KR100990783B1 - 1ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 및 그의 ａｍｐａ-수용체리간드로서의 용도 - Google Patents

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데이비드 카르카세
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크리스텔 기부르덴세
볼프강 프로에스틀
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마누엘 콜러
앙리 마떼
요아힘 노출라크
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 (여기서, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같음), 그의 제조 방법, AMPA-수용체 리간드로서의 그의 용도, 특히 간질 또는 정신분열증의 치료를 위한 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 중간체 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물도 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112007072639581-pct00281
AMPA 수용체 리간드, 간질, 정신분열증, 1H-퀴나졸린-2,4-디온

Description

1Ｈ-퀴나졸린-2,4-디온 및 그의 ＡＭＰＡ-수용체 리간드로서의 용도 {1H-QUINAZOLINE-2,4-DIONES AND THEIR USE AS AMPA-RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 1H-퀴나졸린-2,4-디온, 그의 제조 방법, 그의 제약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제공한다.
Figure 112007072639581-pct00001
식 중,
R1은 CF3, CHF2, CH2F, CH3CHF-, CH3CF2-, 에틸 또는 이소-프로필을 나타내고,
R2는 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 히드록시, 옥소 (=O), 알콕시, 시클로알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 알킬을 나타내거나,
R2는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나,
R2는 시아노, 히드록시, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 히드록시알킬, 포르밀, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
R2는 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 탄소 원자에 의해 페닐 고리에 결합된다.
본 명세서에서, 특정한 다른 정의가 주어지지 않는다면 하기 정의가 적용될 것이다:
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 직쇄 또는 분 지쇄 C1 - 12알킬을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알킬을 나타내고; 그 예로는 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실이 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
"알칸디일"은 분자에 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알칸디일기를 나타내고, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 12알칸디일을 나타내고, 특히 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 6알칸디일을 나타내고; 그 예로는 메탄디일 (-CH2-), 1,2-에탄디일 (-CH2-CH2-), 1,1-에탄디일 ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-프로판디일 및 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-부탄디일이 있으며, 메탄디일, 1,1-에탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일이 특히 바람직하다.
"알콕시", "알콕시알킬", "알콕시카르보닐", "알콕시카르보닐알킬" 및 "할로겐알킬"의 알킬 부분은 각각 "알킬"의 상기 언급한 정의에 기재된 바와 같은 의미를 가질 것이다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 나타내고, 바람직하게는 C2 - 6알케닐을 나타내고, 그 예로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등이 있으며, 바람직하게는 C2 - 4알케닐을 나타낸다.
"알켄디일"은 분자에 2개의 상이한 탄소 원자에 의해 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알켄디일기를 나타내고, 이는 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C2 - 6알켄디일을 나 타내고; 그 예로는 -CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH=CH-C(CH3)H-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=C(CH3)-CH=CH-가 있으며, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-가 특히 바람직하다.
아실은 알킬카르보닐, 아릴카르보닐 또는 아랄킬카르보닐이다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기, 바람직하게는 C2 - 6알키닐, 예를 들면 에테닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 이소프로페닐, 1- (2- 또는 3-) 부티닐, 1- (2- 또는 3-) 펜테닐, 1- (2- 또는 3-) 헥세닐 등을 나타내며, 바람직하게는 C2 - 4알키닐을 나타내고, 특히 바람직하게는 에티닐을 나타낸다.
"아릴"은 방향족 탄화수소기, 바람직하게는 C6 - 10방향족 탄화수소기, 예를 들면 페닐, 나프틸, 특히 페닐을 나타낸다.
"아랄킬"은 "알킬"에 결합된 "아릴"을 의미하고 ("알킬"과 "아릴"은 둘다 상기 정의한 바와 같음), 예를 들면 벤질, α-메틸벤질, 2-페닐에틸, α,α-디메틸벤질, 특히 벤질을 나타낸다.
"헤테로사이클"은 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 포화된, 부분 포화된 또는 방향족 고리계를 나타낸다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 3 내지 11개의 고리 원자로 이루어지고, 그 중 1 내지 3개의 고리 원자가 헤테로 원자이다. 헤테로사이클은 단일 고리계로서 또는 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계로서, 바람직하게는 단일 고리계로서 또는 벤즈-환화 고리계로서 존재할 수 있다. 바이시클릭 또 는 트리시클릭 고리계는 2개 이상의 고리를 가교 원자, 예를 들면 산소, 황, 질소에 의해 또는 가교기, 예를 들면 알칸디일 또는 알켄디일에 의해 환화시킴으로써 형성될 수 있다. 헤테로사이클은 옥소 (=O), 할로겐, 니트로, 시아노, 알킬, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 할로겐알킬, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 헤테로시클릭 잔기의 예로는 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테리딘 및 상응하는 벤즈-환화된 헤테로사이클, 예를 들면 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 이소퀴놀린, 퀴놀린 등이 있다.
"헤테로 원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자, 바람직하게는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S)이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내고, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 나타내고, 특히 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태로, 염으로서 또는 양쪽성 이온으로서 존재한다. 본 명세서에서, 달리 언급하지 않는 한, "화학식 I의 화합물"과 같은 표현은 임의 형태, 예를 들면 유리 염기 또는 산 부가염 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 제약 용도로는 부적합하지만 예를 들어 화학식 I의 유리 화합물의 단리 또는 정제를 위해 이용될 수 있는 염, 예컨대 피크레이트 또는 퍼클로레이트도 포함된다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 이용되고 (제약 제제 형태로 적용되는 경우), 따라서 이들이 바람직하다. 염은 바람직하게는 적용가능한 경우 산 또는 염기의 첨가에 의해 형성되는 생리학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 케토-에놀-호변이성질체화를 나타낼 수 있다. 본 명세서에서, 한 가능한 호변이성질체의 형태는 또한 다른 가능한 호변이성질체도 포함한다. 화학식 I의 화합물의 호변이성질체 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 다양한 양쪽성 이온 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 양성자화된 아미노기 및 탈양성자화된 카르복시기를 나타낼 수 있다. 또한, 술폰아미드 하위-구조체의 아미노기도 탈양성자화될 수 있다. 본 명세서에서, 유리 형태의 화합물의 형태는 또한 다른 가능한 양쪽성 이온도 포함한다. 화학식 I의 화합물의 양쪽성 이온 또한 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태로, 예를 들면 라세미체 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 특히, 비대칭 탄소 원자(들)가 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 존재할 수 있다. 모든 광학 이성질체 및 라세미체 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 단일 결합 상의 부자유 회전(hindered rotation)으로 인한 회전장애 이성질체의 혼합물 형태로 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 특히, R2와 분자의 중심부 사이의 부자유 회전이 회전장애 이성질체화의 원인일 수 있다. 모든 회전장애 이성질체 및 라세미체 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물이 본 발명에 포함된다.
바람직한 치환체, 바람직한 수치 범위 또는 화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체 화합물에 존재하는 라디칼의 바람직한 범위가 하기 정의되어 있다.
R1은 CF3, CHF2, CF2H 또는 이소-프로필을 나타낸다.
R1은 매우 바람직하게는 CF3 또는 이소-프로필을 나타낸다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 CF3를 나타낸다.
R1은 매우 특히 바람직하게는 이소-프로필을 나타낸다.
R2는 바람직하게는, 할로겐, 니트로, 시아노, HCO, (C1-C4)알킬카르보닐, 히드록시, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐옥시, 아미 노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 아실아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
R2는 바람직하게는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 옥소, (C1-C4)알콕시, (C3-C7)시클로알콕시, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐옥시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 헤테로시클릴(C1-C4)알킬을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은 3 내지 11개의 고리 원자로 이루어지고, 그 중 1 내지 3개의 고리 원자는 헤테로 원자이다.
R2는 바람직하게는, 시아노, 히드록시, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알칸디일, 알켄디일, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐옥시, (C1-C4)알킬카르보닐옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐옥시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.
R2는 바람직하게는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C4)알킬, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시알킬, 아미노(C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, HCO, (C1-C4)알킬카르보닐, (C1-C4)알콕시, 아실옥시, (C1-C4)알콕시카르보닐옥시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, 아실아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 헤테로시클릴은 3 내지 11개의 고리 원자로 이루어지고, 그 중 1 내지 3개의 고리 원자는 헤테로 원자이며, 헤테로사이클은 탄소 원자에 의해 페닐 고리에 결합된다.
R2는 특히 바람직하게는, 플루오로, 클로로, 브로모, 니트로, 시아노, HCO, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 히드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, HCONH, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, i-프로폭시카르보닐옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(i-프로필)아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, i-프로폭시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
R2는 특히 바람직하게는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, i-프로폭시카르보닐옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(i-프로필)아미노, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, i-프로폭시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환된 헤테로시클릴메틸을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸, 푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 푸라잔 (옥사디아졸), 디옥솔란, 티오펜, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 옥사졸, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 티아졸, 티아졸린, 티아졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아디아졸, 티아디아졸린, 티아디아졸리딘, 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피라진, 피페라진, 트리아진, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 옥사진, 티아진, 디옥신, 모르폴린, 퓨린, 프테리딘, 및 상응하는 벤즈-환화된 헤테로사이클, 예를 들면 인돌, 이소인돌, 쿠마린, 이소퀴놀린, 퀴놀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R2는 특히 바람직하게는, 시아노, 히드록시, 알칸디일, 알켄디일, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, n-프로폭시카르보닐옥시, i-프로폭시카르보닐옥시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, i-프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(i-프로필)아미노, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, n-프로필아미노메틸, i-프로필아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디(n-프로필)아미노메틸, 디(i-프로필)아미노메틸, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, i-프로폭시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.
R2는 특히 바람직하게는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시-n-프로필, 히드록시-i-프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시-n-프로필, 메톡시-i-프로필, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노-n-프로필, 아미노-i-프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노-n-프로필, 메틸아미노-i-프로필, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노-n-프로필, 디메틸아미노-i-프로필, HCO, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, HCONH, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, i-프로필카르보닐아미노, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, i-프로필카르보닐, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, i-프로필카르보닐옥시, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n-프로폭시카르보닐아미노, i-프로폭시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 헤테로시클릴은
Figure 112007072639581-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로사이클은 탄소 원자에 의해 페닐 고리에 결합된다.
R2는 특히 바람직하게는, 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 헤테로시클릴은
Figure 112007072639581-pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 헤테로사이클은 탄소 원자에 의해 페닐 고리에 결합된다.
또한, R2가 트리플루오로메틸을 나타내지 않는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은
R1이 CF3, CHF2, CF2H 또는 이소-프로필을 나타내고,
R2가 할로겐, 니트로, 시아노, 아실, 히드록시, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 포르밀, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 알킬 (트리플루오로메틸을 제외함)을 나타내거나,
R2가 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릴알킬을 나타내거나,
R2가 시아노, 히드록시, 알칸디일, 알켄디일, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는
R2가 할로겐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 아실, 알콕시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 헤테로사이클은 탄소 원자에 의해 페닐 고리에 결합되는,
화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
치환체의 정의는 최종 생성물 뿐만 아니라 상응하는 중간체에도 적용된다. 치환체의 정의는 원하는대로 조합할 수 있는데, 즉 바람직한 치환체 R1과 특히 바람직한 치환체 R2를 조합할 수 있다. 또한, 선택된 정의가 적용되지 않을 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1로 요약되는 방법 1에 따라 수득가능하다.
이 방법의 단계 1.1에서, 치환체 R1은 통상의 절차에 따라 또다른 치환체 R1으로 변형될 수 있다.
Figure 112007072639581-pct00004
또한, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2로 요약되는 방법 2에 따라 수득가능하다.
Figure 112007072639581-pct00005
치환 패턴에 따라, 방법 1 또는 2 중 어느 하나가 바람직할 수 있다.
화학식 IIX의 출발 물질은 하기 반응식 3으로 요약되는 방법 3에 따라 수득가능하다.
Figure 112007072639581-pct00006
화학식 I 내지 XII 및 추가로 사용된 출발 물질의 치환체 R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖고, 치환체 R3은 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
상기 방법들은 하기에 더욱 상세히 기재되어 있다.
단계 1.1: 화학식 VI의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 예를 들면, H2 및 팔라듐 촉매를 사용하는 환원 조건에 가한 (문헌 [Valgeirsson, J.; Nielsen, E. Ø.; Peters, D.; Varming, T.; Mathiesen, C.; Kristensen, A. S.; Madsen, U. J. Med. Chem. 2003, 46, 5834-5843]) 후에, MeOH와 같은 알코올 R3OH 및 HCl과 같은 산으로 에스테르화 (유사한 생성물이 제조됨, 문헌 [Hill, D. T.; Stanley, K. G.; Karoglan Williams, J. E.; Loev, B.; Fowler, P. J.; McCafferty, J. P.; Macko, E.; Berkoff, C. E.; Ladd, C. B. J. Med. Chem. 1983, 26, 865-869] 참조)함으로써 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 1.1을 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00007
화학식 XII의 출발 물질은 공지되어 있고/있거나 공지된 방법에 따라 수득가능하고/수득가능하거나 실시예에 기재된 바와 같이 수득가능하다.
단계 1.2: 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 Ag2SO4의 존재하에, 임의로는 용매, 예를 들면 에탄올의 존재하에, 또한 임의로 추가의 반응 보조제의 존재하에 요오드와 반응시킴으로써 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 1.2를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00008
단계 1.3: 화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물을 예를 들어 스틸(Stille) 반응, 스즈끼(Suzuki) 반응 또는 헤크(Heck) 반응으로 Pd-촉매 반응시킴으로써 화학식 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 아미노기를 예를 들면 아세트아미드기로 전환시킴으로써 보호하는 것이 적합할 수 있다.
적합한 커플링제, 예컨대 트리부틸에톡시비닐주석, 트리부틸(비닐)주석, 테트라히드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란, 트리메틸실릴에티닐, 트리부틸스탄나닐 또는 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-피라졸 중간체, 트리부틸스탄나닐피롤, 3-푸란보론산이 공지되어 있다.
적합한 팔라듐 촉매, 즉 테트라키스-트리페닐포스핀 팔라듐 (0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, [1,1'-디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 착체가 공지되어 있다. 치환 패턴에 따라, 반응을 CuI의 존재하에서 수행할 수 있다.
필요할 경우, 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 탄산칼륨을 사용할 수 있다.
적합한 용매는 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 톨루엔이다.
하기 반응식이 단계 1.2를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00009
단계 1.4: 화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 임의로 희석제의 존재하에, 또한 임의로 반응 보조제의 존재하에 4-클로로페닐-클로로포르메이트와 반응시킴으로써 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 1.4를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00010
단계 1.5: 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물을 적합한 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 휘니그 염기(Huenig's base)의 존재하에 또는 이들을 후에 첨가하여 술포닐히드라진 H2N-NH-SO2-CH3으로 축합고리화함으로써 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 1.5를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00011
단계 1.6, 1.7: 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물을 임의로 희석제의 존재하에, 또한 임의로 반응 보조제의 존재하에 포스겐 또는 트리포스겐을 이용하여 전환함으로써 수득가능하다. 이어서 임의로 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에 또는 이들을 후에 첨가하여 술포닐히드라진 H2N-NH-SO2-CH3으로 축합고리화함으로써 화학식 I의 화합물을 형성한다. 단계 1.6 및 1.7을 생성 중간체를 단리하면서 또는 단리하지 않고 수행할 수 있다.
하기 반응식이 단계 1.6, 1.7을 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00012
단계 2.1: 화학식 IX의 화합물은 화학식 IIX의 화합물을 임의로 비활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, 염기, 예를 들면 수산화나트륨 수용액 또는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 휘니그 염기의 존재하에 또는 이들을 후에 첨가하여 술포닐히드라진 H2N-NH-SO2-CH3과 반응시킴으로써 수득가능하다 (화학식 I의 화합물의 형성을 초래함). 단계 2.1을 생성 중간체를 단리하면서 또는 단리하지 않고 수행할 수 있다.
하기 반응식이 단계 2.1을 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00013
단계 2.2: 화학식 X의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 임의로 희석제, 예컨대 EtOH-CH3COOH의 존재하에, 또한 임의로 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재하에 예를 들어 수소를 이용하여 환원시킴으로써 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 2.2를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00014
단계 2.3: 화학식 XI의 화합물은 화학식 X의 화합물과의 샌드마이어형 반응(Sandmeyer-type reaction)을 통해 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 2.3을 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00015
단계 2.4: 화학식 I'의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 임의로 촉매, 예컨대 라니 니켈(Raney Nickel)의 존재하에, 임의로 희석제의 존재하에, 또한 아세트산 무수물의 존재하에 예를 들어 수소를 이용하여 환원시킴으로써 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 2.4를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00016
단계 2.5: R2가 아실아미노메틸을 나타내는 화학식 I'의 화합물은 공지된 반응, 예를 들면 고리화, 치환, 산화 및/또는 환원 단계에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
하기 반응식이 단계 2.5를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00017
단계 3.1: 화학식 VII의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 임의로 희석제의 존재하에 예를 들어 질산 및 황산을 이용하여 니트로화함으로써 수득가능하다. 이러한 경우에, 아미노기를 예를 들면 아세트아미드기로 전환함으로써 보호하는 것이 적합할 수 있다. 화학식 VI의 출발 물질은 예를 들면 단계 1.1에 따라 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 3.1을 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00018
단계 3.2: 화학식 IIX의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 희석제, 예를 들면 톨루엔 중에서 포스겐과 반응시킴으로써 수득가능하다.
하기 반응식이 단계 3.2를 보다 상세히 예시한다.
Figure 112007072639581-pct00019
기재된 반응 단계 전반에 걸쳐 보호기의 사용, 염의 형성, 예를 들어 정제를 위한 염의 형성 및 이성질체의 합성과 관련하여서는 하기 내용이 적용될 수 있다:
보호기: 상기 기재된 반응 단계에서, 1개 이상의 관능기, 예를 들면 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토는 보호기에 의해 출발 물질에서 보호될 필요가 있을 수 있다. 사용되는 보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있고 원치않는 2차 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응과 관련하여 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은 그들 스스로가 용이하게, 즉 원치않는 2차 반응 없이, 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 예를 들어 생리학적 조건과 유사한 조건하에서의 효소 활성에 의해서도 제거되도록 한다는 것이고 이들이 최종 생성물에 존재하지 않는다는 것이다. 전문가라면 어느 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합한지를 알거나 또는 쉽게 정할 수 있다. 이러한 보호기에 의한 이러한 관능기의 보호, 보호기 자체 및 그의 제거 반응은 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], 문헌 ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], 문헌 [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 문헌 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 개시되어 있다.
