ‏-ثنائى هيدرو كربامازيبين‎ ١١ ؛٠١- ‏-هيدروكسى‎ ٠ ‏يمكن تحضير‎ Yo ‏كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية‎ 1 1-dihydrocarbamazepine
رقم 2.277.151. يمكن تناول ‎٠١‏ -هيدروكسى ‎١١ Oem‏ -ثنائى هيدرو كربامازيبين ‎Mia 10-Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine‏ في الصورة التى وصف فيها في طلب ‎sel‏ للولايات المتحدة الأمريكية رقم 21.717.5197. يمكن تناول فينيلوتين ‎<Phenytoin‏ ‎Sie‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Epanutin™‏ يمكن © تاول ايثوسكسيميد ‎ie (Bthosuximide‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ™ ‎(Say .Suxinutin‏ تناول ميسكسيميد ‎ia «Mesuximide‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Mia‏ تحت العلامة التجارية ‎Petinutin™‏ يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك ‎Ma «Valproic acid sodium salt‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية “01807م1. يمكن تناول احادى هيدرا هيدروكلوريد تياجابين ‎Mie «Tiagabine hydrochloride monohydrate Ve‏ في الصورة ‎All‏ تم تسويقها فيها ‎Nie‏ ‏تحت العلامة التجارية ‎(Say .Gagitril™‏ تناول فيجاباترين ‎Mie «Vigabatrine‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎Se led‏ تحت العلامة التجارية 5080177. يمكن_تناول_ليفيتيراسيتام ‎cLevetiracetam‏ مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎.Keppra™‏ يمكن تناول لاموتريجين ‎Lamotrigine‏ مثلاً في الصورة التى تم تسويقها فيها 0 مثلاً تحت العلامة التجارية ™ ‎(Say Lamictal‏ تناول جابابنتين ‎Nie «Gabapentin‏ في الصورة ‎all‏ تم تسويقها فيها ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية “0001صسسه11<. يمكن تناول ساليتام ‎Mie Sultiam‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎.Ospolot™‏ يمكن تناول فيلبامات ‎Nia «Felbamate‏ في الصورة التى تم تسويقها فيها ‎Nia‏ ‏تحت العلامة التجارية ‎.Taloxa™‏ يمكن تناول توبيرامات ‎Nie «Topiramate‏ في الصورة © التى تم تسويقها فيها ‎Sie‏ تحت العلامة التجارية ‎Topamax™‏ يمكن تناول ‎oY ٠‏ 1117-7 -تاريازولات ‎1,2,3-1H-triazoles‏ الموضحة في طلب البراءة لاوربا رقم 115747 ‎Sie‏ ‏في الصورة كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 1.200.007 يمكن تناول ١-اريل ‎A—‏ -أوكسو ثنائى هيدرو بيورنيات ‎2-aryl-8-oxodihydropurines‏ ‏الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم 94/787780 ويبو؛ مثلاً في الصورة كما وصف ‎vo‏ في طلب البراءة الدولية رقم 44/787780. تعتبر مركبات الصيغة 1 وبالمثل عمليات انتاجها والتركيبات الصيدلية منه؛ مثلاً من طلب البراءة الدولى رقم ‎AANYIVY‏ vv
يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشاملة أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارى ‎"The Merck Index”‏ "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ ‎Me‏ البراءات_العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً ‎٠‏ أن يعرف المواد الفعالة ‎op‏ على أساس هذه المراجع؛ ‎lad‏ يستطيع تصنيع واختبار
الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح " مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء" بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من ‎dsl‏ أى؛ مع في نفس الوقت أو ‎٠‏ عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء ‎las cic‏ في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً» عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر ‎Shas‏ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض ‎dled‏ في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ ‎١‏ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ ‎Ma‏ لتكون علي المستوي مع احتياجات جموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى ‎digi,‏ بشكل خاص 116011774 لمثلاً أكثر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة © الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد
الفعالة الأولى والثانية؛ وخصوصاً تعزيز قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية. من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد ‎lle)‏ على سبيل ‎Jal‏ على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح ‎Yo‏ اضافة حمض مطابقة ‎cl)‏ عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح مع
YA
‏قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات‎ ‏أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.‎ ‏يشير التركيب الصيدلى الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما‎ ‏بنزودايازيبينات‎ die ‏ومشتقات‎ barbiturates ‏من القائمة المكونة من بارا بيتيورات‎ <hydantoins | ‏هيدانتونيات‎ ccarboxamides | ‏كربوكساميدات‎ «benzodiazepines 5 ‏ومشتقات حمض‎ Valproic acid sodium salt ‏حمض فالبروك‎ csuccinimides ‏سكسينميدات‎ ‏حيث توجد المواد الفعالة‎ (sal ‏وعقاقير مضادة للصرع‎ AMPA ‏دهنى أخرى؛ مضادات‎ ‏في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياء إذا وجدت مجموعة‎ ‏تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع.‎ ‏بشكل خاص أكثر تعاوني؛ علاجى‎ ail ‏و للدهشة؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع‎ ٠١ ‏آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل‎ Sie ‏أو آثار هامة مفاجئة أخرى.‎ ‏فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ ‏يمكن أن يكون النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع» على سبيل المثال شاهد في‎ ‏دراسات قبل طبية معروفة مثل؛ اختبار نوبة مرضيه صوتية الاصل أو الطرق الموصوفة‎ ‏في الأمثلة.‎ yo ‏يمكن أن يتم تحديد النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في دراسة‎ ‏هذه الدراسات الطبية عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات طبية في‎ Jie ‏طبية. تكون‎ ‏تعاون للمواد الفعالة‎ pala ‏هذه الدراسات؛ بشكل‎ Jie ‏مرض ذوى الصرع. تعيين‎ ‏لاتحادات العلاج. يمكن تعيين التأثيرات الهامة على الصرع مباشرة خلال نتائج هذه‎ ‏الدراسات أو عن طريق تغييرات في تصميم الدراسة المعروف لشخص ماهر في المجال.‎ YS ‏مناسبة لتقارن آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة‎ (ald ‏تكون هذه الدراسات بشكل‎ ‏والاتحاد الاختراع.‎ ‏فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد‎ ‏صغيرة ولكن أيضاً أن‎ Li ‏أن الجرعات لاتحتاج أن تكون‎ did ‏الاختراع؛ على سبيل‎ ‏تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لتقلل حدوث الآثار الجانبية.‎ OF ‏يتم استعمالها‎ Yo ‏طرف‎ yA ‏مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام‎ Gig ‏يعتبر هذا‎ ‏اتحادات الاختراع» بشكل خاص؛ لعلاج الصرع الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج‎ ‏الاتحادى.‎ ‏يعتبر اتحاد الاختراع متضمناً مواد فعالة اثنين من العقاقير المضادة للصرع شئ‎ «carboxamides ‏حيث تم اختيار مضاد الصرع الأول من كربوكساميدات‎ daa ‏مفضل‎ © - ٠١ coxcarbazepine ‏أوكسي كربازيبين‎ «carbamazepine ‏خصوصاً كربامازيبين‎ 10-hydroxy-10,11- ‏-ثائى هيدرو كربامازيبين‎ ١١ ؛٠١-‎ ىسكورديه‎ ‏احادى‎ acetoxy ‏تمثل 181 اسيتوكسى‎ Cus 11 ‏©10مع1370+000:00082؛ مركب الصيغة‎ ‏فينوباربيتال‎ ctiagabine hydrochloride monohydrate ‏هيدرات هيدروكلوريد تياجابين‎ ‏بريفاراسيتام‎ cpregabaline ‏بريجابالين‎ dlevetiracetam ‏لقااط:60002م»_ليفيتيراسيتام‎ ٠
AMPA ‏والمضاد للصرع الثانى هو مضاد‎ ¢ lamotrigine ‏ولاموتريجين‎ brivaracetam ‏يعتبر هدف واحد للاختراع أن يقدم تركيب صيدلى يتضمن كمية؛ بشكل مشترك‎ ‏ضد الصرع؛ متضمناً على الأقل اثنين من مضادات الصرع أو ملح مقبول‎ Ladle ‏فعالة‎ ‏مقبول صيدلانياً واحد. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة‎ dela ‏صيدلياً منه وعلى الأقل‎ ‏واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة‎ cles ‏الفعالة الأولى والثانية‎ ٠ ‏مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة‎ ‏الوحدة أيضاً اتحاد ثابت.‎ ‏الى‎ ١ ‏فينوباربيتال لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ JA ‏يمكن‎ ‏حوال © مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى 7 الى‎ ‏حوالى ؛ مجم/كجم من وزن الجسم؛ مقسمة في جرعتين منفصلتين.‎ YS ‏على الأقل في جرعة يومية كلية‎ cin ‏يمكن تناول بريميدون لمريض بالغ ولطفل‎ ‏جم.‎ ٠١8 ‏الى‎ ٠.78 ‏من‎ ‏يمكن تناول كلونازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى * الى حوالى‎ ‏مقسمة‎ cpanel ‏الى حوالى‎ ١.5 ‏مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ A ‏الى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية‎ ve ‏الضف‎
كلية بين حوالى © الى حوالى ‎٠١‏ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى * الى حوالى ١٠مجم.‏ يمكن تناول لورازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية ‎AK‏ بين حوالى ‎٠.44‏ ‏مجم/كجم من وزن الجسم الى حوالى 0.06 مجم/كجم من وزن الجسم.
° يمكن تناول كربامازيبين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠٠١‏ الى حوالى ‎٠0٠8١‏ مجم ومريض طفل أكبر من “+ سنوات في جرعة يومية كلية بين حوالى الى حوالى ‎٠٠١‏ مجم. يمكن تناول اوكس كربازيبين لمريض بالغ في جرعة يومية ‎AK‏ بين حوالى ‎٠00‏ الى حوالى 74060 مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى © الى حوالى £1 مجم/كجم من وزن الجسم.
‎٠١‏ يمكن تناول فينيتوسين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠٠١‏ الى حوالى ‎08٠0‏ مجم ولمريض ‎Jib‏ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠٠١‏ الى حوالى ‎٠٠١‏ ‏مجم.
‏يمكن تناول ايثوسكسميد لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎Vo‏ ‏مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠١‏ مجم/كجم
‎ge ٠‏ وزن الجسم.
‏يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠١‏ ‏مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول أحادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎١5‏ الى حوالى ‎Vo‏ مجم.
‎Ye‏ يمكن تناول فيجاباترين لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ؟ الى
‏حوالى “مجم. يمكن تناول لفييتيراسيتام لطفل أكبر من ‎VT‏ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎٠‏ الى ‎Yoon‏ مجم. يمكن تناول لاموتريجين لمريض أكبر من ‎VY‏ سنة في جرعة يومية كلية بين ‎Yo‏ حوالى ‎٠٠١‏ الى حوالى ‎Yor‏ مجم. اطق
١ ‏يمكن تناول جابابنتين لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالى 00 الى حوالى‎ ‏مجم‎ 5 ٠١ ‏يومية كلية بين حوالى © الى حوالى‎ de ja ‏يمكن تناول ساليتام لمريض في‎ ‏مجم/كجم من وزن الجسم.‎ ‏سنة في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ VE ‏يمكن تناول فالبامات لمريض أكبر من‎ ‏مجم.‎ ٠٠١ ‏الى حوالى‎ ٠ ‏الى‎ 75٠0 ‏يمكن تناول توبيرامات لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى‎ ‏مجم.‎ 50٠ ‏حوالى‎ ‏اتحادات لاضطراب الانتباه والمؤثرة‎ Ve ‏يتعلق الاختراع الحالى باتحادات مناسبة لعلاج اضطرابات عصبية؛ الذهان بشكل‎ ‏خاص اضطراب الانتباه والمؤثر.‎ ‏على غير المتوقع؛ يعتبر تأثير الاتحاد الذى يتضمن على الأقل مضاد مستقبل‎ ‏ملح‎ candid ‏واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من‎ AMPA ‏صوديوم لحمض فالبرويك؛ مضاد للذهان تقليدى؛ مضاد للذهان نموذجى؛ لاموتريجين؛‎ VO ‏ميثيل فينيدات؛ مضاد للضغط ومضاد للصرع أكبر من التأثير الاضافى للعقاقير المدمجة.‎ ْ ‏وأكثر من ذلك؛ يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج اضطرابات الانتباه‎ ‏والمؤثرة ذو مناعة للعلاج الأحادى الذى يستخدم واحد من شركاء الاتحاد بمفرده.‎ ‏مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذى‎ ie ‏هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحاد.‎ ‏من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة من باربيتيورات‎ ull ‏يتضمن‎ Y. ‏كربوكساميدات‎ benzodiazepines ‏ومشتقات . منهاء بنزودايازيبينات‎ barbiturates ‏حمض فالبروك‎ csuccinimides ‏سكسينيميدات‎ chydantoins ‏هيدانتيونيات‎ ccarboxamides ‏وعقاقير مضادة للصرع‎ AMPA ‏ومشتقات حمض دهنى أخرىء مضادات‎ valproic acid ‏أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول‎ ‏صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل حامل مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المتفصل‎ vo ‏أو المتتابع‎
&y ‏بعد كلمة يتضمن (اثنان من مضادات الصرع) الذى تم اختيارهم من القائمة‎ «benzodiazepines ‏بنزودايازيبينات‎ lhe ‏المكونة من بارابيتيوراتات ومشتقات‎ «succinimides ‏سكسينميدات‎ chydantoins ‏هيدانتوينات‎ ccarboxamides ‏كربوكسيميدات‎ ‏وعقاقير‎ AMPA ‏ومشتقاق حمض دهنى أخرى؛ مضادات‎ valproic acid ‏حمض فالبرويك‎ ‏مضادة للصرع أخرى.‎ © ‏اضطرابات الانتباه والمؤثر" كما استخدمت هناء ولكنها غير‎ ١" ‏يشتمل المصطلح‎ ‏الذهان الخيون الاكتثابى؛ الجنون مع أو بدون‎ De ‏قاصرة على اضطراب ثائى القطب؛‎ ‏واضطرابات انتباه أخرى»‎ y ((ADHD) ‏سمة الذهان؛ اضطراب نشاط زائد لخلل في الانتباه‎ ‏مثلاً القزامة؛ مثل الحالات السلوكية المميزة بنفور اجتماعىء مثلاً الأعراض السلبية.‎ (ole ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر‎ lithium ‏يشتمل المصطلح " ليثيوم‎ Ve ‏كلوريد ليثيوم‎ (lithium carbonate ‏كربونات ليثيوم‎ dithium acetate ‏اسيتات ليثيوم‎ lithium sulfate aid ‏و كبريتات‎ lithium citrate ‏سترات ليثيوم‎ <lithium chloride ‏ولكنه‎ " conventional antipsychotics ‏يشتمل المصطلح " مضاد للذهان تقليدى‎ -fluphenazine ‏والفلوفينازين‎ haloperidol ‏غير قاصر على الهالو بيريدول‎ ‏كما‎ " atypical antipsychotics ‏يشتمل المصطلح " مضاد للذهان غير نموذجى‎ Vo quetiapine (ulin S olanzapine ‏غير قاصر علىء؛ اولانزابين‎ al, (lia ‏استخدم‎ ‎risperidone ‏وريزبريدون‎ ‏ولكنه غير‎ (la ‏كما استخدم‎ " antidepressants ‏يشتمل المصطلح " مضاد للضغط‎ serotonin ‏قاصر على مضادات للضغط ثلاثية الحلقة؛ مثبطات اعادة امتصاص سيروتونين‎ ‏اختيارى (55815)؛ أو سيروتونين اختيارى ومثبطات اعادة امتصاص_نورابينفرين‎ ٠ ‏يتم اختيار مضاد القلق الثلاثى الحلقى المناسبة للاختراع‎ .)520815( norepinephrine ‏كلوميبرامين‎ cbutriptyline ‏بيوتريبتيلين‎ camitriptyline ‏الحالى خصوصاً من اميترابتيلين‎ ‏دوثييدبين‎ dibenzepin ‏بنزيبين‎ AD desipramine نيماربيسيد‎ «clomipramine nortriptyline ‏نورتيبتيلين‎ imipramine ‏ايميبرامين‎ cdoxepin ‏دوكسيبين‎ «dothiepin ctrimipramine ‏ترايميبرامين‎ protriptyline ‏_بروترايبتيلين‎ copipramol ‏اوبيبرامول‎ Yo ‏اختيار‎ oy omirtazepine ‏وميرتازيبين‎ cmianserin ‏ميانسيرين‎ «maprotiline ‏مابروتيلين‎ ‎YY 4A ty ‏فلوفوكسامين‎ (fluoxetine ‏المناسب للاختراع الحالى خصوصاً من فلوكستين‎ 1 citalopram ‏سيثالوبرام‎ «paroxetine (iin ys L sertraline ‏سدترالين‎ fluvoxamine Ve ‏و‎ venlafaxine ‏و 2181 الذى تم اختياره من فينالافاكسين‎ «escitalopram ‏واسكيتالوبرام‎ ‎.duloxetine ‏دولوكسيتين‎ ‏غير‎ aly lia ‏كما استخدم‎ " anti-epileptics ‏يشتمل المصطلح " مضاد للصرع‎ ‏ومشتقات. منهاء بنزودايازيبينات‎ phenobarbital ‏قاصر على بارلبيتيورات‎ chydantoins ‏هيدانتونيات‎ ccarboxamides ‏كربوكسيميدات‎ «benzodiazepines
BY aes ‏ومشتقات‎ valproic acid ‏حمض فالبرويك‎ csuccinimides ‏سكسينميدات‎ ‏وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل‎ AMPA ‏أخرى؛ مضادات‎ ‏مقبول صيدلائيا‎ dala ‏في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلياً واختيارياً‎ Alla ‏واحد على الأقل؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل؛ المتتابع.‎ Yo ‏كما استخدم هناء ولكن‎ " benzodiazepines ‏يشتمل المصطلح ' بنزودايازيبينات‎ ‏ولورازيبام‎ diazepam ‏دايازيبام‎ «al LIS clonazepam ‏غير قاصر على كلونازيبام‎ Yo ‏ولكنه‎ lis ‏كما استخدم‎ " carboxamides ‏يشتمل المصطلح " كربوكساميدات‎ lorazepam - ٠١ coxcarbazepine ‏اوكسى كربازيبين‎ carbamazepine ‏غير قاصر على كربامازيبين‎ 10-hydroxy-10,11- ‏هيدروكرباما زيبين‎ SB ١١ ء٠.- ‏هيدروكسى‎ ‎(IT) ‏ومركبات الصيغة‎ dihydrocarbamazepine 0—R; ‏ولي‎ 79٠ ‏كربونيل. يشتمل المصطلح " هيدانتونيات‎ JST 01-03 81 Jw ‏حيث‎ ‏يشتمل‎ .phenytoin ‏غير قاصر على فينيتوين‎ aly (la ‏كما استخدم‎ " hydantoins ٠ ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على‎ " succinimides ‏المصطلح " سكسيناميدات‎ -mesuximide ‏وميسكسيميد‎ phensuximide . ‏فينسكسيميد‎ cethosuximide ‏أثيوسكسيميد‎ ‏ومشتقات حمض دهنى أخرى" كما‎ valproic acid ‏حمض فالبرويك‎ ١" ‏يشتمل المصطلح‎
استخدم هناء ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك ‎valproic acid‏ احادى هيدرات هيدروكلوريد تياجابين ‎tiagabine hydrochloride monohydrate‏ وفيجابارتين ‎.vigabatrine‏ يشتمل المصطلح " عقاقير مضاده للصرع ‎"gal‏ كما استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على ليفيتيراسيتام ‎clevetiracetam‏ لاموتريجبين ‎cdamotrigine‏ جابابنتين ‎«gabapentin °‏ ساليتام ‎csultiam‏ فيلبامات ‎felbamate‏ \« ء ¥ -111 -ترايازول -1,2,3 ‎1H-triazoles‏ المدمجة في طلب البراءة الاوروبية رقم ‎AVEVEY‏ ‏يمكن تناول اسيتات الليثيوم ‎(Lithium acetate‏ مثلاًء في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ™ ‎.Quilonorm‏ يمكن تناول الليثيوم؛ ‎Sti‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎cle‏ تحت العلامة التجارية 5120110:77. يمكن تناول سترات الليثيوم ‎Lithium‏ ‎Sie citrate Ve‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎WLitarex™‏ يمكن تناول كبريتات الليثيوم ‎Lithium sulfate‏ مثلاء في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎of Lithium-Duriles™‏ مثلاً بتنبيه داخل الجلد (طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 1.75.946). يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك ‎See «Valproic acid sodium salt‏ في الصورة التى تم تسويقها ‎led‏ تحت العلامة ‎Yo‏ التجارية ‎.Diavalproexsodim™‏ يمكن تناول_الهالوبيريدول ‎ie‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎Haloperidol STADA™‏ يمكن تناول اولانزابين» ‎Sie‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية “270:©»87. يمكن تتاول ريسبريدون؛ ‎lie‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎Risperdal‏ ‏يمكن تناول كويتيابين؛ ‎Sie‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ‎.Seroquel™ - ٠‏ يمكن تناول فلوفينازين» في صورة ثنائى الهيدروكلوريد له التى تم تسويقه فيهاء مثلاً تحت العلامة التجارية 2010«:077. يمكن تناول لاموتريجين؛ ‎Sia‏ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية ™ ‎Lamictal‏ يمكن تناول فلوكسيتين» في صورة هيدروكلوريد لها كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Prozac™‏ يمكن تناول باروكسيتين؛ مثلاًء في الصورة التى تم تسويقها ‎led‏ تحت العلامة التجارية ‎.Paxil™ Yo‏
{oo ‏في الصورة التى تم تسويقها‎ Sia Methylphenidate ‏يمكن تناول ميثيل فينيدات‎ © ‏تحت العلامة التجارية «تستامانة.‎ (le ‏دواء مضاد للذهان الموصوف الأكثر‎ Methylphenidate ‏يعتبر ميثيل فينيدات‎ ‏بصورة مبدئية لمعالجة الأطفال المشخص _ لهم‎ asia ‏شيوعاً للطفل في الولايات‎ (ADHD) ‏واضطراب نشاط فائق لخلل في الانتباه‎ (ADD) ‏هه اضطراب خلل في الانتباه‎ ‏وهكذاء متاح بصورة واسعة. وصف ميثيل فينيدات في طلبات البراءة للولايات المتحدة‎ ‏الأمريكية أرقام 7.878.514 و 7.407.880. وصفت طلبات البراءة للولايات المتحدة‎ - 0 ‏؛ لا/. 1.117 تتاول‎ OVYYLEVA 6 0.8 AAG ‏الأمريكية رقم 2477.775 ؛‎ ‏ثريو ميثيل فينيدات لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبى. وصفت طلبات البراءة للولايات‎ ‏المتحدة الأمريكية أرقام 6.100.461 ؛ 1.171.487 ؛ و 1.137.914 عمليات تحضير‎ Ys ‏الانانتيومر المفرد ميثيل فينيدات 4-ثريو. وصفت طلبات_البراءة للولايات المتحدة‎ ‏الأمريكية أرقام 0.894.046 و 0.87.7784 الصياغات المنبه المستمرة للميثيل فينيدات.‎ ‏اشتملت كل هذه الاقوال هنا على سبيل المرجع.‎ ‏في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة‎ Ole ld pug ‏يمكن تناول‎ ‏تعتبر المركبات ذات الصيغة 1 وبالمتل عمليات انتاجها والتركيبات‎ Topamax™ ‏التجارية‎ ١ ‏الصيدلانية منها معروفة مثلاًء من طلب البراءة الدولى رقم 94/175977 ويبو.‎ ‏يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشاملة أو‎ ‏"'معامل‎ " The Merck Index " ‏التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارى‎ ‏اندمج‎ (IMS ‏ميرك" أو من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية‎ ‏المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً‎ © ‏أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ أيضاً؛ يستطيع تصنيع واختبار‎ ‏معملياً وداخل جسم حى.‎ SS ‏الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛‎ ‏يمكن تناول المصطلح ' مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة‎ ‏من أجزاء " بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو‎ ‏باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أى؛ معاً في نفس الوقت أو‎ ve ‏عند نقاط زمن مختلفة.‎ ‏أ‎
يمكن تناول أجزاء ‎de sane‏ من الأجزاء ‎Baie‏ معأ في نفس الوقت أو مرتبة
‎(Lilie‏ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر ‎Seas‏ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى
‏© واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر ‎ete‏ مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن
‏أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد ‎candy‏ مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى
‎dst, ٠‏ بشكل خاص ‎HGCHVM‏ لمثلاً أكثر من التأثير الاضافى» الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية ‎oJ‏ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً تعزيز قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية.
‏يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل
‎La‏ على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت .هذه المواد الفعالة؛ على سبيل المثال؛ على
‏> الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين
‏أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن ‎Lad‏ أن
‏تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح
‏مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
‏1 يشير التركيب الصيدلى الذى يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذى تم اختيارهما من القائمة المكونة ‏ من بارا بيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات ‎dle‏ بنزودايازيبينات ‎«benzodiazepines‏ كربوكساميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتونيات ‎<hydantoins‏ ‏سكسينميدات ‎csuccinimides‏ حمض فالبروك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى أخرىء مضادات ‎AMPA‏ وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة
‎YO‏ في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياًء إذا وجدت ‎de pane‏ تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع.
1a ‏علاجى‎ Gen ‏يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر‎ (Jade ‏بشكل‎ ‏مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل‎ oJ ‏آثار جانبية‎ Sle ‏أو آثار هامة مفاجئة أخرى.‎ ‏فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ ‏يعتبر نشاط اتحاد الاختراع في علاج اضطرابات مؤثرة شاهدء على سبيل المثال؛‎ ‏في اختبارات فترة قبل ظهور الاعراض مناسبة للكشف عن آثار العقاقير المنبهة الحركية‎ ٠ ‏للذهان العكسي.‎
NMDA ‏الحركة المستحثة بمضاد‎ :١ ‏اختبار‎ ‏استخدمت فئران ذكور. تم تكوين مجموعات علاج مبدئياً:‎ ‏متبوعاً بمذيب 7 ومذيب * لدراسة آثار مضاد مستقبل‎ AMP ‏مضاد مستقبل‎ )١ ‏على النشاط الحركى.‎ AMPA ٠ ‏شريك الاتحاد ومذيب * لدراسة آثار شريك الاتحاد على النشاط‎ ١ cada )" ‏الحركى.‎ ‎-+(-7- ‏-7-أمينو‎ )5( NMDA ‏متبوعاً بمضاد مستقبل‎ oF ‏مذيب ١؛ مذيب‎ )*
SDZ220- ‏كلورو -*-فوسفونوميثيل -ثنائى فينيل -7-يل) -حمض بروبيونيك؛ هنا سابقاً‎ ‏لدراسة استحثاث النشاط الفائق للحركة.‎ )مجك/مجم٠١(‎ 581 ٠ 5177 220-581 ‏متبوعاً بمذيب "و‎ AMPA ‏؛) مضاد مستقبل‎
SDZ 220-581 ‏متبوعاً بشريك اتحاد و‎ ١ ‏مذيب‎ (0 ‏اتحاد الاختراع (جرعات لكل مادة فعالة عند جرعات مرتبطة بالحد الذي يجب‎ (1 3 ‏الاتزيد عنه) متبوعة بمذيب‎ ‏مجم/كجم).‎ ٠١( 502 220-581 ‏اتحاد الاختراع‎ (V Y.
Fale Y بيذم-١ ‏مذيب‎ (A ‏وزعت الفئران عشوائياً لهذه المجموعات قبل المعالجة (« = ١٠/مجموعة جرعة).‎ ‏دقيقة قبل 220-581 802. فوراً بعد استقبال‎ ٠ (S.C) ‏يتم تناول العقاقير تحت الجلد‎ ‏دقيقة.‎ Te ‏وضعوا في مسجل للنشاط لفترة‎ <SDZ 220-581 ‏الحيوانات‎ ‏؟ دقيقة الابتدائية.‎ ٠ ‏تم تحليل نشاط الحركة عبر ال‎ Yo tA ١١/١١ ‏سجلت الشركة بواسطة نظام فيديو للرسم. الحيوانات في دورة يوم -ليلة‎ ‏ساعة طبيعية؛ مع ضوء على عند الساعة1 تم اجراء التجارب في غرفة مضاءة اضاءة‎ ‏وضعت الحيوانات في ميدان تنافسي مستديرة (نصف‎ Yodel ‏خافتة بين الساعة 7 و‎ ‏سم) مصنوعة من بلاستيك عديد فينيل كلوريد رمادى.‎ TY ‏ارتفاعها‎ cant ‏قطرها‎ ‎: ‏احدث. تمايل للرأس وتدوير‎ NMDA ‏اختبار ؟: مثبت قناة‎ ° ‏استخدمت فتئران ذكور بالغة. وزعت الحيوانات عشوائيا للمجموعات المعالجة‎ ‏لكل مجموعة):‎ ٠١ =n) ‏التالية‎ ‏دقيقة)‎ Yom = 1) 7 ‏بمذيب‎ lo pie ‏دقيقة)‎ Yo— = tf) AMPA ‏مضاد مستقبل‎ )١ ‏صفر دقيقة) لدراسة ما اذا استحث تمايل ودوران الرأس بواسطة مضاد‎ =f) ¥ ‏ومذيب‎ ‏المعطى بمفرده.‎ AMPA ‏مستقبل‎ > - ‏دقيقة) ومذيب 7 ن‎ Yo = ( ‏دقيقة)؛ شريك الاتحاد‎ Yo = t) ١ ‏مذيب‎ )" ‏صفر دقيقة) لدراسة ما اذا استحث بواسطة شريك الاتحاد المعطى بمفرده.‎ ‏دقيقه)؛ متبوعا بواسطة‎ ١١-- ‏(وقت‎ ١ ‏دقيقه)؛ مذيب‎ Vom = ‏(وقت‎ ١ ‏مذيب‎ )“ = ‏مجم /كجم؛ وقت‎ ٠١ ‏الجرعه المعطاه ؟ و‎ (NMDA ‏غالق قناة‎ PCP) ‏فينسيسليدين‎ ‏صفر دقيقه) لاختزال تدوير وتحريك الراسى‎ Ve ٠١٠-- ‏(وقت‎ ١ ‏دقيقه) متبوعا بمذيب‎ YO ‏(وقت-‎ AMPA ‏مضاد مستقبل‎ (¢ (488) ‏(وقت = صفر‎ PCP ‏دقيقه) و‎
PCP ‏دقيقه) و‎ Vo = ‏دقيقه) متبوعا بشريك اتحاد (وقت‎ ١5- = تقو(١ ‏5)مذيب‎ ‎(488 ‏(وقت = صفر‎ - - ‏اتحاد الاختراع (جرعات من كل مكون نشط بجرعات قريبه للحد (وقت‎ (1 Ye ‏دقيقه) متبوعا بمذيب 7 (وقت = صفر دقيقه).‎ ٠ - ‏اتحاد الاختراع (جرعات من كل مكون نشط بجرعات قريبه للحد (وقت‎ )١ (V ‏مجم/كجم؛ وقت = صفر دقيقه).‎ ٠١ ‏و‎ ©( PCR— ‏دقيقه) متبوعا‎ Vo ‏دقيقه)؛ ومذيب ؟‎ ١5- = ‏(وقت‎ ١ ‏دقيقه)؛ مذيب‎ Yo = ‏(وقت‎ ١ ‏مذيب‎ (A : ‏(وقت - صفر دقيقه).‎ ve ‏ا ضرف‎
يعطى اتحاد الاختراع (عند وقت ‎Vo—=‏ دقيقه) و ‎PCR‏ (عند وقت = صفر دقيقه) تحت الجلد بحجم ‎١‏ مل/كجم. سجلت تسجيلات فيديو لسلوك الحيوانات خلال الفترة صفر ‎¥o—‏ دقيقه متبوعه ‎PCR‏ بواسطة ملاحظ لايعلم عن المعالجه السابقه للحيوانات. سجل تمايل -الراس (تمايل الراس تكرارا على الاقل ‎١‏ سم شمالا و يمينا) وتدويرها (الالتفاف ‎٠‏ باستخدام كف الحيوان ‎cele)‏ حيث يظل الكف الخلفى في الموقع الاصلى) كما هو موجود ‎)١(‏ او غير موجود (صفر)؛ كل خمس دقائق لفترة دقيقه واحدة. جمعت تسجيلات الحيوانات المفردة و مجموعه التسجيلات المستخدمه للتحليل الاحصائى (اختبار ‎t=‏ مع تصحيح ‎-(Borferroni‏ ‏تعكس الاستجابات الحركيه المستحثه ‎af dla NMDA dbase dhl gn‏ ‎٠‏ الجنون/الذهان مضاد ‎(Al‏ نشاط مضاد -للجنون. بالاضافه الى هذاء يقترح تعزيز تحريك الراس و = قلق -/ شبه -مضاد الاكتئاب) نشاط تجاذب اجتماعى. لذلك؛ المركبات نافعه في معالجه الاضطرابات المؤثره المتضمنه ثنائيه القطب؛ ‎Sle‏ ذهان الاكتئاب - الجنونى؛ حالات الذهان الشديدة؛ مثلا الجنون المصاحب لصفه ذهان و تقلبات المزاج الزائده حيث الاستقرار السلوكى مطلوب بالاضافه الى هذاء يتم الادلال على اتحاد ‎to‏ الاختراع في ‎ADHD‏ (اضطرابات زيادة الفاعليه نقص الانتباه) واضطرابات_الانتباه ‎Ole os AY)‏ الانانيه التلقائيه. بالاضافه الى الحالات السلوكيه المميزه بالانسحاب من المجتمع؛ على سبيل المثال الاعراض ‎Adal‏ ‏يظهر ايضا النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع في الدراسه التحليليه. الدراسات التحليليه بصورة مفضله عشوائيه؛ العمي المزدوج؛ الدراسات التحليليه في المرض ‎Ye‏ المصابين باضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه. تظهر هذا الدراسات؛ على وجه الخصوص»؛ تعاون العناصر النشطه لاتحادات الاختراع. تحدد التاثيرات النافعه للاضطرابات المؤثره واضطرابات الانتباه بشكل مباشر خلال نتائج الدراسات او بواسطة التغييرات في تصميم الدراسه المعروفه للشخص الماهر في المجال. الدراسات؛ على وجه الخصوص»ء مناسبه لمقارنه تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه من اتحاد ‎Yo‏ واتحاد الاختراع.
فائده اخرى هى استخدام جرعات منخفضه_ من العناصر النشطه_ من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان الجرعات لاتحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكى ايضا تطبق بشكل اقل تكراراء او يمكن ان تستخدم من اجل تقليل حدوث التاثيرات الجاذبيه. هذا وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ على وجه © الخصوصء لمعالجه اضطرابات التاثير و الانتباه المقاوم للمعالجه الاحاديه هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤثره علاجيا بشكل مشترك ضد اضطرابات التاثير و ‎ola)‏ متضمنه مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على ‎(BY‏ مركب واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من ليثيوم؛ ملح صوديوم حمض فالبرويك؛ مضادات الذهان العاديه. مضادات الذهان الشاذه؛ لاموتريجين؛ ميثيل ‎٠‏ فيندات و مضادات اكتئاب و حامل مقبولا صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيبه؛ يمكن اعطاء المكون النشط الاول و الثانى معاء واحد بعد الاخر او بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد او على هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل وحدة الجرعه يمكن ايضا ان يكون اتحاد مثبت. تحضر التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع باسلوب معروف من قبل وهم مناسبين ‎١‏ للاعطاء المعوى؛ مثل الفمى او المعى المستقيم؛ و الاعطاء من طريق غبر معوى (بالحقن) للثدييات (الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ متضمنه الانسانء مشتمله على كميه مؤثره علاجيا من عنصر نشط صيدلانيا واحد على الاقل؛ وحده او في اتحاد مع ناقل مقبولا صيدلانيا واحد او اكثرء؛ على وجه الخصوص المناسب للاستعمال المعوى او عن طريق غير معوى (بالحقن). الطريقه المفضله لاعطاء اشكال جرعه الاختراع الحالى هو ‎٠‏ عن طريق الفم. تحتوى التركيبه الصيدلانيه الحديثه؛ على سبيل ‎JE‏ على من حوالى ‎96٠0‏ الى حوالى0٠0٠961؛‏ بشكل مفضل من حوالى 9670 الى حوالى ‎BN‏ من العناصر النشطه. المستحضرات الصيدلانيه للمعالجه المتحدة للاعطاء المعوى و الغير معوى (بالحقن)؛ على سبيل ‎(JB‏ الذين على هيئه جرعه وحدة؛ مثل اقراص مغلفه بالسكر؛ اقراص؛ كبسولات ‎Yo‏ او اقماع؛ وبالاضافه الى هذا امبولات. لو لم يتم الادلال على شئ اخرء ‎pany‏ هولاء باسلوب معروف من قبل؛ على سبيل المثال بواسطه الخلط العادى؛ التحبب؛ التغليف بسكرء مح ‎١‏
‏عمليات الاذابه او التجفيد. سيدرك ان محتوى الوحدة من العنصر النشط او العناصر التى‎ ‏تم احتوائها في جرعه مفرده من كل شكل جرعه مطلوبه؛ ليست في حد ذاتها تشكل كمية‎ ‏مؤثرة بما انه يمكن الوصول الى الكميه المؤثره الضروريه بواسطه اعطاء عدد وافر من‎ ‏وحدات الجرعة.‎ ‏استعمال اى من الاوساط‎ (Say ‏فى تحضير تركيبات شكل الجرعه الفميه؛‎ ‏على سبيل المثال؛ الماء؛ جليكولات؛ زيوت او الكحولات؛ او‎ oie ‏الصيدلانيه العاديه؛.‎ (Dla Ja ‏مواد مخففه؛ عوامل تحبب؛‎ lal ‏حاملات مثل النشاء؛ سكرء سليلوز دقيق‎ ‏رابطات؛ عوامل مفككه و ماشابه في حاله المستحضرات الصلبه الفميه؛ مثل على سبيل‎ ‏مساحيق؛ كبسولات واقراص. لسهولة اعطاء هم؛ تمثل الاقراص و الكبسولات‎ (JU) ‏شكل الاكثر فائده من وحدة الجرعه الفميه في كل حاله تستعمل الحاملات الصيدلانيه‎ ٠ ‏الصلبه بشكل واضح.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء‎ dia ‏بالاضافه الى‎ ‏لمعالجه اضطرابات مؤثره و اضطجرابات انتباه.‎ ‏طريقه لمعالجه الحيوان ذو الدم الحار‎ Mall ‏بالاضافه الى هذاء يقدم الاختراع‎ ‏المعائى من اضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه متضمنه اعطاء الحيوان اتحاد الاختراع‎ Vo ‏بكميه مؤثره علاجيا بشكل مشترك ضد اضطرابات مؤثره و اضطرابات الانتباه وحيث‎ ‏توجد المركبات ايضا على هبئه املاح مقبوله صيدلانيا.‎ ‏عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع‎ Jal ‏وأكثر من هذاء يقدم الاختراع‎ ‏كعناصر نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المنفصل او التالى منه لمعالجه‎ ‏اضطرابات مؤثره و اضطرابات الانتباه.‎ Yo ‏من كلا من العناصر‎ Ladle ‏على وجه الخصوص» يمكن اعطاء كميه مؤثره‎ ‏النشطه من اتحاد الاختراع بشكل متواقت او تالى وباى ترتيب؛ ويمكن اعطاء المكونات‎ ‏اضطرابات مؤثره‎ dallas ‏بشكل منفصل او كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ تشتمل طريقه‎ ‏اعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو‎ )١( ‏و اضطرابات الانتباه وفقا للاختراع على‎ ‏في شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت او تالى او باى ترتيب؛ بكميات مؤثره‎ Yo ‏تعاونياء مثلاء بجرعات يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه‎ oY ‏المفردة في اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل‎ ‏منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه او‎ ‏وحيدة. بالاضافه الى هذاء يشتمل ايضا مصطلح اعطاء على استخدام عقار اولى من‎ ‏المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط داخل الجسم‎ ‏الحى. لذلك يفهم الاختراع الحالى على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته‎ ٠ ‏او المعالجه بطريقه اخرى و يفهم مصطلح " اعطاء " وفقا لذلك.‎ ‏فى نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه اضطرابات مؤثره‎ ‏واضطرابات انتباه المقاومه للمعالجه الاحاديه.‎ ‏تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع‎ ‏اعتمادا على المركب المفرد او التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ؛ خطورة‎ ٠ ‏الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل‎ ‏متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض يمكن للطبيب؛ الطبيب‎ ‏السريرى او الطبييب البطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثره من‎ ‏العناصر النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه او وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط‎ ‏الامثل فلا تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه الى نظام‎ Vo ‏مبنى على تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار للتوزيع؛‎ ‏التوازن؛ وانبعاث العناصر النشطه.‎ ‏عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التى سوقوابها‎ ‏عقاقير مفردة؛ جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة‎ ‏للعقار المسوق الخاص ليؤدى الى التاثير النافع الموصوف هناء لو لم يذكرهنا شئ اخر.‎ © ‏الخصوص»‎ day ‏على‎ ‏الى حوالى‎ Yor ‏يعطى توبيرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ ‏مجم.‎ Os ‏يعطى هالو بيريدول الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى 7.5 الى حوالى‎ ‏مجم.‎ ٠١ Yo ‏مجم.‎ ١ ‏الى حوالى‎ ٠١.5 ‏يعطى ليثيوم الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ oy ‏الى‎ Yoo ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ olanzapine ‏يعطى اولانزابين‎ ‏مجم.‎ ٠١ ‏حوالى‎ ‏الى‎ 5٠٠0 ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ quetiapine ‏يعطى كويتيابين‎ ‏مجم.‎ ٠٠١ ‏حوالى‎ ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى ؟ الى‎ risperidone ‏يعطى ريسبيريدون‎ ° ‏مجم.‎ ١ ‏حوالى‎ ‏الى مريض‎ valproic acid sodium salt ‏فالبرويك‎ ass ‏يعطى ملح صوديوم‎ ‏مجم.‎ 700٠١ ‏بجرعه يوميه كليه بين حوالى ١٠٠٠الى حوالى‎ ٠١ ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ clomipramine ‏يعطى كلوميبرامين‎ ‏مجم.‎ ١5٠0 ‏الى حوالى‎ Ve
Vo ‏الى مريض بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ desipramine ‏يعطى ديسابرامين‎ ‏مجم.‎ ٠٠١ ‏الى حوالى‎ - ‏هيدرو‎ ىعابر-١‎ YF ‏يمكن اعطاء ( [ 7-نيترو-7؛ © -ثنائى أوكسو -4؛‎ {[(7-Nitro-2,3-dioxo- ‏ميثيل) -أمينو ] -ميثيل { -حمض فوسفونيك‎ dro— ‏كينوكسالين‎ ‏الى‎ 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino] -methyl}-phosphonic acid Yo ‏مجم.‎ 50٠0 ‏الى حوالى‎ ٠١ ‏مريض بجرعه يوميه كليه حوالى‎ ‏اتحادات للقلق‎ ‏يتعلق ايضا الاختراع الحالى باتحادات مناسبه لمعالجه اضطرابات عصبيه/ذهانيه؛‎ ‏على وجه الخصوص اضطرابات ذهان اخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق.‎ ف بشكل مفاجئ؛ تاثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الاقل و مركب واحد على ‎JW‏ مختار من المجموعه_ المكونه ‎oe‏ بنزو دياريبينات ‎benzodiazepines‏ مشبطات اعادة ‎al‏ سيروتونين ‎serotonin‏ المختارة ‎¢(SSRIs)‏ ‏سيروتونين ‎serotonin‏ المختار ومشبطات اعادة اخذ نوريبينيفرين ‎norepinephrine‏ ‎«(SNRIs)‏ بيوسبيرون ‎buspirone‏ وبريحابالاين ‎pregabalin‏ اعلى من التاثير المضاف ‎Yo‏ لللعاقير المتحدة. بالاضافه الى هذاء تستخدم الاتحادات المتضمنه هنا لمعالجه اضطرابات ot ‏القلق او اضطرابات ذهائيه اخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق المضاد للمعالجه‎ ‏الاحاديه الموظفه واحد من شركاء الاتحاد وحده.‎ ‏مستحضر متحد من التركيبه الصيدلانيه؛‎ Ji ‏يتعلق الاختراع باتحادء‎ di ‏واحد على الاقل و مركب واحد على الاقل مختار من‎ AMPA ‏المتضمنه مضاد مستقبل‎ ‏بسبيرون و بريجابالين؛ حيث‎ (SNRIS SSRIS cling hs ‏المجموعه المكونه من بنزو‎ © ‏العناصر النشطه موجوده في كل حاله في صورة مرة او في صورة ملح مقبول صيدلانيا و‎ ‏اختياريا ناقل مقبول صيدلانيا واحد على الاقل؛ للاستخدام المتواقت؛ المنفصل او المتتالى.‎ ‏يشتمل مصطلح ' قلق او اضطرابات ذهان اخرى مع مجموعه اعراض القلق‎ ‏المشار اليها ' كما استخدم هناء ولكنه غير مقتصر على اضطرابات القلق؛ مثل اضطرابات‎ ‏القلق العام؛ اضطرابات القلق الاجتماعى؛ اضطرابات الضغط بعد الاصابه؛ اضطرابات‎ ٠ ‏الذعر و القلق التابعه لتوقف المؤثرات النفسيه او اخذ منبهات عقليه‎ (sell ‏الوسواس‎ ‏اخرى مع اساءة المعامله.‎ ‏المناسب للاختراع الحالى هو مختار بصورة خاصه_ من فليوكيستين؛‎ 81 ‏فيوفوكسامين؛ سيرترالين؛ باروكسيتين» سيتالابرام و اسسيتالوبرام.‎ ‏من فينلافاكسين و‎ Als ‏بصورة‎ Jal ‏يختار 5887 المناسب للاختراع‎ 1s ‏ديولوكسيتين.‎ ‏يشتمل مصطلح " بنزودياريبينات " كما استخدم هناء لكى غير مقتصر على‎ ‏كلونازيبام» ديازيبام؛ لورازيبام.‎ ‏على هيئه الهيدرو‎ Ole ‏يمكن اعطاء بسبيرون في صورة حرة او على هيئه ملح؛‎ cAnxut™ ‏على هيئه التى يسوق بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه‎ Ola ‏كلوريد منه؛‎ Ye. ‏كما وصف في طلب البراءة‎ Die ‏يمكن تحضيره و اعطاءه؛‎ .Bespar™ (Buspar™ ‏على الهيئه التى‎ Se ‏للولايات المتحدة الامريكيه رقم 717.674.“. يعطى توبيرامات؛‎ ‏مركبات الصيغه 1 بالاضافه الى‎ Topamax™ ‏تحت العلامه التجاريه‎ Se « ‏يسوق بها‎ ‏عمليه انتاجهم و التركيبات الصيدلانيه منه معروفين. مثلا؛ طلب البراءة للولايات المتحدة‎ ‏على هيئشه هيدرو كلوريد كما‎ Oe ‏يعطى فلوكسيتين؛‎ SADYVIVY ‏الامريكيه رقم‎ © ‏كما وصف‎ Die ‏تحت العلامه التجاريه 0:028077. يمكن تحضيره واعطاء؛‎ Mie ‏يسوق»؛‎ ‏ا ف‎ i”
في طلب البراءة ‎CAI‏ رقم ‎LY YVAY‏ ليعطى بارو كسيتين ‎(dR)‏ (7-35-ا( ‎-١‏ ‏بنزوثنائى أوكسول-5-يلوكسى) ]-؛-(؟-فلورو فينيل) بيريدين)؛ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء ‎Sa‏ تحت العلامه التجاريه ‎(Say Paxil™‏ تحضيره واعطاءة؛ ‎lia‏ كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم7.917.767. يعطى سيرترالين»
‎٠‏ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء ‎Mie‏ تحت العلامه التجاريه “201087. يمكن تحضيره و اعطاءة؛ ‎Ol‏ كما وصف في ‎Calla‏ البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم5.8716.517. يعطى كلونازيبام؛ مثلا على الهيئه التى يسوق بهاء ‎Olio‏ تحت على الهيئه التى يسوق بهاء
‏مثلاء تحت العلامه التجاريه 5077م80016. يعطى ديازيبام؛ مثلاء على الهيئه التى يسوق
‎Oia «le‏ تحت العلامه التجاريه ‎Diazepam Desitin™‏ يعطى لورازيبام»؛ ‎Se‏ على
‎٠‏ الهيئه التى يسوق بها؛ مثلا؛ تحت العلامه التجاريه “10800:7. يعطى سيتالوبرام على هيئه مرة او على هيئه ملح؛ مثلا على هيئه هيدرو بروميد منه؛ ‎Dla‏ على الهيئه التى يسوق
‎Se lg‏ على الهيئه التى يسوق بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه 17ن<ة:م:0. يعطى اسيستالوبرام؛ مثلاء على الهيئه التى يسوق بهاء مثلاء تحت العلامه التجاريه 0:0:216:77.
‎(Sa‏ تحضيره و اعطاءة؛ مثلا كما وصف في طلب البراءة ‎AU‏ رقم 171446. يعطى
‎.1:6:10:714 ‏يسوق بهاء مثلا تحت العلامه التجاريه‎ A) ‏على الهيئه‎ Ole ‏فينيلا فاكسين؛‎ Yo ‏يعطى ديولوكسيتين؛ مثلاء على الهيئه التى يسوق بهاء مثلاء تحت العلامه التجاريه‎ ‏رقم‎ CA ‏يمكن تحضيره و اعطاءة؛ مثلا كما وصف في طلب البراءة‎ .Cymbalta™
‎177471
‏يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو
‏© التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " ‎dela’ " The Merck Index‏ ميرك" أو من قواعد البيانات؛ ‎Sia‏ البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً
‏أن يعرف المواد الفعالة ‎op‏ على أساس هذه المراجع؛ ‎lad‏ يستطيع تصنيع واختبار
‏الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حى. ‎Yo‏ يعرف المصطلح ' مستحضر ‎grade‏ " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزا +" من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو
باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ ‎le‏ في نفس الوقت أو مرتبة ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة
‎٠‏ الأجزاء. أكثر ‎Stemi‏ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر ‎are‏ مثلاً لتكون على المستوى مع احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن
‎٠‏ أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد ‎coals‏ مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى والثانية. بشكل خاص بالتعزيز لمثلاً أكثر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى ‎cll,‏ وخصوصاً بالتعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية.
‎\o‏ يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة ‎of gall‏ الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة؛. على سبيل المثال؛ على الأقل على مركز قاعدى ‎candy‏ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح
‎٠‏ امع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
‏الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على ‎J‏ و مركب واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من بنزو ديازيبينات؛ ‎«SSRIs‏ 5115816 بسبيرون و بريجابالين؛ حيث المكونات موجوده في كل حاله في صورة مرة او في صورة ‎YO‏ ملح مقبول ‎(Liana‏ او على الاقل مجموعه تكوين ملح واحد موجودة؛ سيشار له فيما كاتحاد الاختراع. أ ov ‏بشكل مفاجئ؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر تعزيزية؛‎ ‏آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى‎ Sha ‏هامة مفاجئة أخرى.‎ LE ‏علاجى أو‎ ‏يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ ‏يظهر النشاط الصبدلانى لاتحاد الاختراع في معالجه مجموعه اعراض القلق؛ على‎ ‏سبيل المثالء في الدراسات قبل ظهور الاعراض المعروفه مثل. نموذج الحمى المستحثه‎ © ‏بواسطة الضغط.‎ ‏تقدم الامثله التاليه لتوضيح الاختراع بدون تحديد الاختراع في مجاله.‎ ‏استخدم ذكر الفئران. وضعت الحيوانات المعالجه في قفصهم تعتمد هذه الفترة‎ ‏الزمنيه على شريك الاتحاد و يمكن لذلك ان تكون اطوال او اقصر. بعد هذا الوقت بعد‎ ‏المعالجه؛ تم قياس درجه الحرارة داخل الجسم باستخدام مجس للمعى المستقيم. بشكل تالى؛‎ ٠ ‏دقيقه. قياس المستقيم الاول‎ Vo ‏وضع الحيوان مرة اخرى في القفص و اعيد القياس بعد‎ ‏المتضمن المعامله هو وضع ضغط للحيوان وهذا يسبب أرتفاع درجه الجسم مركبات القلق‎ ‏معروف انها تزيد في درجه حرارة داخل الجسم كاستجابه للقياس الاول. مبدئيا تكون‎ ‏مجموعات معالجه:‎ ‏مذيب متبوع بواسطة مذيب.‎ )١ Vo ‏معالجه سابقه بمذيب متبوعه بشريك اتحاد‎ )" ‏متبوع بمذيب.‎ AMPA ‏مضاد مستقبل‎ (V ‏؛) اتحاد الاختراع (جرعات منخفضه من كل العناصر النشطه).‎ ‏مجموعه‎ /٠١ = «( ‏قسمت الفئران بشكل عشوائى للمجموعات التى سبق علاجها‎ ‏بجرعات قريبه من‎ (po) ‏الجرعه). تم اعطاء العقاقير تحت الجلد (©.5) او عن طريق الفم‎ YS ‏الجلد عند اعطاءها وحدها.‎ ‏ايضا يوضح النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في الدراسه‎ ‏مزدوجةالعمى؛ الدراسات‎ cal phe ‏التحليليه. هذه الدراسات التحليليه هى بصورة مفضله‎ ‏التحليليه في مرضى يعانون من قلق او اضطرابات ذهان اخرى مع الاشارة الى مجموعه‎ ‏اعراض القلق. توضح هذه الدراسات؛ على وجه الخصوص؛ تعاون العناصر الفعاله‎ Yo ‏لاتحادات الاختراع. يمكن تحديد التاثيرات النافعه على القلق او اضطرابات الذهان الاخرى‎ ‏أ‎ oA ‏مع الاشاره الى مجموعه اعراض القلق بشكل مباشر خلال نتائج هذه الدراسات او بواسطة‎ ‏التغييرات في تصميم الدراسه المعروف لشخص ماهر في المجال. الدراسات هى؛ على‎ ‏وجه الخصوص؛ مناسبه لمقارنة تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه و‎ ‏اتحاد الاختراع.‎ ‏فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد‎ ‏الاختراع؛ على سبيل المثالء أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن‎ ‏تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم ل تقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا‎ OF ‏يتم استعمالها‎ ‏مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛‎ lg ‏بشكل خاصء لعلاج القلق واضطرابات الذهان الاخرى مع اشتمال مجموعة اعراض القلق‎ ‏الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج الحادى.‎ Ye ‏بشكل‎ Ladle ‏هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤثرة‎ ‏مشترك ضد القلق والاضطرابات الذهانيه الاخرى مع الاشارة الى مجموعه اعراض القلق؛‎ ‏مركب واحد على الاقل مختار من‎ (JY ‏واحد على‎ AMPA ‏متضمنه مضاد مستقبل‎ «(SSRIs) ‏المجموعه المكونه من بنزوديازبينات ؛ مثبطات اعادة اخذ سيروتونين المختارة‎ ‏بسبيرون و بريجابالين و‎ ((SNRIS) ‏سيروتونين المختار و مثبطات اعادة اخذ بوريبينفرين‎ 10 ‏حامل مقبول صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى‎ ‏واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة‎ cae ‏والثانية‎ ‏أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد‎ ‏ثابت.‎ ‏يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق‎ Ye ‏عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات‎ Jie ‏والمناسبين للتناول المعوى؛‎ ‏(الحيوانات ذوات الدم الحار) © مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل‎ ‏واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات‎ Lana ‏مادة فعالة‎ ‏المقبولة صيدلانياً. خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر‎ ‏التناول عبر الفم طريق مفضلة لتناول اشكال الجرعة للاختراع الحالى.‎ Yo oq ‏الى حوالى‎ 70٠١0 ‏يحتوى التركيب الصيدلى الجديد؛ على سبيل المثال؛ من حوالى‎ ‏من حوالى 9670 الى حوالى 96650؛ من المواد الفعالة. المستحضرات‎ Jats %) +s ‏الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هى؛ على سبيل المثال؛‎ ‏أقراص؛ كبسولات؛ أو‎ Sl ‏الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة‎
0 أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكرء اذابة أو تجفيد. يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لانتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.
‎٠‏ فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى من الأوساط الصيدلانية المعتاد؛ ‎Sle‏ على سبيل ‎eld JE‏ جليكول؛ زيوت أو كحولات ؛ أو حاملات مثل النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات؛ عوامل تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن طريق الفم ‎Sia‏ على سبيل ‎cl‏ مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل
‏0 الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التى يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة على نحو بين.
‏وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق. بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار © عندهم قلق معروض في نموذج مفرد متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة علاجياً بشكل مشترك ضد القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلائياً. وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى أيضاً عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد الاختراع؛ معاً مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج ‎Ye‏ القلق او اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق.
Te ‏من كل من المواد الفعالة لاتحاد‎ Ladle ‏يمكن تناول كمية فعالة‎ pala ‏بشكل‎ ‏الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة‎ ‏يمكن أن تتضمن طريقة علاج القلق او اضطرابات‎ JE ‏أو كاتحاد ثابت. على سبيل‎ ‏تناول المادة الفعالة الأولى‎ )١( ‏الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق. وفقاً للاختراع‎ ‏في صورة ملح مقبول صيدلانياً و(7) تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرة أو صورة‎ 0 ‏ملح مقبول صيدلانياًء في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً‎ ‏في جرعات يومية مطابق للكميات‎ Mie ‏بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛‎ ‏الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند‎ ‏أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من‎ ‏ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل جسم حى الى‎ ٠ ‏متضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو‎ Ja) ‏المادة الفعالة. يعتبر الاختراع‎ ‏المتبادلة ويكون المصطلح " تناول " المفسر وفقاً لذلك.‎ ‏ما مفضل_للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة القلق او‎ gigas ‏فى‎ ‏اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة اعراض القلق المقاومه للمعالجه الاحاديه‎ ‏يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد‎ vo ‏الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التناول»‎ ‏هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف‎ dalled ‏حدة الحالة‎ ‏العوامل التى تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين‎ ‏الفيزيائى؛ الطبيب؛ الطبيب البيطرى الذى له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد‎ ‏الفعالة المفردة المطلوبة لمنع؛ عكس؛ ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق‎ © ‏تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذى ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية‎ ‏للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزانء ونزع‎ ‏المواد الفعالة.‎ ‏حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة‎ ‏لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على‎ Yo ‏أ‎
نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاص يمكن اعطاء توبرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى 750 الى حوالى ‎Ove‏ مجم. ° يمكن اعطاء بسبيرون بجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎١5‏ الى حوالى ‎٠١‏ مجم. يمكن تناول كلونازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎HT‏ حوالى ‎A‏ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎١05‏ الى حوالى *مجم؛ مقسمة الى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى © الى حوالى ‎٠١‏ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالى * ‎٠‏ الى حوالى ١٠مجم.‏ يمكن تناول لورازيبام لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالى ‎EE‏ ‏مجم/كجم من وزن الجسم الى حوالى 0006 مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن اعطاء سيثالوبرام ‎Citalopram‏ بجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎٠١‏ الى حوالى ‎٠‏ مجم. ‎Vo‏ يمكن اعطاء باروكسيتين ‎Paroxetine‏ بجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎٠١‏ الى حوالى ‎٠٠‏ مجم. يمكن اعطاء ‎Dd‏ فاكسين 018]0<106©”ابجرعه يوميه كليه بين حوالى ‎Ve‏ الى حوالى ‎١5٠‏ مجم. يمكن اعطاء ( [ 7-نيترو-؟؛ “ -ثنائى أوكسو -4؛ ‎YY‏ ١-رباعى‏ هيدرو - © كينوكسالين-©-يل ميثيل) -أمينو ] -ميثيل { -حمض فوسفونيك ‎{[(7-Nitro-2,3-dioxo-‏ ‎1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl }-phosphonic acid‏ الى مريض بجرعه يوميه كليه حوالى ‎٠١‏ الى حوالى 500 مجم. اتحادات لقصر النظر يتعلق ايضا الاختراع الحالى باتحادات مناسبه ‎dalled‏ الاضطرابات ‎cial‏ على ‎Yo‏ وجه الخصوص قصر النظر.
قصر النظر (قصر النظر) هو خلل في بؤرة الرؤيه الذى يجعل الاجسام البعيدة تظهر غير واضحه. يمكن للشخص الذى عنده قصر نظر ان يقرا بسهوله لوحة العين الطبيه جيجار ‎Jacger‏ (لوحة القراه القريبه الطبيه)؛ لكن يجد لوحة العين طبية سنيلين ‎Snellen‏ (الخريطه الطبيه البعيده) صعبه القراءة. تحدث هذه الرؤيه الغير واضحه عندما © يكون الطول الفيزيائى للعين اكبر من الطول النظرى. لهذا السببء يتطور عادة قصر النظر عند الطفل في سن المدرسه الذى يكبر بسرعه او المراهق؛ والتطور خلال سنوات النمو » يحتاج تغيرات متكررة في النظارات او العدسات اللاصقه. وهو عادته يتوقف عن التطور عندهما يكتمل النمو في بدايه العشرينات. يؤثر قصر النظر على الذكور و الابحاث بشكل متساوى؛ و هولاء اصحاب التاريخ ‎lad‏ عن قصر النظر هم ‎SS‏ عرضه ‎٠‏ لتطوره. يعوض غالبا قصر النظر بواسطة استخدام نظارات او عدسات لاصقه و التى تحول نقطه البؤرة للشبكيه. بالاضافه الى هذاء توجد طرق جراحيه عديدة لتغير شكل الشبكيه. محوله نقطه البؤرة من امام الشبكيه الى الشبكيه. معظم عيون الاشخاص الذين عندهم قصر نظر هى بشكل كلى صحيه؛ لكن عدد صغير من الاشخاص الذين عندهم قصر نظر يعانوا من شكل من التلف الشبكى. ‎Vo‏ بشكل مفاجئ؛ يعتبر تأثير الاتحاد الذى يتضمن على الأقل ‎slime‏ مستقبل ‎AMPA‏ ‏واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من بيرينزيبين ‎«pirenzepine‏ تيلينزيبين ‎ctelenzepine‏ ارثو -ميثوكسى ‎Sau‏ -هيكسوسيكليوم ‎ortho-‏ ‎Lela «methoxy-sila-hexocyclium‏ -أمينو حمض بيوتيريك ‎gamma-amino butyric acid‏ ‎(GABA)‏ و_منبهات ‎GABA‏ أكبر من التأثير الاضافى للعقاقير المدمجة. وأكثر من ذلك؛ ‎(Sey ٠‏ استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج قصر النظر ذو مناعة للعلاج الأحادى الذى يستخدم وأحد من شركاء الاتحاد بمفرده. هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحادء ‎Jia‏ مستحضر مدمج أو تركيب ‎(lima‏ الذى يتضمن ؛_بيرينزيبين 01:©0260106؛ تيلينزيبين ع10مع102» ارثو -ميثوكسى-سيلا - هيكسوسيكليوم ‎cortho-methoxy-sila-hexocyclium‏ جاما -أمينو حمض بيوتيريك ‎(GABA) gamma-amino butyric acid 8‏ و منبهات ‎GABA‏ حيث توجد المواد الفعالة في ب
كل ‎Alla‏ في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل ‎dela‏ ‏مقبول صيدلانياً واحد ؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع. يمكن تناول توبيرامات؛ مثلاً؛ في الصورة التى تم تسويقها فيهاء تحت العلامة التجارية 14 . تعتبر المركبات ذات الصيغة 1 وبالمثتل عمليات انتاجها والتركيبات 0 الصيدلانية منها معزوفة ‎ha‏ من طلب البراءة الدوليه رقم 448/1975977. يمكن استخدام بيريريبين ‎cpirenzepine‏ تيليزيبين ‎ctelenzepine‏ أورشو ‏ ميثوكسى -سيلاا-هيكسو سيكليوم ‎ortho-methoxy-sila-hexocyclium‏ كما وصف في طلب البراءة للولايات المتحدة الامريكيه رقم 5.177.877. يشتمل مصطلح ‎La”‏ -أمينو حمض بيوتيريك ‎gamma-amino butyric acid‏ ‎(GABA) ٠‏ و منبهات ‎GABA‏ " كما استخدم هناء ‎oS)‏ غير مقتصر على المركبات الموضحه في طلب البراءة الدوليه رقم 3/077598.. يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " ‎The Merck Index‏ " "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات» ‎Ye‏ البراءات العالمية ‎Si)‏ التشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج ‎١‏ المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ ‎lad‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ ‎SIS‏ معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح ' مستحضر ‎ede‏ كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من أجزاء" من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو ‎Ye‏ باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى» معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ. معاً في نفس الوقت أو مرتبة ‎lige‏ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة الأجزاء. أكثر ‎Spain‏ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه ‎Ye‏ باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ ‏الى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع ار
1¢ احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد حيث يمكن أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسمء الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تأثير مفيد واحد؛ ‎Ye‏ تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة الأولى ‎Ags‏ بشكل خاص المعززة ‎Sal‏ أكثر من التأثير الاضافىء الآثار المميزة © الاضافية؛ آثار جانبية ‎(JH‏ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً المعززة قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية. يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. 1 احتوت هذه المواد ‎Alla)‏ على سبيل المثال» على الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين
‎٠‏ أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافياً. يمكن أيضاً أن تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
‏يشير الاتحاد الصيدلى الذى يتضمن على الأقل مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد
‎٠‏ ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من بيرينزيبين؛ تيلينزيبين؛ ارثو -ميثوكسى ‎Shum‏ -هيكسوسيكليوم؛ ‎Lila‏ -أمينو حمض بيوتيريك ‎(GABA)‏ و منبهات د تدرو حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياًء إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً الى اتحاد الاختراع.
‎Y.‏ بشكل مفاجئ؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع تاثير مفيد على وجه الخصوص تكاملى؛ علاجى او تاثيرات مفيدة بشكل مفاجئ مثلا اعراض جانبيه اقل مقارنتين بالعلاج الاحادى المستخدم عنصر فعال صيدلانى ‎١‏ مستخدم في اتحاد الاختراع
‏يمكن للنشاط الصيدلانى في الاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان يوضح في الدراسات التى قبل التحليل المعروفه ‎Die‏ الطرق الموصوفه هنا.
‎Yo‏ النشاط المضاد لقصر النظر للمرتب هو؛ على سبيل المثال؛ يتم الادلال عليه في
‎R.A.
Stone et al. [ Proc.
Natl.