염: 산 부가염이 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 그 반대의 경우도 가능하다.
이성질체: 광학적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물은 널리 공지된 절차, 예를 들면 키랄 매트릭스를 이용한 HPLC에 따라 상응하는 라세미체로부터 수득될 수 있다. 별법으로, 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용할 수 있다. 입체이성질체 혼합물, 예를 들면 부분입체이성질체의 혼합물은 그 자체로 공지된 방식으로 적합한 분리 방법에 의해 그들의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들면 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포 및 유사한 절차에 의해 그들의 개개의 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들면 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 산으로의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들면 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 이용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
상기 기재된 반응 단계의 특정 중간체는 신규하고 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다. 따라서, 이들 화합물은 본 발명의 추가 측면에 해당된다.
화학식 IIA의 화합물
Figure 112007072639581-pct00020
식 중,
R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖고,
R3은 수소 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
화학식 IIIA의 화합물
Figure 112007072639581-pct00021
식 중,
R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖고,
R3은 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
화학식 IVA의 화합물
Figure 112007072639581-pct00022
식 중,
R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖고,
R3은 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
화학식 VII의 화합물
Figure 112007072639581-pct00023
식 중,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖고,
R3은 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
화학식 IIX의 화합물
Figure 112007072639581-pct00024
식 중,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖고,
R3은 수소 또는 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
화학식 IX의 화합물
Figure 112007072639581-pct00025
식 중,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖는다.
화학식 X의 화합물
Figure 112007072639581-pct00026
식 중,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖는다.
화학식 XI의 화합물
Figure 112007072639581-pct00027
식 중,
R1은 화학식 I의 화합물에 대해 상기 주어진 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 약리 활성을 나타내고, 따라서 제약으로서 유용하다. 특히, 화합물은 효과적인 경쟁적 AMPA 수용체 길항제이다.
본 발명의 화합물은 간질, 특히 부분적 발작 (2차 전신 발작으로 단순, 복합적 및 부분적 전개됨) 및 전신 발작 [결신 (정형적 및 비정형적), 근간대성, 간대성, 긴장성, 긴장성-간대성 및 무긴장성] 치료의 제약으로서 특히 효과적이다.
본 발명의 화합물은 또한 정신분열증, 양극성 장애, 파킨슨병, 약물-유발 정신병 및 발작후 정신병에서의 정신병 치료 뿐만 아니라, 양성 및 음성 증상 개선의 제약으로서 특히 효과적이고, 치료-내성 환자에서 효과적이다 (문헌 [Kalkman HO, Loetscher E GAD67: the link between GABA-deficit hypothesis and the dopaminergic- and glutamatergic theories of psychosis. J. Neural. Transm. 2003, 1110, 803-812] 참조).
게다가, 본 발명의 화합물은 변경된 AMPA 수용체 기능 또는 AMPA 수용체 매 개 신경 손상과 관련된 임의의 병리, 장애 또는 임상 증상, 예를 들면 신경퇴행성 장애, 예컨대 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증, 파킨슨병, 헌팅톤병 또는 알츠하이머병, 정신분열증, 특히 만성 정신분열증, 불안증, 우울증, 양극성 기분 장애, 수면 장애, 인지 장애, 구토, 이명, 통증, 신경 통증, 편두통, 무감각, 근시, 종양 성장, 금단 증상, 허혈 및 저산소 상태, 예컨대 졸중, 지주막하 출혈, 주산기 저산소증, 뇌 및 척수 외상, 두부 손상, 높은 두개내압 및 중추신경계의 저산소증과 잠재적으로 관련있는 임의의 수술 절차, 및 감염에 의해 발생된 증상 뿐만 아니라, 대사 변화에 의해 발생된 증상을 비롯한 환경, 외인성 신경독 작용에 의해 발생된 증상 및 간 부전 관련 간성 뇌병증 치료의 제약으로서 유용하다.
정맥내 제제로서, 화합물은 간질지속 상태의 치료에 유용하고 마취제로서, 특히 급성 뇌 외상 및 깊은 마취를 요하는 다른 뇌 병변의 치료에 유용하다.
또한, 적절하게 동위원소-표지된 본 발명의 물질은 AMPA 수용체의 선택적 표지를 위한 조직병리학적 표지 물질, 영상화제 및/또는 생체마커 (이하, "마커(marker)"라 함)로서 유용한 성질을 나타낸다. 보다 특히, 본 발명의 물질은 시험관내 또는 생체내에서 중추 및 말초 AMPA 수용체를 표지하기 위한 마커로서 유용하다. 특히, 적절하게 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 PET 마커로서 유용하다. 이러한 PET 마커는 11C, 13N, 15O, 18F로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 원자로 표지된다.
따라서 본 발명의 물질은 예를 들면, AMPA 수용체에서 작용하는 약물의 수용 체 수용능력 수준을 측정하거나 AMPA 수용체의 불균형 또는 기능장애에 기인한 질환을 진단하는데, 또한 이러한 질환의 약물 요법의 효능을 모니터링하는데 유용하다.
상기에 따라서, 본 발명은 신경영상검사를 위한 마커로서 사용하기 위한 본 발명의 물질을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 물질을 포함하는, 생체내 및 시험관내에서 AMPA 수용체를 포함하는 뇌 및 말초 신경계 구조체를 표지하기 위한 조성물을 제공한다.
또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 뇌 조직을 본 발명의 물질과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 AMPA 수용체를 포함하는 뇌 및 말초 신경계 구조체를 표지하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 본 발명의 물질이 표적 구조체를 표지하였는지를 측정하기 위한 추가 단계를 포함할 수 있다. 상기 추가 단계는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영술 (SPECT)을 이용하거나, 방사선의 검출이 가능한 장치를 이용하여 표적 구조체를 관찰함으로써 실시될 수 있다.
상기 모든 징후에 대하여, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 본 발명의 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료되는 증상의 특성 및 중증도에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서 만족스러운 결과는 동물 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 30 mg의 1일 투여량으로 얻어지는 것으로 나타났다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우 지시된 1일 투여량은 예를 들어 1일 4회 이하로 나눈 용량으로 알맞게 투여되는 본 발명의 화합물 약 5 mg 내지 약 2 g의 범위이다.
본 발명의 활성 물질은 임의의 통상의 경로로, 특히 경장, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 액제 또는 현탁액제의 형태로 투여될 수 있다.
상기에 따라서, 본 발명은 제약으로서 사용하기 위한 화합물, 특히 AMPA 수용체가 병인에 관련되거나 AMPA-수용체 매개 신경 손상과 관련된 임의의 병리, 장애 또는 임상 증상의 치료에 사용하기 위한 화합물, 및 특히 상기에서 기술한 임의의 특정 징후에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 함께 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들면 본 발명에 따른 활성 물질을 약 1 mg 내지 약 400 mg 함유한다.
본 발명은 또한 AMPA 수용체가 병인에 관련되거나 AMPA-수용체 매개 신경 손상과 관련된 임의의 병리, 장애 또는 임상 증상 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 AMPA 수용체가 병인에 관련되거나 AMPA-수용체 매개 신경 손상과 관련된 임의의 병리, 장애 또는 임상 증상의 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료가 필요한 대상체에서 AMPA 수용체가 병인에 관련되거나 AMPA-수용체 매개 신경 손상과 관련된 임의의 병리, 장애 또는 임상 증상의 치료 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명의 화합물은 상기 언급한 징후에 유용한 다른 약물과, 예를 들어 간질의 경우에는 다른 항간질 약물, 예컨대 바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체, 라모트리진, 레베티라세탐 및 그의 유도체, 토피라메이트, 프레가발린, 가바펜틴, 조니사미드, 술티암, 펠바메이트 및 다른 AMPA-길항제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 비정형적 항정신병 약물, 예컨대 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈 및 정형적 항정신병 약물 예컨대, 할로페리돌로 이루어진 군으로부터 선택된 신경이완성 약물과 조합될 수 있다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은
* 신경 장애의 치료에 적합한, 화학식 I의 화합물 및 항간질 약물을 포함하는 조합물,
* 정동 및 주의력 장애를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물,
* 신경/정신과 장애의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물,
* 안과 장애, 특히 근시의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물,
* 통증, 특히 신경병증성 통증의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물,
* 정신과/신경 장애, 특히 정신분열증의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물,
* 신경 장애, 특히 이명의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물,
* 치매의 치료에 적합한, 화학식 I의 화합물 및 뇌신경강화제를 포함하는 조합물,
* 급성 뇌 병변, 예를 들면 뇌 외상, 졸중, 저산소증의 치료에 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물,
* 마취제로서 적합한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조합물
에 관한 것이다.
상기 조합물 및 그의 용도는 하기에 더욱 상세히 설명된다. 각각의 경우에 용어 "AMPA 수용체 길항제"는 화학식 I로 정의된 화합물을 나타낸다. 바람직한 AMPA 수용체 길항제는 실시예에서 나타낸 화합물이다.
신경 장애의 치료를 위한 항간질 약물을 포함하는 조합물
본 발명은 또한 신경 장애, 특히 간질의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다. 간질은 뇌 뉴런의 비정상적 방출을 특징으로 하며, 전형적으로 다양한 유형의 발작으로 나타난다. 간질 환자의 20 내지 30％가 현 치료법으로는 난치성이다.
놀랍게도, 바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체, AMPA 길항제 및 다른 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 2종의 항간질 약물을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 항간질 약물의 부가 효과보다 더 크다. 게다가, 본원에 기재된 조합물을 사용하여 조합물 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법으로 난치성인 간질을 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스 아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체, AMPA 길항제 및 다른 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 2종의 항간질 약물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "바르비투레이트 및 그의 유도체"는 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 메포바르비탈 및 프리미돈을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "벤조디아제핀"은 클로나제팜, 클로바잠, 디아제팜 및 로라제팜을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "카르복스아미드"는 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀 및 하기 화학식 II의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
Figure 112007072639581-pct00028
(식 중, R1'은 C1-C3알킬 카르보닐을 나타냄)
본원에서 사용되는 용어 "히단토인"은 페니토인을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "숙신이미드"는 에토숙시미드, 펜숙시미드 및 메숙시미드를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "발 프로산 및 다른 지방산 유도체"는 발프로산 나트륨염, 티아가빈 히드로클로라이드 일수화물 및 비가바트린을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "다른 항간질 약물"은 레베티라세탐, 라모트리진, 가바펜틴, 술티암, 펠바메이트, 1,2,3-1H-트리아졸 (EP 114 347에 기재된 것), 특히 루핀아미드 [1-(2,6-디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드] 및 2-아릴-8-옥소디히드로퓨린 (WO 99/28320에 기재된 것)을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "AMPA 길항제"는 화학식 I
Figure 112007072639581-pct00029
(식 중, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같음)의 1H-퀴나졸린-2,4-디온 및 그의 염; CX 691, EGIS 8332 (7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디히드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8-카르보니트릴), GYKI 47261 (4-(8-클로로-2-메틸-11H-이미다조[1,2-c][2,3]벤조디아제핀-6-일)벤젠아민), 이람파넬 (BIIR 561; N,N-디메틸-2-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]에탄아민), KRP 199 (7-[4-[[[[(4-카르복시페닐)아미노]카르보닐]옥시]메틸]-1H-이미다졸-1-일]-3,4-디히드로-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-퀴녹살린카르복실산), NS 1209 (2-[[[5-[4-[(디메틸아미노)술포닐]페닐]-1,2,6,7,8,9-헥사히드로-8-메틸-2-옥소-3H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-3-일리덴]아미노]옥시]-4-히드록시부탄산 일나트륨염, 예를 들면 WO 98/14447에 기재된 바와 같이 제조됨), 토피라메이트 (TOPAMAX, 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프룩토피라노스 술파메이트, 예를 들면 US 535475에 기재된 바와 같이 제조됨), 탈람파넬 ((R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디히드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀, 예를 들면 EP 492485에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 1,2,3,4-테트라히드로-7-니트로-2,3-디옥소-5-퀴녹살리닐)메틸]아미노]메틸]포스폰산 탈수화물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
페노바르비탈은 예를 들면, 루미날(Luminal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 프리미돈은 예를 들면, 미렙시눔(Mylepsinum™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 클로나제팜은 예를 들면, 안테렙신(Antelepsin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 디아제팜은 예를 들면, 디아제팜 데시틴(Diazepam Desitin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 로라제팜은 예를 들면, 타보르(Tavor™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 카르바마제핀은 예를 들면, 테그레탈(Tegretal™) 또는 테그레톨(Tegretol™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 옥스카르바제핀은 예를 들면, 트리렙탈(Trileptal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 옥스카르바제핀은 문헌 (예를 들면, 문헌 [Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)] 참조)으로부터 널리 공지되어 있다. 화학식 II의 화합물 (여기서, R1'는 C1-C3알킬 카르보닐임) 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조는 예를 들면, US 5,753,646에 개시되어 있다. 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀은 US 3,637,661에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀은 예를 들면, US 6,316,417에 개시된 형 태로 투여할 수 있다. 페니토인은 예를 들면, 에파누틴(Epanutin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 에토숙시미드는 예를 들면, 숙시누틴(Suxinutin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 메숙시미드는 예를 들면, 페티누틴(Petinutin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 발프로산 나트륨염은 예를 들면, 렙티란(Leptilan™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 티아가빈 히드로클로라이드 일수화물은 예를 들면, 가비트릴(Gabitril™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 비가바트린은 예를 들면, 사브릴(Sabril™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 레베티라세탐은 예를 들면, 케프라(Keppra™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 라모트리진은 예를 들면, 라미크탈(Lamictal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 가바펜틴은 예를 들면, 뉴론틴(Neurontin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 술티암은 예를 들면, 오스폴롯(Ospolot™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 펠바메이트는 예를 들면, 타록사(Taloxa™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. EP 114 347에 기재된 1,2,3-1H-트리아졸은 예를 들면, US 6,455,556에 기재된 형태로 투여할 수 있다. WO 99/28320에 기재된 2-아릴-8-옥소디히드로퓨린은 예를 들면, WO 99/28320에 기재된 형태로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물은 예를 들면, WO 98/17672로부터 공지되어 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스(The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생체내 시험할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트(kit of parts)"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으 로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체, AMPA 길항제 및 다른 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 2종의 항간질 약물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)을 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용된 제약학적 활성 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 이로운 치료 효과, 특히 상승적 치료 효과 또는 다른 놀라운 이로운 효과, 예를 들면 부작용 감소를 초래한다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면 그 자체가 공지된 예비임상 연구, 예를 들면 청원성 발작 시험 또는 실시예에 기재된 방법으로 입증될 수 있다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 간질 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 간질에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 간질의 치료에 사용될 수 있다.
제1 항간질 약물이 카르복스아미드, 특히 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀, 화학식 II의 화합물 (여기서, R1'은 아세톡시를 나타냄), 티아가빈 히드로클로라이드 일수화물, 페노바르비탈, 레베티라세탐, 프레가발린, 브리바라세탐 및 라모트리진으로부터 선택되고, 제2 항간질 약물이 AMPA 길항제인, 활성 성분으로서 2종의 항간질 약물을 포함하는 본 발명의 조합물이 매우 바람직하다.
본 발명의 한 목적은 간질에 대해 공동으로 치료적 유효량의 2종 이상의 항간질 약물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분 은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 경장 또는 비경구 투여에 적합한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합요법의 제약 제제는 예를 들면, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 통상의 제약학적 매질, 예를 들면 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고형 제제, 예를 들면 분말제, 캡 슐제 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.
또한, 본 발명은 간질 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 간질에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 간질을 앓고 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 간질의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 질환의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난치성인 간질의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
페노바르비탈은 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 1 내지 약 3 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 3 내지 약 4 mg의 총 1 일 투여량을 2개의 별개의 단위로 분할하여 투여할 수 있다.
프리미돈은 성인 환자 및 9세 이상인 아동에게 0.75 내지 1.5 g의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
클로나제팜은 성인 환자에게 약 3 내지 약 8 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 0.5 내지 약 3 mg의 총 1일 투여량을 3 또는 4개의 별개의 단위로 분할하여 투여할 수 있다.
디아제팜은 성인 환자에게 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
로라제팜은 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 0.044 mg 내지 약 0.05 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
카르바마제핀은 성인 환자에게 약 600 내지 약 2000 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 6세 초과의 소아과 환자에게 약 400 내지 약 600 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
옥스카르바제핀은 성인 환자에게 약 600 내지 약 2400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 30 내지 약 46 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
페니토인은 성인 환자에게 약 100 내지 약 300 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 100 내지 약 200 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
에토숙시미드는 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 15 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 20 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
발프로산 나트륨염은 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 20 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 30 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
티아가빈 히드로클로라이드 일수화물은 성인 환자에게 약 15 내지 약 70 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
비가바트린은 성인 환자에게 약 2 내지 약 3 g의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
레베티라세탐은 16세 초과인 환자에게 약 1000 내지 약 3000 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
라모트리진은 12세 초과인 환자에게 약 100 내지 약 200 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
가바펜틴은 환자에게 약 900 내지 약 2400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
술티암은 환자에게 체중 1 kg당 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
펠바메이트는 14세 초과인 환자에게 약 2400 내지 약 3600 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
토피라메이트는 성인 환자에게 약 250 내지 약 500 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
정동 및 주의력 장애를 위한 조합물
본 발명은 또한 신경/정신과 장애, 특히 정동 및 주의력 장애의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
놀랍게도, 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 리튬, 발프로산 나트륨염, 통상의 항정신병제, 비정형적 항정신병제, 라모트리진, 메틸페니데이트, 항우울제 및 항간질제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 약물의 부가 효과보다 더 크다. 게다가, 본원에 기재된 조합물을 사용하여 조합물 구성성분 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법으로 난치성인 정동 및 주의력 장애를 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 리튬, 발프로산 나트륨염, 통상의 항정신병제, 비정형적 항정신병제, 라모트리진, 메틸페니데이트, 항우울제 및 항간질제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "정동 및 주의력 장애"는 양극성 장애, 예를 들면 조증성-우울성 정신병, 정신병적 특징을 동반한 조증 또는 정신병적 특징이 없는 조증, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 및 다른 주의력 장애, 예를 들면 자폐증 뿐만 아니라, 사회적 철퇴를 특징으로 하는 행동 상태, 예를 들면 음성 증상을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "리튬"은 리튬 아세테이트, 탄산리튬, 염화리튬, 리튬 시트레이트 및 황산리튬을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "통상의 항정신병제"는 할로페리돌 및 플루페나진을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "비정형적 항정신병제"는 올란자핀, 퀘티아핀 및 리스페리돈을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "항우울제"는 트리시클릭 항우울제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명에 적합한 트리시클릭 항우울제는 특히 아미트립틸린, 부트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 디벤제핀, 도티에핀, 독세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 오피프라몰, 프로트립틸린, 트리미프라민, 마프로틸린, 미안세린 및 미르타제핀으로부터 선택된다. 본 발명에 적합한 SSRI는 특히 플루옥세틴, 플루복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람 및 에스시탈로프람으로부터 선택되고, SNRI는 벤라팍신 및 둘옥세틴으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "항간질제"는 바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체, AMPA 길항제 및 다른 항간질 약물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 또한 존재하고, 임의로는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 사용되며, 동 시, 개별적 또는 순차적 사용됨).
본원에서 사용되는 용어 "바르비투레이트 및 그의 유도체"는 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 메포바르비탈 및 프리미돈을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "벤조디아제핀"은 클로나제팜, 디아제팜 및 로라제팜을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "카르복스아미드"는 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀 및 하기 화학식 II의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
<화학식 II>
Figure 112007072639581-pct00030
(식 중, R1'은 C1-C3알킬 카르보닐을 나타냄)
본원에서 사용되는 용어 "히단토인"은 페니토인을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "숙신이미드"는 에토숙시미드, 펜숙시미드 및 메숙시미드를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "발프로산 및 다른 지방산 유도체"는 발프로산 나트륨염, 티아가빈 히드로클로라이드 일수화물 및 비가바트린을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "다른 항간질 약물"은 레베티라세탐, 라모트리진, 가바펜틴, 술티암, 펠바메이트, 1,2,3-1H-트리아졸 (EP 114 347에 기재된 것), 특히 루핀아미드 [1-(2,6- 디플루오로-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 아미드] 및 2-아릴-8-옥소디히드로퓨린 (WO 99/28320에 기재된 것)을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
리튬 아세테이트는 예를 들면, 퀴로노름(Quilonorm™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 탄산리튬은 예를 들면, 에스칼리트(Eskalith™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 리튬 시트레이트는 예를 들면, 리타렉스(Litarex™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 황산리튬은 예를 들면, 리튬-두릴레스(Lithium-Duriles™)라는 상표명으로 시판되는 형태로, 또는 예를 들면 경피 방출 (US 6,375,990)에 의해 투여할 수 있다. 발프로산 나트륨염은 예를 들면, 디발프로엑스 소듐(Divalproex Sodium™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 할로페리돌은 예를 들면, 할로페리돌 STADA(Haloperidol STADA™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 올란자핀은 예를 들면, 지프렉사(Zyprexa™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 리스페리돈은 예를 들면, 리스페르달(Risperdal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 퀘티아핀은 예를 들면, 세로쿠엘(Seroquel™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 플루페나진은 예를 들면, 프로릭신(Prolixin™)이라는 상표명으로 시판되는 그의 이염산염 형태로 투여할 수 있다. 라모트리진은 예를 들면, 라미크탈(Lamictal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 플루옥세틴은 예를 들면, 프로작(Prozac™)이라는 상표명으로 시판되는 그의 염산염 형태로 투여할 수 있다. 파록세틴은 예를 들면, 팍실(Paxil™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 메틸페니데이트는 예를 들면, 리타린(Ritalin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
메틸페니데이트는 주로 주의력 결핍 장애 (ADD) 및 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 진단받은 아동의 치료를 위해, 미국에서 가장 통상적으로 처방되는 아동용 향정신성 의약이므로, 일반적으로 이용가능하다. 메틸페니데이트는 미국 특허 제2,838,519호 및 미국 특허 제2,957,880호에 개시되어 있다. 미국 특허 제5,922,736호; 미국 특허 제5,908,850호; 미국 특허 제5,773,478호; 미국 특허 제6,113,879호에는 d-트레오 메틸페니데이트를 투여하여 신경계 장애를 치료하는 것을 개시하고 있다. 미국 특허 제6,100,401호; 미국 특허 제6,121,453호; 및 미국 특허 제6,162,919호에는 실질적으로 단일 거울상이성질체 d-트레오 메틸페니데이트의 제조 방법이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,874,090호 및 미국 특허 제5,837,284호에는 메틸페니데이트의 서방형 제형이 개시되어 있다. 상기 모든 인용문헌은 본원에 참조로 포함된다.
토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물이 예를 들면 WO 98/17672로부터 공지되어 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조 및 그의 제조 방법은 표준 개론서 "더 머크 인덱스"의 현행판 (예를 들면, 문헌 [M. J. O'Neil et al., ed., 'The Merck Index', 13th ed., Merck Research Laboratories, 2001]), 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생체내 시험할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 리튬, 발프로산 나트륨염, 통상의 항정신병제, 비정형적 항정신병제, 라모트리진, 메틸페니데이트 및 항우울제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)을 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용된 제약학적 활성 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 이로운 치료 효과, 특히 상승적 치료 효과 또는 다른 놀라운 이로운 효과, 예를 들면 부작용 감소를 초래한다.
정동 장애의 치료에서 본 발명의 조합물의 활성은 예를 들면 정신운동성 자극 효과를 역전시키는 약물을 검출하는데 적합한 예비임상 시험에서 입증될 수 있다.
시험 1: NMDA-길항제 유도된 운동(locomotion):
수컷 래트를 사용하였다. 원칙적으로 8개의 처치군을 구성하였다:
1) 이동 운동에 대한 AMPA 수용체 길항제의 효과를 연구하기 위해, AMPA 수 용체 길항제, 이어서 용매 2 및 용매 3.
2) 이동 운동에 대한 조합물 구성성분의 효과를 연구하기 위해, 용매 1, 조합물 구성성분 및 용매 3.
3) 과다이동 운동의 유도를 연구하기 위해, 용매 1, 용매 2, 이어서 경쟁적 NMDA 수용체 길항제 (S)-2-아미노-3-(2'-클로로-5-포스포노메틸-비페닐-3-일)-프로피온산 (이하, SDZ 220-581) (10 mg/kg).
4) AMPA 수용체 길항제, 이어서 용매 2 및 SDZ 220-581.
5) 용매 1, 이어서 조합물 구성성분 및 SDZ 220-581.
6) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분을 한계량에 근접한 투여량으로 투여함), 이어서 용매 3.
7) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분을 한계량에 근접한 투여량으로 투여함), 이어서 SDZ 220-581 (10 mg/kg).
8) 용매 1 - 용매 2 - 용매 3.
래트를 이들 예비처치군 (n=10/투여군)에 무작위 배정하였다. 약물을 SDZ 220-581의 15분 전에 피하 (s.c.) 투여하였다. 동물에게 SDZ 220-581을 투여한 직후에, 동물을 60분 동안 운동 모니터에 넣어두었다. 이동 운동을 최초 30분에 걸쳐서 분석하였다.
운동을 비디오트랙킹 시스템(videotracking system)으로 기록하였다. 동물은 보통의 12/12시간 낮-밤 주기하에 있고, 조명을 06:00시에 켰다. 실험을 07:00 내지 15:00시 사이에 희미한 조명의 룸에서 실시하였다. 동물을 회색 폴리비닐클 로라이드 플라스틱으로 제작된 둥근 아레나 (직경 42 cm, 높이 32 cm)에 넣었다.
시험 2: NMDA-채널 차단제 유도된 머리 흔들기 및 회전:
성체 수컷 래트를 사용하였다. 동물을 하기 처치군으로 무작위화하였다 (n=10/군):
1) 머리 흔들기 및 회전이 단독으로 주어진 AMPA 수용체 길항제에 의해 유도되는지를 연구하기 위해 AMPA 수용체 길항제 (t = -15분), 이어서 용매 2 (t = -15분) 및 용매 3 (t = 0분).
2) 머리 흔들기 및 회전이 단독으로 주어진 조합물 구성성분에 의해 유도되는지를 연구하기 위해 용매 1 (t = -15분), 조합물 구성성분 (t = -15분) 및 용매 3 (t = 0분).
3) 머리 흔들기 및 회전을 유도하기 위해 용매 1 (t = -15분), 용매 2 (t = -15분), 이어서 펜시클리딘 (PCP; NMDA 채널 차단제, 3 및 10 mg/kg 투여, t = 0분).
4) AMPA 수용체 길항제 (t = -15분), 이어서 용매 2 (t = -15분) 및 PCP (t = 0분).
5) 용매 1 (t = -15분), 이어서 조합물 구성성분 (t = -15분) 및 PCP (t = 0분).
6) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분을 한계량에 근접한 투여량으로 투여함 (t = -15분)), 이어서 용매 3 (t = 0분).
7) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분을 한계량에 근접한 투여량으로 투여 함 (t = -15분)), 이어서 PCP (3 및 10 mg/kg, t = 0분).
8) 용매 1 (t = -15분), 용매 2 (t = -15분), 용매 3 (t = 0분).
본 발명의 조합물 (t = -15분) 및 PCP (t = 0분)를 1 mL/kg의 부피로 s.c. 투여하였다. PCP 후 0 내지 30분에 걸친 동물 행동의 비디오-녹화물을 동물 예비처치에 대해 알지 못하는 관찰자가 평가하였다. 5분 마다 1분 동안 지속적으로 머리 흔들기 (좌우측으로 적어도 2 cm 정도로 반복적으로 머리를 흔듦) 및 회전 (앞발을 이용하여 회전하는 반면, 뒷발은 거의 원래 위치에 유지함)을 나타냄 (1) 또는 나타내지 않음 (0)으로 평가하였다. 개개 동물의 점수를 합계하여 군 점수를 통계학적 분석 (본페로니(Bonferroni) 보정하는 t-검정법)에 사용하였다.
NMDA-길항제 유도된 운동 반응은 정신병/조증-유사 상태를 반영한다. 이 운동의 차단은 항정신병성, 항조증성 활성을 나타낸다. 또한, 머리 흔들기 및 회전의 증가는 행동 탈억제 (= 불안완화-/항우울성-유사) 및 사회지향성 활성을 시사한다. 따라서, 화합물은 양극성 장애, 예를 들면 조증성-우울성 정신병, 극단적인 정신병 상태, 예를 들면 정신병적 특징 및 지나친 기분 변화를 동반한 조증 (이 경우 행동 안정화가 요망됨)을 비롯한 정동 장애의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 조합물은 ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애) 및 다른 주의력 장애, 예를 들면 자폐증 뿐만 아니라, 사회적 철퇴를 특징으로 하는 행동 상태, 예를 들면 음성 증상에서 지시된다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 또한 임상 연구에서도 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 정동 및 주의력 장애 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 정동 및 주의력 장애에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용한 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 정동 및 주의력 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 목적은 정동 및 주의력 장애에 대해 공동으로 치료적 유효량의 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제, 리튬, 발프로산 나트륨염, 통상의 항정신병제, 비정형적 항정신병제, 라모트리진, 메틸페니데이트 및 항우울제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 경장 또는 비경구 투여에 적합한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합요법의 제약 제제는 예를 들면, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 통상의 제약학적 매질, 예를 들면 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고형 제제, 예를 들면 분말제, 캡슐제 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.
또한, 본 발명은 정동 및 주의력 장애 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 정동 및 주의력 장애에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 정동 및 주의력 장애를 앓고 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 정동 및 주의력 장애의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 정동 및 주의력 장애의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난 치성인 정동 및 주의력 장애의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
토피라메이트는 성인 환자에게 약 250 내지 약 500 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
할로페리돌은 환자에게 약 2.5 내지 약 30 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
리튬은 환자에게 약 0.5 내지 약 2 g의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
올란자핀은 환자에게 약 2.5 내지 약 20 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
퀘티아핀은 환자에게 약 500 내지 약 600 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
리스페리돈은 환자에게 약 2 내지 약 6 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
발프로산 나트륨염은 환자에게 약 2000 내지 약 3000 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
아미트립틸린은 환자에게 약 30 내지 약 300 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
클로미프라민은 환자에게 약 30 내지 약 150 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
데시프라민은 환자에게 약 25 내지 약 200 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
{[(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-메틸}-포스폰산은 환자에게 약 60 내지 약 400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
불안증을 위한 조합물
본 발명은 또한 신경/정신과 장애, 특히 불안 장애 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
놀랍게도, 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 벤조디아제핀, 선택적 세로토 닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 부스피론 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 약물의 부가 효과보다 더 크다. 게다가, 본원에 기재된 조합물을 사용하여 조합물 구성성분 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법으로 난치성인 불안 장애 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애를 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 벤조디아제핀, SSRI, SNRI, 부스피론 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애"는 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박 신경증, 공황 및 정신자극제의 중단 또는 남용 가능성이 있는 다른 향정신제의 복용 후 발생하는 불안증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명에 적합한 SSRI는 특히 플루옥세틴, 푸복사민, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람 및 에스시탈로프람으로부터 선택된다.
본 발명에 적합한 SNRI는 특히 벤라팍신 및 둘옥세틴으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "벤조디아제핀"은 클로나제팜, 디아제팜 및 로라제 팜을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
부스피론은 유리 형태로 또는 염으로서, 예를 들면 그의 염산염으로서, 예를 들면 앤서트(Anxut™), 부스파르(Buspar™) 또는 베스파르(Bespar™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 부스피론은 예를 들면, US 3,717,634에 개시된 바와 같이 제조 및 투여할 수 있다. 토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물은 예를 들면, WO 98/17672로부터 공지되어 있다. 플루옥세틴은 예를 들면, 프로작(Prozac™)이라는 상표명으로 시판되는 그의 염산염 형태로 투여할 수 있다. 플루옥세틴은 예를 들면, CA 2002182에 개시된 바와 같이 제조 및 투여할 수 있다. 파록세틴 ((3S,4R)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘)은 예를 들면, 팍실(Paxil™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 파록세틴은 예를 들면, US 3,912,743에 개시된 바와 같이 제조 및 투여할 수 있다. 세르트랄린은 예를 들면, 졸로프트(Zoloft™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 세르트랄린은 예를 들면, US 4,536,518에 개시된 바와 같이 제조 및 투여할 수 있다. 클로나제팜은 예를 들면, 안테렙신(Antelepsin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 디아제팜은 예를 들면, 디아제팜 데시틴(Diazepam Desitin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 로라제팜은 예를 들면, 타보르(Tavor™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 시탈로프람은 유리 형태로 또는 염, 예를 들면 그의 브롬화수소산염으로서, 예를 들면 시프라밀(Cipramil™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 에스시탈로프람은 예를 들면, 시프라렉스(Cipralex™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 에스시탈로프람은 예를 들면, AU623144에 개시된 바와 같이 제조 및 투여할 수 있다. 벤라팍신은 예를 들면, 트레빌로르(Trevilor™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 둘옥세틴은 예를 들면, 심발타(Cymbalta™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 둘옥세틴은 예를 들면, CA 1302421에 개시된 바와 같이 제조 및 투여할 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생체내 시험할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 벤조디아제핀, SSRI, SNRI, 부스피론 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)을 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용된 제약학적 활성 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 이로운 치료 효과, 특히 상승적 치료 효과 또는 다른 놀라운 이로운 효과, 예를 들면 부작용 감소를 초래한다.
불안증 증상의 치료에서 본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면 그 자체가 공지된 예비임상 연구, 예를 들면 스트레스 유발 고체온증 모델에서 입증된다.
하기 예는 본 발명의 범주를 제한함이 없이 본 발명을 예시하는 것이다.
수컷 마우스를 사용하였다. 처치한 동물을 1시간 동안 동물의 우리에 넣어두었다. 이 시간 간격은 조합물 구성성분에 따라 다를 수 있으므로 보다 연장되거나 단축될 수 있다. 이 예비처치 시간 후에, 직장 프로브를 사용하여 심부체온을 측정하였다. 그 후에, 동물을 다시 우리에 넣고 15분 후에 측정을 반복하였다. 손을 대는 것을 비롯하여 최초 직장 측정은 동물에게 스트레스를 주는 상황이고 이는 체온 상승을 초래한다. 불안완화 화합물은 최초 측정에 반응한 심부체온 상승을 방지하는 것으로 알려져 있다. 원칙적으로 4개의 처치군을 구성하였다:
1) 용매, 이어서 용매.
2) 용매 예비처치, 이어서 조합물 구성성분.
3) AMPA 수용체 길항제, 이어서 용매.
4) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분의 적은 투여량).
마우스를 이들 예비처치군 (n=10/투여군)에 무작위 배정하였다. 약물을 단독으로 투여할 때 한계량에 근접한 투여량으로 피하 (s.c.) 또는 경구 (p.o.) 투여 하였다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 또한, 예를 들면 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 정신과 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 목적은 불안증 및 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애에 대해 공동으로 치료적 유효량의 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제, 벤조디아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI), 부스피론 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 경장 또는 비경구 투여에 적합한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합요법의 제약 제제는 예를 들면, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 통상의 제약학적 매질, 예를 들면 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고형 제제, 예를 들면 분말제, 캡 슐제 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.
또한, 본 발명은 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 특정 패러다임으로 모델링된 불안증을 앓고 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난치성인 불안증 또는 잠재적인 불안증 증상을 동반한 다른 정신과 장애의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
토피라메이트는 성인 환자에게 약 250 내지 약 500 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
부스피론은 약 15 내지 약 60 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
클로나제팜은 성인 환자에게 약 3 내지 약 8 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 0.5 내지 약 3 mg의 총 1일 투여량을 3 또는 4개의 별개의 단위로 분할하여 투여할 수 있다.