Acad. ‏الاختبارات المعياريه؛ مثلا في نموذج وفقا ل‎
0 ‎Cus 704-706(1989)] «(USA) 6‏ قصر النظر التجريبى انتج في الدجاج؛ عند اعطاء حوالى حوالى ‎١-١‏ الى حوالى١مجم/كجم‏ من اتحاد الاختراع على هيئه قطرات للعين بالاضافه الى هذا يوضح النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال في الدراسه التحليليه. هذه الدراسات التحليليه هى بصورة مفضله عشوائيه؛ مزدوجة العمى؛ ‎٠‏ الدراسات التحليليه في مرضى يعانون من قصر النظر. توضح هذه الدراسات؛ على وجه الخصوص» تعاون العناصر الفعاله لاتحادات الاختراع. يمكن تحديد التاثيرات النافعه على قصر النظر بشكل مباشر خلال نتائج هذه الدراسات او بواسطة التغييرات في تصميم الدراسه المعروف لشخص ماهر في المجال. الدراسات هى؛ على وجه الخصوص؛ مناسبه لمقارنة تاثيرات المعالجه الاحاديه باستخدام العناصر النشطه و اتحاد الاختراع. ‎٠١‏ فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد ‎cpl ay)‏ على سبيل المثال؛ أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها ‎OF‏ تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لتقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا ‎Gy‏ مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ بشكل ‎(pela‏ لعلاج قصر النظر الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج ‎Vo‏ الاحادى. فى نموذج ما للاختراع» مضادات مستقبل ‎AMPA‏ المستخدمه في الاختراع الحالى هى منبهات مستقبل ‎AMPA‏ متنافسه. هدف ما لهذا الاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانياه متضمنه كميه؛ مؤثره علاجيا بشكل مشترك ضد قصر النظرء متضمنه مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على ‎(J!‏ مركب ‎Ye‏ واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من بيريريبين؛ تيليز يبين؛ اورشو-ميثوكسى -سيلا-هيكسو سيكليوم؛ جاما -أمينو حمض بويتيريك ‎(GABA)‏ و منبهات ‎(GABA‏ و حامل مقبولا صيدلانيا واحد على الاقل. في هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى والثانية معاًء واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة ‎Lad‏ اتحاد ‎Yo‏ ثابت. :
تحضر التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع باسلوب معروف من قبل متضمن كميه مؤثره علاجيا من مكون نشط صيدلانيا واحد على الاقل؛ وحدة او في اتحاد مع ناقل مقبوله صيدلانيا واحدة اواكثر. تستخدم اتحادات الاختراع بصورة مفضله بشكل موضعى في العين ‎Lay‏ يكافى ‎©0٠١7‏ الى 960.07 من محاليل رمديه. الناقل العين هو بحيث ان اتحاد ‎٠‏ الاختراع يحفظ متصل مع السطح العين لفترة زمنيه كافيه لتسمح لاتحاد الاختراع ان يخترق المنطقه القرنيه و الداخليه للعين. يمكن للناقل العينى المقبول صيدلانيا ان يكون؛ ‎Sle‏ مرهم؛ زيت خضروات؛ او ‎Bale‏ مغلفه. وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج قصر النظر ‎١‏ بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار الذين عندهم قصر نظرمتضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة ‎Ladle‏ ‏بشكل مشترك ضد قصر النظر وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها ْ المقبولة صيدلانياً. بالاضافه الى هذاء يقدم الاختراع الحالى طريقه للتحكم في النمو بعد للولادة للعين ‎Ne‏ لحيوان ذو الدم الحار ناضج؛ على وجه الخصوص؛ الانسان؛ تشتمل هذه الطريقه على اعطاء اتحاد من الاختراع بكميه مؤثره علاجيا بشكل مشترك للتحكم في النمو بعد الولادة. واكثر من هذاء يقدم الاختراع ‎Jal‏ عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع كعناصر نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المتفصل او التالى منه لمعالجه قصر النظر ‎Ye‏ على وجه الخصوص؛ يمكن اعطاء كميه مؤثره ‎Ladle‏ من كلا من العناصر النشطه من اتحاد الاختراع بشكل متواقت او تالى وباى ترتيب؛ ويمكن اعطاء المكونات بشكل منفصل او كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ تشتمل طريقه معالجه قصر النظر وفقا للاختراع على ‎)١(‏ اعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو في شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت او تالى او باى ترتيب؛ بكميات مؤثره تعاونيا؛ ‎Sie‏ بجرعات ‎TO‏ يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه المفردة في اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل منفصل عند
Tv ‏اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه او بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه او وحيدة.‎ ‏بالاضافه الى هذاء يشتمل ايضا مصطلح اعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط‎ ‏الذى يحول الى المكون النشط الذى يحول الى المكون النشط داخل الجسم الحى. لذلك يفهم‎ ‏على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته او المعالجه‎ Jal ‏الاختراع‎ ‏بطريقه اخرى و يفهم مصطلح " اعطاء " وفقا لذلك.‎ © ‏فى نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه قصر النظر للمعالجه‎ ‏الاحاديه.‎ ‏تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع‎ ‏اعتمادا على المركب المفرد او التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ؛ خطورة‎ ‏الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل‎ ٠١ ‏متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض يمكن للطبيب؛ الطبيب‎ ‏السريرى؛ طبيب العيون او الطبييب البطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه‎ ‏المؤثره من العناصر النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه او وقف تطور الحاله. يحتاج‎ ‏الضبط الامثل فلا تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه‎ ‏الى نظام مبنى على تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار‎ ٠ ‏للتوزيع؛ التوازن؛ وانبعاث العناصر النشطه.‎ ‏عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التى سوقوا بها‎ ‏جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة‎ baie ‏عقاقير‎ ‏للعقار المسوق الخاص ليؤدى الى التاثير النافع الموصوف هناء لو لم يذكرهنا شئ آخر.‎ ‏على وجه الخصوصء؛‎ Ye ‏الى حوالى‎ 75٠0 ‏يعطى توبيرامات الى مريض بالغ بجرعه يوميه كليه بين حوالى‎ ‏مجم.‎ ٠ ‏قطرات العين.‎ :١ ‏مثال‎ ‏تحضر قطرات العين المحتويه على المكونات النشطه التى يتم الادلال عليها لاحقا‎ ‏بواسطه التقنيات العاديه:‎ Ye ‏تركيب مجم/مل‎ ‏اضرق‎
TA
١ ‏اتحاد الاختراع‎
Yo ‏جليسيرول‎ ‎RAR ‏كلوريد بنز الكونيوم‎ ١ ‏هيدروكسى بروبيل ميثيل سليلوز‎
Ja ‏ماء للحقن الى‎ > ‏عند استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير‎ ‏مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة‎ ‏العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا.‎ ‏بشكل خاص.‎ ‏اتحادات للالم العصبى‎ ١ ‏الاختراع الحالى باتحادات مناسبه لمعالجه الالم؛ على وجه الخصوص‎ Lay ‏يتعلق‎ ‏الم العصبى.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالى باتحادات مناسبهلمعالجه الم نشوء او اسباب الامراض‎ ‏المتنوع.‎ ‏لكن غير مقتصر على الم التهاب؛‎ Gaal ‏يشتمل مصطلح " الم نشوء او اسباب‎ Vo
Sia ‏فرط الالم و؛ على وجه الخصوصء الم مزمن؛ وانواع الم خاصه تابع للاصابه؛‎ ‏مسكنات‎ Sie ‏المصاحب للحروقء التواء المفصل؛ كسى او ماشابه؛ بعد التدخل الجراحى؛‎ ‏بعد بعد العمليه؛ بالاضافه الى الم التهاب للتكوين المتنوع؛ مثل؛ العظم و الم المفصل‎ ‏الظهر؛ الم التهابى‎ Jad ‏جرح عضلى)؛ الم‎ Ole) ‏(هشاشه العظام)؛ الم عضلى صفاقى‎ ‏اعتلال عصبى سكرى, الم الطرف الو‎ Sle ‏مزمن؛ الم عضلى ليفى؛ الم عصبى مزمن؛‎ Yo ‏همى و الم ماقبل الجراحه (جراحه عامه؛ جراحه متعلقه بالجهاز التناسلى الانثوى)‎ ‏بالاضافه الى الالم المصاحب؛ مثلا للذبحه؛ الحيض او السرطان‎
Al ‏يشتمل مصطلح " الالم عصبى " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على‎ ‏متكرر مصاحب للتلف العصبى ناتج من معدل من امراض متضمنه البتر أو حالات مثل‎ ‏الألم العصبى بعد القوبائى أو الألم العصبى للعصب مثلث الوجوه. فرط‎ Sd) ‏داء البول‎ Yo
الألم و الودينيا المصاحب للألم العصبى هم على وجه الخصوص معالجتهم صعبة ويعالجوا بشكل طفيف في العيادة بواسطة علاجات مثل منومات. وللدهشة؛ تأثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على الأقل مختار من المجموعة المكونة من مثبطات اوكسى جيناز حلقيه؛ ‎٠‏ مضادات مستقبل اشباه الفانيل» اشباه الافيون» مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة؛ مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين 5 ومنبهات مستقبل ‎Jel GABAB‏ من التأثير الاضافى للعقاقير المتحدة. بالاضافة الى هذاء يمكن استخدام الاتحادات المتضمنة هنا لمعالجة ألم؛ المقاوم للمعالجة الأحادية المستخدمة واحد من شركاء الاتحاد وحدة. هكذاء يتعلق الاختراع باتحاد. مثل المستحضر المتحد أو التركيبة الصيدلانية ‎Ye‏ المتضمنة مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على الأقل مختار من المجموعة المكونة من مثبطات اوكسى جيناز ‎ila‏ مضادات مستقبل اشباه ‎Jl‏ ‏اشباه الافيون» مضادات اكتئاب ثلاثية ‎Ail)‏ مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين 5 ومنبهات مستقبل ‎Cus GABAB‏ العناصر النشطة موجودة في كل حالة في شكل حر أو على هيئة ملح مقبول صيدلائياً واختيارياً ناقل مقبول صيدلانياً ؛ للاستخدام المتواقت؛ ‎ve‏ المنفصل أو المتتالى. يتعلق مصطلح " ألم ' على وجه الخصوص؛ لكن غير مقتصر؛ على الألم العصبى. يشتمل مصطلح مثبطات اوكسيجيناز حلقى كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على مثبطات ‎COX-2‏ محددة؛ ‎Se‏ سيليكوكسيب و روفيكوكسيب وعقاقير مضادة للالتهاب ‎Ye‏ غير ستيرويدية ‎Oia (NSAID)S‏ حمض اسيتيل ساليسيليك ومشتقات حمض بروبيونيك. يشتمل مصطلح " مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على ©لنم مسف ‎«Norfranil® «Endep® Elavil® <Aventyl® ¢Asendin®‏ ‎«Tofranil® «Topramine® «Surmontil® :Sinequan® <Pamelor® «Norpramin®‏ ‎Vivactil®‏ و ‎.Tofranil-PM®‏ يشتمل مصطلح " مضادات التشنج " كما استخدم هناء لكن ‎Yo‏ غير مقتصر على اوكسكربازيبين وجابابينتين.
Vv. ‏يشتمل مصطلح ' مثبطات كاثيبسين " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على‎ .. 9/١7 YAY ‏المركبات الموصوفة في طلب البراءة الدولية رقم‎ ‏يشتمل مصطلح " منبهات مستقبل 688/3 " كما استخدم هناء لكن غير مقتصر‎ ‏على .1-باكلوفين.‎
° يشير مصطلح " اشباه الافيون ‎opioid‏ كما استخدم هنا الى كل العقاقير؛ الطبيعية والمصنعة كلاهماء مع تأثير مشابه للمورفين. يتم اختيار اشباه الافيون ‎alfentanil‏ المناسبه للاختراع الحالى بصورة خاصة من المجموعة المكونة من ‎callylprodine Joli‏ الليل برودي ‎calphaprodine‏ الفابرودين ‎calphaprodine‏ انيليريدين ‎canileridine‏ بنزيل مورفين ‎<benzylmorphine‏ بيزيتراميد 562100106 بيوبرينورفين ‎buprenorphine‏ بيوتورفانول ccyclorphan ‏سيكورفان‎ «codeine ‏كودين‎ «clonitazene ‏كلونيتازين‎ «butorphanol Ye «dezocine ‏ديزوسين‎ cdextromoramide wl) ses usd cdesomorphine ‏ديسومورفين‎ ‏ثنائى هيدرومورفين‎ dihydrocodeine ‏ثنائى هيدروكودين‎ cdiampromide ‏ديامبروميد‎ ‏مورفين عصتطار#:مس1يط»؛ فينتائيل‎ Jf ceptazocine ‏ابتازوسين‎ «dihydromorphine ‏هيدروكسى‎ chydromorphone ‏هيدرومورفو‎ hydrocodone ‏هيدرو كودون‎ «fentanyl
‎Ye‏ بيثيدين ‎lis il chydroxypethidine‏ مورفان ‎clevophenacylmorphan‏ ليفورفانول ‎dofentanil Julinégl <levorphanol‏ ميثيل مورفين ‎ «methylmorphine‏ مورفين ‎«morphine‏ نيكومورفين ‎ «necomorphine‏ نورميثادون ‎normethadone‏ نورمورفين ‎normorphine‏ أوبيوم ‎opium‏ اوكسى كودون ‎oxycodone‏ اوكسى مورفون ‎coxymorphone‏ فولوكودين بروفادول ‎pholcodine profadol‏ وسيفينتانيل ‎-sufentanil‏
‏أ على سبيل المثال؛ يمكن اعطاء الفينتائيل ‎calfentani]l‏ مثلاً؛ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Wie‏ تحت العلامة التجارية ™ ‎Rapifen‏ يمكن اعطاء اليل برودين؛ ‎Se‏ على الهيئة ‎A‏ يسوق بها ¢ مثلاً تحت العلامة التجارية ™ ‎cAlperidine‏ يمكن اعطاء انيليريدين ‎٠‏ مثلاء على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ™ ‎ceritine‏ يمكن اعطاء بنزيل ‎ia cy pe‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Sia‏ تحت العلامة التجارية ‎Peronine™‏ يمكن
‎Yo‏ اعطاء ‎cud fw‏ مثلاً على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Me‏ تحت العلامة التجارية ‎Burgodin™‏ ؛ يمكن اعطاء بيوبرينورفين؛ ‎Sl‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mie‏ تحت
‎YY4A
١لا‏ العلامة التجارية ‎Buprenenex™‏ ؛ يمكن اعطاء بيوتورفانول؛ ‎Sia‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mia‏ تحت العلامة التجارية ‎Torate™‏ ؛ يمكن اعطاء ديكستروموراميد؛ ‎Sia‏ على الهيئة التى يسوق ‎Mie cles‏ تحت العلامة التجارية ‎Palfium™‏ ؛ يمكن اعطاء ديزوسين؛ مثلاًء على الهيئة التى يسوق ‎dle‏ مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Dalgan™‏ ؛ يمكن اعطاء م شائى هيدروكوديين؛ ‎Se‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت ‎AOL‏ التجارية ‎Novicodin™‏ ؛ يمكن اعطاء ثنائى هيدرو مورفين. ‎Sia‏ على الهيئة التى يسوق بها مثلا تحت العلامة التجارية ‎Paramorphan™‏ ؛ يمكن اعطاء ابتازوسين؛ ‎Sia‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mia‏ تحت العلامة التجارية ‎Sedapain™‏ ؛ يمكن اعطاء ايثيل مورفين» ‎Sie‏ ‏على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mia‏ تحت العلامة التجارية ‎Dionin™‏ ؛ يمكن اعطاء فينتانيل؛ ‎٠‏ مثلاء على الهيئة التى يسوق بها ¢ مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Leptanal™ | Fentanest™‏ ؛ يمكن اعطاء هيدروكودون؛ ‎Sle‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Bekadid™‏ أو ‎Calmodid™‏ ؛ يمكن اعطاء هيدرومورفونء ‎Sia‏ على الهيئة التى يسوق ‎Sia de‏ تحت العلامة التجارية ‎Novalavdon™‏ ؛ يمكن اعطاء هيدروكسى ‎Ste (Onin‏ على الهيئة التى يسوق بهاء؛ ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎Bemidone™‏ ؛ يمكن اعطاء ‎Vo‏ ليفورفانول؛ ‎Mia‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Dramoran™‏ ؛ يمكن اعطاء نورميثادون؛ ‎ia‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Ticarda™‏ ؛ يمكن اعطاء اوكسى كودون. ‎Mia‏ على الهيئة التى يسوق بهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎Dihydrane™‏ ويمكن اعاء اوكسى مورفون. ‎a‏ على الهيئة ‎A‏ يسوق ‎Hie cle‏ تحت العلامة التجارية ‎Numorphan™‏
‎Y.‏ يمكن اعطاء توبيرامات؛ ‎Se‏ على الهيئة التى يسوق بهاء ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎Topamax™‏ مركبات الصيغة 1 وأيضاً عملية انتاجهم والتركيبات الصيدلانية
‏منهم معروفين ‎Sia‏ من طلب البراءة الدولية رقم 48/175977. يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصه الوافيه العياريه " ‎alas’ " The Merck Index‏ ‎Yo‏ ميرك" أو من قواعد البيانات؛ ‎She‏ البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماماً
‏أ
VY
‏أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ أيضاً؛ يستطيع تصنيع واختبار‎ ‏الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حى.‎ ‏يعرف المصطلح " مستحضر مدمج " كما استخدم هنا خصوصاً " مجموعة من‎ ‏أجزاء" من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو‎ ‏باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو‎ ٠ ‏عند نقاط زمن مختلفة. يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ معاً في نفس الوقت‎ ‏أو مرتبة ميقاتياًء عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من‎ ‏مجموعة الأجزاء. أكثر تفضيلاًء أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التأثير على المرض‎ ‏المعالج في استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التأثير الذى سيتم الحصول عليه‎ ١ ‏باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة‎ ٠ ‏الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع‎ sold ‏الى‎ ‏احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته او احتياجات المريض المفرد‎ ‏أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى.‎ (Se ‏حيث‎ ‏بشكل مفضل» يوجد على الأقل تأثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتأثير للمادة الفعالة‎ ‏بشكل خاص بالتعزيز لمثلاً أكثر من التأثير الاضافى؛ الآثار المميزة‎ dally ‏الأولى‎ de ‏الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تأثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد‎ ‏الفعالة الأولى والثانية؛ وخصوصاً بالتعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثانية.‎ ‏يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة للمواد الفعالة أن تشتمل‎ ‏على سبيل المثال؛ على‎ Alla) ‏أيضاً على أملاح مقبولة صيدلائياً. إذا احتوت هذه المواد‎ ‏الأقل على مركز قاعدى واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح اضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين‎ © ‏أن‎ Lad ‏أملاح اضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدى موجود اضافاً. يمكن‎ ‏أملاح‎ (COOH ‏تكون المواد الفعالة التى تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال‎ ‏مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة‎ ‏هيدرات أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.‎ ‏واحد على الاقل و مركب‎ AMPA ‏الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد مستقبل‎ Yo ‏واحد على الاقل مختار من المجموعه المكونه من مثبطات اوكسى جيناز حلقيه؛ مضادات‎
مستقبل اشباه الفانيلء اشباه ‎oss)‏ مضادات اكتئاب ثلاثية ‎Ala‏ مضادات التشنج؛ مثبطات كاثيبسين ‎s‏ ومنبهات مستقبل ‎(GABAB‏ حيث المكونات موجوده في كل حاله في صورة مرة او في صورة ملح مقبول صيدلانياء او على الاقل مجموعه تكوين ملح واحد موجودة؛ سيشار له فيما كاتحاد الاختراع. على الغير متوقع؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع ‎als‏ بشكل خاص أكثر تعزيزاً؛ علاجى أو آثار هامة مفاجئة أخرىء ‎Sle‏ آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذى يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع. النشاط الصيدلانى لاتحاد الاختراع؛ ‎ofa‏ على سبيل المثال أن يوضح في الدراسات قبل التحليل المعروفة مثلاً. الطرق الموصوفة في الأمثلة ‎Ve‏ يمكن أن يتم تحديد النشاط العقاقيرى لاتحاد الاختراع؛» على سبيل المثال في دراسة طبية. تكون مثل هذه الدراسات الطبية عشوائية؛ مزدوجة العمى؛ دراسات طبية في مرض ذوى الالم. تعيين مثل هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ معززة للمواد الفعالة لاتحادات العلاج. يمكن تعيين التأثيرات الهامة على الالم مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق تغييرات في تصميم الدراسة المعروف لشخص ماهر في المجال. تكون هذه الدراسات ‎٠‏ بشكل ‎ala‏ مناسبة لتقارن آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة والاتحاد الاختراع. ‎sala‏ أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة ‎of pall‏ الفعالة من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ أن الجرعات لاتحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها أقل تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لتقليل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا ‎Gy‏ مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام ‎Ys‏ اتحادات ‎pl AY‏ بشكل ‎ald‏ لعلاج الالم الذى يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى. فى نموذج ما للاختراع؛ مضادات مستقبل ‎AMPA‏ المستخدمة في الاختراع الحالى هى مضادات مستقبل ‎AMPA‏ المنافسة. فى نموذج آخر للاختراع الحالى؛ يتم اختيار مضادات مستقب ‎AMPA‏ من 2 (-اسيتيل-*-(؟ -أمينو ‎A= (did‏ 9 -ثنائى هيدرو ‎A=‏ -ميثيل -711 ‎d=‏ ‎ve‏ +#-ثنائى أوكسو لو[ ‎[YY [ [45h‏ بنزوديازيبين ‎A=‏ -كربونيتريل ‎T-acetyl-5-(4-‏ ‎aminophenyl)-8,9-dihydro-8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3 Ibenzodiazepine-8-‏
Ve - ‏-تريازا‎ 108 ٠ ‏-(7-كلورو -7-ميثيل -411 -؛‎ 4 6716147261 «(carbonitrile 4-(7-chloro-2-methyl-4H-3,10,10a-triaza- ‏اريولين -4-يل) -فينيل أمين)‎ [fl ‏بنزو‎ ‎= NN ‏؛‎ BIIR561) irampanel ‏ار امبانيل‎ <benzo[f]azulen-9-yl)-phenylamine)
NN- ‏؛-اوكساديازول-*-يل) -فينوكسى ] ايثان أمين‎ oY 0) = ‏ميثيل -7-[ ؟-(©-فينيل‎ - Y) KRP199 «dimethyl-2-[2-(3-phenyl-1,2,4-0xadiazol-5-yl)phenoxylethanamine ° - ‏-ايميدازول‎ TH [ ‏(؛؟-كربوكسى فينيل) -أمينو ] كربونيل [ اوكسى [ ميثيل‎ 1111-5 [ ‏-؛ ؛ -ثنائى هيدرو -"-أوكسو -7-(ثلاثى فلورو ميثيل) -7-حمض‎ ] لي-١‎ 7-[4-[[[[(4-carboxyphenyl)-amino]carbonylJoxy]methyl]- ‏كينوكسالين كرب وكسيليك‎ 1H-imidazol-1-yl]-3,4-dihydro-3-oxo0-6-(trifluoromethyl)-2-quinoxalinecarboxylic ‏؛-[(ثنائى ميثيل أمينو) -سلفونيل ] فينيل ] -اء 07 2 لاء‎ 1-0 11-7( 1151209 ¢(acid 0٠ ‏-ميثيل -7-أوكسو -313 -بيرولو ]32-0[ -أيزوكينولين -؟-‎ A= ‏هيدرو‎ La 4 GA 2-[[[5-[4- ‏يليدين ] أمينو ] اوكسى ] -؛-ملح احادى صوديوم حض هيدروكسى بيوتانويك‎ [(dimethylamino)-sulfonyl]phenyl]-1,2,6,7,8,9-hexahydro-8-methyl-2-oxo-3H- pyrrolo[3,2-h]isoquinolin-3-ylidene]amino]oxy]-4-hydroxybutanoic acid (AAV ELEY ‏محضر كما وصف في طلب البراءة الدولية رقم‎ Sia cmonosodium salt Ve - ‏-ثنائى -5-( ١-ميثيل ايثيليدين)‎ of iv +7 «TOPAMAX) topiramate ‏توبيرامات‎ ‏ا‎ 2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-beta-D- ‏-سلفامات فركتو بيرانوز‎ D— Lay ‏مستحضر ؛ مثلاء كما وصف في طلب البراءة للولايات‎ 111010071730056 sulfamate = ‏-لا‎ (R) LY-300164) talampanel ‏المتحدة الأمريكية رقم 4975 0¥0(( تالامباتنيل‎
SEY = THE ‏-ميثيل‎ A ‏-ثنائى هيدرو‎ A= (i ‏اسيتيل -8-(؛-أمينو‎ Ys (R)-7-acetyl-5-(4-aminophenyl)-8,9-dihydro- ‏بنزو -ديازيبين‎ [¥.Y] [4.5 -h [ ‏أوكسولو‎ ‎ie ‏مستحضرء؛‎ «8-methyl-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][2,3]benzo-diazepine, preparation
SEE Om ‏-نيترو‎ Vo de) = ‏(>-ايميدازول‎ YMOOK ) 5 ‏كما وصف في‎ 6-imidazol-1-yl-7-nitro-1,4-dihydro- ‏"-حتشائى ون‎ Y= ‏هيدرو كينوكسالالين‎ - ‏-كلورو -“”-سلفامويل -7-(111) -كينولينون‎ V) 80 «(quinoxaline-2,3-dione ~~ Yo «(7-chloro-6-sulfamoyl-2-(1H)-quinolinone-3-phosphonic acid ‏“-حمض فوسفونيك‎ vo ‏-؟؛ ؟ -ثنائى‎ 50m لي-١- ‏-ايميدازول‎ V) ‏؛‎ YM-872) Zonampanel ‏زونامبانيل‎ ‎7-imidazol-1- ‏أوكسو -3؛ ؛ -ثنائى هيدرو -211 -كينوكسالين -١-يل) -حمض اسيتيك‎
GYKI-5466 « (v1-6-nitro-2,3 -dioxo0-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-yl)-acetic acid - #*- ‏اندين‎ [f] ‏اوكسا -6؛ 7 -ديازا -سيكلو هيبتا‎ SWEET ؛٠-‎ 911- ‏6ح( -ميثيل‎ 4-(8-methyl-9H-1,3-dioxa-6,7-diaza-cyclohepta[f]inden-5-yl)- ‏يل) -فينيسل أمين‎ ° - ‏؟ -ثنائى أوكسو‎ Y= ‏-مورفولين -؛-يل‎ V) <MPGX) ZK-200775 «(phenylamine pan ‏فلورو ميثيل -؟؛ 4 -ثنائى هيدرو -211 -كينوكسالين -١-يل ميثيل)‎ ىثالث-١‎ 7-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-6-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2H- ‏فوسافونيك‎ ‎[-7- ‏-فينيل)‎ 5,518 Y)-Y) CP-465022 «(quinoxalin-1-ylmethyl)-phosphonic acid ‏-كينازولين‎ 3H ‏-فينيل ] -+-فلورو‎ (Ur Y= ‏ميثيل -بيريدين‎ sid ‏*#-(>-ثائى ايثيل‎ ٠ 3-(2-chloro-phenyl)-2-[2-(6-diethylaminomethyl-pyridin-2-yl)-vinyl]-6- ‏ون‎ £— ليثيم-١٠- ‏؛ -أمينو -فينيل) -7-ميثوكسى‎ (-4( SYM- (fluoro-3H-quinazolin-4-one 4-(4-amino-phenyl)-6-methoxy- ‏أميد حمض كربوكسيليك‎ Jug Y= ‏-فثالازين‎ 1H- ~£)= A) SYM-2206 «(1-methyl-1H-phthalazine-2-carboxylic acid propylamide ‏فثالازين -7-بروبيل‎ [45g] ‏-[1؛ * ] ثنائى أوكسولو‎ SH- ‏أمينو -فينيل) 0 -ميثيل‎ do 8-(4-amino-phenyl)-5-methyl-5H-[1,3]dioxolo[4,5- ‏أميد حمض كربوكسيليك‎ ‏؛؟-أوكس و -؟-‎ )) RPR-117824 «glphthalazine-6-carboxylic acid propylamide
Am ‏-ايميدازو [ 1.2-8] اندينو [ ©-1.2] بيرازين‎ 4H- ‏-ثنائى هيدرو‎ ٠١ ‏فوسفونو -9؛‎ (4-0x0-2-phosphono-5,10-dihydro-4H-imidazo[1,2- ‏-حمض اسيتك‎ (J #- ‏-تترازول‎ 111(-7 ]=1) LY-293558 ‏ن‎ (alindeno[1,2-e]pyrazin-9-yl)-acetic acid Ye 6-(2-(1H-tetrazol-5- ‏-ايثيل ] -ديكاهيدرو -أيزوكينولين -7-حمض كربوكسيليك‎ (Jr ‏هيدرو‎ ely (YY) ‏و‎ «(y1)-ethyl]-decahydro-isoquinoline-3-carboxylic acid ‏-ثنائى أوكسو -5-كينوكسالينيل) ميثيل ] أمينو ] ميثيل ] دهيدرات‎ © Y= ‏-/ا -نيترو‎ 1,2,3,4-tetrahydro-7-nitro-2,3-dioxo-5- logs gd ‏خم___ض‎ ‎-quinoxalinyl)methylJamino]methyl]phosphonic acid dehydrate Yo
هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبة صيدلانية متضمنة كمية مؤثرة علاجياً بشكل مشترك ضد الألم؛ متضمنة مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الأقل وشريك اتحاد واحد على الأقل مختار من المجموعة المتكونة من مثبطات اوكسى جيناز حلقى ‎cyclooxygenase‏ مضادات اكتئاب ثلاثية الحلقة ‎antidepressants‏ 01070116 مضادات ° التشنج ‎canticonvulsants‏ مقبطات كائيبسين 5 ‎cathepsin‏ ومنبهات ‎GABAB Jai wwe‏ وناقل مقبول صيدلانياً واحد على الأقل. فى هذا التركيب؛ يمكن تناول المادة الفعالة الأولى والثانية معاً؛ واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت.
‎١‏ يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق والمناسبين للتناول المعوى؛ ‎Jie‏ عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات (الحيوانات ذوات الدم الحار)؛ مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات
‎١‏ المقبولة صيدلانياً؛. خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر
‎١‏ التناول عبر ‎ail‏ طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى.
‏يحتوى التركيب الصيدلى الجديد؛ على سبيل ‎JB‏ من حوالى ‎7٠١0‏ الى حوالى ‎٠‏ يفضل من حوالى ‎77١‏ الى حوالى 700 من المواد الفعالة. المستحضرات الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن ‎cot‏ ‏على سبيل المثال؛ الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة بالسكرء © | أقراصء كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكرء اذابة أو تجفيد. يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لانتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل
‎Yo‏ الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.
‏اضف vy ‏فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى‎ ‏الماء؛ جليكول؛ زيوت أو‎ (Jia ‏على سبيل‎ Sie ‏من الأوساط الصيدلانية المعتادة؛‎ ‏كحولات ؛ أو حاملات مثل النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات» عوامل‎ ‏مستحضر صلب يتم تناوله عن‎ Alla ‏تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في‎ ‏مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل‎ JB ‏على سبيل‎ She ‏طريق الفم‎ 0 ‏الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التى يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً‎ ‏حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة على نحو بين.‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالى باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء‎ ‏لعلاج الالم.‎
‎١‏ بالاضافة الى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار الذين عنذهم الم متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية فعالة علاجياً بشكل مشترك ضد الالم وحيث يمكن أن تقدم المركبات ‎Lind‏ في صورة أملاحها المقبولة صيد لانياً .
‏وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالى ‎Lind‏ عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة
‎ve‏ اتحاد الاختراع؛ ‎bee‏ مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج الالم.
‏بشكل خاصء يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد
‏الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة
‏أو كاتحاد ثابت. على سبيل ‎ial‏ يمكن أن تتضمن طريقة علاج الأمراض وققاً للاختراع
‎)١( ©‏ تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً و(7) تناول المادة الفعالة
‏الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول صيدلانيا ؛ في وقت واحد أو تتابعياً في أى
‏ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ مثئلاً في
‏جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد
‏الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فتره العلاج أو متزامن في صورة اتحاد
‎Yo‏ مقسمة أو مفردة. وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة
YA
‏الفعالة. يتحول داخل جسم حى الى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالى كتضمن لكل هذه‎ ‏الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون للمصطلح ” تناول " أن يفهم وفقاً لذلك.‎ ‏فى نموذج ما مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة الالم المقاوم‎ ‏للمعالجه الاحاديه‎ 8 يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلائي المستعمل؛ طريقة التتاول؛ حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع ‎ly‏ مع اختلاف العوامل التى تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب؛ الطبيب البيطرى الذى له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد ‎٠‏ الفعالة المفردة المطلوبة لمنع» عكسء ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذى ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان» ونزع المواد الفعالة. ‏حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة ‎Vo‏ لعقاقير مفردة تم تسويقها؛ء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاصء يمكن اعطاء توبيرامات الى مريض بالغ بجرعة يومية كلية بين حوالى ‎75٠‏ الى حوالى ‎٠00‏ مجم. ‏أ يظهر النشاط الصيدلانى لاتجاه الاختراع؛ على سبيل ‎JO‏ في نموذج قبل التحليل مثل " نموذج الألم العصبى المزمن " تخدر فئران ويستر بواسطة انفلوران ويعمل جرح صغير في منتصف فخذ واحد لتعريض العصب الوركى. يحرر العصب من النسيج الضام ويربط باحكام بحيث ‎©/١‏ الى ‎1/١‏ من سمك العصب الظهرى يبقى داخل الرابطة يغلق العضل والجلد بواسطة الخياطة وماسكات ويرش الجرح بمسحوق مضاد حيوى تنتج ‎Yo‏ هذه الطريقة ألم زائد ميكانيكياً والتى تتطور خلال ‎YoY‏ أيام وتحفظ لمدة ؛ أسابيع على الأقل. يحدد الألم الزائد ميكانيكياً بواسطة قياس حدود سحب الكف على الكف الخلفى على ‏أ
Ya ‏نفس الجانب (المربوط) والغير جانبى (غير مربوط) لمؤثر يزيد الضغط يستعمل على‎ ‏مع مجس على شكل وتد (مساحته 8١١٠م م٠) وحد‎ (Ugo-Basile) ‏الكف باستخدام مسكن‎ ‏جم. تؤخذ نقطة النهاية كعلامة أولى على استجابة الألم (مقاومة؛ اصدار‎ YOu ‏فاصل‎ ‏صوت أو سحب الكف). يتم الادلال على فرط الألم بواسطة الاختلاف في السحب العكسى‎ ‏يوم‎ ١5-١١ ‏وعلى نفس الجانب يقاس الانعكاس لفرط الألم الثابت بواسطة اعطاء مركبات‎ © ‏بعد الجراحة؛ باستخدام 7 حيوانات لكل مجموعة معالجة.‎ ‏مبدئياً تتكون ؛ مجموعات معالجة.‎ ‏مذيب متبوع بمذيب.‎ )١ ‏معالجة سابقة بمذيب متبوع بشريك الاتحاد.‎ )" ‏متبوع بمذيب.‎ AMPA ‏مضاد مستقبل‎ )' ٠١ ‏اتحاد الاختراع (جرعات صغيرة من كل عنصر نشط).‎ (¢ ‏تقاس حدود سحب الكف قبل وحتى + ساعات بعد اعطاء العقار أو المذيب.‎ ‏متبوعاً‎ ANOVA ‏ينفذ التحليل الاحصائى على قراءات حد السحب باستخدام‎ ‏مقارناً الحيوانات المعالجة بعقار والحيوانات المعالجة بناقل‎ Turkey's HSD ‏باختبار‎ ‏متناسب مع الوقت.‎ Vo ‏حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة‎ ‏لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على‎ ‏نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك‎ ‏اتحادات انفصام الشخصية‎ ‏أ يتعلق أيضاً الاختراع الحالي باتحادات مناسبة لمعالجة اضطرابات ذهانية؛ عصبية؛‎ ‏على وجه الخصوص انفصام الشخصية.‎ ‏واحد على الأقل‎ AMPA ‏بشكل مفاجئ؛ تإثير الاتحاد المتضمن مضاد مستقبل‎ anti- ‏ومركب واحد على الأقل من المجموعة المكونة من (أ) عقاقير مضادة للصرع‎ ‏ومشتقاته؛ بنزوديازيبينات‎ barbiturates ‏مخثارة من باربتيوراتات‎ epileptic drugs <hydantoins ‏هيدانتوينات‎ ccarboxamides ‏كربوكسى اميدات‎ «benzodiazepines Yo ‏ومشتقات حمض دهني‎ valproic acid ‏حمض فالبرويك‎ csuccinimides ‏سكسينيميدات‎ ‏اف‎
N
‏أخرى وعقاقير مضادة للصرع؛ (ب) مضادات الذهان العادية و (ج)‎ valproic acid ‎٠‏ مضادات الذهان النموذجية أكبر من التإثير الإضافي للعقاقير المتحدة بالإضافة إلى هذاء يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا لمعالجة انفصام الشخصية المقاومة للمعالجة الأحادية الموظفة واحد من شركاء الاتحاد وحده. ‏هكذاء يتعلق الاختراع باتحاد. ‎Jie‏ مستحضر متحد أو تركيبة صيدلانية؛ متضمنة مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على الأقل ومركب واحد على الأقل مختار من المجموعة ‎Yo‏ المكونة من (أ) عقاقير مضادة للصرع مختارة من باربتيوراتات ‎barbiturates‏ ومشتقات؛ بنزوديازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكسى اميدات ‎ccarboxamides‏ هيدانتوينات ‎<hydantoins‏ سكسينيميدات ‎csuccinimides‏ حمض فالبرويك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى ‎fatty acid‏ أخرى وعقاقير مضادة للصرع أخرىء (ب) مضادات ‎glad‏ عادية و(ج) مضادات ذهان نموذجية؛ حيث العناصر النشطة موجودة في كل حالة على هيئة ملح ‏© مقبول صيدلانياً واختيارياً ناقل مقبول صيدلانياً واحد؛ للاستخدام المتواقت؛ المتفصل أو التالى. ‎r.‏ يشتمل المصطلح "باربيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات منها" كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على فينوباربيتال ‎«phenobarbital‏ بنتوباربيتال ‎«pentobarbital‏ ‏ميبوباربيتال ‎mepobarbital‏ وبريميدون 0:101000. يشتمل المصطلح "بنزودايازيبينات ‎"benzodiazepines‏ كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على كلونازييام ‎«clonazepam‏ ‏دايازيبام ‎diazepam‏ ولورازيبام ‎Ji) lorazepam‏ المصطلح 'كربوكساميدات ‎«carbamazepine ‏ولكنه غير قاصر على كربامازيبين‎ cla ‏كما أستخدم‎ "carboxamides Yo
Gsm) ‏هيدروكرباما‎ يئانث-١١‎ ؛٠٠١-ىسكورديه-٠١‎ coxcarbazepine ‏اوكسى كربازيبين‎ (I) ‏ومركبات الصيغة‎ 10-hydroxy-10,1 1-dihydrocarbamazepine ‏بع و ‎as 0‏ مح
AN
‏يشتمل المصطلح‎ .Ci-Cialkyl carbonyl ‏حيث تمثل 81 01-03 ألكيل كربونيل‎ -phenytoin ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على فينيتوين‎ "hydantoins ‏"هيدانتونيات‎ ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر‎ "succinimides ‏يشتمل المصطلح "سكسيناميدات‎ ‏و ميسكس_يميد‎ phensuximide ‏فينسكس يميد‎ cethosuximide ‏على إثيوسكسيميد‎ ‏ومشتقات حمض دهنى‎ valproic acid ‏يشتمل المصطلح "حمض فالبرويك‎ .mesuximide ٠ valproic ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصر على؛ ملح صوديوم حمض فالبروك‎ "gal tiagabine hydrochloride ‏أحادي هيدرات هيدروكلوريد تياجابين‎ «acid sodium salt ‏وفيجابارتين ع188080”. يشتمل المصطلح "عقاقير مضاد للصرع أخرى"‎ monohydrate ‏لأاموتريجبين‎ clevetiracetam ‏كما استخدمت هناء ولكنها غير قاصرة على ليفيتيراسيتام‎ ‏؟-‎ ١ك‎ ١ felbamate ‏فيلبامات‎ csultiam ‏ساليتام‎ gabapentin ‏جابابنتين‎ amotrigine ٠٠١ ١١474697 ‏المدمجة في طلب البراءة الأوروبية رقم‎ 1,2,3-1H-triazoles ‏-ترايازول‎ 1H 2-aryl-8-oxodihydropurines ‏هيدرو بيورينات‎ SL SPAY ‏و‎ ‎14/7777٠8 ‏الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم‎ ‏كما استخدم هناء لكن غير مقتصر على‎ "dale ‏يشتمل مصطلح "مضادات ذهان‎ thiotixene ‏فلوفينازين 10016082106 ميوتيكسين‎ haloperidol ‏هالوبيري دول‎ | ٠ flupentixol ‏وفليوبينتيكسول‎ ‏كما استخدمت هنا بكلوزاريل‎ "ind gall ‏يتعلق مصطلح "مضادات الذهان‎ «quetiapine ‏كيتيابين‎ olanzapine ‏اولانتزابين‎ «risperidone ‏»؛ ريسبريدون‎ 1 -aripiprazol ‏واريبرازول‎ ziprasidone ‏زيبراميدون‎ ‏يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو‎ 7 ‏"معامل ميرك"‎ "The Merck Index" ‏التجارية من الإصدار الفعلي للخلاصة الوافية العيارية‎ ‏اندمج‎ (IMS ‏البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية‎ Sa ‏أو من قواعد البيانات؛‎ ‏المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أي شخص ماهر في المجال تماماً‎ ‏يستطيع تصنيع واختبار‎ Lad cand pal ‏أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه‎ ‏الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلا معملياً وداخل جسم حي.‎ Yo ‏اضف‎
AY
‏في الصورة التي تم تسويقها فيها‎ ie Phenobarbital ‏يمكن تناول فينوباربيتال‎ ‏في‎ Mia «primidon ‏يمكن تناول بريميدون‎ .Luminal™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sie ‏تناول‎ (Say My lepsinum™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sia ‏الصورة التي تم تسويقها فيها‎ ‏في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Sia Clonazepam ‏كلونازيبام‎ ‏في الصورة التي تم تسويقها فيها‎ See Diazepam ‏يمكن تناول دايازييام‎ .Antelepsin™ ° «Lorazepam ‏يمكن تناول لورازيبام‎ .Diazepam Desitin™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Mae “Tovor™ ‏مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ يمكن تناول كربامازيبين ‎«Carbamazepine‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Me‏ تحث العلامة التجارية ‎Tegretal™‏ أو ™ ‎Tegretol‏ يمكن تناول أوكسى كربازيبين ‎Oxcarbazepine ٠‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية 4 يعتبر اوكسى كربازيبين ‎Oxcarbazepine‏ معروف جيداً من الأدب [انظر على سبيل ‎[Schutez H. etal., Xenobiotica (GB), 16 )8( , 769-778 (1986) Jill‏ وصف تحضير مركب الصيغة ]1 حيث ‎RI‏ هى كربونيل ‎C1-C3‏ ألكيل ‎Ci-‏ ‎Cralkyl carbonyl‏ وملحه المقبول صيدلانياً؛ مثلاًء في طلب البراءة للولايات المتحدة ‎ve‏ الأمريكية رقم 8.757.7147. يمكن تحضير ١٠-هيدروكسى-١٠٠؛‏ ١١-ثثشائي‏ هيدرو كربامازيبين ‎10-Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine‏ كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 2.2797.751. يمكن تناول ١٠-هيدروكسى-١٠ء ‎-١١‏ ‏ثنائي هيدرو كربامازيبين ‎Yee 10-Hydroxy-10,11-dihydrocarbamazepine‏ في الصورة التي وصف فيها في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم 1.316.417. يمكن © تناول فينيلوتين ‎Phenytoin‏ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ‎.Epanutin™‏ يمكن تناول ايثوسكسيميد ‎Sie Ethosuximide‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية ™ ‎Suxinutin‏ يمكن تتاول ميسكسيميد ‎Sie (Mesuximide‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية 794 يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك ‎Nia «Valproic acid sodium salt‏ ‎YO‏ في الصورة التي تم تسويقها فيها ‎Nia‏ تحت العلامة التجارية ‎(Say .Leptilan™‏ تناول أحادي هيدرا هيدروكلوريد تياجابين ‎Sie «Tiagabine hydrochloride monohydrate‏ في
AY
‏يمكن تتاول‎ .Gagitril™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sie ‏الصورة التي تم تسويقها فيها‎ ‏فيجاباترين ©0ةه71886؛ مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ ‏مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها‎ Levetiracetam ‏يمكن تناول ليفيتيراسيتام‎ . 74 ‏في‎ Nie «Lamotrigine ‏يمكن تناول لاموتريجين‎ JKeppra™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Me
Js ‏يمكن‎ Lamictal ™ ‏الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ 0 ‏في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ She Gabapentin ‏جابابنتين‎ ‎Naa ‏مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها‎ Sultiam ‏يمكن تناول ساليتام‎ .Neurontin™ ‏مثلاً في الصورة‎ Felbamate ‏يمكن تناول فيلبامات‎ .Ospolot™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ‏يمكن تناول توبيرامات‎ Taloxa™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Mia ‏التي تم تسويقها فيها‎ ‏مثلاً في الصورة التي تم تسويقها فيها مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Topiramate ٠ ‏الموضحة في‎ 1,2,3-1H-triazoles ‏-تاريازولات‎ THY oY ١ ‏يمكن تناول‎ .Topamax™ ‏مثلاً في الصورة كما وصف في طلب البراءة‎ VVEYEY ‏طلب البراءة لاوربا رقم‎ £00,007 ‏للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ 2-aryl-8- ‏هيدرو بيورنيات‎ SLB ‏يمكن تتاول 7-اريل-*«-أوكسو‎ ‏الموضحة في طلب البراءة الدولية رقم 48/777768 ويبوء مثلاً في‎ oxodihydropurines 1° ‏يمكن إعطاء هالو بيريدول‎ 44/YATY ‏الصورة كما وصف في طلب البراءة الدولية رقم‎
Haloperidol ‏على الهيئة التي يسوق بها ؛ مثلاء تحت العلامة التجارية‎ lie «Haloperidol -STADA™ ‏مثلاء‎ ٠ ‏على الهيئة التي يسوق بها‎ Sie «Fluphenazine ‏يمكن إعطاء فليوفينازين‎ ‏على الهيئة‎ Mi Thiothixene ‏يمكن إعطاء ثيوثيكسين‎ Prolixin™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Ye ‏كما وصف‎ Mia ‏يمكن تحضيره؛‎ Novan™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sha ‏التي يسوق بهاء‎ 7.7٠٠.667 ‏في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ ‏على سبيل المثال على الهيثة ثنائي‎ Flupentixol ‏يمكن إعطاء فليوبينتيكسول‎ ‏تحت العلامة‎ ia « ‏على الهيئة التي يسوق بها‎ Sle (aia dihydrochloride ‏هيدروكلوريد‎ ‏على الهيئة التي يسوق‎ Obie ‏منه؛‎ decanoate ‏أو على هيئة ديكانوات‎ Emergil™ ‏التجارية‎ Yo ‏كما وصف في رقم‎ Sie ‏يمكن تحضيره؛‎ Depixol™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ie ‏بهاء‎
At
Se ‏مثلاً؛ على الهيئة التي يسوق بها؛‎ (Clozaril ‏يمكن إعطاء كلوزازيل‎ .470.0¥A ‏كما وصف في طلب البراءة‎ Sle ‏يمكن تحضيره‎ .Leponex™ ‏تحت العلامة التجارية‎ «Risperidone ‏يمكن إعطاء ريسبيريدون‎ .F.0F4.0VY ‏للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ ‏إعطاء‎ (Sa ‏تحت العلامة التجارية “17ه818060.‎ Mia ‏على الهيئة التي يسوق بهاء‎ Sie ‏تحت العلامة التجارية‎ Sie cles ‏على الهيئة التي يسوق‎ Sa Olanzapine ‏اولانزابين‎ © ie +» ‏على الهيئة التي يسوق بها‎ lie «Quetiapine ‏يمكن إعطاء كويتيابين‎ .Zyprexa™ ‏على‎ Sle «Ziprasidone ‏يمكن إعطاء زيبراسيدون‎ .Seroquel™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ‏كما‎ Oe ‏يمكن تحضيره؛‎ Geodon™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Sha cles ‏الهيئة التي يسوق‎ ‏على الهيئة التي‎ Sie cAripiprazole ‏يمكن إعطاء اريبرازول‎ .GB281309 ‏وصف في‎ ‏تحت العلامة التجارية “7(ع:1:م8. يمكن تحضيره. مثلاًء كما وصف في‎ Mie ‏يسوق بهاء‎ ٠ 2.205.874 ‏طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ ‏على الهيئة التي يسوق بها + مثلاء‎ Sia «Topiramate ‏يمكن إعطاء توبيرامات‎ ‏بالاضافة إلى عمليات إنتاجهم‎ T ‏مركبات الصيغة‎ .Topamzx™ ‏تحت العلامة التجارية‎ .948/175177 ‏في طلب البراءة الدولية رقم‎ Sia ‏والتركيبات الصيدلانية منه معروفين‎ ‏من أجزاء'‎ de pens’ ‏يعرف المصطلح "'مستحضر مدمج” كما استخدم هنا خصوصاً‎ vo ‏من منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو‎ ‏باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ أي معاً في نفس الوقت أو‎ ‏عند نقاط زمن مختلفة.‎ ‏من الأجزاء عندئذ. معا في نفس الوقت أو مرتبة‎ de gama ‏يمكن تناول أجزاء‎ ‏ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأي جزء من مجموعة‎ ٠ ‏الأجزاء. أكثر تفضيلاً؛ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في‎ ‏استخدام مندمج من الأجزاء هي أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى‎ ‏إلى المادة‎ ١ ‏واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة‎ ‏الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر مدمج؛ مثلاً لتكون على المستوى مع احتياجات‎ ‏مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن‎ YO ‏أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السنء النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل‎ ‏ىق‎
Ao ‏مفضل؛ يوجد على الأقل تإثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى‎ ‏والثانية. بشكل خاص التعزيز لمثلاً أكثر من التإثير الإضافي؛ الآثار المميزة الإضافية؛‎ ‏تإثير علاجي مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد الفعالة‎ (JH Als ‏آثار‎ ‏الأولى والثانية؛ وخصوصاً التعزيز قوى للمادة الفعالة الأولى والثائية.‎
° يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرقء تعنى الإشارة للمواد الفعالة أن تشضتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. 13 احتوت هذه المواد الفعالة؛ على سبيل ‎(JE‏ على الأقل على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين أملاح إضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود إضافياً. يمكن ‎Lad‏ أن تكون المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح
‎٠‏ مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات ‎hydrate‏ أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
‏الاتحاد الصيدلانى المتضمن مضاد ‎AMPA‏ واحد على الأقل ومركب واحد على
‏الأقل مختار من المجموعة المكونة من (أ) عقاقير مضادة للصرع مختارين بربيتيورات
‎calli Sag barbiturates‏ بنزوديازيبينات ‎benzodiazepines‏ كربوكساميدات
‎ccarboxamides Vo‏ هيدانتوينات ‎chydantoins‏ سكسينيميدات ‎csuccinimides‏ حمض فالبرويك
‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهني أخرى وعقاقير أخرى مضادة للصرع؛ (ب)
‏مضادات ‎ad‏ العادية و (ج) مضادات الذهان النموذجية؛ حيث المكونات النشطة موجودة
‏في كل حالة على هيئة حرة أو على هيئة ملح مقبول صيدلانياً؛ أو على الأقل يوجد مجموعة تكون ملح واحد؛ سيشار لها في ما يلى كاتحاد الاختراع.
‎١‏ بصورة مدهشة؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع تإثير متدائب؛ علاجي بشكل خاص هام أو في تأثيرات هامة مدهشة؛ ‎Mia‏ آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الأحادي الذي يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة صيدلانياً المستخدمة في اتحاد الاختراع.
‏يمكن أن يظهر الجهد المضاد للذهان لاتحاد الاختراع» على سبيل المثشال في دراسات قبل طبية ‎he Mie‏ الطرق الموصوفة هنا. أشير إلى الجهد المضاد للذهان لاتحاد ‎ve‏ الاختراع في اختبارات قياسية؛ على سبيل المثال في اختبار الحركة الفائقة المستحثة بواسطة اميفيتامين ‎amphetamine‏
تم يعتبر إيقاف للحركة المستحثة بواسطة أميفيتاين ‎amphetamine‏ معروف جيداً كنموذج فحص للنشاط المضاد للانفصام في الشخصية اختبار ‎:١‏ مضاد ‎NMDA‏ المسبب للحركة: استخدمت فئران ذكور. تم تكوين مجموعات علاج مبدئياً: ‎)١ °‏ مضاد مستقبل ‎AMP‏ متبوعاً بمذيب ¥ ومذيب “ لدراسة آثار مضاد مستقبل ‎AMPA‏ على النشاط الحركى. ") مذيب ‎١١‏ شريك الاتحاد ومذيب “ لدراسة آثار شريك الاتحاد على النشاط الحركى. ¥( مذيب ‎١٠‏ مذيب ‎le sia of‏ بمضاد مستقبل ‎NMDA‏ (5)-7-أمينو-؟-(1- ‎٠‏ كلورو-*-فوسفونوميثيل- ثنائي ‎awa (Jr Vdd‏ بروبيونيك ‎(S)-2-amino-3-(2’-‏ ‎cchloro-5-phosphonomethyl-biphenyl-3-yl)-propionic acid‏ هنا سابقاً ‎SDZ220-581‏ ‏(١٠مجم/كجم)‏ لدراسة استحثاث النشاط الفائق للحركة. ؛) مضاد مستقبل ‎AMPA‏ متبوعاً بمذيب ١و‏ 220-581 ‎SDZ‏ ‏0( مذيب ‎١‏ متبوعاً بشريك اتحاد و 220-581 502 ‎yo‏ 3( اتحاد الاختراع (جرعات لكل مادة فعالة عند جرعات مرتبطة بالعتبة) متبوعة بمذيب ؟ ) اتحاد الاختراع 220-581 502 ‎٠١(‏ مجم/كجم). ‎(A‏ مذيب ١-مذيب‏ 7-مذيب “. وزعت الفئران عشوائياً لهذه المجموعات قبل المعالجة (« = ١٠/مجموعة‏ جرعة). ‎Yo‏ يتم تناول العقاقير تحت الجلد (5.0)؛ 10 دقيقة قبل 220-581 ‎.SDZ‏ فوراً بعد استقبال الحيوانات 220-581 5172؛ وضعوا في مسجل للنشاط لفترة ‎٠١‏ دقيقة. تم تحليل نشاط الحركة عبر ال ‎©٠‏ دقيقة الابتدائية. استخدمت جرعات الحد الذي يجب إلا تزيد عنه لكل مادة فعالة لشركاء الاتحاد.يتم تناول الامفيتامين ‎amphetamine‏ في جرعة عند ‎١‏ مجم/كجم تحت الجلد.سجلت الحركة ‎Yo‏ بواسطة نظام فيديو للرسم. الحيوانات في دورة يوم-ليلة 1/17 ساعة طبيعية؛ مع الإضاءة عند الساعة صفر:1.تم إجراء التجارب في غرفة مضاءة إضاءة خافتة بين ا طرف
AY
EY ‏الساعة و الساعة 0 وضعت الحيوانات في ميدان تنافسي مستديرة (نصف قطرها‎ polyvinylchloride ‏سم) مصنوعة من بلاستيك عديد فينيل كلوريد‎ VY ‏ارتفاعها‎ cau ‏رمادى. وضعت الكاميرا ؛ بحيث يمكن تسجيل الحيوانات الأربعة (واحد لكل ميدان تنافس)‎ ‏معا في نفس الوقت.‎ ‏أجريت مقارنة بين المجموعات مع اختبار : للطلبة؛ المصحح للاختبار المتعدد‎ ° -Bonferroni ‏باستخدام طريقة بونفيرونى‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يمكن تعيين نشاط صيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال فشي‎ ‏دراسة طبية تعتبر هذه الدراسات الطبية بشكل مفضل عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات‎ pala ‏طبية في مرضى عندهم انفصام في الشخصية. أثبتت مثل هذه الدراسات؛ بشكل‎ ‏تاؤب للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار الهامة للانفصام في الشخصية‎ ٠ ‏مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو بتغيرات في تصميم الدراسة الذي يعتبر معروف في‎ ‏مناسبة لمقارنة‎ coals ‏حد ذاته لشخص ماهر في المجال. تعتبر هذه الدراسات؛ بشكل‎ ‏العلاج الأحادي الذي يستخدم المواد الفعالة واتحاد الاختراع.‎ ‏فوائد في علاج الأعراض الايجابية؛‎ ald ‏تقدم اتحادات الاختراع؛ بشكل‎ ‏الأعراض السلبية؛ أعراض المزاج و/أو الأعراض الإدراكية للانفصام في الشخصية و/أو‎ ve ‏الذهان. وأكثر من ذلك؛ تظهر بعد اتحادات الاختراع آثار هامة في التحكم في السلوك‎ ‏المندفع و/أو العنيف لمرضي انفصام الشخصية.‎ ‏فائدة أخرى هي استخدام جرعات منخفضة_ من العناصر النشطة من اتحاد‎ ‏ان الجرعات لا تحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكي أيضاً‎ did ‏الاختراع» على سبيل‎ ‏تقليل حدوث التأثيرات الجاذبيه. هذا‎ Jal ‏تطبق بشكل اقل تكراراء أو يمكن ان تستخدم من‎ Ye ‏وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ على وجه‎ ‏الخصوصء لمعالجه اضطرابات التإثير و الانتباه المقاوم للمعالجة الأحادية‎ ‏بشكل‎ Ladle ‏هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنة كميه؛ مؤثره‎ ‏واحد على الأقل؛ مركب‎ AMPA ‏مشترك ضد انفصام الشخصية؛ متضمنة مضاد مستقبل‎ ‏مقبول صيدليا‎ dala ‏واحد على الأقل مختار من المجموعة المحددة سابقا وعلي الأقل‎ Yo ‏واحد. في هذا التركيب؛ يمكن إعطاء المكون النشط الأول و الثاني معاء واحد بعد الأخر‎
AA
‏أو بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد أو على هيئه وحدتين جرعه‎ ‏منفصلتين. بشكل وحدة الجرعة يمكن أيضاً ان يكون اتحاد مثبت.‎ ‏يمكن تحضير التركيبات الصيدلانيه وفقا للاختراع بأسلوب معروف من قبل وهم‎ ‏الفموي أو المعي المستقيم؛ و الإعطاء من طريق غير‎ Jie ‏مناسبين للاعطاء المعوى.‎ ‏الحار)؛ متضمنه الإنسانء‎ pall ‏للثدييات (الحيوانات ذوات‎ parenteral ‏معوى (بالحقن)‎ © ‏مشتمله على كميه مؤثره علاجيا من عنصر نشط صيدلانيا واحد على الأقل؛ وحده أو في‎ ‏مع ناقل مقبولا صيدلانيا واحد أو أكثر؛ على وجه الخصوص المناسب للاستعمال‎ ala) ‏المعوى أو عن طريق غير معوى (بالحقن). الطريقه المفضلة لإعطاء إشكال جرعه‎ ‏الاختراع الحالي هو عن طريق الفم.‎ ‎٠١‏ تحتوى التركيبة الصيدلانية الحديثة؛ على سبيل ‎JB‏ على من حوالي ‎7٠١‏ إلى حوالي٠٠‏ بشكل مفضل من حوالي ‎77١‏ إلى حوالي 2760 من العناصر النشطه. المستحضرات الصيدلانيه للمعالجه المتحدة للاعطاء المعوى و الغير معوى (بالحقن)؛ على سبيل المثال؛ الذين على هيئه جرعه وحدة؛ ‎Jie‏ اقراص مغلفه ‎Sully‏ اقراص؛ كبسولات أو اقماع؛ وبالإضافة إلى هذا أمبولات. لو لم يتم الإدلال على شئ آخرء يحضر هؤلاء ‎١‏ بأسلوب معروف من قبل؛ على سبيل المثال بواسطه الخلط العادى, التحبب؛ التغليف بسكرء عمليات الاذابه أو التجفيد. سيدرك أن محتوى الوحدة من المادة الفعالة أو العناصر التي تم احتوائها في جرعه مفرده من كل شكل جرعه مطلوبة لا تشكل في حد ذاتها كميه مؤثره بما ان يمكن الوصول إلى الكميه المؤثرة الضروري بواسطة إعطاء عدد وافرمن وحدات الجرعة. ‏7 فى تحضير تركيبات شكل الجرعة ‎agai)‏ يمكن استعمال أي من الأوساط الصيدلانية العاديه. مثل؛ على سبيل المثال؛ ‎eld‏ جليكولات؛ زيوت أو الكولات؛ أو حاملات مثل ‎celal‏ سكرء سليلوز دقيق التبلرء مواد ‎aside‏ عوامل ‎«lal jo cand‏ رابطات؛ عوامل مفككه و ماشابه في حاله المستحضرات الصلبه الفميه؛ متل على سبيل المثال» مساحيق؛ كبسولات وأقراص. لسهولة إعطاء هم؛ تمثل الاقراص و الكبسولات ‎vo‏ شكل الأكثر فائدة من وحدة الجرعه الفميه في كل حاله تستعمل الحاملات الصيدلانيه الصلبه بشكل واضح. ‎YY9A
كم
اكثر من ذلك ؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء لعلاج الفصام في الشخصية.
بالاضافة لذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات الدم الحار الذي عندهم انفصام في الشخصية تتضمن تناول الحيوان اتحاد الاختراع في كمية فعالة صيدليا بشكل
© مشترك ضد الانفصام في الشخصية و حيث يمكن ان تقدم ‎Lind‏ هذه المركبات في صورة
املاحها المقبولة صيدليا.
الاكثر من هذاء يقدم الاختراع الحالي عبوه تجاريه متضمنه اتحاد الاختراع كعناصر نشطه؛ معا مع التعليمات للاستخدام المتواقت؛ المنفصل أو التالى منه لمعالجه الفصام في الشخصية.
‎٠١‏ على وجه الخصوص؛ يمكن إعطاء كميه مؤثره ‎Ladle‏ من كلا من العناصسر النشطه من اتحاد الاختراع بشكل متواقت أو تالى ‎shy‏ ترتيب؛ ويمكن إعطاء المكونات بشكل منفصل أو كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ تشتمل طريقه معالجه اضطرابات مؤثره و اضطرابات الانتباه وفقا للاختراع على ‎)١(‏ إعطاء المكون النشط الاول في شكله الحراو في شكل الملح المقبول صيدلانياء بشكل متواقت أو تالى أو باى ترتيب؛ بكميات مؤثره
‎Vo‏ تعاونياء ‎Sle‏ بجرعات يوميه متماثله مع الكميات الموصوفه هنا. تعطى العناصر النشطه المفردة في اتحاد الاختراع بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه أو بشكل منفصل عند اوقات مختلفه خلال فترة المعالجه أو بشكل متواقت في اشكال اتحاد مقسمه أو وحيدة. بالاضافه إلى هذاء يشتمل أيضاً مصطلح إعطاء على استخدام عقار اولى من المكون النشط الذي يحول إلى المكون النشط الذي يحول إلى المكون النشط داخل الجسم
‏© الحى. لذلك يفهم الاختراع الحالي على انه متضمن كل هذه الانظمه من المعالجه المتواقته أو المعالجه بطريقه اخرى و يفهم مصطلح "إعطاء" وفقا لذلك. فى نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجه اضطرابات مؤثره واضطرابات انتباه المقاومه للمعالجه الاحاديه. تختلف الجرعه المؤثره من كلا من العناصر الفعاله المستخدمه في اتحاد الاختراع ‎Ye‏ اعتمادا على المركب المفرد أو التركيبه الصيدلانيه المستخدمه؛ طريقه الاعطاء ؛ خطورة الحاله المعالجه. هكذاء يختار نظام الجرعه من اتحاد الاختراع وفقا للعديد من العوامل
متضمنه طريقه الاعطاء و الوظيفه الكبديه و الكلويه للمريض. يمكن للفيزيائي؛ الطبيب أو الطبييب البيطرى ذو المهارة العاديه ان يحدد ويصف الكميه المؤثره من العناصر النشطه المفرده المطلوبه لمنع؛ مقاومه أو وقف تطور الحاله. يحتاج الضبط الامثتل فلا تحقيق تركيز العناصر النشطه داخل المعدل المقدم فاعليه بدون سميه إلى نظام مبنى على © تحركات العناصر النشطه. الاتاحيه لمواقع الهدف. يتضمن هذا اعتبار للتوزيع؛ التوازنء وانبعاث العناصر النشطه. عند استخدام شركاء الاتحاد الموظفين في اتحاد الاختراع على هيئه التي سوقوابها عقاقير مفردة؛ جرعتهم وطريقة الاعطاء يكونوا وفقا للمعلومه المقدمه على ورقه العبوة للعقار المسوق الخاص ليؤدى إلى التإثير النافع الموصوف ‎lia‏ لو لم يذكر هنا شئ اخر. ‎Ye‏ على وجه الخصوص؛ يمكن تناول فينوباربيتال لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎١‏ إلى حوالي ¥ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ؟ إلى حوالي ؛ مجم/كجم من وزن الجسم؛ مقسمة في جرعتين منفصلتين. يمكن تناول بريميدون ‎Primidone‏ لمريض بالغ ولطفل 6 سنين على الأقل في ‎V0‏ جرعة يومية كلية من ‎٠.785‏ إلى ‎٠.8‏ جم. يمكن تناول كلونازيبام ‎Clonazepam‏ لمريض بالغ في ‎de ja‏ يومية كلية بين حوالي ؟ إلى حوالي ‎A‏ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي 0.5 إلى حوالي “*مجم؛ مقسمة إلى ثلاث أو أربع جرعات منفصلة. يمكن تناول دايازييام ‎Diazepam‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي * إلى حوالي ‎٠١‏ مجم ‎٠‏ | ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي © إلى حوالي ١٠مجم.‏ يمكن تناول لورازيبام ‎Lorazepam‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي 4 مجم/كجم من وزن الجسم إلى حوالي 0005 مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول كربامازيبين ‎Carbamazepine‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠٠١‏ إلى حوالي ‎٠٠0٠١‏ مجم ومريض ‎Jib‏ أكبر من 7 سنوات في جرعة يومية ‎Yo‏ كلية بين ‎Ja‏ 5060 إلى حوالي ‎٠٠0١0‏ مجم. يمكن تناول اوكس كربازيبين ‎Oxcarbazepine‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠٠١‏ إلى ‎٠00 Joa‏ ‎١ aA‏
مجم ولمريض ‎Jib‏ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎"٠‏ إلى حوالي £1 مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول فينيتوين 70600010 لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠‏ إلى حوالي ‎٠٠0‏ مجم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠٠١‏ إلى ‎٠‏ حوالي ‎Yoo‏ مجم. يمكن تناول ايثوسكسميد ‎Ethosuximide‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎Ve‏ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎Vo‏ ‏مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول ملح صوديوم لحمض فالبرويك ‎Valproic acid sodium salt‏ لمريض ‎٠‏ .بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم ولمريض طفل في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎3١‏ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول أحادي هيدرات هيدروكلوريد تياجابين ‎Tiagabine hydrochloride monohydrate‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎١5‏ إلى حوالي ‎Vo‏ مجم. يمكن تناول فيجاباترين ‎Vigabatrine‏ لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين ‎١‏ حوالي ‎JY‏ حوالي “مجم. يمكن تناول لفييتيراسيتام ‎Levetiracetam‏ لطفل أكبر من ‎١١‏ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠٠٠١‏ إلى ‎٠٠١‏ مجم. يمكن تناول لاموتريجين ‎Lamotrigine‏ لمريض أكبر من ‎١١‏ سنة في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎٠٠١‏ إلى حوالي ‎Yoo‏ مجم. ‎Ve‏ يمكن تناول جابابنتين ‎Gabapentin‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ‎Vor‏ ‏إلى حوالي 5060 مجم يمكن تناول ساليتام ‎Sultiam‏ لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي * إلى حوالي ‎٠١‏ مجم/كجم من وزن الجسم. يمكن تناول فالبامات ‎Felbamate‏ لمريض أكبر من ‎VE‏ سنة في جرعة يومية كلبة ‎Yo‏ بين حوالي ‎٠5060‏ إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم. ‎١ 1‏ ay ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Topiramate ‏يمكن تناول توبيرامات‎ ‏إلى حوالي 05© مجم‎ Yo. ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Clozaril ‏تناول كلوزاريل‎ (Sa ‏حوالي 100 مجم.‎ JY 0
Y.o ‏لمريض في جرعة يومية بين حوالي‎ Haloperidol ‏يمكن تناول هالو بيريدول‎ ‏مجم.‎ ٠١ ‏إلى حوالي‎ ‏إلى‎ Yo ‏لمريض في جرعة يومية بين حوالي‎ Olanzapine ‏تناول اولانزابين‎ (Sa ‏مجم.‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏إلى‎ ٠٠00 ‏لمريض في جرعة يومية بين حوالي‎ Quetiapine ‏يمكن تناول كويتيابين‎ ١ ‏مجم.‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ ‏إلى‎ ١ ‏لمريض في جرعة يومية بين حوالي‎ Risperidone ‏يمكن تناول ريسبريدون‎ ‏مجم.‎ ١ ‏حوالي‎ ‏؛-رباعى هيدرو-‎ FY ‏يمكن تناول ( [(7-نيترو-7ء 7-ثنائي أوكسو-اء‎ {[(7-Nitro-2,3-dioxo- ‏كينوكسالين-©-يل ميثيل)-أمينو ]-ميثيل )-حمض فوسفونيك‎ Ve 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl } -phosphonic acid ‏إلى حوالي 40860 مجم.‎ ٠١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية من حوالي‎ ‏إلى‎ YO ‏لمريض في جرعة يومية كلية من بين‎ Talampanel ‏يمكن تناول تالابانيل‎ ‏حوالي #لامجم.‎
Y. ‏اتحادات للطنين‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً باتحادات مناسبة لعلاج الاضطرابات العصبية؛ بشكل‎ ‏خاص الطنين.‎ <buzzing ‏الدندنة‎ «roaring ‏للهدير‎ hall ‏هو المصطلح‎ tinnitus ‏يعتبر الطنين‎ ‏الرنين عالي الدرجة في الأذن‎ chissing ‏الهمس‎ cwhistling ‏السكوت‎ «clicking ‏للطقطقه‎ ٠ ‏الرأس . يمكن أن يكون الطنين ثابت أو يحدث متقطعاً في‎ Jala ‏أو‎ high pitched ringing ay ‏واحدة أو كلا الأذنين. بالرغم من وجود عدة دراسات حول كيفية حدوث الطنين؛ لا يوجد‎ ‏اتفاق في الرأى معين لمنشأة. بعض أسباب الطنين تنتج عن لامخص للرأس؛ جرعات‎ ‏كبيرة من الأسبرين؛ التعرض الضوضاء؛ الضغط؛ انسداد الشمع؛ الشد العصبى وأنواع‎ . ‏مفيدة من الأدوية والأورام‎
° بصورة مذهلة؛ يعتبر تإثير الاتحاد الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل ‎AMPA‏ ‏واحد ومركب واحد على الأقل تم اختياره من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة ‎Gall‏ ‎anti-anxiety drugs‏ مضصاد للاكتشاب ‎antidepressants‏ مضصاد للهيستامينات ‎«antihistamines‏ مضاد للتشنج ‎canticonvulsants‏ موسعات للاوعية ‎«vasodilators‏ أملاح الزنك ‎liad gine salts‏ أكثر من الأثر الإضافي للعقاقير المدمجة. وأكثر من ذلك؛
‎Ye‏ يمكن استخدام الاتحادات الموضحة هنا لعلاج اضطرابات الاتتباه والمؤثرة ذو مناعة للعلاج الأحادي الذي يستخدم واحد من شركاء الاتحاد بمفرده. هكذاء يتعلق الاختراع بالاتحاد. ‎Jie‏ مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذي يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذي تم اختيارهما من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة للقلق؛ مضاد للاكتئاب؛ مضاد للهيستامينات؛ مضاد للتشنج؛ موسعات ‎he oH‏ ‎١‏ أملاح الزنك والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل ‎dela‏ مقبول صيدلانياً واحد؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع يشتمل المصطلح "عقار مضاد للقلق ‎"anti-anxiety drugs‏ كما استخدم هنا ولكنه غير قاصر على البرازو لام ‎.alprazolam‏ ‎Ye‏ يشتمل المصطلح "مضاد ‎"antidepressants algal‏ كما استخدم هنا ولكنه غير قاصر على نورتراى تبلين ‎)=Y=diueN)‏ )0 ١١-ثنائي‏ هيدرو -511-ثنائي بنزو ‎[d «ql‏ هبتين حلقى-ه -يليدين) بروبيل أمين) ‎nortriptyline (N-methyl-3-(10,11-dihydro-5H-‏ ‎.dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)propylamine)‏ ‏يشتمل المصطلح مضاد للتشنج ‎anticonvulsants‏ كما استخدم هنا ولكنه غير قاصر ‎Yo‏ على اوكسى كربازبين ‎.oxcarbazepine‏ ‏ا ‎١‏
يشتمل المصطلح مخدرات ‎anesthetics‏ كما استخدم هناء ولكن غير قاصر على ليدوكايين ‎lidocaine‏ ‏يشتمل المصطلح موسع للأوعية ‎LS vasodilators‏ استخدم هناء ولكن غير قاصر على بنتوكسيفيلين ‎.pentoxifylline‏ ‏° يشتمل المصطلح "أملاح زنك ‎"zine salts‏ كما استخدم ‎la‏ ولكن غير قاصر على كبريتات الزنك ‎.zinc sulfate‏ يمكن تناول توبيرامات ‎Sle «Topiramate‏ في الصورة كما تم تسويقه؛ ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية ‎.Topamax™‏ تعتبر مركبات الصيغة ‎I‏ وبالمشل عمليات إنتاجها والتركيبات الصيدلية معروفة؛ مثلاً من طلب البراءة الدولى رقم 94/1979977؛ يمكن تناول ‎Ve‏ البرازولام ‎lie cAlprazolam‏ في الصورة كما تم تسويقه؛ مثلاً تحت العلامة التجارية 74 11. يمكن تناول ليدوكايين ‎Lidocaine‏ في صورة هيد روكلوريد ‎hydrochloride‏ ‏الخاص به؛ مثلاء في الصورة كما تم تسويقه كمحلول للحقن؛ مثلاً تحت العلامة التجارية ‎.Heweneural™‏ ‏يمكن تناول كبريتات الزنك ‎zinc sulfate‏ مثلاًء في الصورة كما تم ‎gud‏ 4 مئلاً ‎٠‏ تحت العلامة التجارية ‎.Zinc-Sandoz™‏ ‏يمكن تناول بنتوكسيفيلين ‎Pentoxifyllin‏ مثلاًء في الصورة كما تم تسويقه؛ ‎Nia‏ ‏تحت العلامة التجارية ‎Trental™‏ ‏يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العيارية ‎"The Merck Index”‏ 'معامل ميرك" ‎fT‏ من قواعد البيانات؛ مثلاً البراءات العالمية (مثلاً النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع ‎(of‏ شخص ماهر في المجال تماماً أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ ‎liad‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلائية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حى. يعرف المصطلح "مستحضر ‎"made‏ كما استخدم هنا خصوصاً ‎Ae pan’‏ من أجزاء" ‎Ge YO‏ منطلق أن المادة الفعالة الأولى والثائية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستلة أو فح ‎١‏ q0 ‏باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من الموادء أى؛ معاً في نفس الوقت أو‎ ‏عند نقاط زمن مختلفة.‎ ‏يمكن تناول أجزاء مجموعة من الأجزاء عندئذ؛ معاً في نفس الوقت أو مرتبة‎ ‏ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة‎ ‏أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في‎ Sait ‏الأجزاء. أكثر‎ ٠ ‏استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى‎ ‏إلى المادة‎ ١ ‏واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة‎ ‏مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات‎ cota ‏الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر‎ ‏مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن‎ ‏أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل‎ ٠ ‏تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى‎ la ‏مفضل؛ يوجد على الأقل تإثير مفيد واحد؛‎ ‏لمثلاً أكثر من التإثير الاضافىء الآثار المميزة‎ HGCH VM ‏والثانية. بشكل خاص‎ ‏الإضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تإثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد‎ ‏الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً تعزيز قوي للمادة الفعالة الأولى والثانية.‎ ‏الفعالة أن تشضتمل‎ of gall ‏يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى الاشارة‎ yo ‏أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة. على سبيل المثال» على‎ ‏الأقل على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن أيضاً تكوين‎ ‏أملاح إضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود إضافياً. يمكن أيضاً أن‎ ‏أملاح‎ (COOH ‏تكون المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال‎ ‏مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً متها في صورة‎ ٠ ‏أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.‎ hydrate ‏هيدرات‎ ‏واحد وعلى‎ AMPA ‏يشير الاتحاد الصيدلي الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل‎ ‏مضادات‎ (Bl ‏مركب واحد تم اختياره من المجموعة المكونة من عقاقير مضادة‎ JY zine ‏أملاح الزنك‎ Al sell ‏للاجهاد. مضاد للهيستاميناتء مضاد للتشنجء موسعات للشعب‎ ‏والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح‎ salts Yo ‏كأ‎ a1 ‏مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً إلى اتحاد‎ ‏الاختراع.‎ ‏بشكل خاص أكثر تعزيزاء‎ ali ‏بصورة مدهشه؛ يسبب تناول اتحاد الاختراع‎ ‏آثار جانبية أقل؛ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذي‎ Se ‏علاجى أو آثار هامة مفاجئة أخرى.‎ ‏الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع.‎ of gall ‏يستعمل فقط واحدة من‎ © ‏يمكن اظهار النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال» في دراسات قبل‎ ‏التحليل معروفة في حد ذاته؛ مثلاً الطرق الموصوفة هنا.‎ ‏يمكن توضيح النشاط في الطنين لاتحاد الاختراع في اختبارات قياسية؛ مثلاً في‎ salicylate ‏نموذج الطنين المستحث بالسلسيلات‎ ‏أن‎ [Hearing Research 147(2000) 175-182 «C.A. Bauer et al] ‏تم تعيين‎ Ve ‏المزمن يسبب عد انتظام لتمثيل دى كربوكسيلاز حمض‎ salicylate ‏تعريض سلسيلات‎ inferior ll ‏صغير الأمامى‎ gu ‏في‎ (GAD) glutamic acid decarboxylase ‏جلوتاميك‎ ‏المرتبط بتقدم الطنين وأكثر من ذلك؛ أظهرت التسجيلات الفسيولوجية‎ ¢(IC) colliculus batch clamp[D. Peruzzi et al., ‏الكهربية من خلايا عصبية سمعية باستخدام تقتيات تسجيل‎ , Lin et al., Journal of Neuro Physiology 79 Neuroscience 101 (2000) 403-416 Vo
J.J. Eggermont and M.Kenmochie , ] ‏والتسجيلات العصبية المفرد‎ .[(1998) 2503-2512 ‏أن القابلية للاشارة للخلايا العصبية تتغير تبعاً‎ [Hearing Research 7 (1998) 149-160 .quinine ‏وألكينين‎ salicylate ‏للمعالجة بالسليسلات‎ ‏زيادة في معدل مرتفع للخلايا‎ quinine ‏وألكينين‎ salicylate ‏سبب تناول السلسيلات‎ ‏العصبية السمعية المقاس بتقنيات تسجيل فسيولوجية كهربية خارج الخلايا. باستخدام تقنيات‎ T- iL) salicylate ‏تسجيل فسيولوجية كهرية معملية يزيد الادماج الفائق مع السلسيلات‎ ‏عكسية عند تناول‎ salicylate ‏السلسيلات‎ HBT ‏للإشارة للخلايا العصبية المسجلة. تكون‎ ‏ميكروجزيني.‎ ٠٠١ ‏نانوجزيئي إلى‎ ١ ‏اتحاد الاختراع في تركيزات من حوالي‎ ‏تعيين النشاط الصيدلي لاتحاد الاختراع؛ على سبيل‎ Lad ‏وأكثر من ذلك؛ يمكن‎ ‏المثال في دراسة طبية. يفضل أن تكون هذه الدراسة الطبية عشوائية؛ مزدوجة التعمية؛‎ Ye ‏هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ تعزيز‎ Jie ‏دراسات طبية في مرض عندهم الطنين تعين‎ ‏اضف‎
و للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار العامة للطنين مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق التغييرات في تصميم الدراسة المعروفة لشخص ماهر في المجال. تعتبر الدراسات بشكل خاص مناسبة لمقارنة آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة واتحاد الاختراع.
° فائدة أخرى هى أنه يمكن استخدام جرعت منخفضة للمواد الفعالة من اتحاد الاختراع؛ على سبيل المثال؛ أن الجرعات لا تحتاج أن تكون فقط صغيرة ولكن أيضاً أن يتم استعمالها أقل تكراراً؛ أو يمكن أن تستخدم لقلل حدوث الآثار الجانبية. يعتبر هذا وفقاً مع رغبات واحتياجات المرضى لتتم معالجتهم. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ بشكل ‎(als‏ لعلاج الصرع الذي يعتبر غير مستجيب للعلاج الاتحادى.
‎١‏ يعتبر هدف واحد للاختراع أن يقدم تركيب صيدلى يتضمن كمية؛ مشترك فعالة ‎Ladle‏ ضد الطنين» متضمناً على الأقل اثنين من عقاقير مضادة للقلق؛ مضاد ‎(BO‏ ‏مضاد للهيستامينات؛ مضاد للتشنج؛ موسعات للاوعية؛ أملاح الزنك ‎zine salts‏ والمسكنات؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل ‎Alla‏ في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً لعلى الأقل ‎dela‏ مقبول صيدلانياً واحد. في هذا التركيب؛ يمكن تتاول المادة ‎٠‏ الفعالة الأولى والثانية معاء واحدة بعد الأخرى أو بصورة مفضلة في صورة جرعة وحدة مدمجة واحدة أو في صورتين لجرعة وحدة منفصلتين. يمكن أن تكون صورة جرعة الوحدة أيضاً اتحاد ثابت. يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق والمناسبين للتناول ‎Jie os saad)‏ عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات ‎Yo‏ (لحيوانات ذوات الدم الحار)؛ مشتملة على الإنسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثكر من الحاملات المقبولة صيدلانياً؛ خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن أو استعمال محلي في الاذن مشتملا علي الطنين. يعتبر التناول عبر الفم طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى. ‎vo‏ يحتوى التركيب الصيدلي الجديد؛ على سبيل ‎cial‏ من حوالي ‎7٠١‏ إلى حوالي ‎٠‏ يفضل من حوالي ‎77١‏ إلى حوالي 70 من المواد الفعالة. المستحضرات أ aA ‏الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هى؛ على سبيل المثال؛‎ ‏الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة بالسكرء أقراص؛ كبسولات؛ أو‎ ‏أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما‎ ‏سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب؛ تغليف بالسكر؛ اذابة أو‎ ‏تجفيد.‎ ‏يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في‎ ‏جرعة فردية لكل صورة جرعة لإنتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل‎ ‏الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة.‎ ‏فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى‎ ‏الماء؛ جليكول؛ زيوت أو‎ (Jha ‏على سبيل‎ Ole ‏الأوساط الصيدلانية المعتادة؛‎ pe ٠ ‏النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلور؛ء المخففات؛ عوامل‎ Jie ‏كحولات؛ أو حاملات‎ ‏تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وما شابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن‎ ‏على سبيل المثال. مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل‎ Se ‏طريق الفم‎ ‏الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التي يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً‎ ‏حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة علي نحو بين.‎ ٠ ‏وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء‎ ‏لعلاج الصرع.‎ ‏مجم إلى‎ Yoo ‏يمكن أن تحتوى صور وحدة الجرعة على سبيل المثال؛ من حوالي‎ ‏مجم من المواد الفعالة.‎ 90٠0 ‏حوالي‎ ‏وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء‎ 9 ‏لعلاج الطنين.‎ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار‎ ‏عندهم القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق.‎ ‏متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية بشكل مشترك فعالة علاجياً ضد‎ ‏اقلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق وحيث يمكن أن تقدم‎ Ye ‏المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً.‎ ‏اف‎
وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي ‎Lind‏ عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة اتحاد الاختراع؛ ‎Les‏ مع تعليمات للاستخدام المتزامن؛ المنفصل أو المتتابع منها في علاج القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. بشكل خاص؛ يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد ‎Gelade‏ وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتضمن طريقة علاج القلق أو اضطرابات الذهان مع اشتمال مجموعة أعراض القلق. وفقاً للاختراع )1( تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً ‎(Y)‏ تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول ‎Liana‏ في وقت ‎٠‏ واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونيه؛ مثلاً في جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة هنا. يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من ‎dll‏ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل جسم حى إلى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالي ‎٠‏ كتضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون المصطلح 'تناول" مفسر وفقاً لذلك. في نموذج مفضل واحد للاختراع؛ يمكن استخدام اتحاد الاختراع لمعالجة الطنين الغير مستجيب للعلاج الاتحادي. يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد ‎Ys‏ الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التتاول؛ حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف العوامل التي تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب»؛ الطبيب البيطرى الذي له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد الفعالة المفردة المطلوبة لمنع؛» ‎cue‏ إيقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الأفضل في تحقيق ‎Yo‏ تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذي ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية
Veo ‏الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان»؛ ونزع‎ of gall ‏المواد الفعالة.‎ ‏حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة‎ ‏لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على‎ ‏نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء إلا إذا ذكر غير ذلك‎ 0 ‏هنا. بشكل خاص‎ ‏لمريض بالغ في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Topiramate ‏يمكن تناول توبيرامات‎ ‏مجم.‎ 5٠٠0 ‏إلى حوالي‎ You ‏؛-رباعى هيدرو-‎ FY amy SS EY ‏يمكن تناول ([(7-نيترو-ء‎ {[(7-Nitro-2,3-dioxo- ‏كينوكسالين-*-يل ميثيل)-أمينو]-ميثيل )-حمض فوسفونيك‎ ٠ 1,2,3 4-tetrahydro-quinoxalin-5-ylmethyl)-amino]-methyl } phosphonic acid ‏إلى حوالي 5080 مجم.‎ ٠١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية من حوالي‎ ‏مناسبة لعلاج‎ nootropics ‏اتحادات تتضمن ادوية تساعد علي توصيل الدم للمخ‎ ‏العته.‎ Yo ‏يتعلق الاختراع الحالي باتحادات تتضمن مناسب لعلاج العته.‎ ‏في اتحاد مع‎ AMPA ‏بصورة مذهلة؛ بتناول مضاد مستقبل‎ cell ‏يمكن معالجة‎ ‏متضمنة خطوة تناول‎ dial) ‏هكذاء يتعلق الاختراع الحالي بطريقة علاج و/أو منع‎ ‏مشتملة على الانسان؛ الذي في حاجة لكمية فعالة من مضاد‎ «lal ‏الحيوانات ذوات الدم‎ ‏في اتحاد مع ادوية تساعد علي توصيل الدم للمخ.‎ RMPA ‏مستقبل‎ Ye ate lo ‏ولكن غير قاصر‎ cla ‏كما استخدم‎ "dementia ‏يشتمل المصطلح "العته‎ ‏تعتبر‎ gala ‏مع أو بدون أعراض الزهان. بشكل‎ Alzheimer’s dementia ‏الزهيمر‎ ‏الطرق والمواد الموصوفة هنا مناسبة لعلاج الاضطرابات السلوكية الملحوظة مع هذه‎ ‏الأنواع من العته.‎ ‏كما استخدم‎ "nootropics ‏للمخ‎ pall ‏يشتمل المصطلح "ادوية تساعد علي توصيل‎ Yo nootropical ‏هناء ولكنه غير قاصر على مستخلصات نبات يساعد علي توصيل الدم للمخ‎ ‏قا‎
٠١١ ‏مثبطات كولينيستراز‎ «calcium antagonists ‏مضادات كالسيوم‎ «plant extracts ‏نيسرجولين‎ «dihydroergotoxin ‏دى هيدرو ارجوتوكين‎ «cholinesterase inhibitors «pyritinol ‏بيريتينول‎ purine ‏عصنا0ع:0106؛ بيراسيتام عستماء1:80م» مشتقات بيورين‎ ‏في نموذج مفضل للاختراع؛ شريك‎ -vinpocetine ‏وفينبوسيتين‎ vincamine ‏فينكامين‎ ‎.cholinesterase ‏الاتحاد هو مثبط كولينسثاز‎ ° ‏يشتمل المصطلح "مستخلصات نبات يساعد علي توصيل الدم للمخ" كما استخدم‎ ‏يشتمل المصطلح‎ Ginkgo leafs ‏ولكن غير قاصر على مستخلصات من أوراق جينكو‎ clin ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصسر على‎ “calcium antagonists ‏"مضادات كالسيوم‎ ‏ونيموريبين ©10م0100001. يشتمل المصطلح "مثبطات كولينسيثراز‎ cinnarizine ‏سيناريزين‎ ‏كما استخدم هناء ولكنه غير قاصسر على هيدروكلوريد دونيبزيل‎ “cholinesterase ٠ ‏وهيدرو بروميد جالانتاين‎ rivastigmine ‏ريفاستيجمين‎ «donepezil hydrochloride ‏كما استخدم هناء‎ "purine ‏عصنصصة01ه1هع. يشتمل المصطلح "مشتقات بيورين‎ hydrobromide -pentifyllin ‏ولكنه غير قاصر على بنثيفلين‎ ‏يمكن تناول مستخلصات من أوراق جينكو؛ مثلاً في الصورة كا تم تسويقهاء مكلا‎
Say ‏وفقاً للمعلومات المقدمة بواسطة نشرة العبوة.‎ Ginkodilat™ ‏تحت العلامة التجارية‎ ١٠ ‏مثلاً في الصورة كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Cinnarizin ‏تناول سيناريزين‎ ‏في الصورة‎ Mia Nimodipine ‏تناول نيموديبين‎ (Say «Cinnarizin Forte-ratiopharm™ .Nimotop™ ‏تحت العلامة التجارية‎ Mie ‏كا تم تسويقها‎ ‏في الصورة‎ Mia Donepezil hydrochloride ‏يمكن تناول هيدروكلوريد دونيبيزيل‎ ‏كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية *8:100017. يمكن تحضير ريفاستيجمين‎ YS
OTT ‏كما وضح في طلب البراءة للولايات المتحدة الأمريكية رقم‎ Rivastigmine
Exelon ™ ‏في الصورة كما تم تسويقها؛ مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Se ‏يمكن تناوله‎ ‏في الصورة كما‎ Mie Galantamine hydrobromide ‏يمكن تناول هيدروبروميد جالانتامين‎ ‏تحت العلامة التجارية “8010717. يمكن تناول ثتائي هيدرو ارجو‎ Mie ¢ ‏تم تسويقها‎ ‏مثلاً في الصورة كما تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية‎ Dihiydrocrgotoxin ‏توكسين‎ Yo .Hydergin™
YYaA
YoY ‏تحت‎ Mia ¢ ‏في الصورة كما تم تسويقها‎ Sie Nicergoline ‏يمكن تناول نيسرجولين‎ -.Sermion™ ‏العلامة التجارية‎ ‏مثلاً تحت‎ ٠ ‏مثلاً في الصورة كا تم تسويقها‎ Piracetam ‏تناول بارسيتام‎ (Say ‏في الصورة كما‎ Sia Pentifyllin ‏يمكن تناول بنتيفيلين‎ .Cerebroforte™ ‏العلامة التجارية‎
0 تم تسويقها ؛ ‎Mie‏ تحت العلامة التجارية 00881000714.
يمكن تناول بريتينول 07801 مثلاً في الصورة كا تم تسويقهاء مثلاً تحت العلامة التجارية ‎.Encephabol™‏ يمكن تناول فينيوسيتين ‎Me Vinpocetin‏ في الصورة كما تم تسويقها ؛ مثلاً تحت العلامة التجارية ‎-Cavinton™‏
يمكن أن يؤخذ تركيب المواد الفعالة المعرفة بأرقام الشفرة؛ الأسماء الشامله أو
‎٠‏ التجارية من الاصدار الفعلى للخلاصة الوافية العياريه ‎"The Merck Index”‏ "معامل ميرك" أو من قواعد البيانات؛ ‎Sha‏ البراءات العالمية ‎Sa)‏ النشرات العالمية ‎(IMS‏ اندمج المحتوى المطابق منها هنا على سبيل المرجع. يستطيع أى شخص ماهر في المجال تماما أن يعرف المواد الفعالة و؛ على أساس هذه المراجع؛ ‎lad‏ يستطيع تصنيع واختبار الأعراض الخواص الصيدلانية في نماذج اختبار عيارية؛ كلاً معملياً وداخل جسم حى.
‎yo‏ هكذاء في جانب واحد يتعلق الاختراع باتحاد. ‎Jie‏ مستحضر مدمج أو تركيب صيدلى؛ الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل ‎PMPA‏ واحد وعلى الأقل دواء يساعد علي توصيل الدم للمخ واحد؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً واختيارياً حامل مقبول صيدلانياً؛ للاستخدام المتزامن؛ المنفصل؛ المتتابع.
‏أ يمكن تناول المصطلح 'مستحضر مدمج” كما استخدم هنا خصوصاً 'مجموعة من أجزاء" بمعني ان المادة الفعالة الأولى والثانية كما تم تعريفهم سابقاً بصورة مستقلة أو باستخدام اتحادات ثنائية مختلفة مع كميات مميزة من المواد؛ ‎es‏ معاً في نفس الوقت أو عند نقاط زمن مختلفة.
‏يمكن تناول أجزاء ‎de gana‏ من الأجزاء عندئذ؛ مع في نفس الوقت أو مرتبة
‎YO‏ ميقاتياً؛ عند نقاط زمنية مختلفة ومع فترات زمن متساوية أو مختلفة لأى جزء من مجموعة
‏الأجزاء. أكثر ‎Saas‏ أن يتم اختيار فترات زمنية مثل التإثير على المرض المعالج في أ
YoY
استخدام مندمج من الأجزاء هى أكبر من التإثير الذي سيتم الحصول عليه باستخدام أى واحدة من المواد الفعالة. يمكن أن تختلف نسبة الكميات الكلية للمادة الفعالة ‎١‏ إلى المادة الفعالة 7 ليتم تعيينها في مستحضر ‎rate‏ مثلاً لتكون علي المستوي مع احتياجات مجموعة فرعية من الناس للمريض ليتم معالجته أو احتياجات المريض المفرد حيث يمكن ‎٠‏ أن تكون الاحتياجات المختلفة نتيجة السن؛ النوع؛ وزن الجسم؛ الخ. للمرضى. بشكل مفضل؛ يوجد على الأقل تإثير مفيد واحد؛ مثلاً تعزيز متبادل للتإثير للمادة الفعالة الأولى والثانية. بشكل خاص 110011714 لمثلاً أكثر من التإثير الاضافىء الآثار المميزة الاضافية؛ آثار جانبية أقل؛ تإثير علاجى مدمج في جرعة غير فعالة لواحد أو كلا المواد
الفعالة الأولى والثانية» وخصوصاً تعزيزاً قويه للمادة الفعالة الأولى والثانية.
‎٠١‏ يكون من المفهوم أنه في مناقشة الطرق؛ تعنى المرجعيات للمواد الفعالة أن تشتمل أيضاً على أملاح مقبولة صيدلانياً. إذا احتوت هذه المواد الفعالة؛ على سبيل المثال» على الأقل على مركز قاعدي واحد؛ يمكن أن يكونوا أملاح إضافة حمض. يمكن ‎Lind‏ تكوين أملاح إضافة حمض مطابقة لهاء عند الحاجة؛ مركز قاعدي موجود اضافياً. يمكن ‎Lad‏ أن تكون المواد الفعالة التي تحتوى على مجموعة حمض (على سبيل المثال ‎(COOH‏ أملاح
‏6 مع قواعد يمكن أيضاً استخدام المادة الفعالة أو ملح مقبول صيدلانياً منها في صورة هيدرات ‎hydrate‏ أو أن تشتمل على المذيبات الأخرى المستخدمة للتبلور.
‏يشير التركيب الصيدلي الذي يتضمن اثنين من مضادات الصرع الذي تم اختيارهما من القائمة المكونة من بارا بيتيورات ‎barbiturates‏ ومشتقات منه؛ بنزودايازيبينات 266 ؛+؛ كربوكساميدات ‎«carboxamides‏ هيادانتونيات ‎<hydantoins‏
‎Ye‏ مكسينميدات ‎csuccinimides‏ حمض فالبروك ‎valproic acid‏ ومشتقات حمض دهنى أخرى» مضادات ‎AMPA‏ وعقاقير مضادة للصرع أخرى؛ حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت مجموعة تكوين ملح واحدة على الأقل؛ هنا سابقاً إلى اتحاد الاختراع.
‏بشكل ‎cade‏ يسبب تناول اتحاد الاختراع فائدة؛ بشكل خاص أكثر تعزيزء علاجى ‎Yo‏ أو آثار هامة مفاجئة أخرىء ‎Se‏ آثار جانبية ‎J‏ مقارنة بالعلاج الاتحادى الذي يستعمل فقط واحدة من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع
‎Yo‏ ‏تركيب صيدلىء الذي يتضمن على الأقل مضاد مستقبل ‎PMPA‏ واحد وعلى الأقل دواء يساعد علي توصيل الدم للمخ واحدء حيث توجد المواد الفعالة في كل حالة في صورة حرة أو في صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ إذا وجدت على الأقل مجموعة تكوين ملح واحدة؛ يفضل للاشارة لاحقاً لاتحاد الاختراع.
° يمكن تعيين النشاط الصيدلانى لمضاد مستقبل ‎AMPA‏ أو اتحاد الاختراع» على سبيل المثال؛ أيضاً في دراسة طبية. هذه الدراسة الطبية عشضوائية؛ مزدوجة التعمية؛ دراسات طبية في مرضي عندهم الطنين تعين ‎Jie‏ هذه الدراسات؛ بشكل خاص؛ تعزيز للمواد الفعالة لاتحاد الاختراع. يمكن تعيين الآثار العامة للطنين مباشرة خلال نتائج هذه الدراسات أو عن طريق التغييرات في تصميم الدراسة المعروفة لشخص ماهر في المجال.
‎٠‏ تعتبر الدراسات بشكل خاص مناسبة لمقارنة آثار العلاج الاتحادى باستخدام مواد فعالة واتحاد الاختراع.
‏فائده اخرى هى استخدام جرعات منخفضة من العناصر النشطه من اتحاد
‏الاختراع؛ على سبيل المثال؛ ان الجرعات لا تحتاج فقط ان تكون غالبا اقل لكى ‎Lad‏
‏تطبق بشكل اقل تكراراء أو يمكن ان تستخدم من اجل تقليل حدوث التاثيرات الجاذبيه. هذا
‎Vo‏ وفقا للرغبات و المتطلبات للمريض المعالج. يمكن استخدام اتحادات الاختراع؛ على وجه الخصوص» لمعالجه اضطرابات التإثير و الانتباه المقاوم للمعالجه الاحاديه
‏هدف ما للاختراع هو تقديم تركيبه صيدلانيه متضمنه كميه؛ مؤثره علاجيا بشكل
‏مشترك ضد اضطرابات التإثير و ‎coli!‏ متضمنه مضاد مستقبل ‎AMPA‏ واحد على
‎(JR)‏ مركب واحد على الأقل مختار من المجموعه المكونه من ليثيوم ‎dlithium‏ ملح
‎٠٠‏ - صوديوم حمض فالبرويك ‎evalproic acid sodium salt‏ مضادات ‎GAN‏ العاديه» مضادات الذهان الشاذه» لاموتريجين ‎«lamotrigine‏ ميثيل فيندات ‎methylphenidate‏ و مضادات اكتئاب و ‎Jala‏ مقبولا صيدلانيا واحد على الأقل. في هذا التركيبه؛ يمكن إعطاء المكون النشط الاول و الثانى معاء واحد بعد الاخر أو بشكل منفصل على هيئه شكل وحدة جرعه متحد أو على هيئه وحدتين جرعه منفصلتين. بشكل وحدة الجرعه يمكن ‎Lad‏ ان يكون
‎Yo‏ اتحاد مت.
ه١٠١‏ يمكن تحضير التركيبات الصيدلية وفقاً للاختراع في أسلوب مشابه كما سبق والمناسبين للتناول المعوى؛ مثل عن طريق الفم أو الشرج وعن طريق الحقن للثدييات (الحيوانات ذوات الدم الحار) , مشتملة على الانسان؛ متضمناً كمية فعالة علاجياً لعلى الأقل مادة فعالة صيدلياً واحدة بصورة مفردة أو في اتحاد مع واحد أو أكثر من الحاملات ‎٠‏ المقبولة صيدلانياً. خصوصاً المناسبة للاستعمال المعوى أو عن طريق الحقن. يعتبر التناول عبر الفم طريق مفضلة لتناول صور الجرعة للاختراع الحالى. يحتوى التركيب الصيدلي الجديد؛ على سبيل ‎JB‏ من حوالي ‎7٠١‏ إلى حوالي ‎٠‏ يفضل من حوالي ‎77٠0‏ إلى حوالي 770 من المواد الفعالة. المستحضرات الصيدلية للعلاج الاتحادى للتناول المعوى أو عن طريق الحقن هي؛ على سبيل المثال؛ ‎٠‏ الموجودين في صورة جرعة واحدة؛ مثل أقراص مغلفة بالسكرء أقراص؛ كبسولات؛ أو أقماع؛ وأكثر من ذلك امبولات. إذا لم يشار لغير ذلك؛ يتم تحضيرها في أسلوب مشابه كما سبق. على سبيل المثال عن طريق عمليات خلط تقليدى؛ تحبيب» تغليف بالسكرء اذابة أو يكون من المناسب أن يكون محتوى الوحدة للمادة أو المواد الفعالة المحتوية في جرعة فردية لكل صورة جرعة لإنتاج في تركيبات لكمية فعالة في حين أنه يمكن أن تصل الكمية الفعالة الضرورية بالتناول لأغلبية وحدات الجرعة. فى تحضير التركيبات لصورة جرعة يتم تناولها عن طريق الفم؛ يمكن استخدام أى من الأوساط الصيدلانية المعتادة؛ ‎Se‏ على سبيل ‎(JB‏ الماء؛ جليكول؛ زيوت أو كحولات؛ أو حاملات ‎Jie‏ النشاء السكريات؛ السليلوز الدقيق التبلورء المخففات؛ عوامل © تحبيب؛ مزلقات؛ رابطات؛ عوامل مفككة وماشابه في حالة مستحضر صلب يتم تناوله عن طريق الفم ‎Sh‏ على سبيل ‎Jl‏ مساحيق؛ كبسولات وأقراص. نتيجة حالة تناولهم؛ تمثل الأقراص والكبسولات صورة وحدة الجرعة التي يتم تناولها عن طريق الفم الأكثر تميزاً حيث يتم استخدام حاملات صيدلانية صلبة علي نحو بين. وأكثر من ذلك؛ يتعلق الاختراع الحالي باستخدام اتحاد الاختراع لتحضير دواء ‎Yo‏ لعلاج العته. أ
‎Yo )‏ بالاضافة إلى ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج حيوانات ذوات الدم الحار عندهم العته متضمنة تناول الحيوان لاتحاد الاختراع في كمية مشترك فعالة ‎Ladle‏ ضد الصرع وحيث يمكن أن تقدم المركبات أيضاً في صورة أملاحها المقبولة صيدلانياً. وأكثر من ذلك؛ يقدم الاختراع الحالي ‎Lind‏ عبوة تجارية تتضمن المواد الفعالة © اتحاد الاختراع؛ ‎lee‏ مع تعليمات للاستخدام المتزامن. المنفصل أو المتتابع منها في علاج العته. في نموذج مفضل للاختراع؛ يستخدم اتحاد الاختراع لمعالجة العته الغير مستجيب للعلاج الاحادي. بشكل خاص؛ يمكن تناول كمية فعالة علاجياً من كل من المواد الفعالة لاتحاد ‎٠‏ الاختراع في وقت واحد أو تتابعياً وفى أى ترتيب؛ ويمكن تناول المكونات بصورة منفصلة أو كاتحاد ثابت. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتضمن طريقة علاج الأمراض وفقاً للاختراع ‎)١(‏ تناول المادة الفعالة الأولى في صورة ملح مقبول صيدلانياً و(7) تناول المادة الفعالة الثانية في صورة حرة أو صورة ملح مقبول صيدلانياً؛ في وقت واحد أو تتابعياً في أى ترتيب؛ في كميات فعالة علاجياً بشكل مشترك؛ يفضل كميات فعالة تعاونية؛ مئلاً في جرعات يومية مطابق للكميات الموصوفة ‎laa‏ يمكن تناول المواد الفعالة الفردية لاتحاد الاختراع بصورة منفصلة عند أوقات مختلفة أثناء فترة العلاج أو متزامن في صورة اتحاد مقسمة أو مفردة. وأكثر من ذلك؛ يتضمن المصطلح تناول استخدام عقار أولى للمادة الفعالة. يتحول داخل جسم حى إلى المادة الفعالة. يعتبر الاختراع الحالي كتضمن لكل هذه الأنظمة للمعالجة المتزامنة أو المتبادلة ويكون المصطلح 'تناول” مفسر وفقاً لذلك.. ىل في نموذج مفضل واحد للاختراع؛ استخدم اتحاد الاختراع لمعالجة الصرع الغير مستجيب للعلاج الاحادي. يمكن أن تختلف الجرعة الفعالة لكل من المواد الفعالة المستخدمة في اتحاد الاختراع اعتماداً على المركب الخاص أو التركيب الصيدلاني المستعمل؛ طريقة التتاول؛ حدة الحالة المعالجة؛ هكذاء يتم اختيار نظام الجرعة لاتحاد الاختراع وفقاً مع اختلاف ‎YO‏ العوامل التي تشتمل على طريقة التناول والوظيفة الكلوية والكبدية للمريض. يمكن أن يعين الفيزيائى؛ الطبيب؛ الطبيب البيطرى الذي له مهارة عادية حالاً ويصف الكمية الفعالة للمواد أ
لا١٠١‏ الفعالة المفردة المطلوبة لمنع؛ عكس» ايقاف تقدم الحالة. يتطلب الضبط الافضل في تحقيق تركيز للمواد الفعالة داخل المعدل الذي ينتج فعالية بدون سمية نظام على أساس الحركية للمواد الفعالة المتاحة للمواقع المستهدفة. تشتمل هذه على اعتبار التوزيع؛ الاتزان» ونزع المواد الفعالة. ° حين استخدام شركاء الاتحاد في الاتحاد الاختراع يتم استخدامها في الصورة لعقاقير مفردة تم تسويقهاء تحدث جرعاتها وطريقة تناولها وفقاً مع المعلومات المقدمة على نشرة العبوة للعقار المسوق الخاص ليسبب أثر هام موصوف هناء الا اذا ذكر غير ذلك هنا. بشكل خاص؛
Vo ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Cinnarizine ‏تناول سيتاريزين‎ (Se ‏مجم.‎ ١5١ ‏إلى حوالي‎ Ye +0 ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Nimodipine ‏يمكن تناول نيموديبين‎ ‏مجم.‎ ١7١ ‏إلى حوالي‎ ‏لمريض في‎ Donepezil hydrochloride ‏يمكن تناول هيدروكلوريد دونيبيزيل‎ ‏مجم.‎ ٠١ ‏جرعة يومية كلية بين حوالي © إلى حوالي‎ ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Rivastigmine ‏يمكن تناول ريفاستيجمين‎ ‏مجم.‎ ١١ ‏إلى حوالي‎ ١
VY ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Galantamine ‏يمكن تناول جالانتاين‎ ‏مجم مرتين يومياً.‎ ١١ ‏مجم؛ مثلاً‎ YE ‏إلى حوالي‎ ‏في صورة ميشان‎ Dihydroergotoxin ‏يمكن تناول ثنائي هيدرو ارجوتوكسين‎ ‏سلونات 006 الخاص به لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ؛ إلى‎ Ye ‏مجم.‎ A ‏مجم؛ مثلاً حوالي‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏الخاص به‎ tartrate ‏في صورة طرطرات‎ Nicergoline ‏يمكن تناول نيسرجولين‎ ‏مجم.‎ A ‏عن طريق حقن في العضلات لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي ؛ و‎ ١7٠١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ Piracetam ‏يمكن تناول بيراسيتام‎ ‏و © مجمء مثلاً 5605 مجم/اليوم.‎ YO
٠١ ‏لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي 5086 و‎ Pentifyllin ‏يمكن تناول نتيفيلين‎ ‏مجم.‎ Ae ‏الخاص‎ hydrochloride ‏في صورة هيدروكلوريد‎ Pyritinol ‏يمكن تناول بيريتينول‎ ‏مجم.‎ ٠0٠١ ‏به لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ ٠١ ‏يمكن تناول فينبوسيتين 170000810 لمريض في جرعة يومية كلية بين حوالي‎ ‏مجم.‎ ١9 ‏و‎ ‏توضح الأمثلة التالية؛ بدون العنصرء الاختراع كا وصف طوال هذا الوصسف‎ ‏الكتابى.‎ ‎: ‏استخدمت الاختصارات التالية‎ ‏؛-رباعى‎ FY ‏أوكسو-اء‎ SEY ؛7-ورتين-١‎ CNQX Ve 7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3 4-tetrahydro-quinoxaline- J ysis S—1~ ‏هيدرو -كينوكسالين‎ .6-carbonitrile ‏يوم‎ d ‏إيثيل أمينو) كبريت‎ SB) ‏فلوريد‎ 0 DAST (diethylamino)sulfur trifluoride Vo dichloromethane ‏ثنائي كلورو ميثان‎ DCM 1,2-dimethoxyethane ‏ميثوكسى ايثان‎ SEY ١ DME dimethyl sulfoxide ‏سلفوكسيد ثنائي ميثيل‎ DMSO ‏مكافئ‎ Equiv ‏تأين رش كهربى‎ ALS ‏طيف‎ ESI-MS Ye ethyl acetate ‏اسيثات - إيثيل‎ EtOAc ethanol ‏ايثانول‎ EtOH ‏؛-(-هيدروكسى-إيثيل) بيبرازين-١-حمض ايشثان‎ HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulphonic acid ‏سلفونيك‎ ‏ساعة‎ H Yo ‏استشراب بسائل عالى الأداء‎ HPLC
YY4A
Yq ‏تحليل الأطياف باستخدام الأشعة تحت الحمراء‎ IR methanol ‏ميثانول‎ MeOH ‏دقيقة‎ min © ‏الانصهار‎ As m.p ‏استشراب سائل ضغط متوسط‎ MPLC ‏كتلة/شحنة نسبة الكتلة للشحنة‎ ‏طور عكسى‎ RP ‏وقت الحفظ‎ rt Vs ‏الحرارة‎ da r.t ‏مستوى ضغط الصوت‎ SPL trifluoroacetic acid ‏حمض ثلاثي فلورواسيتيك‎ TFA ‏فلورو ميثيل-٠؛ ؛-شائي‎ DY ‏-ثنائي أوكسو‎ oY ‏أسيتيل-‎ =1)~N :١لاثم‎
N-(6-Acetyl-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو -211-كينازولين - ؟-يل)-ميثان سلفوناميد‎ trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide Ye 2-Amino-4-trifluoromethyl- ‏”-أمينو - ؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -حمض بنزويك‎ benzoic acid Ye. ‏11ر0 برو‎
Bo OL 2-nitro-d- ‏عولج محلول من 7-نيترو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-حمض بنزويك‎ ‏مل)‎ ٠ ( MeOH ‏ملى جزئ) في‎ EVO ءمج٠‎ ( trifluoromethyl-benzoic acid ‏وقلب الخليط عند درجه حرارة‎ (7) +) carbon ‏على كربون‎ palladium ‏بواسطة بالاديوم‎ ‏بار). ثم رشح الخليط و‎ V) hydrogen hydrogen ‏الغرفه لمدة ساعتين تحث هيدروجين‎ Yo ‏ركز فراغ ليعطى ؟-أمينو-؛ ثلاثي فلورو ميثيل-حمض بنزويك -100-4ة-2‎ ‏على هيئه مسلب‎ )7٠٠0 ‏جم؛ £0 ملي جزيئي؛‎ AV.Y) trifluoromethyl-benzoic acid [MAH] 7006 ‏كتله/شحنه‎ cBSEMS ‏اصفر اللون؛ درجه الانصهار 177-117 م‎
YY4A
٠ 2-Amino-4- ‏-أمينو ع -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميشفل حمض بنزويك‎ 8 .trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester cr £0
F.C NH, F.C NH, 5 2-amino-4- ‏أضيف إلى محلول 7-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-حمض بنزويك‎ ‏امل)‎ vas ) MeOH ‏ملي جزبئي) في‎ 5١ can VY ) trifluoromethyl-benzoic acid ‏#مل). سخن الخليط إلى‎ ١( ‏مركز‎ sulfuric acid sulfuric acid ‏نقطه بنقطه حمض كبريتيك‎ - ٠ ‏ترك ليبرد إلى درجه حرارة‎ «nitrogen nitrogen ‏ساعة تحت نتروجين‎ ١١ ‏الارتجاع لمدة‎ ¢ ‏وغسل بو اسطة ماء‎ EtOAc ‏الغرفه ثم ركز في فراغ إلى $ / \ من حجمه. اخذ الخليط في‎ «sodium carbonate sodium carbonate ‏محلول مائي من كربونات صوديوم‎ ٠ ‏لامائى ؛ رشح‎ sodium sulfate ‏ومحلول ملحي مشبع. ثم جفف على كبريتات صوديوم‎ ‏هيكسانات‎ ٠١ silica Kd ‏وركز في فراغ. نقى بواسطة استشراب عمود (هلام‎ vo ‏مزود ب ؟-أمينو - ؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ )١ :9 hexanes/EtOAcC ‏ملي‎ YE aa © V.A) 2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎:ESI-MS ٠ 5 oq ‏على هيئه مسحوق ابيض اللونء درجه الانصهار‎ 0/0 © SR
IM-H]- 7٠8 ‏كتله/شحنه‎ ‎2 Amino. ‏"-أمينو-5-يودو-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ٍ .5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester > oo 7 > oe
FC NH, FC NH, 0 2- ‏قلب خليط من ؟-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزوبك‎ ‏ملي جزينئي)؛‎ YYO ‏جم؛‎ 8 ) amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏جم‎ YY.Y) silver sulfate ‏ملي مول) وكبريتات فضه‎ YIV af 00.) ) iodine ‏من اليود‎ ‏ساعة عند درجه حرارة الغرفه تحت‎ ad (JeV 01) EtOH ‏ملي جزيئي) في‎ 7740-0 ٠
YYaA
BR
‏وغسلت مرة‎ BIOAC ‏ثم رشح المعلق و خففت المادة المرشحه بواسطة‎ nitrogen ‏تتروجين‎ - 5 ‏مائى. جففت الطبقه‎ sodium thiosulfate ‏ثيو كبريتات صوديوم‎ 7٠١ ‏بواسطة محلول‎ ‏لامائى ؛ رشحت وركزت في فراغ‎ sodium sulfate ‏العضويه على كبريتات صوديوم‎ 2-amino-5- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ SOE - ‏لتعطى 7-أمينو -©-يودو‎ (a ‏ملي‎ VAT ‏جم‎ ١ V.0) iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏كتله|إشحنه‎ (ESIMS a ٠١7-٠١١ ‏اس على هيئه صلب بنى اللون؛ درجه الانصهار‎ Xs
JM+H)+ YER 2- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ SDE 55m 0 sual ‏"-أسيتيل‎ ‎. Acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
I CO Me 1 co Me
CL oT J ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ (DU 525m 0 sel Y ‏عولج محلول من‎
VYY can ‏ء‎ ) 2-amino-5-iodo-4-triflucromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎acetic anhydride ‏بواسطة أنهيدريد أسيتيك‎ (Je € + +) toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ ‏ساعة تحت نتروجين‎ ١١ ‏ملي جزيئي) وسخن الخليط إلى ارتجاع لمدة‎ ١5 ‏ملء‎ ١ A) Ee ‏ثم ترك ليبرد إلى درجه حرارة الغرفة وخفف بواسطة ماء. تم تحويل‎ nitrogen nitrogen ‏كربونات صوديوم‎ hydrogen ‏الخليط متعادل بإضافة أجزا ء صغيره من هيدروجين‎ ‏وفضلت الطبقة العضوية. استخلص‎ csodium hydrogencarbonate sodium carbonate ‏وجففت الأطوار العضوية المتحدة على كبريتات صوديوم‎ (EtOAc ‏الطور المائي بواسطة‎ ‏رشحت وركزت في فراغ. أعيد بلورت المنتج الخام في‎ « oY sodium sulfate to ‏ليعطى 7-استيل أمينو - 8-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيسل‎ hexanes ‏هيكسانات‎ ‎2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار‎ )/57 cum ‏ملي‎ ١١" can EV, 9 [M+H]+ YAAISS/ALS :581145 ‏83م‎ ‏مح كا‎
١١ ‏"-أسيتيل أمينو -©-(١-إيثوكسى-فينيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل إستر ميثيل‎ 2-Acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ .methyl ester
Or ‏م‎ 1 2 cou
F.C NHAC F.C NHAC ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ SOE 53070 ‏سخن محلول من ؟-أسيتيل أمينو‎ 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ AE fetrakis- ‏ملي جزيئي)؛ رباعى-(ثلاثي فينيل فوسفين) -بالاديوم‎ £10) a WV-A) ‏جزيئي)؛ و ثلاثي بيوتيل-‎ GV Tr ‏جمء؛‎ ٠ V) (triphenylphosphine)-palladium ‏جمء؛ 19.7 ملي جزيئي) في‎ YO ( tributyl-(ethoxyvinyl)-tin ‏(إيثوكسى فينيل)-قصدير‎ nitrogen ‏ساعة تحت نتروجين‎ ٠١ ‏لمدة‎ 5 ٠١١ ‏إلى‎ )لم٠٠١(‎ dioxane ‏ثنائي اوكسان‎ ‏ترك الخليط ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه؛ ثم رشح. ركزت المادة المرشحه‎ nitrogen TO ‏هيكسانات‎ 6١0 silica ‏السليكا‎ Dla) ‏في فراغ ونقى الناتج الخام بواسطة استشراب عمود‎ ‏-فينيل)-؛ -ثلاثي فلورو‎ ىسكوثيإ-١‎ )=0= sil ‏ليعطى 7-أسيتيل‎ (V:V hexanes/EtOA 2-acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4- ‏ميثيبل حمصض بنزويك‎ Amie ‏الخام على هيئه صلب برتقالى اللون؛ درجه‎ trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester [MH] PTY ‏كتله/شحنه‎ (ESIMS ca VY=10 ‏الانصهار‎ ٠ ‏استخدم هذا المنتج الخام بدون 485 إضافية في الخطوة التالية.‎ 5- ‏أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ليتيسأ-7-ليتيسأ-٠‎ . Acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 oppo ‏مح‎ ‎F.C NHAC F,C “NHAC
YY4A
<١ ‏عولج محلول من ١-أسيتيل أمينو-5-(١-إيثوكسى-فينيل)-؛-ثلاشي فلورو‎ vo 2-acetylamino-5-(1-ethoxy-vinyl)-4- ‏ميثيل- إستر ميل حمض بنزويك‎ )لم٠‎ ) THF ‏الخام من السابق في‎ trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏مل)؛ وقلب الخليط عند‎ 0 og) ( ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏بواسطة حمض هيدرو كلوريك‎ ‏ثم صب الخليط على‎ .0108©0 nitrogen ‏درجه حرارة الغرفه لمدة ساعة تحث نتروجين‎ sodium ‏وغسل مرة بواسطة ماء. جفف الطور العضوي على كبريتات صوديوم‎ EtOAc 7 ‏لامائى؛ رشح وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي‎ sulfate - ‏ليعطى © - أسيتيل أمينفو-؛‎ )٠:7 hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ Te silica ‏(هلام السليكا‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4- ‏ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيثيء 976 على‎ YOUN ‏جمء‎ ٠ .V) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
ESIMS 60 19-11 ‏خطوتين) على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصيهار‎ TO [M+Nal+ 77 ‏كتله/شحنه‎ ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -0071م5-8‎ ونيمأ-"-ليتيسأ-٠‎ .2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0
S00 ‏ميم حا‎
F.C NHAC F,C NH, ‏برد محلول من ©-أسيتيل-7-أسيتيل أمينو-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏مل) إلى درجة الصفر‎ YE) ءام/)لم١٠"١(‎ MeOH ‏جم؛ 772.8 ملي جزيئي) في‎ 11.0) ‏ملي جزيئي) نقطه‎ 77٠ ‏مل؛‎ ١ 0) ‏مركز‎ sulfuric acid ‏المئوية وأضيف حمض كبرتيك‎ YO ‏بنقطه. عند اكتمال الاإضافه؛ سخن الخليط إلى ارتجاع لمدة £0 دقيقة تحت نتروجين‎ ‏ثم ترك ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه. خففت الخليط بواسطة‎ nitrogen nitrogen sodium ‏و غسل مرة بواسطة ماء. خففت الطبقه العضويه على كبريتات صوديوم‎ EtOAC ‏لامائى؛ رشحت؛ وركزت في فراغ لتعطىك-أسيتيل-"-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو‎ sulfate
YYaA
١٠4 5-acetyl-2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي؛ كمى) على هيئه صلب ابيض اللون؛ درجه‎ TVA a ٠ AY) methyl ester [MAH] 777 ‏كتله/شحنه‎ ESEMS ep 171-١18 ‏الانصهار‎ ‏؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؟-ثنائي هيدرو-‎ TdT) oN ٠
N-(6- Acetyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ Cle (JY ods Jlas—2H .dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide come A Ho
C—O 3 2 3 N ‏عولج محلول ©-أسيتيل-؟-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ ؛مج٠١7‎ ) 5-acetyl-2-amino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‏ملي‎ ١7.4 ‏جم‎ TAT) (CCI30)2CO ‏بواسطة‎ (Ja Yoo) THE ‏ملي جزيئي) في‎ ¥9 nitrogen ‏جزيئي) وقلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة 10 دقيقة تحت نتروجين‎ fe ‏ملي جزيئي) وقلب الخليط لمدة‎ YA ‏مل؛‎ ©.00) EN ‏أضيف إلى هذا المحلول‎ .nitrogen
CH3SO2NHNH2 ‏ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط بواسطة‎ ¥ ‏(7/4.؛ جم؛ 4؟ ملي جزيئي) وقلب لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه أضيف‎ ‏ملي جزيئي) بشكل‎ VA «de VA ؛ج١( ‏مائي‎ sodium hydroxide ‏هيدروكسى صوديوم‎ ‏ساعة عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط بواسطة‎ ١8 ‏متعاقب وقلب المحلول لمدة‎ © ‏ثم خفف بواسطة‎ 5-7 = PH ‏(؛ع) حتى‎ Sl hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ ‏مرة بواسطة ماء؛ ثم خفف الطور العضوي على كبريتات صوديوم‎ Jue ‏ثم‎ (EtOAc ‏رشح و ركز حتى ترسب المنتج. ثم برد المعلق إلى درجة الصفر‎ «Sl sodium sulfate ‏ثم رشح. جفف الصلب الابيض في فراغ ليعطى 17-(7-أسيتيل-7؛ ؛؟-ثتائي‎ dp ial ‏هيدرو -211-كينازولين-"-يل)-ميشان‎ SUE ؛٠-ليثيم ‏أوكسو -لا-ثلاثي فلورو‎ eo
N-(6-acetyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- Lalit ‏درجه الانصهار‎ (1A iui ‏7.7؟ ملي‎ (aa) Y.Y) yl)-methanesulfonamide
IM+HJ+ 15 ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS ‏م‎ 20-75 ١ ‏مح‎
ذا مثال ‎mT) NY‏ (هيدروكسى-إيثيل)-7؛ 4 -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل- ‎Ya‏ ١ء‏ 4 -ثنائي هيدرو 211 كينازولين - ١-يل)-ميثان‏ سلفوناميد ‎N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-‏ ‎4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ 2 ‎.methanesulfonamide‏ ‎Hn 1: H 0 10 ٍِ‏ 0 | 0 دلي — ول ا ‎F,C N 0 F,C N 0‏ ‎re‏ عولج محلول من 17-(+-أسيتيل-؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-١؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو 211 كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-(6-acetyl-2,4-dioxo-7-‏ ‎٠١ ( trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ جم؛ ‎VY)‏ ملي جزيئي) في ‎(Ja 10+) MeOH/(Ja 10+) THF‏ تحت نتروجين ‎nitrogen‏ ‏00 بواسطة بورو هيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ ( 8 جم؛ ‎١٠١‏ ملي ‎٠‏ جزيئي) جزيء بجزء طوال ‎VA‏ ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم تم صب المعلق على خليط من ثلج/مركز. ‎EtOAc‏ جففت الطبقات العضويه المتحدة على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائىء رشحت وركزت في الفراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا ‎DCM/MeOH «1+ silica‏ 1:9( مقدما بلورت عديمه اللون؛ و التي اعيد بلورتها في ‎BIOAC‏ لتعطى 1-(7-(هيدروكسى-إيثيل)-7؛ ؛-ثتائي أوكسو-7١-‏ 8 ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -“"-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-‏ ‎hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎ALAC) methanesulfonamide‏ جم؛ ‎YE)‏ ملي ‎(IVY (Aida‏ على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 18-737أم؛ ‎H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 8.41 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.66 (m, 1 H), 5.03 (br Yo‏ ‎s, 1 H), 3.18 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.2 Hz, 3 H).‏ نقى الخليط الرسيمى من ‎mS 5,38) TT) TN‏ إيثيل)-7؛ ؟-ثثشائي أوكسو-7١-‏ ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ‎SUE‏ هيدرو -211-كينازولين -7-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-‏ ‎YY4A‏
BR hydroxy-ethyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}- Yo ‏تحضيرى مركز‎ HPLC ‏ملي جزيئي) بواسطة‎ VEE pa 7 A) methanesulfonamide ‏مل/دقيقة) مقدما‎ ١ «¥:Y hexanes/EtOH ‏هيكسانات‎ «Chirocel OJ) ‏انحراف استقطابى‎ ‏إيثيل)-7؛‎ - ىسكورديه(-١‎ )=TUIN=(s) ١ ‏جم (17.7 ملي جزيئي) من اينانتومرى‎ 4 ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-7-يل)-ميثان‎ Vine ‏فلورو‎ DV suf ‏؛-ثنائي‎ ‎1(S)-N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro- ‏طن س#للفوناميد‎ = []589 ‏دقيقة‎ 4 Lay! ‏(وقت‎ 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide “V)U-N-R) ١ ‏ملي جزيئشي) من اينانتومرى‎ 00 A) ‏جم‎ ٠.١9 ‏و‎ YAY -211- ‏هيدرو‎ SUE due ‏(هيدروكسى -إيثيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو‎ 2 (R)- N-[6-(1-Hydroxy-ethyl)-2,4-dioxo-7- ‏كينازولين- *-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ‏(وقت‎ trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Yo (TAA + = [0589 ‏دقيقة‎ VY.VY ‏الاحتفاظ‎ ‏؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ ؛7-)ليثيإ-ىسكوثيم-١‎ )=1)—1-N ‏مخال؟:‎ ‎N-[6-(1-Methoxy- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ =i ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide ‏إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ nS 5 0) ‏-ه-(‎ sud ‏"-أسيتيل‎ ‎2-Acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ .methyl ester Yo 0 H
S00 Apo
F.C NHAc F.C NHAC ‏قلب معلق من ©-أسيتيل-"-أسيتيل أمينو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميقيل‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ AK carbon ‏على كربون‎ palladium ‏جم؛ 7.؟ ملي جزيئي) و١١٠٠ مجم من بالاديوم‎ ١ ) ‏عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعتين تحت هيدروجين‎ (Je +) THF ‏في‎ (1) +) ‏لظف‎
للا ‎hydrogen hydrogen‏ )© بار). ثم رشح الخليط وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي عمود (هلام السليكا ‎2٠ silica‏ هيكسانات ‎(Y:Y hexanes/EtOA‏ ‎٠‏ ليعطى ١-أسيتيل‏ أمينو--(١-هيدروكسى-إيثيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميقيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎methyl ester‏ (لا ‎Vana)‏ ملي جزيئي؛ )13( على هيئه صلب ابيض اللون؛ درجه الانصهار ‎ESIMS ea 177-١7١‏ كتله/شحنه ‎[M#H]+ ٠١6‏ "-أمينو-5-(١-ميثوكسي-إيثيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎.2-Amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎H o”‏ ‎coe 3 2 cou‏ 2 1 ‎F.C NHAC F.C NH,‏ برد محلول من ؟-أسيتيل أمينو -5-(١-هيدروكسى-إيثيل)-؟-ثلاثي‏ ظلورو ميثيل - إسستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-‏ ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ( مجم ‎٠.59‏ ملي جزيني) ر ‎EBN‏ ‏)£17 ميكرولتر»؛ ؟ ملي جزيثي) في ‎DOM‏ (١مل)‏ إلى درجة الصفر المثوية وعولج ‎Eo‏ بواسطة كلوريد ميثان سلفونيل ‎methanesulfonyl chloride‏ ) 4 ميكرو لترء؛ 7.47 ملي جزيئي) نقطه بنقطه. ترك الخليط ليدفء إلى درجه حرارة الغرفه. وقلب لمدة ساعتين. ثم خفف الخليط بواسطة ‎(DCM‏ و ‎Jue‏ مرة بواسطة ماء. خفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائى ؛ رشح؛ وركز في فراغ لتعطى الزيت بنى اللون الذي اأخذ في ‎.MeOH‏ ترك هذا المحلول ثابت لمدة ‎٠٠١‏ ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم ركز الخليط 45 في فراغ ونقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا ‎silica‏ حت هيكسانات ‎b= )٠:* hexanes/EtOA‏ "-أمينو -5-( ‎(mS sie)‏ إيثيل)-؛ -ثلاتقي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4-‏ ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ( 1 مجم؛ ‎VY‏ + ملي ‎ON da‏ 776/) ‎YY4A‏
غلا ‎Leo‏ هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار ‎114-1١7‏ أم» 881145: كتله/|شضحنه ‎+[M+H] YVA‏ بحل ) ١-ميثوكسى‏ -إيثيل)-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -7-يل)-ميثان ‎٠‏ 0 س_لوفوناميد ‎N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 A4-dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide‏ ‏0 7 ”0 ‎re Apron‏ ‎F.C NH, F,C A 0‏ عولج محلول من 1-أمينو-5-(١-ميثوكسى-‏ إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎٠ ) methyl ester‏ مجم؛ 014 ملى جزئ) في ‎THE‏ بواسطة ‎١١8( (CcL30)2CO‏ ‎cpa‏ 007 ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجه درجه حرارة الغرفه لمدة ‎١١‏ دقيقة تحت © ارجون «معته. أضيف إلى هذا المحلول 5317 ‎AE)‏ ميكرو لترء ‎١7‏ ملي جزيئي) وقلب الخليط لمدة ¥ ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط بواسطة ‎١١( 2‏ مجم؛ 7 ملي جزيئي) وقلب لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه. أضيف هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائي (١ج؛‏ ¥ ملء “ملي جزيئي) بشكل تالى وقلب المحلول لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط ‎Oo‏ بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ (؛ع) ‎PH (Ja‏ = 1-7 ؛ ثم خففت بواسطة ‎(EtOAc‏ فضلت الطبقات ثم الطور العضوي ‎el oda ul gd ye‏ جفف على كبريتات صوديوم ‎«Sle sodium sulfate‏ رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا ‎silica‏ 00 هيكسانات ‎(V:Y hexanes/EtOA‏ ليعطى صلب لونه اصفر ‎cal‏ المذاب في ‎EtOAc‏ ثم أضيف بنتان ‎Pentane‏ حتى ترسب المنتج ‎eo‏ الابيض. ترك هذا الخليط ثابت عند درجة الصفر المئوية لمدة ‎١١‏ ساعه؛ ثم رشح الصلب الابيض و جفف في فراغ عند ١٠م‏ ليعطى ‎TN‏ (١-ميثوكسى-إيثيل)-7؛‏ ؛؟-ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل7٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل)-ميشان ‎4A‏ 7
س#للفوناميد ‎N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎YA) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Ve‏ مجم؛ ‎١49‏ ملي ‎(JOA (=u‏ على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 7-777؟7أم ‎GESEMS‏ كتلهاإشحته ‎YVA‏ ‏+[11+11 ]. تم عمل انحلال للراسيمات باستخدم استشراب مركز انحراف استقطابى لينتج اثنين من الاينانيتومرى. تم القيام بتحاليل ‎HPLC‏ باستخدم نظام متضمن مضخه ‎Merck-Hitaschil L 6200A‏ مزدوجه مع كاشف ‎Merck-Hitaschil 14500 Diode Array‏ والمقياس الطيفى 1-700 ‎cMerck-Hitaschi Lahrom‏ صمام حقن حلقى ‎٠٠‏ ميكرولتر و 8 - عمود ‎YO ) ChiralCel OJ-H‏ 4.1 مم) يستعمل للتشضغيل خليط من هيكسان ‎/hexane‏ ايثانول 01 /ميثانول ‎methanol‏ 0:06:44 + 6.1 حمض ثادني فلورو اسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ تدفق المذيب هو ‎١©‏ مل/دقيقة اينانتومرى ‎:١‏ درجة حرارة الغرفة = ‎EAN‏ دقيقة؛ اينانتومرى ؟: درجة حرارة الغرفة = 07.85 دقيقة. مثال ؛: -[7-(١-إيثوكسى-إيثيل)-7»‏ ؛-ثنائي أوكسو-7"-ثلاثي فلورو ميثيل- ىل ‎١٠‏ 4 -ثنائي هيدرو -211- كينازولين-؟-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-Ethoxy-ethyl)-2,4-‏ ‎.dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide‏ ‎١‏ "-أمينو 0 ) ‎(J oS Bd)‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميئيل حمض بنزويك ‎2-Amino-5-(1-ethoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎OH 0‏ ل ‎OC‏ ‎CF; NH, .‏ حل عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو-0-( ١-هيدروكسى‏ - ‎EE (J‏ فلورو ‎٠‏ ميثيسل- إستر ميثيسل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-‏ ‎٠ ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجمء ‎٠١١4‏ ملي جزيئي) في ‎EtOH‏ ‎(Je ©)‏ بواسطة أحادي هيدرات حمض ب-تولوين سلفونيك ‎p-toluenesulfonic acid‏ ‎٠ ) monohydrate‏ مجمء ‎A‏ 0 ملي جزيئي) وقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 حأ
٠ ‏مائي مشبع. جفف الطور‎ NaHCO3 ‏خليط التفاعل في 110/62 وغسل بواسطة‎ asf ‏أيام.‎ ‏؛ رشح وركز في فراغ نقيت البقية بواسطة استشراب عمود (هلام‎ (Na2S04) ‏العضوي‎ ‏ليعطى المنتج العنخنوان ) ٠/ا؟ مجم؛‎ (hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ ١ to silica ‏السليكا‎ ‏على هيئة بلورات عديمة اللون. درجة الانصهار: بن فلي ورطم:‎ (70V
JM+H] + YAY ‏كتلة/شحنة‎ © ‏مح كا‎
YY) ‏؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-؛ ؛-ثشائي‎ (JS AY) TN
N-[6-(1-Ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو 211 -كينازولين- '-يل]-ميثان سلفوناميد‎ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}-methanesulfonamide 0 0 ‏بم © 0ح‎ 0 — ‏ا‎ ‎Sea, ‏ب‎ 0 ‏تم تحويل ؟-أمينو-5-(١-إيثوكسى- إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-Amino-5-(1-ethoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏حمض بنزويك‎ ‏مج /اد+.. ملي جزيئي) إلى لد -( ١-إيثوكسى - إيثيل)-؛ ؛ -ثتائي‎ YOu ) ester ar dr Toy JS OH ‏فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو‎ SYST
N-[6-( 1-ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H- ‏س#للفوناميد‎ ‎)/80 ‏مجم‎ YVY ( ‏على هيئة رغوة عديمة اللون‎ quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide -١/-وسكوأ‎ AE ؛-)ليثيإ-ىسكوثيم-١(-7[-137 ‏لنفس الطريقة الموصوفة ل‎ Les
N-6-(1- ‏ثلاثي فلورو ميثيل7٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -217-كينازولين -7-يل]-ميثان سلفوناميد‎ methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 _trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Yo + ¥47 ‏كتلة/شضحنة‎ :APLES . ‏مم‎ ١١17-1٠١6 ‏درجة الانصهار:‎ .methanesulfonamide .[M+H] ‏مثال #: 71-18-(١-أيزوبروبوكسى- إيثيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎
N-[6-(1-Tsopropoxy- ‏ثنائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد‎ - 4 ء٠<ليثيم__‎ © ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide ‏"-أسيتيل أمينو -ه-( ١-هيدروكسى- إيثيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-Acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ .methyl ester ‏مح‎
YY
0 0 OH 0 —_—
CF3 NH CF; NH ‏-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ gud ‏هدرج محلول من ©-أسيتيل- "-أسيتيل‎ 5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين على‎ (de ٠ ) THF ‏ملي جزيئي) في‎ ١١١١ pad ) ‏ركزت المادة المرشحة في‎ ٠. ‏مجم). رشح خليط التفاعل على قمع ملبد‎ You ‏)ل‎ ٠ ) Pd-C ‏هيكسانات‎ VY silica ‏فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود (هلام سليكا‎ 0 ٠ ‏إنتاج) على هيئة بللورات‎ 751 aa 17 ( ‏ليعطى المنتج العنوان‎ (hexanes/EtOAc
IM4+H] + 3036 ‏كتلة/شحنة‎ TAPES ؛م77-١7١ ‏عديمة اللون. درجة الانصهار:‎ ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ SOE ‏"-أمينو -*-(١-أيزوبروبوكسى -إيثيل)‎ Ve 2- Amino-5-(1-isopropoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏بتنزويك‎ ‎ester ‎OH 0
CL ‏نا‎ ‏لا تت‎
CF; NH YY ‏ل‎ 0 NH, ‏ظلورو‎ Dm ؛-)ليثيإ-ىسكورديه-١(-©- ‏عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو‎ 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-ethyl)-4- ‏ميثيل - إسستر ميل حمض بنزويك‎ 1] ‏ملي جزيئي) في‎ ٠.١4 pan ٠ ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بواسطة إضافة أحادي هيدرات حمض ب-تولوين سلفونيك -م‎ (Je *( 34
PRS ‏جزيئى) وقلب‎ «.01Y ‏مجى‎ 94.4) toluenesulfonic acid monohydrate Yo ‏م‎ EEG ‏مجم‎ ‏ساعة برد خليط التفاعل ثم ركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود‎ YA ‏لمدة‎ ‏ليعطى المنتج العنوان ) 14 مجم؛‎ (hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ ١ :© silica ‏(هلام السليكا‎ ‏5ع 1طم:‎ a Ae =AY ‏إنتاج) على هيئة بللورات عديمة اللون. درجة الاتصهار:‎ ٠ .]11+11[ + Fe ‏كتلة/شحنة‎
-[7-(١-أيزوبروبوكسى-إيثيل)-7؛‏ ©-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-١؛‏ ‎(SUE‏ هيدرو -211-كينازولين-*-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-Isopropoxy-ethyl)-‏ ‎4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide‏ 2 ‎A, 0 Ag 0 H‏ ‎NST‏ — ”0 ‎TX Sea 60 :‏ تم تحويل 7-أمينو -5-( ١-أيزوبروبوكسى-إيثيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Amino-5-(1-isopropoxy-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic‏ -2 ‎acid methyl ester‏ )10 مجم؛ ‎١717‏ ملي جزيئي) إلى ‎-١(-7[-11‏ أيزوبروبوكسى- ‎7٠‏ ليثيل)-؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين- ‎[LY‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-isopropoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-‏ ‎dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ على هيئة رغوة عديمة اللون ‎oY)‏ ‏مجمء +27 إنتاج) تابعاً الطريقة نفسها الموصوفة ل 77-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-7؛‏ 4 - ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-يل]-ميثشان ‎N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- aia wo YO‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ درجسة الانصهار: ‎:API-ES a ١١-٠١١‏ كتلة/شحنة ‎JM+H] + 4٠١‏ 9 تم القيام بتحاليل ‎HPLC‏ باستخدام نظام متضمن مضخة ‎Merck-Hitaschi L-‏ ‎6200A‏ مزدوجة مع كاشف ‎Merck-Hitaschil 14500 Diode Array‏ والمقياس الطيفى ‎¢Merck-Hitaschi Lahrom D-700‏ صمام حقن حلقى +0 ميكرولتر و عمود ‎ChiralCel‏ ‎X YOu) AS-H‏ 27 مم) يستعمل للتشغيل خليط من هيكسان ‎ethanol J sil /hexane‏ ‎F ELE‏ 001 حمض ثلاثي فلورو اسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ تدفق المذيب هو ‎١‏ ‎TO‏ مل/دقيقة اينانتومرى ‎:١‏ درجة حرارة الغرفة = 1.148 دقيقة؛ اينانتومرى ؟: درجة حرارة الغرفة = ‎١7.84‏ دقيقة. ‎١ 1‏
١ ‏فلورو ميثيل-1؛ ؛-‎ DEY ‏مثال 6: 717( ؛ -ثنائي أوكسو -7-بروبيونيل‎
N-(2,4-Dioxo-6-propionyl-7- ‏هيدرو -211-كينازولين- "-يل)-ميثان سلفوناميد‎ Sb trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 2- ‏"-أسيتيل أمينو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل-*-فينيل-إستر ميثيل حمض بتنزويك‎
Acetylamino-4-trifluoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester ‏ا‎ 0/6 Sore
J F,C NHAC ‏فلورو ميثيل-إستر‎ DE 5350 sind ‏أخرج الغاز من محلول من ؟-أسيتيل‎ 2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ‏ميثيل حمض بنزويك‎ ‏لمدة © دقائق عند‎ (Je VY) ila toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ 81.0 pa) A) ester ‏حمام فوق صوتى. ثم عولج المحلول بواسطة ثلاثي بيوتيل (فينيل) قصدير‎ ‏ملي جزيئي) و رباعى-(ثلاثي فينيل فوسفين) -بالاديوم‎ 57 «da ¥ A) tributyl(vinytin 8 ‏ملي جزيئي)؛ وسخن إلى‎ YT a ٠ VV) tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ‏ارتجاع لمدة ساعتين . ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم أضيف ثنائي هيدرات‎ ‏دقيقة‎ Yo ‏جم) قلب هذا المعلق لمدة‎ YY) potassium fluoride dihydrate ‏فلوريد بوتاسيوم‎ ‏غسل‎ silica ‏عند درجة حرارة الغرفة ثم رشح على وسادة قصيرة من هلام السليكا‎ ‏وركزت المادة المرشحة في فراغ. أخذ‎ diethyl ether ‏المرشح بواسطة إثير ثنائي إيثيل‎ 0 ‏ورشح المعلق. ركزت المادة المرشحة في فراغ مرة‎ hexanes ‏المنتج الخام في هيكسانات‎ ‏أيام. رشح الصلب المتكون». غسل‎ ١ ‏أخرى وتركت ثابتة عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏مع المنتج المعزول سابقاً ليعطى 7-أسيتيل أمينو-؛-‎ 323 shexanes ‏بواسطة هيكسانات‎ 2 -acetylaminod- ‏ثلاثي فلورو ميثيل-*-فينيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ (0/7 0 ‏ملي جزيئي»؛‎ YEA aad ) triffuoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester oo + YAN ‏كتلة/شحنة‎ GESEMS a 81-74 ‏على هيئة صلب لونه بيج؛ درجة الانصهار‎ [M+H]
YYAA :
١” 2- ‏-ه “فورميل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ gira ‏"-أسيتيل‎ ° . Acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 9 ore re ‏ناي‎ NHAC FC NHAC ° ‏برد محلول من ؟-أسيتيل أمينو-؛-ثلاثي فلورو ميثيل-©-فينيل-إستر ميقيل‎ 7 2-acetylamino-4-trifluoromethyl-5-vinyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏وتم تمرير تدفق من‎ TAS (Je V4) DEM ‏ملي جزيئي) في‎ 7.47 cpaa¥ eA) ‏خلال الخليط حتى تحول إلى أخضر غامق. ثم تم تمرير تدفق من أكسجين‎ ozone ‏أوزون‎ ‎2.87 ‏ميكرولترء‎ TI) ‏كبريتيد ثنائي ميثيل‎ Canal ‏دقيقة‎ 9٠ ‏خلال الخليط لمدة‎ oxygen ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة وأضيف ثلاشي‎ ٠ ‏ملي جزيئي). قلب هذا الخليط لمدة‎ TO ‏ملي جزيئي). ترك المحلول في‎ ٠١١" poe YYV) triphenylphosphine ‏فينيل فوسفين‎ ‏ثم ركز في فراغ‎ argon ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون‎ 7١ ‏مكانه لمدة‎ ‏هيكسانات‎ silica ‏ونقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (هلام السليكا‎ ht — aay si 0— ‏ليعطى 7-أسيتيل أمينو‎ )٠١ A= phat) ee hexanes/EtOAc 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Eo ‏على هيئة مسحوق‎ (JAY cua ‏ملي‎ ٠.04 pan 1 ) benzoic acid methyl ester [M+H] + 790 ‏كتلة/شحنة‎ cESEMS a) A=) 1 ‏بيج اللون؛ درجة الانصهار‎ ‏“بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ ىسكورديه-١‎ Jo ‏-أسيتيل أمينو‎ 2- Acetylamino-5-(1-hydroxy-propy))-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ methyl ester Yo 9 H or Aeon
F.C NHAC F.C NHAC
YYAaA
برد محلول من ١-أسيتيل‏ أمينو-ه-فورميل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل ‎ve‏ حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎cpa ALY)‏ 7.90 ملي جزيئي) في إثير ثنائي إيثيل ‎diethyl ether‏ جاف ‎(Ja Y9)‏ إلى درجة الصفر المثئوية و ‎Canal‏ محلول من بروميد ‎JB‏ ماغتنسيوم ‎ethylmagnesium‏ ‎bromide‏ (١ج‏ في ‎٠.8 «Je 5. (THF‏ ملي جزيئي) نقطة بنقطة. قلب الخليط لمدة ساعة عند درجة الصفر المئوية وأوقف التفاعل بإضافة محلول كلوريد أموتنيوم ‎ammonium‏ ‎chloride ©‏ مائى. استخلص هذا الخليط مرة بواسطة ‎EtOAc‏ ثم غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائى؛ رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هالام السليكا ‎2٠١ silica‏ هيكسانات ‎)٠١ :-٠١ As hexanes/EyOAc‏ ليقدم 7-أسيتيل أمينو-0-(١-‏ هيدروكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -0100ة2-20601 ‎YY ) 5-(1-hydroxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester te‏ مجم 7 ملي جزيئي؛ 7748) على هيئة صلب أبيض اللون؛ درجة الانصهار ‎١77-١7١‏ م. ‎ESI-MS‏ كتلة/شحنة + ‎M+H] + YY‏ "-أسيتيل أمينو 0 ‎Emam‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض ‎2-Acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester <l—g yu Ye.‏ ‎H 0‏ ‎ye‏ مي بات ‎F.C NHAC F,C NHAC‏ أضيف محلول من ؟-أسيتيل أمينو-ه-( ‎١‏ هيدروكسى -بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثبل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4-‏ ‎١.67 aaa YR Y) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) في ‎DCM‏ ‎vO‏ (١١٠مل)‏ إلى محلول من بيريودينان ديس مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )007 مجم؛ ‎٠١١١‏ ملي جزيئي) في ‎(Je Y.7) DCM‏ وقلب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم صبه على ثيو ‎Glu HS‏ صوديوم ‎sodium thiosulfate‏ مائي واستخلص هذا الخليط بواسطة ‎EtOAc‏ ثم ‎Jue‏ الطور العضوي مرتين بواسطة ‎hydrogen (ps sa‏ مح
يكرا كربونات بوتاسيوم مائي ‎(A = PH) potassium hydrogencarbonate‏ مرة بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائى ؛» رشح وركز في فراغ ‎٠‏ ليعطى 7-أسيتيل أمينو -*-بروبيونيل- ؛-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ خام على هيئة صلب أبيض اللون المستخدم بدون تنقية إضافية في الخطوة التالية؛ ‎ESI-MS‏ ‏كتلة/شحنة ‎FIA‏ + [14+11]. "-أمينو-*-بروبيونيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎Amino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ َ 5 ايع حر حب #فعرح حب ‎NHAC F.C NH,‏ ممع عولج محلول من ؟- أسيتيل أمينو-ك-بروبيونيل- ‎SOE‏ فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎AY cana 76١( methyl ester‏ + ملي جزيئي) في ‎slag (Ja 1 ( MeOH‏ (54. مل) بواسطة حمض كبريتيك ‎sulfuric acid‏ مركز ‎YT)‏ 2+ مل) وسخن الخليط إلى 20م لمدة ‎Ee‏ ساعة. ثم ترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ وخفف بواسطة ‎Jue EtOAc‏ هذا الخليط مرة بواسطة هيدروجين ‎hydrogen‏ كربونات صوديوم مائي ‎sodium hydrogencarbonate‏ ‎«(A = PH)‏ مرة بواسطة محلل ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulfate‏ لامائى» رشح وركز في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا ‎«silica‏ هيكسانات ‎٠ hexanes/EtOAc‏ صفر ‎(Yo them‏ ليقدم 7-أمينو —0— 2° بروبيونيل-؟؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-propionyl-4-‏ ‎VA ©) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجمء؛ ‎IY‏ ملي جزيئي» ‎(TAY‏ على هيئة مسحوق أبيض اللون؛ درجة الانصهار ‎٠44-141‏ م ‎(ESIMS‏ كتلة/شحنة 776 + [11+1].