디아제팜은 성인 환자에게 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
로라제팜은 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 0.044 mg 내지 약 0.05 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
시탈로프람은 약 20 내지 약 60 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
파록세틴은 약 20 내지 약 50 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
벤라팍신은 약 70 내지 약 150 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
{[(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-메틸}-포스폰산은 환자에게 약 60 내지 약 400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
근시를 위한 조합물
본 발명은 또한 안과 장애, 특히 근시의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
근시(myopia, nearsightedness)는 원거리 물체가 흐리게 보이게 하는 시각 초점화의 이상이다. 근시안의 사람은 야거(Jaeger) 시력검사표 (근거리 시력 측정용 검사표)를 쉽게 읽을 수 있지만, 스넬렌(Snellen) 시력검사표 (원거리 시력 측정용 검사표)는 읽기 어렵다는 것이 확인되었다. 이러한 흐리게 보이는 시야는 눈의 물리적 길이가 광학적 길이보다 클 경우 발생한다. 이러한 이유로, 근시는 종종 급성장하는 학령기 아동 또는 10대들에게 발생하고, 성장기 동안 진행하여 안경이나 콘택트 렌즈의 빈번한 교체를 요한다. 20대 초반에 성장이 끝나면 통상적으로 진행이 중단된다. 근시는 남성과 여성에게 똑같이 영향을 미치고, 근시의 가족력이 있는 사람들에게 발생 가능성이 더 크다. 근시는 종종 초점을 망막으로 이동시키는 안경이나 콘택트 렌즈를 사용함으로써 보완될 수 있다. 게다가, 각막을 정형하여 초점을 망막의 전면으로부터 망막으로 이동시키는 다수의 수술 절차가 있다. 대부분의 근시가 있는 눈은 매우 건강하지만, 근시가 있는 사람들 중 소수는 망막 변성 형태가 발생한다.
놀랍게도, 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 피렌제핀, 텔렌제핀, 오르토-메톡시-실라-헥소시클리움, 감마-아미노 부티르산 (GABA) 및 GABA 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 약물의 부가 효과보다 더 크다. 게다가, 본원에 기재된 조합물을 사용하여 조합물 구 성성분 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법으로 난치성인 근시를 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 피렌제핀, 텔렌제핀, 오르토-메톡시-실라-헥소시클리움, 감마-아미노 부티르산 (GABA) 및 GABA 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물은 예를 들면, WO 98/17672로부터 공지되어 있다.
피렌제핀, 텔렌제핀 및 오르토-메톡시-실라-헥소시클리움은 US 5,122,522에 개시된 바와 같이 사용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "감마-아미노 부티르산 (GABA) 및 GABA 효능제"는 WO 03/032975에 개시된 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생 체내 시험할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예 를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 피렌제핀, 텔렌제핀, 오르토-메톡시-실라-헥소시클리움, 감마-아미노 부티르산 (GABA) 및 GABA 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)을 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약학적 활성 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 이로운 치료 효과, 특히 상승적 치료 효과 또는 다른 놀라운 이로운 효과, 예를 들면 부작용 감소를 초래한다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면 그 자체가 공지된 예비임상 연구, 예를 들면 본원에 기재된 방법으로 입증될 수 있다.
화합물의 근시에 대한 활성은 예를 들면 표준 시험, 예를 들면 문헌 [R. A. Stone et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 86, 704-706 (1989)]에 따른 모델에서 나타나 있으며, 여기서 실험용 근시는 점안액으로 본 발명의 조합물을 약 0.1 내지 약 1 mg/kg 투여하여 닭에서 발생한 것이다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 또한, 예를 들면 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 근시 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연 구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 근시에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 근시의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 AMPA 수용체 길항제는 경쟁적 AMPA 수용체 길항제이다.
본 발명의 한 목적은 근시에 대해 공동으로 치료적 유효량의 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제, 피렌제핀, 텔렌제핀, 오르토-메톡시-실라-헥소시클리움, 감마-아미노 부티르산 (GABA) 및 GABA 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 치료 유효량의 1 종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와의 조합물로 포함하여 제조될 수 있다. 본 발명의 조합물은 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.02％ 안과용 액제로 눈에 국소 점안된다. 안과용 비히클은, 본 발명의 조합물이 각막 및 눈의 내부 영역을 침투하기에 충분한 시간 동안 본 발명의 조합물이 안구 표면과 접촉한 상태로 유지되도록 한다. 제약상 허용되는 안과용 비히클은 예를 들면, 도포제, 식물성 오일 또는 캡슐화 재료일 수 있다.
또한, 본 발명은 근시 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 근시에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 근시가 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 출생후 성장을 제어하는데 있어서 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 성체 온혈동물, 특히 인간의 눈의 출생후 성장 제어 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 근시의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 근시의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난치성인 근시의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의, 안과 의사 또는 수의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
토피라메이트는 성인 환자에게 약 250 내지 약 500 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
예시 1: 점안액: 하기 나타낸 성분을 함유하는 점안액을 통상의 기술로 제조하였다:
조성 mg/ml
본 발명의 조합물 1.0
글리세롤 25.0
벤즈알코늄 클로라이드 0.105
히드록시프로필메틸셀룰로스 1.0
주사용수 1.0 ml가 되는 양
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
신경병증성 통증을 위한 조합물
본 발명은 또한 통증, 특히 신경병증성 통증의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 다양한 기원 또는 병인의 통증의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
용어 "다양한 기원 또는 병인의 통증"은 염증성 통증, 통각과민증 및 특히, 만성 통증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며, 특히 외상에 따른 통증, 예를 들면 화상, 염좌, 골절 등과 관련있는 통증, 외과적 중재에 이어 나타나는 통증 (예를 들면, 수술후 진통제로서) 뿐만 아니라, 다양한 병인의 염증성 통증, 예를 들면 골통(bone pain) 및 관절통 (골관절염), 근막 통증 (예를 들면, 근육 손상), 요통(lower back pain), 만성 염증성 통증, 섬유근육통, 만성 신경병증성 통증, 예를 들면 당뇨병성 신경병증, 환지통 및 수술전후 통증 (일반외과, 부인과 외과), 또한 예를 들어 후두염, 월경 또는 암과 관련있는 통증을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "신경병증성 통증"은 절단 또는 당뇨병, 대상포진후 신경통 또는 삼차신경통과 같은 증상을 비롯한 이상의 범주로부터 기인한 신경 병변을 흔히 동반하는 통증을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 신경병증성 통증과 관련된 통각과민증 및 이질통은 특히 치료하기가 어렵고 클리닉에서 아편제와 같은 처치에 의해 불충분하게 치료된다.
놀랍게도, 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 시클로옥시제나제 억제제, 바닐로이드 수용체 길항제, 오피오이드, 트리시클릭 항우울제, 항경련제, 카텝신 S 억제제 및 GABAB 수용체 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 조합물 구성성분을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 약물의 부가 효과보다 더 크다. 게다가, 본원에 기재된 조합물을 사용하여 조합물 구성성분 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법으로 난치성인 통증을 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 시클로옥시제나제 억제제, 바닐로이드 수용체 길항제, 오피오이드, 트리시클릭 항우울제, 항경련제, 카텝신 S 억제제 및 GABAB 수용체 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 조합물 구성성분 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
용어 "통증"은 특히 신경병증성 통증을 말하는 것이지만, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로옥시제나제 억제제"는 특이적 COX-2 억제제, 예를 들면 셀레콕시브 및 로페콕시브, 및 비스테로이드성 항염증성 약물 (NSAID), 예를 들면 아세틸살리실산 및 프로피온산 유도체를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "트리시클릭 항우울제"는 아나프라닐(Anafranil; 등록상표), 아센딘(Asendin; 등록상표), 아벤틸(Aventyl; 등록상표), 엘라빌(Elavil; 등록상표), 엔데프(Endep; 등록상표), 노르프라닐(Norfranil; 등록상표), 노르프라 민(Norpramin; 등록상표), 파멜로르(Pamelor; 등록상표), 시네쿠안(Sinequan; 등록상표), 수르몬틸(Surmontil; 등록상표), 티프라민(Tipramine; 등록상표), 토프라닐(Tofranil; 등록상표), 비백틸(Vivactil; 등록상표) 및 토프라닐-PM(Tofranil-PM; 등록상표)를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항경련제"는 옥스카르바제핀 및 가바펜틴을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "카텝신 S 억제제"는 WO 03/020287에 개시된 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "GABAB 수용체 효능제"는 L-바클로펜을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "오피오이드"는 모르핀-유사 작용을 하는 천연 및 합성 약물 모두를 나타낸다. 본 발명에 적합한 오피오이드는 특히 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 시클로르판, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 엡타조신, 에틸모르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 레보펜아실모르판, 레보르판올, 로펜타닐, 메틸모르핀, 모르핀, 네코모르핀, 노르메타돈, 노르모르핀, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 폴코딘, 프로파돌 및 수펜타닐을 포함하는 군으로부터 선택된다.
예를 들어, 알펜타닐은 예를 들면, 라피펜(Rapifen™)이라는 상표명으로 시 판되는 형태로 투여할 수 있고; 알릴프로딘은 예를 들면, 알페리딘(Alperidine™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 아닐레리딘은 예를 들면, 레리틴(Leritine™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 벤질모르핀은 예를 들면, 페로닌(Peronine™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 베지트라미드는 예를 들면, 부르고딘(Burgodin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 부프레노르핀은 예를 들면, 부프레넥스(Buprenex™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 부토르판올은 예를 들면, 토레이트(Torate™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 덱스트로모라미드는 예를 들면, 팔피움(Palfium™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 데조신은 예를 들면, 달간(Dalgan™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 디히드로코데인은 예를 들면, 노비코딘(Novicodin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 디히드로모르핀은 예를 들면, 파라모르판(Paramorphan™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 엡타조신은 예를 들면, 세다페인(Sedapain™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 에틸모르핀은 예를 들면, 디오닌(Dionin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 펜타닐은 예를 들면, 펜타네스트(Fentanest™) 또는 렙타날(Leptanal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 히드로코돈은 예를 들면, 베카디드(Bekadid™) 또는 칼모디드(Calmodid™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 히드로모르폰은 예를 들면, 노보라우돈(Novolaudon™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 히드록시페티딘은 예를 들면, 베미돈(Bemidone™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 레보르판올은 예를 들면, 드로모란(Dromoran™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 노르메타돈은 예를 들면, 티카르다(Ticarda™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 옥시코돈은 예를 들면, 디히드론(Dihydrone™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있고; 옥시모르폰은 예를 들면, 누모르판(Numorphan™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물은 예를 들면 WO 98/17672로부터 공지되어 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생체내 시험할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 시클로옥시제나제 억제제, 바닐로이드 수용체 길항제, 오피오이드, 트리시클릭 항우울제, 항경련제, 카텝신 S 억제제 및 GABAB 수용체 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 조합물 구성성분 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)을 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약학적 활성 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 이로운 치료 효과, 특히 상승적 치료 효과 또는 다른 놀라운 이로운 효과, 예를 들면 부작용 감소를 초래한다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면, 그 자체가 공지된 예비임상 연구, 예를 들면 실시예에 기재된 방법으로 입증될 수 있다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면, 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 통증 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 통증에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용 될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 AMPA 수용체 길항제는 경쟁적 AMPA 수용체 길항제이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, AMPA 수용체 길항제는 EGIS 8332 (7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디히드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조디아제핀-8-카르보니트릴), GYKI 47261 (4-(7-클로로-2-메틸-4H-3,10,10a-트리아자-벤조[f]아줄렌-9-일)-페닐아민), 이람파넬 (BIIR 561; N,N-디메틸-2-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페녹시]에탄아민), KRP 199 (7-[4-[[[[(4-카르복시페닐)-아미노]카르보닐]옥시]메틸]-1H-이미다졸-1-일]-3,4-디히드로-3-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2-퀴녹살린카르복실산), NS 1209 (2-[[[5-[4-[(디메틸아미노)-술포닐]페닐]-1,2,6,7,8,9-헥사히드로-8-메틸-2-옥소-3H-피롤로[3,2-h]이소퀴놀린-3-일리덴]아미노]옥시]-4-히드록시부탄산 일나트륨염, 예를 들면 WO 98/14447에 개시된 바와 같이 제조됨), 토피라메이트 (TOPAMAX, 2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-베타-D-프룩토피라노스 술파메이트, 예를 들면 US 535475에 개시된 바와 같이 제조됨), 탈람파넬 (LY-300164, (R)-7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8,9-디히드로-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로[4,5-h][2,3]벤조-디아제핀, 예를 들면 EP 492485에 개시된 바와 같이 제조됨), YM90K (6-이미다졸-1-일-7-니트로-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온), S-34730 (7-클로로-6-술파모일-2-(1H)-퀴놀리논-3-포스폰산), 조남파넬 (YM-872; (7-이미다졸-1-일-6-니트로-2,3-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일)-아세트산), GYKI- 52466 (4-(8-메틸-9H-1,3-디옥사-6,7-디아자-시클로헵타[f]인덴-5-일)-페닐아민), ZK-200775 (MPQX, (7-모르폴린-4-일-2,3-디옥소-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴녹살린-1-일메틸)-포스폰산), CP-465022 (3-(2-클로로-페닐)-2-[2-(6-디에틸아미노메틸-피리딘-2-일)-비닐]-6-플루오로-3H-퀴나졸린-4-온), SYM-2189 (4-(4-아미노-페닐)-6-메톡시-1-메틸-1H-프탈라진-2-카르복실산 프로필아미드), SYM-2206 (8-(4-아미노-페닐)-5-메틸-5H-[1,3]디옥솔로[4,5-g]프탈라진-6-카르복실산 프로필아미드), RPR-117824 ((4-옥소-2-포스포노-5,10-디히드로-4H-이미다조[1,2-a]인데노[1,2-e]피라진-9-일)-아세트산), LY-293558 (6-[2-(1H-테트라졸-5-일)-에틸]-데카히드로-이소퀴놀린-3-카르복실산), 및 1,2,3,4-테트라히드로-7-니트로-2,3-디옥소-5-퀴녹살리닐)메틸]아미노]메틸]포스폰산 탈수화물로부터 선택된다.
본 발명의 한 목적은 통증에 대해 공동으로 치료적 유효량의 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 시클로옥시제나제 억제제, 바닐로이드 수용체 길항제, 오피오이드, 트리시클릭 항우울제, 항경련제, 카텝신 S 억제제 및 GABAB 수용체 효능제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 조합물 구성성분 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 경장 또는 비경구 투여에 적합한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합요법의 제약 제제는 예를 들면, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 통상의 제약학적 매질, 예를 들면 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고형 제제, 예를 들면 분말제, 캡슐제 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.
또한, 본 발명은 통증 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용 도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 통증에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 통증이 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 통증의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 통증의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난 치성인 통증의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
토피라메이트는 성인 환자에게 약 250 내지 약 500 mg의 총 1일 투여량으로투여할 수 있다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면, "만성 신경병증성 통증 모델"과 같은 예비임상 모델에서 입증될 수 있다: 위스타(Wistar) 래트를 엔플루란으로 마취하고 작은 절개부를 한 대퇴의 중간 위쪽에 만들어 좌골 신경을 노출시켰다. 신경에서 결합 조직을 제거하고 단단히 결찰하여 신경 두께의 배측 1/3 내지 1/2를 리게이처(ligature) 내에 유지하였다. 근육 및 피부를 봉합사 및 클립으로 봉합하고 상처에 항생제 분말을 분무하였다. 이 절차는 2 내지 3일 내에 발생하는 물리적 통각과민증을 야기하고 이는 4주 이상 동안 유지된다. 물리적 통각과민증을 쐐기형 프로브 (면적 1.75 mm2)를 구비한 진통효과측정장치(analgesymeter, 우고-바실(Ugo-Basile)) 및 250 g의 한계량을 사용하여 발에 적용되는 증가하는 압자극에 대한 동측성 (결찰됨) 및 대측성 (비결찰됨) 뒷발의 발 움츠림 한계량을 측정함으로써 평가하였다. 종점이 통증 반응 (몸부림, 소리냄 또는 발 움츠림)의 최초 신호로서 간주된다. 통각과민증은 동측성 및 대측성 움츠림 한계량의 차이로 나타낸다. 투여된 화합물에 의한 발생한 통각과민증의 역전은 처치군당 6마리의 동물을 사용하여 수술 후 12 내지 14일째에 측정하였다. 원칙적으로 4개의 처치군을 구성하였다:
1) 용매, 이어서 용매.
2) 용매 예비처치, 이어서 조합물 구성성분.
3) AMPA 수용체 길항제, 이어서 용매.
4) 본 발명의 조합물 (활성 성분 각각의 적은 투여량).