YYA
‏أوكسو -7-بروبيونيل--ثلاثي فلورو ميفيل-اء ؛-ثشائي‎ IE Y)N
N-(2,4-Dioxo-6-propionyl-7- ‏هيدرو -211 كينازولين - ؟"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 0 0 0 H ore “Yr “SO, Me
F.C NH, FiC No ‏عولج محلول من 7-ميثيل-*-بروبيونيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ 2-methyl-5-propionyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بتزويك‎ 106.Y) (CCI30)2 CO ‏مل) بواسطة‎ ¥-7) THF ‏ملي جزيئي) في‎ ١15 ‏مجم؛‎ VAL) ‏قلب الخليط لمدة‎ argon ‏ملي جزيئي) عند درجة حرارة الغرفة تحت أرجون‎ ١.77 pe Er ‏ملي جزيئي). قلب المعلق لمدة ؟ ساعات‎ 075 «ils Se ١( 7 ‏دقيقة و أضيف‎ ٠ ‏ساعة‎ Yo ‏مجم 210+ ملي جزيئي). بعد‎ 1. *١( 2 ‏أخرى وأضيف‎ lig (Jo + AY ‏اع‎ ) sodium hydroxide ‏أضيف محلول مائي من هيدروكسيد صوديوم‎ ‏الخليط إلى ؛-ه‎ PH ‏المعلق الأصفر لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ثم ضبط‎ «a 8% ‏ثم‎ ؛)ع٠(‎ hydrochloric acid ‏بواسطة محلول مائي من حمض هيدروكلوريك‎ £0 ‏مرة بواسطة‎ cole ‏الطور العضوي مرة بواسطة‎ Ju ‏فصلت الطبقات‎ (EtOAc ‏بواسطة‎ ‏رشح وركز‎ «SY sodium sulfate ‏محلول ملحي مشبع؛ خفف على كبريتات صوديوم‎ -١-وسكوأ‎ SE ‏ليعطى 77-(؛‎ DCM ‏في فراغ. أعيد بلورة المنتج الخام في‎ ‏بروبيونيل -7١-ثلاتي فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -*-يل)-ميثقان‎
N-(2,4-dioxo-6-propionyl-7-trifluoromethyl-1 4-dihydro-2H-quinazolin- ‏سلفوتاميد‎ al ad ha ‏على‎ (7Y gui ‏ملي‎ ١.5١ ‏مجمء‎ V4 °) 3-yl)-methanesulfonamide
IM+H] + 280 ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS ‏7777م‎ E ‏أبيض اللون؛ درجة الانصهار‎ ‏ل -( ١-هيدروكسى-بروبيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ YJ Yo
N-[6-(1-Hydroxy- ‏؛-ثنائي هيدرو-211-كينازولين-"-يل-ميثان سلفوناميد‎ ؛٠-7ليثيم‎ ‏حأ‎
‎propyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- °‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎OH H‏ يم © ‎Ayton‏ وميالا رجيات ‎F.C No F.C No .‏ أضيف إلى محلول من ‎T)N‏ ؛-ثنائي أوكسو-7-بروبيونيل-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميشان سلفوناميد ‎N-(2,4-diox0-6-‏ ‎propionyl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide‏ ‎5١( TO‏ مجم؛ ‎١-177‏ ملي جزيئي) في ‎(Je ٠١( THF‏ و ‎(Je) ) MEOH‏ بوروهيدريد صوديوم ‎A+) sodium borohydride‏ مجم؛ ‎7.١١‏ ملي جزيئي). قلب الخليط الناتج لمدة ‎٠‏ ساعة. بعد هذا الوقت؛ خفف بواسطة ‎BIOAC‏ وماء وضبطت ال ‎PH‏ عند %—6 بواسطة محلول حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي (١ع)‏ فصل الطور العضوي وغسل مرة بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium‏ ‎sulfate Es‏ لا مائي؛ رشح وركز في فراغ. تنقية المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا 2051168 ‎(Ve 180 Jia :٠٠١ MeOR/DCM‏ ليعطى 71-17-(١-هيدروكسى-‏ ‎OY (ns‏ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين- '-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-hydroxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-‏ ‎v4) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ مجم؛ ‎١0٠07‏ ملي ‎iin‏ ‎(IVA £0‏ على هيئة مسحوق أبيض اللون؛ درجة الانصهار 777-719م ‎(DMSO-d, 400 MHz) 11.93 (br s, 1H); 10.38 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H),‏ 11ر1 ‎(s, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.27 (m, 1 H), 3.17 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 0.93 (m, 3H).‏ 7.50 مثال ‎SEE YN CA‏ أوكسو ‎JT‏ ١-بروبوكسى-بروبيل)-7١-ثلاثي‏ فلورو ميئيل- ‎١‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كبنازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[2,4-Diox0-6-(1-‏ ‎propoxy-propyl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- ve‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎YY4A‏
VY. ‏"-أمينو -©-(١-بروبوكسى-بروبيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ ° 2- Amino-5-(1-propoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎OH 0 ‏نت ب‎ ‏وإ‎ ‏ع‎ NH ~Or 0” ‏ذخ‎ CF; NH, o ‏-ثلاثي فلورو‎ EUs pm nS 52am) ) 0 ‏عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو‎ 2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4- ‏ميثيبسل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ -١ ‏ملي جزيئي) في‎ ١7١ ‏مجم‎ You ) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏(7مل) عند درجة حرارة الغرفة بواسطة أحادي هيدرات حمض‎ 1-propanol ‏بروبانول‎ ‏مجم؛ 6.1954 ملي‎ YA) p-toluenesulfonic acid monohydrate ‏ب-تولوين سلفونيك‎ To ‏عند درجة حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل بواسطة‎ olf ٠١ ‏جزيئي) وقلب التفاعل لمدة‎ ‏غسل الطور‎ ٠. ‏مشبع‎ (Se KHCO3 ‏بواسطة‎ A PH ‏وتحول إلى قاعدة حتى‎ EtOAc ‏ماء و‎ ‏؛ رشح وركز في فراخ. نقيت‎ (Na2S04) ‏العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف‎ hexanes ‏هيكسانات‎ [EtOAc csilica ‏جم هادم السليكا‎ ٠ ) ‏البقية بواسطة استشراب ومضي‎ ‏مجم؛ مم إنتاج) على هيئة زريست لونه‎ A A) ‏ليعطى المنتج العنوان‎ (Vv ١ ‏وين (صفر‎ ‏أصفر فاتح.‎ .]11-11[-7148 ‏كتلة/شحنة‎ ([M+H] + YY. dad ‏كتلة/ْ‎ :ESI-MS ء١-ليثيم ‏أوكسو -+-( ١-بروبوكسى-بروبيل)-7-ثلاثي فلورو‎ SEE YN
N-{2,4-Dioxo-6-(1-propoxy- ‏سلفوناميد‎ Cle [Jr Y= ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين‎ 4 propyl)-7-triftuoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}-methanesulfonamide ‏و‎ 0 ~"o © ‏بم‎ ‎0 ‏مان الج‎
A 00
CF; NH, CF; No
‎7١ |ّ‏ تم تحويل 7-أمينو-*-(١-بروبوكسى-بروبيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Amino-5-(1-propoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ -2 ‎Al) methyl ester 8‏ مجم؛ ‎١7719‏ ملي جزيئي) إلى ‎YN‏ ؛-ثنائي ‎-١ J sul‏ بروبوكسى-بروبيل)-ا-ثلاثي فلورو ‎AEE Vina‏ هيدرو -211-كينازولين -؟-يل]- ميثان سلفوناميد ‎N-[2,4-dioxo-6-(1-propoxy-propyl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-‏ ‎2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ على هيئة رغوة عديمة اللون )10 مجم؛ 87 إنتاج) تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة ل 37-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-7ء‏ ؛ -ثنائي ‎Te‏ أوكسو-لا-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ‎(SUE‏ هيدرو -211-كينازولين-*-يل]-ميثان سا للفوناميد ‎N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎:ESI-MS .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ كتلة/فشيتيةة ‎١‏ + [تتجال كتلة/شحنة 477 ‎MAH]‏ ‏.7 مثال. 4: ‎-١(-7[-11‏ أيزوبروبوكسى-بروبيل)-7؛ ؟-ثنائي ‎Y= Sf‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -*"-يل]-ميشان سلفوناميد -6-01]-17 ‎isopropoxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎methanesulfonamide‏ ‏7-أمينو-ه -(١-أيزوبروبوكسى-بروبيل)-‏ ؛-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Amino-5-(1-isopropoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ -2 ‎methyl ester‏ ‎OH 0‏ ‎YY A 0‏ ‎CF; NH — DOO‏ ‎NH,‏ َع خض عولج محلول من 7-أسيتيل أمينو-8-(١-هيدروكسى‏ بروبيل)-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(1-hydroxy-propyl)-4-‏ ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ve.‏ ) 4 مجم ‎٠١١١‏ ملي جزيئي) في ؟١-‏ بروبانول ‎(JeY) 2-propanol‏ عند درجة حرارة الغرفة بواسطة أحادي هيدرات حمض ماطف
‎Yo‏ ب-تولوين سلفونيك ‎Vo. ¥) p-toluenesulfonic acid monohydrate‏ مجم؛ ‎YA‏ .+ ملي جزيئي) وقلب التفاعل لمدة ‎١١‏ يوم عند درجة حرارة الغرفة. خفف خليط التفاعل بواسطة ماء و ‎EtOAC‏ وأضيفت له قاعدة حتى ‎A PH‏ بواسطة 1611003 مائي مشبع. غسل الطور العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف (0102504)؛ رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب وميض ‎Yr)‏ جم من هلام السليكا ‎CLS [BIOAC silica‏ ‎YX‏ (صفر: ١-؟:‏ 7) ليعطى المنتج العنوان (4؛ مجمء ‎(VY‏ على هيئة بلورات عديمة اللونء درجة الانصهار: 01-0 ‎ca‏ 251348: كتلة/شحنة ‎37١‏ + [11+11]. -[>7-(١-أيزوبروبوكسى-بروبيل)- ‎SLE oY‏ أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل- ‎SE ١‏ هيدرو -211-كينازولين-؟"-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-isopropoxy-‏ ‎propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎methanesulfonamide‏ ‎A, 0 a.
A 0 8‏ عم وب ‎Ye‏ تم تحويل 7-أمينو-©-(١-أيزوبروبوكسى-بروبيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Amino-5-(1-isopropoxy-propyl)-4-trifluoromethyl-benzoic‏ ‎acid methyl ester‏ )£7 مجم» ‎00٠44‏ ملي جزيئي) إلى ‎-١(-7[-37‏ أيزوبروبوكسى- ‎OY (Jas‏ 4 -ثنائي أوكسو -7١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل-٠؛ ‎SEE‏ هيدرو -211-كينازولين - “-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-isopropoxy-propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-‏ ‎1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ٠‏ على هيئة رغوة عديمة اللون ‎TY)‏ مجم؛ 708( تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة ل 7<-[7-(١-ميثوكسى-إيثيل)-7؛ ‎Sf‏ ‏ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل]-ميثان ‎N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- aig‏ ‎[M+H] + 74 da 5/4 YS :ESI-MS .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide‏ ‎to‏ -كتلة/شحنة ‎[M-H]-£YY‏ ‎YYaA‏
مثال ‎:٠١‏ 17-(+7-بيوتيريل-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ‎A= fie‏ ؛- ثنائي هيدرو -211-كينازولين - ؟"-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-(6-Butyryl-2,4-dioxo-7-‏ ‎.trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‎٠١‏ "-أسيتيل أمينو -*-(١-هيدروكسى-بيوتيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Acetylamino-5-(1-hydroxy-butyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎methyl ester‏ ‎OH 0‏ 0 9 ‎CF; bY CF; NH‏ ‎A‏ 0 أضيف إلى محلول من ١-أسيتيل‏ أمينو-ه-فورميل-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل ‎(aes‏ بنزويك ‎2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ ‎cpa ٠7 ) ester‏ 5.77 ملي جزيئي) في 8020 مطلق ‎(Je 0Y)‏ تحت أرجون ‎argon‏ ‎Yo‏ محلول كلوريد بروبيل ماغنسيوم ‎propylmagnesium chloride‏ ("ج في ‎«Ja 0.Y E120‏ ‎١‏ ملي جزيئي) طوال 0 دقائق عند ١7م.‏ حدث تبلور فورى على طول مع طرد الحرارة. برد خليط التفاعل إلى ١7م‏ باستخدام حمام ثلج/ماء. قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم تم صبه على 1111401 ‎Sle‏ مشبع و ‎(EtOAc‏ ضبط ‎PH‏ ‏عند ‎١‏ بواسطة ‎Sle NHACI‏ مشبع وفصلت الطبقات. ‎Jue‏ الطور العضوي بواسطة © محلول ملحي مشبع؛ جفف على (802504)؛ رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض (75جم من هلام السليكا ‎silica‏ هيكسانات ‎hexanes/EtOAc‏ )1: صفر = ا: #)) ليعطى منتج على هيئة بلورات عديمة اللون )£08 ‎(ITY come‏ درجة الانصهار: 9١١٠م ‎ESI-MS‏ كتلة/شحنة ؛ 37 + ‎[MH]‏ كتلة/شحنة ‎[M-H]-YYY‏ ‏"-أسيتيل أمينو-*-بيوتيريل-؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Acetylamino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo‏
‎OH 0 0 0‏ ‎NH CF; NH‏ 0 ‎oP‏ ا ل أضيف إلى محلول من بيريودينان ديس مارتين ‎Dess-Martin periodinane‏ )¢ 01 مجم مغلا ملي جزيئي) في ‎(Je Y.o ) DCM‏ عند درجة حرارة الغرفة ‎Y‏ -أسيتيل ‎-١ Jo sid‏ هيدروكسى- بيوتيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎acetylamino-5-(1-hydroxy-butyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo‏ ‎Yée )‏ مجم آلا ملي جزيئي) . قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة سساعة ثم خفف بواسطة 210/2 وتم ‎dua‏ على خليط ‎Na2SO3[ele ١ :١‏ مائي مشبع. غسل الطور العضوي مرتين بواسطة 3 مائى؛ محلول ملحي مشبع؛ جفف على (2504:) ورشح. ركزت المادة المرشحة في فراغ لتعطى مركب العنوان ‎vv)‏ مجم ‎JAY‏ إنتاج) ‎Ye‏ على هيئة منتج بيج اللونء ‎(ESI-MS‏ كتلة/شحنة ‎(M+H] + ١‏ كتلة/شحنة 11-770 ‎[H‏ ‏"-أمينو -*-بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎Amino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 0 0 0 0 _ _ .> مرحت 0 —- ‎CF; NH‏ ‎NH,‏ 0 ل أذيب 7-أسيتيل أمينو -ه بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض ‎ve‏ بنزويك ‎YY) 2- Acetylamino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجمء؛ ‎١700‏ ملي جزيئي) في ‎(Je Y.€) MeOH‏ أضيف ماء )000 ‎(ls See‏ متبوعاً بإضافة 4 مركز ‎TOE)‏ ميكرولتر) نقطة بنقطة. سخن خليط التفاعل إلى ١٠م‏ لمدة ساعة ليعطى معلق لونه أصفر فاتح. خفف خليط التفاعل بواسطة ‎(EtOAc‏ تم صبه على ‎BtOAc/sle‏ وضبط ‎PH‏ عند ‎A‏ بواسطة ‎KHCO3‏ مائي مشبع. غسل الطور العضوي ‎TO‏ بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على ‎(Na2S0)‏ ورشح ركزت المادة المرشضحة في مح 0
\Yo ‏فراغ. نقيت البقية التي تم الحصول عليها بواسطة استشراب عمود وميض (١٠جم من‎ ‏صر -: 0 ليعطى المركب‎ 1 ) hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ silica ‏هلم السليكا‎ Ve + Yq. ‏كتلة/شحنة‎ :ESI-MS ‏مجمء 87/) على هيئة رغوة عديمة اللون.‎ ١ A) ‏العنوان‎ ‎[M-H]-Y AA ‏كتلة/شحنة‎ ([M+H]
Sit ؛٠-ليثيم ‏فلورو‎ Y= ‏-(7-بيوتيريل-؟؛ 4 -ثنائي أوكسو‎
N-(6-Butyryl-2,4-dioxo-7- ‏سلفوناميد‎ Stuer (J Ym ‏هيدرو 211 كينازولين‎ .trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 0 0 0 0 0 0” ‏ا جه‎ >. ‏مب‎ ‎CF; NH, CF; NTO
H ١ ‏تم تحويل 7-أمينو © -بيوتيريل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ «OV ‏مجم‎ 5 ) 2-Amino-5-butyryl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏فلورو ميثيل-٠؛ ؛ -ثنائي‎ Y= ‏ملي جزيئي) إلى 17-(7-بيوتريل-؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎
N-(6-butyryl-2,4-dioxo-7- ‏هيدرو -211-كينازولين-١-يسل ( -<ميثان سلفوناميد‎ ‏على هيئة‎ trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide Yo
CN) ‏مجم؛ 84 إنتاج) تابعاً للطريقة نفسها الموصوفة‎ YAR) ‏بلورات عديمة اللون‎ ‏؛ -ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو-‎ ؛7-)ليثيإ-ىسكوثيم-١(‎
N-[6-(1-methoxy-ethyl)-2,4-dioxo-7- ‏كينازولين-؟"-يل]-ميشان سلفوناميد‎ 1 ‏درجسسة‎ trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]-methanesulfonamide
M-TAY ‏كتلة/شحنة‎ (M+H] + 344 ‏كتلة/شحنة‎ ESIMS ‏الانصهار: 775-777م»‎ £0 [H ‏فلورو‎ eH ‏-هيدروكسى -بيوتيل)- ا 2 -ثنائي أوكسو‎ ١ ‏مثال : حرح(‎
N-[6-(1-Hydroxy- ‏؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-7-يل]-ميثان سلفوناميد‎ ؛٠-ليثيم‎ butyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- Ve methanesulfonamide ‏مخ‎
‎OH 0 8 0:‏ _ 0 لمان ‎NTR _— NTR‏ مب 0 ‎oF: N AL‏ أضيف إلى محلول من ‎Yds) TN‏ ؟-ثنائي أوكسو-7-ثلاثشي فلورو ‎YO‏ ميثيل- ‎٠‏ ؛- ثنائي هيدرو -211-كينازولين -"-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-(6-butyryl-2,4-‏ ‎dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide‏ ‎١777 (aaa TY)‏ ملي جزيئي) في ‎THF‏ (؟مل) و ‎VY) NaBH4 ¢(J—") MeOH‏ مجمء 7.77 ملي جزيئي) جزء بجزء طوال ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ‏ساعة؛ تم صبه على خليط من ماء و ‎EtOAc‏ ثم ضبط عند ‎£-Y PH‏ بواسطة إضافة ١ع‏ ‎ve.‏ من ‎(Se HCL‏ غسل الطور العضوي مرتين بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على ‎¢(Na2SO4)‏ رشح وركزت المادة المرشحة في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض ( ‎٠‏ جم هلام السليكا ‎١:١ ) DCM/MeOH silica‏ صفر-4: ‎)١‏ ليعطى مركب العنوان (94 مجم؛ ‎(IV)‏ على هيئة بللورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ؟؟7: ‎cp YY‏ 591348: كتلة/شحنة 247 + ‎[M+H]‏ كتلة/شحنة 44 7-[01-] مثال ‎:١7‏ 1-7[؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -فيوران -7-يل)-١-ثلاثي‏ فلورو ميثيل-٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211-كينازولين -7-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[2.4-Dioxo-‏ ‎6-(tetrahydro-furan-2-yl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏ثلاثي بيوتيل-( ‎of‏ © -ثنائي هيدرو “فيوران-؟-يل) -ستثانان ‎Tributyl-(4,5-‏ ‎.dihydro-furan-2-yl)-stannane‏ ‏برد محلول من ؟؛ ‎SEY‏ هيدرو فيوران ‎V6) «Ja V+.Y) 2,3-dihydrofuran‏ ملي جزيئي) في ‎THE‏ لامائي ‎(eh)‏ إلى-٠<م.‏ أضيف محلول من ‎٠١7( tBuli‏ 2 ‎Yo‏ في بنتانء ‎VY Wa ٠٠١‏ ملي جزيئي) نقطة بنقطة. قلب المحلول الأصسفر عند-١‏ م لمدة ‎٠١‏ دقائق ثم عند درجة الصفر المئوية لمدة ‎٠٠‏ دقيقة. برد خليط التفاعل ‎Wem od‏ وأضيف 81735001 ‎«Ja ©Y.Y)‏ 59 ملي جزيئي) نقطة بنقطة ليعطى محلول عديم اللون ‎alia‏ عند درجة الصفر المئوية لمدة 90 دقيقة. أضيف ‎NHAC‏ مشبع مائي نقطة بنقطة واستخلص خليط التفاعل بواسطة ‎(E20‏ استخلص الطور المائي اضافياً بواسطة ‎E00‏ ‏مح ا
لكا وجففت الأطوار العضوية المتحدة على ‎«(Na\2S04)‏ رشحت وركزت في فراغ. تم تقطير ‎٠‏ البقية الخام تحت فراغ ‎YE‏ ملي بار عند 8١5١م‏ وقطرت البقية مرة أخرى تحت فراغ ‎YY‏ ‏ملي بار عند 584١م‏ لتنتج مركب العنوان (©*جم؛ + )1( على هيئة سائل لونه أصفر فاتح. "-أسيتيل ‎gis‏ —0—)£ ؛ ‎Sle‏ هيدرو -فيوران-7-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل- إبستر ميثيسل حمض بنزويك ‎2-Acetylamino-5-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-4-‏ ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎oO . ©‏ 0 مرخ ا ‎ad‏ 32 ) ‎NH‏ ين ‎CF; om RE‏ ‎١‏ > 0 أضيف إلى محلول من 7-أسيتيل أمينو- 8 يودو-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر 9 ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ ض ‎٠١( ester‏ جمء؛ ‎YO‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان؛ ‎DB‏ بيوتيل-(5؛ ‎Sto‏ ‏هيدرو -فيوران-؟ -يل) ‎Y¥.4) tributyl-(4,5-dihydro-furan-2-yl)-stannane olor‏ جم؛ ‎YAY‏ ملي جزيئي)؛ ‎(Ph3P)4 Pd‏ ثم ‎TY.Y Ja £.0Y) EGN‏ ملي جزيئي). سخن خليط التفاعل عند ارتجاع لمدة ‎YA‏ ساعة ليعطى معلق بنى اللون والذى ترك ليبرد إلى ‎TO‏ درجة حرارة الغرفة. رشح خليط التفاعل خلال قمع ملبد و ركزت المادة المرشحة تحت فراغ نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض (هلام السليكا تعنانى )1 ¢ ‎[EtOAC‏ هيكسانات 5))) ليعطى مركب العنوان (. لا ‎aa‏ 87/) على هيئة بلورات لونها بيج؛ درجة الانصهار: ‎a) YOu Yo‏ 1-188م: كتلة/شحنة 02 + ‎[MH]‏ ‎Yo‏ "-أسيتيل أمينو-©-(رباعى هيدرو -فيوران 7 -يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Acetylamino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-trifluoromethyl-‏ -2 ‎benzoic acid methyl ester‏ ض ا
كا 0 0 0 0 و 0 ما 0 مما ‎serra J‏ ‎CF; NH CF3 NH‏ ل ل تم رج محلول من ؟-أسيتيل أمينو -م0-(؛ ؛» ‎(SEO‏ هيدرو -فيوران-7-يل)-؛- ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(4,5-dihydro-furan-2-‏ ‎\Y.Y) yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ ‎460٠‏ ملي جزيئي) في ‎THF‏ جاف ‎(Je Yoo)‏ تحت 112 )0 بار) عند درجة حرارة الغرفة في وجود نيكل رانى ‎Raney nickel ٠‏ ) جم ‎(B113W «Degussa‏ لمدة £7 ‎dela‏ ثم رشح خليط ‎Jeli)‏ خلال قمع ملبد وركزت المادة المرشحة في فراغ لتعطى منتج العنوان (1.0 جم؛ ‎)71٠0‏ على هيئة زيت أصفر اللون. 21-185م: كتلة/شحنة ‎TY‏ + [تربي]. ‎Vo‏ "-أمينو -*-(رباعى هيدرو “فيوران-7-يل)-؟ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎)-Amino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎methyl ester‏ 0 0 0 0 ”0 0 هي ‎CF; NH CF; NH,‏ ‎Ao‏ ‏برد محلول من 7-أسيتيل ‎sud‏ -ه -(رباعى هيدرو -فيوران -7-يل)- ؛ -ثلافي © - فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-‏ ‎(aa AYO ) triffuoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 05 ملي جزيئي) في ‎MeOH‏ ‏(١٠٠مل)‏ وماء (١٠مل)‏ إلى درجة الصفر المئوية. أضيف 112504 مركز ‎AA)‏ ملء ‎٠١١٠©‏ ملي جزيئي) نقطة بنقطة. ارتجع المحلول لمدة £0 دقيقة برد إلى درجة حرارة ‎(Ad yall‏ خفف بواسة تلج ‎ele‏ واستخلص بواسطة ‎EtOAc‏ جفف الطور العضخوي ‎«(Na2S04) Yo‏ رشح وركز في فراغ. نقيت البقية بواسطة استشراب عمود وميض (هلام السليكا ‎١ silica‏ 6 ©/210/هكسانات) ليعطى منتج العنوان ) 8.7 جم؛ ‎TA‏ 0 على هيئة ‎YYaA‏
© بلورات عديمة اللون ‎٠‏ درجة الانصهار: ١173م‏ 1158طم: كتلة/شحنة ‎Ya.‏ + ‎[M+H]‏ ‎YEN‏ ؛-ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -فيوران -7-يل)-7-ثلاتي فلورو ميثيل-٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو - 211-كينازولين-"-يل]-ميثان سلفوناميد ‎N-[2,4-Diox0-6-‏ ‎(tetrahydro-furan-2-yl)-7 _trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl]-‏ ‎methanesulfonamide‏ ‏بشم - لم 0 توح ‎CF; NH, CF;‏ عولج محلول من 7-أمينو-8-(رباعى هيدرو -فيوران-7-يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(tetrahydro-furan-2-yl)-4-‏ ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ( تج 1 ملي جزيئي) في 111 لامائي ‎(JY)‏ بواسطة ‎(CCI30)2CO‏ (184 مجم ‎٠" A‏ ملي جزيئي). قلب المحلول الناتج ‎٠‏ أصفر اللون عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎V0‏ دقيقة وثم أضيف ‎ae ATV) EON‏ 515« 51 ملي جزيئي). تكون معلق غليط القوام والمخفف بواسطة ‎SY THF‏ (١٠مل).‏ قلب المعلق لمدة "ساعات عند درجة حرارة الغرفة. أضيف ‎VYVY) CH3SO2NH NH2‏ مجم؛ ‎1.5١‏ ملي جزيئي) وقلب التفاعل لمدة ساعة ثم عولج خليط التفاعل بواسطة ‎NaOH‏ ‏مائي ( ‎VE eda VEE)‏ ملي جزيئي) وقلب المحلول البرتقالى-الأحمر الناتج لمدة ساعة 2° عند درجة حرارة الغرفة حمض خليط التفاعل إلى ‎PH‏ +- ؛ بواسطة ‎HCl‏ مائي (؛ع) واستخلص بواسطة ‎(EtOAc‏ جفف الطور العضوي ‎«(Na2S04)‏ رشح وركز في فراغ. أخذت البقية في ‎DCM‏ و سحق. جمع المعلق عديم اللون بواسطة الترشيح الفراغ وجفف اضافياً في فراغ عند ٠م ‎and‏ المنتج العنوان (7.77 جم؛ ‎(JAY‏ على هيئة بلورات عديمة اللون. درجة الانصهار: ‎a YoV-Yot‏ 015م: كتلة/شحنة 344 + ‎[M+H]‏ ‏فصلت الاينانتيومرات بواسطة استشراب مركز انحراف استقطابى. تم القيام بتحاليل ‎HPLC‏ باستخدام نظام متضمن مضخة 1-62008 ‎Merck-Hitaschi‏ مزدوجة مع ‎٠‏ - كاشف ‎Merck-Hitaschil 14500 Diode Amay‏ والمقياس الطيف ‎Merck-Hitaschi‏ ‏مح
AR
X Yo.) Chiralpack AD-H ‏ميكرولتر و عمود‎ 0+ (ls ‏صمام حقن‎ dLahrom D-7000 © .٠١ :٠١ :80 ‏يستعمل للتشغيل خليط من هيكسان/ايثانول/ميثانول‎ (pe 1 ‏دقيقة‎ ١7.١7 = ‏وقت الحفظ‎ :١ ‏مل/دقيقة اينانتومرى‎ ١ ‏تدفق المذيب هو‎ ‏دقيقة.‎ ١5.84 = ‏وقت الحفظط‎ :١ ‏اينانتتومرى‎ ‏تم تركيب المنتجات التالية عن طريق طرق ممائثلة.‎
SEE Y= (Jt - ىسكوثيإ-١ ‏[لا-ثنائي فلورو ميثيل-7-(‎ 1 AY ‏مثال‎ ‎N-[7- ‏أوكسو-ا؛ ؛-ثشائي هيدرو -211-كينازولين-"-يل]-ميشان سلفوناميد‎ ٠5
Difluoromethyl-6-(1-ethoxy-ethyl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
L
0 0 1 _ ©. Fo
F 1 N 0 [M+H] + YVA ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS "H-NMR (CDCls, 400 MHz) 9.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.33-3.48 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 6.9 Hz, 3H) Ye [MH] + 4٠١ ‏كتلة/شحنة‎ tAPLES ¢p ) +0 190 ‏درجة الانصهار:‎ ‏فلورو‎ يشالث-١-)ليثيإ-ىسكورب-١(-7-وسكوأ‎ EE YN] YE ‏مثال‎
N-[2,4-Diox0-6-(1- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-١"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ 4 ١ ‏ميثيل-‎ Yo propoxy-ethyl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl}- methanesulfonamide
YY4A
VE
0 0 H
A OO
CF; NTO
H
[M+H] + £) + ‏كتلة/شحنة‎ tAPLES ca) +0 190 ‏الانصهار:‎ 4a ‏-ثنائي أوكسو - لأ -ثلاشي فلورو‎ $ ‘ Y ‏-(ا “بيوتوكسى -إيثيل) ب‎ 3 N-] . ١ 5 ‏مثال‎ ‎N- [6-( 1 -Butoxy- ‏سلفوناميد‎ Ole ( J ‏ميثيل ا 6 -ثتائي هيدرو -211-كينازولين بدا‎ ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide 0 0 H 0
CF; No ©
H
[M+H] + $Y ‏شحنة ؛‎ WEES :API-ES ‏كم‎ AL ‏درجة الانصهار‎ IK ‏مثال 16: [-7+23-(ا-أيزو بيوتوكسى-إيثيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎
N-[6-(1-Isobutoxy- ‏<ميثان سلفوناميد‎ (Sr Y= ‏ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو 211 كينازولين‎ ethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide A 0 0 H
CF; NP 0
H Vo
JM+H] + £Y¢ ‏كتلة/شحنة‎ (APES ‏مح‎
VEY
H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.39 (d,
J =6.3 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 5.9 Hz, 6H) ‏17-]7-(ا-بيوتوكسى-إيثيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7١-ثلاثي فلورو‎ DY ‏مثال‎ ‎18-]6-01- ‏هيدرو -117-كينازولين-*-يل)-ميثان سلفوناميد‎ (Smt ؛٠-ليثيم‎
Cyclopentyloxy-ethyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl]-methanesulfonamide ye
CA
NS
CF; ‏تم‎ 0 1 [M+H] + 477 ‏57ام؛ 0185م: كتلة/شحنة‎ :١44 ‏درجة الانصهار:‎ ‏(ا- إيثوكسى-بيروبيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ TENE YA ‏مثال‎ ‎N-[6-(1-Ethoxy- ‏؛ -ثنائي هيدرو -1177-كينازولين-"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ؛٠-ليثيم‎ propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Ye. methanesulfonamide
L
NR
CFy ‏تم‎ © (M+HJ +) + ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 11.98 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.23-3.31 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.56-1.72 (m, 2H), 1.10 (t, J =7 Hz, 3H), 0.92 (t, 727 Hz, 3H) ‏مح‎
VEY
‏-بيوتيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-1؛‎ ىسكوثيم-١‎ )= IN] :19 J
N-[6-(1-methoxy-butyl)-2,4- ‏سلفوناميد‎ Ce (dr Y= ‏؛ثنائي هيدرو -117-كينازولين‎ dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ~ 0 0 0
YL 8” 00
CF; NTO
H
M+H][+£) + ‏كتله/شحنه‎ ESI-MS
H-NMR (CDCls, 400 MHz) 9.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), Ve 4.57 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.39-1.76 (m, 4H), 0.96 (t,J=8Hz, 3H) -١7-)ليتيسأ-ورولف ‏7-ثلاثي‎ ٠ ‏ء ؛ -ثنائي أوكسو-7-(؟‎ 1-17 :٠١ ‏مثال‎ ‎N-[24- ‏ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-“-يل)-ميثان سلفوناميد‎
Dioxo-6-(2,2,2,-trifluoro-acetyl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl]-methanesulfonamide 0 ‏ناب‎ JY ‏لي‎ ‎00 ‎CF; N 0
H
[M-H]— 417 ‏كتله/شحنه‎ (ESEMS ca Y10-Y1Y ‏درجة الاتصهار:‎ Vo ‏أيزو بيوتيريل-7» 4 -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4؛-‎ FN ‏؟:‎ ١ ‏مثال‎ Y.
N-(6-Isobutyryl-2,4-dioxo-7- ‏ثنائي هيدرو -117-كينازولين- "-يل)-ميثان سلفوناميد‎ trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 0 0 H 00 60 ‏للم‎ 0
H
١ 1 yet [M+H] + 344 ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS cp 771-744 ‏الانصهار:‎ 3a -١7-وسكوأ ‏مثال 7؟: 17-[7-(١-هيدروكسى-7-ميثيل-بروبيل)-ء ؛ ثنائي‎ ٠١ 88-]6- ‏ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211- كينازولين-“-يل)-ميثان سلفوناميد‎ (1-Hydroxy-2-methyl-propyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
NTS
CF; NSP 0
H
(M+H]F 45 ‏كتله/شحنه‎ cESEMS ‏درجة الانصهار: 778-777 م‎
SY ‏مثال 1-77 -(١-ميتوكسى-7-ميثيل-بروبيل)-؛ ؛ ثنائي أوكسو‎
N-{6-(1- ‏فلورو ميثيل-٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211- كينازولين-“"-يل)-ميشان سلفوناميد‎
Methoxy-2-methyl-propyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide > ‏ل‎ ‎CF; ‏دك‎ 0 (M+H]+ ٠45 ‏درجة الانصهار: 776-777 551148: كتله/شحنه‎ يثالث-١7/-)لي-7- ‏؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-(رباعى هيدرو -بيران‎ NYE ‏مثال‎ ‎N-[2,4-Dioxo- ‏هيدرو -117-كينازولين-؟-يل)-ميثان سلفوناميد‎ SEE ؛٠-ليثيم ‏فلورو‎ ‎6-(tetrahydro-pyran-2-yl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide Yo ‏مح‎
Veo
NR
CF; NSP ©
H
(MAH £4 A ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS ca 180-775 ‏الانصهار:‎ da ‏مثال 8 1-2 -(7-هيدروكسى-بروبيل)-7؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎
N-[6-(3-Hydroxy- ‏؛ -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-؟"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ؛٠-ليثيم‎ propyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- methanesulfonamide ‏-يلوكسى)-بروب- ١-ينيل ]-؛ -ثلاثي‎ ١ ‏"-أمينو -5-[7-(رباعى هيدرو -بيران-‎ 2-Amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .prop-1-ynyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Veo 2 06 TS
Bo F.C NH, ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض‎ (DUE 5350 gael T ‏سخن محلول من‎ 5.86 ‏جم‎ Y ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎tetrahydro-2-(2- ‏ملي جزيئي)؛ رباعى هيدرو -7-("-بروبينيلوكسى)-211 -بيران‎ TO copper iodide ‏ملي جزيئي)؛ يوديد نحأاس‎ ١. ٠ ‏مل‎ ٠١ 4( propynyloxy)-2H-pyran (1) ‏(ثلاثي فينيل فوسفين) ثنائي كلوريد بالاديوم‎ AB ‏ملي جزيئي) و‎ ١79 ‏مجم؛‎ 20) ‏في‎ (oe ‏ملي‎ «OA ‏مجم‎ ٠ V) bis(triphenylphosphine)palladium (II) dichloride ‏ساعة تحت‎ ١١ ‏إلى ارتجاع لمدة‎ (de 10) EON ‏و‎ (Ja V0) dioxane ‏ثنائي اوكسان‎ ‏ثم ترك الخليط ليبرد إلى درجه حرارة الغرفه؛ رشح و خففت المادة‎ nitrogen ‏نتروجين‎ ٠ ‏بواسطة 82012. غسل هذا الخليط مرة بواسطة ماء. ثم جفف الطور العضوي على‎ ‏رشح وركز في فراغ. نقى المنتج الخام‎ ٠ ‏لامائي‎ sodium sulfate ‏كبريتات صوديوم‎ )١ :٠ hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ 1+ silica ‏بواسطة استشراب وميض (هلام السليكا‎ ‏مح ا‎
VE
From sind ‏ليعطى زيت برتقالى اللون؛ والذى اعيد بلورته في هيكسانات ليقدم‎ ‏هيدرو -بيران-"-يلوكسى)-بروب-١-ينيل ]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ =) 2-amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-prop-1-ynyl}-4- ‏حصمصض بنزويك‎ Yo ‏على‎ (AVY ‏ملي جزيثي»‎ 5.0 aa V.0n ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
YOA aim ia BS ESIMS a AA ‏هيئه مسحوق لونه بنى شاحب؛ درجه الانصهار‎ .]11+13[+ ‏هيدرو “بيران-7- يلوكسى)-بروبيل ]-؛ -ثلاثي فلورو‎ sel) Imo ‏"-أمينو‎ ‎2- Amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl]- ‏ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Vo 2 "Se Ce, CO,Me -١-بورب-)ىسكولي-7-ناريب“ ‏قلب معلق من 7-أمينو -8-[3"-(رباعى هيدرو‎ 2-amino-5-[3-(tetrahydro- ‏ينيل [-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ٠.٠ ) pyran-2-yloxy)-prop- 1-ynyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ve ‏في‎ (1) + ؛مجم7٠0(‎ carbon ‏على كربون‎ palladium ‏ملي جزيئي) وبالاديوم‎ 1.١١ a hydrogen ‏دقيقة تحت هيدروجين‎ 7١ ‏عند درجه حرارة الغرفه لمدة‎ (Je) ©) THF ‏(*بار). ثم رشح الخليط وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هلام‎ sel) Yo ‏ليعطى "-أمينو‎ )١ :* hexanes/EtOAc ‏هيكسانات‎ silica ‏السليكا‎ ‎2- ‏هيدرو بيران- ؟-يلوكسى)-بروبيل]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Er amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-propyl} -4-trifluoromethyl-benzoic acid
ESI «sl ‏على هيئه زيت عديم‎ )789 (udm ‏جم )0.0 ملي‎ 4 ) methyl ester ‏دقيقة).‎ 1.7٠١ ‏وقت الحفظ‎ MH] 384 ‏كتله/شحنه‎ (MS ؛٠-ليثيم ‏أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ SEE ‏1-[-(7-هيدروكسى-بروبيل)-؛‎ ‎N-[6-(3-Hydroxy-propyl)- ‏هيدرو 117 كينازولين--؟-يل)-ميثان سلفوناميد‎ Jt 2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ve
YY4A
‎Vey‏ ‎XL oo > CLE, SO,Me‏ عولج محلول من ‎el) Tom sud=Y‏ هيدرو-بيران-7-يلوكسى)-بروبيل]- ؟-ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎7-amino-5-[3-(tetrahydro-pyran-2-‏ ‎aa) ) yloxy)-propyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 8‏ لالا.؟ ملي جزيئي) في ‎(Jo) +) THE‏ بواسطة ‎١94 came YVR) )0030(2 CO‏ ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة 10 دقبقه تحث نتروجين 01008©0. أضيف إلى هذا المحلول ‎YVY cdo + FA)EBN‏ ملي جزيئي) نقطه بنقطه وخفف الخليط اضافيا بواسطة ‎Yo) THE‏ مل)؛ وقلب ‎sad‏ ¥ ساعات اخرين عند درجه حرارة الغرفه. ثم عولج الخليط © اضافيا بواسطة ‎٠ ©) CH3SO2NHNH2‏ مجمء 1.907 ملي جزيئي) وقلب لمدة ‎١١‏ ساعة عند درجه حرارة الغرفه. أضيف هيدروكسيد صوديوم ‎sodium hydroxide‏ مائي (اج؛ ‎٠‏ ملء ‎٠‏ ملي ‎(Sue‏ بشكل تالى وقلب المحلول لمدة “"ساعات عند درجه حرارة الغرفه. حمض الخليط بواسطة حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مائي (؛ ع) حتى ‎PH‏ = -؛ ثم خفف بواسطة ‎(EtOAc‏ فصلت الطبقات وغسل الطور العضوي مرة ‎٠‏ - بواسطة ماء ثم جفف على كبريتات صوديوم ‎sodium sulfate‏ لامائي ؛ رشح وركز في فراغ. اخذ الصلب الابيض الذي تم الحصول عليه في ‎EtOAc‏ وقلب عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعه. رشح المعلق وجفف الصلب الابيض. ثم اخذ هذا الصلب في ‎THF‏ ‏وحمض هذا المحلول بواسطة حمض هيدروكلوريك مائي (؛ج). ركز الخليط في فراغ ليعطى صلب ‎pan‏ والذى اعيد بلورته في ‎EtOAc‏ ثم نقى هذا الصلب بواسطة 0 استشراب وميض (هلام السليكا معناذه ‎٠٠‏ هيكسانات ‎)٠:7 hexanes/EtOAc‏ ليعطى ‎—N‏ ‏[7-("-هيدروكسى-بروبيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛ ‎SEE‏ ‏هيدرو 211-كينازولين-- ‎١‏ -يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(3-hydroxy-propyl)-2,4-dioxo-7-‏ ‎trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ) ٠مجسمء‏ 7 ملي جزيئي؛ 13( على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 7-767 7م ‎ESI-MS | ٠‏ كتله/شحنه ‎(M+H]+ YAY‏ ‎YY4A‏
[ ‎YEA‏ ‎1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.04 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 3.48 (m, °‏ ‎.2H), 3.18 (s, 3H), 2.83, (m, 2H), 1.74 (m, 2H)‏ مثال ‎YT‏ تحزت-( ‎١‏ هيدروكسى-7-ميثوكسى-بروبيل)-7؛ ؛ -ثنائي أوكسو- -ثلاثي فلورو ميثيل-٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -117-كينازولين-7-يل)-ميثان سلفوناميد ‎N-‏ ‎[6-(1-Hydroxy-3-methoxy-propyl)-2.,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏"-أمينو -05-(3-ميثوكسى-بروب-١ينيل)-؛‏ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميشيل حمض بنزويك ‎2-Amino-5-(3-methoxy-prop- 1-ynyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎.methyl ester Vo‏ ‎i 0 °‏ 0 © اسن ‎I‏ ‏ملم مرا باون ‎Fe 2 34 NH,‏ ظهر محلول من ‎(OEE 5250 gael T‏ فلورو ميثيل-إستر ‎Jodie‏ حمض بنزويك ‎acid methyl ester‏ عز معدت 1-5 نبطاء 17م 11نا-1000-4- 70-5 2-2701 (تجي ‎AA‏ ‏ملي ‎(is‏ و ‎EBN‏ (7؟مل) في ثنائي اوكسان ‎dioxane‏ جاف ‎(Je YY)‏ بواسطة ارجون ‎argon‏ خلال ‎١١‏ دقيقة أضيف ‎T+ 0) (Ph3P)2PACI2‏ مج ‎١.475‏ ملي جزيني)؛ ‎Cul‏ ‎١1( YO‏ مجم) و 7-ميثوكسى -بروبين ‎(de ٠ ) 3-methoxy-propyne‏ 71.4 ملي جزيئي) وسخن الخليط إلى 200 لمدة ‎٠٠١‏ دقيقة. بعد ‎cupid‏ رشح خليط التفاعل وخففت المادة المرشحه بواسطة ‎(EtOAc‏ غسل بواسطة ماء و محلول ملحي مشبع و جفف على ‎(Na2504)‏ اعطى تبخر المواد الطيارة بقيه منقيه بواسطة ‎Dla) MPLC‏ السليكا وعزاني هيكسان حلقى ‎)٠:4 cyclohexane/EtOAc‏ لينتج مركب العنوان (4 ‎٠.5‏ جم 978/) على ‎٠‏ هيثئه صلب لونه بيج؛ درجه الانصهار ‎111-٠١١‏ م. ‎sisal‏ -5-(3-ميثوكسى بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Amino-5-(3-methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ -2 ‎.ester‏ ‏مح
‎١4‏ ‎So‏ ‏: 0 0 0 ‎x‏ ‎Tok — held‏ ‎E F‏ ‎NH, . NH,‏ ; أضيف إلى محلول من ؟-أمينو- 0 ‎(Ji V mgr mS Sua)‏ ؛ -ثلاقي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(3-methoxy-prop-1-ynyl)-4-‏ ‎trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ) 1٠جم؛‏ 4-19 ملي جزيئي) في ‎MeOH‏ ‎٠ )‏ مل)ء محلول كبريتيد صوديوم ‎(Wa VY.
Ez ١ ) sodium sulfide‏ 4 ملي ‎ve‏ جزيئي) بشكل تالى؛ يتبعه محلول ‎HCI ٠١‏ مائي ‎VY)‏ ؟ ملء ‎١١7.45‏ ملي جزيئي) ‎٠‏ سخن خليط التفاعل إلى 5م لمدة 14 ساعه؛ برد ورشح على سليات. اعطى تبخر المادة ‎Cu) and yall‏ اصفر و المنقى بواسطة ‎axa) ORP-C18 3 sac) MPLC‏ الجزئ ‎١١-٠‏ ‏ميكرو جزئ) مع ‎٠:١‏ 11307 /ماء ‎٠.‏ اتحدت الاجزاء المحتويه على المنتج؛ قطر الاسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ و استخلص طور الماء بواسطة ‎(EtOAc‏ غسل الطور العضوي ‎TO‏ بواسطة محلول ملحي مشبع وجفف على ‎(Na2SO4)‏ وازيل المذيب في فراغ ليعطى مركب العنوان (لا 37 ‎٠‏ جمء ‎\Y‏ 7( على هيثه مسحوق لونه ابيض ‎٠‏ درجه الانصهار 894- ‎51١‏ م ‎IR‏ (ميكرو سكوب ‎FTIR‏ في الانتقال): ‎١97‏ مترء ‎VIVE‏ ثانيه ‎mans‏ ‏"-أيزو سياناتو-ه-(3-ميثوكسى-بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-Isocyanato-5-(3-methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic‏ ‎.acid methyl ester‏ 0 0 0 17 و — ‎~o x oo”‏ ‎Z Su ’ ’ N‏ ‎Fr Tr No 7٠6‏ ‎Yo‏ فى قارورة جافه مطهرة بواسطة ارجون ‎J «argon‏ محلول من ‎Y‏ -أمينو -ه -(؟- ميتوكسى“بروبيونيل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(3-‏ ‎methoxy-propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ) 4 جي 904..