발 움츠림 한계량을 약물 또는 용매를 투여하기 전에 또한 투여한 후 6시간까지 측정하였다. ANOVA, 이어서 투키 HSE 검정법(Tukey's HSD test)을 사용하여 움츠림 한계량 판독치에 대한 통계학적 분석을 실시하여 약물 처치된 동물과 시간-매칭 비히클 처치된 동물을 비교하였다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
정신분열증을 위한 조합물
본 발명은 또한 정신과/신경 장애, 특히 정신분열증의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
놀랍게도, 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 (a) 바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체 및 다른 항간질 약물로부터 선택된 항간질 약물, (b) 통상의 항정신병제 및 (c) 비정형적 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 약물의 부가 효과보다 더 크다. 게다가, 본원에 기재된 조합물을 사용하여 조합물 구성성분 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법으로 난치성인 정신분열증을 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 (a) 바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체 및 다른 항간질 약물로부터 선택된 항간질 약물, (b) 통상의 항정신병제 및 (c) 비정형적 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "바르비투레이트 및 그의 유도체"는 페노바르비탈, 펜토바르비탈, 메포바르비탈 및 프리미돈을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "벤조디아제핀"은 클로나제팜, 디아제팜 및 로라제팜을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "카르복스아미드"는 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀 및 하기 화학식 II의 화합물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
<화학식 II>
Figure 112007072639581-pct00031
(식 중, R1'은 C1-C3알킬 카르보닐을 나타냄)
본원에서 사용되는 용어 "히단토인"은 페니토인을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "숙신이미드"는 에토숙시미드, 펜숙시미드 및 메숙시미드를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "발프로산 및 다른 지방산 유도체"는 발프로산 나트륨염, 티아가빈 히드로클로라이드 일수화물 및 비가바트린을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "다른 항간질 약물"은 레베티라세탐, 라모트리진, 가바펜틴, 술티암, 펠바 메이트, 1,2,3-1H-트리아졸 (EP 114 347에 기재된 것) 및 2-아릴-8-옥소디히드로퓨린 (WO 99/28320에 기재된 것)을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "통상의 항정신병제"는 할로페리돌, 플루페나진, 티오틱센 및 플루펜틱솔을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "비정형적 항정신병제"는 클로자릴, 리스페리돈, 올란자핀, 퀘티아핀, 지프라시돈 및 아리피프라졸을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조 및 그의 제조 방법은 표준 개론서 "더 머크 인덱스"의 현행판 (예를 들면, 문헌 [M. J. O'Neil et al., ed., 'The Merck Index', 13th ed., Merck Research Laboratories, 2001]), 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생체내 시험할 수 있다.
페노바르비탈은 예를 들면, 루미날(Luminal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 프리미돈은 예를 들면, 미렙시눔(Mylepsinum™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 클로나제팜은 예를 들면, 안테렙신(Antelepsin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 디아제팜은 예를 들면, 디아제팜 데시틴(Diazepam Desitin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태 로 투여할 수 있다. 로라제팜 예를 들면, 타보르(Tavor™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 카르바마제핀은 예를 들면, 테그레탈(Tegretal™) 또는 테그레톨(Tegretol™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 옥스카르바제핀은 예를 들면, 트리렙탈(Trileptal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 옥스카르바제핀은 문헌 (예를 들면 문헌 [Schuetz H. et al., Xenobiotica (GB), 16(8), 769-778 (1986)] 참조)으로부터 널리 공지되어 있다. R1'이 C1-C3알킬 카르보닐인 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 예를 들면, US 5,753,646에 개시되어 있다. 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀은 US 3,637,661에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 10-히드록시-10,11-디히드로카르바마제핀은 예를 들면, US 6,316,417에 개시된 형태로 투여할 수 있다. 페니토인은 예를 들면, 에파누틴(Epanutin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 에토숙시미드는 예를 들면, 숙시누틴(Suxinutin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 메숙시미드는 예를 들면, 페티누틴(Petinutin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 발프로산 나트륨염은 예를 들면, 렙티란(Leptilan™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 티아가빈 히드로클로라이드 일수화물은 예를 들면, 가비트릴(Gabitril™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 비가바트린은 예를 들면, 사브릴(Sabril™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 레베티라세탐은 예를 들면, 케프라(Keppra™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투 여할 수 있다. 라모트리진은 예를 들면, 라미크탈(Lamictal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 가바펜틴은 예를 들면, 뉴론틴(Neurontin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 술티암은 예를 들면, 오스폴롯(Ospolot™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 펠바메이트는 예를 들면, 타록사(Taloxa™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. EP 114 347에 개시된 1,2,3-1H-트리아졸은 예를 들면, US 6,455,556에 개시된 형태로 투여할 수 있다. WO 99/28320에 개시된 2-아릴-8-옥소디히드로퓨린은 예를 들면, WO 99/28320에 개시된 형태로 투여할 수 있다. 할로페리돌은 예를 들면, 할로페리돌 STADA(Haloperidol STADA™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 플루페나진은 예를 들면, 프로릭신(Prolixin™)이라는 상표명으로 시판되는 그의 이염산염 형태로 투여할 수 있다. 티오틱센은 예를 들면, 나반(Navane™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 티오틱센은 예를 들면, US 3,310,553에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 플루펜틱솔은 예를 들면 그의 이염산염 형태로, 예를 들면, 에머길(Emergil™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로, 또는 그의 데카노에이트 형태로, 예를 들면 데픽솔(Depixol™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 플루펜틱솔은 예를 들면, BP 925,538에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 클로자릴은 예를 들면, 레포넥스(Leponex™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 클로자릴은 예를 들면, US 3,539,573에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 리스페리돈은 예를 들 면, 리스페르달(Risperdal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 올란자핀은 예를 들면, 지프렉사(Zyprexa™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 퀘티아핀은 예를 들면, 세로쿠엘(Seroquel™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 지프라시돈은 예를 들면, 게오돈(Geodon™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 지프라시돈은 예를 들면, GB 281,309에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 아리피프라졸은 예를 들면, 아빌리피(Abilify™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 아리피프라졸은 예를 들면, US 5,006,528에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물은 예를 들면, WO 98/17672로부터 공지되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자 의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 AMPA 길항제 및 (a) 바르비투레이트 및 그의 유도체, 벤조디아제핀, 카르복스아미드, 히단토인, 숙신이미드, 발프로산 및 다른 지방산 유도체 및 다른 항간질 약물로부터 선택된 항간질 약물, (b) 통상의 항정신병제 및 (c) 비정형적 항정신병제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)을 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약학적 활성 성분 중 하나만을 이용하는 단일요법과 비교하여 이로운 치료 효과, 특히 상승적 치료 효과 또는 다른 놀라운 이로운 효과, 예를 들면 부작용 감소를 초래한다.
본 발명의 조합물의 항정신병성 효능은 예를 들면 그 자체가 공지된 예비임상 연구, 예를 들면 본원에 기재된 방법으로 입증될 수 있다.
본 발명의 조합물의 항정신병성 효능은 표준 시험, 예를 들면 암페타민-유발된 과다이동 시험에서 나타난다. 암페타민-유발된 과다이동의 차단은 항정신분열증 활성에 대한 선별 패러다임으로 널리 공지되어 있다.
수컷 래트를 사용하였다. 원칙적으로 4개의 처치군을 구성하였다:
1) 이동 운동에 대한 AMPA 수용체 길항제의 효과를 연구하기 위해, AMPA 수용체 길항제, 이어서 용매 2 및 용매 3.
2) 이동 운동에 대한 조합물 구성성분의 효과를 연구하기 위해, 용매 1, 조합물 구성성분 및 용매 3.
3) 과다이동 운동의 유도를 연구하기 위해, 용매 1, 용매 2, 이어서 암페타민.
4) AMPA 수용체 길항제, 이어서 용매 2 및 암페타민.
5) 용매 1, 이어서 조합물 구성성분 및 암페타민.
6) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분을 한계량에 근접한 투여량으로 투여함), 이어서 용매 3.
7) 본 발명의 조합물 (각각의 활성 성분을 한계량에 근접한 투여량으로 투여함), 이어서 암페타민.
8) 용매 1 - 용매 2 - 용매 3.
래트를 이들 예비처치군 (n=10/투여군)에 무작위 배정하였다. 약물을 SDZ 220-581의 15분 전에 피하 (s.c.) 투여하였다. 동물에게 암페타민을 투여한 직후에, 동물을 60분 동안 운동 모니터에 넣어두었다. 이동 운동을 최초 30분에 걸쳐서 분석하였다.
조합물 구성성분의 각각의 활성 성분의 한계 투여량을 사용하였다. 암페타민을 1 mg/kg s.c. 투여하였다. 운동을 비디오트랙킹 시스템으로 기록하였다. 동물은 보통의 12/12시간 낮-밤 주기하에 있고, 조명을 06:00시에 켰다. 실험을 07:00 내지 15:00시 사이에 희미한 조명의 룸에서 실시하였다. 동물을 회색 폴리비닐클로라이드 플라스틱으로 제작된 둥근 아레나 (직경 42 cm, 높이 32 cm)에 넣었다. 카메라를 4마리의 동물 (아레나당 1마리)이 동시에 녹화될 수 있도록 배치하였다.
군들 사이의 비교를 본페로니 절차를 사용하여 복수 시험에 대해 보정하는 스튜던트 t-검정법(Student's t-test)으로 실시하였다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 또한, 예를 들면 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 정신분열증 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 정신분열증에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적 으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
본 발명의 조합물은 특히 정신분열증 및/또는 정신병의 양성 증상, 음성 증상, 기분 증상 및/또는 인지 증상의 치료에서 이점을 제공한다. 또한, 본 발명의 조합물 몇몇은 정신분열증 환자의 충동적인 및/또는 폭력적인 행동의 제어에 이로운 효과를 나타낸다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 정신분열증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 목적은 정신분열증에 대해 공동으로 치료적 유효량의 1종 이상의 AMPA 길항제, 상기 특정한 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 경장 또는 비경구 투여에 적합한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합요법의 제약 제제는 예를 들면, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 통상의 제약학적 매질, 예를 들면 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고형 제제, 예를 들면 분말제, 캡슐제 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.
또한, 본 발명은 정신분열증 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 정신분열증에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 정신분열증을 앓고 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 정신분열증의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 정신분열증의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난 치성인 정신분열증의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
페노바르비탈은 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 1 내지 약 3 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 3 내지 약 4 mg의 총 1일 투여량을 2개의 별개의 단위로 분할하여 투여할 수 있다.
프리미돈은 성인 환자 및 9세 이상의 아동에게 0.75 내지 1.5 g의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
클로나제팜은 성인 환자에게 약 3 내지 약 8 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 0.5 내지 약 3 mg의 총 1일 투여량을 3 또는 4개의 별개의 단위로 분할하여 투여할 수 있다.
디아제팜은 성인 환자에게 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
로라제팜은 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 0.044 mg 내지 약 0.05 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
카르바마제핀은 성인 환자에게 약 600 내지 약 2000 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 6세 초과의 소아과 환자에게 약 400 내지 약 600 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
옥스카르바제핀은 성인 환자에게 약 600 내지 약 2400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 30 내지 약 46 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
페니토인은 성인 환자에게 약 100 내지 약 300 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 약 100 내지 약 200 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
에토숙시미드는 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 15 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 20 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
발프로산 나트륨염은 성인 환자에게 체중 1 kg당 약 20 mg의 총 1일 투여량 으로 투여할 수 있고, 소아과 환자에게 체중 1 kg당 약 30 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
티아가빈 히드로클로라이드 일수화물은 성인 환자에게 약 15 내지 약 70 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
비가바트린은 성인 환자에게 약 2 내지 약 3 g의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
레베티라세탐은 16세 초과의 환자에게 약 1000 내지 약 3000 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
라모트리진은 12세 초과의 환자에게 약 100 내지 약 200 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
가바펜틴은 환자에게 약 900 내지 약 2400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
술티암은 환자에게 체중 1 kg당 약 5 내지 약 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
펠바메이트는 14세 초과의 환자에게 약 2400 내지 약 3600 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
토피라메이트는 성인 환자에게 약 250 내지 약 500 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
클로자릴은 성인 환자에게 약 300 내지 약 900 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
할로페리돌은 환자에게 약 2.5 내지 약 30 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
올란자핀은 환자에게 약 2.5 내지 약 20 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
퀘티아핀은 환자에게 약 500 내지 약 600 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
리스페리돈은 환자에게 약 2 내지 약 6 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
{[(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-메틸}-포스폰산은 환자에게 약 60 내지 약 400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
탈람파넬은 환자에게 25 내지 약 75 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
이명을 위한 조합물
본 발명은 또한 신경 장애, 특히 이명의 치료에 적합한 조합물에 관한 것이다.
이명은 귀나 머리 내부에서의 시끄러운 소리, 윙윙거리는 소리, 딸깍소리, 메아리, 쉿소리 또는 고음의 울리는 소리에 대한 의학 용어이다. 이명은 한쪽 귀 또는 양쪽 귀에서 지속적일 수 있거나 또는 간헐적으로 발생할 수 있다. 이명이 어떻게 발생하는 지에 대한 수많은 이론이 있지만, 그의 발생에 관한 과학적인 일 치된 의견은 없다. 이명의 몇몇 원인은 두부 강타, 다량의 아스피린 투여, 빈혈증, 소음 노출, 스트레스, 이구전색, 고혈압증 및 특정 유형의 약제 및 종양으로부터 기인한다.
놀랍게도, 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 항불안 약물, 항우울제, 항히스타민제, 항경련제, 혈관확장제, 아연염 및 마취제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 조합물의 효과는 조합된 약물의 부가 효과보다 더 크다. 게다가, 본원에 기재된 조합물을 사용하여 조합물 구성성분 중 하나를 단독으로 사용하는 단일요법으로 난치성인 이명을 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 항불안 약물, 항우울제, 항히스타민제, 항경련제, 혈관확장제, 아연염 및 마취제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "항불안 약물"은 알프라조람을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항우울제"는 노르트립틸린 (N-메틸-3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)프로필아민)을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "항경련제"는 옥스카르바제핀을 포함하나, 이로 한 정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "마취제"는 리도카인을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "혈관확장제"는 펜톡시필린을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아연염"은 황산아연을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
토피라메이트는 예를 들면, 토파맥스(Topamax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물은 예를 들면, WO 98/17672로부터 공지되어 있다. 알프라조람은 예를 들면, 크사낙스(Xanax™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 노르트립틸린은 예를 들면, 노르트릴렌(Nortrilen™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 옥스카르바제핀은 예를 들면, 트리렙탈(Trileptal™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 리도카인은 그의 염산염 형태로, 예를 들면 헤웨뉴랄(Heweneural™)이라는 상표명으로 주사액으로서 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 황산아연은 예를 들면, 징크-산도즈(Zink-Sandoz™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 펜톡시필린은 예를 들면, 트렌탈(Trental™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생체내 시험할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 둥시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고 자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 항불안 약물, 항우울제, 항히스타민제, 항경련제, 혈관확장제, 아연염 및 마취제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)을 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약학적 활성 성분 중 하나만을 사용하는 단일요법과 비교하여 이로운 치료 효과, 특히 상승적 치료 효과 또는 다른 놀라운 이로운 효과, 예를 들면 부작용 감소를 초래한다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 예를 들면 그 자체가 공지된 예비임상 연구, 예를 들면 본원에 기재된 방법으로 입증될 수 있다.
본 발명의 조합물의 이명에 대한 활성은 표준 시험, 예를 들면 살리실레이트-유발된 이명 모델에서 나타날 수 있다.
장기간에 걸친 살리실레이트 노출은 이명 발생과 관련있는, 래트 하구 (IC) 에서의 글루탐산 탈탄산효소 (GAD) 발현의 상향조절을 초래하는 것으로 설명되었다 (문헌 [C. A. Bauer et al., Hearing Research 147 (2000) 175-182]). 또한, 패치 클램프(patch clamp) 기록법 기술을 이용한 청신경 뉴런으로부터의 전기생리학적 기록 (문헌 [D. Peruzzi et al. Neuroscience 101 (2000) 403-416], 문헌 [X. Lin et al., Journal of Neurophysiology 79 (1998) 2503-2512]) 및 단일 뉴런 기록 (문헌 [J. J. Eggermont and M. Kenmochi, Hearing Research 117 (1998) 149-160])은 뉴런의 흥분성이 살리실레이트 및 퀴닌 처치 후에 변화한다는 것을 보여주었다.
살리실레이트 또는 퀴닌의 투여는 세포외 전기생리학적 기록법 기술에 의해 측정된 청신경 뉴런의 발화율 증가를 초래하였다. 시험관내 전기생리학적 기록법 기술을 사용하여 살리실레이트로의 수퍼퓨전(superfusion)은 기록된 뉴런의 흥분성을 증가시켰다. 약 1 nM 내지 100 μM의 농도로 본 발명의 조합물을 투여하면, 살리실레이트의 효과가 역전되었다.
본 발명의 조합물의 약리 활성은 또한, 예를 들면 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 이명 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 이명에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용 될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 이명의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 목적은 이명에 대해 공동으로 치료적 유효량의 1종 이상의 AMPA 길항제 및 항불안 약물, 항우울제, 항히스타민제, 항경련제, 혈관확장제, 아연염 및 마취제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 경장 또는 비경구 투여 또는 이명이 나타나는 귀에의 국소 적용에 적합한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합요 법의 제약 제제는 예를 들면, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 통상의 제약학적 매질, 예를 들면 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고형 제제, 예를 들면 분말제, 캡슐제 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.
단위 투여 형태는 예를 들면 활성 성분을 약 2.5 mg 내지 약 500 mg 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 이명 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 이명에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 이명을 앓고 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 이명의 치료에 동 시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 이명의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난치성인 이명의 치료에 사용된다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수 의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
토피라메이트는 성인 환자에게 약 250 내지 약 500 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다. {[(7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-5-일메틸)-아미노]-메틸}-포스폰산은 환자에게 약 60 내지 약 400 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
치매의 치료에 적합한 뇌신경강화제를 포함하는 조합물
본 발명은 또한 치매의 치료에 적합한 뇌신경강화제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
놀랍게도, 치매는 뇌신경강화제와의 조합물로 AMPA 수용체 길항제를 투여함으로써 치료될 수 있다. 따라서, 본 발명은 뇌신경강화제와의 조합물로 유효량의 AMPA 수용체 길항제를 치매의 치료 및/또는 예방이 필요한 인간을 비롯한 온혈동물에 투여하는 단계를 포함하는 치매의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치매"는 정신병적 증상을 동반하거나 또는 정신병적 증상이 나타나지 않는 알츠하이머형 치매를 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 특히, 본원에 기재된 방법 및 물질은 이러한 유형의 치매에서 관찰되는 행동 장애의 치료에 적합하다.
본원에서 사용되는 용어 "뇌신경강화제"는 뇌신경강화성 식물 추출액, 칼슘 길항제, 콜린에스테라제 억제제, 디히드로에르고톡신, 니세르골린, 피라세탐, 퓨린 유도체, 피리틴올, 빈카민 및 빈포세틴을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 조합물 구성성분은 콜린에스테라제 억제제이다.
본원에서 사용되는 용어 "뇌신경강화성 식물 추출액"은 은행나무 잎 추출액을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "칼슘 길항제"는 신나리진 및 니모디핀을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "콜린에스테라제 억제제"는 도네페질 히드로클로라이드, 리바스티그민 및 갈란타민 히드로브로마이드를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "퓨린 유도체"는 펜티필린을 포함하나, 이로 한정되지는 않는다.
은행나무 잎 추출액은 예를 들면, 징코딜라트(Ginkodilat™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 패키지 삽입물에 의해 제공된 정보에 따라 투여할 수 있다. 신나리진은 예를 들면, 신나리진 포르테-라티오팜(Cinnarizin forte-ratiopharm™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 니모디핀은 예를 들면, 니모탑(Nimotop™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 도네페질 히드로클로라이드는 예를 들면, 아리셉트(Aricept™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투 여할 수 있다. 리바스티그민은 US 5,602,176에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 리바스티그민은 예를 들면, 엑셀론(Exelon™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 갈란타민 히드로브로마이드는 예를 들면, 레미닐(Reminyl™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 디히드로에르고톡신은 예를 들면, 히데르긴(Hydergin™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 니세르골린은 예를 들면, 세르미온(Sermion™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 피라세탐은 예를 들면, 세레브로포르테(Cerebroforte™)라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 펜티필린은 예를 들면, 코살돈(Cosaldon™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 피리틴올은 예를 들면, 엔세파볼(Encephabol™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다. 빈포세틴은 예를 들면, 카빈톤(Cavinton™)이라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있다.
본원에서 언급된 코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 성분의 구조는 표준 개론서 "더 머크 인덱스"의 현행판, 또는 데이터베이스, 예컨대 국제 특허 (예컨대 IMS 국제 공개)로부터 알 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참조로 포함된다. 당업자라면 활성 성분을 충분히 확인할 수 있고, 이들 참조문헌을 토대로 또한 제조할 수 있으며 표준 시험 모델에서 제약학적 지시 및 성질을 시험관내 및 생체내 시험할 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 1종 이상의 뇌신경강화제 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 유리 형태로 또는 제약 상 허용되는 염 형태로 존재함) 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 조합물, 예컨대 복합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "복합 제제"는 특히, 상기 정의된 제1 및 제2 활성 성분이 독립적으로 또는 구분되는 양의 성분들을 함유한 상이한 고정 조합물을 사용함으로써, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서 "구성요소들의 키트"를 정의한다. 구성요소들의 키트의 구성요소들은 이어서 예를 들면, 구성요소들의 키트의 어느 구성요소에 대하여 상이한 시점에 또한 동일하거나 상이한 시간 간격으로 시간순으로 시차를 두거나 또는 동시에 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, 시간 간격은 구성요소들의 조합된 사용시 치료되는 질환에 대한 효과가 활성 성분들 중 어느 하나만을 사용함으로써 얻어지는 효과보다 크도록 선택된다. 복합 제제로 투여될 활성 성분 1 대 활성 성분 2의 총량의 비율은 예를 들면, 환자의 연령, 성별, 체중 등 때문에 상이할 수 있는 치료할 환자 하위-집단의 요구사항 또는 단일 환자의 요구사항에 대처하기 위해 다를 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 이로운 효과, 예를 들면 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증대, 특히 상승작용, 예를 들면 부가효과 이상의 상승작용, 또다른 유익한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분 중 하나 또는 둘다의 비효과적인 투여량으로 조합된 치료 효과, 및 특히 제1 및 제2 활성 성분의 강력한 상승작용이 있다.
방법의 논의에서, 활성 성분의 언급은 또한 제약상 허용되는 염을 포함하고자 함이 이해될 것이다. 이들 활성 성분이 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 활성 성분은 산 부가염을 형성할 수 있다. 필요에 따라 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염 또한 형성될 수 있다. 산 기 (예를 들면 COOH)를 갖는 활성 성분은 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물 형태로 사용될 수 있거나 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
1종 이상의 AMPA 수용체 길항제 및 1종 이상의 뇌신경강화제 (여기서, 활성 성분들은 각각의 경우에 1개 이상의 염-형성기가 존재한다면 제약상 허용되는 염 형태로 또는 유리 형태로 존재함)를 포함하는 제약 조합물을 이하 본 발명의 조합물이라 할 것이다.
AMPA 수용체 길항제 또는 본 발명의 조합물의 약리 활성은 또한, 예를 들면 임상 연구에서 입증될 수 있다. 이러한 임상 연구는 바람직하게는 알츠하이머병 환자의 이중 맹검법 무작위 임상 연구이다. 이러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분들의 상승작용을 입증한다. 알츠하이머병에 대한 이로운 효과는 이들 연구의 결과를 통해 직접적으로 또는 당업자에게 그 자체가 공지된 연구 계획을 변경함으로써 측정될 수 있다. 연구는 특히 활성 성분을 사용하는 단일요법과 본 발명의 조합물의 효과를 비교하는데 적합하다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있다는 것인데, 예를 들면 투여량은 종종 보다 소량이 필요할 뿐만 아니라 보다 낮은 빈도로 투여되거나, 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 이들이 사용될 수 있다는 것이다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구에 따른 것이다. 본 발 명의 조합물은 특히 단일요법으로 난치성인 치매의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 목적은 치매에 대해 공동으로 치료적 유효량의 1종 이상의 AMPA 수용체 길항제, 1종 이상의 뇌신경강화제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제1 및 제2 활성 성분은 한 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 함께, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 치료 유효량의 1종 이상의 약리학적 활성 성분을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 특히 경장 또는 비경구 투여에 적합한 담체와의 조합물로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물 (온혈동물)에 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 본 발명의 투여 형태의 바람직한 투여 경로는 경구를 통한 것이다.
신규 제약 조성물은 예를 들면, 약 10％ 내지 약 100％, 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％의 활성 성분을 함유한다. 경장 또는 비경구 투여를 위한 조합요법의 제약 제제는 예를 들면, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 및 추가로 앰플이다. 달리 언급하지 않는다면, 이들은 그 자체가 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 유효량이 복수 투여 단위의 투여에 의해 달성될 수 있으므로 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 활성 성분 또는 활성 성분들의 단위 함량 그 자체가 유효량을 구성할 필요는 없다는 것을 이해할 것이다.
경구 투여 형태를 위한 조성물 제조시, 통상의 제약학적 매질, 예를 들면 물, 글리콜, 오일 또는 알코올; 또는 담체, 예컨대 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등 (경구 고형 제제, 예를 들면 분말제, 캡슐제 및 정제의 경우)이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 이들의 투여의 용이함 때문에, 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이고, 이 경우 고형 제약학적 담체가 분명히 사용된다.
추가로, 본 발명은 치매 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 치매에 대해 공동으로 치료적 유효량으로 본 발명의 조합물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 치매를 앓고 있는 온혈동물의 치료 방법을 제공하고, 여기서 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다.
게다가, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 조합물을, 치매의 치료에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하는 것에 대한 지침서와 함께 포함하는 시판용 패키지를 제공한다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물은 단일요법으로 난치성인 치매의 치료에 사용된다.
특히, 본 발명의 조합물의 치료 유효량의 각각의 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 또한 임의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 치매의 치료 방법은 공동으로 치료적 유효량, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 1일 투여량으로 동시에 또는 임의 순서로 순차적으로 (i) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 활성 성분의 투여 및 (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제2 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개개의 활성 성분은 요법 진행 중에 상이한 때에 개별적으로 또는 나누어서 또는 단일 조합물 형태로 동시에 투여될 수 있다. 용어 "투여"는 또한 생체내에서 활성 성분으로 전환되는 활성 성분의 프로드러그의 사용을 포함한다. 따라서 본 발명은 모든 이러한 동시 치료법 또는 교대 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 하고 용어 "투여"는 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 활성 성분 각각의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 증상의 중증도에 따라 다를 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 용법은 투여 경로, 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사라면 증상의 진행을 방지하거나, 방해하거나 저지하기 위해 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 발휘하는 범위 내의 활성 성분 농도를 달성하는데 있어서 최적의 정확성이 표적 부위에 대한 활성 성분 이용률의 동력학을 기초로 한 용법을 요한다. 이는 활성 성분의 분포, 평형 및 제거의 고려를 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합물 구성성분이 시판되는 단일 약물 형태로 사용되는 경우, 그의 투여량 및 투여 방식은 본원에서 달리 언급하지 않는다면, 본 원에 기재된 이로운 효과를 초래하기 위해 각각의 시판 약물의 패킷 인쇄물에 제공된 정보에 따라 적용될 수 있다.
신나리진은 환자에게 약 75 내지 약 150 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
니모디핀은 환자에게 약 60 내지 약 120 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
도네페질 히드로클로라이드는 환자에게 약 5 mg 내지 10 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
리바스티그민은 환자에게 약 6 내지 약 12 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
갈란타민은 환자에게 약 12 내지 24 mg의 총 1일 투여량으로, 예를 들면 12 mg을 1일 2회 투여할 수 있다.
디히드로에르고톡신은 그의 메탄술포네이트 형태로 환자에게 약 4 mg 내지 10 mg의 총 1일 투여량으로, 예를 들면 약 8 mg을 투여할 수 있다.
니세르골린은 그의 타르트레이트 형태로 근육내 주사에 의해 환자에게 약 4 mg 내지 8 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
피라세탐은 환자에게 약 1200 내지 5000 mg의 총 1일 투여량으로, 예를 들면 1일 4800 mg을 투여할 수 있다.
펜티필린은 환자에게 약 400 내지 800 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
피리틴올은 그의 염산염 형태로 환자에게 약 600 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
빈포세틴은 환자에게 약 10 내지 15 mg의 총 1일 투여량으로 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 명세서 전반에 걸쳐 기재된 본 발명을, 제한함이 없이 예시한다.
하기 약어가 사용되었다:
CNQX 7-니트로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살린-6-카르보 니트릴
d 일
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄
DMSO 디메틸 술폭사이드
equiv 당량
ESI-MS 전자분무 이온화 질량 스펙트럼
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
H 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IR 적외선 흡수 분광법
MeOH 메탄올
min 분
융점 융점
MPLC 중압 액체 크로마토그래피
m/z 질량/전하 비율
RP 역상
rt 체류 시간
r.t. 실온
SPL 음압 수준
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1: N-(6-아세틸-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산
Figure 112007072639581-pct00032
MeOH (600 mL) 중의 2-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 (100 g, 425 mmol)의 용액을 탄소상 팔라듐 (10％)으로 처리하고 혼합물을 수소하에 (7 bar) 실온에 서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 (87.2 g, 425 mmol, 100％)을 황색 고형물로서 제공하였다; 융점 172-173℃, ESI-MS: m/z 206 [M+H]+.
2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00033
MeOH (1000 mL) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 (72.0 g, 351 mmol)의 용액에 진한 황산 (50 mL)을 적가하였다. 혼합물을 질소하에 16 시간 동안 환류 온도로 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공하에서 그의 부피의 ¼로 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc에 녹이고, 물, 10％ 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 이어서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 9:1)에 의한 정제로 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (57.8 g, 264 mmol, 75％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 59℃, ESI-MS: m/z 218 [M-H]-.
2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00034
EtOH (1560 mL) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (51.5 g, 235 mmol), 요오드 (55.1 g, 217 mmol) 및 황산은 (73.3 g, 234 mmol)의 혼합물을 질소하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 여과하고 여과물을 EtOAc로 희석하고 10％ 티오황산나트륨 수용액으로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (67.5 g, 196 mmol, 83％)를 갈색 고형물로서 제공하였다; 융점 101-103℃, ESI-MS: m/z 346 [M+H]+.
2-아세틸아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00035
톨루엔 (400 mL) 중의 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (42.0 g, 122 mmol)의 용액을 아세트산 무수물 (12.8 mL, 135 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소하에 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 적은 분량의 탄산수소나트륨을 첨가하여 혼합물을 중성으로 만들고, 유기층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중에서 재결정화하여 2-아세틸아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (43.4 g, 112 mmol, 92％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 96-98℃, ESI-MS: m/z 388 [M+H]+.
2-아세틸아미노-5-(1-에톡시-비닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00036
디옥산 (100 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (17.8 g, 46.1 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (2.67 g, 2.30 mmol) 및 트리부틸-(에톡시비닐)-주석 (25.0 g, 69.2 mmol)의 용액을 질소하에 20 시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 3:1)로 정제하여 조 2-아세틸아미노-5-(1-에톡시-비닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 오렌지색 고형물로서 제공하였다; 융점 65-73℃, ESI-MS: m/z 332 [M+H]+. 이 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
5-아세틸-2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00037
THF (100 mL) 중의 상기로부터의 조 2-아세틸아미노-5-(1-에톡시-비닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르의 용액을 염산 수용액 (1 N, 50 mL)으로 처리하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물로 1회 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 5-아세틸-2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤 조산 메틸 에스테르 (2단계에 걸쳐서 10.7 g, 35.1 mmol, 76％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 66-69℃, ESI-MS: m/z 326 [M+Na]+.
5-아세틸-2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00038
MeOH (120 mL)/물 (24 mL) 중의 5-아세틸-2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (11.5 g, 37.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 진한 황산 (15.0 mL, 271 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 질소하에 45 분 동안 환류 온도로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 1회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 5-아세틸-2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (9.87 g, 37.8 mmol, 정량적)를 백색 고형물로서 제공하였다; 융점 118-121℃, ESI-MS: m/z 262 [M+H]+.
N-(6-아세틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00039
THF (250 mL) 중의 5-아세틸-2-아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (10.2 g, 39.0 mmol)의 용액을 (CCl3O)2CO (3.86 g, 12.9 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이 용액에 Et3N (5.55 mL, 39.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH3SO2NHNH2 (4.38 g, 39.0 mmol)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (1 M, 78 mL, 78.0 mmol)을 그 후에 첨가하고 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 3 내지 4까지 수성 염산 (4 N)으로 산성화하고, 이어서 EtOAc로 희석하였다. 이어서 물로 1회 세척한 다음, 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 생성물이 침전될 때까지 농축시켰다. 현탁액을 이어서 0℃로 냉각시킨 다음 여과하였다. 백색 고형물을 진공하에 건조시켜 N-(6-아세틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (12.1 g, 33.2 mmol, 85％)를 제공하였다; 융점 258-265℃, ESI-MS: m/z 366 [M+H]+.
실시예 2: N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00040
THF (150 mL)/MeOH (150 mL) 중의 N-(6-아세틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (12.1 g, 33.1 mmol)의 용액을 질소하에 실온에서 18 시간에 걸쳐서 수소화붕소나트륨 (25.0 g, 660 mmol)으로 일부분씩 처리하였다. 이어서 현탁액을 얼음/진한 EtOAc의 혼합물에 부었다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, DCM/MeOH 9:1)로 정제하여 무색 결정체를 수득하였고, 이를 EtOAc 중에서 재결정화하여 N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (8.85 g, 24.1 mmol, 73％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 263-268℃.
Figure 112007072639581-pct00041
N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (5.28 g, 144 mmol)의 라세미체 혼합물을 키랄 정제용 HPLC (키라셀(Chiracel) OJ, 헥산/EtOH 7:3, 1.0 mL/분)로 정제하여 거울상이성질체 1: (S)-N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (체류 시간 8.99분, [α]589 = -39.3) 2.34 g (63.7 mmol) 및 거울상이성질체 2: (R)-N-[6-(1-히드록시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (체류 시간 12.77분, [α]589 = +38.8) 2.05 g (55.8 mmol)을 제공하였다.
실시예 3: N-[6-(1- 메톡시 -에틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일]- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00042
THF (10 mL) 중의 5-아세틸-2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.3 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (10％) 100 mg의 현탁액을 수소하에 (5 bar) 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (917 mg, 3.0 mmol, 91％)를 백색 고형물로서 제공하였다; 융점 120-122℃, ESI-MS: m/z 306 [M+H]+.
2-아미노-5-(1-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00043
DCM (6 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (600 mg, 1.97 mmol) 및 Et3N (412 μL, 3.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (194 μL, 2.46 mmol)로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였고, 이를 MeOH에 녹였다. 이 용액을 60 시간 동안 실온에서 정치하였다. 그 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고 조 생성 물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 2-아미노-5-(1-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (196 mg, 0.71 mmol, 36％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 112-114℃, ESI-MS: m/z 278 [M+H]+.
N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00044
THF 중의 2-아미노-5-(1-메톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (190 mg, 0.69 mmol)의 용액을 (CCl3O)2CO (178 mg, 0.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 아르곤하에 15 분 동안 교반하였다. 이 용액에 Et3N (84 μL, 0.6 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 이어서 혼합물을 CH3SO2NHNH2 (66 mg, 0.6 mmol)로 처리하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (1 M, 3 mL, 3 mmol)을 그 후에 첨가하고 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 3 내지 4까지 수성 염산 (4 N)으로 산성화한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 이어서 유기상을 물로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 담황색 고형물을 제공하였고, 이를 EtOAc에 용해시켰다. 그 후에, 백색 생성물이 침전될 때까지 펜 탄을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 16 시간 동안 정치한 다음, 백색 고형물을 여과하고 진공하에 60℃에서 건조시켜 N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (180 mg, 0.47 mmol, 68％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 233-236℃, ESI-MS: m/z 382 [M+H]+.
키랄 크로마토그래피를 이용하여 라세미체를 분리하여 2개의 거울상이성질체를 수득하였다. 머크-히타치 L-4500 다이오드 어레이 검출기(Merck-Hitaschi L-4500 Diode Array detector) 및 머크-히타치 라롬(Merck-Hitaschi Lahrom) D-7000 분광계에 연결된 머크-히타치 L-6200A 펌프, 50 μL 루프 주입 밸브 및 헥산/에탄올/메탄올 90:5:5 + 0.1％ 트리플루오로아세트산의 혼합물이 전개되는 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 컬럼 (250 x 4.6 mm)을 포함하는 시스템을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 용매 유량은 0.5 mL/분이었다. 거울상이성질체 1: 체류 시간 = 48.19 분, 거울상이성질체 2: 체류 시간 = 52.56 분.
실시예 4: N-[6-(1- 에톡시 -에틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-(1-에톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00045
EtOH (5 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.64 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 일수화물 (100 mg, 0.518 mmol)로 처리하고 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 녹이고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 5:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (270 mg, 57％)을 무색 결정체로서 제공하였다; 융점: 100-103℃, API-ES: m/z 292 [M+H]+.