Yo. ‏مل) إلى درجة الصفر المئثوية و عولج نقطة‎ £.Y) ‏جاف‎ toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ ad (Je 5.5 ٠ ( toluene ‏في تولوين‎ phosgene ‏بنقطة بواسطة محلول من فوسجين‎ ‏تيار بطئ من فوسجين وسخن خليط التفاعل إلى ارتجاع لمدة ساعتين. نفخ ارجون خلال‎ ‏مجم؛ +( على هيئه بقيه‎ VIA) ‏المحلول الاصفر وقطر المذيب تاركا مركب العنوان‎ ‏الخطوة التاليه.‎ Jal ‏زيتيه؛ نقى بشكل مائي من‎ ٠ "H-NMR (CDCls, 360 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.75 (t,J = 8 Ve .Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.10 (t, J = 8 Hz, 2H)
Nm fae ‏-[7-(”-ميثوكسى-بروبيل)-؛ ؛-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎
N-[6-(3-Methoxy-propionyl)- ‏؛-ثنائي هيدرو -117-كينازولين-؟"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ Yo 2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 2 0 9 Q ~ o “~ A
PO
‏أضيف ببطء محلول من 011350287832 )11 مجم؛ 000-+ ملي جزيئي) في‎ ‏قطرة بقطرة إلى محلول من 7-أيزو سياناتو-*-(3-ميثوكسى-بروبيونيل)-‎ )لم١(‎ THF 2-isocyanato-5-(3-methoxy- ‏فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ SOE ‏مجم 1.040 ملى‎ VT ‏ف‎ propionyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo ٠١١ ‏لمدة‎ 4d yall ‏جاف )1.¥ مل). بعد تقليب الخليط عند درجه حرارة‎ THF ‏جزئ) في‎ ‏دقيقة. ركز خليط‎ ٠١ sad ‏واستمر التقليب‎ (Je ١*7 ؛ج١( ‏دقيقة؛. أضيف 3 مائي‎ ‏وغسلت بواسطة ماء. استخلص الطور المائي بواسطة‎ EtOAc ‏التفاعل واخذت البقيه في‎ ‏اتحدت كل الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة محلول ملحي مشبع‎ (cd at) EtOAc ‏وبخر المذيب حتى الحفاف منتجا مركب العنوان (194 مجم؛‎ (Na2SO4) ‏وجففت على‎ Eo ‏؟؟) على هيئه مسحوق ابيض اللون؛ درجه الانصهار 191-1485 م.‎ ‏أوكسو--ثلاشي‎ EE T(r on aa Ton gam) UN
NA[6-(1- ‏فلورو ميثيل-٠؛ ؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-*-يل)-ميشان سلفوناميد‎ ‏مح‎
Yel
Hydroxy-3-methoxy-propyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ° quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
Aa Jae s~ ‏ليما‎ © NOs
OLE - ‏الببذب”‎ ‏-ثنائي أوكسو-7-ثلاثي فلورو‎ EY (Jar ou $Y) TUN ‏عولج محلول‎
N-[6-(3-methoxy- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين -؟-يل)-ميثان سلتفوناميد‎ 4 ؛٠-ليثيم‎ propionyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ‏عند درجه‎ (JV) MeOH ‏جزيئي) في‎ set - TAA ‏مجم؛‎ ١ A) methanesulfonamide | © ‏ملي جزيئي) أضيف جزء بجزء طوال‎ ٠.07 cpaaVV) 1108114 ‏حرارة الغرفه بواسطة‎ ‏مائي و‎ HCl ‏فترة ؟ ساعات . بعد اختفاء المادة البادئه» حمض خليط التفاعل بواسطة ؟ج‎ ‏خفف بواسطة ماء. استخلص الطور المائي بواسطة 20/2 (مرتين)؛ اتحدت الأطوار‎ ‏العضوية؛ غسلت بواسطة محلول ملحي مشبع وجففت على (0082504 وبخرت. نقى‎ ‏جزئى‎ pan) RP-CI8 ‏(عمود‎ MPLC ‏المسحوق الابيض الذي تم الحصول عليه بواسطة‎ ٠ ‏اتحدت الاجزاء المحتويه على المنتج؛‎ LY ‏8؟ ميكرو جزئ) بواسطة [011301/ماء‎ ‏الطور‎ Jue EtOAc ‏المتبقى بواسطة‎ (all ‏قطر اسيتو نيتريل و استخلص الطور‎ ‏وازيل المذيب في فراغ‎ (Na2SO4) ‏العضوي بواسطة محلول ملحي مشبع و جفف على‎ ‏مجم؛ 794) على هيئه مسحوق لونه ابيض؛ درجه الانصهار‎ ١١7( ‏ليعطى مركب العنوان‎ ‏اللااحكدام.‎ 6 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.80 (br s, 1H), 10.35 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.65 (d, 1 = 6 Hz, 1H), 4.98 — 4.92 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 1H), 3.42 Yo .— 3.35 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.86 — 1.67 (m, 2H) ‏للامثله التاليه؛ الا اذا تمت ملاحظة طريقه اخرى في‎ HPLC ‏استخدمت طريقه‎ Yo ‏المثال:‎ ‏مزدوجه مع‎ Cilson 1 ‏باستخدام نظام متضمن مضخات‎ HPLC ‏تم القيام بتحاليل‎ ‏صمام حقن حلقى‎ ¢(ESI) Finnigan AQA ‏و المقياس الطيفى‎ Cilson UV/VIS 152 ‏كاشف‎ ‏مح‎ ov — ‏ميكرو‎ V.0 waters xterra MSC18 ‏ميكرو لتر و عمود‎ 8٠0 Joop injection valve ‏محتوى على‎ acetonitrile ‏تدريج من ©/ إلى 7960 اسيتونيتريل‎ Dade ‏مم‎ 00 X ‏اد‎ ‏إلى‎ ٠ ‏دقائق: من‎ ١ ‏إلى‎ ١ ‏دقيقة: 78 130؛‎ ١ ‏كما يلى: صفر إلى‎ TFA 98 ‏مل/دقيقة. سجلت‎ ٠١# ‏تدفق المذيب‎ .CH3CN 756 : ‏دقائق‎ A ‏إلى‎ ١ ‏من‎ ¢CH3CN ٠ ‏لكل المركبات الجديدة.‎ (rt) ‏اوقات الحفظ‎ Ye ‏باستخدام النظام التالى والطريقه التاليه:‎ HPLC ‏تم القيام بتحاليل‎ 04-١ ‏للامثلة‎ ‎Finnigan LTQ Linear ‏مرتبط ب‎ LC-MS: Capillary LC Agilent ‏نظام‎ ‏تدفق:‎ ta 0 ٠ ‏مم 0.¥ ميكرو متر حفظ عند‎ ٠١ 361 xterra MS 018 ‏عمود:‎ ¢iontrap Ye ammonium ‏ماء + ¥ ملي جزيئي اسيتات أمونيوم‎ 1A ‏ميكرولتر/دقيقة؛ طور متحرك:‎ TO ‏حمض‎ /.+.+ © + acetonitrile ‏حمض فورميك؛ 8: اسيتونيتريل‎ 0.00 + acetate 33 7٠٠80 ‏دقيقة عند‎ ١ ‏دقائق؛‎ 9 AB 7٠٠0 ‏ع0ه]؛ تدرج: صفر إلى‎ acid ‏فورميك‎ ‎A 7) ee ‏ددقائق اعادة اتزان عند‎ (A Yee ‏عودة إلى‎ ‏فلورو ميثيل 7 76-(-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل)-؟؛‎ SEVENTY ‏مثال‎ ‎N-[7- ‏-ثنائي هيدرو -211-كينازولين-؟"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ 4 ١ ‏أوكسو-‎ Sit
Trifluoromethyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 1-methyl-5- ‏تم تحضير ١-ميثيل-* -ثلاثي بيوتيل ستانانيل-111 -بيرازول‎ ‏المطلوب لتفاعل الازدواج الموصوف لاحقا وفقا للطريقه‎ tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏التاليه:‎ Yo 1 A
NC) — NC Se ‏ملء‎ £.Y) diisopropylamine ‏أضيف إلى محلول من ثنائي أيزو بروبيل امين‎ ‏ج في هيكسانات‎ ٠١٠ ede VA) ‏لامل) عند -8//ام؛ نلن8-«‎ ١( THF ‏مكافئ) في‎ ٠١ ‏مكافئ). قلب الخليط لمدة 10 دقيقة قبل إضافة محلول من ميثيل بيرازول‎ ٠١١ chexanes ‏دقيقة؛ أضيف‎ Ye ‏بعد‎ THF ‏في‎ (o> Fe YEN JY) methylpyrrazole ‏مكافئ) ثم ترك الخليط ليصل إلى درجه حرارة الغرفه طوال ؟‎ ٠١١ eda 4 ) Bu3SnCl ‏ب‎ ‏مح‎
١ ‏مل) ثم‎ You ( ‏دقيقة وقلب طوال الليل عند درجه الحرارة هذه. ثم صب الخليط في ماء‎
NaHCO3 ‏اتحدت الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة‎ EtOAc ‏استخلص مرتين بواسطة‎ ٠ ‏مشبع وجففت على على (0482504. التركيز في فراغ و التجفيف قدموا زيت اصفر اللون‎ ‏المستخدم بدون تنقيه اضافيه.‎ (a> 5.( (Yagi and coll. Heterocycles 1997, 45(8), 1643-1646.) ‏"-أمينو-؛ -ثلاثي فلور ميثيل-*©-(7-ميثيل-211-بيرازول-7-يل)-إستر ميثيل حمض‎ 2- Amino-4-trifluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid ‏بنزويك‎ ‎.methyl ester 1 pon
OL] — 0”
F
2- ‏وزن 7-أمينو-*-يودو-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏(/أاجم؛ 3 ملي‎ Amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye 1-methyl-5- ‏-ثلاثي بيوتيل ستانانيل-111 -بيرازول‎ ٠ -ليثيم-١ ‏جزيئفي) و‎ ‏مكافى) في هواء وأضيفوا في قارورة‎ ٠.١١ pa ٠. 3 tributylstannanyl- 1H-pyrazole (7) ‏كلوريد بالاديوم‎ SLB ‏مجففه بواسطة لهب. أضيف ثنائي (ثلاثي فينيل فوسفين)‎ ‏مكافئ) وثنائي‎ ١15 aa 7.١ A) Bis(triphenylphosphine)palladium (II) dichloride ‏الخليط إلى‎ jaa ee ‏ساعة عند‎ VA ‏وقلب الخليط لمدة‎ )لم٠٠١(‎ dioxane ‏اوكسان‎ ٠ ‏إلى‎ hexanes ‏الجفاف. نقى المنتج الخام بواسطة استشراب وميض (هيكسانات‎ ‏أميئنو - 3 -ثلاثي فلورو ميثيل-ه - “-ميثيل-‎ - ١ ‏ليعطى‎ (ّ : )hexanes ‏هيكسانات‎ [EtOAc 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2- ‏1-بيرازول- ؟-يل)-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏على هيئه صلب‎ (77 can 1 ) methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏دقيقة).‎ 5.٠5 ‏وقت الحفظ‎ [M+H]F 700١7 ‏كتله/إشحنه‎ :ESI-MS) ‏برتقالى اللون.‎ te
SA ‏7-[>-(-ثلاثي فلورو ميثيل-7-(7-ميثيل-213-بيرازول-ايل)-؛‎
NA{7- ‏أوكسو — ؛-ثشائي هيدرو -177-كينازولين-"-يل)-ميثان سلفوناميد‎ ‏ماطف‎
Trifluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- 8 quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ;
Sl Sa ‏تاب - اتاب‎
F ° (Gr YU Jp 2H Asam Y) mole ssl ‏أضيف ١-أمينو-؛ -ثلاثي‎ 2- Amino-4-trifluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3- ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Ye و)لم٠٠‎ ) DCM ‏في‎ (um ‏ملي‎ ١5.4 ‏عتمعده-(ار ( 7 جم‎ acid methyl ester ‎«da V+ V) 7‏ © مكافى)؛ 6030(200) )9.¥ جمء ‎LAC‏ + مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعتين قبل التركيز في فراغ للجفاف. اذيبت العجينه ‏الناتجه في ‎V+) THF‏ مل) و أضيف 2 (١١٠٠جم ‎٠١١‏ مكافئ). قلب ‎ءلم١٠#.4‎ )ع١( ‏مائي‎ NaOH ‏الخليط عند درجه حرارة الغرفه لمدة ساعه. أضيف محلول‎ ٠ ‏مكافئ) وقلب الخليط لمدة ساعة عند درجه حرارة الغرفه. ثم تم صب الخليط في ماء و‎ ١ ‏استخلص الطور المائي بواسطة 8001. اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على‎ ‏نقى المنتج الخام بواسطة‎ ٠ ‏وركزت في فراغ لتعطى صلب خام (لا جم)‎ (Na2SO4) ‏ركزث الاجزاء‎ (EtOAc ‏إلى‎ (4:1) hexanes ‏استشراب وميض (12:0/82/هيكسانات‎ ‎te‏ المحتويه على المركب النهائى في فراغ من اجل تقديم صلب لونه مائل للابيض عولج هذا الصلب بالموجات الصوتيه في 1014 ورشح الراسب الناتج وجفف في فراغ ليعطى مركب العنوان (؟ ‎(LEA aa‏ على هيئه صلب لونه مائل إلى الابيض. ‎ESIMS)‏ كتله/شحنه ‎M+H]+ 47‏ وقت الحفظ ‎5.7٠١‏ دقيقة). ‎"H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 11.7 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.70 (s, ‎.1H), 7.55 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (s, 3H) ‏؛-ثنائي‎ Y= ‏تريازول-؛-يل)‎ [YY IHG) VN YA ‏مثال‎ Yo ‏هيدرو-؟11 -كينازولين-؟-يل) -ميثان‎ Jit ؛٠- ‏فلورو_ميثيل‎ Y= ‏أوكسو‎ ‎YY4A yoo
N-[6-(1-methyl-1H-[1 2 3]triazol-4-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4- ‏سلفوناميد‎ ° dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide ‏"-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-*-(7-ميثيل-211 -بيرازول-؟-يل)-إستر ميثيل‎ 9-amino-4-trifluoromethyl-5-trimethylsilanylethynyl-benzoic acid ‏حمض بنزويك‎ ١ .methyl ester <b i Si [ 0
PO 0”
F z NH
F Fl 2 ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل-إستر ميثيل‎ sre ‏أضيف إلى محلول من ؟-أمينو‎ ‏جم؛‎ ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ve ‏ثلاثي ميثيل سيليل‎ Jif (Je) +) BBN »)لم٠١(‎ DCM ‏ملي جزيثي) في‎ 0٠ 2١ ‏مجم‎ TAY ( CI3Pd(PPh3)2 ¢ ‏مكافئ)‎ ٠.8 cde ٠١" ) trimethylsilyl ethynyl ‏الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجه حرارة‎ ls .)ئفاكم٠‎ A cpa) VY ) Cul ‏مكافئ) و‎ ‏نقى المنتج الخام بواسطة‎ ٠. ‏الغرفة. ركز المحلول في فراغ ليعطي زيت بني اللون‎ ((ve: Yo) hexanes ‏عه /2)0/هيكسانات‎ J) hexanes ‏كروماتوجراف وميض (هيكسانات‎ TO ‏ليعطي 7-أمينو-؛-ثلاثي فلورو ميثيل -ك-ثلاثي ميثيل سيلانيل ايثينيل-إستر ميثيل حمض‎ 2-amino-4-trifluoromethyl-5-trimethylsilanylethynyl-benzoic acid methyl ‏بنزويك‎ ‎YoV.¢ ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS) ‏على هيئه صلب برتقالى اللون.‎ )790 pa 1.70) ester ‏دقيقه).‎ VY ‏وقت الحفظ‎ (M+H]+ 2-amino- ‏"-أمينو -©-ايثينيل-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ا‎ fo oot 0 >
SOL - ‏ل‎ ‎F ‎NH F :
F 2 NH
F Fe 2
YYaA
Yor ‏ميثيل سيلائيل‎ Dota ‏أضيف إلى المحلول من ١-أمينو -؛-ثلاثي فلورو‎ 2-amino-4-trifluoromethyl-5- ‏بنزويك‎ aes ‏ميثيل‎ al ‏ابثينيل‎ ‏ملي جزيئي) في‎ 5.77 cx Y.70) trimethylsilanylethynyl-benzoic acid methyl ester ‏مكافئ) وقلب المحلول‎ 7 cdo ٠١# ‏(اج‎ THF ‏في‎ TBAF ‏محلول من‎ ¢(Je¥ +) THF ‏دقائق. أزيل المذيب في فراغ وأذيب الزيت الخام‎ ٠١ ‏الناتج عند درجه حرارة الغرفة لمدة‎ © (Na2S04) ‏مشبع وماء؛ جفف على‎ NHAC ‏الطور العضوي بواسطة‎ Jue (AcOEt ‏في‎ ‏وركز في فراغ ليعطي زيت لونه احمر غامق. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ ‏ايثينيل- ؛-ثلاثي فلورو‎ - *- gud=Y ‏ليقدم‎ ((¥:)) hexanes ‏وميض (2:0/82/هيكسانات‎ 2-amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏كتله/شحنه‎ (ESI-MS) ‏على هيئه زيت برتقالى اللون.‎ (100 «axa YOu) methyl ester ٠ ‏وقت الحفظ 2.60 دقيقه).‎ [M+CH3CN+H]* 780"
OTH Ge ‏فلورو ميثيل-©-(١-ثلاثي ميثيل سيلائيل‎ (DEE ‏"-أمينو‎ ‎9-Amino-4-trifluoromethyl-5-(1- ‏بنزويك‎ aes Jie ‏تريازول-؛ -يل)-إستر‎ \ .trimethylsilanylmethyl-1H-[1 2,3]triazol-4-yl)-benzoic acid methyl ester
NS 9 ٍِ Dé pen 0
CLT ‏لي‎ ‎2 NH, ’ NH,
F yo 2-amino-5-ethynyl- ‏"-أمينو - ؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ tS ‏ملي جزيئي)‎ ٠١١7 ‏مجم‎ ) 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
XY) sodium ascorbate ‏أجزاء من أسكوربات صوديوم‎ ء)لم٠١‎ ء1/١(‎ BuOH/H20 ‏لمدة ؟ يوم. خفف‎ Adal ‏يوم قلب الخليط الناتج عند درجه حرارة‎ v0 ‏مكافئ) كل‎ 5 (Na2S04) ‏الخليط بواسطة ماء ثم استخلص بواسطة 001م8. جفف الطور العضوي على‎ ov. ‏وركز_ في فراغ ليعطي ١-أمينو-؛ -ثلاثي فلوروميثيل-5-(١-ثلاثي ميثيل سيلائيل‎ 2-amino-d- ‏حمض بنزويك‎ dive ‏تريازول-؛-يل)-إستر‎ [eV TT 1117 dal trifluoromethyl-5-(1-trimethylsilanylmethyl-1H-{1 2.3]triazol-4-yl)-benzoic acid مح
Yov ‏مجمء؛ )13( على هيئه عجينية صلبه بنيه اللون المستخدمه في‎ ٠١( methyl ester ([M+CH3CN+H]+ £10.71 ‏كتله/شحنه‎ :ESI-MS) ‏الخطوة التالية بدون تنقيه إضافية.‎ ‏وقت الحفظ 0 8.© دقيقه).‎ ‏تريازول-؟-يل)-إستر ميثيل حمض‎ ]١ oF Im THE ليثيم-١(-*-ونيمأ-"‎ ١ 2-amino-5-(1-methyl-1H-[1,2,3 Jtriazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏بنزويك‎ ‎.methyl ester 6 ? Ny 0 = 2 ‏بح‎ Tn
F Fl 2 -117- ‏ميثيل سيلانيل ايثينيل‎ (D0) mode ‏؟-أمينو-؛ -ثلاثي فلورو‎ ud ‏تريازول-؛ -يل)-إستر ميثيل حمض بنزويك -1-5لوطاعسهه 1ن -4-مصنحصه-2‎ [YoY 2 vo ٠ ) (1-trimethylsilanylmethyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-benzoic acid methyl ester
THF ‏في‎ TBAF ‏بعد إضافة محلول من‎ )لم٠١(‎ THE ‏ملي جزيئي) في‎ ٠١٠١١ ‏مجم؛‎ ‏دقيقه. أزيل‎ Vo ‏ملء ؟ مكافئ)؛ قلب الخليط عند درجه حرارة الغرفة لمدة‎ Y.YO »جا١(‎ ‏جفف على‎ cole ‏الطور العضوي بواسطة‎ Jug ./80018 ‏المذيب في فراغ وأخذت البقية في‎ ‏زيت بني اللون. نقى المنتج الخام بواسطة‎ had EIA ‏في‎ Sos (Na2sO4) ~~ ¢-
LLC [EtOAc J(3:)) 85 CLS [EIOAC) ay فارجوتامورك‎ ‏تريازول-؛ -يل)-؛-‎ [VF oF F1H- ليثيم-١‎ (- ‏لينتج "-أمينو -ه‎ ((£:1) hexanes 2-amino-5-(1-methyl-1H- ‏حمض بنزويك‎ fis ‏ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ 0/07 ١ ‏مجم‎ 8 ) [1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester 267 ‏وقت الحفظ‎ [MH 70٠١ ‏كتله/شحنه‎ ESI-MS) ‏على هيئه صلب لونه أصفر‎ £0 ‏دقيقه).‎ ‎]١ 7 FH ليثيم-١(-0-)ونيمأ ‏"-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل‎ Yo 2-(4-chloro- ‏تريازول-؛ -يل)-؛-ثلاثي_فلورو_ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎
YYaA
٠١ phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1H-[1,2,3 Jtriazol-4-y1)-4-trifluoromethyl- ° .benzoic acid methyl ester
N=N 0 ‏يمحا‎ ‏تب - ب‎ ‏كر مرح بماك م‎ 0- 0 ‏هه‎ ‏تريازول-؛ -يل)-؛ -ثلاثي فلورو‎ ]١ © FIFTHS eV) sid ol 2-amino-5-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-y1)-4- ‏ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ ١4 ‏مجم؛‎ Y¢+) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester chlorophenyl chloroformate ‏وأضيف كلورو وفورمات كلوروفينيل‎ dioxane ‏اوكسان‎ Yo ‏الخليط لمدة ساعة عند ١٠٠7م. أزيل المذيب في فراغ‎ (AS " ‏ميكرولترء‎ YYY) ‏مل). بعد المعالجه بالموجات الصوتيه؛ أزيل الراسب‎ V0) hexanes ‏وأضيفت هيكسانات‎ ‏ليعطي مركب‎ Je ‏بواسطة الترشيح؛ غسل بواسطة هيكسانات 85 و جفف في فراغ‎ ‏:كتلة/شحنة‎ ESI-MS) ‏للأبيض‎ Jib cla ‏على هيئه‎ )7977.5 aaa) ‏العنوان‎ ‏وقت الحفظ 1.77 دقيقه).‎ (M+H]+¢c0.0 Y. “Veg ‏تريازول-؟-يل) -7ء ؛-ثنائي‎ [Yo ؛[-111-ليئيم-١(-‎ 7-1
N-[6- ‏ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين-*-يل) -ميثان سلفوناميد‎ (1-methyl-1H-{1,2,3]triazol-4-y1)-2,4- dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏ألمت - لمت‎ mh FL, ° ]١ 7 [-113- dda Jmo—{ sd ‏نيب 7-(4-كلورو -فينوكسي كربونيل‎ 2-(4-Chloro- ‏تريازول-؛ -يل)-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ © phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1H-[ 1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl- ١ 1
١4 dioxane ‏مجم 0.01 ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان‎ Y1 +) benzoic acid methyl ester
YY) NHNH2 0113502 ‏(94؟ ميكرولتر + ؟ مكافئ) و‎ t-pr2Net ‏بعد إضافة‎ .)لم٠‎ ) ‏مكافئ)؛ قلب المحلول لمدة ساعتين عند ١٠٠م. أزيل المذيب في فراغ وجفف‎ Y ‏مجم؛‎ TO ‏(#مل) و؛ بعد المعالجة بالموجات‎ DOM ‏المنتج الخام في فراغ لمدة ساعتين. ثم أضيف‎ ‏ساعة رشح الصلب الناتج» غسل بواسطة‎ ١١ ‏الصوتيةء وضع المحلول في مجمد لمدة‎ ‏؛ -ثنائي‎ X= ‏تريازول-؛ -يل)‎ ]١ of ؛1-111-ليثيم-١(-7[-17 ‏وجفف ليعطي‎ DCM ‏فلورو ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو-؟11 -كينازولين-*-يل) -ميثان‎ يثالث-١-وسكوأ‎
N-[6-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سسلفوناميد‎ Ye ‏على هيئه صلب‎ (VA ‏امجمء‎ ٠ ) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏وقت الحفظ‎ ON+HYM4+CHIF 446.6 ‏كتله/إشضحنه‎ :ESEMS) ‏لونه مائل للأبيض.‎ ‏دقيقه).‎ YY "H-NMR 01150 ‏ى4-‎ 400 MHz) 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.16 (s, 3H). Vo - ‏-ثنائي أوكسو‎ Y= (JY ‏“بيرازول‎ 2H ‏مثال ¥4: 11 -[ 76-(*-ميثيل‎ ‏-ميثان‎ [Ort ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ SU ‏-ثلاثي_فلورو ميثيل -٠؛ ؛‎
N-[6-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Yo
Uae ‏ميثيل‎ يثالث-7(-١-‎ Jabba digs (Eom Jae . ‏تركيب‎ ‎3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2- ‏-بيرازول‎ 1H- ‏ميثوكسى -ايثيل)‎ Yo trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole 3- ‏-بيرازول‎ TH ‏"-ميثيل -١-(7-ثلاثي_ميثيل سيلائيل ميثوكسى -ايثيل)‎ oY )- ٠- ‏و ©-ميثيل‎ methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1h-pyrazole ve
S-methyl-1-2- ‏-بيرازولن‎ 1H- ‏سيلانيل ميتوكسى | -يثيل)‎ Jue trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole
Th ‏سمخ + مص ا هم‎
YY4A
"٠
THF ‏جم؛ ١مكافئ) في‎ ٠١7١ ‏في زيت معدني؛‎ ٠ ( NaH ‏أضيف إلى معلق من‎ Yo ‏ملي جزيئي) نقطة‎ ٠8 «Ja Y.1¢) 3-methyl pyrazole ‏7-بيرازول -ميثيل‎ (Je ٠ ) ‏وقلب الخليط عند درجة الصفر‎ )ئفاكم١‎ <a 9.1 ) SEM-CI ‏بنقطة بعد ساعة؛ أضيف‎ ‏دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. أضيف ماء ثم استخلص‎ Fo ‏المتوية لمدة‎ ‏(”مرات) اتحدت الأطوار العضوية؛ غسلت بواسطة محلول‎ AcOEt ‏الطور المائي بواسطة‎ ‏وركزت في فراغ. نقى المنتج الخام بواسطة‎ (Na2SO4) ‏ملحي مشبع؛ جففت على‎ 7 1١/١ ١( hexanes <luSa EtOAc ‏إلى‎ hexanes ‏كروماتوجراف وميض (هكسانات‎
CHE ‏ميثوكسى -ايثيل)‎ Sle die (DET) diet ‏خليط من‎ hed - ‏و ©-ميثيل‎ 3-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole ‏بيرازول‎ ‏ميثوكسى -ايثيل) -111 -بيرازول -1-1-2ط5-06‎ dda ليثيم_يثالث-"‎ (-١ )/96 ‏جم‎ 7 ) )١ :١ NMR ‏(نسبة‎ trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-1H-pyrazole Yo .(¢ :) hexanes Ulu [EtOAc ‏في‎ + .00 of TLC) ‏على هيئة مشروب عديم اللون‎ - ‏"-ميثيل -*-ثلاثي بيوتيل ستانائيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سيلائيل ميثوكسى‎ 3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- ‏-بيرازول‎ 1H- ‏ايثيل)‎ Ye. .ethyl)-1H-pyrazole
Those, + ‏صل سمخ‎
SnBu, ‏ميثيل‎ يثالث-؟(-١-‎ ert ‏خليط من‎ ١ :١ ‏أضيف إلى محلول محتوى على‎ 3-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy- ‏سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) 1117 بيرازول‎ - 111- ‏و ©-ميثيل -١-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل)‎ ethyl)-1H-pyrazole ‏جم؛‎ ٠ 5( 5-methyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)- 1H-pyrazole ‏بيرازول‎ ‏ج في هيكسانات‎ ٠.3( «5013 ep VAS ‏عند‎ )لم٠٠١(‎ THF ‏ملي جزيئي) في‎ Veet 70 ‏درجة الحرارة أقل من -6لأم. ثم‎ Calida ‏نقطة بنقطة بينما‎ )ئفاكم١‎ ca 5.4 8 tributyltin ‏دقيقة عند -8/م قبل إضافة كلوريد ثلاثي بيوتيل قصدير‎ Te ‏قلب الخليط لمدة‎ ‏حأ‎
يا ‎٠ 4) chloride ©‏ ملء ‎١‏ مكافئ) (حفظت درجة الحرارة أقل من -0م). قلب الخليط عند - ‎a VA‏ لمدة ‎9٠‏ دقيقة ولمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. أضيفت الهكسانات ‎hexanes‏ إلى الخليط وأزيلت المادة الغير مذابة بواسطة َ الترشيح. أعطى تركيز المحلول في فراغ؛ مشروب عديم اللون نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسائات ‎hexanes‏ إلى ‎(A+/¥ +) hexanes UluSa [EtOAc‏ ‎٠‏ ليعطي #-ميثيل ‎So‏ بيوتيل ستانانيل -١-(7-ثلاثي‏ ميثيل سيلائيل ميثوكسى - ايثيل) -111 -بيرازول ‎3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-‏ ‎ALY) ethyl)-1H-pyrazole‏ مجم؛ 4 77) على هيئة مشروب عديم اللون. ‎TLC)‏ ع ؟3.. في 2:0/86/هيكسانات ‎hexanes‏ ©: ©3(. "-أمينو -5-[ ©-ميثيل -7-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) ‎CoH‏ ‏بيرازول -٠"يل‏ ] -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -5]-5-وستناة-2 ‎methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl- Ye‏ ‎.benzoic acid methyl ester‏ و 1 ‎oy Tod‏ 0 هم ‎E‏ ‎Fr hk . NH,‏ ‎F‏ ‏وزن 7-أمينو © يودو 4 -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎AY) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ © مجمء ‎٠.195‏ ملي جزيئي) و *-ميثيل ‎(O00‏ بيوتيل ستانائيل -١-(7-ثلاثي‏ ميثيل سيلانيل ميثوكسى - ايثيل) -111 -بيرازول ‎3-methyl-5-tributylstannanyl-1-(2-trimethylsilanylmethoxy-‏ ‎١ pas AV) ethyl)-1H-pyrazole 6‏ مكافئ) في هواء وأضيف إلى قارورة مجفف بلهب. أضيف ‎AE‏ ثلاثي . ‎dss‏ فوسفين ‏ ثائي ‏ كلورو . بالاديوم ‎١١ 1) bistriphenylphosphinedichloropalladium‏ مجمء ‎60٠‏ مكافئ) أضيف ثنائي اوكسان ‎(Je V0) dioxane‏ وقلب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة عند 24 بخر الخليط إلى فح
ل الجفاف. نقى المنتج بواسطة كروماتوجراف وميض (هيكسانات ‎hexanes‏ إلى ‎[EtOAc‏ هيكسانات ‎:١( hexanes‏ ¢(( ليعطي "-أمينو ‎J-o-‏ #-ميثيل -7-(7-ثلاثي ‎die 0°‏ سيلائيل ميثوكسى -ايثيل) ‎2H‏ -بيرازول -7-يل ] -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-[5-methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-‏ ‎pyrazol-3-y}]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ) 1 مجمء ‏ م( على هيئة عجينة لونها أفر ‎(ESI-MS)‏ كتلة/شحنة 0.5 + ‎[MH]‏ وقت الحفظ 4 1.5 دقيقة) ‎eo 1-5 (- N‏ -7-(7-ثلاثي ميثيل سيلائيل ميثوكسى -ايثيل) -211 - بيرازول -؟-يل ] ‎X=‏ 4 -ثنائي أوكسو ‎VE‏ -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ <كينازولين ‎V7‏ كيل { -ميثان سلفوناميد ‎N-{6-[5-methyl-2-2-‏ ‎trimethylsilanylmethoxy-ethyl) -2H-pyrazol-3-yl] -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- Ye‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide‏ ‎$e‏ > 0 1 لم ‎J‏ 0 م ‎“OCT‏ — ل 0 ترح : ‎a! NH,‏ ‎FE‏ ‏أضيف إلى محلول من ١-أمينو ‎Jigar Jom‏ -7-(7-ثلاثي ميثيل سيلانيل ميثوكسى -ايثيل) ‎2H‏ -بيرازول ‎drt‏ ]-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-[5-methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-‏ ‎١99 pan 1 ( yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) في ‎(Je ٠١( 0037 YO‏ محتويين على ‎٠ 00) EN‏ ملء ؛مكافئ)؛ ‎£V) (CCI30)2 CO‏ 1 مجم ©.؛ مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ثم ركز في فراغ إلى الجفاف. أذيبت العجينة الناتجة في ‎(Je) +) THE‏ وأضيف 113502170112 ‎٠ 9(‏ مجم؛ ١مكافئ).‏ بعد تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dels‏ أضيف محلول مائي من ‎NaOH‏ (١ع؛‏ ١ملء‏ ١مكافئ).‏ قلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة ‎YY4A‏ yy
AcOEt ‏حرارة الغرفة. ثم صب الخليط في ماء واستخلص الطور المائي بواسطة‎ ‏وركزت في فراغ لتعطى‎ (Na2SO4) ‏اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على‎ (cd at) ‏إلى‎ hexanes ‏صلب خام. نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هيكسانات‎ ‏©-ميثيل -7-(7-ثلاثي ميثيل‎ 1 (- N ‏ليعطي‎ ))١ :Y) hexanes blu [EtOAc ‏-ثنائي. أوكسو -لا -ثلاتي‎ Y= [dV ‏“بيرازول‎ 2H ‏سيلانيل ميثوكسى -ايثيل)‎ YO
N-{6-[5- ‏-ميثان سلفوناميد‎ { JV ‏فلورو ميثيل -٠؛ 4-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-7- ‏مجم؛‎ 5 ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide ‏وقت‎ [M+H] + 574.6 ‏كتلة/شحنة‎ ESI-MS) ‏؟؟) على هيئة عجينة لونها أصفر.‎ ‏الحفظ 0.19 دقيقة).‎ Ve ‏-ثلاثي‎ Vo ‏؛-ثائي أوكسو‎ X= (Jr ‏6-(*-ميثيل 77 “بيرازول‎ [- N
N[6- ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏فلورو ميثيل -٠؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ ٠ (5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏م‎ ‎5 ‏ض‎ ‎( ‏بم © ل‎ NN © ‏يم‎ ‏فم - حم‎ : ١ ‏توح‎ 0 F ‏تمس‎ 0 ‏-؟-(7-ثلاثي_ميثيل سيلائيل‎ dfseo [1-3 (- 1# oe ‏أضيف إلى محلول‎ 8 ‏-ثلاثي فلورو‎ Vo ‏-ثائي أوكسو‎ EY [de ‏بيرازول‎ 2H ‏ميثوكسى -ايثيل)‎
N-{6-[5- ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -“-يل { -ميثان سلفوناميد‎ 4 ؛٠-‎ dis methyl-2-(2-trimethylsilanylmethoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl] -2,4-dioxo-7- ‏مجمء؛‎ ١ 2 ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide «¢\) EtOH ‏في‎ HCI ‏محلول من‎ (Je ©) dioxane ‏ملليجزئ) في ثنائي اوكسان‎ «YT YO ‏ملء ؟مكافئ). قلب المحلول عند 0م لمدة 4 ساعات. أزيل المذيب في فراغ‎ 2 yg ‏رشح الصلب؛ء غسل‎ DCM ‏وعولجت العجينة الناتجة بالموجات الصوتية في © مل من‎
X= ‏-؟-يل)‎ dso 211- ‏7-(*-ميثيل‎ [- N ‏وجفف في فراغ ليعطي‎ DCM ‏بواسطة‎ ‎] OY ‏-ثلاثي فلورو ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ V2 ‏+؛-ثنائي أوكسو‎ Ve
N-[6-(5-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4- ‏-<ميثان سلفوناميد‎ ‏مجمء 707( على هيئة صلب‎ © 1) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏أبيض.‎ ‏وقت الحفظ 5.176 دقيقة)‎ [M+CH3CN+H] + 66.4 ‏كتلة/شحنة‎ :ESI-MS) "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 12.0 (s, 1H), \. 10.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
Gt Y= ‏-بيرازول -؟-يل)‎ 2H ‏-ثنائي ميثيل‎ 0 (¥)=1 [- NY ‏مثال‎ ‏؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -#-يل ] -ميثان‎ Oise ‏-ثلاثي فلورو‎ Vo ‏أوكسو‎ ‎N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4- ‏سلفوناميد‎ Ye .dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide 13- ‏-*#-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول‎ Jive SEY ١٠ ‏تركيب‎ ‎.dimethyl-1H-pyrazole ‎1.5 ‏-بيرازول‎ 1H- ‏ميثيل‎ Simo) + ‏-بيرازول‎ 1H ‏ميثيل‎ SEF ١
Butler, D. E.; Alexander, S. M. J. Org. Chem. 1972, 37(2), dimethyl-1H-pyrazole .215-220)
Ho ‏ا‎ 2 or 0 ct ‏مل 0 ملي جزيثي) إلى‎ £.Y0) methylhydrazine ‏أضيف ميثيل هيدرازين‎ v. ‏ملء 86 ملي‎ ٠١ ¥) 4.4-dimethoxy-2-butanone ‏؛ -ثنائي ميثوكسى -7-بيوتانون‎ ‏جزيئي) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة اقل من 75م وقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏مكافئ) مع التقليب.‎ ٠١7 ‏مل‎ Tg) ‏مائي‎ HCL ‏ساعة. تم صب الخليط في‎ NT ‏لمدة‎ ‏قاعدي. استخلص‎ PH ‏مائي حتى أصبح‎ NaOH 70+ ‏فراغ ثم أضيف‎ (2 MeOH ‏أزيل‎
Vio ‏مرات). اتحدت الأطوار العضوية؛‎ T) diethyl ether ‏الخليط بواسطة اثير ثنائي إيثيل‎ - 117- ‏ميثيل‎ SUEY ١١ ‏وركزت في فراغ لتعطى خليط من‎ (Na2504) ‏جففت على‎ 1,5- ‏ميثيل -111 -بيرازول‎ So «V5 1,3-dimethyl-1H-pyrazole ‏بيرازول‎ ‏على هيئة مشروب أصفر‎ (730 con V.YY) )١ ‏؛:‎ NMR ‏(نسبة‎ dimethyl-1H-pyrazole ‏اللون والمستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ Ve 1,3-dimethyl-5- ‏-ثنائي ميثيل -5-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول‎ 7 ١ ١ .tributylstannanyl-1H-pyrazole
Th + Ar — Ch
SnBu, - ‏ثائي أيزوبروبيل أمين‎ Ge ‏(محضر‎ LDA ‏محلول .من‎ J) ‏أضيف‎ ‎chexanes ‏ج في هكسانات‎ V1.1) n-BuLi ‏مكافئ) و‎ ٠١ «Je ¥.1) diisopropylamine | ٠ ‏نقطة بنقطة محلول محتوى على‎ a VA ‏عند‎ (Je A+) THF ‏مكافئ) في‎ ٠١١ «da VEY ه١ ‏و‎ 1,3-dimethyl-1H-pyrazole ‏ميثيل -111 -بيرازول‎ SEY ء١ ‏من‎ ١:١ ‏خليط‎ ‎THF ‏في‎ )ئفاكم١‎ aa ¥ ) 1,5-dimethyl-1H-pyrazole ‏ميثيل -111 -بيرازول‎ Slr ‏عند نهاية الإضافة؛ قلب الخليط لمدة‎ La Vem ‏(*مل) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من‎ tributyltin chloride sual ‏دقيقة عند حفلام قبل إضافة كلوريد ثلاثي بيوتيل‎ ©١005 ‏مكافئ) مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أقل من -<70أم ثم قلب الخليط عند‎ ٠١١ ‏مل؛‎ TY) ‏دقيقة وعند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. صب الخليط في ماء ثم‎ Ye ‏لمدة‎ a VA= (Na2S04) ‏(7مرات). اتحدت الأطوار العضوية؛ جففت على‎ AcOEt ‏استخلص بواسطة‎ ‏وركزت في فراغ لتعطى عجينة صفراء نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏ميثيل‎ SUEY) ‏لتنتج‎ (+ :£ +) hexanes GULLS [EtOAc ‏إلى‎ hexanes ‏(هيكسانات‎ | ٠ 1,3-dimethyl-5-tributylstannanyl-1H- ‏-©-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -111 -بيرازول‎ ‏في‎ 0047 af TLC) ‏7771)_على هيئة مشروب عديم اللون‎ aa Y.AA) pyrazole (A+ :Y+ hexanes ‏م10 /هيكسانات‎
"-أمينو -5-(» *-ثنائي ميثيل -211 -بيرازول ‎(JT‏ -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر _ ‎dias‏ حمض بنزويك ‎2-amino-5-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-‏ ‎.trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 0 يال ‎١ i‏ و = لا - لكاب ‎F Fr 2‏ قلب خليط محتوى على 7-أمينو 5370 -؟؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎١ ) 2-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ 4 ملي جزيئي)؛ ‎HUET ١‏ ميثيل -©-ثلاثي ‎Joan‏ ستانانيل -111 -بيرازول -1,3 ‎٠.١ 34 ) dimethyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole ٠‏ مكافئ) ‎Alby‏ ثلاثي فينيل فوسفين ثنائي كلورو بالاديوم ‎cane Y4V) bistriphenylphosphinedichloropalladium‏ مكافئ) في ثنائي أوكسان ‎(Je) ©) dioxane‏ لمدة ‎YA‏ ساعة عند ‎aA ٠‏ ‎JB Cu‏ ثلاثي . فينيل . فوسفين ‏ ثائي ‏ كلورو . بالاديوم ‎bistriphenylphosphinedichloropalladium ve‏ ) )0 مكافئ) وجزء آخر من مشتق ستائيل ‎stannyl‏ ).+ مكافئ) وقلب الخليط لمدة ‎YE‏ ساعة عند ‎a Ae‏ بخر الخليط إلى الجفاف نقى المنتج ‎dal‏ بواسطة كروماتوجراف ‎amy‏ (هيكسانات ‎hexanes‏ إلى ‎[EtOAc‏ هيكسانات ‎))١١ ) hexanes‏ ليعطي "-أمينو ‎Ad 0 «oY )-e-‏ ميثيل -211 - بيرازول ‎(dr‏ -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(2,5-‏ ‎dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Yo‏ ) )10 مجم؛ ‎(7vY‏ على هيئة عجينة صفراء ‎(ESI-MS)‏ كتلة/شحنة ‎[M+H] + ١6207‏ وقت الحفظ 7 دقيقة). 1 -[ 7-7( © -ثنائي ميثيل -211 -بيرازول ‎Y= (rT‏ ؛ -ثنائي أوكسو - -ثلاثي_فلورو ‎EO Jue‏ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎[drt‏ -ميثان - سلفوناميد ‎N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ yy py 1 ‏يار‎ 0 ‏ا 3 مجه‎ “oC rx Fo
F Fl N © ‏-بيرازول -3-يل)‎ 2H ‏ميثيل‎ lime ‏-*-(؛‎ sud=Y ‏أضيف إلى محلول من‎ 2-amino-5-(2,5-dimethyl-2H- ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي‎ ٠.55 ‏مجم؛‎ 1٠ ) pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (CCI30Y2 CO ‏ملء ؛ مكافئ)‎ VV) EON ‏محتوى على‎ (Jo ٠٠ ( DCM ‏جزيئي)‎ ‏؛ 9 مجم؛ 2.0 مكافئ) جزء بجزء. قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين‎ 0-0 ‏وأضيف‎ )لم٠0(‎ THF ‏في‎ Asda) ‏العجينة‎ cod gli ‏وأزيل المذيب .في‎ ‏مجمء ١مكافئ). قلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١4 ) CH3SO2NHNH2 ‏حمضت الطبقة‎ (ACOEt ‏صب الخليط على ماء واستخلص الطور المائي بواسطة‎ ٠ ‏ساعتين‎ ‏مائي ثم استخلص بواسطة 0132عم. اتحدت‎ HCL ‏بواسطة إضافة "ع‎ VV PH ‏المائية إلى‎ ‏وركزت في فراغ لتعطى مشروب بني. نقى‎ (Na2SO4) ‏الأطوار العضوية؛ جففت على‎ te (Yo :7٠( hexanes CLS [EIOAC) ‏المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏؛ -ثنائي‎ Y= (Ur ‏ميثيل 211 -بيرازول‎ Simo (¥)=1 [- 17 ‏لتعطى‎ (EtOAc ‏-ميثان‎ ] drt ‏ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ VE ‏أوكسو‎ ‎N-[6-(2,5-dimethyl-2H-pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‏على هيئة‎ (IY eae TY Y) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide os 4.700 ‏وقت الحفظ‎ M+H] + 4٠8.24 ‏كتلة/شحنة‎ ESEMS) ‏مسحوق أبيض اللون‎ ‏دقيقة).‎ ‎'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 12.1 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). - ‏-بيرازول -؛-يل) -؟؛ ؛ -ثائي أوكسو‎ TH ليثيم-١‎ )=1 1- NYY ‏مثال‎ Yo ‏-كينازولين -7-يل -ميثان سلفوناميد‎ 2H ‏لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء ؛-ثنائي هيدرو‎
محا ‎N-[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H - °‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏"-أمينو -5-(١-ميثيل ‎TH-‏ -بيرازول -؛-يل) ‎(Dt‏ فلورو ميثيل -إستر ‎Jie ٠١‏ حمض بنزويك ‎1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 1 H-‏ ‎.pyrazole‏ ‏\ ‎CO,Me yee‏ ‎CL, F.C NH,‏ وزن ؟-أمينو -*-يودو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎٠ ) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester x‏ مجم ‎se AY‏ جزيثي) و ١-ميثيل‏ -4-(4؛ ؛؛ 0« © -رباعي ميثيل ‎TF A=‏ -ثنائي اوكسابورولان ‎2-amino-5-(1-methyl-1H -pyrazol-4-yl)-4-trifluoromethyl- Js) se 1117 (J Y=‏ ‎VAY) benzoic acid methyl ester‏ مجم؛ ١مكافئ)؛‏ 122003 ‎Y.0 cana YY)‏ مكافئ) وثلاثي فينيل فوسفين ‎triphenylphosphine‏ )£0 مجم؛ ‎١7‏ مكافئ) في هواء وأضيفوا في ‎fe‏ قارورة مجففة . ‎Lael‏ أضيف ‎A‏ (ثنائي بنزيليدين أسيتون) بالاديوم ‎cana © ) bis(dibenzylidenacetone)palladium‏ 5... مكافئ) وأغلقت القارورة بواسطة حاجز. أضيف ثنائي اوكسان ‎(Je 1) dioxane‏ وقلب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ عند 0 م. رشح المحفز وغسل بواسطة ‎(EtOAc‏ بخرت المادة المرشحة إلى الجفاف. نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سليكا جيل ‎silica gel‏ ‎٠ 84‏ /2080/هيكسانات ‎hexanes‏ \/¥ إلى ‎(YN‏ ليعطي "-أمينو -8-(١-ميثيل‏ -111 - بيرازول -؛-يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-4yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ (لا 0.+ ملي ‎(a‏ 777) على هيئة صلب أبيض. ‎ESIMS‏ كتلة/شحنة ‎[MaH] + Foo‏ وقت الحفظ 5.99 دقيقة. فح
1< "-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -5-(١-ميثيل‏ -111 -بيرازول ‎(dt‏ ‎١‏ -؛-ثلاثي ‎gosh‏ ميثيل ‎Ads‏ ميثيل ‏ حمض بنزويك ‎2-(4-chloro-‏ ‎phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1H -pyrazol-4-yl) -4-trifluoromethyl-benzoic‏ ‎.acid methyl ester‏ \ ‎Ny COMe‏ ‎Sr ? I. hye‏ م ‎F.C NH, rc‏ مض 7 ‎١‏ أضيف ؟-كلورو فينيل -كلورو فورمات ‎Y 00) 4-chlorophenyl-chloroformate‏ ميكرولترء ‎(HEY‏ إلى محلول من ‎TH ليثيم-١(-5- sad‏ -بيرازول -4-يل) - ؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methyl-1 77 -pyrazol-‏ ‎VV) 4yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ مجم؛ ‎٠١.8١‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎(da ٠١٠١( dioxane‏ قلب الخليط لمدة ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ عند ‎SAS Yo‏ . بخر الخليط إلى الجفاف استخدم الصلب الأصفر الذي تم الحصول عليه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (وقت الحفظ ‎NEA‏ دقيقة). ‎١ [-‏ -ميثيل ‎THT‏ -بيرازول -؛-يل) -؛ ؛ -ثائي أوكسو ‎v=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين = ‎Jr‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N[6-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-7 -triflucromethyl-1,4-dihydro-2 H -quinazolin-‏ ‎.3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎YY4A‏
٠ » N 0 pon “et Ne — ‏ل‎ SS
F.C by F.C NS 0-7 0 7 114) I-Pr2Net 5 ‏مكافئ)‎ Y.£ ‏مجيمي‎ VY) CH3SO2ZNHNH2 ‏أضيف‎ -١(-0- ‏؟مكافئ إلى محلول من 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو)‎ Als Se ميثيل ‎TH‏ -بيرازول ‎(dtm‏ -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 (4-chloro-phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4- ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ ١49 ana 4 ( trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ~~ T+ اوكسان ‎(Je) V) dioxane‏ قلب الخليط لمدة ‎V4‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ عند 90 م. بخر الخليط إلى الجفاف. سحق المنتج الخام مع هكسانات ‎hexanes‏ و ‎iad DCM‏ المادة المرشحة المتكوئة وغسلت بواسطة هكسانات 88 لتعطى ‎N‏ -[ 73-(١-ميثيل‏ -111 - بيراول -؛ -يل) ‎SUE Y=‏ أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛-ثنائي هيدرو - ‎2H Yo‏ -كينازولين-؟"-يل ‎lie]‏ سلفوناميد ‎N-[6-(1-methyl- 1H-pyrazol-4-yl)-2,4-‏ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
AM+H] + 504 ‏كتلة/شحنة‎ GESIMS ‏على هيئة صلب أبيض.‎ (1€Y cane AT) "H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1
H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H).
V= ‏-ثنائي أوكسو‎ 4 Y= ‏-بيرول -7-يل)‎ TH- ليثيم-١(-76‎ [- 11 ‏؟7؟:‎ Joa ‎YO‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ 4 ‎SU‏ هيدرو -211 -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ‎.quinazolin-3-yl]}-methanesulfonamide
YW
‏فلورو ميثيل -إستر‎ DE (Jr ‏"-أمينو -©-(١-ميثيل -111 -بيرول‎ 2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-y1)-4-trifluoromethyl- ‏ميثيل حمض بنزويك‎ .benzoic acid methyl ester , ١ 006 ‏رم لم‎
CL TT F.C NH, 2- ‏وزن 7-أمينو-*-يودو -؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي‎ ٠١٠١١ ‏ف مجم؛‎ ) amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ee l-methyl-2- ‏-بيرول‎ 1H- ‏بيوتيل ستانانيل‎ SOEY- dis) ‏جزيئي) و‎ ‏مكافئ) في هواء وأضيفوا في قارورة‎ ٠.9 ane 4 ¥) tributylstannanyl-1H-pyrrole ‏أضيف [ ثنائي ثلاثي فينيل فوسفين ] ثنائي كلورو بالاديوم‎ od Je ‏مجففة‎ ‏_مكافئ) وأغلقت‎ ١٠# aaa VYE.0) [bistriphenylphosphine]dichloropalladium ‏وقلب الخليط لمدة ساعة‎ (Je) 1) Dioxane ‏القارورة بواسطة حاجز. أضيف ثنائي اوكسان‎ to ‏أضيف ١-ميثيل -7-ثلاثي بيوتيل ستائيل‎ deli ‏عند ١٠٠م. بعد‎ (TLC ‏(تحكم مرجعي‎ ‏مجمء ١مكافئ) وقلب‎ £74 ) 1-methyl-2-tributylstannyl-1H-pyrrole ‏-بيرول‎ 111- cal ‏م. أزيل المذيب في فراغ؛‎ ٠٠١ ‏عند‎ (TLC ‏ساعة (تحكم مرجعي‎ To ‏الخليط لمدة‎ ‏ومحلول ملحي مشبع.‎ sla (NGHCO3 ‏البقية في 12014 وغسلت بواسطة محلول مشبع من‎ ‏وبخر إلى الجفاف تقى المنتج الخام بواسطة‎ Na2SO4 ‏جفف الطور العضوي على‎ oo (( :£) hexanes lls /EtOAc ‏إلى‎ hexanes ‏كروماتوجراف وميض (هيكسانات‎ ‏فلورو ميثيل -إستر‎ DUE ‏-بيرول -7-يل)‎ THE ليثيم-١(-©-‎ ونيمأ-١ ‏ليعطي‎ ‎2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4-trifluvoromethyl- ‏حمض بنزويك‎ Ji :ESI-MS ‏اللون.‎ ial ‏على هيئة زيت‎ (7 V6.0 cane ٠ ) benzoic acid methyl ester ‏دقيقة.‎ 0.VA ‏وقت الحفظ‎ [M+H] + 799 ‏كتلة/شحنة‎ oo (Ur Y= ‏-بيرول‎ TH ليثيم-١(-5- ‏"-(©-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو)‎ ‏-0:0ا2.4-0‎ كيوزنب‎ ضمح‎ Jf ‏-إستر‎ die ob ‏-؛-ثلاثي‎ ‎YY4A
ل ‎phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic °‏ ‎.acid methyl ester‏ م 2 ‎JN‏ ال ‎CO,Me = CO,Me‏ = ‎F.C NH, F.C NH‏ ‎oA 0‏ هت 0 أضيف ؟-كلورو فينيل -كلورو فورمات ‎Y¢. Y) 4-chlorophenyl-chloroformate‏ ‎TO‏ ميكرولترء ‎١‏ مكافئ) على محلول من 1-أمينو -5-(١-ميثيل ‎THE‏ -بيرول -7-يل) - ¢ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(1-methyl-1H-pyrrol-2-‏ ‎acid methyl ester‏ عتم عد - الطاب 4-00-(1ر ( ‎OF‏ مجمء ‎VAY‏ + ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎٠ (JeY) dioxane‏ قلب الخليط ‎sad‏ ساعتين ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند ‎a ٠‏ بخر الخليط إلى الجفاف ليعطي 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل ‎—o— (sud‏ ‎THT ليثيم-١ ( ٠‏ -بيرول -7-يل) -4 -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎(4-chloro-phenoxycarbonylamino)-5-(1 -methyl-1H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl-‏ ‎١154 aaa Ve ) benzoic acid methyl ester‏ ملي ‎(KAS (Auda‏ على هيئة زيت أصفر اللون المستخدم في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (وقت الحفظ: ا دقائق). ‎I= N‏ أ( ‎١‏ ميقل ‎TH ٠‏ -بيرول ‎Y= (JY‏ ؛ ‎SE‏ أوكسو -ل -ثلاثر فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Jr T=‏ ]-ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(1-‏ ‎methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethly-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-‏ ‎.yl]-methanesulfonamide Ye‏ 2 7 ‎N N 0‏ ‎Cpe Yr MN 0‏ ‎N S<‏ —_— ‎F.C NH or Fe AO‏ ‎H‏ ‎Y ٠‏ وض
أضيف ‎Yo.) CH3SO2NHNH2‏ مجي ‎٠١١‏ مكافئ) 5 ‎Y1.0) I-P2Net‏ ‎To‏ ميكرولترء ١مكافئ)‏ على محلول من 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) ‎-١(-0-‏ ‎1H diss‏ -بيرول -7-يل) -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2-64 ‎chloro-phenoxycarbonylamino)-5-(1-methyl-1 H-pyrrol-2-yl)-4-trifluoromethyl-‏ ‎axa Y +) benzoic acid methyl ester‏ 2100+ ملي جزيئي) في ‎Ab‏ اوكسان ‎dioxane‏ ‏(”مل)._قلب_الخليط ‎sad‏ ساعتين ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) ‎A 290 die‏ أضيف ‎٠.5 aaa YO. ©) CH3SO2NHNH2 vo‏ مكافئ) و ©1021 ‎Y1.0)‏ ميكرولتر ‎٠‏ مكافئ). قلب الخليط لمدة ‎dels EA‏ عند 98 م. بخر الخليط إلى الجفاف ‎٠‏ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي ‎Sl)‏ جيل ‎(¥/V hexanes Llu [EtOAc «1+ silica gel‏ ليعطي ‎I= N‏ +-( ١-ميثيل‏ -111 -بيرول ‎OY (UY‏ ؛ ‎AE‏ أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -*-يل ] -ميثان سلفوناميد -6]-88 ‎(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethly-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin- LE‏ ‎le (/A+ pas 0+) 3-yl}-methanesulfonamide‏ هيئة صلب ‎ESI-MS. shal‏ كتلة/شحنة £7 + ‎[M4NH4]‏ وقت الحفظ 4.87 دقيقة). ‎'H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 7.91 (s, 2H), 7.57 (s,‏ ‎1H), 7.54 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.14 (s, 3H).‏ ‎Yo‏ مثال ‎NYY‏ -[3؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎obo)‏ هيدرو فيوران -؟-يل) ‎Y=‏ - ثلاثي فلورو ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو ‎2H‏ -كينازولين ‎r=‏ [ -ميثان سلفوناميد ‎Ne‏ ‎[2,4-dioxo-6-(tetrahydro-furan-3-yl)-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-‏ ‎.3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎vo‏ -أسيتيل أمينو -*-فيوران -*-يل -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎.2-acetylamino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 0 0 1 ‎i»‏ + 0 0 مح | ‎F‏ ‎F NH E‏ ‎F A F NH‏ ‎F A‏ 0 ‎vo‏ 0
‎Os‏ ؟-يودو ‎SEE‏ فلورو ميثيل -76-اسيتاميدو ميثيل بنزوات -3-000-4 ‎trifluoromethyl-6-acetamidomethylbenzoate‏ ) 5 مجمء ‎VT‏ ملي جزيئي)؛ ‎saan‏ ‏'-فيوران بورونيك ‎٠١١ pa VO 4) 3-furanboronic acid‏ مكافئ) و ‎٠١١( Cs2CO3‏ ‎YO cua To‏ مكافئ) في هواء وأضيفوا في قارورة مجفف بلهب. أضيف مركب ثنائي كلورو [ © ١-ثائي‏ (ثنائي ‎did‏ فوسفينو) -فيرروسين ] ‎GB‏ كلورو ميثان بالاديوم ‎(Y)‏ ‎Dichloro[1, 1 _bis(diphenylphosphino)-ferrocene]palladium (I) dichloromethane‏ ‎OLY)‏ مجمء )+ مكافئ)؛ استبدل الهواء بواسطة ‎N2‏ وأغلقت القارورة بواسطة حاجز. أضيف 8 وقلب الخليط ‎sad‏ “ أيام ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند ٠م.‏ خفف الخليط ‎YO‏ بواسطة ‎EtOAc‏ رشح وركزت المادة المرشحة في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (©/20/هيكسانات ‎:١( hexanes‏ 9)) لتعطى 7-أسيتيل ‎sud‏ - © فيوران -7-يل -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-‏ ‎5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ على هيئة صلب ابيض اللون (1776 مجم 47/) (748؟ + ‎M+H]‏ وقت الحفظ ‎A‏ .0 دقيقة).؛ -أمينو -*-فيوران ‎JF‏ -؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎.2-amino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎CT‏ لل م ‎Sods‏ — اما ‎TF Ao Fe‏ أضيف 112504 مركز )108 ‎(Jo‏ على محلول من 7-أسيتيل أمينو -©-فيوران - 2-acetylamino-5-furan-3-yl- ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ JY ٠ ‏جزيني) في‎ Glo 497 ‏مجم‎ ١١5( 4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏رشح الخليط‎ a8 ‏تحكم مرجعي) عند‎ TLC) ‏قلب الخليط لمدة ساعة‎ (Jo 10) MeOG ‏على سيليات 6 وبخر تحت ضغط مختزل. استخدم الصلب الأصفر الذي تم الحصول‎ ‏عليه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية (وقت الحفظ 0.40 دقيقة).‎
YY4A
دلا "-أمينو -©-(رباعي هيدرو -فيوران ‎(Jr‏ -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic‏ ‎.acid methyl ester‏ : 0 0 0 0 _ ~ ا > 0 ا 0 ‎F F |‏ ‎NH, NH‏ 2 1ع ‎Fl‏ ‎dl‏ 7-أمينو ‎Gosden‏ -7-يل ‎(OE‏ فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Ye ) 2-amino-5-furan-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎١74 cae‏ ملي جزيئي) في ‎(Je V0) THE‏ 5« بعد إضافة ‎Ra/Ni (Degussa) B113W‏ (تقريبا ‎٠٠١‏ مجم) في 1120 قلب الخليط لمدة 77 يوم ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند ‎٠0‏ م. ‎Ye‏ رشح الخليط خلال سيليات ‎Celite‏ وبخر تحت ضغط مختزل ‎٠‏ نقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض بواسطة هيكسانات ‎hexanes‏ إلى هيكسانات ‎‘A+ hexanes/ElOAc‏ ‎Ye‏ على هيئة مروق ليعطي مركب العنوان (. \ © مجم؛ 761 إنتاج) ) ‎(M+H] + Ya.‏ وقت ‎(488s 0.0Y baal)‏ "-(؟-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -*©-(رباعي هيدرو -فيوران-؟-يل) - ؛؟-ثلاثي . فلورو . ميثيل .| -إستر . ميثيل ‏ حمض بنزويك ‏ 08:م2.4-01 ‎phenoxycarbonylamino)-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎.methyl ester‏ ب م و ‎F F‏ ‎NH NH‏ ‎F 2 F‏ مض ‎F F‏ ‎ci‏
‎Vo‏ أضيف ؛-كلورو فورمات كلورو فينيل ‎YV.Y) 4-chlorophenyl chloroformate‏ ميكرولترء؛ ‎٠١٠١‏ مكافئ) إلى محلول 7-أمينو ‎ml)‏ هيدرو -فيوران -؟-يل) -؛- ثلادثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل ‎(aes‏ بنزويك ‎2-amino-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-‏ ‎١٠8 pa © ).Y) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎dioxane‏ )+ +0 ميكرولتر) ثم قلب الخليط لمدة ساعتين ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند ‎١‏ عام ‎٠‏ بخر الخليط إلى الجفاف. استخدم المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. (وقت الحفظ ‎TAY‏ دقيقة). ‎ [- N‏ 4 -ثائي أوكسو -+7-(رباعي هيدرو “فيوران ‎Vo (dT‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ 4؛-ثنائي هيدرو -11-7 -كينازولين -#-يل ] -ميثان سلفوناميد -]8 ‎[2,4-dioxo-6-(tetrahydro-furan-3-yl)-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H-quinazolin-‏ ‎.3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏0 ‎F — NTs”‏ ‎"TX ey °‏ £ 070 ‎v‏ ‏أذيب 7-(؛-كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -©-(رباعي هيدرو -فيوران - ‎(OFF Te‏ -؛-ثلاثي. فلورو ميثيل ‎Aud‏ ميثيل ‏ حمض بنزويك ‎2-(4-Chloro-‏ ‎phenoxycarbonylamino)-5-(tetrahydro-furan-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ ‎٠ ) methyl ester‏ مجمء؛ ‎١٠8‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎(Je) dioxane‏ و؛ بعد إضافة 01135021111112 ‎.A)‏ ١؟‏ مجمء ‎٠١١‏ مكافئ) و 122118 (21.7 ميكرولترء ؟ مكافئ)؛ قلب الخليط لمدة ‎VA‏ ساعة ‎TLC)‏ تحكم مرجعي) عند 00أم. نقى المنتج الخام ‎TO‏ بواسطة كروماتوجراف وميض مع ‎DCM‏ إلى ‎Yo :Ae MeOH/DCM‏ على هيئة مروق. جفف المنتج الذي تم الحصول عليه؛ أذيب في قمية صغير من ‎DOM‏ ورسب مع هيكسانات اث
ا ‎hexanes ©‏ رشح الصلب الأبيض وجفف ليعطي مركب العنوان (*مجم؛ ‎٠‏ إنتاج) ‎vat)‏
‎(M+H] +‏ وقت الحفظ 4.048 دقيقة).
‏مثال 4 ؟: 17 -[ ‎Sart)‏ -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل = 4 -ثنائي هيدرو ‎2H‏ -كينازولين -7-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(-cyano-‏ ‎phenyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl}-‏ ‎.methanesulfonamide‏
‏؟-أسيتيل أمينو ‎lau Fo‏ -7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل حمض كربوكسيليك ‎4-acetylamino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic‏
‎.acid methyl ester Yo
‏1 ‏: 7 ملل" ل ‎F — 0‏ خض © ض
‎ro‏ سخن محلول من ١-أسيتيل ‎iad‏ -©-يودو -؟-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎eT)‏ ©2ا.ل ‎Ge‏ جزيتي)؛ ‎(odes dss DY elo‏ بالاديوم ‎can 1 ) tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ #لالا ملي جزيئي)؛ و ؟- ثلاثي بيوتيل ستانائيل -بنزونيتريل ‎aa .19( 3-tributylstannanyl-benzonitrile‏ 9.7
‎٠‏ .ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎dioxane‏ (١٠٠مل)‏ إلى ١٠م‏ لمدة 97 ساعة تحت نتروجين ‎nitrogen‏ ترك الخليط ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم رشح. ركزت المادة المرشحة في فراغ ونقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (سيلكا جيل ‎silica‏ ‎٠١ gel‏ هيكسانات ‎Jad )١ 19 hexanes/DCM‏ -أسيتيل أمينو -3“-سيانو ->7-ثلاثي فلورو ميثيل - ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل حمض كربوكسيليك ‎4-acetylamino-3'-cyano-‏
‎٠١١( 6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester to‏ جم؛ ‎VV‏ ملي جزيئي؛ 747) على هيئة زيت أصفرء ‎ESIMS‏ كتلة/شحنة ‎[MH] + FAY‏
‏ثب
YYA
‏؟-أمينو -”*-سيانو -7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -؟-إستر ميثيل حمض‎ 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3 -carboxylic acid methyl ‏كربوكسيليك‎ ‎.ester ‎i i ‏من‎ OL
PTT Pr, 0 ‏فينيل‎ SE ‏فلورو ميثيل‎ (DE ‏برد محلول من 4 -أسيتيل أمينو -7 -سيانو‎ 4-acetylamino-3'-cyano-6-trifluoromethyl- ‏حمض كربوكسيليك‎ He ‏-7؟-إستر‎ v.