N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00046
N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드에 대하여 기재된 것과 동일한 절차에 따라 2-아미노-5-(1-에톡시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.857 mmol)를 무색 포말체로서의 N-[6-(1-에톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (272 mg, 80％)로 전환하였다; 융점: 105-112℃, API-ES: m/z 396 [M+H]+.
실시예 5: N-[6-(1- 이소프로폭시 -에틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스 테르
Figure 112007072639581-pct00047
THF (40 mL) 중의 5-아세틸-2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 13.2 mmol)의 용액을 Pd-C (10％, 250 mg) 상에서 실온에서 2 시간에 걸쳐서 수소화하였다. 반응 혼합물을 소결 깔때기 상에서 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (3.66 g, 91％ 수율)을 무색 결정체로서 제공하였다; 융점: 120-123℃, ESI-MS: m/z 306 [M+H]+.
2-아미노-5-(1-이소프로폭시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00048
i-PrOH (5 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.64 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 일수화물 (99.9 mg, 0.517 mmol)을 첨가하여 처리하고 80℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 5:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 생성물 (69 mg, 14％ 수율)을 무 색 결정체로서 제공하였다; 융점: 87-90℃, API-ES: m/z 306 [M+H]+.
N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00049
N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라서 2-아미노-5-(1-이소프로폭시-에틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (65 mg, 0.213 mmol)를 무색 포말체로서의 N-[6-(1-이소프로폭시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (52 mg, 60％ 수율)로 전환하였다; 융점: 110-115℃, API-ES: m/z 410 [M+H]+.
머크-히타치 L-4500 다이오드 어레이 검출기 및 머크-히타치 라롬 D-7000 분광계에 연결된 머크-히타치 L-6200A 펌프, 50 μL 루프 주입 밸브 및 헥산/에탄올 90:10 + 0.1％ 트리플루오로아세트산의 혼합물이 전개되는 키랄팩(Chiralpak) AS-H 컬럼 (250 x 4.6 mm)을 포함하는 시스템을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 용매 유량은 1.0 mL/분이었다. 거울상이성질체 1: 체류 시간 = 9.68 분, 거울상이성질체 2: 체류 시간 = 13.84 분.
실시예 6: N-(2,4- 디옥소 -6- 프로피오닐 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나 졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00050
건조 톨루엔 (72 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (18.0 g, 46.5 mmol)의 용액을 초음파조에서 5 분 동안 탈기하였다. 이어서 용액을 트리부틸(비닐)주석 (28 mL, 93 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (2.77 g, 2.33 mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 칼륨 플루오라이드 이수화물 (22 g)을 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 실리카겔의 짧은 패드 상에서 여과하였다. 필터를 디에틸 에테르로 세척하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산에 녹이고 현탁액을 여과하였다. 여과물을 진공하에 다시 농축시키고 실온에서 7 일 동안 정치하였다. 형성된 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 앞서 단리된 생성물과 합하여 2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르 (10.0 g, 34.8 mmol, 75％)를 베이지색 고형물로서 제공하였다; 융점 79-81℃, ESI-MS: m/z 288 [M+H]+.
2-아세틸아미노-5-포르밀-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00051
DCM (70 mL) 중의 2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-5-비닐-벤조산 메틸 에스테르 (708 mg, 2.46 mmol)의 용액을 -68℃로 냉각시키고 진녹색이 될 때까지 오존 유동을 혼합물을 통해 통과시켰다. 이어서 산소 유동을 30 분 동안 혼합물을 통해 통과시키고 디메틸 술파이드 (360 μL, 4.86 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 트리페닐포스핀 (327 mg, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 아르곤하에 60 시간 동안 정치하였다. 이어서 진공하에 농축시키고 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 100:0 → 80:20)로 정제하여 2-아세틸아미노-5-포르밀-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (591 mg, 2.04 mmol, 83％)를 베이지색 분말로서 수득하였다; 융점 106-108℃, ESI-MS: m/z 290 [M+H]+.
2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00052
건조 디에틸 에테르 (29 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-포르밀-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (840 mg, 2.90 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 에틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1 M, 5.8 mL, 5.8 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 1회 추출한 다음, 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 80:20 → 70:30)로 정제하여 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (262 mg, 0.82 mmol, 28％)를 백색 고형물로서 제공하였다; 융점 120-122℃, ESI-MS: m/z 320 [M+H]+.
2-아세틸아미노-5-프로피오닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00053
DCM (1.3 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (262 mg, 0.82 mmol)의 용액을 DCM (2.6 mL) 중의 데스-마르틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane; 556 mg, 1.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 수성 티오황산나트륨에 붓고 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 그 후에, 유기상을 수성 탄산수소칼륨 (pH=8)으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 조 2-아세틸아미노-5-프로피오닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다, ESI-MS: m/z 318 [M+H]+.
2-아미노-5-프로피오닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00054
MeOH (2.6 mL) 및 물 (0.54 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-프로피오닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (260 mg, 0.82 mmol)의 용액을 진한 황산 (0.26 mL)으로 처리하고, 혼합물을 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 (pH=8)으로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 100:0 → 80:20)로 정제하여 2-아미노-5-프로피오닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (185 mg, 0.67 mmol, 82％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 141-144℃, ESI-MS: m/z 276 [M+H]+.
N-(2,4-디옥소-6-프로피오닐-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00055
THF (2.6 mL) 중의 2-메틸-5-프로피오닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (180 mg, 0.65 mmol)의 용액을 (CCl3O)2CO (65.3 mg, 0.22 mmol)로 아르곤하에 실온에서 처리하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고 Et3N (91 μL, 0.65 mmol) 를 첨가하였다. 현탁액을 3 시간 동안 더 교반하고 CH3SO2NHNH2 (73.5 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후에, 수산화나트륨 수용액 (1 N, 0.87 mL)을 첨가하고 황색 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물의 pH를 염산 수용액 (1 N)을 이용하여 4 내지 5로 조정한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 유기상을 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 DCM 중에서 재결정화하여 N-(2,4-디옥소-6-프로피오닐-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (195 mg, 0.51 mmol, 79％)를 백색 고형물로서 제공하였다; 융점 234-236℃, ESI-MS: m/z 380 [M+H]+.
실시예 7: N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나 졸린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00056
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 N-(2,4-디옥소-6-프로피오닐-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (50 mg, 0.132 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (80 mg, 2.11 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 이어서 EtOAc 및 물로 희석하고 pH를 염산 수용액 (1 N)을 이용하여 4 내지 5로 조정하였다. 유기상을 분리하고 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 플 래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60, DCM/MeOH 100:0 → 90:10)로 조 생성물을 정제하여 N-[6-(1-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (39 mg, 0.102 mmol, 78％)를 백색 분말로서 수득하였다; 융점 219-222℃.
Figure 112007072639581-pct00057
실시예 8: N-[2,4- 디옥소 -6-(1- 프로폭시 -프로필)-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나 졸린-3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-(1-프로폭시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00058
1-프로판올 (2 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.626 mmol)의 용액을 실온에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 (38 mg, 0.198 mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 10 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 KHCO3를 이용하여 pH 8로 염기성화하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 20 g, EtOAc/헥산 (0:1 → 3:7))로 정제하여 표제 생성물 (88 mg, 44％ 수율)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 320 [M+H]+, m/z 318 [M-H]-.
N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00059
N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라 2-아미노-5-(1-프로폭시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (86 mg, 0.269 mmol)를 무색 포말체로서의 N-[2,4-디옥소-6-(1-프로폭시-프로필)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (95 mg, 83％ 수율)로 전환하였다; ESI-MS: m/z 424 [M+H]+, m/z 422 [M-H]-.
실시예 9: N-[6-(1- 이소프로폭시 -프로필)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-(1-이소프로폭시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00060
2-프로판올 (2 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (394 mg, 1.23 mmol)의 용액을 실온에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 (75.3 mg, 0.39 mmol)로 처리하고 반응물을 실온에서 13 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 포화 수성 KHCO3로 pH 8로 염기성화하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 20 g, EtOAc/헥산 (0:1 → 3:7))로 정제하여 표제 생성물 (48 mg, 12％)을 무색 결정체로서 제공하였다; 융점: 54-56℃, ESI-MS: m/z 320 [M+H]+.
N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00061
N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라서 2-아미노-5-(1-이소프로폭시-프로필)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (46 mg, 0.144 mmol)를 무색 포말체로서의 N-[6-(1-이소프로폭시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (36 mg, 59％)로 전환하였다; ESI-MS: m/z 424 [M+H]+, m/z 422 [M-H]-.
실시예 10: N-(6- 부티릴 -2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-부틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스 테르
Figure 112007072639581-pct00062
무수 Et2O (52 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-포르밀-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.52 g, 5.26 mmol)의 용액에 아르곤하에서 프로필마그네슘 클로라이드 (Et2O 중 2.0 M, 5.3 mL, 11 mmol)를 5 분에 걸쳐서 20℃에서 첨가하였다. 발열하면서 즉시 결정화가 일어났다. 반응 혼합물을 얼음/물 조를 사용하여 20℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc에 부었다. 포화 수성 NH4Cl로 pH를 7로 조정하고 층을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 25 g, 헥산/EtOAc (1:0 → 7:3))로 정제하여 생성물을 무색 결정체 (409 mg, 23％)로서 제공하였다; 융점: 97-101℃, ESI-MS: m/z 334 [M+H]+, m/z 332 [M-H]-.
2-아세틸아미노-5-부티릴-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00063
DCM (2.5 mL) 중의 데스-마르틴 페리오디난 (514 mg, 1.18 mmol)의 용액에 실온에서 2-아세틸아미노-5-(1-히드록시-부틸)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (245 mg, 0.735 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 물/포화 수성 Na2SO3의 1:1 혼합물에 부었다. 유기상을 수성 KHCO3, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (237 mg, 97％ 수율)을 베이지색 생성물로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 332 [M+H]+, m/z 330 [M-H]-.
2-아미노-5-부티릴-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00064
2-아세틸아미노-5-부티릴-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (234 mg, 0.706 mmol)를 MeOH (2.4 mL)에 용해시켰다. 물 (500 μL)을 첨가한 다음, 진한 H2SO4 (254 μL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 1 시간 동안 가열하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물/EtOAc에 붓고, 포화 수성 KHCO3로 pH를 8로 조정하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 헥산/EtOAc (1:0 → 7:3))로 정제하여 표제 화합물 (168 mg, 82％)을 무색 포말체로서 수득하였다; ESI-MS: m/z 290 [M+H]+, m/z 288 [M-H]-.
N-(6-부티릴-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00065
N-[6-(1-메톡시-에틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 따라서 2-아미노-5-부티릴-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (165 mg, 0.570 mmol)를 무색 결정체로서의 N-(6-부티릴-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (188 mg, 84％ 수율)로 전환하였다; 융점: 236-239℃, ESI-MS: m/z 394 [M+H]+, m/z 392 [M-H]-.
실시예 11: N-[6-(1-히드록시-부틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00066
THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중의 N-(6-부티릴-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (131 mg, 0.333 mmol)의 용액에 NaBH4 (131 mg, 3.32 mmol)를 10분에 걸쳐 실온에서 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물과 EtOAc의 혼합물에 붓고, 그 후에 1 N 수성 HCl을 첨가하여 pH 3 내지 4로 조정하였다. 유기상을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, DCM/MeOH (1:0 → 9:1))로 정제하여 표제 화합물 (94 mg, 71％)을 무색 결정체로서 수득하였다; 융점: 223-226℃, ESI-MS: m/z 396 [M+H]+, m/z 394 [M-H]-.
실시예 12: N-[2,4- 디옥소 -6-( 테트라히드로 -푸란-2-일)-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
트리부틸-(4,5-디히드로-푸란-2-일)-스탄난
Figure 112007072639581-pct00067
무수 THF (80 mL) 중의 2,3-디히드로푸란 (10.7 mL, 141 mmol)의 용액을 -60℃로 냉각시켰다. t-BuLi (펜탄 중 1.7 M, 100 mL, 170 mmol) 용액을 적가하였다. 황색 용액을 -60℃에서 10 분 동안, 이어서 0℃에서 50 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 냉각시키고 Bu3SnCl (52.7 mL, 185 mmol)을 적가하여 무색 용액을 제공하였고, 이를 0℃에서 90 분 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 적가하고 반응 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 수성상을 Et2O로 추가로 추출하고 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 24 mbar 진공하 에 150℃에서 증류하고 잔류물을 22 mbar 진공하에 154℃에서 다시 증류하여 표제 화합물 (55 g, 100％)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
2-아세틸아미노-5-(4,5-디히드로-푸란-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00068
디옥산 중의 2-아세틸아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 25.8 mmol)의 용액에 트리부틸-(4,5-디히드로-푸란-2-일)-스탄난 (13.9 g, 38.7 mmol), (Ph3P)4Pd, 이어서 Et3N (4.52 mL, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 온도에서 가열하여 갈색 현탁액을 제공하였고, 이를 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (7.3 g, 86％)을 베이지색 결정체로서 제공하였다; 융점: 120-125℃, API-ES: m/z 330 [M+H]+.
2-아세틸아미노-5-(테트라히드로-푸란-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00069
건조 THF (250 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(4,5-디히드로-푸란-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (13.2 g, 40.1 mmol)의 용액을 H2 (5 bar)하에 실온에서 라니 니켈 (6.0 g, B113W, 데구사(Degussa))의 존재하에 46 시간 동안 진탕하였다. 이어서 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켜 표제 생성물 (7.5 g, 100％)을 황색 오일로서 제공하였다; API-ES: m/z 332 [M+H]+.
2-아미노-5-(테트라히드로-푸란-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00070
MeOH (100 mL) 및 물 (10 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-(테트라히드로-푸란-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (8.25 g, 24.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 진한 H2SO4 (6.88 mL, 125 mmol)를 적가하였다. 용액을 45 분 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음/물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물 (5.06 g, 68％)을 무색 결정체로서 제공하였다; 융점: 131-136℃, API-ES: m/z 290 [M+H]+.
N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드 로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00071
무수 THF (30 mL) 중의 2-아미노-5-(테트라히드로-푸란-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2 g, 6.91 mmol)의 용액을 (CCl3O)2CO (684 mg, 2.28 mmol)로 처리하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, Et3N (967 μL, 6.91 mmol)을 이어서 첨가하였다. 진한 현탁액이 생성되었고, 이를 무수 THF (20 mL)로 희석하였다. 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. CH3SO2NHNH2 (777 mg, 6.91 mmol)를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 수성 NaOH (1 N, 14 mL, 14 mmol)로 처리하고 생성된 오렌지색-적색 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (4 N)로 pH 3 내지 4로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고 분쇄하였다. 무색 현탁액을 진공 여과에 의해 수집하고, 추가로 진공하에 60℃에서 건조시켜 표제 생성물 (2.36 g, 87％)을 무색 결정체로서 제공하였다; 융점: 254-257℃, API-ES: m/z 394 [M+H].
거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 머크-히타치 L-4500 다이오드 어레이 검출기 및 머크-히타치 라롬 D-7000 분광계에 연결된 머크-히타치 L-6200A 펌프, 50 μL 루프 주입 밸브 및 헥산/에탄올/메탄올의 80:10:10 혼합물이 전개되는 키랄팩 AD-H 컬럼 (250 x 4.6 mm)을 포함하는 시스템을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 용매 유량은 1.0 mL/분이었다. 거울상이성질체 1: 체류 시간 = 12.13 분, 거울상이성질체 2: 체류 시간 = 15.84 분.
하기 생성물을 유사한 절차로 합성하였다.
실시예 13: N-[7- 디플루오로메틸 -6-(1- 에톡시 -에틸)-2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00072
실시예 14: N-[2,4- 디옥소 -6-(1- 프로폭시 -에틸)-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00073
실시예 15: N-[6-(1- 부톡시 -에틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00074
실시예 16: N-[6-(1- 이소부톡시 -에틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00075
실시예 17: N-[6-(1- 시클로펜틸옥시 -에틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00076
실시예 18: N-[6-(1- 에톡시 -프로필)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00077
실시예 19: N-[6-(1- 메톡시 -부틸)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00078
실시예 20: N-[2,4- 디옥소 -6-(2,2,2- 트리플루오로 -아세틸)-7- 트리플루오로메틸 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00079
실시예 21: N-(6- 이소부티릴 -2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00080
실시예 22
N-[6-(1-히드록시-2- 메틸 -프로필)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00081
실시예 23: N-[6-(1- 메톡시 -2- 메틸 -프로필)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00082
실시예 24: N-[2,4- 디옥소 -6-( 테트라히드로 -피란-2-일)-7- 트리플루오로메틸 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00083
실시예 25: N-[6-(3-히드록시-프로필)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디히드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로프-1-이닐]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00084
디옥산 (15 mL) 및 Et3N (15 mL) 중의 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g, 5.80 mmol), 테트라히드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 (2.44 mL, 17.4 mmol), 구리 요오다이드 (55.0 mg, 0.29 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (407 mg, 0.58 mmol)의 용액을 질소하에 16 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 AcOEt로 희석하였다. 이 혼합물을 물로 1회 세척하였다. 이어서 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 오렌지색 오일을 제공하였고, 이를 헥산 중에서 재결정화하여 2-아미노-5-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로프-1-이닐]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.50 g, 4.20 mmol, 72％)를 담갈색 분말로서 제공하였다; 융점 88℃, ESI-MS: m/z 358 [M+H]+.
2-아미노-5-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00085
THF (15 mL) 중의 2-아미노-5-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로프-1-이닐]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.20 g, 6.16 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (250 mg, 10％)의 현탁액을 실온에서 30 분 동안 수소하에 (5 bar) 교반하였 다. 이어서 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 5:1)로 정제하여 2-아미노-5-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.99 g, 5.51 mmol, 89％)를 무색 오일로서 수득하였다; ESI-MS: m/z 384 [M+Na]+, 체류 시간: 6.20 분.