MeOH ‏جمء 7.7 ملي جزيئي) في‎ ١ ) biphenyl-3-carboxylic acid methyl ester sulfuric acid ‏إلى درجة الصفر المئوية؛ وأضيف حمض كبريتيك‎ (JY ) ءام/)لم١‎ ! ) ‏ساعتين‎ sad ‏سخن الخليط إلى ارتجاع‎ cilia) ‏نقطة بنقطة عند اكتمال‎ (Jo +.) Se ‏ثم ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة. صب الخليط على ماء مثلج‎ enitrogen ‏تحت نتروجين‎ ‏غسلت الأطوار العضوية المتحدة مرتين‎ EtOAc ‏مل‎ YO ‏واستخلص ثلاث مرات من‎ "© ‏رشحت وركزت في‎ (Fd sodium sulfate ‏جففت على كبريتات صوديوم‎ cola ‏بواسطة‎ ‏-7-ثلاثي فلورو ميثيل -ثنائي فينيل -7-إستر ميثيل‎ gla Yo udm ‏فراغ معطية‎ 4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-carboxylic acid ‏حمض كربوكسيليك‎
ESI ‏مجمء 7.9 ملي جزيئي؛ 777) على هيئة رغوة لونها أصفرء‎ ٠ ) methyl ester
MH] + 37١ ‏كتلة/شحنة‎ MS fe
A= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vo ‏7-(”-سيانو -فينيل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ [- 1 Yo
N-(6-(3-cyano-phenyl)- ‏-كينازولين -7-يل [ -ميثان سلفوناميد‎ 2H- ‏؛؟-ثنائي هيدرو‎ 2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
YYaA
‎N N‏ ال ل ‎SUS EY.‏ لل ‎te — CLE‏ ترح - ‎NH,‏ ع ‎F F‏ 7 عولج محلول من ‎OUT lar Yo pdf‏ فلورو ميثيل -ثنائي فينيل ‎Po‏ ‏إستر ميثيل -حمض كربوكسيليك ‎4-amino-3'-cyano-6-trifluoromethyl-biphenyl-3-‏ ‎carboxylic acid methyl ester‏ (لا جم؛ ‎YN‏ ملي جزيئي) في ثنائي اوكسان ‎dioxane‏ ‎(Ja ©)‏ بواسطة ‎i-Pr2Net‏ (ه. ‎٠‏ ملء 7.57 ملي جزيئي) و ‎(CCI30)2CO‏ )100+ جم؛ 7.19 ملي جزيئي) و قلب الخليط عند ‎sad ae‏ ساعة تحت نتروجين ‎nitrogen‏ ‎Yo‏ أضيف إلى هذا المحلول ‎CH3SONHNH2‏ (؟ ‎١7‏ جم 7-19 ملي جزيئي) واستمر التقليب لمدة ساعة عند ١٠م‏ ولمدة ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ركز الخليط في فراغ؛ خفف بواسطة ماء واستخلص ثلاث مرات بواسطة ‎YO‏ مل من ‎lie FIOAC‏ الطبقات العضوية المتحدة مرتين بواسطة ماء وجففت على ‎(Na2S04)‏ رشحت وبخر المذيب أعيد بلورة المنتج من ‎١ :“ DCM/MeOH‏ ليعطي ‎N‏ -[ 7-(7-سيانو -فينيل) - ‎EY 6‏ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Yo‏ ‏-يل [ -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(3-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-‏ ‎YA) dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ جم؛ ‎VAL‏ ملي جزيئي؛ ‎(/AS‏ درجة الانصهار 741 ‎(ESEMS «a YAY=‏ كتلة/شحنة £70 + ‎M+H]‏ ‎Nave Jha‏ -[ 7-(4؟-سيانو -فينيل) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ¥0 __ميثيل ‎A=‏ ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين —¥ ‎Jr‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(4-cyano-‏ ‎phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎YYaA‏
YA
Na o Na 5
Dede — ‏مثلم‎ ‎F NH, F SS
F F
4 ‏؛-ثلاثي بيوتيل ستانائيل -بنزونيتريل‎ Oe en Able ‏باستخدام طريقة‎ - 4 ‏تم تحضير مشتق 11 -[ 7-(؛-سيانو -فينيل) -7؛‎ tributylstannanyl-benzonitrile Vo [eT ‏-كينازولين‎ 2H ‏هيدرو‎ EE ؛٠- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Vo ‏ثنائي أوكسو‎
N-[6-(4-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 A-dihydro- ‏ميثان سلفوناميد‎ dan ‏بارا والمتماتل؛‎ xe ‏المستبدل‎ 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide [M+H] + £Y0 ‏م 881148: كتلة/شحنة‎ ١57-١545 ‏الانصهار‎ ‏-ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو‎ EY ‏أسيتيل -فينيل)‎ -©(-7 [- Nov ‏مثال‎ ‎N-[6-(3-acetyl- ‏ميثيل = ؛- ثنائي هيدرو -217 -كينازولين -“-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ phenyl) -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 [4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide 0 0 0 0 ‏رم ل‎ — CQ ‏بترم‎ ‏ترح لاي بابد‎
F F
1- ‏باستخدام طريقة مماثلة بدء من ١-(3-ثلاثي بيوتيل ستانانيل -فينيل) -ايثانون‎ Yo 7- ‏أسيتيل -فينيل)‎ -7(-7 [- N ‏تم تحضير‎ (3-tributylstannanyl-phenyl)-ethanone [ ‏-كينازولين -؟-يل‎ 2H- ‏هيدرو‎ SEE = ‏-ثنائي أوكسو -/ا -ثلاثي فلورو ميثيل‎
N-[6-(3-acetyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro- ‏-ميثان سلفوناميد‎ «lial methylketone ‏مشتق ميثيل كيتون‎ 2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide [M+H] + 447 ‏كتلة/شحنة‎ (BSIMS 2 YYY= 77١ ‏درجة الانصهار‎ 7
YY4A
YAY
‏-هيدروكسي -ايثيل) -فينيل ] -7ء ؛-ثنائي أوكسو‎ VY ‏ل( حل‎ NYY ‏مثال‎ ‏-ميثان‎ { rT ‏-كينازولين‎ 2H ‏فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثنائي هيدرو‎ (DV
N-{6-[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl] -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide 0 OH
Oo Ae - ‏الملل‎ ‎No fr NO 7 ‏ار‎ (JL LS 0 0 . N 0 ‏يح‎ ‎F F H ١ ‏وصف في مثال‎ LS sodium borohydride ‏تأثر الاختزال ببورهيدريد صوديوم‎ ‏ثنائي‎ - EY ] ‏ليعطي 48 إنتاج من أ -( 1-1[ 7-(١-هيدروكسى -ايثيل) -فينيل‎ ‏أوكسو -ل -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ 4-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -#-يل ) -ميثان‎ ٠
N-{6-[3-(1-hydroxy-ethyl)-phenyl] -2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏-سلفوناميد‎ ‏م‎ ١45-1166 ‏درجة الاتصهار‎ «dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methane-sulfonamide
IM+H] + 44 ‏كتلة/شحنة‎ ESI-MS ‏76-(؟- أمينو ميثيل -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثر‎ [- NYA ‏مثال‎ ٠ 88-]6-6- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] OY ‏فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ aminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- .yl}-methanesulfonamide
N ii NH, HCI
SUS EY Ol Ap ‏ل‎ NTS NST
F AP F (J ‏تل‎ ‎F N 0 E NTO
F F H
- ١/- ‏ضيف إلى محلول من 17 -[ 76-(3-سيانو -فينيل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ J
Ne ‏-كينازولين -7-يل [ -ميثان سلفوناميد‎ 2H ‏ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ؛-ثنائي هيدرو‎
YAY
[6-(3-cyano-phenyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- 70 ‏محتوى على‎ MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ ١47 ‏جمء‎ VA) methanesulfonamide ‏مجم) وهدرج المحلول المقلب تحت ضغط‎ V+) Raney nickel ‏أمونيا ) ١٠*مل)ء نيكل راني‎ YO ‏ساعة. رشح المعلق وبخر المذيب في فراغ.‎ VA ‏طبيعي عند درجة حرارة الغرفة طوال‎ 1/1011/001 0 silica gel ‏نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سيلكا جيل‎ -+(-6 1[- 18 ‏أنتج إعادة التبلور‎ (MeOH ‏في‎ HCL © ‏ثم عولج بواسطة محلول‎ (0:4 ‏-ثنائي هيدرو‎ 4 A= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ VT ‏-ثنائي أوكسو‎ EY ‏أمينو ميثيل -فينيل)‎
N-[6-(3-aminomethyl- ‏-هيدرو كلوريد ميثان سلفوناميد‎ [ dr ‏-كينازولين‎ 211- Ye phenyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yll- ‏درجة‎ (109 (udm ‏ملي‎ 00797 eae ١١ ‏(لا‎ methanesulfonamide hydrochloride [MH] + 763 ‏كتلة/شحنة‎ (ESI-MS «a YAS YAY ‏الانصهار‎ ‎V= ‏7-(”-ثنائي ميثيل أمينو ميثيل -فينيل) -7؛ 4؛-ثنائي أوكسو‎ [- 18 oT ‏مثال‎ 7 ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] drt ‏-كينازولين‎ 2H- ‏؛-ثنائي هيدرو‎ A ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ n-[6-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro- 2h-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
NH, HCl Ne
J X ‏هب كيال‎ J ‏قيال‎ ‎F © ‏ترح © ع ترح‎
F F
- ‏أوكسو‎ SEE »7- ‏أضيف إلى محلول من 13 -[ 7-(©-أمينو ميثيل -فينيل)‎ ‏هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ SE ء٠- ‏ا -ثلاثي فلورو ميثيل‎ Te
N-[6-(3-aminomethyl-phenyl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ‏ميكروجزئ) في ثنائي اوكسان‎ YO ؛مجم١‎ ©) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ١76 ‏مل‎ +.) Y ‏في ما‎ 711) formaldehyde ‏(#مل)؛ محلول فورمالدهيد‎ dioxane sodium ‏ميكروجزئ) واع محلول_مائي_ من ثنائي هيدروجين فوسفيت صوديوم‎
YY4A
YAY
‏م لمدة ١٠دقيقة؛ برد إلى درجة‎ ٠ ‏(#*مل). قلب المحلول عند‎ dihydrogenphosphite ‏حرارة الغرفة وبخر في فراغ. نقى المنتج الخام خلال كروماتوجراف طبق (سيلكا جيل‎ - ‏+-(©-ثنائي ميثيل أمينو ميثيل‎ [- N aad )١ : DCMMEOH ٠٠ silica gel
OH ‏هيدرو‎ AEE Om ‏-ثائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل‎ ET ‏فينيل)‎ ‎N-[6-(3-dimethylaminomethyl-phenyl)-2,4- ‏كينازولين -؟-يل [ -ميثان سلفوناميد‎ dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide
ESLMS ‏ماي‎ TET ‏الاتصهار‎ dan (IYO ‏ميكروجزئ؛‎ TU ‏مجم‎ ١ Y) [M+H] + £oV ‏كتلة/شحنة‎ ‏-ثلاثي فلورو‎ Vo ‏مثال 460: 11 -(7-ميثان سلفونيل أمينو -؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ 0-)3- ‏ميثيل) -اسيتاميد‎ rm ‏-رباعي هيدرو -كينازولين‎ EY ‏ميثيل -اء‎ methanesulfonylamino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 2.3 4-tetrahydro-quinazolin- .6-ylmethyl)-acetamide ١ 2- ‏"-أمينو © نيترو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
COMe O,N CO,Me 7 3 oe CL, ‏و حمض كبريتيك‎ (Je +-£3) ‏مركز‎ nitric acid ‏برد خليط من حمض نيتريك‎ ‏أمينو -؛ -ثلاثي فلورو‎ Jay ‏مركز (9. مل) إلى -١٠م وأضيف‎ sulfuric acid 2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏جمء 8.04 ملي جزيئي) جزء بجزء. ترك الخليط ليدفء ببطء إلى‎ ٠ ) methyl ester 8 ‏دقيقة. صب الخليط على ثلج ورشح‎ Ye ‏درجة حرارة الغرفة ثم سخن إلى 46م لمدة‎ ‏وعولج هذا المحلول بواسطة‎ (Jo A) MeOH ‏الراسب الأبيض ثم أذيب الصلب الأبيض في‎ ‏وسخن إلى ارتجاع لمدة £0 دقيقة. ركز الخليط‎ (Je +A) sulfuric acid ‏حمض كبريتيك‎ ‏غسل_مرتين بواسطة هيدروجين كربونات بوتاسيوم‎ EtOAc ‏في فراغ ثم أخذ في‎ ١ ‏ح‎
YAS
‏بواسطة محلول ملحي مشبع؛ جفف على‎ 3 ye ¢ Sl potassium hydrogencarbonate Vo ‏رشح وركز في فراغ نقى المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي (سيلكا‎ «(Na2S0O4) ‏معطياً بلورات لونها أصفر شاحب‎ (¢ 47 toluene/EtOAc ‏تولوين‎ «Te silica gel ‏جيل‎ ‏لتعطى 7-أمينو -5-نيترو -؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ EtOAc ‏المعاد بلورتها في‎ 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بنزويك‎ - ١١75 ‏درجة الانصهار‎ (pad ‏ملي جزيئي؛ 70( على هيئة صلب‎ ١44 ae WNT) YS ‏الام‎ ‎"H-NMR )01480-4 400 MHz) 8.59 (s, 1H), 8.04 (br s, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). Ye 2- ‏-4؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ fumes ‏"-أيزوسياناتو‎ ‎.isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
O,N CO,Me OCT
JC, F,C INQ ~0 ‏-؛-ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل‎ mom ‏أضيف إلى معلق من 7-أمينو‎
Yeo) 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏محلول من فوسجين‎ (Je 1.0) ‏جاف‎ toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ ١779 cane ‏بعد التدفئة إلى درجة‎ - Vo— ‏عند‎ (Je ٠.8 77( toluene ‏في تولوين‎ phosgene T° ‏في المعلق وبشكل تالي بدأ التسخين. عند‎ phosgene ‏حرارة الغرفة؛ قدم تيار من فوسجين‎ argon ‏لمدة ساعة؛ ثم استبدل بتيار ارجون‎ phosgene ‏الارتجاع؛ حفظ تيار الفوسجين‎ ‏تاركاً "-أيزوسياناتو -5-نيترو -؛-ثلاثي فلورو‎ toluene ‏لساعة إضافية. قطر التولوين‎ 2-isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic ‏ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 772٠0 :IR (CHCI3) ‏على هيئة صلب لونه بيج‎ )7٠٠ ‏مجم‎ VV +) acid methyl ester ‏ف‎ ‏(ثانية).‎ ١-مس‎ 'H-NMR (CDCl;, 360 MHz): 4.05 (s, 3H), 7.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
دها 1 -(+-نيترو ‎Yo‏ ؛-ثائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎A=‏ ؛-ثنائي هيدرو 2117 <كينازولين --يل) -ميثان سلفوناميد ‎n-(6-nitro-2,4-dioxo-7-‏ ‎.trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-quinazolin-3- yl)-methanesulfonamide‏ ‎Boa ort‏ 0 مح مع ‎F.C Ma‏ أضيف إلى محلول من 7-أيزوسياناتو ‎puro‏ 5 4 -كثلاثي فلورو ميثيل -إستر ‎ve‏ ميثيل حمض بنزويك ‎2-isocyanato-5-nitro-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ ‎(Ghia gle 774. ءمجم_١٠١( ester‏ في ‎(Je VY) Gla THF‏ محلول من ‎£€1.Y) CH3SO2NHNH2‏ مجم؛ ‎FV‏ ملي جزيئي) في ‎THF‏ جاف ‎(Je ٠ A)‏ عند درجة حرارة الغرفة. تحول الخليط الناتج إلى معلق أبيض الذي قلب لمدة ساعة واحدة. أضيف محلول ١ج ‎NaOH‏ مائي (979. ‎٠‏ مل) واستمر تقليب المحلول النقي لمدة ؛ ‎TO‏ ساعات. بعد إضافة محلول "ح ‎(Jo 77 ) HCI‏ وتبخير ‎«THF‏ رشحت المادة المترسبة وجففت عند #6 م/ ‎١‏ امام منتجة 18 -(+-نيترو -؛ ؛ -ثائي أوكسو ‎SHV‏ ‏فلورو ميثيل 0 ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-‏ ‎nitro-2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-‏ ‎(JAY) eae) ) methanesulfonamide‏ على هيئة مسحوق لونه أصفر طفيف؛ درجة ‎٠‏ الانصهار ‎77١‏ -77١م‏ (التحلل). عير ‎MHz): 3.15 (s, 3H), 7.66 )5, 1H), 8.62 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 12.41 (s, 1H).‏ 400 ,ية-014580) ‎Yo‏ 1 -(>- أمينو -ء 4 -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ‎Jue‏ = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -¥ ‎(Jr‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-amino-2,4-dioxo-7-‏ ‎.trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide‏ مال 1 8 ‎pte‏ ‏© مح ‎FiC vo © FiC‏ ‎YY4A‏
تلض هدرج محلول من ‎N‏ -(1-نيترو ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎V=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎٠7‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎(JV‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-nitro-2,4-‏ ‎dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yh)-methanesulfonamide Yo‏ ‎٠ 1)‏ مجم) في ‎CH3CO2H: EtOH ٠:١‏ (مل) في وجود ‎٠١‏ بالاديوم ‎palladium‏ ‏على كربون ‎Yo ( carbon‏ مجم) بعد اختفاء المادة البادئة ‎TLC)‏ تحكم مرجعي)؛ خفف خليط التفاعل بواسطة 1 و ‎CH3CO2H‏ ودفاء بشكل طفيف. رشح المحفز وركزثت المادة المرشحة إلى الجفاف أعطى سحق البقية مع ‎N (EtOAc‏ -(+-أمينو ‎(Y=‏ -ثنائي ‎٠‏ أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ‎St‏ هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-amino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-‏ ‎١١ ( yl)-methanesulfonamide‏ مجمء )17( على هيئة مسحوق أصفر ‎٠‏ درجة الانصهار ‎٠‏ م (التحلل). ‎MHz): 3.12 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.46 (s,‏ 400 ,م01180-4) ‎١11-111‏ ‎1H), 10.3 (brs, 1H), 11.4 (br s, 1H). Vo‏ ‎N Y.‏ -(+-سيانو -7؛ ؛-ثنائي أوكسو ‎VS‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو ‎(dr¥— ods 2H™‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-cyano-2,4-dioxo-7-‏ ‎.trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide‏ ‎“ort‏ مارح ‎F.C yo 0‏ 0 مح ‎FC‏ ‏5 أضيف إلى معلق من ‎N‏ -(+-أمينو ‎Y=‏ ؛-ثنائي أوكسو ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎a=‏ 4 -ثنائي هيدرو 211 -كينازولين -7؟-يل) ‎Glue‏ سلفوناميد ‎N-(6-amino-2,4-‏ ‎dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl) -methanesulfonamide‏ )¥ جم؛ ‎AAV‏ ملي جزيئي) في 011300211 ‎(Jal)‏ ماء ‎(Jo A)‏ وحمض كبريتيك ‎sulfuric‏ ‎acid‏ مركز ‎١7.7 ls Sie AY)‏ ملي جزيئي). برد الخليط إلى درجة الصفر المئوية. 8 ثم أضيف ببطء محلول نيتريت صوديوم ‎1A +) sodium nitrite‏ مجم؛ ‎BVT‏ ملي جزيئي)
YAY
©. ‏طوال 0 دقائق و التقليب المفقرض عند درجة الصفر المئوية لمدة‎ (Jef) ‏في ماء‎ ° ‏دقيقة.‎ ‎copper(II) sulfate (II) ‏أضيف ببطء محلول كبريتات نحاس‎ (sal ‏في قارورة‎ ‏ملي جزيئي) في ماء )£ مل) طوال فترة © دقائق إلى محلول سيائيد‎ ٠٠١٠54 ‏جم؛‎ 110) ‏عند‎ (de ‏(؛‎ slo ‏ملي جزيئي) في‎ FEE a ¥ .AA) potassium cyanide a sls: Yo sodium hydrogencarbonate ‏درجة الصفر المئوية. أضيف هيدروجين كبريتات صوديوم‎ ‏إلى محلول كبريتات نحاس -سيانيد‎ toluene ‏ملي جزيئي) وتولوين‎ ANT px ‏ا‎ £v) ‏الخليط عند درجة الصفر المئوية لمدة‎ 8 5 copper sulfate-potassium cyanide ‏بوتاسيوم‎ ‏المعلق المحتوى على مركب‎ dels ‏دقائق. أضيف ببطء إلى هذا الخليط طوال‎ ٠ ‏الوسيط وقلب الخليط عند درجة الصفر المئوية لمدة ساعة أخرى.‎ diazonium ‏ديازونيوم‎ ٠ ‏ساعة وفصلت الطبقات.‎ ٠05 ‏بشكل تالي؛ قلب الخليط لمدة‎ )لم٠٠١(‎ EtOAc ‏أضيف‎ ‏استخلص الطور العضوي ثلاث مرات بواسطة ماء. جففت الطبقة العضوية وبخر المذيب‎
HCl ‏وغسل بواسطة "ج‎ EtOAc ‏لينتج صلب لونه أصفر -برتقالى الذي أعيد اذابته في‎
Y= ‏-(7-سيانو‎ N ‏مائي. جففت الطبقة العضوية مرة أخرى وأزيل المذيب في فراغ لينتج‎ -+*- ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ SUE = ‏؛ -ثائي أوكسو ا -ثلاثي فلورو ميثيل‎ to
N-(6-cyano-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- ‏يل) -ميثان سلفوناميد‎ .)151 ‏جم؛ 8.04 ملي جزيئي»‎ Y.A) quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.22 ppm (5, 3H, SO,-CH3) Y. [M+Na] + 0.4 ‏كتلة/شحنة‎ (MS ¢ ‏دقيقة‎ ٠ V = ‏وقت الحفظ‎ LC-MS Yo
Positive MS ‏؛‎ ws Sw Y.© «am n 6 * ¢.7 Sunfire CI8 ‏عمود:‎ ‏مل/دقيقة.‎ ٠١5 ‏إلى #: 58 في © دقائق؛ تدفق:‎ © 58 acetonitrile ‏اسيتونيتريل‎ [Water ‏أوكسو -لا -ثلاثي‎ EY ‏7-ل(أسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو)‎ [- N Ye
N-[3- ‏؛-رباعي هيدرو -كينازولين -7-يل ميثيل ] -اسيتاميد‎ oF 7 ٠ ‏فلورو ميثيل‎ (acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,2,3,4-tetrahydro- .quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide
YY¥aA
YAA
0 ‏جا‎ M0 ©: )] ‏مل‎ ‏مادا‎ ١ ‏لاج‎ ‎F.C ‏ل‎ 0 FC N“To ‏-ثلاثي فلورو‎ Vo ‏؛ -ثنائي أوكسو‎ Xm ‏أضيف إلى محلول من 17 -(>-سيانو‎
N-(6-cyano- ‏ميثيل = ؛-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوناميد‎ 2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide ‏نيكل‎ «(de 11+) acetic anhydride ‏ملي جزيئي) في أنهيدريد أسيتيك‎ Av aa YA) ‏ملي جزيئي) وقلب الخليط عند درجة‎ AME ‏في ماء )0.78 جم؛‎ Raney Nickel ‏راني‎ YT ‏لمدة 9 ساعات. رشح خليط التفاعل خلال‎ (LL ©) ‏حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجينى‎ ‏؟-‎ [- N ‏بخر مذيب المادة المرشحة ليعطي‎ MeOH ‏و غسل مرتين بواسطة‎ hyflo®
X= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ V= ‏(أسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو) -7ء ؛ -ثنائي أوكسو‎
N-B3-(acetyl ‏-اسيتاميد‎ ] die ‏؛-رباعي هيدرو -كينازولين = يل‎ oF methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro- Yo ‎V.0Y aa £..0) quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide‏ ملي جزيئي؛ 79¢( على هيئة ‏صلب لونه برتقالى فاتح. ‎'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.57 ppm (s, 3H, SO,-CH) ;‏ ‎LC-MS‏ وقت الحفظ = ‎Y.AA‏ دقيقة ¢ ‎:MS‏ كتلة/شحنة 458.45 + ‎((M+Na]‏ ‏عمود: 018 ‎Y.0 an n ©o« * £7 (SunFire‏ ميكرومتر ؛ ‎Positive MS‏ ‎acetonitrile Jad sand (Water‏ 190 © 10 95 في © دقائق؛ تدفق: ‎V.0‏ مل/دقيقة. ‎A= ‏-(*-ميثان سلفونيل أمينو -7؛ ؛-ثنائي أوكسو -7-ثلاثي فلورو ميثيل‎ N
N-G- ‏_ميثيل) -اسيتاميد‎ dr = نيلوزانيك- ‏هيدرو‎ els 4 8 methanesulfonylamino-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin- ‎.6-ylmethyl)-acetamide ‏ماطف
م © ‎Kn‏ © ل ‎F.C yo 0 F.C No 0‏ قلب محلول من ‎N‏ -[ 7-(أسيتيل -ميثان سلفونيل -أمينو) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛ ‎FY‏ ؛-رباعي هيدرو -كينازولين ‎J‏ ميثيل ] - اسيتاميد ‎N-[3-(acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-triflucromethyl-1,2,3,4-‏ ‎Yao ) tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide Yo‏ مجم ‎١٠٠١‏ ملي جزيئي) في ؟"ج ‎HCI‏ مائي ( #مل) عند 88م لمدة يوم. بشكل تالي؛ بخر المذيب ونقى المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف طبقة رفيعة تحضيرى ‎N had (Y/A DCM/MeOH)‏ -(- ميثان سلفونيل أمينو ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎SET OY Om‏ رباعي هيدرو -كينازولين ‎J N=‏ ميثيل) -اسيتاميد ‎N-(3-methanesulfonylamino-2,4-‏ ‎dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl)-acetamide ve‏ (77مجمء ‎٠.57‏ ملي جزيثي؛ ‎(VA‏ على هيئة صلب لونه بيج. ‎'H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.13 ppm (s, 3H, SO,-CH,);‏ ‎LC-MS‏ وقت الحفظ = 7.750 دقيقة ¢ ‎(MS‏ كتلة/شحنة 34.9 + ‎M+H]‏ ‎Ye‏ عمود: 018 ‎mn ©« * £7 (SunFire‏ *#.؟ _ميكرومتر ‎Positive MS ¢‏ ‎[Water‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ 190 © إلى ©: ‎do‏ في 0 دقائق؛ تدفق: ‎V.0‏ مل/دقيقة. مثال ‎sud ليمروف-١(- 11 :4١‏ ميثيل ‎Y=‏ ؛ -ثنائي اوكسي -7 -ثلاثي فلورو ‎Ye‏ ميثيل -<٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوتاميد ‎n-(6-‏ ‎formylaminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎N‏ -(-أمينو ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7 -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء‏ ؛ - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -7-يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-aminomethyl-2,4-‏ ‎.dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‏اطق
Yq. 0
A 0 © NH, 0 © ‏بم‎ ‏اج‎ — CLE
F.C ‏ا"‎ FC No - ‏-ثنائي أوكسو‎ EY ‏قلب محلول من 13 -[ 7-(أسيتيل -ميثان سلفونيل أمينو)‎ - ] ‏؛-رباعي هيدرو -كينازولين -6 -يل ميثيل‎ FY Odie ‏ا -ثلاثي فلورو‎ Ye
N-[3-(acetyl-methanesulfonyl-amino)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,2,3,4- ‏اسيتاميد‎ ‎5٠ ax ٠١8( tetrahydro-quinazolin-6-ylmethyl]-acetamide‏ ملي جزيثي) في "ج ‎Sk HCI‏ (5.7_مل) عند 88م ‎sad‏ يومين أضيف ‎ZY‏ حمض هيدروكلوريك ‎(Ja) hydrochloric acid‏ كل نصف يوم. بشكل تالي بخر المذيب ونقيت البقية التي لونها ‎٠‏ | أصفر فاتح بواسطة راتنج تبادل ايون (50*2-100 ‎(DOWEX‏ 246011): أذيب المنتج الخام ‏في ‎MeOH‏ وخلط مع معلق من ‎DOWEX‏ في ‎MeOH‏ و قلب الخليط عند درجة حرارة ‏الغرفة لمدة ساعتين ثم رشح ‎iil Jl‏ وغسل بواسطة ‎MeOH‏ (تم القاء جزء ‎«(MeOH‏ تم تعليق الراتنج في محلول من الأمونيا ‎MeOH ammonia‏ (لاج؛ ‎(de ٠٠١‏ تم تقليبه لمدة ¥ ساعة؛ رشح وتم تجميع المرشح. عولج الراتنج مرتين على الأكثر بمحلول من £0 الأمونيا ‎ammonia‏ في ‎MeOH‏ كما وصف سابقاً وتم تجميع المواد المرشحة. تم تبخير أجزاء المذيب المبرمجة لتعطى 1<7-( ‎suds‏ ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-‏ ‎aminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-‏ ‎١٠8 aa 1.) Y) methanesulfonamide‏ ملي جزيئي؛ ‎(VY‏ على هيئة صلب أصفر. ‎"H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 3.14 ppm (s, 3H, SO,-CH,); 0
LC-MS rt - 0.523 mn; MS: m/z 352.9 ]11+11[ Column: SunFireC18, 4.6*50mn, 3.5 um; Positive MS
Water/Acetonitrile 95:5 to 5:95 in 5 min, Flow: 1.5 mL/min ‎3.5 «4.6% 50 mn «Sun Fire C18 ‏عمود:‎ [M+H+] 787.4 ‏كتلة/شحنة‎ :MS ‎um:‏ ؛ ‎MS‏ موجب ‎[ele‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ 40 :© إلى ‎[o‏ 8 في © دقائق؛ تدفق ‏8 مل /دقيقة. لضف
7( -فورميل ‎gid‏ ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل ‎A=‏ ‎4000٠‏ -ثنائي هيدرو -211 >-كينازولين ‎Y=‏ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-6-‏ ‎formylaminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quin azolin-3-yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 ‎NH, 0 Ho. | HH 0 Hoo‏ ‎TOE — OLE‏ ‎F,C No F.C No‏ تم تقليب معلق من ‎N‏ -(6 -أمينو ميثيل -؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vm‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ 4 -ثنائي هيدرو -217 -كينازولين ‎Y=‏ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-‏ ‎aminomethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1.4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- ve‏ ‎methanesulfonamide‏ )++ مجمء ‎٠١٠١‏ ملي جزيئي) في فورمات إيثيل ‎ethyl formate‏ (77.4 ملء ‎VEY‏ ملي جزيئي) و ‎(Je YO) THF‏ في ١٠م‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. تم تبخير المذيب ‎Lad‏ بعد وجفف المتبقي في الفراغ لمدة ؟ ساعة. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف ‎Master‏ -وميض ‎MeOH [DCM ٠٠١-١٠١(‏ صفر-١٠؛‏ تدريج/) لينتج ‎YO‏ 8 -(+-فورميل ‎sud‏ ميثيل -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ ‎(Jr‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-(6-formylaminomethyl-‏ ‎2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ ‎YIN)‏ مجمء ‎١87١‏ ملي جزيئيء ‎(ZVY‏ على هيئة صلب أصفر فاتح. ‎"H-NMR (DMSO-d, 400‏ ‎MHz) 3.17 ppm (s, 3H, SO,-CH;); LC-MS rt=2.32 min; Y.‏ ‎:MS Yo‏ كتلة/شحنة ‎[M+H+] ٠١8.4‏ عمود: ‎mn «Sun Fire C18‏ 50 *4.6« 3.5 ‎um:‏ ؛ ‎MS‏ موجب ‎[ele‏ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ 40 :© إلى 5/ 90 في 0 دقائق؛ تدفق مل ‎Aids‏ ‏مثال 7؛: 7<( ؛ -ثائي أوكسو ‎Tm‏ -بيرول ‎١-‏ -يل ميثيل ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-‏ ‏مضق
‎dioxo-6-pyrrol-1-ylmethyl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- °‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎mn‏ ‎NH, 0 1 o N 0 H J"‏ ‎NEN‏ ب ‎A‏ ‎SOLE JOE‏ هت ‎H H‏ ‎SE Yoo Gud‏ ميثوكسي رباعي هيدرو فيوران -2,5 ‎=F) «Js See ؛٠١7( dimethoxytetrahydrofurane‏ ملي جزيئي) إلى محلول من 1<7-(+ © | -أمينو ميثيل -؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ‎SE EO‏ هيدرو - 3-كينازولين | ‎Jr‏ ميثان سلفوناميد ‎N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-7-‏ ‎٠ ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ مجم؛ ‎١74‏ ملي جزيئي) في ‎CH3 CO2H‏ مركز ‎(Je A)‏ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة عند درجة حرارة الارتجاع. تم تبخير المذيب فيما بعد وأعيد تبلور المتبقي البني ‎٠‏ الخام من ‎(LSa/EtOAc‏ حلقى ‎cyclohexane‏ لينتج 17-(؛ 4 -ثنائي أوكسو -71-بيرول ‎١-‏ يل ميثيل -7 -ثلاثي فلورو ميثيل = ؛ -ثنائي هيدرو ‎2H‏ -كينازولين -؟ - ‎(J‏ -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo-6-pyrrol-1-ylmethyl-7-trifluoromethyl-1,4-‏ ‎V+ A) dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ مجم؛ ‎se ١7١7‏ جزيئي؛ ‎le (740‏ هيئة صلب بني فاتح. ‎"H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 3.12 ppm (s, 3H, SO,-CH;); LC-MS rt =3.757 mn ; MS: m/z 402.9‏ ‎[M+H]" Column: SunFireC18, 4.6*50mn, 3.5 um;‏ ‎:MS‏ كتلة/شحنة 507.4 ‎[M+H+]‏ عمود: ‎m n «Sun Fire C18‏ 50 *4.6« 3.5 ‎um: Ye‏ ؛ ‎MS‏ موجب ماء/ أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ 40 :5 إلى ‎Jo‏ 55 في © دقائق؛ تدفق ‎٠8‏ مل أدقيقة. ‎Yo‏ مثال ‎TN EY‏ -(؟ -ميثيل -بيرول ‎١-‏ -يل ميثيل) -7؛ 4 -ثنائي أوكسو - ‎gol JS ١‏ ميثيل -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان
ال 8 سلفوناميد ‎N-[6-(2-methyl-pyrrol-1-ylmethyl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏13 ‎NH, 0 1 o N 0 1 o‏ فليا ‎Colt‏ ‏. مل" ‎F,C No F,C‏ أضيف ؟ -ميثيل ‎Y=‏ 0 -ثنائي ميثوكسى رباعي هيدرو فيوران ‎2-methyl-2,5-‏ ‎1Y.Y) dimethoxytetrahydrofurane‏ مجمء ‎€F‏ + ملي جزيئي) إلى محلول من ‎ON‏ - © | أمينو ميثيل -” ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل ١؛‏ ؛ ‎JU‏ هيدرو -211 - كينازولين -؟ -يل) - ميثان سلفوناميد ‎N-(6-aminomethyl-2,4-dioxo-7-‏ ‎٠٠ ) trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-methanesulfonamide‏ مجم؛ ‎le EV‏ جزيئي) في ‎CH3CO2H‏ مركز ‎(de ٠١(‏ وتم تقليب خليط التفاعل ‎Vota‏ ‏ساعة عند درجة حرارة الارتجاع. تم تبخير المذيب فيما بعد وأعيد تبلور المتبقي الأصفر ‎Yo‏ الناتج الخام من ع2808/هكسان ‎cyclohexane ils‏ لينتج ‎N‏ -[ 7-(7-ميثيل -بيرول ‎V=‏ ‏-يل ميثيل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 - كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(2-methyl-pyrrol-1-ylmethyl)-2,4-dioxo-‏ ‎٠١٠ ) 7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ مجمء؛ ‎١71١١‏ ملي جزيئي؛ ‎(VY‏ على هيئة صلب برتقالى فاتح. ‎"H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 3.11 ppm (5, 3H, SO,-CH5); LC-MS rt =3.994 mn;‏ ‎:MS‏ كتلة/شحنة 13.5 ‎[M+H+]‏ عمرد؛ ‎mn «Sun Fire C18‏ 50 *4.6« 3.5 ‎um:‏ ؛ ‎MS‏ موجب ‎[ele‏ أسيتونيتريل ‎do fo Jo: 90 acetonitrile‏ في © دقائق؛ تدفق ‎١. Ye‏ مل ادقيقة. مثال ‎NEE‏ -[ 7 -أيزو بروبيل = -(»-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل) ‎X=‏ ؛ -ثنائي أوكسو -٠؛‏ 4 ‎JU‏ هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-‏ ‎[7-isopropyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin- va‏ ‎.3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎١ 1‏
١: ‏-يل) -إستر‎ T= ‏-أيزوبروبيل -5 -(7-ميثيل -271 -بيرازول‎ f= ‏-أمينو‎ » 2-amino-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic ‏ميثيل حمض بنزويك‎ .acid methyl ester ١ 1 N-n" 0
JL; — Ade 2- ‏تم تحضير ؟ -أمينو -5-يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏المطلوب لتفاعل الازدواج‎ amino-5-iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester
Yoo f[ovveve ‏الموصوف لاحقاً وفقاً للطرق الموصوفة في طلب البراءة الدولي رقم‎ 1-methyl-5- ‏-ميثيل -# -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏1ه ويبو. تم تحضير‎ ‏المطلوب لتفاعل الازدواج وفقاً للطريقة الموصوفة سابقاً‎ tributylstannanyl-1H-pyrazole to 2-amino-5- ‏وزنت ؟ -أمينو -5 -يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ -١ ‏ملي جزيئي) و‎ ٠.14 cana Yo) iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester 1-methyl-5-tributylstannanyl-1H- ‏-بيرازول‎ 1H- ‏ستانيل‎ Jo su ‏ميثيل -5 -ثلاثي‎ ‏مجمء 1.0 مكافئ) في الهواء وأضيف في قارورة مجففة على اللهب.‎ OYY) pyrazole ] ‏أضيف ثائي كلورو بلاديوم [ ثائي ثلاثي فينيل فوسفين‎ e ‏مكافئ) وأغلقت القارورة‎ ٠.١ ‏مجم؛‎ VL 9 [bistriphenylphosphine]dichloropalladium ‏ساعة‎ YA ‏وتم تقليب الخليط لمدة‎ (Je ١( dioxane ‏بواسطة سدادة. أضيف ثنائي أوكسان‎ ‏م. أذيب الخليط بواسطة 5086 رشح وتم تبخيره‎ ٠٠١ ‏عند‎ (TLC ‏(تحكم مرجعي‎ ‏إلى‎ hexanes ‏للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات‎ ‏؛ :1)) لينتج " -أمينو -؛ -أيزو بروبيل -ه -(7-ميثيل‎ ) hexanes ‏هيكسانات‎ [EtoAc oo 2-amino-4-isopropyl-5-(2- ‏-يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y- ‏-بيرازول‎ 2H ‏مجمء 1 71( على هيئة‎ ١ 1) methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏دقيقة).‎ 0.٠١ ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] YVE ‏صلب أصفر. (1555-145: كتلة/شحنة‎ ‏لفق‎
" -(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل ‎0m‏ -(7 -ميثيل = ‎Y= dsr 2H Ve‏ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-(4-chloro-‏ ‎phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid‏ ‎.methyl ester‏ ‎NN" 0 N-N" 0‏ 0 ا 0 = ‎NH, NH or‏ مخض ‎Ye.‏ أضيف ؛ -كلورو فينيل -كلورو فورمات ‎4-chlorophenyl-chloroformate‏ رخ ميكرولترء ‎٠١٠‏ مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -أيزو بروبيل ‎0m‏ -(3 -ميثيل - 1 -بيرازول -؟ ‎(J‏ إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-isopropyl-5-(2-methyl-‏ ‎2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ )07 1 مجم ‎١.١‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(de V.0) dioxane‏ تم تقليب الخليط ‎١ sad‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ عند ‎AG Yo‏ تم تبخير الخليط للجفاف. استخدم الصلب الأصفر الناتج في الخطوة التالية بدون تتقية أخرى (وقت الحفظ ‎NYY‏ دقيقة). -[ 7 -أيزو بروبيل -+ -(؟ -ميثيل -21 -بيرازول ‎EY (Ur Yo‏ - ثنائي أوكسو - £0 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-{7-‏ ‎isopropyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-‏ ‎-ylJ-methanesulfonamide‏ ‏/ ‎ARN 0 New”‏ م © ‎N-N‏ _ _ ‎Ps No‏ 0 و ‎NH Cl XL‏ ‎A Lr No‏ ‎H‏ 0-5 أضيف ‎٠١١ «Ja V4. +) CH3SO2NHNH2‏ مكافئ) و ‎YYO) i-pr2Net‏ ميكرول؛ ‎Yo‏ مكافئ) إلى محلول من ؟ -(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل -5 -) " -ميثيل ‎2H-‏ -بيرازول ‎Y=‏ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-(4-chloro-‏ ‏اماق
عتم ‎phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic‏ ‎YAY) methyl ester | ٠‏ مجمء ‎١76‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎A) dioxane‏ مل). تم تقليب الخليط لمدة ‎٠6‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TIC‏ عند 60 م. تم تبخير الخليط للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض ‎:١( DCM /MeOH)‏ 1)) ليعطي -[ 7 -أيزو بروبيل ‎N=‏ -(7 -ميثيل -211 -بيرازول ‎Y= (Ur Ym‏ ؛-ثنائي أوكسو -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-isopropyl-6-‏ ‎(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Yo‏ ‎methanesulfonamide‏ على هيئة صلب أبيض ‎VY)‏ مجمء ‎ABS (4A‏ /شحنة ‎FVA‏ ‎([M+H]+‏ وقت الحفظ ‎4.٠١‏ دقيقة). تم تخليق النواتج التالية بواسطة طرق مشابهة. ‎Nite Jha‏ -[ 7 -أيزو بروبيل ‎SB 4 Y=‏ أوكسو ‎T=‏ -(211 -بيرازول - ‎To‏ *؟ ‎(dm‏ -٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-‏ ‎isopropyl-2,4-dioxo-6-(2H-pyrazol-3-yl)-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏بم © ‎N-N‏ ‎Ns”‏ = ‎Koo‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة 774 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ ‎5.0٠0‏ دقائق ‎Yo‏ مثال ‎Nog‏ -[ 7 -أيزو بروبيل ‎Y=‏ 4 -ثنائي أوكسو ‎TH) T=‏ -بيرازول - ؛ -يل) -٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-‏ ‎isopropyl-2,4-dioxo-6-(1H-pyrazol-4-yl)-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎YYaA‏ yay
N= 0
HN H
N~ ‏صو‎ ‎00 ‎NG ‎H ‏وقت الحفظ 7.77 دقائق‎ [M+HH] 774 ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS - (Jr ‏-ميثيل -111 -بيرازول -؛‎ ١(- 6- ‏مثال 497: 11 -[ 7 -أيزو بروبيل‎ ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Yo ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ Sli ‏"ء ؛ -ثنائي أوكسو -٠؛ ؛‎
N-[7-isopropyl-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- -quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
N= ‏ض‎ oN TH hi Ss 0 0
N° 0
H
‏وقت الحفظط 99.؟ دقائق‎ [M+H+] 77/48 ‏/شحنة‎ ALS :ESI-MS Ve ‏-ثلاثي فلورو‎ Y= ‏مثال 48: 1 -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو -+ -بيريدين -؛ يل‎
N-(2,4-dioxo- ‏ميثيل -٠؛ 4 - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ 6-pyridin-4yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2 H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide Ye. ‏م‎ 0 ‏م ل‎ ‏ا‎ ‎A0 ‏ممع‎ Ne
H \o ‏دقائق‎ ١.5١ ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] 50١ ‏/شحنة‎ ALS :ESI-MS ‏-ثلاثي فلورو‎ Y= ‏-يل‎ Yo ‏أوكسو -+ -بيريدين‎ JE ‏؛‎ OY) 17 ‏مثال 95؛:‎
N-(2,4-dioxo- ‏ميثيل -٠؛ 4 - ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ ٠
8ح ‎6-pyridin-3-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- °‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏0 ال ‎“ed 7‏ ‎NSS‏ ‎Ao‏ ‎F,C NO‏ هت ‎H‏ ‏515: كتلة /شحنة ‎[M+H+] 40١‏ وقت الحفظ ‎٠.99‏ دقائق مثال : ‎(oS ge 1 )- 1 1- N‏ بيريدين ‎Y—‏ -يل) ‎ )7-‏ -ثنائي أوكسو - ‎١‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ 4 - ‎SE‏ هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان ‎Vo‏ سلفوناميد ‎N-[6-(6-methoxy-pyridin-3-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-‏ ‎.2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎Sheds‏ ‎NSS‏ ‎F.C NS‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /إشحنة ‎[M+H+] 4١‏ وقت الحفظ 5.648 دقائق مثال ‎EY) Ned‏ -ثائي أوكسو -1 -بيريدين -؟ -يل ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ‎Yo‏ ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo-‏ ‎6-pyridin-2-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3yl)-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎ZN 0‏ ‎gg.
NL‏ ‎N° SO‏ ‎Ao‏ ‎F,C NO‏ ‎H‏ ‎AES ESI-MS‏ /شحنة ‎[M+H+] 40٠‏ وقت الحفظ 8.54 دقائق مثال 87: 17 ‎EY)‏ -ثنائي أوكسو -1 -بيريميدين -؛ -يل ‎V=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد ‎N-(2,4-dioxo-‏
‎6-pyrimidin-4-yl-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3yl)- °‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎IN‏ ‏0 يم لم م ل لظ ‎Ao‏ ‏0 لم ‎F,C‏ ‎H °‏ ‎ESI-MS‏ كتلة /شحنة 507 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 7.50 دقائق مثال ‎١ [- Noy‏ 4 -ثنائي أوكسو = -(111 -بيرولو -؟ -يل) ‎Dl v=‏ فلورو ميثيل = 4 ‎Sl‏ هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل [ ميثان سلفوناميد ‎N-[2,4-‏ ‎diox0-6-(1H-pyrrol-2-yl)-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] Vo‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎N 0‏ ‎Ne‏ & ‎N° SO‏ ‎Ao‏ ‎F,C NTO‏ ‎H‏ ‎:ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎[M+H+] 47٠١‏ وقت الحفظ 5.797 دقائق مثال ‎TH) + [- Noted‏ -إندول -؟ -يل) -؟؛ ؛ ‎Sl‏ أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي ‎٠‏ | فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Y=‏ -يل ] ميثان سلفوناميد ‎N-[6-‏ ‎(1H-indol-2-yl)- 2,4-dioxo 7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎Hg‏ ‏ميان = ار ‎F.C No‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎[M+H+] YY‏ وقت الحفظ 1.79 دقائق مثال 5: 17 -[ + -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل) -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] - ‎YYaA‏
1 ٠.
N-[6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl- ‏ميثان سلفوناميد‎ ° .1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide .1-isopropyl-1H-pyrazole ‏-أيزو بروبيل -111 -بيرازول‎ ١ ° 1 1 ‏قل‎ 0)
NaHCO3 ‏ملي جزيئي)؛‎ 7-44 ano) pyrazole ‏تم تقليب خليط من بيرازول‎ vo ‏؟ مكافئ) عند‎ «Je V0) 2-bromopropane ‏جمء ؟ مكافئ) و 7 -برومو بروبان‎ 7 ) 2-bromopropane ‏بروبان‎ ses ¥ ‏م لمدة 960 ساعة. خلال هذه الفترة؛ أضيف‎ ٠١ ‏مين الحاجة لحفظ حجم كافي. أزيلت المواد الصلبة بالترشيح وقطر المحلول الناتج. من‎ . ‏لا م"(‎ a YEA ‏درجة الغليان‎ pa 1 ) ‏التقطيرء ثم تجميع شراب عديم اللون‎ 1-isopropyl-5- ‏-أيزو بروبيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ .tributylstannanyl-1H-pyrazole Vo
Nn” AN sn — ‏م‎ ‎\_/ 7 ‏ما“‎ ‎1-isopropyl-1H-pyrazole ‏-أيزو بروبيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف محلول من‎ ‏من‎ (a VAS) ‏قطرة بقطرة إلى محلول بارد‎ THF ‏ملي جزيئي) في‎ ١١١١ pa ٠١7( ‏مكافئ) وثنائي أيزو بروبيل أمين‎ ٠١١ ‏ج؛‎ ٠١6 Je 7.44( nBuli ‏(المحضر من‎ LDA Yo ‏مع الاحتفاظ بدرجة الحرارة أسفل‎ THF ‏مكافئ) في‎ ٠١١٠ «Js ).AY) diisopropylamine ‏أضيف عندئذ‎ LAE Ve ‏لمدة‎ AVA ‏عند نهاية الإضافة؛ تم تقليب الخليط‎ La Ve ‏مكافئ) قطرة بقطرة مع‎ ٠١١ (Ja .44( ‏تبين‎ tributyltin chloride ‏كلوريد ثلاثي بيوتيل‎ ‏ساعة‎ ١ ‏عند نهاية الإضافة؛ تم تقليب الخليط لمدة‎ a Yeomans ‏الاحتفاظ بدرجة الحرارة‎ ‏عند-كلام ولمدة ؟ ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الزيت‎ ٠ ‏الطور العضوي بالماء وجفف فوق 1182504. ركز المحلول في‎ Jue (AcOEt ‏الخام في‎ (VAY ‏مجم‎ YAY) ‏الفراغ ليعطي زيت أصفر‎ ‏ماطف‎
٠١١ - ‏-يل)‎ Y= ‏-أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل 0 -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ " 2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3- ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .yl)-benzoic acid methyl ester 0 ‏لين‎ 0
F — 0
Fl NH, 1 ‏ا‎ NH, 1-isopropyl- ‏-أيزو بروبيل =0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‎Y14) pd )4::02012 5 ‏مكافئ)‎ ٠١ ‏".جم‎ 4( S-tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏مكافئ) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر‎ ١٠ coe 2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بنزويك‎ ve ‏وتم تقليب خليط‎ (Je £4) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ £07 aa ٠.575( ‏مكافئ) وتم‎ ١0٠( ‏ساعة. أضيف جزء آخر من العامل الحفاز‎ VA ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏التفاعل عند‎
CY) ‏ساعة. أضيف الجزء الأخير من العامل الحفاز‎ YE ‏تقليب الخليط عند ١٠٠7م لمدة‎ ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليقدم زيت‎ VY ‏مكافئ) وحفظ التفاعل عند ١٠٠م لمدة‎ silica gel ‏داكن_ الذي .تمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ Ye
TU) ‏ليعطي المركب العنوان‎ (00 :*٠١ ‏إلى‎ ٠٠١ ‏(صفر:‎ hexanes ‏©20/هكسانات‎ ‎ْ ‏على هيئة صلب مائل للبياض.‎ (180 ana ‏دقائق.‎ 5.٠٠0 ‏وقت الحفظ‎ [M+HH] YYALY ‏كتلة /شحنة‎ :5515 ْ (Jr ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -6 -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟‎ 7 [- Yo ‏-يل ] -ميثان‎ Yo ‏-كينازولين‎ 2H- ‏-؛ ؛ -ثائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو‎
N-[7-trifluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide
نل 0 0 لين 1 اليم مني لم “طخي ‎EOE‏ ‎F‏ ‏9 أضيف ‎AA) BBN‏ + ملء ؛ مكافئ) ثم 00130(2©0) ‎+A cana ¥YV)‏ مكافئ) إلى محلول من ‎١‏ -أمينو -4 -ثلاثي فلورو ميثيل ‎om‏ -(7 -أيزو بروبيل -211 - بيرازول -؟ -يل) -إستر ‎dis‏ حمض بنزويك ‎2-amino-4-trifluoromethyl-5-(2-‏ ‎٠.57 cane ٠ ) isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ ملي ‎(o>‏ ‏في ‎Yo) DCM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج من درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل ‎Yo‏ المذيب في الفراغ وتمت إذابة المركب الوسيط الخام في 1117. أضيف ‎CH3SO2NHNH2‏ ‎VY)‏ مجمء ‎٠.١‏ مكافئ) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ثم أضيف ‎NaOH‏ مائي (١ع؛ ‎(Je ٠١07‏ وتم تقليب الخليط لمدة ‎Fe‏ دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ و ‎Canal‏ الماء. ضبط ال ‎pH‏ إلى ‎pH‏ “*-؛ عن طريقة إضافة ١؛‏ من ‎HCL‏ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة ‎ACOEt‏ مرتين. اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت ‎٠‏ بمحلول ملح مشبع؛ جففت ‎(Na2SO4)‏ وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. تمت تنقية الناتج ‎HAN‏ بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎silica gel‏ 2060/هيكسانات ‎VO :Y0) hexanes‏ إلى ‎:٠٠١‏ صفر) ليعطي مادة صلبة بيضاء ‎YAS)‏ ‏مجمء 47/). ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة 57.4 [+11+13] وقت الحفظ 5.761 دقائق ‎"H-NMR (DMSO-d;, 400‏ ‎MHz) 12.05 (bs, 1H); 10.4 (bs, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.08 (mn,‏ ‎1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (bd, 6H).‏ مثال ‎Ne‏ -[ + -(7 -هيدروكسى ‎2H‏ -بيرازول ‎Y=‏ -يل) -7؛ 4 -ثنائي أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] - ميثان سلفوناميد بيرازول ‎N-[6-(2-hydroxy-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-7- Js Y=‏ ‎trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide :‏ مح
و 1 ‎NJ — J‏ تم تقليب خليط من بيرازول ‎VEY cpa V+) pyrazole‏ ملي جزيئي) ر ‎m CPBA‏ ‎TT)‏ جمء ‎VEY‏ ملي جزيئي) في 80011 )+00 ‎(Je‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ ‏© أيام. ركز المحلول في الفراغ ليعطي. عجينة صفراء التي تم استخلاصها بالماء )1 ‎x‏ ‎٠‏ مل) و ‎HCL‏ مركز ‎٠٠١(‏ مل). غسل الطور المائي بواسطة ‎(Je ٠٠١ XY) DCM‏ اندمجت الطبقات العضوية؛ ركزت في الفراغ واستخلصت بواسطة ‎HCI‏ مركز (١*مل).‏ اندمجت الأطوار المائية وأضيف ‎٠‏ جم من دوديكاهيدرات ‎Cling‏ ثلاثي صوديوم ‎trisodium phosphate dodecahydrate‏ متبوعاً ب ‎NaOH‏ حتى ‎.٠١ pH‏ ركز الطور ‎Ye‏ المائي في الفراغ إلى حجم 506860 مل ثم استخلص. بصورة مستمرة بواسطة ‎Et20 [DCM‏ ‎(Y/Y)‏ لمدة 56 ساعة. ركز الطور العضوي في الفراغ وأذيب المتبقي في 011013. أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وغسلت بالكلورو فورم ‎chloroform‏ تم تحميض الطور المائي بواسطة ‎Yoo‏ مل من ‎HCL‏ مركز ثم استخلص باستمرار بواسطة ‎(Y/Y) 820 [DCM‏ لمدة ‎Vo‏ ساعة. اندمجت الأطوال العضوية وركزت في الفراغ لتعطى بيرازول ‎١-‏ -ول ‎aa £.Y) pyrazol-l1-ol ¢-‏ 7748) على هيئة شراب أصفر. ‎١‏ -بنزيلوكسى -111 -بيرازول ‎.1-benzyloxy-1H-pyrazole‏ ‏ل ‏أضيف ‎«Ja 500 9( Bn Br‏ 77.8 ملي جزيئي) إلى خليط من بيرازول ‎١-‏ -ول ‎pyrazol-1-ol‏ (اجمء ‎١١١4‏ ملي جزيئي) و :10:21 (7.07 ‎(Je ١١4 «Jo‏ في ‎DCM‏ ‎V0)‏ مل) في درجة الصفر المئوية. ترك الخليط ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم تقليبه © عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎YY‏ ساعة. ركز الخليط مع الفراغ ليعطي عجينة صفراء. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎silica gel‏ هيكسانات ‎YY4A‏
‎:٠٠١( hexanes/DCM/ER20‏ صفر: صفر إلى ‎١77 RE )٠١ :٠١ iA‏ في هكسانات ‎[hexanes‏ 00/2020 (؛©: ©: ‎((Y‏ ليقدم المركب العنوان على هيئة زيت أصفر ‎VAY)‏ ‏جم 707( ‎1-benzyloxy-5- ‏-بنزيلوكسى -ه -ثلاثي بيوتيل ستايتل -111 -بيرازول‎ ١ -tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏2 ض 0 ‎NC) — re‏ ‎Yo‏ أضيف ‎٠١١ Je £21) n-Buli‏ ج؛ ‎Vet‏ ملي جزيئي) إلى محلول من ‎١‏ - بنزيلوكسى -111 -بيرازول ‎Y.1Y) 1-benzyloxy-1H-pyrazole‏ جم؛ 77 ملي جزيئي) في ‎VA- ie (Jo V0) THF‏ 2 قطرة بقطرة. تم تقليب الخليط عند-8//ام لمدة ‎١‏ ساعة قبل إضافة ‎(de 1.99) Bu3SnCl‏ 7.78 ملي جزيئي). حفظ الخليط في درجة الحرارة هذه لمدة ‎١‏ ساعة ثم ترك ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎١‏ ساعة. ركز الخليط © في الفراغ وأضيف الهكسانات وع<ة»56. أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وركز المرشح ‏في الفراغ ليعطي ‎١‏ -بنزيلوكسى -5 -ثلاثي_ بيوتيل ستائيل -114 -بيرازول -1 ‎aa Y.Y) benzyloxy-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ ٠٠7)_على‏ هيئة شراب أصفر. ‏" -أمينو ‎om‏ -(7 -بنزيلوكسى ‎2H-‏ -بيرازول -3 -يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-4-‏ ‎.trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎.OBn ‎em CU ‏.م ع‎ A ‏ب ع‎
F F
YYaA
١. 1-benzyloxy- ‏-بنزيلوكسى -5 -ثلاثي بيوتيل ستائيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‎pd (dppF)2C12 ‏ملي جزيئي) و‎ 5.٠١ ‏جمء‎ 84 ) 5-tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -ه‎ ١7١١7 ‏مجم؛‎ ١7( - 5 2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid ‏-يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏وتم‎ (Je Yo) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثثنائي أوكسان‎ ١١١ ‏مجم؛‎ Vou) methyl ester ‏ساعة. أضيف جزء إضافي من العامل الحفاز‎ ١7 ‏تقليب الخليط الناتج في ١٠٠7م لمدة‎ ‏ساعة إضافية. أزيل المذيب في‎ YE ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط في ١٠٠١م لمدة‎ 0) ‏الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ ve ‏ليعطي‎ (or: 00 ‏إلى‎ ٠ ‏أصفر‎ hexanes ‏/هيكسانات‎ 0/2 silica gel Sob ‏كتلة‎ ESI-MS. (ZY) ‏مجمء‎ YF) ‏المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض‎ ‏/شحنة 797.7 [+14+11] وقت الحفظ 1.48 دقائق.‎ ‏-بنزيلوكسى -211 -بيرازول -؟ -يل) -؟؛ 4 -ثنائي أوكسو -لا‎ Ym ١ 1- 1 ‏أ‎ ‏-ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء؛ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد‎
N-[6-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide py 0 J py” 0 He
Loy ot
Fe NH, FE N ©
V1T) (CCI30)2CO ‏بنجاح ).+ ملء 7.24 ملي جزيئي) ثم‎ BBN ‏أضيف‎ ‎- 2H- ‏ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -5 -(7 -بنزيلوكسى‎ ١07 ‏مجمء‎ © 2-amino-5-(2- ‏بيرازول -؟ -يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 7 9 benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة‎ 10) DCM ‏ملي جزيئي) في‎ ١797 ‏مجم؛‎ ‏أضيف‎ THF ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في‎ Yoo ‏الغرفة لمدة‎
ا ‎AY cana 4 A) CH3S02NHNH2 Vo‏ + ملي جزيئي). عولج الخليط ب ‎NaOH‏ (اع ‎+.AY‏ ‏مل) لمدة ‎"٠‏ دقيقة بعد تقليبه في درجة حرارة الغرفة لمدة 7.6 ساعة وأزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ال ‎pH‏ إلى “*-؛ بإضافة ١؛‏ من ‎HCl‏ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة :8.001 (؟ مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت ‎(Na2SO4)‏ وركزت في الفراغ لتعطى شراب أصفر. تمت تنقية الناتج الخام 0 بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎:٠٠١( MeOH /DCM silica gel‏ صفر إلى ‎aad ))٠١ :٠‏ المركب العنوان على هيئة مادة صلبة ماثلة للبياض (١٠٠مجمء ‎٠‏ 77). ‎Ve‏ 2515: كتلة /شحنة 497.7 [+24713] وقت الحفظ ‎5.8٠‏ دقائق ‎VEN‏ -(؟ -هيدروكسى 211 -بيرازول -؟ -يل) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎V=‏ ‏' -ثلاثي فلورو ميثيل ‎EO‏ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Yo‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[6-(2-hydroxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide Ye‏ ‎py 0 a poy 0 0‏ لام - الوب ‎Bro‏ م ام ‎F yo‏ تمت هدرجة 17 -[ > ‎١(-‏ -بنزيلوكسى -211 -بيرازول ‎Ym‏ -يل) -؟؛ ؛ -ثنائي ‎sus]‏ -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211-كينازولين ‎T=‏ -يل ] -ميثان ‎٠٠‏ - سلفوناميد ‎N-[6-(2-benzyloxy-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1.,4-‏ ‎٠ ( dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ مجمء ‎١7٠١7‏ ملي جزيئي) فوق + )7 ‎pd/C‏ في ‎MeOH‏ (*مل) لمدة ‎٠6‏ ساعة في درجة حرارة الغرفة. أزيل العامل الحفاز بالترشيح فوق سيليت ‎Celite‏ ركز المحلول في الفراغ وأذيب الراتنج الناتج في ‎DCM‏ (١مل).‏ أضيفت الهيكسانات ‎(Jef)‏ ورشح الراسب؛ ‎Jue‏ بواسطة هيكسانات
لاك ‎hexanes ©‏ وجفف ‎aad‏ المركب العنوان على هيئة مسحوق رمادي ‎JAY cpa TN)‏ إنتاج). ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة 41/.3؛ ‎(M+CH3CN+H+]‏ وقت الحفظ 90 دقائق ‎MHz) 8.00 (s, H), 7.63 s, °‏ 400 م01/50-4 11-11 ‎1H), 7.26 (d, /= 2.34 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 3.17 (5, 3H).‏ مثال ‎Nev‏ -( + -[ ؟ ‎Y)=‏ -ميثوكسى -إيثيل) ‎2H‏ -بيرازول ‎Y=‏ -يل ] - "؛ ‎Jl‏ أوكسو ‎Vo‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -٠؛‏ ؛ ‎JE‏ هيدرو -211 -كينازولين ‎Yo‏ ‎Jr Vo‏ { -ميثان سلفوناميد ‎N-{6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-y1]-2,4-dioxo-7-‏ ‎.trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide‏ ؟ -أسيتيل ‎o- sud‏ -((8) -© -ثنائي ميثيل أمينو -أكريلويل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-((E)-3-dimethylamino-acryloyl)-4-‏ ‎.trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎Q 0 0 0‏ ‎“N XX 0‏ ”0 الوب ا الوب ‎FF oP‏ حل ‎FF‏ ‏تم تقليب خليط من © -أسيتيل ‎Yo‏ -أسيتيل ‎Dd‏ فلورو ميثيل -إستر ‎ve‏ ميثيل حمض بنزويك ‎5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ ‎AY pa Y.£7) ester‏ ملي جزيئي) وأسيتال ثنائي ميثيل فورماميد ‎NN‏ ثنائي ميثيل ‎80٠ cde ٠١١( NON dimethyl formamide dimethyl acetal‏ ملي جزيئي) في 50 م لمدة € ساعات. خفف الخليط بواسطة ‎Jue .ACOEt‏ الطور العضوي بالماء؛ ‎(Na2S04) Chin‏ وركز في الفراغ ‎aad‏ عجينة صفراء. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف © وميض (جيل سيليكا ‎[EtOAc silica gel‏ هكسانات ‎٠١:5 ١( hexanes‏ إلى ‎:٠٠١‏ صفر)) ليقدم المركب العنوان على هيئة عجينة بيج )7 ‎٠١١‏ جمء 774( 5115:: كتلة /شحنة 889.2 [+14+11] وقت الحفظ 4.9/7 دقائق لضف
YA
- ] ‏-بيرازول -؟ يل‎ 2H ‏-ميثوكسى -إيثيل)‎ V)= Yom ‏-أسيتيل أمينو‎ " 2-acetylamino-5-{2-(2-methoxy- ‏حمض بنزويك‎ Jie ‏؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ .ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ١ : 0 o 0 . ‏م ل‎ > ‏م‎ H 0 =
CL + ua = 0”
F ‏ل‎ ٍ NH
F o FT XL - ‏-ثنائي ميثيل أمينو‎ Y= (B)) om ‏-أسيتيل أمينو‎ ١ ‏تم تقليب خليط من‎ Yo 2 acetylamino-5-(B)- ‏أكريلويل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ cana ٠ ) 3-dimethylamino-acryloyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester (2-methoxy-ethyl)-hydrazine ‏ملي جزيثي) و ( " -ميثوكسي -إيثيل) -هيدرازين‎ ٠١17 ‏في ١٠م لمدة 560 ساعة.‎ (Ja) +) toluene ‏ملي جزيئي) في تولوين‎ VTA pas 15١( (2-methoxy-ethyl)-hydrazine ‏أضيف أربعة أجزاء من ( 7-ميثوكسى -إيثيل) -هيدر ازين‎ Ye ‏ركز الخليط للجفاف في‎ Le ‏(واحد مكافئ كل يوم) عبر ؛ أيام وحفظ الخليط عند‎ silica gel ‏الفراغ. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏ليقدم المركب العنوان على هيئة شراب أصفر‎ ))50: Ve ‏صفر إلى‎ :٠٠١( 37 (7.00 ‏مجم؛‎ YoY) ‏وقت الحفظ 0.04 دقائق‎ [M+H+] YALY ‏كتلة /شحنة‎ :2515 - ‏-يل ] -؛‎ Yo ‏-ميثوكسي -إيثيل) -211 -بيرازول‎ 7(- ١ [- om ‏-أمينو‎ " 2-amino-5-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H- ‏ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester \ 0 \ § o
SO § = 2 N “N 0 0 ‏سس‎ PB _
OC OL
F F
‏ذل غ‎ . NH,
F
YYaA
عولج ؟ -إيثيل أمينو ‎١ [- om‏ -(7 -ميثوكسى -إيثيل) -211 -بيرازول ‎Y=‏ - يل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino5-[2-(2-‏ ‎methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl}-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎Ye‏ (757 مجمء ‎AVY‏ ملي جزيئي) بواسطة ‎MeOH‏ الذي يحتوي على ‎7/٠١‏ من 112504 مركز ‎(Je Ve)‏ وتم تقليب المحلول الناتج عند ‎sad Ve‏ ¥ ساعة. أزيلت المذيبات في الفراغ وأذيب المتبقي في الماء. ضبط ال ‎pH‏ إلى ‎١١-٠١‏ بإضافة "ع من ‎NaOH‏ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة 80028 ‎Y)‏ مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ جففت (AV ‏مجم‎ YA) ‏وركزت في الفراغ لتعطى المركب العنوان‎ (Na2804) ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة 4.7 ؛ 7 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 8.87 دقائق ‎Y= THN‏ -(7 -ميثوكسى -إيثيل) ‎2H‏ -بيرازول ‎Y=‏ -يل ] ‎Y=‏ -ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو -21 -كينازولين -؟ -يل ) - ‎Ye‏ ميثان سلفوناميد ‎N-{6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-2,4-dioxo-7-‏ ‎.trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl }-methanesulfonamide 1 0 0 ً 2 ° ne
SOL — ‏الم‎ ‎F ‏مجم؛‎ VTA) )00130(200 ‏جزيئي) ثم‎ bo Y-YY «Ja +.¥4) EBN ‏أضيف‎ ‎- 211- ‏-أمينو 0 -[ ؟ -(؟ -ميثوكسى -إيثيل)‎ ١ ‏ملي جزيئي) إلى محلول من‎ 8 2-amino-5-[2- ‏-يل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y= ‏بيرازول‎ ‎(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة‎ 10) DCM ‏ملي جزيئي) في‎ ١79 ‏مجم؛‎ YTA) - ‏أضيف‎ (THF ‏حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في‎ ‏ملي جزيثي) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة‎ AE ‏؛ مج‎ ) CH3SO2NHNH?2 ‏إلى 7-7 بإضافة‎ pH ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ ١ ‏الغرفة لمدة‎
٠ ‏مائي. استخلص الطور المائي بواسطة 86018 (7 مرة). اندمجت الأطوار‎ HCL ‏من‎ ع١‎ ٠ ‏وركزت في الفراغ لتعطى شراب‎ (Na2SO4) ‏العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت‎ ‏وعنا»‎ gel ‏أصفر. تمت تنقية الناتج الخام أولاً بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏صفر)). ركزت الأجزاء المحتوية على‎ :٠٠١ ‏إلى‎ © :*١( hexanes ‏206/هكسانات‎ ‎silica ‏الناتج المتوقع. تمت إعادة تنقية الناتج بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏هكسانات‎ [DCM ‏بعد الترسيب في‎ ))٠١ ‏صفر إلى 6لا:‎ ٠ ) MeOH [DCM «gel 00٠
AVY ‏ليعطي المركب العنوان على هيئة مسحوق أبيض )° ¥ مجمء‎ 5 ‏دقائق‎ 5.١٠ ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] 8.7 ‏كتلة إشحنة‎ (ESI-MS ٠١ "H-NMR (DMSO-d; 400 MHz) 12.06 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.94 (bs, 2H), 3.59 (bs, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). ‏؛‎ Y= (Or ‏ترايازول -؛‎ [YY OO [- 3H- ‏-ميثيل‎ ©(- + [- Nod ‏مثال‎ ‎Or T= ‏فلورو ميثيل -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ (SV ‏-ثنائي أوكسو‎ ٠
N-[6-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7- ‏-ميثان سلفوناميد‎ [ .trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide .1-methyl-1H-{1,2,3]triazole ‏؟ [ ترايازول‎ ¢¥ ١ [- 1H- ‏-ميثيل‎ ١ 1 7 — 3 ‏ملي جزيئي)‎ ال7١4‎ pa 0) 1,23-1H-triazole ‏ء ¥ -111 -ترايازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‏برد‎ (de 5١( MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ VY. ‏جمء‎ ¥.4)) NaOMe ‏إلى محلول من‎ ‏ملي جزيئي)‎ 7.4 da 4.07( Mel ‏الخليط عندئذ إلى درجة الصفر المئوية وأضيف‎ Yo ‏قطرة بقطرة. تم تقليب الخليط مع تركه ليدفء لدرجة حرارة الغرفة وتم التقليب في درجة‎ ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ؛ عولج المتبقي بواسطة تولوين‎ Y ‏الحرارة هذه لمدة‎
CH3CI3 ‏ثم رشح ليعطي عجينة صفراء. حولت هذه العجينة في‎ (Je €+) ‏ساخن‎ toluene ‏مرة). اندمجت‎ Y) ‏ساخن ورشحت المادة الصلبة. غسلت المادة الصلبة ب 0113013 ساخن‎ ‏المرشحات؛ ركزت في الفراغ وتم تقطير المتبقي (7117-117م؛ مضخة ماء) ليعطي‎ - ؛٠‎ ‏لضف‎
١١ io ja NaH ‏وأضيف‎ THF ‏خليط من المادة الابتدائية والناتج النهائى. أذيب المقطر في‎ ‏-ميثيل‎ ١ ‏وركزت في الفراغ لتعطى‎ B20 ‏غسلت ب‎ Ald ‏--_بجزء. تم ترشيح المادة الغير‎ ٠ ‏على‎ (YY ‏جم‎ V.TY) l-methyl-1H-(1,2,3]uiazole ‏ء ؟ ] ترايازول‎ ١ [- 111- ‏هيئة شراب أصفر.‎ 1-methyl-5- ‏؟ء ؟ ] ترايازول‎ ء١‎ [- 1H- Joba ‏-ميثيل 0 -ثلاثي بيوتيل‎ ١ .tributylstannanyl-1H-{1 ,2,3]triazole ١
A SnBu A 508 ‏كا ص ا‎ ١ ‏ملي جزيئي) نقطة بنقطة إلى محلول من‎ YA ‏ج؛‎ ٠١6 ede ١١( n-Buli ‏أضيف‎ ‎٠١ ‏جي‎ V.YY) l-methyl-1H-[1,2,3]triazole ‏؟ء ؟ ] ترايازول‎ oF = 111- ‏-ميثيل‎ Yo ‏ساعة قبل‎ ¥ sad ‏عند 4لام. تم تقليب الخليط عند-/لأم‎ (JaY +) THF ‏ملي جزيئي) في‎ ‏ملي جزيئي). تم تقليب الخليط في درجة الحرارة هذه‎ 5 «Je €.Y0) Bu3Sncl ‏إضافة‎ ‏ساعة. ركز الخليط في الفراغخ وأضيفت‎ ١ ‏ساعة وفي درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ١ ‏لمدة‎ ‎١ ‏أزيلت المادة الغير ذائبة بالترشيح وركز المرشح في الفراغ ليعطي‎ .hexanes ‏الهكسانات‎ ‎l-methyl-5- ‏ترايازول‎ [FY ء١‎ [- IH- ‏ستانيل‎ Jose ‏-ثلاثي‎ 00 die - ٠ ‏إنتاج) على هيئة شراب أصفر.‎ ZAY ‏جم‎ 1.1Y) tributylstannanyl-1H-{1,2,3]triazole ‏؟ ] ترايازول -؛ -يل -؛ -ثلاثي‎ 7 ء١‎ [- 3H ‏-ميثيل‎ *(- oo ‏-أمينو‎ " 2-amino-5-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4- ‏فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
I I 0 ‏أ‎ Ne J 0
F FT 2 1-methyl-5- ‏-ثلاثي بيوتيل ستانيل-111-[7١٠؟] تريازول‎ 0 Jina) ‏أضيف‎ ‎pd(dppF)2CH ‏ملي جزيئي) و‎ 4.74 can Yoo Y) tributylstannanyl-1H-[1,2,3]triazole - ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -ه‎ ١79 ‏مجمء‎ YTV)
YY
2-amino-4-trifluoromethyl-5-iodo-benzoic acid ‏يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Vo ‏وتم تقليب‎ (JY +) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ 7.960 ca) ( methyl ester ‏ساعة. أضيف جزء من العامل الحفاز )1+ مكافئ) وتم‎ YE ‏م لمدة‎ ٠٠١ ‏الخليط الناتج في‎ ‏ساعات إضافية. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت‎ ١ ‏تقليب الخليط عند ١٠٠٠م لمدة‎ [EtOAc csilica gel ‏داكن. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة‎ (Te: 56 ‏إلى‎ ٠٠١ ‏(صفر:‎ hexanes ‏هكسانات‎ Te ‏مجمء )76 إنتاج).‎ Yov) ‏صلبة مائلة للبياض‎ ‏وقت الحفظ 5.495 دقائق‎ [M+H+] ١١١ ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS Ve
SY (Jr ‏ترايازول -؛‎ yor ١ I= 3H- ‏-(؟ -ميثيل‎ + [1- 1 ‏-ميثان‎ [dr T= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏أوكسو -لا-ثلاثي فلورو ميثيل -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو‎
N-[6-(3-methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide Ye rd 0 J Rint © 4,0 ‏ابح‎ Et
F : F yo Vo ‏مجم؛‎ YAA) (CCIBO)CO ‏ملي جزيئي) ثم‎ £7 a +1) EON ‏أضيف‎ ‎] “ Yo) [- 3H- ‏-أمينو -ه -(© -ميثيل‎ ١ ‏ملي جزيئي) إلى محلول من‎ v0 TO 2-amino-5-3- ‏ترايازول -؛ -يل) -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎
Yov) methyl-3H-[1,2,3]triazol-4-yl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة‎ (Jar) DOM ‏مللى) في‎ ٠١٠9 ‏مجم؛‎ ‏أضيف‎ THF ‏في‎ Gad ‏في الفراغ وأذيب‎ بيذملا‎ df ‏ساعات.‎ © oad ‏وتم تقليب الخليط في درجة حرارة‎ (Ads ‏مجمء 1.08 ملي‎ VV ) CH3SO2NHNH2 2 ‏وقلب الخليط لمدة .؟‎ (Je ٠١6 ؛ع١( ‏مائي‎ NaOH ‏الغرفة لمدة 7.5 ساعة. ثم أضيف‎
HCl ‏بإضافة ١ع من‎ 7-7١ ‏إلى‎ pH ‏دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ ‏مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛‎ 7( ACOEt ‏مائي. استخلص الطور المائي بواسطة‎ ‏مح كا‎
رف غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت ‎(Na2SO4)‏ وركزت في الفراغ لتعطي شراب أصفر.
‎٠‏ أذيب الشراب الأصفر في ‎DCM‏ (؟مل). أضيفت الهكسانات ‎(Jo A) hexanes‏ ورشح الراسب ‎ill‏ غسل بواسطة هكسانات ‎hexanes‏ وجفف ليعطي المركب العنوان على هيئة مسحوق رمادي ‎YAY)‏ مجم 144).
‏251-5: كتلة /شحنة 7 ‎[M+CH3CN+H+]‏ وقت الحفظ ‎4.١‏ دقائق ‎"H-NMR (DMSO-d,, 400 MHz) 12.16 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.11‏ ‎(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.16 (s, 3H).‏ مثال 04 :18 -[ ‎١‏ -فلورو ميثيل -+ -(7 -أيزو بروبيل ‎2H‏ -بيرازول -؟ - يل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو -٠ء‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ ‎dr‏ ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl}-methanesulfonamide‏ : " -أمينو -؛ -هيدروكسى_ ‎fue‏ -إستر ‎Jue‏ حمض بنزويك ‎2-amino-4-‏ ‎-hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester‏ 0 _ 0 2 0 ‎o NH,‏
‎- ‏-ميثيل ؟‎ ١ ‏قطرة بقطرة إلى محلول من‎ )١ ‏مل؛ مكافئ‎ 1.) IBGL ‏أضيف‎ Yo ‏ملي جزيئي) و‎ ©0٠١١ aa ٠ ) 1-methyl 2-aminoterephthalate ‏أمينو تريفثالات‎ ‏تم تقليب الخليط عند درجة‎ .م١*-دنع‎ (Jed) DMF ‏مكافئ) في‎ ١ ‏ملء‎ ©.V0) NMM ‏أضيف محلول‎ Lavo J) ‏دقيقة. أزيل الملح بالترشيح وبرد المحلول‎ ١١ ‏الحرارة هذه لمدة‎ ‏قطرة بقطرة بحذر. عند نهائة‎ (Je Yi) ‏في ماء‎ )٠١© ‏مكافئ‎ pa Yoo) 1188114 ‏من‎
‎Vo ‏وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je ٠٠١( ‏الإضافةء أضيف الماء‎ to ‏واستخلص الطور المائي مرتين بواسطة‎ (Je 5٠ ‏مائي (7 ع؛‎ NaOH ‏دقيقة. أضيف‎ ‏ركز المحلول في الفراغ ليعطي‎ .(Na2S04) ‏اندمجت الأطوار العضوية وجففت‎ .© ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] YAY.) ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS (ZA aa Ale) ‏مادة صلبة بيضاء‎ ‏دقائق.‎ Y.o.
‏لاضف
"١ 2- ‏-أسيتيل أمينو -؛ -هيدروكسى_ ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " ° acetylamino-4-hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester 0 0
HO NH, HO NH ‏ل‎ 2 ‏مكافئ) إلى محلول من ؟‎ ١ ‏ملء؛‎ 7.6 £) acetyl chloride ‏أضيف كلوريد أسيتيل‎ 2-amino-4-hydroxymethyl- ‏-أمينو -؛ -هيدروكسى ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ dioxane ‏؟؛ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ a YY) A) benzoic acid methyl ester Ye ‏ساعة. ركز المحلول في الفراغ‎ VA ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند 0م لمدة‎ (da Ve) ‏رشحت‎ (AY) hexanes ‏/هكسانات‎ DCM ‏وعولج الزيت الناتج بالموجات الصوتية في‎ ‏صلبة بيضاء‎ ale ‏وجففت لتعطى‎ hexanes ‏المادة الصلبة؛ غسلت بواسطة هكسانات‎ ‏دقائق‎ ¥.Vo ‏كتلة /شحنة 775.7 [+11+11] وقت الحفظ‎ :5511/5.)77/7.7 cpa ال.٠‎ 9 2- ‏-أسيتيل أمينو -؛ -ميثان سلفونيلوكسى ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " Vo .acetylamino-4-methanesulfonyloxymethyl-benzoic acid methyl ester o 0
HO Ss; NH ‏ل‎ oA Vo ‏مكافئ) قطرة بقطرة إلى محلول من ؟ -أسيتيل‎ V0 ‏ملء‎ 7.١( MSC ‏أضيف‎ 7 2-acetylamino-4- ‏حمض بنزويك‎ Jee رتسإ-‎ Jie _ ‏أمينو -؛ -هيدروكسى‎
V.0) BBN ‏و‎ (hos ‏ملي‎ ١.95 coat ) hydroxymethyl-benzoic acid methyl ester ‏عند درجة الصفر المثوية. عند نهاية الإضافة ثم‎ (Je ٠. ) DCM ‏مكافئ) في‎ You ‏ملء‎ ‏ساعة عند درجة الصفر المئوية. غسل الطور العضوي بواسطة‎ ١ ‏تقليب الخليط لمدة‎ ‏ركز المحلول في الفراغ ليعطي المركب‎ ٠. (Na2SO4) ‏محلول من 14011003 ثم جفف‎ T° ٠3١7.7 ‏/شحنة‎ ALS :251245.)٠00 cpa 0.8) 4 ‏العنوان في صورة عجينة‎ ‏دقائق‎ £.0A ‏وقت الحفظ‎ [M+H+]
YY4A
Ye 2-acetylamino- ‏-أسيتيل أمينو -؛ -فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " ° .4-fluoromethyl-benzoic acid methyl ester 0 0: : 0 0 2 ‏يب الم‎ re . NH / 0 A NH 0 ‏حل‎ o ‏أضيف محلول من ¥ -أسيتيل أمينو -؛ -ميثان سلفونيلوكسى ميثيل -إستر ميثيل‎ 2-acetylamino-4-methanesulfonyloxymethyl-benzoic acid methyl ‏حمض بنزويك‎ Yo ‏دقائق إلى خليط‎ ٠١ ‏عبر فترة‎ (Je) +) CH3CN ‏ملي جزيئي) في‎ ١/.7 ‏جمء‎ 7 ) ester - ‏تاج‎ ١8 ‏جم؛ ؟ مكافئ) و‎ 7.0 ) potassium fluoride ‏سبق تقليبه من فلوريد بوتاسيوم‎ ‏مكافئ) في 113017© )£0 مل). تم تقليب الخليط عندئذ في 8م لمدة‎ ١١ ‏مجمء؛‎ 7 ‏من‎ 2 ١ ‏غسل الطور العضوي بواسطة‎ AcOEt ‏برد الخليط وخفف بواسطة‎ Gels £A ‏وركز في‎ (Na2SO4) ‏مائي؛ محلول مشبع من 18011003 ومحلول ملح مشبع؛ جفف‎ HCL TF ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ (a 7 ( ‏الفراغ ليعطي المتبقي البني‎ (Re 0:46 ‏إلى‎ ٠: ‏(صفر‎ hexanes ‏هكسانات‎ [EtOAc «silica gel ‏سيليكا‎ Jin) ‏وميض‎ ‎(774 ‏جم؛‎ ١ .0) ‏ليقدم مادة صلبة بيضاء‎ ‏وقت الحفظ 87.؛ دقائق‎ [M+CH3CN+H+] Y1V.Y ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS ‏-أمينو -؛ -فلورو_ميثيل -إستر_ميثيل حمض بنزويك -4-ممنصة.-2‎ " .fluoromethyl-benzoic acid methyl ester AR 0 0
F
NH 7 NH oP ‏إلى محلول من ؟ -أسيتيل‎ (Jat) ‏مركز‎ sulfuric acid ‏أضيف حمض كبريتيك‎ 2-acetylamino-4-fluoromethyl- ‏أمينو -؛ -فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Yo ‏وارتجع‎ (de ٠ ( MeOH ‏مكافئ) في‎ 3.17 oa ٠ ©) benzoic acid methyl ester
"١١ -4 ‏إلى‎ pH ‏ساعة. تم تبريد الخليط وركز في الفراغ. أضيف الماء وضبط‎ ١ ‏الخليط لمدة‎ ‏استخلص الطور المائي بواسطة 86018 اندمج الطور‎ NaOH ‏بإضافة ١ع من‎ ٠١ 0٠ ‏ركز المحلول في الفراغ‎ (Na2S04) ‏العضوي؛ غسل بواسطة محلول ملح مشبع وجفف‎ .)1٠٠0 ‏جم‎ ٠١7( ‏ليعطي المركب العنوان على هيئة زيت برتقالى أصفر‎ ‏وقت الحفظ )9.£ دقائق‎ [M+H+] 145401 ‏كتلة /شحنة‎ :2515 2-amino-d4- ‏-أمينو -؛ -فلورو ميثيل 07 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " ١ .fluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester 0 o
F NH, F NH, 0 iodine ‏مكافئ) ويود‎ ١ pa 7 ) silver sulfate ‏أضيفت كبريتات الفضة‎ Yo ‏ساعة. رشح‎ ١ ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ Vaan) VY ) ‏الخليط خلال وسادة من سيليت وغسل بواسطة 80011. ركز المحلول في الفراغ ثم خفف‎ ‏مائية مشبعة؛ ١ج من محلول‎ NaHCO3 ‏الطور العضوي بواسطة‎ Jue AcOEt ‏بواسطة‎ ‏وركز‎ (Na2S04) ‏ومحلول ملح مشبع؛ جفف‎ sodium thiosulfate ‏ثيو كبريتات صوديوم‎ ‏الفراغ ليعطي مادة صلبة فاتحة ( 4. جم). تمت تنقية الناتج الخام بواسطة‎ S&T ٠٠١ ‏(صفر:‎ hexanes ‏20/56/هكسانات‎ silica gel ‏كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ .)774 ‏جم‎ V.00) ‏للبياض‎ Alle ‏ليقدم مادة صلبة‎ (Ae :٠١ ‏إلى‎ ‏وقت الحفظط 9.81 دقائق‎ [M+CH3CN+H+] Yoir.y ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS - (Jr ‏-أمينو -؛ -فلورو ميثيل -© -( -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟‎ " 2-amino-4-fluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)- ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Yo .benzoic acid methyl ester ‏ملم‎ Bt 2
ارفلا أضيف ‎١‏ -أيزو بروبيل =0 -ثلاثي بيوتيل ستائيل -111 -بيرازول ‎isopropyl‏ ‎٠ ١( 5-tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ جمء ‎٠١١‏ مكافئ) و ‎١77( pd(dppF)2CI2‏ ‎١٠ pre TO‏ مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -فلورو ميثيل =0 -يود -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-fluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ ) .10 مجم؛ ‎7.٠١‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(Je 7١( dioxane‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند 90م لمدة ‎VA‏ ساعة. أضيف ‎١‏ مكافئ من العامل الحفاز وتم تقليب الخليط عند 10م لمدة ‎VA‏ ساعة. أضيف ‎١‏ مكافئ من العامل الحفاز وتم تقليب الخليط عند 0م لمدة ‎Ye‏ ‎To‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎gel‏ دهاز محر2)0/ هكسانات ‎hexanes‏ (صفر ‎Yoo‏ ‏إلى ‎((ve :¥o‏ ليقدم مادة صلبة صفراء فاتحة )¥ ؛ امجمء 18( ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎[M+H4] YAY.Y‏ وقت الحفظ ‎5.9١‏ دقائق ‎VIN‏ -فلورو ميثيل -7 -(1 -أيزو بروبيل ‎2H-‏ -بيرازول ‎Y= (Jr P=‏ ؛ -ثنائي أوكسو -<٠؛‏ ؛ ‎li‏ هيدرو -28 -كينازولين ‎Yo‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎Ne‏ ‎[7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏0 0 ليم 9 اليم ‎Sly — Stet‏ ‎F NH, F “No 0‏ ‎H‏ ‏أضيف ‎+.T'0) ESN‏ ملء © مكافئ) ثم ‎YYVY) (CCIB0)2CO‏ مج ‎LV‏ ‏مكافئ) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -فلورو ميثيل ‎om‏ -(7 -أيزو بروبيل -211 - بيرازول ‎(dr Yo‏ -إستر_ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-fluoromethyl-5-(2-‏ ‎se ATE cans Y¢ 3 isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎T°‏ جزيئي) في ‎DCM‏ )10 مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الخام في ‎THR‏ أضيف 202 ‎٠١١(‏ مجي ‎٠١‏ مكافئ) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎dels ١‏ ثم أضيف ‎NaOH‏ ‎YY4A‏
ل ‎(Je ١097 ؛ع١( Sle‏ وقلب الخليط لمدة ‎Ye‏ دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف ‎eld‏ ضبط ‎pH‏ إلى 4-7 بإضافة اع من ‎Hel‏ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة 0ه مرتين. اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت ‎(Na2S04)‏ ‎Yr‏ وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. أذيبت المادة الصلبة في ‎٠١‏ مل من 1014 ثم أضيف ‎٠‏ مل من هكسانات 8 . عولج الخليط بالموجات الصوتية لمدة ‎١‏ دقيقة. رشحت المادة الصلبة الناتجة؛ غسلت بالهكسانات 5 وجففت بفراغ ‎Je‏ لتعطى المركب العنوان ‎cane TYV)‏ 119( على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض. 281-118: ‎ALS‏ ‏أشحنة 4 ؟ ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 4 دقائق ‎"H-NMR 0450-4, 400 MHz) 11.07 (bs,‏ م0 5.30 ‎1H); 7.76 (4, 1H, J = 1.07 Hz); 7.55 (4, IH, J = 1.58 Hz); 7.40 (s, 1H); 6.30 ) 1H, J = 1.77 Hz);‏ ‎2H, J = 46.55 Hz); 4.14 (m, 1H);3.16 (s, 1H); 1.31 (d, 6117 = 6.51 Hz).‏ مثال ‎:٠١‏ 11 -[ 7 -ثنائي فلورو ميثيل -76 -(؟ -ميثيل -211 -بيرازول ‎Lovo‏ ‎٠‏ يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو ‎EA‏ ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-fluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ . " -أسيتيل أمينو -؛ -فورميل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-4-‏ ‎.formyl-benzoic acid methyl ester Ye‏ 0 0 ‎HO ™ Ox NH‏ ‎EN‏ 0 أضيف ‎V.TY) MnO2‏ جم؛ ‎Y‏ مكافئ) إلى معلق من 7 -أسيتيل أمينو -؛ - هيدروكسى ميثيل -إستر ميثيل ‎(aes‏ بنزويك ‎2-acetylamino-4-hydroxymethyl-‏ ‎VY aa) .V) benzoic acid methyl ester ٠‏ ملي جزيئي) في ‎(Je £4) DCM‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند 0٠م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. أضيف 2 )231+ جم؛ ‎١‏ مكافئ) وقلب الخليط عند ‎9٠‏ م لمدة ‎١‏ ساعة. برد الخليط» رشح خلال وسادة من سيليت ‎Celite‏ وغسل ‎١ 1‏
بواسطة 0014. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي مادة صلبة صفراء خام. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎gel‏ معتلتى ‎[EtOAc‏ حكسانات ‎hexanes‏ ‏(صفر : ‎٠٠‏ إلى +8 :0©)) ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء فاتحة ‎aS ESI-MS (7A (p> ٠١١ ©)‏ /شحنة 117.7 ‎Lisl cdg [M+CH3CN+H+]‏ ‎yo‏ 48 دقائق. ‎٠١‏ " -أسيتيل أمينو ‎SU ET‏ فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎.acetylamino-4-difluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ 0 0 ‎Os NH CX,‏ ‎oP Fo y‏ أضيف دى أوكسو فورميل ‎deoxo-fluor‏ )0% ملء ‎٠١١‏ مكافئ) إلى محلول من ¥ -أسيتيل أمينو -؛ -فورميل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-4-formyl-‏ ‎٠ ١( benzoic acid methyl ester‏ جم؛ 5.997 ملي جزيئي) في ‎(Je ٠ ( DCM‏ وتم تقليب ‎٠‏ - المحلول الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١8‏ ساعة. صب الخليط في ‎NaHCO3‏ مائية مشبعة ‎٠٠١(‏ مل) ثم قلب لمدة 10 دقيقة. انفصل الطور العضوي من الطور المائي؛ جفف ‎(Na2504)‏ وركز في الفراغ ليقدم زيت برتقالي ‎٠ 0) ala‏ جم)._ تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎hexanes <UlLuSa/ EtOAc «silica gel‏ (صفر: ‎٠٠١‏ إلى ‎(RE‏ ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء ‎Wa)‏ ‏© مجم؛ 00/( ‎AS :ESI-MS‏ /شحنة 785.7 ‎[M+CH3CN+H+]‏ وقت الحفظ ‎٠.٠.‏ دقائق " -أمينو -؛ -ثائي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎p-aminod-‏ ‎.difluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎o‏ 0 ”0 ”0 ‎F oA F :‏
YY. 2- ‏-أسيتيل أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ¥ Gul ‏ملي‎ WV aa Y. ¥) acetylamino-4-difluoromethyl-benzoic acid methyl ester Ye ‏مل). ارتجع المحلول الناتج‎ A) ‏وأضيف 112504 مركز‎ (Je ٠٠١( MeOH ‏جزيئي) في‎ ‏بإضافة‎ ٠١-4 ‏إلى‎ pH ‏ساعة. برد الخليط وركز في الفراغ. أضيف الماء وضبط‎ ١ ‏لمدة‎ ‏مرة). اندمجت الأطوار‎ Y) AcOet ‏استخلص الطور العضوي بواسطة‎ NaOH ‏"ع من‎ ‏ركز المحلول في لافراغ‎ (Na2Sod) ‏العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع وجففت‎ ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ (pa 7.7( ‏ليعطي زيت أصفر‎ Yo ‏إلى 0؛: 10)) ليقدم‎ ٠٠١ ‏(صفر:‎ 5 GULLS [EtOAc «silica gel ‏(جيل سيليكا‎ ‏إنتاج).‎ 77.8 aa). A) ‏المركب العنوان على هيئة مادة صلبة صفراء فاتحة‎ ‏دقائق‎ 0.Y + ‏وقت الحفظ‎ [M+CH3CN+H+] 7 ‏7؟‎ ١7 ‏كتلة إشحنة‎ :ESI-MS 2- ‏-أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " Vo .amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester 0 0 7 | 2
JL IT
F F ak Vo ‏مكافئ) إلى محلول من‎ ١ ‏جم؛ مكافئ) و 12 (0 7.0 جم؛‎ Yor A) Ag2SO4 ‏أضيف‎ 8 2-amino-4- ‏حمض بنزويك‎ we ‏فلورو_ميثيل -إستر‎ J ‏-أمينو -؛‎ "
EtOH ‏ملي جزيئي) في‎ 9.84 can 4 A) difluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ساعة. رشح الخليط‎ ١ ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ (Je Vo) ‏ركز المحلول في الفراغ ثم خفف‎ EtOH ‏بواسطة‎ Jue 5 Celite ‏خلال وسادة من سيليت‎ ‏مائية مشبعة؛ ١ج من‎ NaHCo3 ‏بواسطة 012ي8. غسل الطور العضوي بواسطة‎ Yo ‏مائية ومحلول ملحي مشبع وجفف (02504). ركز المحلول في الفراغ‎ 3 ‏إنتاج).‎ 560 aa ٠ 1) ‏ليعطي المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض‎ ‏وقت الحفظ ل8/.*# دقائق.‎ [M+CH3CN+H+] 14.7 ‏كتلة /شحنة‎ :2515 ‏ماطف‎
= ‏-ميثيل -211 -بيرازول -؟ -يل)‎ ١(- 07 ‏؟ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل‎ 2-amino-4-difluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)- ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ benzoic acid methyl ester 0 0: ‏يحل‎ 0 ! 2 1 NH, l-methyl-5- ‏-ميثيل = -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‏مجم؛‎ YET ( pd(pph3)2C12 ‏مكافئ) و‎ ٠.9 ‏جمء‎ ٠ A) tributylstannanyl-1H-pyrazole ‏مكافئ) إلى محلول من ¥ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يود -إستر ميثيل‎ ..١# Ye
Ve. ) 2-amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏وتم تقليب الخليط الناتج‎ (Je Yo) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثائي أوكسان‎ 7.79 pe ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج‎ YA sad ‏عند 90م‎ hexanes ‏هكسانات‎ [EtoAc silica gel ‏سيليكا‎ din) ‏الخام بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏مجم‎ Yoo) ‏ليقدم المركب العنوان على هيئة زيت أصفر‎ (00 zon ‏إلى‎ ٠٠١: ‏(صفر‎ ٠
VAR
‏دقائق.‎ £.4Y ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] YAY.Y ‏كتلة /شحنة‎ :ESIMS £ Y= ‏-ميثيل -211 -بيرازول -؟ -يل)‎ Y)= = ‏ا -ثنائي فلورو ميثيل‎ FN
N- ‏-يل [ -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏-ثنائي أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو‎ _ [7-difluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- Yo .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide 72 ‏كل ل لم‎
F -— ‏م لا‎
F 9 ‏ا‎ ‎F ‎YY4A
أضيف ‎٠١7 pa ١١٠١( (CCI30)2CO‏ مكافئ) إلى محلول من "-أمينو-؛ -ثنائي ‎YT‏ فلورو ميثيل ‎oo‏ -(7 -ميثيل -211 -بيرازول --يل) -أسر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎amino-4-difluoromethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎٠ )‏ مجمء ‎+o V)‏ ملي جزيئي) في ‎V0) DEM‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في ‎THF‏ أضيف ‎A) CH3SO2NHNH2‏ مجم؛ ‎!.١‏ مكافئ) وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‎Yo‏ ساعة؛ عولج الخليط بواسطة ‎NaOH‏ مائي (١ع؛ ‎(de ١728‏ لمدة ‎Yu‏ دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ‎pH‏ إلى ‎=F‏ بإضافة ١ع‏ من 110 مائي. استخلص الطور المائي بواسطة ‎AcOEt‏ (7 مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملح مشبع؛ جففت ‎(Na2So4)‏ وركزت في الفراغ ليعطي مادة صلبة خام. تم تقطير المادة الصلبة في ‎VO‏ مل من ‎DCM‏ /هكسانات ‎.)!/١(‏ رشحت المادة الصلبة ‎Clue dail‏ ‎te‏ بواسطة هكسانات ‎hexanes‏ وجففت لتعطى المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض ‎(ESI-MS. (700 cane You)‏ كتلة /شحنة 785.7 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 4.16 دقائق ‎"H-NMR 0150-4, 400 MHz) 12.04 (s, 1H), 10.34 (s,‏ ‎1H); 7.93 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 6.83 (t, 1H, J = 54 Hz), 6.34 (s, 1H). 3.62 (s, 3H); 3.17 (s,‏ ‎1H)‏ ‎Yo‏ مثال ‎V [- 14 :١١‏ -ثنائي فلورو ميثيل ‎T=‏ -(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -© -يل) -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -١ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎[Jr Yo‏ - ميثان سلفوناميد ‎N-[7-difluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-‏ ‎.1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏" -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -(؟ -أيزو بروبيل ‎2H‏ -بيرازول ‎Y=‏ - يل) -إستر_ ‎dis‏ حمض بنزويك ‎2-amino-4-difluoromethyl-5-(2-isopropyl-2H-‏ ‎.pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ حأ
‎N-N 0‏ 0 2 = 0 ‎E —_— 0‏ ‎NH, F NH,‏ ‎F‏ ‎F‏ ‏أضيف ‎١‏ -أيزو بروبيل -5 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎1-isopropyl-‏ ‎٠١١( S-tributylstannanyl-1H-pyrazole | 8‏ جمء ‎٠.١‏ مكافئ) و ‎YAY) pd(dppF)2CI2‏ مجم؛ ‎١٠‏ مكافئ) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل -5 -يودو -إستر ميثيل ‎(aes‏ بنزويك ‎2-amino-4-difluoromethyl-5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ ‎٠.5 cana YOu )‏ ملي ‎(ui‏ في ثنائي أوكسان ‎٠ ) dioxane‏ مل) وتم تقليب الخليط الناتج عند ‎ade‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. أضيف جزء ‎AT‏ من العامل الحفاز ‎١0٠‏ مكافئ) وتم ‎Te‏ تقليب الخيط عند 80م لمدة 7 ساعات إضافية. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. ثمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎«silica gel‏ 0/ هكسانات ‎٠٠: Sa) hexanes‏ إلى ‎((v ٠ :7١‏ ليقدم المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض 7880مجمء 4 2551115.)725: كتلة /شحنة ‎[M+HH] YY oF‏ وقت الحفظ 4 5.5 دقائق ‎VIN‏ -ثنائي فلورو ميثيل 17 -(؟ -أيزو بروبيل ‎2H‏ -بيرازول ‎Y=‏ -يل) - "؛ ؛ ‎SE‏ أوكسو -٠ء‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-difluoromethyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎py 0 N= Ju‏ ‎Pe 7 N 0 H 9‏ ,0 ‎N-§—‏ = يب © ‎F NS‏ نم ‎w,‏ ‎F E H‏ أضيف 8327 ‎(1oilSe ¥ co +.0Y)‏ ثم ‎YTV) (CCI30)2C0‏ مجم؛ ‎١١7‏ مكافئ) إلى محلول من ‎١‏ -أمينو -؛ -ثنائي فلورو ميثيل ‎0m‏ -(7 -أيزو بروبيل -211 - ماق
YY¢ 2-amino-4-difluoromethyl-5-(2- ‏حمض بنزويك‎ Je ‏-إستر‎ (Jr ‏بيرازول -؟‎ ‏ملي‎ ٠.5 ؛مجم‎ YA) isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏ساعة.‎ ١ ‏تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 5. (Je) ©) DCM ‏جزيئي) في‎ ‏أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في 711. أضيف 0113802017012 )£4 1 مجم؛‎ ©
NaOH ‏ساعة. ثم أضيف‎ ١ ‏مكافئ) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١ ‏دقيقة. أزيل المذيب في‎ Ye ‏مل) وقلب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١4 gd) ‏مائي. استخلص‎ HCL ‏بإضافة ١ع من‎ £-F pH ‏إلى‎ pH ‏الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ ‏مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي‎ Y) AcOEt ‏الطور المائي بواسطة‎ ‏وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. أذيبت المادة الصلبة‎ (Na2Sod) ‏مشبع؛ جففت‎ TO ‏مل). عولج الخليط بالموجات‎ V+) hexanes ‏وأضيفت هكسانات‎ (Jo V+) DCM ‏في‎ ‏دقيقة. رشحت المادة الصلبة الناتجة؛ غسلت بالهكسانات وجففت لتعطى‎ ١ ‏الصوتية لمدة‎ ‏كتلة‎ ESI-MS (771+ ‏المركب العنوان على هيئة مادة صلبة مائلة للبياض (206 مجمء‎ ‏دقائق‎ £.0Y ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] 4٠4.4 ‏/شحنة‎ ‎11-11 ‏م01150-4)‎ 400 MHz) 11.23 (bs, 1H); 7.83 (s, 1H); 7.57 (d, 1H, J = 1.64 Hz); 7.55 (5, 1H); 6.80 (t, 1H, J= 54.1 Hz); 6.32 (d, 1H, J= 1.71 Hz); 4.12 (m, 1H);3.16 (5, 1H); 1.31 (d, 6H, J= 6.38 Hz). ‏-(7-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل) -؛ 4 -ثنائي‎ N= ‏-إيثيل‎ ١ [- 18:67 ‏مثال‎ ‎N-[7-ethyl- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] Jr ¥= ‏أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو-211 -كينازولين‎ Ye 6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl}- .methanesulfonamide 4-bromo-2-nitro-benzoic ‏-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Yo ‏-برومو‎ ‎.acid methyl ester Yo 1 0
OH _ ‏ات‎ — or 0 Br ‏ِل‎ ‎0 ‎YYaA
YYo ‏ملى‎ 010 (Ja TY.Y) Mel ‏ملي جزيئي) و‎ ©) 8A «Ja V4.1) DBU ‏أضيف‎ ‎4-bromo-2-nitrobenzoic ‏إلى محلول من 4 -برومو -؟ -حمض نيترو بنزويك‎ (om ‏عند درجة الصفر المئوية.‎ )لم٠٠١(‎ DMF ‏ملي جزيئي) في‎ ٠١" pa YO .( acid ‏مرة). غسلت الطبقات العضوية‎ Y) EtoAc ‏صب الخليط على الماء واستخلص بواسطة‎ Ye ‏وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي‎ (Na2Sod) ‏المدمجة بالماء ( " مرة)؛ جففت‎ hexanes ‏؟ هكسانات‎ iV silica gel ‏بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ‏-؛‎ gm 7 ‏على هيئة زيت أصفر.‎ )7948 a 77.74( ‏ليقدم المركب العنوان‎ (EtOAc .2-nitro-4-vinyl-benzoic acid methyl ester ‏-فينيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 0 _ 0
SOY
0 0
Br N > +O 0 nN. 0 ‏ملي جزيئي)‎ 5076 «Ja ).V) tributylvinyltin ‏قصدير‎ dish ‏أضيف ثلاثي بيوتيل‎ - ‏ملي جزيئي). إلى محلول من ؛ -برومو -؟‎ ١745 (pane YVO.£) pd(ph3p)2CI2 ‏و‎ ‎con) ) 4-bromo-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏تيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Ye. ‏مل). تم تقليب خليط التفاعل في 80م‎ ©) dioxane ‏أوكسان‎ AB ‏ملي جزيئي) في‎ TAC ‏بعد إزالة الراسب‎ (EtOAc ‏ساعةء برد لدرجة حرارة الغرفة وخفف بواسطة‎ VA Bad ‏بالترشيح؛ ركز المحلول في الفراغ. تمت تثقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏ليقدم المركب‎ (EtOAc ‏هكسانات:‎ ٠:١ « hexanes ‏هكسانات‎ silica gel ‏سيليكا‎ Jaa)
ESI-MS ٠. ‏أصفر‎ Cu) ‏على هيئة‎ (HPLC ‏نقاء فق بواسطة‎ ١٠٠ ‏العنوان ) أ مجم؛‎ Yo ‏وقت الحفظ ¢ ).0 دقائق.‎ [M+HH] ٠١7 ‏/شحنة‎ AS 2-amino-4-ethyl-benzoic ‏-أمينو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y .acid methyl ester ١ 1
اف 0 بل - بتك ‎o NH,‏ تم رج محلول من ؟ -نيترو -؛ -فينيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2-0100-4 ‎AY +) vinyl-benzoic acid methyl ester ٠‏ مجم؛ 47.¥ ملي جزيئي) في ‎V0) MeOH‏ مل) تمت 112 ( ‎١‏ بار) في وجود 00/0 ‎١7 ٠0(‏ جم) عند ٠2م‏ لمدة © ساعات بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ رشح خليط التفاعل وأزيل المذيب في الفراغ ليقدم الناتج العنوان ‎TAY)‏ مجمء £37( الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تتقية أخرى. ‎[ESI-MS‏ ‎ALS‏ /شحنة ‎٠800٠‏ [+14+11] وقت الحفظ ‎5.١“‏ دقائق. ‎Y‏ -أمينو - - إيثيل 07 ‎gem‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-d-ethyl-‏ ‎.5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ ‎OL :‏ اا ‎Co‏ ‎NH; | NH,‏ أضيف ‎ATA 0) Ag2S04‏ مجمء 7.79 ملي جزيئي) و 12 ‎VAAN)‏ مجم 7.79 ‎eT‏ جزيئي) إلى محلول من ‎١‏ -أمينو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎3-amino-‏ ‎deethyl-benzoic acid methyl ester‏ )+ © مجمء 1-74 ملي جزيئي) في 51011 ‎(Je Y)‏ وتم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعات. رشح خليط التفاعل وأزيل المذيب في الفراغ. أذيب المتبقي في ‎EtoAc‏ وغسل الطور العضوي بواسطة ١ج‏ من 1422504 و ‎NaHCo3‏ مائية مشبعة. أزيل المذيب في الفراغ وتمت ‎Aan‏ الزيت ‎ve‏ البرتقالى بواسطة كروماتوجراف وميض ‎Jia)‏ سيليكا ‎silica gel‏ هكسانات ‎hexanes‏ - 4 هكسانات 6ع0ة156: ‎(EtOAc‏ ليقدم المركب العنوان (170 مجمء ‎(IVY‏ على هيئة زيت برتقالى. 851345: كتلة /شحنة 705.7 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 1.07 دقائق. مح
فك -أمينو -؛ ‎om Ja‏ -(7 -ميثيل -2 -بيرازول -* ‎(de‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-ethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl‏ ‎.ester‏ ‎po, ol‏ ”0 — تم تحضير ‎١‏ -ميثيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎|-methyl-5-‏ ‎tributylstannanyl-1H-pyrazole Ve‏ المطلوب لتفاعل الازدواج وفقاً للطريقة الموصوفة سابقاً. وزن ‎Y‏ -أمينو 07 -يودو -؛ -إيثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-5-‏ ‎iodo-4-ethyl-benzoic acid methyl ester‏ بن ‎١97 pa‏ ملي جزيئي) و ‎١‏ -ميثيل = ‎To‏ © -ثلاثي بيوتيل ستانيل 1117 -بيرازول ‎1-methyl-5-tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ ‏)£19 مجمء ‎٠١١‏ مكافئ) في الهواء وأضيف إلى قارورة مجففة على لهب. أضيف ‎A]‏ ‎١ ٍ‏ -ثنائي (ثنائي ‎das‏ فوسفينو) -فيروسين ] ثنائي كلورو بالاديوم -1,17] ‎VO bis(diphenylphosphino)-ferrocene]dichloropalladium‏ مجم؛ ).+ مكافئ) وأغلقت القارورة بسدادة. أضيف ثنائي أوكسان ‎(J ) dioxane‏ وتم تقليب الخليط عند ‎٠٠١‏ م لمدة ‎١١-6‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ أذيب الخليط بواسطة ‎(EtoAc‏ رشح وتم تبخيره للجفاف. : تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف ‎(ams‏ (هكسانات وعدة»16 إلى 2:0/6/هكسانات ‎hexanes‏ (؟: ‎((V‏ لينتج ‎Y‏ -أمينو -؛ -إيثيل —0 -(7 -ميثيل -211 - بيرازول -؟ ‎(Jr‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-cthyl-5-(2-methyl-2H-‏ ‎١ Y) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجمء 7778 ‎(ZU‏ على هيئة مادة صلبة £0 صفراء. ‎ABS ESIMS‏ /شحنة 770.7 ‎[MAH]‏ وقت الحفظ 6.37 دقائق. " -(؛ -كلورو -فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -إيثيل —0 -(7 -ميثيل -211 - بيرازول ‎(dr Y=‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-(4-chloro-phenoxycarbonylamino)-‏ ‎.4-ethyl-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ ‎YY4A‏
YYA
N-N" 0 Nn’ 0 = o” — = 0”
Oy 0” 0
A1) 4-chlorophenyl-chloroformate ‏أضيف ؛ -كلورو فينيل -كلورو فورمات‎ - 211- ‏-أمينو-؛ -إيثيل -5 -(7 -ميثيل‎ ١ ‏مكافئ) إلى محلول من‎ ٠١١ ‏ميكرول؛‎ ‎2-amino-4-ethyl-5-(2-methyl- 2H- ‏-إستر_ميثيل حمض بنزويك‎ (Jr ‏بيرازول -؟‎ ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ ١0576 ‏مجم؛‎ ١ £0) pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏م لمدة " ساعة (تحكم مرجعي‎ ٠ ‏تم تقليب الخليط في‎ (Js V.0) dioxane ‏أوكسان‎ Ye ‏تم تبخير الخليط للجفاف. استخدمت المادة الصلبة التي تم الحصول عليها الصفراء‎ (TLC ‏دقيقة).‎ TAY ‏أخرى. (وقت الحفظ‎ A ‏في الخطوة التالية بدون‎ ‏؛ -ثنائي‎ Y= ‏-بيرازول - -يل)‎ 2H die Y)- = ‏ل -[ ل -إيثيل‎
N-[7-ethyl- ‏-ميثان سلفوناميد‎ ] Or T= ‏-كينازولين‎ 2H- ‏أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو‎ 6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- .methanesulfonamide Ye py 0 Non o 0” ‏به‎ No
CL, a ‏بم‎ 35
LY H © Yo ٠١١ ‏مجم‎ VY) methanesulfonyl hydrazide ‏أضيف هيدرازيد ميثان سلفونيل‎ - ‏-(؛ -كلورو‎ ١ ‏ميكرول؛ * مكافئ) إلى محلول من‎ TY V) i-pr2NEt ‏مكافئ) و‎ ‏-ميثيل -21 -بيرازول -* -يل)‎ Y)= 0 ‏فينوكسي كربونيل أمينو) -؛ -أيزو بروبيل‎ © 2-(4-chloro-phenoxycarbonylamino)-4-isopropyl-5-(2- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي)‎ YF cane Yay ) methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏لمدة 176 ساعة (تحكم‎ JA ‏مل). تم تقليب الخليط في‎ ١( dioxane ‏في ثنائي أوكسان‎ ‏تم تبخير الخليط للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف‎ ٠ (TLC ‏مرجعي‎ ‎7 1
اطظة وميض ‎MeOH/DCM)‏ ) 60 ليقدم 17-[ 7 -إيثيل -6 -(7 -ميثيل -211 -بيرازول - * -يل) -؟ ؛ -ثنائي أوكسو ‎٠‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-ethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H-‏ ‎١7 ) quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ مجمء 7974 إنتاج) على هيئة مادة صلبة ‎VO‏ بيضاء. ‎ABS ESIMS‏ /شحنة 74.4 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 0¢.£ دقائق. تم تخليق النواتج التالية بطرق مشابهة. ‎Vo‏ مثال ‎NY‏ -[ ا -إيثيل ‎A=‏ -(7-ميثيل-211-بيرازول-؟-يل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو ‎٠‏ 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-ethyl-‏ ‎6-(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1 ,A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‎N-NT 7‏ ‎N 0 H‏ 7 2 ‎Ns‏ ‎Koo‏ ‏0 للم ‎H‏ ‎(ESI-MS‏ كتلة /شحنة ‎[M4HH] YVALE‏ وقت الحفظ ‎5.٠76‏ دقائق. مثال 64 :11 -[ 7 -إيثيل = (7-ميثيل-211-بيرازول -؟-يل) -؟ء 4 -ثنائي أوكسو ‎٠-‏ ؛ -ثنائي هيدرو -217 -كينازولين ‎T=‏ -يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[T-ethyl-‏ ‎6-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-‏ ‎.methanesulfonamide‏ ‏ل لإ ‎N 0 H‏ 2 = ب ‎Koo‏ ‎N 0‏ ‎H‏ ‎ESI-MS Ye.‏ كتلة /شحنة 8 ‎[M+H4] YAY.‏ وقت الحفظ ‎4.٠95‏ دقائق. حأ
YY. - 2H- ‏-أيزو بروبيل = -[ ؟ -(7 -ميثوكسى إيثيل)‎ ١7 (- 18: 659 ‏مثال‎ ‎- ‏أوكسو -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟‎ SE EY (dr 3- ‏بيرازول‎ ٠
N-{ 7-isopropyl-6-[2-(2-methoxy-ethyl)-2H-pyrazol-3-y1}-2,4- ‏يل { -ميثان سلفوناميد‎ .dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide \ 8
NN © ‏بم‎ ‏م ب‎ ‏ل‎ oo ‏لم‎ 0
H
‏وقت الحفظ 4.8 دقائق‎ [M+H+] ‏؟‎ ٠85 ‏كتلة /شحنة‎ (ESI-MS ؟- ‏-أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ Y )- > ‏ل -أيزو بروبيل‎ - N 11 ‏مثال‎ Vo ‏-ميثان‎ [ Or Y= ‏-كينازولين‎ 2H ‏يل) -» ؛ -ثنائي أوكسو 0 ؛ -ثنائي هيدرو‎
N-[7-isopropyl-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-1,4-dihydro- ‏سلفوناميد‎ ‎.2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‎= ‎/ H = NJ) .o
N Ss”
Oo 1
N 0
H
‏-بيرازول يا -يل) لا -ثلاثي‎ 2H)- 1 - ‏-ثنائي أوكسو‎ ّ ¢ Y 1- N . 3 7 ‏مثال‎ Ye
N- ‏-كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد‎ 2H- ‏؛ -ثنائي هيدرو‎ ء٠-‎ dive ‏فلورو‎ ‎[2,4-diox0-6-(2H-pyrazol-3-yl)-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- .methanesulfonamide
YY4A
H
N- y N 0 H 0 = N-S— " ‏و‎ :
F H
F
‏دقائق‎ 4.0٠ ‏وقت الحفظ‎ [M+H4] ٠" ‏/شحنة‎ ALS (ESI-MS ‏-إيميدازول -7 -يل) -؟؛ ؛ -ثنائي‎ THE ‏-ميثيل‎ ١(- + [- NTA ‏مثال‎ ‏-ميثان‎ ] Oro ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ SEE ء٠- ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ VT ‏أوكسو‎ ‎N-[6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,4-dioxo-7 -trifluoromethyl-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide 2 70 o 0
N ‏»م‎ N- i
F N No
F H
F
‏وقت الحفظ 7.88 دقيقة.‎ (M+H4] 404.7 ‏/شحنة‎ ABS :ESIMS Ye ‏مثال 15: 11 -( -ميثان سلفونيل ميثيل -7؛ ؛ -ثنائي أوكسو -7 -ثلاثي فلورو‎
N-6 ‏هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ JE ‏؛‎ ٠ ‏ميثيل‎ ‎methanesulfonylmethyl-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3- .yl)-methanesulfonamide Ye. 0-5-0 0 01 0 : yo
F yo
ALE) YY ‏وقت الحفظ‎ [M4HH] 7 ‏كتلة /شحنة‎ :ESI-MS - (Jr Y= ‏-بيرازول‎ 2H ‏-ميثيل‎ TY) +- ‏-فلورو ميثيل‎ ١ [- NY ‏مثال‎ ‏-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ SE 7 Ye ١ 1
97ص ‎N- [7-fluoromethyl-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H- °‏ ‎.quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‏9م ‎o‏ بال ‎yo‏ ‎AES ESI-MS‏ /شحنة 774.7 ‎[M+H+]‏ وقت الحفظ 2.77 دقائق مثال ١لا:‏ 18 -[ ‎١ ؛١(- ١7‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) -6 -(7 -أيزوبروبيل -211 - بيرازول -* -يل) ‎EY‏ -ثنائي أوكسو ‎٠-‏ ؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين ‎vo‏ - ب يل ] -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yD)-‏ ‎.2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide‏ ‎sag E‏ -؟ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎4-bromo-2-nitro-benzoic‏ ‎.acid methyl ester‏ ‎or COMe‏ ‎Br NO, Al‏ أضيف ‎J We A‏ سيكلو [ 8.4.60 ] ‎ob v= af‏ 18 ‎«Ja 1820 95( diazabicyclo[5.4.0Jund-7-ene‏ 4 ملي جزيئي) و 1185 ‎١١١4(‏ مل؛ 7 5 ملي جزيئي). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة الصفر المئوية لمدة 10 دقيقة وفى درجة حرارة الغرفة لمدة 7؛ ساعة. صب الخليط على الماء واستخلص بواسطة ‎EtoAc‏ (7مرة). غسلت الأطوار العضوية المدمجة بالماء ‎Y)‏ مرة)ء جففت ‎(Na2So04)‏ ‏وركزت للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات إلى ‎[EtoAc‏ هكسانات (؟: 7)) ليعطي ؛ -برومو ‎Yo‏ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -4 ‎YY EY aa 7 ) bromo-2-nitro-benzoic acid methyl ester 5‏ ملي جزيئيء 78(
yyy o
H-NMR (CNL ann MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 2.3, 10.5112 1H), 7.66 (d, J = 2
Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). 4-(1-ethoxy-vinyl)- ‏-إيثوكسى -فينيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١ )- ¢ benzoic acid methyl ester
CO, Me COMe
Br” 0 wo. JLo
OEt 4-bromo- ‏-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Yo ‏سخن محلول من ؛ -برومو‎ ve. ‏تتراكيس -(ثلاثي‎ ٠. ‏ملي جزيئي)‎ YAO an ٠ ) 2-nitro-benzoic acid methyl ester
Y.Af (an £.£%) tetrakis-(triphenylphosphine)-palladium ‏فينيل فوسفين) حبالاديوم‎ tributyl-(ethoxyvinyl)-tin ‏ملي جزيئي) و ثلاثي بيوتيل -(إيثوكسى فينيل) -قصدير‎ ‏إلى ١٠م لمدة‎ (Je ١7©( dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ OVA pa 7٠١5( ‏ساعة. ترك الخليط ليبرد لدرجة حرارة الغرفة ثم أضيف الماء و 82ه:8. استخلص‎ ١١ Te ‏الأطوار العضوية المدمجة‎ (Na2So04) ‏مرات). جففت‎ ©( EtoAc ‏المائي بواسطة‎ shall ‏وركزت للجفاف. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات‎ ‏-إيثوكسى -فينيل) -إستر‎ ١(- ‏(؛: 1( ليعطي ؛‎ hexanes ‏إلى ع5ه/هكسانات‎ hexanes ٠٠.6 can V.1Y) 4-(1-ethoxy-vinyl)-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بنزويك‎ [M+H+] YoY ‏كتلة /شحنة‎ ESI-MS ‏على هيئة مادة صلبة بنية.‎ (IVR ‏ملي جزيئيء‎ 4 ‏وقت الحفظ 004 دقائق.‎ 4-acetyl-2-nitro-benzoic ‏-أسيتيل -؟ -نيرتو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .acid methyl ester
So COMe
NO, AL, 08 0 7 1
عولج محلول من ؛ ‎١(-‏ -إيثوكسى ‎(J‏ -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎Ale‏ ‎ethoxy-vinyl)-benzoic acid methyl ester‏ (17. جي ‎(Ye.‏ في ‎(Je ٠٠١( THF‏ بواسطة ‎HCl‏ مائي ) ‎١‏ 2 لال ‎(Je‏ وثم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ‎٠‏ ساعة. صب الخليط عندئذ على ‎EtoAc‏ وغسل بالماء ) ‎Y‏ مرة) ‎٠.‏ جفف الطور العضوي ‎«(Na2Sod)‏ رشح وركز في الفراغ. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (©2510/8/هكسانات ‎١ ) hexanes‏ إلى ‎(Vi)‏ ليعطي 4 - أسيتيل -؟ -تيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎1.YV) 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ جم؛ ‎YAO‏ ملي جزيئي؛ 794) وقت الحفظ 74 دقيقة. ‎'H-NMR‏ ‎(CDCl, 400 MHz) 8.50 (d, /= 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=1.6, 9.8 Hz 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.99‏ ‎(s, 3H), 2.73 (s, 3H).‏ ؛ ‎١ OV)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) -7-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -1,1)-4 ‎difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ ‎oe COMe‏ > ‎NO, LL‏ 5 ‎F \o‏ أضيف دى أوكسو فلور ‎1.Y Je ٠٠ AY) deoxofluor‏ ملي جزيئي) إلى محلول ‎YO‏ .من 4 -أسيتيل -؟ “نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎4-acetyl-2-nitro-benzoic acid‏ ‎pa ٠.١( methyl ester‏ 4.44 ملي جزيئي) في ‎(de ٠٠١( DCM‏ قلب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎$A‏ ساعة وأضيف جزء آخر من دى أوكسو فلور ‎de +8 ©) deoxofluor‏ 1.77 ملي جزيئي). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة 48 ساعة. أضيفت 3 مائية مشبعة وتم تقليب المحلول في درجة ‎Ee‏ حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. استخلص الطور المائي بواسطة ‎DCM‏ (؟ مرات) وجففت الأطوار العضوية المدمجة ‎(Na2S04)‏ ؛ رشحت وركزت في الفراغ. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (هكسانات 65 إلى ‎[EtOAc‏ هكسانات ‎hexanes‏ ‎)١:(‏ ليعطي ؛ -(١؛ ‎١‏ -ثائي فلورو -إيثيل) -7-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك طرف
YYo ‏جمء 7.57 ملي‎ ٠. ‏(لا نع‎ 4-(1,1-difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ©
NVA ‏جزيثئي؛‎ ‎"H-NMR (CDCl, 400 MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.79 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.95 (t, J = 18.5 Hz, 3H). 8 2- ‏-ثنائي فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١ ؛١(-‎ Eo ‏-أمينو‎ ¥ .amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester
CL CC
F ‏عم الا‎
I NO, NH,
F
‏-ثنائي فلورو -إيثيل) -7-نيترو -إستر ميثيل‎ VO) ‏عولج محلول من ؛‎ ‏جم‎ VY) 4-1 _1-difluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎
EtOH ‏في‎ Nickel-raney ‏بواسطة رانى نيكل‎ (Je £4) MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ 51 ..١( 112 ‏مل) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات تحت‎ ) ‏-ثنائي‎ VN) ‏تم ترشيح الخليط عندئذ وركز في الفراغ ليعطي ؟ -أمينو -؛‎ ٠ ‏بار)‎ Ye 2-amino- 4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic ‏فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ . ‏على هيئة زيت أصفر‎ (AY (Gude ‏ملي‎ ٠.١5 ‏جم؛‎ ٠ ¥+) acid methyl ester ‏-إستر ميثيل حمض‎ sero ‏-ثنائي فلورو -إيثيل)‎ ١ (7 ‏-أمينو -؛‎ " .2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎CO,Me ! CO,Me
F ‏ج] ال‎
NH, NH,
F F
‏-ثائي فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل‎ ١ ‏تم تقليب خليط من 7 -أمينو -؛ -(؛‎ ‏جم؛‎ ١ .( 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎
TY ‏جي‎ 1.A1) Ag2S04 ‏ملي جزيئي) و‎ ٠0.07 ‏جمء‎ ١ OY) 12 ‏ملي جزيئي)‎ ٠4 ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. رشح المعلق‎ ١ ‏مل) لمدة‎ $e ) EtOH ‏ملي جزيئي) في‎ Ya ‏وغسل مرة بواسطة + )7 1102803 مائية. جففت‎ BIOAC ‏وخفف المرشح بواسطة‎ Yale
الطبقة العضوية (82504)؛ رشحت وركزت في الفراغ لتعطى ‎١‏ -أمينو -4 ‎Va)‏ ‎٠‏ ثائي فلورو - إيثيل) ‎O°‏ -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino- 4-(1,1-difluoro-‏ ‎OA ax Y.4A ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester‏ ملي ‎(ue‏ 187( على هيئة مادة صلبة بنية. ‎ALS :ESIMS‏ /شحنة ‎[M+CH3CN+H#] VAY‏ وقت الحفظ 6.71 دقائق. اليم ‎COMe = coMe‏ جم الم ‎F‏ ‏مه مجع ‎F F‏ أضيف ‎١‏ -أيزو بروبيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول ‎Lisopropyl-‏ ‎a ٠١٠ £) S5-tributylstannanyl-1H-pyrazole‏ 7.84 ملي ‎(Suis‏ و ‎pd(pph3)2C12‏ ‎١70(‏ مجم؛ ‎١777‏ ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ ‎YO)‏ -ثنائي فلورو - ‎OF (Ji‏ -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino- 4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo-‏ ‎v A+ 4) benzoic acid methyl ester Yo‏ جمء ‎7.7١7‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎dioxane‏ ‎٠١(‏ مل)و تم تقليب الخليط الناتج عند 0م لمدة ‎VY‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغخ ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎silica gel‏ ع8 /20/هكسانات ‎hexanes‏ (صفر : ‎٠١‏ إلى ': 7)) ليعطي ‎١‏ -أمينو -؛ - ‎YO)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) ‎om‏ -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎Yo‏ -يل) -إستر ‎Jf 0‏ حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-‏ ‎١ ( yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجمء ‎١477‏ ملي جزيئي» ‎AVS :251145 (VA‏ /شحنة ‎[MH] TYE‏ وقت الحفظ 6.79 دقائق ‎١ (7-7 1- 1‏ -ثنائي فلورو ‎(Shad‏ -6 -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎EY (dr Yo‏ -ثائي أوكسو -ء ؛ -ثائي هيدرو -211 -كينازولين ‎Yo‏ -يل ] - ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-‏ ‎.dioxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide AE‏ ‎١ 1‏ ry po ‏اليم‎ 2 Ho osu OLE
NH, ‏آل‎ 0
F F
‏مجم‎ 141) (CCI30)2C0 ‏4لا ملي جزيئي) ثم‎ «da +. YE £) EBN ‏أضيف‎ ‎- ‏-ثنائي فلورو -إيثيل) -ه‎ ١ ) ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛‎ TEV TE ‏-يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك -4-مواسة-2‎ Y= ‏-بيرازول‎ 2H ‏("-أيزو بروبيل‎ (1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة‎ ٠١( DOM ‏ملي جزيئي) في‎ ١477 ‏مجمء‎ 12) ‏مل).‎ ©) THF ‏حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب الخام في‎ ‏ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط في درجة‎ + TA ‏أضيف 2 (-؛؛ مجمء‎ Te ‏ملي‎ vif de 4 @)) ‏مائي‎ NaOH ‏أضيف عندئذ‎ del 7١ sad ‏حرارة الغرفة‎ ‏ساعة؛ أضيف جزء آخر من‎ ١ ‏جزيئي). بعد تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ساعة. أزيل‎ VY ‏ملي جزيئي) واستمر التقليب لمدة‎ ١4 cde ١5 ع١‎ ) ‏مائي‎ 31
HCI ‏إلى 4-7 بإضافة "ع من‎ pH ‏المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ ‏مرة). اندمجت الأطوار العضوية؛‎ 7( EtOAc ‏استخلص الطور المائي بواسطة‎ ‏وركزت في الفراغ ليعطي مادة صلبة خام.‎ (Na2So4) ‏غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت‎ silica gel Wil ‏المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ dan ‏تمت‎ ‏-ثنائي فلورو‎ ١ OV) ١ [- 17 ‏صفر)) ليعطي‎ :٠١ ‏إلى‎ :١( 65 ‏هكسانات‎ [EtOAc 4 1- ‏-ثنائي أوكسو‎ EY ‏-أيزو بروبيل 77 بيرازول -؟ -يل)‎ ¥)= N= ‏-ليثيل)‎ Te
N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)- ‏-ثنائي هيدرو 211 -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد‎ 6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ‏ملي جزيئي؛‎ ١177 ‏على هيئة مادة صلبة صفراء (؟ © مجمء‎ methanesulfonamide ‏وقت الحفظ 94.#دقائق‎ [M+H+] 478.4 ‏/شحنة‎ ALS (ESI-MS .)43 ١11-111 (CDCls, 300 MHz) 10.15 (s, 1H); 7.99 (s, 1H); 7.90 (br s, 1H); 7.58 (d,J = 1.7 Hz, 1H); 7.54 (s, 2H); 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H); 4.02 (m, 1H);3.33 (5, 1H); 1.71 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.41 (br d, 6H). ‏أ‎
YYA
- 2H- ‏-ميثيل‎ 7(- (df ‏-ثنائي فلورو‎ YO (- 7 [- N VY ‏مثال‎ ‎- ‏هيدرو -211 -كينازولين -؟‎ SUE 4 ٠ ‏بيرازول -؟ -يل) -؟؛ 4 -ثنائي أوكسو‎ - ٠
N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4- ‏يل ] -ميثان سلفوناميد‎ .diox0-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide - ‏-بيرازول‎ 2H ‏-(؟ -ميثيل‎ 0m ‏-ثنائي فلورو -إيثيل)‎ ١ ‏-أمينو -؛-(‎ 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-(2-methyl-2H- ‏بنزويك‎ (aes ‏"-يل) -إستر ميثيل‎ .pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester pn [ COMe = CO,Me عي لمجو ‎NH, NH,‏
F F yu l-methyl-5- ‏-ميثيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستانيل -111 -بيرازول‎ ١ ‏أضيف‎ ‎pd(pph3)2C12 ‏ملي جزيثئي) و‎ YAY ‏جمء‎ ٠ ©) tributylstannanyl-1H-pyrazole - ‏-ثنائي فلورو‎ ١ OY) ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛‎ ١775 ‏مجمء‎ VIA) 2-amino-4-(1,1-difluoro-ethyl)-5-iodo- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ sm © ‏إيثيل)‎ ‎dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ 7.١9 can v. A+) benzoic acid methyl ester vo ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ‎ VY ‏وتم تقليب الخليط الناتج عند 40م لمدة‎ (de ٠١ ‏ليعطي زيت داكن. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ - ‏إلى ؟: 7)) ليعطي "-أمينو -؛‎ ٠١ : ‏(صفر‎ hexanes ‏©/0:/هكسانات‎ «silica gel ‎١ 0)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) 0 ‎Y)=‏ -ميثيل ‎2H‏ -بيرازول ‎T=‏ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1 .1-difluoro-ethyl)-5-(2methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic‏ ‎٠.١576 cana £Y+) acid methyl ester‏ ملي جزيئي؛ ‎(NY‏ ‎١ ١ VIN‏ - ثنائي فلورو -إيثيل) ‎T=‏ -(؟ -ميثيل ‎2H‏ -بيرازول -؟ - يل) ‎X=‏ ؛ -ثنائي أوكسو -٠؛‏ ؛ -ثنائي هيدرو ‎2H-‏ -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان ‎Ye‏ سلفوتاميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1,4-‏ ‎:dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide‏ ‎YY4A‏
ني م " ار دار ‎CO Me == nN‏ = م ‎OL‏ م ‎LX‏ ‎NH, I NO‏ 1 أضيف ‎eda +.AY:) EON‏ 0.47 ملي جزيئي) ثم ‎se YOY) (CCI30)2C0‏ ‎١‏ ملي جزيئي) إلى محلول من * -أمينو -؛ ‎VV)‏ -ثنائي فلورو -إيثيل) ‎Yio om‏ 6 -ميثيل 2317 بيرازول ‎(dr Fo‏ -إستر ‎hse‏ حمض بنزويك -00-4-01,1ن0ة-2 ‎pase EV ) difluoro-ethyl)-5-(2methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ 7 ملي جزيئي) في ‎TY) DCM‏ مل) . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في ‎CH3 inal (Je YY) THF‏ ‎7١ ¥) So2NH NH2‏ مجمء ‎٠.56‏ ملي جزيئي) وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة ‎fo‏ الغرفة لمدة ؟ ساعة. أضيف عندئذ ‎NaOH‏ مائي (١ع؛ ‎٠١5 «da ٠١5‏ ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. أزيل ‎cual‏ في الفراغ وأضيف الماء. ضبط ‎pH‏ إلى 4-7 بإضافة ١ع ‎HCL‏ مائي. استخلص الطور المائي بواسطة ‎Y) EtOAc‏ 36( اندمجت الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت ‎Na2So4)‏ وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام. تمت تتقية الناتج الخام بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎hexanes ULuSA/EtOAc silica gel‏ إلى ‎٠:١( 7‏ إلى ‎((Y :A‏ لتعطى ‎Sa ١٠١ (- ١ [- N‏ فلورو -إيثيل) -+ - ) " -ميثيل ‎2H‏ -بيرازول -؟ -يل) ‎Y=‏ ؛ -ثنائي أوكسو ‎f=‏ -ثنائي هيدرو -211 “كينازولين ‎Yo‏ -يل [ -ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1,1-difluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-‏ ‎pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesuifonamide‏ على 0° هيئة مادة صلبة صفراء ( ‎EV‏ مجمء ‎٠١١8‏ ملي جزيئي» ‎(IA‏ ‎ESI-MS‏ كتلة /شحنة 5004 ‎[M+H#]‏ وقت الحفظ ‎0.0Y‏ دقائق. ‎'H-NMR (CDCl, 300 MHz) 9.23 (br s, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.90 (brs, 1H); 7.55 (d,J vo‏ ‎Hz, 1H); 7.48 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 6.26 (d, J=1.8 Hz, 1H); 3.64 (s, 3H); 3.36 (5, 1H); 1.70 (t, J =‏ 2.05 = ‎Hz, 3H).‏ 18.7
مثال ؟لا: 18 ‎١(- V I=‏ -فلورو -إيثيل) -7-(7 -أيزو بروبيل -211 -بيرازول ‎Ym 0٠‏ <يل) -؟؛ ؛ ‎SE‏ أوكسو -٠ء‏ ؛ ‎SU‏ هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] - ميثان سلفوناميد ‎N-[7-(1-fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-‏ ‎.1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide‏ ؛ ‎١(-‏ -هيدروكسى -ليثيل)-7 -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك -4.1 ‎.hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester Ve‏ ‎JOG co,Me‏ ‎NO, A Le‏ 1 أضيف ‎NaBHA‏ إلى محلول من 4 -أسيتيل -7 -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎EEA pa) ) 4-acetyl-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) في ‎MeOH ve‏ )© مذ). تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة (تحكم مرجعي ‎(TLC‏ أضيف الماء إلى خليط التفاعل حتى ظهور محلول معكر أبيض وتم تقليب التفاعل لمدة ‎Vo‏ دقيقة في درجة حرارة الغرفة. أزيل ‎MeOH‏ تحت ضغط منخفض. استخلص الطور المائي بواسطة ‎EtOAc‏ ثلاث مرات. جففت الأطوار العضوية المدمجة ‎(Na2Sod)‏ وركزت في الفراغ لتعطى ؛ ‎١(-‏ -هيدروكسى -إيثيل) ‎Yo‏ -نيترو-إستر ‎YO‏ ميثيل حمض بنزويك ‎VEY) 4-(1-hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ + ‎AAT‏ على هيئة ‎cu)‏ بني الذي استخدم في الخطوة التالية بدون ‎AED‏ أخرى. وقت الحفظ 5074 دقيقة. ؛ -(١-فلورو ‎Yo (JBI‏ -نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎4-(1-fluoro-‏ ‎.ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester‏ ‎COMe co,Me‏ ‎AL, JL,‏ ‎OH F‏ ‎YY4A‏
Yen (Je Y) DCM ‏ملء 5.7 ملي جزيئي) في‎ + VY £) DAST ‏أضيف محلول من‎ ‏-نيترو -إستر ميثيل حمض‎ Y= ‏قطرة بقطرة إلى محلول من ؛ -(١-هيدروكسى -إيثيل)‎
EAE oa Ve ) 4-(1-hydroxy-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ Yo
Y ‏لمدة‎ S00 ‏تم تقليب التفاعل عند‎ 270m) ‏المبرد‎ (Ja V0) DEM ‏ملي 202( في‎ ‏ساعة. أضيف 63 مائية مشبعة إلى خليط التفاعل وتم تقليب المحلول في درجة‎ ‏مرات) وجففت‎ 9 DCM ‏ساعة. استخلص الطور المائي بواسطة‎ ١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏وركزت في الفراغ. تمت تنقية المتبقي الخام‎ (Na2S04) ‏الأطوار العضوية المدمجة‎ ‏إلى‎ hexanes ‏هكسانات‎ silica gel ‏ا اف وميض (جيل سيليكا‎ dale Ye ‏-فلورو -إيثيل)-؟ -نيترو -إستر‎ ١ (- ‏ليعطي ؛‎ ))71 :¢) hexanes cabiluSa [EtOAc
FEE Te ) 4-(1-fluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بنزويك‎ : .)197 ‏ملي جزيئي»‎ 654 "H-NMR (CDCl;, 300 MHz) 7.85 (s, 1H); 7.75 (d, /= 7.9 Hz, 1H); 7.7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 5.60-5.82 (qd, J = 6.45, 47.2 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 1.70 (dd, J = 6.4,23.7
Hz, 3H). ‏-فلورو -إيثيل) -+ -(؟ -أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل)‎ ١(- VEN ‏-ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان‎ EY
N-[7-(1 -fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Yo 2-amino-4-(1- ‏-فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١(- ‏-أمينو -؛‎ " .fluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester
Jo co,Me
NO, AL
F F
‏-نيترو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Y= ‏عولج محلول من ؛ -(١-فلورو -إيثيل)‎ vo ‏ملي جزيئي)‎ YE ‏جمء‎ en 1) 4-(1-fluoro-ethyl)-2-nitro-benzoic acid methyl ester
YYaA
Yen ‏وتم تقليب‎ (Je YO£) EtOH ‏في‎ Nickel -raney ‏بواسطة راني نيكل‎ (Je Yo) MeOH ‏في‎ ‏بار). رشح الخليط عندئذ‎ ١( 2 ‏الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات أسفل‎ ‏-فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١(-4- ‏وركز في الفراغ ليعطي ¥ أمينو‎ 0°
CEH ‏ملي‎ ٠١١١ ‏جمء‎ 7 4( 2-amino- 4-1 -fluro-ethyl)-benzoic acid methyl ester 4.85 ‏وقت الحفظ‎ [M+H+] YA ‏/شحنة‎ AES ESI-MS ‏على هيئة زيت أصفر.‎ ))9" ‏دقائق.‎ ‎2- ‏-إيثيل) 0 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ sos ١(- ‏-أمينو -؟‎ ¥ .amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester
CGE or
NH, JL,
F F
‏-فلورو -إيثيل) -إستر ميثيل حمض‎ ١(- ‏تم تقليب خليط من ؟ -أمينو -؛‎ 1 ٠.14 ‏رض جم‎ ) 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‏ملي‎ ٠.35 ‏جمء‎ ٠ OFT) Ag2S0d ‏ملي جزيئي) و‎ ٠19 pa 4 Yo) 12 ‏ملي جزيئي)؛‎ ‏مل لمدة ¥ ساعة في درجة حرارة الغرفة. رشح المعلق عندئذ‎ V0) EtOH ‏جزيئي) في‎ ‏مائية.‎ 1102504 7٠١ ‏وغسل مرة واحدة بواسطة‎ EtOAC ‏وخفف المرشح عندئذ بواسطة‎ - ‏-أمينو -؛‎ ١ ‏جففت الطبقة العضوية (8082504)؛ رشحت وركزت في الفراغ ليعطي‎ TO 2-amino- 4-(1,1- ‏-ثنائي فلورو -إيثيل) -5 -يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ١ oY) ‏ملي جزينيء؛‎ ٠19 pa ‏8.؛‎ 1) Difluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid methyl ester vio ‏/شحنة‎ ALS ESI-MS ‏الذي استخدم في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى.‎ . VARY ‏دقائق.‎ 1.20١7 ‏وقت الحفظ‎ [M+H4)
P= ‏-أيزو بروبيل -211 -بيرازول‎ 7(- om ‏-أمينو -؛ -(١-فلورو -إيثيل)‎ " 2-amino-4-(1-fluoro -ethyl)-5-(2-isopropyl-2H- ‏-يل) “إستر_ميثيل حمض بنزويك‎ .pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester
ل ‎I CoMe 2. CoMe‏ ‎oreo‏ ‏أضيف ‎١‏ -أيزوبروبيل 0 -ثلاثي بيوتيل ستائيل -111 -بيرازول ‎1-isopropyl-‏ ‎pa 654 ( 5-tributylstannanyl-1H-pyrazole Yo‏ 7.046 ملي جزيئي) و ‎pd(pph3)2C12‏ ‎١174 aaa VEY)‏ ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -؛ -(١-فلورو-إيثيل)-ه‏ - يودو-إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid‏ ‎٠١/4 pa 8 NY) methyl ester‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎dioxane‏ )© مل) وتم تقليب الخليط الناتج عند 0م لمدة ‎YE‏ ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن. ‎Te‏ تمت تتقية الناتج الخام بكروماتوجراف وميض ‎dia)‏ سيليكا ‎Luss [EtOAc «silica gel‏ ‎hexanes‏ (صفر: ‎٠١‏ إلى “: 7)) ليعطي ‎١‏ -أمينو -؛ ‎١(-‏ -فلورو -إيثيل) -ه -(؟ - أيزو بروبيل ‎2H‏ -بيرازول ¥ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1-fluoro-‏ ‎٠ ) ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجم ‎YAY‏ ‏ملي ‎AES :551145 .)717 Aids‏ /إشحنة 207 ‎[MAH]‏ وقت الحفظ ‎LEY‏ دقائق. ‎١7 [- 1‏ -(١-فلورو‏ -إيثيل) = -(؟ - أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟؟ -يل) -ء 4 -ثنائي أوكسو ‎SU EO‏ هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل ] -ميثان سلفوناميد -4, ‎N-[7-(1 _fluoro-ethyl)-6-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1‏ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide‏ ص لا 1 ‎op‏ لايم ‎oy‏ ‏م و م ‎XX‏ ‎NH, 1 No‏ 1 أضيف ‎EN‏ )2170+ ملء ‎٠١٠١8‏ ملي جزيئي) ثم ‎V1.8) (CCI30)2C0‏ مجم؛ 7 ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛ -(١-فلورو‏ -إيثيل) ‎om‏ -(7 -أيزو - بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-amino-4-(1-fluoro-‏ ‎٠ ethyl)-5-(2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester‏ مجم 7958.. ملي جزيئي) في 0014 ‎V)‏ مل). تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ مح ‎١‏
Yet
CH3 SO2NH ‏مل). أضيف‎ ©) THE ‏ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في‎ ‏ملي جزيئي)؛ تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ ١7957 ae ‏(01؛‎ 2 ‏التقليب‎ purshed ‏ملي جزيئي) عندئذ و‎ ١4 «Ja ١71 ؛ع١( ‏مائي‎ NaOH ‏ساعة. أضيف‎ ‏ملي‎ ١4 ‏ملء‎ nf ‏مائي (اع؛‎ NaOH ‏ساعة قبل إضافة جزئ إضافي من‎ ١ ‏لمدة‎ ‎pH ‏ساعة؛ أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ £A ‏جزيئي). بعد التقليب لمدة‎ YO ‏(؟ مرة). اندمجت‎ EtOAc ‏استخلص الطور المائي بواسطة‎ (HCI ع١ ‏إلى *-4 بإضافة‎ ‏وركزت في الفراغ‎ (Na2Sod) ‏الأطوار العضوية؛ غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت‎ ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ ٠ ‏لتعطى مادة صلبة خام‎ - ‏-فلورو‎ ١(- 7 [- 15 ‏إلى 7: )) ليقدم‎ ١ iY) hexanes ‏معتلنى عخره8/هكسانات‎ gel ‏أوكسو -1 ؛‎ Su EY ‏-أيزو بروبيل -211 -بيرازول -؟ -يل)‎ Y= - ‏للثيل)‎ ٠
N-[7-(1-fluoro-ethyl)-6- ‏-ثتائي هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد‎ (2-isopropyl-2H-pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- sale ‏والترشيح؛ على هيئة‎ (A /7( ‏بعد التقطير في 1014/هكسانات‎ methanesulfonamide ٠١ ‏/شحنة‎ AS :515 (7V0 (ud ‏ملي‎ ١6497 ‏مجمء‎ ١ 1) ebay ‏صلبة‎ ‏دقائق.‎ Leo ‏وقت الحفظ‎ [M+H4] f° "H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 10.6 (bs, ٠ 2H): 7.73 (s, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.44 (s,1H); 6.27 (s, 1H); 5.45(qd, J = 6.6, 47.5 Hz 1H);4.12 (m, 1H); 3.15 (s, 1H); 1.44 (dd, J =5.6, 24.6 Hz, 3H), 1.41 (dd, J = 6.6, 12.9 Hz, 6H). - v= ‏-بيرازول‎ 2H ‏-فلورو -إيثيل) -6 -(7 -ميثيل‎ ١(- ١ [1- 11: 4 ‏مثال‎ ‏-ثنائي أوكسو -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو -218 -كينازولين -7 -يل ] -ميثان‎ ET ‏يل)‎ ‎N-[7-(1 —fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-1,4- ‏سلفوناميد‎ ‎.dihydro-2H-quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide ‏-بيرازول -© -يل)‎ 2H ‏-فلورو -إيثيل) -# -(1 -ميثيل‎ ١(- ‏-أمينو -؛‎ ¥ 2-amino- 4-(1-fluoro -ethyl)-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ .yl)-benzoic acid methyl ester ٠
Y¢o pn 1 CO,Me = COMe ‏ال ست‎ 0 1-06011-5- ‏-بيرازول‎ 13- Jolie ‏-ميثيل 07 0 بيوتيل‎ ١ ‏أضيف‎ ‎pd(pph3)2C12 5 ‏ملي جزيئي)‎ 7.4 a +A £Y) tributylstannanyl-1H-pyrazole - ‏-فلورو -إيثيل)‎ ١(- ‏ملي جزيئي) إلى محلول من 7 -أمينو -؛‎ ١-٠ ‏مجم؛‎ YOU) 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5-iodo-benzoic acid ‏-يودو -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ © ‏مل) وتم‎ © ( dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ ٠.١5 pa ve ¥¥4) methyl ester ٠ ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ ليعطي زيت داكن.‎ TE ‏تقليب الخليط الناتج في 0م لمدة‎ silica gel ‏تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ - ورولف-١(- ‏إلى ؛: 1)) ليعطي 7 -أمينو -؛‎ ٠١ : ‏(صفر‎ hexanes ‏0/6:/هكسانات‎ ‏-يل) -إستر ميثيل حمض بنزويك -وماعة-2‎ T= ‏-بيرازول‎ 2H ‏إيثيل)-* -(7 -ميثيل‎
YA ) 4-(1-fluoro-ethyl)-5-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester vo ‏وقت الحفظ‎ [M+H+]) YVA ‏/شحنة‎ ABS ESI-MS (7AY ude ‏ملي‎ ١547 ‏مجمء؛‎ ‏دقائق.‎ 17
X= (dr Y= ‏-بيرازول‎ 2H ‏-ميثيل‎ Y) +- ‏-فلورو -إيثيل)‎ ١(- VIN
N- ‏؛ -ثنائي أوكسو -٠ء 4 -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -3-يل ] -ميثان سلفوناميد‎ ]7-)1 fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H-pyrazol-3 -yl)-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H- .quinazolin-3-yl]-methanesulfonamide Yo ‏من حم‎ ‏هم‎ ٌ 1 NH, 1 "0 . ‏مجم؛‎ Y£0) (CCI30R2CO ‏ملي جزيئي) ثم‎ fev «Ja +.070) EON ‏أضيف‎ ‏-ميثيل‎ 7(- om ‏-فلورو -إيثيل)‎ ١(- ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -؛‎ ASAT 2-amino-4-(1-fluoro-ethyl)-5- ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ (Jr ‏بيرازول -؟‎ 2H ‏ملي‎ ٠٠١١ ‏بطم مجم؛‎ ) (2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-benzoic acid methyl ester ‏تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ (Je ٠ ( DCM ‏في‎ (on
YY4A
Yeu
CH3 So2NH ‏مل). أضيف‎ Y +) THF ‏ساعات. أزيل المذيب في الفراغ وأذيب المتبقي في‎ ‏ملي جزيئي)؛ وبعد التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ VFO ‏مجمء‎ ١ oY) 11120 ٠ ‏مجم) وترك التفاعل ليتمر لمدة‎ 1)Y) CH3 502 NHNH2 ‏ساعات؛ أضيف جزء ثاني من‎ ‏ملي جزيئي) وتم تقليب الخليط لمدة‎ ٠١4 «de ٠١ ؛ع١(‎ (Sle NaOH ‏ساعة. أضيف‎ ١
HCI ع١ ‏إلى *-؛ بإضافة‎ pH ‏ساعة. أزيل المذيب في الفراغ وأضيف الماء. ضبط‎ dy ginal ‏مرة). اندمجت الأطوار‎ Y) EtOAc ‏مائي. استخلص الطور المائي بواسطة‎ ‏وركزت في الفراغ لتعطى مادة صلبة خام.‎ (Na2So4) ‏غسلت بمحلول ملحي مشبع؛ جففت‎ YO silica gel Wl ‏تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل‎ Oud = ‏-فلورو -إيثيل)‎ ١(- ١ [- ‏ليعطي‎ )):٠١ ‏ا إلى‎ :¥') hexanes ‏0:/هكسانات‎ 6 211- ‏؛ -ثتائي أوكسو -٠ء ؛ -ثنائي هيدرو‎ Y= ‏-ميثيل 2117 -بيرازول -؟ -يل)‎ " )
N-{7-(1-fluoro-ethyl)-6-(2-methyl-2H- ‏-كينازولين -؟ -يل [ -ميثان سلفوناميد‎ pyrazol-3-yl)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl] -methanesulfonamide Ee
ESLMS ‏ملي جزيئي؛ 777) على هيئة مادة صلبة صفراء فاتحة.‎ ١7/85 ‏مجمء‎ ٠٠ ) [M+H+] FAY ‏كتلة /شحنة‎ 'H-NMR (CDCl, 400
MHz) 10.5 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H); 7.53 (s, 1H); 6.27 (d, J = 1.95Hz, 1H); 5.44- 5.45 (qd, J = 6.3, 46.9 Hz, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.33 (s, 1H); 1.40-1.48 (dd, J = 6.3, 24.2 Hz, 3H). 0 : ‏للأمثلة التالية؛ إلا إذا أشير لغير ذلك‎ HPLC ‏استخدمت طريقة‎ (DAD ‏(مضخة رباعية‎ Agilent ‏سلسلة‎ ٠١٠١ ‏على‎ HPLC ‏تم إجراء تحاليل‎ Ye ١١ ‏مرئى/17: معدل من‎ diode array ‏مزدوجة مع‎ (Thermostat 2 sac «ailosampler + ae Vo X £ Nucleosil C18 HD ‏عمود:‎ increment ‏إلى 500 نانوم مع ¥ نانوم خطوة‎ ‏الحقن: 5.0 ميكرول.‎ pan ‏مل/دقيقة ؛ درجة الحرارة: 75.0م ؛‎ ٠٠١ ‏ميكروم ؛ تدفق:‎ 1٠٠١ ‏دقيقة)ء‎ V0) 7٠٠١ ‏دقائق)؛‎ 1) ٠٠١ + 0 :2]20-0 ‏مذيب أ: طريقة‎ ‏دقيقة).‎ (٠ vo ‏-ثلاثي فلورو‎ Y= ‏-؛ -يل‎ pada No ‏مثال 5: 17 -(؟؛ 4 -ثنائي أوكسو‎
N-(2,4-dioxo- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (dr Y= ‏ميثيل -٠؛ 4 - ثنائي هيدرو 211 -كينازولين‎ 6-pyridazin-4-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1)- .methanesulfonamide Yo
YYaA
Yev 2- ‏-أمينو -* -إيتينيل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ " ° - . amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester
FoC NH, FiC NH, . ‏ملي‎ EVA ‏ملء‎ ٠4 ) tributyl(ethynyl)tin ‏أضيف ثلاثي بيوتيل (إيثينيل) قصدير‎ ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو -ه‎ 7١١7 ‏مجمء‎ YOOX) )0300400 ‏جزيئي) و‎ 7° > amino 5-06404- ‏أويدو -؛ -ثلاثي_فلورو_ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ 5.75 a 6 ) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ساعة. بعد التبريد لدرجة‎ ٠١6 ‏وسخن الخليط إلى ١١م لمدة‎ (Je ٠ ( dioxane ‏أوكسان‎ ‏بواسطة اثنين من‎ And AES ‏وتمت‎ gl ‏حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في‎ hexanes ‏هكسانات‎ silica gel ‏جم جيل سيليكا‎ V0 +) Successire ‏وميض‎ la glag ST silica gel ‏وعندئذ ( 4 جم جيل سيليكا‎ )٠:١ ‏إلى‎ ١ :Y') hexanes ‏هكسانات‎ :DCM +-
VY) ‏ليقدم المركب العنوان‎ ))9 :١ ) hexanes ‏هكسانات‎ EtOAc +- 65 ‏هكسانات‎ ‏مجمء 479( على هيئة مادة صلبة برتقالية بيج.‎ ‏دقيقة.‎ 0.٠4 ‏+[14+11]؛ وقت الحفظ‎ YEE ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES ‏-أمينو 0 -بيريدازين -؛ -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ " . 9-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ٠
FC NH, FC NH, ‏سخن محلول من 7 -أمينو 0 -إيثينيل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل‎ Tr. 2-amino-5-ethynyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ ‏ملي جزيئي)‎ ١-54 ‏مجم‎ 00.Y) tetiazine ‏مجم؛ 17 ملي جزيثي) وتترازين‎ 190) ‏في أنبوبة محكمة الغلق في‎ (Je ¥) 1,2-dichloroethane ‏-ثنائي كلورو إيثان‎ 7 ١٠ ‏في‎ ‏ميكروويف عند ١١م لمدة 46 دقيقة وعند ١١م لمدة 40 دقيقة. بعد التبريد لدرجة‎ ‏حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في الفراغ. تمت تتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎ TO
YEA
:Y) hexanes ‏هكسانات‎ ‘EtOAc « hexanes ‏هكسانات‎ silica gel ‏جم جيل سيليكا‎ ٠١( ‏-أمينو © “بيريدازين -؛-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ ١ ‏ليقدم‎ ))" ‏لا‎ ) 2-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‏لطريقة موصوفة في‎ laa tetrazine ‏مجمء +16( على هيئة مادة صلبة. تم تخليق التترازين‎ .J Heterocycl. Chem. 1987, 24, 545-548 Vo
N= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Y= ‏-؛ -يل‎ Gala ٠ ‏-(؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎ N
N-Q4-dioxo-6 ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏هيدرو 2177 -كينازولين‎ Gur 40 0° pyridazin-4-yl-7 -trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)- .methanesulfonamide 0 ‏لا‎ 5
F.C NH, oT FC NS ‏-أمينو 00 -بيريدازين -؛ -يل -؛ -ثلاثي فلورو‎ ١ ‏سخن محلول يحتوي على‎ 2-amino-5-pyridazin-4-yl-4-trifluoromethyl- ‏ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ - ‏ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛‎ ١77 aaa 1. ©) benzoic acid methyl ester ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ + VE ٠ ‏ميكرول‎ Yt) 4-chloropheny! chloroformate ‏كلورو فينيل‎ ‏ساعة. بعد ترك خليط التفاعل ليبرد لدرجة‎ ٠.6 ‏عند 80م لمدة‎ (Je ‏(؟‎ dioxane ‏أوكسان‎ vo 216 5 (ois ‏ملي‎ +f ‏مجم‎ £A.0) CH3S02NHNH2 ‏حرارة الغرفة؛ أضيف‎ ‏ساعة؛ وبعد التبريد‎ ١ ‏لمدة‎ a Ae ‏ملي جزيئي). سخن الخليط إلى‎ ١77 eds Se YA.0) ‏لدرجة حرارة الغرفة؛ أزيل المذيب في الفراغ. أذيب المتبقي في 1014 وتم ترسيب الناتج‎ ‏بإضافة 20. قدم الترشيح والتجفيف المركب العنوان ( 4 مجمء 779) على هيئة مادة‎ ‏كتلة/شحنة 407 +[24+11]؛ وقت الحفظ 7.07 دقيقة.‎ APES ‏صلبة بيضاء.‎ ٠ - ‏-أيزو بروبيل -؟؛ ؛ -ثنائي أوكسو -بيريدازين -؛ -يل‎ 7 [- NVR ‏مثال‎ ‎N-(7-isopropyl-2,4- ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين-؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ 4 ء١‎ .dioxo-6-pyridazin-4-yl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide 2 amino-5- ‏-أمينو -5 -إيثينيل -؟-أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ¥ .ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester
YY4aA
0 0 ا 0 ‎NH AH‏ سخن محلول من ؟ ‎sd‏ 07 -يودو -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎٠ 5( 2-amino-5-iodo-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester‏ جم 5.7 ملي جزيئي)؛ ‎le 8.١7 «da 1.0) Bu3Sn CCH‏ جزيئي) و ‎come YVY.T) (ph3ppd‏ ‎١.775 TE‏ ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان ‎(Jo Ar) dioxane‏ عند ١١م‏ لمدة 1.0 ساعة. أزيل المذيب في ‎FIA)‏ تمت تتقية المتبقي بواسطة اثنين من كروماتوجراف وميض ساكسيرين ) ‎6٠‏ جم جيل ‎(Solu‏ هكسانات « ‎EtOAc‏ هكسانات )¥ ‎Yo:‏ إلى 1 ( ‘ ثم )+0 جم جيل سيليكا ‎silica gel‏ هكسانات ‎(EtOAc « hexanes‏ هكسانات ‎:١( hexanes‏ 4) ليقدم ‎١‏ -أمينو ‎eo‏ -إيثينيل -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك -2 ‎VTA) amino-5-ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester ٠‏ مجم ‎(AVY‏ على هيئة زيت أصفر ‎:AP-ES ٠‏ كتلة/شحنة ‎([M+HJ+ YY A‏ وقت الحفظ 0.80 دقيقة. " -أمينو -؟-أيزو بروبيل 00 -بيريدازين -؛ -يل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎.2-amino-4-isopropyl-5-pyridazin-4-yl-benzoic acid methyl ester‏ ‎N‏ ‏0 © 0 ‎o”‏ 0 ‎NH, NH,‏ سخن محلول من ؟ -أمينو 00 -إيثينيل -؛ -أيزو بروبيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎VY axe ا/١ A) 2-amino-5-ethynyl-4-isopropyl-benzoic acid methyl ester‏ ملي جزيئي) وتترازين ‎$n.
A) tetrazine‏ مجم ..5 ملي جزيئي) في ‎Yoo)‏ -ثنائي كلورو إيثان ‎(Je V0) 12-dichloroethane‏ في أنبوبة محكمة الغلق في ميكروويف عند ‎Jags fo sul AT.
TO‏ ركز خليط التفاعل عندئذ في ‎pl‏ وتمت تنقية المتبقي بكروماتوجر اف وميض )01 جم جيل سيليكا ‎csilica gel‏ هكسانات ‎‘EtOAc + hexanes‏ هكسانات ‎))٠:١( hexanes‏ ليقدم المركب العنوان (0؟ " مجمء 77/). 2-85م: كتلة/شحنة ‎[M+H]+ YVY‏ وقت الحفظ 2.8 دقيقة.
YOu - 6 1- ‏-ثنائي أوكسو 1 -بيريدازين -؛ -يل‎ ET ‏-أيزو بروبيل‎ VY) 1
N-(7-isopropyl-2,4-diox0-6- ‏هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ Al .pyridazin-4-yl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide
Ww | 1 Nt | " uo > o” > ‏اح‎ ‏مجع حب‎ ‏تم تقليب محلول من ؟ -أمينو -؛ -أيزو بروبيل 0 -بيريدازين -؛ -يل -إستر‎ 2-amino-4-isopropyl-5-pyridazin-4-yl-benzoic acid methyl ‏ميثيل حمض بنزويك‎ 4-chlorophenyl ‏ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ ١4١ ‏مجم؛‎ YY ) ester (Je ya ) dioxane ‏ملي جزيثي) في ثنائي أوكسان‎ ٠١١٠ ‏ميكرول‎ ١٠٠ ) chloroformate ‏دقيقة. بعد التبريد لدرجة‎ Ye ‏دقائق وعند 60م لمدة‎ ٠١ ‏في درجة حرارة الرغفة لمدة‎ TO 0:26 ‏و‎ (hss ‏ملي‎ ٠١٠ came 17/4.7( CH3SO2NHNH2 ‏حرارة الغرفة؛ أضيف‎ ‏م لمدة 1.0 ساعة؛ برد لدرجة‎ Av ‏"؛ ميكرول؛ 7.47 ملي جزيئي). سخن الخليط عند‎ 0) ‏حرارة الغرفةء وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف‎ (1° ‏إلى‎ 17.0( DCM ‏في‎ MeOH « DCM «silica gel ‏جم جيل سيليكا‎ ٠٠١( ‏وميض‎ ‏اندمجت الأجزاء المحتوية على الناتج وركزت في الفراغ وتمت تنقية المتبقي مرة أخرى‎ Eo 101) ‏بعد الترشيح والتجفيفء تم عزل المركب العنوان‎ .520- MeOH ‏بالتقطيير في‎ ‏وقت الحفظ‎ MH 7976 ‏كتلة/شحنة‎ (APES ‏على هيئة مسحوق أبيض.‎ )78١ pre ‏دقيقة.‎ ؟.١7‎ ‏-ثلاثي فلورو‎ Y= ‏مثال لالا :14 -(7؛ ؛ -ثنائي أوكسو <> -بيرازين -؟ -يل‎
N-(2,4-dioxo- ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين -؟-يل) -ميثان سلفوناميد‎ = Jie 6-pyrazin-2-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yb)- .methanesulfonamide ‏-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ Yo ‏-أمينو 0 -بيرازين‎ .2-amino-5-pyrazin-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزريك‎
٠١ 0 9 !( 0 ‏علج‎ She
F.C NH. F.C NH. ‏-يودو -؟ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر‎ 0m ‏-أمينو‎ ١ ‏سخن محلول يحتوي على‎ 7 5-amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ميثيل حمض بنزويك‎ 2- ‏ستائيل بيرازين‎ dis DEY (Gs Gl TOY eae Vor) ‏مجم؛‎ 1Y0.7) (ph3p)pd ‏جزيئي) و‎ eo 7.7 ‏جمء‎ ٠ ( tributylstannylpyrazine ‏ساعة.‎ ١١7 ‏في ١٠م لمدة‎ (Je £1) dioxane ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ 4 ‏ملي جزيئي) وارتجع خليط التفاعل لمدة 1.0 ساعة قبل‎ 1.0 cone YVR) LiCl ‏أضيف‎ | © ‏ملي‎ AG ‏مجمء‎ ١ AA) di-t-butyl-p-cresol ‏-بيوتيل 7ج -كريسول‎ t= Hb ‏إضافة‎ ‏ملي جزيئي). استمر التسخين‎ ١77 eae YOY ( (ph3p)dpd ‏جزيئي) وجزء آخر من‎ ‏ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ أزيل‎ YO ‏ساعة لوقت التفاعل الكلى‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏جم جيل‎ You) ‏المذيب في الفراغ وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎ .))٠:١ ‏إلى‎ ١ iY) hexanes ‏هكسانات‎ ‘EtOAc +- hexanes ‏هكسانات‎ silica gel ‏سيليكا‎ 6 ‏اندمجت الأجزاء المحتوية على الناتج وركزت في الفراغ. تمت تنقية الزيت الناتج مرة‎ ‏نيتريل‎ sed) dade ‏ركزت‎ chexanes ‏وهكسانات‎ CH3CN ‏أخرى بالتجزئة .بين‎ ‏على هيئة مادة صلبة.‎ (IVA ‏مجم؛‎ YE A) ‏في الفراغ لينتج المركب العنوان‎ acetonitrile ‏وقت الحفظ 5.186 دقيقة.‎ [MH] YA ‏كتلة/إشحنة‎ :AP-ES
A= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Y= ‏-يل‎ Y= ‏؛ -ثنائي أوكسو -+ -بيرازين‎ YX) N
N-(2,4-dioxo-6-pyrazin- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr ‏؛ -ثنائي هيدرو 2117 -كينازولين -؟‎ Yo .2-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3- yl)-methanesulfonamide
N N
‏ارملا‎ hed
F.C NH, FC N“ 0 - ‏بيرازين -؟ -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ OF ‏تم تقليب محلول من ؟ -أمينو‎ 2-amino-5-pyrazin-2-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎
YYaA
Yo¥ 4- ‏ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ ١995 ‏مجمء؛‎ YY) methyl ester ‏ملي جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ _ 58 ٠ ‏ميكرول‎ YY) chlorophenyl chloroformate Ye ‏أضيف‎ dial ‏دقيقة. بعد التبريد لدرجة حرارة‎ ٠١5 ‏عند 86م لمدة‎ (Je A) dioxane
Js See YVR) 1:25 ‏جزيئي) و‎ gle 1% ‏مجم‎ VY) CH3So2NHNH2 (ial ‏ملي جزيئي). سخن الخليط إلى 88م لمدة £0 دقيقة؛ برد لدرجة حرارة‎ ٠4 ‏وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض )04 جم من‎ ‏إلى 10( ليقدم المركب العنوان‎ 7Y) DCM ‏في‎ MeOH «— DCM silica gel ‏جيل سيليكا‎ Yo ([M+H]+ 07 ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES ‏على هيئة مسحوق أبيض.‎ (IV eae 14٠5( ‏وقت الحفظ 7.195 دقيقة.‎ ‏-ثلاثي فلورو‎ Y= ‏-يل‎ 0m ‏-بيريميدين‎ Vo ‏مثال 8ل: 14 -(؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎
N-(2,4-dioxo- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr Y= ‏ميثيل -٠؛ ؛ -ثنائي هيدرو 2117 “كينازولين‎ 6-pyrimidin-5-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1)- Ye. .methanesulfonamide ‏-أمينو 07 -بيريميدين 07 -يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ " . 2-amino-5-pyrimidin-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester lis 9 2 ! 0 ‏علج‎ Sede
F,C NH, F.C NH, oYA.Y) pyrimidine-5-boronic acid ‏أضيف بيريميدين 07 -حمض بورونيك‎ ‏جزيئي)؛‎ gle ١47 pe TOO) ‏مجم؛ 4.95 ملي جزيئي)؛ 2 .0)0000002م‎ ‏ملي جزيئي) إلى محلول من ؟ -أمينو 0 -يودو -؛ -ثلاثي‎ AY cpa YA) 082063 YO 2 -amino-5-iodo-4-trifluoromethyl-benzoic ‏فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ ‏وتم تقليب الخليط‎ (Je © ١( DME ‏ملي جزيئي) في‎ 4.75 > V.0) acid methyl ester ‏دقيقة. أزيل المذيب في الفراغ وتمت تنقية‎ TT ‏الناتج عند درجة حرارة الارتجاع لمدة‎ ‏هكسانات‎ silica gel ‏جم من جيل سيليكا‎ VY) ‏المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎
YoA) ‏ليمد بالمركب العنوان‎ ))١:١ ‏إلى‎ ١ : Y) hexanes ‏هكسانات‎ /5:0/56 +- hexanes ¢:
YoY ‏وقت الحفظ‎ [M+HJ+ 7948 ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES ‏على هيئة مادة صلبة بيج.‎ )/5١ ‏مجمء‎ © ‏دقيقة.‎ 11
A= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Y= ‏-يل‎ 0m ‏“بيريميدين‎ ٠- ‏-(؛ ؛ -ثنائي أوكسو‎
N-Qd-dioxo-6- ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr Y= ‏هيدرو 2117 -كينازولين‎ GSE ‏؛‎ ‎pyrimidin-5-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide
Daher ‏رامن‎ ‎Nx 2 Na NL 0 EN
Ao
F.C NH, ‏و" رع‎ ‏تم تقليب محلول من ؟ -أمينو © “بيريميدين 07 “يل -؛4 -ثلاثي فلورو ميثيل‎ 9 2-amino-5-pyrimidin-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic ‏-إستر ميثيل حمض بنزويك‎ 4- ‏ملي جزيئي) وكلورو فورمات 4 -كلورو فينيل‎ ٠١74 ‏مجمء؛‎ 0) A) acid methyl ester ‏ملي جزيثي) في ثنائي أوكسان‎ ١4 ٠ ‏_ميكرول‎ ١ ‏(4؛‎ chlorophenyl chloroformate ‏ساعة. أضيف 0113502301012 (4 70 مجم‎ Y ‏عند 60م لمدة‎ (Ja A) dioxane ‏ملي جزيئي) و 12358 )10 ميكرولء؛ 2.44 ملي جزيئي) بعد التبريد لدرجة‎ ؟.١‎ TO ial ‏حرارة الغرفة. سخن الخليط إلى 68م لمدة ؛ ساعات وء تم تبريده لدرجة حرارة‎ ‏جم من‎ VY 0) ‏وأزيل المذيب في الفراغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض‎ ‏عولج الناتج‎ (fo ‏إلى‎ 77( DCM ‏في‎ MeOH + DCM silica gel Salus ‏جيل‎ ‏مجمء؛ 11( على هيئة‎ YoY ) ‏لتجهيز المركب العنوان‎ MeOH/Et20 ‏بالموجات الهوائية في‎ ‏مسحوق بيج.‎ 3 ‏كتلة/شحنة 4607 +[4+13؛ وقت الحفظ 7.07 دقيقة.‎ :AP-ES ‏-يل -لا -ثلاثي فلورو‎ Yo ‏-بيريدازين‎ ٠- ‏مثال 74: 17 -(» ؛ -ثنائي أوكسو‎
N-(2,4-dioxo- ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏هيدرو -211 -كينازولين‎ SU 4 ء٠- ‏ميثيل‎ ‎6-pyridazin-3-yl-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- A .methanesulfonamide
YY4A
" -أسيتيل أمينو ‎Im en‏ -(إيثوكسى كربونيل -هيدروازونو) -إيثيل ] -؛ - ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎2-acetylamino-5-[ 1-(ethoxycarbonyl-‏ ‎.hydrazono)-ethyl]-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester‏ ‎H‏ ‎Ow 0‏ 0 0 ‎OCT Coy‏ ‎CF; NH CF; NH‏ ل حل ‎Yo‏ عولج محلول من © -أسيتيل -؟ -أسيتيل أمينو -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎5-acetyl-2-acetylamino-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl‏ ‎VAT pa 64 ( ester‏ ملي جزيئي) في تولوين ‎(Je 11) toluene‏ بواسطة إيثيل كربازات ‎YO a ؟.7١ ( ethylcarbazate‏ ملي جزيئي) متبوعاً ب ط -تولوين سلفوناميد ‎p-toluenesulfonamide‏ )¥ + \ جمء ‎١00‏ ملي جزيئي) في قارورة مستديرة القاع ‎bilted‏ ‎Deamstark ٠‏ تم تقليب التفاعل عند 568١م‏ لمدة 46 ساعة. أزيل المذيب بالتقطير وتمت ‎AAD‏ المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا ‎٠:١ asilica gel‏ ‎[EtOAc‏ هكسانات ‎(hexanes‏ ليعطي المركب العنوان ‎px ٠.74(‏ 406/). 85طم: كتلة/شحنة ‎[MAH YA.)‏ وقت الحفظ 4.14 دقيقة؛ 4.70 دقيقة/خليط من سيس وترانس. ‎Yo‏ " -(؟؛ -أسيتيل أمينو ‎OF‏ -ميثوكسى كربونيل ‎Y=‏ -ثلاثي فلورو ميثيل -فينيل) -؛ -كلورو ‎To‏ -إيثوكسى ‎10m‏ -ثنائي هيدرو -411 -بيريدازين ‎Vm‏ -إستر إيثيل حمض كربوكسيليك ‎3-(4-acetylamino-5-methoxycarbonyl-2-trifluoromethyl-‏ ‎phenyl)-4-chloro-6-ethoxy-5,6-dihydro-4H-pyridazine-1-carboxylic acid ethyl‏ ‎.ester‏ ‎oN‏ ‎a,‏ م ‎Oy o‏ ‎OL Oy o”‏ 1 جل ‎CF; NH CF; NH‏ ‎XL‏ 94 أضيف ‎N‏ -كلورو سكسيناميد ‎she 0.10 (ana VV +) N-chlorosuccinimide‏ جزيئي) إلى محلول من ؟ -أسيتيل أمينو -5 -[ ‎١‏ -(إيثوكسى كربونيل -هيدازونو) - ‎[JA‏ -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك ‎acetylamino-5-[1-‏ 2
Yoo (ethoxycarbonyl-hydrazono)-ethyl)-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏وعاء التفاعل بالأرجون‎ flused ‏مل).‎ VA) CCH ‏جزيئي) في‎ le Y-AT cpa V2) da jal ‏ساعة. بعد التبريد لدرجة حرارة‎ TA ‏وسخن خليط التفاعل إلى ١١٠١م لمدة‎ 0 ,7 [- ‏رشح الخليط وركز المرشح في الفراغ ليقدم المركب الوسيط 7 -أسيتيل أمينو -ه‎ - ٠ ‏-(إيثوكسى كربونيل -هيدرازونو) -إيثيل ] -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ ٠- ‏-ثنائي كلورو‎ " 2-acetylamino-5-[2,2-dichloro-1-(ethox ycarbonyl- ‏ميثيل حمض بنزويك‎ رتسإ-‎ ‏الذي استخدم في‎ hydrazono)-ethyl]-4-trifluoromethyl-benzoic “acid methyl ester
الخطوة التالية مباشرة. ‎tAP-ES‏ كتلة/شحنة £00.9 ‎[M+H]+‏ وقت الحفظ ¢ .0 دقيقة. ‎Yo‏ أضيف محلول من المتبقي الخام في ‎(Ja ٠١( DCM‏ قطرة بقطرة أسفل الأرجون 0 إلى محلول من أثير فينيل إيثيل ‎VED «da ٠١" ©) ethyl vinyl ether‏ ملي جزيئي) و ‎Ver «Je ٠١١( i-pr2NEt‏ ملي جزيئي) في ‎٠١( DCM‏ مل). سخن خليط التفاعل إلى مم لمدة ؛ ساعات. بعد التبريد لدرجة حرارة الغرفة؛ خفف الخليط بواسطة ‎EtOAc‏ ‏وغسل بواسطة 1120. جفف الطور العضوي ‎o(MgSod)‏ وأزيل المذيب في الفراغ. تمت ‎Te‏ ثتقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل ‎:١ silica gel Sw‏ ؛ ‎(hexanes UluSa/EtOAC‏ ليعطي الناتج العنوان )£43 مجم 279). وعطم: كتلة/شحنة 4541 +[14+11]؛ وقت الحفظ 0.79 دقيقة. " -أمينو ‎To Guano‏ -يل -4 -ثلاثي فلورو ميثيل -حمض بنزويك -2 ‎.amino-5-pyridazin-3 -yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid‏ 0 7 هم © 9< ‎Shed‏ سل ضايف ‎cr by TTT org NH,‏ 9 0 سخن محلول من * -(4 -أسيتيل أمينو 0 -ميثوكسى كربونيل ‎Y=‏ -ثلاثي © فلورو ميثيل -فينيل) -؛ -كلورو ‎Nm‏ -إيثوكسى ‎Vom‏ -ثنائي هيدرو ‎HE‏ -بيريدازين ‎١٠7‏ -إستر ‏ ميثيل حمض كربوكسيليك ‎3-(4-acetylamino-5-methoxycarbonyl-2-‏ ‎trifluoromethyl-phenyl)-4-chloro-6-ethoxy-5 ,6-dihydro-4H-pyridazine-1-‏ ‎١.8٠ aaa £44) carboxylic acid ethyl ester‏ ملي جزيثي) في ‎(Je Y+) EtOH‏ المحتوى على ‎YTV) KOH‏ مجم؛ £000 ملي جزيئي) إلى ١٠٠7م‏ لمدة ‎VA‏ ساعة. أضيف ‎E‏ الماء ‎(oY)‏ وسخن التفاعل إلى ١٠١٠م ‎Asad‏ ساعات. صب المحلول على ثلج/ماء/"ع
You ‏غسل الطور العضوي بمحلول ملحي‎ EtOAc ‏ثم استخلص بواسطة‎ (Je 7.*( ‏مائي‎ HCL Ye ‏مجم؛‎ ١70( ‏المركب العنوان‎ and ‏وأزيل المذيب في الفراغ‎ (MgSO4) ain ‏مشبع؛‎ ‎- ‏وقت الحفظ 7.748 دقيقة. ؟ -أمينو -ه‎ [M+H]+ YALL ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES .)//4 2-amino-5- ‏-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Yo ‏بيريدازين‎ ‏مجي ؟8.. ملي‎ 58 pyridazin-3-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏ميكرول) وسخن المحلول‎ 7٠١( ‏مل). أضيف 4 مركز‎ 10) MeOH ‏جزيئي) في‎ ٠ ‏مل).‎ ¥) ele ‏ساعة. ركز المحلول في الفراغخ وأذيب المتبقي في‎ ١٠١6 ‏إلى ١١٠٠م لمدة‎ ‏الطور‎ Jue DCM ‏وركزت بواسطة‎ (¢Y) ‏عودلت الطبقة المائية بواسطة 3 مائي‎ ‏العضوي بمحلول ملحي مشبع؛ جفف (0482504)؛ وركز في الفراغ. تمت تنقية المتبقي‎ :١( hexanes ‏8:0/82/هكسانات‎ «silica gel ‏بواسطة كروماتوجراف وميض (جيل سيليكا‎ 14801 ‏كتلة/شحنة‎ CAPES .)/47 ‏مجم‎ VA) ‏ليعطي المركب العنوان‎ (VY ‏؛ إلى‎ Te ‏دقيقة.‎ YEA ‏+[1+11]؛ وقت الحفظ‎
A= ‏-ثلاثي فلورو ميثيل‎ Y= ‏-يل‎ Fo ‏-بيريدازين‎ To ‏-ثائي أوكسو‎ © (7
N-Q4-dioxo-6 ‏-ميثان سلفوناميد‎ (Jr Y= ‏؛ -ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ pyridazin-3-yl-7-trifluoromethyl-1 A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide ode ols
CF; NH, - CF; ‏مح‎ ‎££.7) 4-chlorophenyl chloroformate ‏أضيف كلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ - ‏-؛‎ Jet ‏-أمينو -5 -بيريدازين‎ ١ ‏ملي جزيئي) إلى محلول من‎ ١٠5 ‏_ميكرول»‎ TO 2-amino-5-pyridazin-3-yl-4- ‏بنزويك‎ aes ‏ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل‎ ‏ملي جزيئي) في ثنائي‎ YT cana va ) trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏تم تقليب المحلول عند 88م لمدة‎ argon ‏أسفل الأرجون‎ (Ja ‏(؛‎ dioxane ‏أوكسان‎ ‎+.0YY cana OA.0) CH3S04NHNH2 ‏دقيقة. وتم تبريده لدرجة حرارة الغرفة. أضيف‎ ‏ملي جزيئي) وسخن خليط التفاعل‎ ١777 ‏ميكرولء‎ £7.8) SPINE ‏ملي جزيئي) و‎ ٠ ‏تنقية المتبقي بواسطة اثنين من‎ Sud ‏لمدة ¥ ساعات. ركز الخليط في الفراغ‎ back 0 ‏حك‎
YoVv ‏في‎ MeOH 78 « DCM silica gel ‏سيليكا‎ BEN) Snsecutive ‏كروماتوجراف وميض‎ ‏علق الناتج في‎ ٠. (hexanes ‏وعنانى : ؟ م6 /0/ هكسانات‎ gel ‏ثم (جيل سيليكا‎ (bcm ‏تم‎ .hexanes ‏عولج بالموجات الصوتية ثم أخذ في الهكسانات‎ EtOAc ‏الكمية الأقل من‎ ‏على هيئة‎ (7 ٠١ » ‏مجم‎ ١ 9 ‏لينتج المركب العنو ان‎ 2 all ‏تجميع المادة الصلبة بالترشيح في‎ ‏مادة صلبة بيضاء.‎ vo ‏وقت الحفظ 2.77 دقيقة؛ الطريقة‎ [MH 6 7.. ‏5-طم: كتلة/شحنة‎ ٠ .0) AR ‏دقيقة)؛‎ ١ .0) ARK (38 1) ZY vv « 70 :N_05_100 ‏دقيقة).‎ ‏-ثلاثي فلورو‎ Vo ‏-ثنائي أوكسو‎ EY ‏“يل‎ on ‏مثال 6 8: 17 -( -أوكسازول‎
N-(6-0xazol- ‏هيدرو -211 -كينازولين -؟ -يل) -ميثان سلفوناميد‎ J 4 ٠7 ‏ميثيل‎ ‎5-yl-2 4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 /4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide Ye ‏-؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل حمض‎ Jy oo ‏-أمينو -5 -أوكسازول‎ " .2-amino-5-oxazol-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏بنزويك‎ ‎0 N 0 6 ‏مرح‎ ‎H 0 0 0”
F.C NH F.C NH,
A
‏-فورميل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل -إستر ميثيل‎ OF ‏عولج 7- (أسيتيل أمينو‎ 2-acetylamino-5-formyl-4-trifluoromethyl-benzoic acid methyl ester ‏حمض بنزويك‎ vo potassium ‏مل) بكربونات البوتاسيوم‎ Ye ) MeOH ‏ملي جزيئي) في‎ ٠.١ 47 ‏مجم‎ AAS ) ‏سلفونيل‎ asl ‏مجمء؛ 7.75 ملي جزيئي) وتولوين -؛ -ميثيل أيزو‎ 1 ¥) carbonate ‏ملي جزيئي) وارتجع الخليط‎ Vert ‏مجمء‎ © q¢ ) toluene-4-sulfonyl methylisocyanide ‏لمدة © ساعات. تم تبريد خليط التفاعل لدرجة حرارة الغرفة؛ ركز في الخليط وتمت تنقية‎ ‏ليعطي‎ (DCM silica gel ‏جم جيل سيليكا‎ ٠٠١( ‏المتبقي بواسطة كروماتورجاف وميض‎ ٠
YAY.) ‏مجم؛ 774) على هيئة مسحوق أصفر. 355-م: كتلة/شحنة‎ YE A) ‏الناتج العنوان‎ ‏+[11+/1]؛ وقت الحفظ 5.460 دقيقة.‎
YoA - ‏-ثنائي أوكسو -لا -ثلاثي فلورو ميثيل‎ EY dren ‏-أوكسازول‎ +(- N
N-(6-0xazol-5-yl- ‏-ثنائي هيدرو 2117 -كينازولين -7 -يل) -ميثان سلفوناميد‎ 4 ء١‎ ye 2.4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H- quinazolin-3-yl)- .methanesulfonamide
Sade hades 0 0 0 NTIS
F.C NH, oT F.C ‏ترح‎ ‎- ‏-يل -؛ -ثلاثي فلورو ميثيل‎ om ‏سخن خليط من ؟ -أمينو 0 -أوكسازول‎ 2-amino-5-oxazol-5-yl-4-trifluoromethyl-benzoic acid ‏إستر ميثيل حمض بنزويك‎ Yo 4- ‏ملي جزيئي) وكلورو فورمات ؛ -كلورو فينيل‎ ATT ‏مجمء؛‎ YE A) methyl ester ‏جزيئي) في ثنائي أوكسان‎ she AAT ‏ميكرول ؛‎ VYV) chiorophenyl chloroformate ‏ساعة. ركز خليط التفاعل في الفراغ. أذيب المتبقي‎ ١ ‏لمدة‎ a Ar ‏إلى‎ (Je t) dioxane ‏مجم؛‎ 141) CH3S02NHNH2 ‏وعولج بواسطة‎ (Ja ¢) dioxane ‏الخام في ثنائي أوكسان‎ ‏ملي جزيئي). ركز التفاعل في‎ ٠ (JS £08) iPr2NBt ‏ملي جزيئي) و‎ ١2577 0 ٠ ‏المتبقي بواسطة اثنين من‎ AES ‏ساعة. تمت‎ ١ ‏لافراغ؛ بعد التسخين في 88م لمدة‎ ‏ثم‎ (DCM ‏في‎ MeOH ‏مجم من جيل سيليكاء 77 من‎ ٠ ( ‏كروماتوجراف وميض متوالى‎ ‏إلى 77) ليعطي‎ /١( DCM ‏في‎ MeOH « DCM silica gel ‏جم من جيل سيليكا‎ ٠١( ‏المركب العنوان ( 58 مجم) على هيئة مسحوق مائل للبياض. تمت تنقية هذه المادة الصلبة‎ ‏مجم من الناتج النقى. ركز‎ YE ‏لتقدم‎ DCM ‏بالمعالجة بالموجات الصوتية في‎ goalie to ‏من الناتج العنوان»‎ Al ax YV.A ‏المرشح في الفراغ وعولج بالموجات الصوتية ليعطي‎ ‏من المركب العنوان على هيئة مسحوق مائل للبياض.‎ IS (10) ‏مجم‎ 0٠5 ‏وقت الحفظ 7.84 دقيقة.‎ [MAH] £0 AL ‏5-م: كتلة/شحنة‎ [M+H]+ YV ‏5-طم: كتلة/شحنة‎
Jr ‏؛ -ثنائي أوكسو =( -بيريميدين -ه‎ Y= ‏-أيزو بروبيل‎ 7(- 1 :8١ ‏مثال‎ ‎N-(7-isopropyl-2,4- ‏-يل) -ميثان سلفوناميد‎ Y= ‏-ثنائي هيدرو -211 -كينازولين‎ 4 A .dioxo-6-pyrimidin-5-yl-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3 -yl)-methanesulfonamide ve ‏مح‎
Yoo ‏تم تخليق هذا المركب بأسلوب مشابه.‎ ‏لا‎ ‎ENC 0
H
‏دقيقة.‎ TYE. ‏وقت الحفظ‎ ([MH+H]+Y AY.) ‏كتلة/شحنة‎ :AP-ES 0 ‏اختبارات بيولوجية‎
AMPA ‏ربط مستقبل‎
Honoré ) [3H] CNQX ‏يمكن تعيين ذلك في اختبارات عيارية؛ مثلاً اختبار ربط‎ ٠١ ‏ويتم إجراء هذا الاختبار كما يلى:‎ (etal. Biochem. Pharmacol. 1989, 38: 3207-3212 ‏أجسام من‎ ٠١ ‏أغشية المخ: قطعة رأس الحيوانات؛ أزيل المخ وجعل متجانساً في‎ ry ‏المواقع © لمدة‎ ic Teflon ‏بثلج مع منتجات زجاجى/تفلون‎ 350 sucrose ‏سكروز‎ )٠ ‏دقائق؛ وطردت المادة التحتية‎ ٠١ ‏جم لمدة‎ 7٠00١ ‏ثانية. طردت الأغشية مركزياً عند‎ Ys ‏أحجام من‎ ٠١ ‏جم لمدة 10 دقيقة. أعيد تعليق الكرات الناتجة في‎ X 70.0050 ‏مركزياً عند‎ ‏عند الموقع‎ (Brinkman Polytron ‏ماء مبرد بواسطة متجانس النسيج (بولى ترون برينكمان‎ ‏دقائق. طردت المادة‎ ٠١ ‏ثانية وطردت المعلق مركزياً عند 060660 جم لمدة‎ Vo ‏لمدة‎ © Yo ‏ج لمدة 70 دقيقة؛ أعيد تعليق‎ X 500058٠5 ‏التحتية المحتوية على طبقة صفراء برتقالية عند‎ ‏دقيقة في تلج جاف//040) و تم‎ YY ( ‏الكرات في © أحجام من الماء وتجمد المعلق‎ ‏مرتين. طرد المعلق مركزيا عند‎ (TV ‏التخلص من اثار البرد (حمام -مائي عند‎ [HEPES ‏دقيقة؛ أعيد تعليق الكرات في 0 ملي جزيئي من‎ Yo ‏اج لمدة‎ #* ٠
Jiquid nitrogen ‏؛ تم تجميد أجزاء ¥ مل وخزنت في نتروجين سائل‎ KOH ‏المعالجة السابقة للأغشية: تم التخلص من اثار البرد الأغشية عند 75م ثم غسلت‎ ‏بواسطة الفرد المركزى عند‎ HEPES/KOH ‏في المجال بواسطة 5+0 ملي جزيئي من‎ ‏دقائق. أعيد تعليق الكرة النهائية بواسطة متجانس زجاجى/تفلون‎ ٠١ ‏ج ولمدة‎ * 065 ‏في نفس المحلول المنظم.‎ 0 9 ‏و‎
٠٠ - 976 ‏اختبار ربط جزيء ربط مشع: تم إجراؤه باستخدام أطباق معايرة دقيق ذات‎ ‏ميكرو جم‎ ٠٠١ ءا/.١‎ PH (HEPES/KOH ‏ملي جزيئي‎ ٠٠ ‏مل من‎ ١-7 ‏تجويف في حجم‎ ‏والمركب ليتم اختياره.‎ (NEN) [3H]-CNQX ‏من بروتين الغشاء؛ © نانو جزئ‎ ‏لمدة 46 دقيقة وتم انهاء التفاعل بالطرد المركزى‎ ot ‏تم إجراء التحضين عند‎ ‏دقيقة. غسلت الكرة في الحال بواسطة محلول‎ ٠ ‏جم لمدة‎ X 7976560 ‏عند‎ (4K10 ‏(سيجما‎ ‏دقيقة.‎ ٠١ ‏للنسيج لمدة‎ Gude Soluene ‏مل من سوليين‎ ٠.٠١7 ‏منظم بارد وثم أذيبت في‎ dae ‏وعد النشاط الإشعاعى في‎ (Packard) Microscint 20 ‏أضيفت مائتين من سائل لصق‎ ‏ميكرو‎ ٠١ ‏عند كفاءة 49-6 . لم يتم تعريف الربط بواسطة‎ Packard Top Cont ‏لصق‎ ‎Loa) ‏جزئ 0007. تم إجراء الاختبارات في ثلاث نسخ. على سبيل المثالء في هذا‎ ‏ميكرو جزئ.‎ ١ ‏مركب المثال ؛ له 1050 أفضل من‎ Ve “AMPA ‏اختبار وظيفى لنشاط مستقبل‎ ‏يمكن إجراء التجارب على‎ (AMPA ‏لتعيين الثنيين أو التضاد الوظيفى لمستقبل‎
Urwyler et ) ‏قبل النضج. كما وصف سابقاً بالتفصيل‎ Xenopus oocytes ‏بويضة زينوبس‎
Clamp ‏باختصان تم إجراء تسجيلين‎ .(al, Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971 ‏الذي يمثل مستقبلات‎ Xenopus laevis oocytes ‏زينوبست لافيس‎ oocytes ‏الكتروداتين من‎ Vo (Hollmannet al.) ‏خطية‎ GLuR3~ (flop) ‏جعلت بلازميدات الفأر‎ .GLuR3 AMPA
RNA ‏باستخدام أدارة تخليق‎ cRNA apped ‏ونسخت إلى‎ (851-853 «252 «suence 1991 ‏حفظت المحاليل المخزونة‎ .17 Polymerase 7 ‏مع بوليمراز‎ (Ambion ‏و‎ Texas) ‏معملية‎ ‎DEPC ‏وأعيد تعليق في ماء معالج ب‎ CRNA ‏قبل الاستخدام؛ رسب‎ EtOH 79/0 ‏في‎ ‎.GLuR3~ (Flop) AMPA ‏الذي يشفي مستقبل‎ RNA ‏حقنت البويضة قبل النضج بواسطة‎ Ye ‏للتسجيلات؛ وضعت ال 5 في غرفة ارتشاح مع تدفق مع الجاذبية مستمر لمحلول‎ r GluR3-(Flop) ‏مستقبلات‎ Jud All oocytes ‏رينجر لضفدعة. للتسجيلات من ال‎ ‏؛ 5.؟‎ NaCl ‏ملي جزيئي من‎ AY) 1482+ ‏استخدم محلول رينجر المحتوى على‎ (ie dial ‏ملي‎ ٠.5 048012 ‏ملي جزيئي من‎ ١ ‏؛‎ CaCl2 ‏ملي جزيئي من‎ ١ KCl ‏ملي جزيئي من‎ ‏غسلت مركبات الاختبار‎ .)7.4 pH HEPES ‏ملي جزيثي من‎ © (NaHCO3 ‏جزيئي من‎ Y° ‏مع الجاذبية.‎ ‏ا‎
على سبيل المثال؛ في هذا الاختبار يعتبر مركب مثال ؛ ‎dime‏ لمستقبل ‎AMPA‏ + 83 ذو قيمة 1050 أفضل من ؟ ج. نموذج لنوبات مرضية صوتية الأصل على سبيل المثال؛ لمركبات الاختراع خواص مضادة للتشنج مؤكدة التي تم تعيينها ‎oe‏ داخل جسم حىء على سبيل المثال في فأرء بالرجوع إلى فعلها الواقي المؤكد مع الأخذ في الاعتبار تشنج مرتب عن طريق الصوت؛ الصدمة الكهربية أو الميترازول. ‎Elicited‏ ‏الصوت المحث للنوبات المرضية في ‎Collins RL in: Experimental ) Say | DBA‏ ‎models of epilepsy, eds Pupura, Penry Tower, Woodbury Walter; Raven Press,‏ ‎(New York, 1972‏ ¢ ‎٠١‏ للاختبارء وضعت حيوانات تبلغ من العمر ‎Yo‏ يوماً في غرفة منخفضة للصوت. متبوعاً بفترة تعود ‎ASG ٠١‏ تم تنقية الحيوانات بواسطة ضوضاء محدودة النطاق ‎-٠١(‏ ‎VE‏ كيلو هرتزء ‎dB SPL‏ 118) التي استمرت لمدة 0 ثانية على الأكثر -استجاب ‎¢/DAB‏ فأر مع تسلسل التشغيل ‎gol‏ تشنجات بسيطة؛ تشنجات ‎aS‏ وأوقف التتفس للمنبهات الصوتية. لتحليل البيانات قيس الوجود وبالمثل فترة الأطوار السلوكية المختلفة. ‎NO‏ حسبت قيم الأطوار السلوكية المختلفة تتراوح قيم 5050 التالية لاستعمال عقار نظامي (فى البريتون» تحت الجلد؛ عن طريق الفم) بين 0.0 مجم/كجم و ‎٠٠١‏ مجم/ كجم. بالإضافة إلى ‎eld‏ أظهرت مركبات الاختراع آثار مؤكسدة في نموذج فأر مصدوم كهربياً مميز جيداً أو نموذج فأر للتشنج الناتج عن الميترازول ‎metrazole‏ وفقاً ل ‎.Schmutz et al, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66‏ ‎"١‏ تتراوح ‎od‏ 2050 بين ١مجم/كجم‏ و ‎٠٠١‏ مجم/ كجم. يمكن تعيين النشاط المضاد للانفصام في الشخصية لمركبات الاختراع ‎Sa‏ في اختبار فائق الحركة المستحث بواسطة أميفيتامين ‎amphetamine‏ تعتبر الحركة الفائقة المستحقة بواسطة أميفيتامين ‎amphetamine‏ معروفة جيداً كنموذج فحص للنشاط المضاد للانفصام في الشخصية.

Claims (1)

  1. Yay ‏عناصر الحماية‎ )1( ‏مركبات بالصيغة‎ -١ ١ 0 ‏“او‎ » 7 (1) ¥ ra
    ¥ حيث
    ¢ نج يمثل ‎CFs‏ أو أيزو -بروبيل ‎¢iso-propyl‏
    ‎Jie R? °‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ يحمل بديلاً واحداً إلى ثلاثة بدائل؛ 1 حيث تختار البدائل من المجموعة التي تتكون من هالوجين ‎chalogen‏ هيدروكسي ‎hydroxy v‏ أمينو ‎camino‏ نترو ‎nitro‏ سيانو ‎cyano‏ ألكيل ‎«(C1-Cq)alkyl (Ci-Ca)‏ ‎A‏ هيدروكسي ألكيل ‎SS chydroxyl(Ci-Coalkyl (Ci-Ca)‏ ألكيل ‎(C1-Ca)‏ ‎((C-Cy)alkoxyalkyl 9‏ أمينو ألكيل ‎sud JS camino(Cy-Ca)alkyl (Ci-Ca)‏ ‎١‏ (©-) أألكيل ‎(Ci-Cadalkylamino(Ci-Ca)alkyl (Ci-Ca)‏ ثائي ألكيل أمينو ‎(C1-Ca) "١‏ ألكيل ‎(HCO «di-(Cy-Caalkylamino(Ci-Ca)alkyl (C1-Ca)‏ ألكيل كربونيل ‎«(Ci-Cy)alkylearbonyl (C1-Cd) \Y‏ ألكوكسي ‎(C-Cayalkoxy (C1-Ca)‏ أسيلوكسي ‎«acyloxy Vy‏ ألكوكسي كربونيلوكسي ‎¢(C)-Cq)alkoxycarbonyloxy (Ci-Ca)‏ أمينو ‎J «(Ci-Capalkylamino (Ci-Cs) sud JH camino ١‏ ألكيل ‎(C1-Cs) sud‏ ‎¢di(C1-Cy)alkylamino ve‏ أسيل ‎sid‏ مصمنسماوءة؛ ألكوكسي كربونيل أمينو (يت-,0) ‎¢(C,-Cy)alkoxycarbonylamino V1‏ ويتألف السيكليل غير المتجانس ‎heterocyclyl‏ من ‎١١ IY ١‏ ذرة في الحلقة حيث تمثّل ‎To)‏ ذرات في الحلقة ذرات مغايرة تُختار ‎VA‏ من نتروجين ‎nitrogen‏ أكسجين ‎tsulfur Cu Ss oxygen‏ وبحيث ترتبط الحلقة غير ‎\q‏ المتجانسة ‎heterocyclyl‏ بحلقة الفنيل ‎phenyl‏ عن طريق ذرة -كربون؛ ‎١‏ وأملاحها.
    ‏رف
    ‏حيث يُختار المركب المذكور من:‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ Ui (1) ‏؟- المركب بالصيغة‎ ١ ‏؛-ديوكسو-؛ ؛-‎ X(T) ‏فلورومثيل-7-(7-مثيل-211-بيرازوليل‎ EVEN ‏ل‎ ‎N-[7-trifluoromethyl-6-(2- ‏ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل ()]-ميثان كبريتوناميد‎ 3 methy 1-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]}- ¢ ¢methanesulfonamide ° ‏(9))-ت؛ -ديوكسو - لاسثلاني‎ Ag sem [YY ؛١1-111-ليثم-١‎ )-1-N 1 ‏4؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (“)]-ميثان كبريتوناميد‎ ١ ‏فلورومثيل-‎ ‎N-[6-(1-methyl-1H-[1,2,3]triazol-4-y1 }-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- A ¢dihydro-2H-quinazolin-3-y1 J-methanesulfonamide 9 -4 ‏فلورومثيل-؛‎ SEV sul yt ‏-مثيل-211-بيرازوليل ())-؛‎ 0)=1]-N ve N-[5-(5-methyl-2H- ‏ثنائي هيدرو -211-كيناز ولينيل (١)]-ميثان كبريتوناميد‎ ١١ pyrazol-3 -y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 .4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]- VY ¢methanesulfonamide 7 (DEV - ‏مثيل-211-بيرازوليل (©))-؟؛ ؛؟ ديوكسو‎ slide (7-1 ‏؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (©)]-ميثان كبريتوناميد‎ ء٠-ليثمورولف‎ vo N-[6-(2,5-dimethy 1-2H-pyrazol-3-y1 )-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1,4- 3 ¢dihydro-2H-quinazolin-3-yl} -methanesulfonamide ١ ‏<ديوكسو -ل7١-ثلاثي فلورومثيل-١؛ ؛-‎ ¢ Y—((¢) ليلوزاريب-111-ليثم-١‎ )=1-N VA N-[6-(1-methy1-1H- ‏ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد‎ Va pyrazol-4-y1 }-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,A-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- Y. methanesulfonamide YA ‏؛-‎ ؛١-ليثمورولف‎ Y= aS gpm ‏(7))-؛‎ aoa 1H) TUN 2 N-[6-(1-methy1-1H-pyrrol- ‏ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد‎ YY 2-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethyl-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]- Y¢ methanesulfonamide Yo ‏؛-ديوكسو-<7-(رباعي هيدروفورانيل (3))-7-ثلاثي فلورومثيل-1؛ ؛-‎ YEN 7 71774 ٍ
    N-[2,4-di0%0-6- ‏هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد‎ (Sb Tv (tetrahydro-furan-3-yl-7-trifluoromethy1-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl}- YA ¢methanesulfonamide Y4
    2 7-[7-أيزوبروبيل-7-(7-مثيل-211-بيرازوليل ‎Y—((V)‏ ؛-ديوكسو-٠؛‏ ؛ -ثنائي
    N-[7-isopropyl-6-(2-methy}-2H- ‏هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد‎ 9١ pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ‏1ن‎ ‎¢methanesulfonamide ry
    — aoa ‏؛-ديوكسو-7-(211-بيرازوليل (7))-1ء ؛-ثنائي‎ Y= ss VIN rt N-[7-isopropy 1-2,4-diox0-6~(2H- ‏-كينازولينيل (7)]-ميشان كبريتوناميد‎ 1 vo tpyrazol-3-y1)-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1 ]-methanesulfonamide 4
    م -[-أيزوبروبيل-"؛ ؛-ديوكسو-7-(111-بيرازوليل (؟))-٠١‏ ؟-ثنائي هيدرو- ‎YA‏ 1 - كينا زولينيل (7)]-ميشان كبريتوناميد ‎N-[7-isopropyl-2,4-dioxo-6-(1H-‏ ‎¢pyrazol-4-y1)-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1 ]-methanesulfonamide ve‏
    SEE ؛٠-وسكويد-‎ Y=((£) ليلوزاريب-111-ليثم-١ ‏أيزوبروبيل-76-(‎ VI-N 2 N-[7-isopropy1-6-(1-methyl-IH- ‏هيدرو -211-كينازولينيل (3)]-ميثان كبريتوناميد‎ 3 pyrazol-4-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1]- ‏رد‎ ‎¢methanesulfonamide 0
    8( ؛-ديوكسو-7-بيريدينيل (؛)-7-ثلاثي فلورومثيل-٠؛ ‎SEE‏ هيدرو- ‎to‏ 1 كينا زولينيل (١))-ميشثان‏ كبريتوناميد ‎N-(2,4-diox0-6-pyridin-4-y1-7-‏ ‎¢trifluoromethy 1-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y 1 )-methanesulfonamide £1‏ ‎Jet eS prt (7 ev‏ (”)-7-ثلاثي فلورومثيل-٠؛‏ ؛-ثنائي هيدرو- ‎EA‏ 1-كينازولينيل (١))-ميثان‏ كبريتوناميد ‎N-(2,4-dioxo-6-pyridin-3-y1-7-‏ ‎¢trifluoromethy1-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-y1 )-methanesulfonamide £4‏ و ‎dia oS) TUN 8‏ (7))-؛ ؛ -ديوكسو-7-ثلاثي فلورومثيل-1؛ ؛- ‎5١‏ ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد ‎N-[6-(6-methoxy-pyridin-‏ ‎3-y1)-2,4-dioxo-7-trifluoromethy1-1 ,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl- oY‏
    Yio .methanesulfonamide 3 —¢ -))( ‏المركب 1-[/7-ثلاتي فلورومثيل-76-(7-مثيل-211-بيرازوليل‎ -* ١ ‏4؛-ثنائي هيدرو -211-كينازولينيل (©)]-ميثشان كبريتوناميد‎ ؛٠-وسكويد‎ N-[7-trifluoromethy}-6-(2-methy1 -2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo-1 ,4-dihydro- 3 .2H-quinazolin-3-y1 J-methanesulfonamide ¢ ‏-ديوكسو-7-(رباعي هيدروفورائيل (7))-7-ثلاثي فلورومثيل-‎ 4 (YN ‏المركب‎ -4 ١ N-[2,4- ‏؛-ثنائي هيدرو 211-كينازولينيل (7)]-ميشان كبريتوناميد‎ ١ Y dioxo-6-(tetrahydro-furan-3 -yl-7-trifluoromethy1-1 /A-dihydro-2H-quinazolin- ‏و‎
    ‎.3-yl]-methanesulfonamide ¢ ¢ ١ - ‏-ديوكسو‎ ¢ ¢ ٠-))( ‏المركب 71-11 -أيزوبروبيل-7-(7-مثيل-211-بيرازوليل‎ 5 ١ N-[7-isopropyl-6-(2- ‏؛ -ثنائي هيدرو 211 كينازولينيل (7)]-ميثان كبريتوناميد‎ Y methyl-2H-pyrazol-3-y1)-2,4-dioxo- 1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl]- ‏و‎
    ‎.methanesulfonamide ¢ ‏يشتمل على مركب وفقاً لأي من‎ pharmaceutical composition ‏صيدلي‎ SA -1 ١ 2 ‏إلى‎ ١ ‏عناصر الحماية من‎ 7 ‏إلى © لتصنيع دواء لمعالجة حالة‎ ١ ‏استخدام المركب وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ =v AMPA ‏مرضية ناشئه عن مستقبل‎ Y ‏إلى © لتصنيع دواء لمعالجة‎ ١ ‏لأي من عناصر الحماية من‎ lay ‏استخدام المركب‎ =A ‏الصرع أو انفصام الشخصية.‎ 0 ١ 1
SA06270089A 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات SA06270089B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0507298.8A GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-04-11 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270089B1 true SA06270089B1 (ar) 2010-03-20

Family

ID=34610935

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270089A SA06270089B1 (ar) 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات
SA109300363A SA109300363B1 (ar) 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA109300363A SA109300363B1 (ar) 2005-04-11 2006-04-09 1h–كينازولين–2، 4–دايونات

Country Status (36)

Country Link
US (4) US7655666B2 (ar)
EP (4) EP2476671A1 (ar)
JP (2) JP4898783B2 (ar)
KR (2) KR100990783B1 (ar)
CN (2) CN101155789B (ar)
AR (1) AR053047A1 (ar)
AU (2) AU2006233639B2 (ar)
BR (1) BRPI0608617A2 (ar)
CA (1) CA2601986C (ar)
CY (2) CY1113573T1 (ar)
DK (2) DK2468732T3 (ar)
EC (1) ECSP12007795A (ar)
ES (2) ES2524316T3 (ar)
GB (1) GB0507298D0 (ar)
GT (2) GT200600144AA (ar)
HK (1) HK1113790A1 (ar)
HR (2) HRP20120867T1 (ar)
IL (2) IL185544A (ar)
IN (1) IN2012DN00785A (ar)
JO (1) JO2770B1 (ar)
MA (1) MA29411B1 (ar)
MX (1) MX2007012592A (ar)
MY (2) MY149070A (ar)
NO (1) NO20075749L (ar)
NZ (2) NZ560964A (ar)
PE (2) PE20061306A1 (ar)
PL (2) PL2468732T3 (ar)
PT (2) PT2468732E (ar)
RU (2) RU2435760C2 (ar)
SA (2) SA06270089B1 (ar)
SG (1) SG177182A1 (ar)
SI (2) SI1871749T1 (ar)
TN (1) TNSN07383A1 (ar)
TW (2) TWI385158B (ar)
WO (1) WO2006108591A1 (ar)
ZA (2) ZA200807421B (ar)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) * 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
TW200934497A (en) * 2007-11-13 2009-08-16 Organon Nv Heterocyclic derivatives
EP2337566A1 (en) * 2008-10-22 2011-06-29 Novartis AG Combinations for the treatment of migraine
BR112012001258A2 (pt) * 2009-07-23 2016-02-10 Novartis Ag 1h-quinazolina-2,4-dionas para uso no tratamento da lipofuscinose ceroide neuronal
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
WO2011048150A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Novartis Ag Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
AR079545A1 (es) 2009-12-21 2012-02-01 Bayer Cropscience Ag Tienilpiri(mi)dinilazol
AU2010336510B2 (en) * 2009-12-22 2014-06-26 Novartis Ag Formulation comprising 1 H - quinazoline - 2, 4 - dione AMPA receptor antagonists, in the form of immediate release tablets and preparation thereof
CN102906085A (zh) * 2010-05-20 2013-01-30 诺瓦提斯公司 2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物
AU2011268865A1 (en) * 2010-06-24 2013-01-31 Novartis Ag Use of 1H-quinazoline-2,4-diones
CN103080102B (zh) 2010-07-09 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
WO2012101058A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Novartis Ag 4-tolyl-ethynyl-octahydro-indole-1-ester derivatives
IN2014DN01791A (ar) 2011-09-07 2015-05-15 Novartis Ag
WO2014042176A1 (ja) * 2012-09-14 2014-03-20 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
TWI726544B (zh) 2013-12-24 2021-05-01 美商必治妥美雅史谷比公司 作為抗癌劑之新穎三環化合物
WO2016023826A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Quinazoline-2,4(1h,3h)-dione derivatives as trcp5 modulators for the treatment of neuropsychiatry disorders
WO2019217449A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Zoetis Services Llc Endoparasitic depsipeptides

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US535475A (en) 1895-03-12 Governor
GB281309A (en) 1926-11-27 1928-03-29 Inventia Patent Verwert Ges Improvements in or relating to brushing machines having replaceable brush members
US2957880A (en) 1953-12-23 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US2838519A (en) 1953-12-23 1958-06-10 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US3310553A (en) 1962-09-25 1967-03-21 Pfizer & Co C Alkylated thioxathenesulfonamides
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3637661A (en) 1970-03-04 1972-01-25 Ciba Geigy Corp 10-hydroxy-10 11-dihydro-dibenzazepine derivative
GB1422263A (en) 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
FI834666A (fi) 1982-12-23 1984-06-24 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya aralkyltriazolfoereningar.
WO1988001270A1 (en) * 1986-08-21 1988-02-25 Pfizer Inc. Pyridopyrimidinediones
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
HU201906B (en) 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US5122522A (en) 1989-06-21 1992-06-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment and control of ocular development
CA2002182C (en) 1989-11-03 2000-06-13 Richard J. Wurtman Compositions for treating the premenstrual or late luteal phase syndrome and methods for their use
IE913473A1 (en) * 1990-10-15 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives and their preparation
HU219778B (hu) 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0539805B1 (de) 1991-10-31 1997-09-03 ASTA Medica Aktiengesellschaft Neue Phthalazine, die in 1-Stellung eine Ether-Gruppierung enthalten und Verfahren zu deren Herstellung
GB9125485D0 (en) 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4090093A (en) 1992-05-29 1993-12-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicine containing benzoic acid derivative and novel benzoic acid derivative
GB9400680D0 (en) * 1994-01-14 1994-03-09 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5597922A (en) 1994-07-29 1997-01-28 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Glycine receptor antagonist pharmacophore
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
EP0840610A1 (en) 1995-07-14 1998-05-13 Medeva Europe Limited Composition comprising d-threo-methylphenidate and another drug
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
US5773434A (en) 1995-08-30 1998-06-30 Gary A. Rogers Facilitation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in brain as a treatment for schizophrenia
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
US5922736A (en) 1995-12-04 1999-07-13 Celegene Corporation Chronic, bolus administration of D-threo methylphenidate
US5908850A (en) 1995-12-04 1999-06-01 Celgene Corporation Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate
GB9604943D0 (en) 1996-03-08 1996-05-08 Chiroscience Ltd Resolution
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US6030968A (en) 1996-09-17 2000-02-29 The Regents Of The University Of California Positive AMPA receptor modulation to enhance brain neurotrophic factor expression
UA54403C2 (uk) 1996-10-01 2003-03-17 Н'Юросерч А/С Похідні індол-2,3-діон-3-оксиму, фармацевтична композиція, спосіб лікування розладу чи захворювання ссавців, у тому числі людини та спосіб одержання похідних індол-2,3-діон-3-оксиму
ES2264171T3 (es) 1996-10-24 2006-12-16 Novartis Ag Acidos aminoalcanofosfonicos sustituidos.
DE19650975A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
US6380204B1 (en) 1997-02-28 2002-04-30 Pfizer Inc Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3H)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and CNS-trauma related conditions
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
TW526195B (en) 1997-06-10 2003-04-01 Novartis Ag Crystal modifications of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide and their use
GB9721497D0 (en) 1997-10-09 1997-12-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE69838485T2 (de) 1997-10-09 2008-06-26 Emory University Verfahren und vorrichtung zur transdermalen verabreichung von lithium
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
RU2214405C2 (ru) * 1998-02-18 2003-10-20 НьюроСёрч А/С Новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов
US6100401A (en) 1998-04-20 2000-08-08 Novartris Ag Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride
EP1002535A1 (en) 1998-10-28 2000-05-24 Hrissanthi Ikonomidou New use of glutamate antagonists for the treatment of cancer
US6162919A (en) 1998-12-03 2000-12-19 Novartis Ag Process for preparing the d-threo isomer of methylphenidate hydrochloride
JP2000309585A (ja) * 1999-02-26 2000-11-07 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ６−置換ヘテロキノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法
EA005585B1 (ru) * 2000-01-24 2005-04-28 Уорнер-Ламберт Компани 3-аминохиназолин-2,4-дионовые антибактериальные агенты
US7501429B2 (en) 2001-04-11 2009-03-10 Queen's University At Kingston Pyrimidine compounds as anti-ictogenic and/or anti-epileptogenic agents
JP2005500833A (ja) 2001-06-25 2005-01-13 ブアズーボ・アンパルトセルスカブ 腫瘍学薬物の革新
US20030144234A1 (en) 2001-08-30 2003-07-31 Buxton Francis Paul Methods for the treatment of chronic pain and compositions therefor
US20060264508A1 (en) 2001-10-16 2006-11-23 Stone Richard A Modulation of ocular growth and myopia by gaba drugs
US7163952B2 (en) 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
KR20040097236A (ko) 2002-03-29 2004-11-17 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 신경 교아종 치료제
JP4175846B2 (ja) 2002-08-08 2008-11-05 独立行政法人科学技術振興機構 Ａｍｐａ型グルタミン酸受容体サブユニットの発現による脳腫瘍細胞の増殖と浸潤の抑制
AU2003270446A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
GB0223730D0 (en) 2002-10-11 2002-11-20 Novartis Ag Organic compounds
JP2006511587A (ja) 2002-12-20 2006-04-06 ミジェニックス コーポレイション アデニンヌクレオチドトランスロカーゼ（ａｎｔ）リガンドならびにそれに関連する組成物および方法
WO2004058704A2 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
WO2004067524A1 (en) 2003-01-29 2004-08-12 Pharmagene Laboratories Limited Ep4 receptor antagonists
EP1667685B1 (en) 2003-09-23 2012-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazoline potassium channel inhibitors
CA2445743A1 (en) 2003-10-08 2005-04-08 The University Of British Columbia Methods for modulating neuronal responses
GB0416730D0 (en) * 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP2463278A1 (en) 2012-06-13
PE20091366A1 (es) 2009-09-21
AU2011200888A1 (en) 2011-03-24
JO2770B1 (ar) 2014-03-15
KR20070110919A (ko) 2007-11-20
EP2468732A1 (en) 2012-06-27
GB0507298D0 (en) 2005-05-18
PT2468732E (pt) 2014-11-25
HRP20141116T1 (hr) 2015-01-30
US8012988B2 (en) 2011-09-06
RU2509764C2 (ru) 2014-03-20
NO20075749L (no) 2008-01-11
BRPI0608617A2 (pt) 2010-01-19
GT200600144AA (es) 2011-12-13
IN2012DN00785A (ar) 2015-06-26
TWI385158B (zh) 2013-02-11
RU2435760C2 (ru) 2011-12-10
DK1871749T3 (da) 2012-11-12
TNSN07383A1 (en) 2009-03-17
TW201304781A (zh) 2013-02-01
SI1871749T1 (sl) 2012-12-31
PT1871749E (pt) 2012-11-14
SG177182A1 (en) 2012-01-30
RU2007141566A (ru) 2009-05-20
ZA200707111B (en) 2010-05-26
CA2601986C (en) 2015-03-31
HRP20120867T1 (hr) 2012-11-30
EP1871749A1 (en) 2008-01-02
TWI440461B (zh) 2014-06-11
CN101155789A (zh) 2008-04-02
JP4898783B2 (ja) 2012-03-21
PL2468732T3 (pl) 2015-02-27
PE20061306A1 (es) 2006-12-23
US7655666B2 (en) 2010-02-02
AR053047A1 (es) 2007-04-18
EP2468732B1 (en) 2014-08-20
IL185544A0 (en) 2008-01-06
HK1113790A1 (en) 2008-10-17
ZA200807421B (en) 2010-04-28
JP5525500B2 (ja) 2014-06-18
NZ590463A (en) 2012-05-25
NZ560964A (en) 2011-02-25
ES2524316T3 (es) 2014-12-05
RU2011131276A (ru) 2013-02-10
IL220682A0 (en) 2012-08-30
AU2006233639B2 (en) 2010-12-09
KR20090127944A (ko) 2009-12-14
JP2012036203A (ja) 2012-02-23
ES2392542T3 (es) 2012-12-11
KR101162827B1 (ko) 2012-07-05
MY142474A (en) 2010-11-30
MY149070A (en) 2013-07-15
TW200716568A (en) 2007-05-01
IL185544A (en) 2014-03-31
CN101155789B (zh) 2012-08-29
SI2468732T1 (sl) 2014-12-31
US20130296332A1 (en) 2013-11-07
CN102807531A (zh) 2012-12-05
CA2601986A1 (en) 2006-10-19
AU2006233639A1 (en) 2006-10-19
US20110294818A1 (en) 2011-12-01
MA29411B1 (fr) 2008-04-01
US20080153836A1 (en) 2008-06-26
JP2008536839A (ja) 2008-09-11
ECSP12007795A (es) 2013-01-31
GT200600144A (es) 2006-12-18
WO2006108591A1 (en) 2006-10-19
IL220682A (en) 2014-03-31
CY1115767T1 (el) 2017-01-25
EP2476671A1 (en) 2012-07-18
EP1871749B1 (en) 2012-08-01
SA109300363B1 (ar) 2013-02-06
AU2011200888B2 (en) 2012-02-02
KR100990783B1 (ko) 2010-10-29
DK2468732T3 (da) 2014-11-10
MX2007012592A (es) 2007-11-16
PL1871749T3 (pl) 2013-01-31
US20100144747A1 (en) 2010-06-10
US8513268B2 (en) 2013-08-20
CY1113573T1 (el) 2016-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270089B1 (ar) 1h–كينازولين–2، 4–دايونات
SA518391033B1 (ar) مركبات أمينو ترايازول به استبدال مفيدة باعتبارها مثبطات إنزيم كيتيناز بشري
ES2372307T3 (es) Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos.
CN102060806A (zh) 细胞因子抑制剂
CN110290789A (zh) 组蛋白去乙酰化酶的双环抑制剂
US20190016680A1 (en) Mast-cell modulators and uses thereof
KR20200022628A (ko) 페닐아세트산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물
US10611742B2 (en) 4-oxo-4,5-dihydrothiazole derivative, preparation method and use thereof
CN102740848B (zh) 针对神经疾病的四氢-吡喃衍生物
CA2364749A1 (en) 6-substituted-7-heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both