N-[6-(3-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00086
THF (10 mL) 중의 2-아미노-5-[3-(테트라히드로-피란-2-일옥시)-프로필]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.77 mmol)의 용액을 (CCl3O)2CO (279 mg, 0.94 mmol)로 처리하고 혼합물을 질소하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이 용액에 Et3N (0.39 mL, 2.77 mmol)을 적가하고 혼합물을 THF (20 mL)로 추가로 희석하고, 실온에서 3 시간 동안 더 교반하였다. 그 후에 혼합물을 CH3SO2NHNH2 (305 mg, 2.77 mmol)로 처리하고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 (1 M, 10 mL, 10 mmol)을 이어서 첨가하고 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 pH 3 내지 4까지 수성 염산 (4 N)으로 산성화한 다음, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고 유기상을 물로 1회 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 수득된 백색 고형물을 EtOAc에 녹이고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 백색 고형물을 건조시켰다. 이어서 이 고형물을 THF에 녹이고 이 용액을 수성 염산 (4 M)으로 산성화하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 고형물을 제공하였고, 이를 EtOAc 중에서 재결정화하였다. 그 후에, 이 고형물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/EtOAc 2:1)로 정제하여 N-[6-(3-히드록시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.26 mmol, 9％)를 백색 분말로서 제공하였다; 융점 243-247℃.
Figure 112007072639581-pct00087
실시예 26: N-[6-(1-히드록시-3- 메톡시 -프로필)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00088
건조 디옥산 (22 mL) 중의 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.0 g, 8.69 mmol) 및 Et3N (22 mL)의 용액을 아르곤으로 15 분 동안 퍼징하였다. (Ph3P)2PdCl2 (305 mg, 0.435 mmol), CuI (166 mg) 및 3-메톡시-프로 핀 (2.20 mL, 26.08 mmol)을 첨가하고 혼합물을 55℃로 100 분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 휘발물질을 증발시켜 잔류물을 얻었고, 이를 MPLC (실리카겔, 시클로헥산/EtOAc 4:1)으로 정제하여 표제 화합물 (1.94 g, 78％)을 베이지색 고형물로서 수득하였다: 융점 107-111℃.
2-아미노-5-(3-메톡시-프로피오닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00089
MeOH (100 mL) 중의 2-아미노-5-(3-메톡시-프로프-1-이닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.19 g, 4.15 mmol)의 용액에 나트륨 술파이드 용액 (0.1 M, 12.4 mL, 1.24 mmol), 이어서 10％ HCl 수용액 (3.70 mL, 12.45 mmol)을 연속 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 29 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 MPLC (oRP-C18 컬럼 (입도 5-21 μM), 1:1 CH3CN/물)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 증류시키고, 잔류 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (0.167 g, 13％)을 백색 분말로서 제공하였다; 융점 89-91℃. IR (FTIR 투과 현미경): 1696 m, 1674 s cm-1.
2-이소시아네이토-5-(3-메톡시-프로피오닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00090
아르곤으로 퍼징된 건조된 플라스크에서, 건조 톨루엔 (4.7 mL) 중의 2-아미노-5-(3-메톡시-프로피오닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (154 mg, 0.504 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 톨루엔 중의 포스겐 용액 (20％, 4.9 mL)으로 적가 처리하였다. 포스겐의 스트림을 서서히 도입하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 아르곤을 황색 용액을 통해 취입하고 용매를 증류시키면 표제 화합물 (168 mg, 100％)이 유성 잔류물로서 잔류하였고, 이는 다음 단계용으로 충분히 순수하였다.
Figure 112007072639581-pct00091
N-[6-(3-메톡시-프로피오닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00092
THF (1 mL) 중의 CH3SO2NHNH2 (61 mg, 0.555 mmol)의 용액을 건조 THF (2.6 mL) 중의 2-이소시아네이토-5-(3-메톡시-프로피오닐)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (167 mg, 0.505 mmol)의 용액에 서서히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 105 분 동안 교반한 후에, 수성 NaOH (1 M, 0.53 mL)를 첨가하고 60 분 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 물로 세척하였다. 수성상을 EtOAc (3X)로 추출하고, 모든 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물 (194 mg, 94％)을 백색 분말로서 수득하였다; 융점 186-191℃.
N-[6-(1-히드록시-3-메톡시-프로필)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00093
MeOH (3 mL) 중의 N-[6-(3-메톡시-프로피오닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (118 mg, 0.288 mmol)의 용액을 실온에서 NaBH4 (77 mg, 2.03 mmol)로 3 시간에 걸쳐서 일부분씩 적가 처리하였다. 출발 물질이 없어진 후에, 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl로 산성화하고 물로 희석하였다. 수성상을 EtOAc (2X)로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 수득된 백색 분말을 MPLC (RP-C18 컬럼 (입도 5- 21 μM), CH3CN/물 1:2)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 아세토니트릴을 증류시키고, 잔류 수상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (112 mg, 94％)을 백색 분말로서 제공하였다; 융점 180-184℃.
Figure 112007072639581-pct00094
실시예에서 달리 언급하지 않는다면, 하기 실시예에 대하여 사용된 HPLC 방법:
길슨(Gilson) UV/VIS 152 검출기 및 핀니간(Finnigan) AQA 분광계 (ESI)에 연결된 길슨 331 펌프, 50 μL 루프 주입 밸브 및 0.05％ TFA를 함유하는 5％ → 90％ 아세토니트릴 구배 (0 내지 1 분: 5％ CH3CN; 1 내지 6 분: 5 → 90％ CH3CN; 6 내지 8 분: 90％ CH3CN)로 전개되는 워터스 엑스테라(Waters XTerra) MS C18 3.5 μm 4.6 x 50 mm 컬럼을 포함하는 시스템을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 용매 유량은 1.5 mL/분이었다. 체류 시간 (rt)을 모든 신규한 화합물에 대하여 기록하였다.
실시예 51 내지 54의 경우, 하기 시스템 및 방법을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다:
LC-MS 시스템: 핀니간 LTQ 선형 이온 트랩에 연결된 모세관 LC 아질런트(Agilent);
컬럼: 50 C에서 유지된 엑스테라 MS C18 1 x 50 mm 2.5 μm;
유량: 35 μL/분;
이동상: A: 물 + 3 mM 암모늄 아세테이트 + 0.05％ 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.05％ 포름산;
구배: 9 분 0 → 100％ B, 1 분 100％ B → 다시 100％ A, 5 분 100％ A에서 재평형화.
실시예 27: N-[7-트리플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
하기 기재된 커플링 반응을 위해 필요한 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸을 하기 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112007072639581-pct00095
THF (70 mL) 중의 디이소프로필아민 (4.2 mL, 1.2 당량)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (18.6 mL, 헥산 중 1.6 M, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, THF 중의 메틸피라졸 (2 mL, 24.36 mmol) 용액을 첨가하였다. 30분 후에, Bu3SnCl (7.9 mL, 1.2 당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 30 분에 걸쳐서 실온이 되도록 하였고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고, 이어서 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaHCO3로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 진공하에 농축시키고 건조시켜 황색 오일 (9.1 g)을 수득하였고, 이 를 추가 정제없이 사용하였다 (문헌 [Yagi and coll. Heterocycles 1997, 45(8), 1643-1646]).
2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00096
2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (7 g, 20.29 mmol) 및 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (9.03 g, 1.2 당량)을 공기 중에서 칭량하여 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하였다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (2.18 g, 0.15 당량) 및 디옥산 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (4:6))로 정제하여 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (4.6 g, 76％)를 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (ESI-MS: m/z 300.3 [M+H]+, 체류 시간 5.15 분).
N-[7-트리플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00097
DCM (60 mL) 및 Et3N (10.7 mL, 5 당량) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (4.6 g, 15.4 mmol)에 (CCl3O)2CO (3.9 g, 0.85 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 진공하에 농축 건조시켰다. 생성 페이스트를 THF (60 mL)에 용해시키고, CH3SO2NHNH2 (2.02 g, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. NaOH 수용액 (1 N, 15.4 mL, 1 당량)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 수성상을 AcOEt로 추출하였다. 2 N 수성 HCl을 첨가하여 수성층을 pH 3으로 산성화한 다음, AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 고형물 (7 g)을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (1:9) → EtOAc)로 정제하였다. 최종 화합물을 함유하는 분획을 진공하에 농축시켜 회백색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 DCM 중에서 초음파처리하고, 생성 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (3.0 g, 48％)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007072639581-pct00098
실시예 28: N-[6-(1- 메틸 -1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00099
DCM (60 mL) 중의 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g, 5.80 mmol)의 용액에 Et3N (10 mL), 트리메틸실릴 에티닐 (1.2 mL, 1.5 당량), Cl2Pd(PPh3)2 (391 mg, 0.1 당량) 및 CuI (112 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (25:75))로 정제하여 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸 에스테르 (1.65 g, 90％)를 오렌지색 고형물로서 제공하였다 (ESI-MS: m/z 357.4 [M+H]+, 체류 시간 6.77 분).
2-아미노-5-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00100
THF (20 mL) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-트리메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸 에스테르 (1.65 g, 5.23 mmol)의 용액에 THF 중의 TBAF 용액 (1 M, 10.5 mL, 2 당량)을 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 오일을 AcOEt에 용해시켰다. 유기상을 포화 NH4Cl 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 암적색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (1:3))로 정제하여 2-아미노-5-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (750 mg, 55％)를 오렌지색 오일로서 제공하였다 (ESI-MS: m/z 285.3 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 5.60 분).
2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(1-트리메틸실라닐메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00101
t-BuOH/H2O (1/1, 10 mL) 중의 2-아미노-5-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.23 mmol)의 용액에 나트륨 아스코르베이트 (3 X 80 mg), CuSO4 (3 X 10 mg) 및 트리메틸실릴 아지드 (3 X 240 mg, 3 X 1.5 당량)를 0.5일 마다 일부분씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 다음 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(1-트리메틸실라닐메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (420 mg, 91％)를 갈색 페이스트 같은 고형물로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (ESI-MS: m/z 415.6 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 5.80 분).
2-아미노-5-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00102
2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(1-트리메틸실라닐메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-벤조산 메틸 에스테르 (420 mg, 1.12 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시켰다. THF 중의 TBAF 용액 (1 M, 2.25 mL, 2 당량)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 AcOEt에 녹였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (1:9) → EtOAc/헥산 (6:4))로 정제하여 2-아미노-5-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (240 mg, 71％)를 황색 고형물로서 수득하였다 (ESI-MS: m/z 301.3 [M+H]+, 체류 시간 4.62 분).
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00103
2-아미노-5-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (240 mg, 0.8 mmol)를 디옥산에 용해시키고 클로로페닐 클로로포르메이트 (222 μL, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 헥산 (15 mL)을 첨가하였다. 초음파처리 후에, 침전물을 여과에 의해 제거하고, 헥산으로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (260 mg, 71.5％)을 회백색 고형물로서 수득하였다 (ESI-MS: m/z 455.5 [M+H]+, 체류 시간 6.26 분).
N-[6-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00104
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (260 mg, 0.57 mmol)를 디옥산 (15 mL)에 용해시켰다. i-Pr2NEt (294 μL, 3 당량) 및 CH3SO2NHNH2 (126 mg, 2 당량)를 첨가한 후에, 용액을 2 시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 생성물을 진공하에 2 시간 동안 건조시켰다. 이어서 DCM (5 mL)을 첨가하고, 초음파처리 후에, 용액을 냉동고에 16 시간 동안 넣어두었다. 생성 고형물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 건조시켜 N-[6-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (180 mg, 78％)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007072639581-pct00105
실시예 29: N-[6-(5- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디 히드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
3-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸의 합성
3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸 및 5-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸
Figure 112007072639581-pct00106
THF (50 mL) 중의 NaH (광유 중 60％, 1.31 g, 1 당량)의 현탁액에 3-메틸 피라졸 (2.64 mL, 32.8 mmol)을 적가하였다. 1 시간 후에, SEM-Cl (5.81 mL, 1 당량)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30 분 동안, 또한 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 다음, 수성상을 AcOEt로 추출하였다 (3회). 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (25/75))로 정제하여 3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸과 5-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸 (1:1 NMR 비율)의 혼합물 (5.32 g, 75％)을 무색 시럽으로서 제공하였다 (EtOAc/헥산 (1:4) 중에서 TLC rf 0.55).
3-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸
Figure 112007072639581-pct00107
THF (20 mL) 중에 3-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸과 5-메틸-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸의 1:1 혼합물 (1.5 g, 7.06 mmol)을 함유하는 용액에 -78℃에서 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 4.4 mL, 1 당량)을, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 트리부틸주석 클로라이드 (1.9 mL, 1 당량)를 첨가하였다 (온도를 -70℃ 미만으로 유지함). 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안, 또한 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 헥산을 혼합물에 첨가하고 불용물을 여과에 의해 제거하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 무색 시럽을 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (20/80))로 정제하여 3-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸 (847 mg, 24％)을 무색 시럽으로서 제공하였다 (EtOAc/헥산 5:95 중에서 TLC rf 0.33).
2-아미노-5-[5-메틸-2-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00108
2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (583 mg, 1.69 mmol) 및 3-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-1H-피라졸 (847 mg, 1 당량)을 공기 중에서 칭량하여 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하였다. 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐 (119 mg, 0.1 당량)을 첨가하였다. 디옥산 (15 mL)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (1:4))로 정제하여 2-아미노-5-[5-메틸-2-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (426 mg, 59％)를 황색 페이스트로서 제공하였다 (ESI-MS: m/z 430.5 [M+H]+, 체류 시간 6.54 분).
N-{6-[5-메틸-2-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00109
Et3N (0.55 mL, 4 당량)을 함유하는 DCM (10 mL) 중의 2-아미노-5-[5-메틸-2-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (426 mg, 0.99 mmol)의 용액에 (CCl3O)2CO (147 mg, 0.5 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축 건 조시켰다. 생성 페이스트를 THF (10 mL)에 용해시키고 CH3SO2NHNH2 (109 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, NaOH 수용액 (1 N, 1 mL, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 물에 붓고 수성상을 AcOEt로 추출하였다 (3회). 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (3:1))로 정제하여 N-{6-[5-메틸-2-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드 (140 mg, 26％)를 황색 페이스트로서 제공하였다 (ESI-MS: m/z 534.6 [M+H]+, 체류 시간 5.69 분).
N-[6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00110
디옥산 (5 mL) 중의 N-{6-[5-메틸-2-(2-트리메틸실라닐메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드 (140 mg, 0.26 mmol)의 용액에 EtOH 중의 HCl 용액 (1 N, 0.6 mL, 2 당량)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 생성 페이스트를 DCM 5 mL 중에서 초음파처리하였다. 고형물을 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 N-[6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (59 mg, 56％)를 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007072639581-pct00111
실시예 30: N-[6-(2,5-디메틸-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
1,3-디메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸의 합성
1,3-디메틸-1H-피라졸 + 1,5-디메틸-1H-피라졸 (문헌 [Butler, D. E.; Alexander, S. M. J. Org. Chem. 1972, 37(2), 215-220])
Figure 112007072639581-pct00112
온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 메틸히드라진 (4.25 mL, 80 mmol)을 4,4-디메톡시-2-부타논 (10.63 mL, 80 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (6 N, 16 mL, 1.2 당량)에 교반하면서 부었다. MeOH를 진공하에 제거한 다음, pH가 염기성이 될 때까지 50％ 수성 NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3회). 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 1,3-디메틸-1H-피라졸과 1,5-디메틸-1H-피라졸의 혼합물 (4:1 NMR 비율) (7.32 g, 95％)을 황색 시럽으로서 수득하였고, 이를 다음 단 계에서 추가 정제없이 사용하였다.
1,3-디메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸
Figure 112007072639581-pct00113
THF (80 mL) 중의 LDA (디이소프로필아민 (3.6 mL, 1.1 당량) 및 n-BuLi (헥산 중 1.6 M, 14.3 mL, 1.1 당량)으로부터 제조됨)의 용액에 -78℃에서 THF (5 mL) 중에 1,3-디메틸-1H-피라졸과 1,5-디메틸-1H-피라졸의 1:1 혼합물 (2 g, 1 당량)을 함유하는 용액을, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 30 분 동안 -78℃에서 교반한 다음, 트리부틸주석 클로라이드 (6.16 mL, 1.1 당량)를, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안, 또한 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 이어서 AcOEt로 추출하였다 (3회). 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 페이스트를 제공하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (40:60))로 정제하여 1,3-디메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (2.88 g, 36％)을 무색 시럽으로서 수득하였다 (EtOAc/헥산 (20:80) 중에서 TLC rf 0.46).
2-아미노-5-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00114
디옥산 (15 mL) 중에 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 2.9 mmol), 1,3-디메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (1.34, 1.2 당량) 및 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐 (207 mg, 0.1 당량)을 함유하는 혼합물을 18 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 비스트리페닐포스핀디클로로팔라듐 (0.1 당량) 및 추가 분량의 스탄닐 유도체 (0.4 당량)를 첨가하고 혼합물을 24 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (1:1))로 정제하여 2-아미노-5-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (651 mg, 72％)를 황색 페이스트로서 제공하였다 (ESI-MS: m/z 314.2 [M+H]+, 체류 시간 5.12 분).
N-[6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00115
Et3N (1.1 mL, 4 당량)을 함유하는 DCM (20 mL) 중의 2-아미노-5-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (610 mg, 1.95 mmol)의 용액에 (CCl3O)2CO (294 mg, 0.5 당량)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성 페이스트를 THF (20 mL)에 용해시키고 CH3SO2NHNH2 (214 mg, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, NaOH 수용액 (1 N, 1.95 mL, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물에 붓고 수성상을 AcOEt로 추출하였다. 2 N 수성 HCl을 첨가함으로써 수성층을 pH 3으로 산성화하고 그 후에 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 갈색 시럽을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (25:75) → EtOAc)로 정제하여 N-[6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (213 mg, 26％)를 백색 분말로서 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00116
실시예 31: N-[6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00117
2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.87 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-피라졸 (181 mg, 1.0 당량), K2CO3 (303 mg, 2.5 당량) 및 트리페닐포스핀 (45 mg, 0.2 당량)을 공기 중에서 칭량하여 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하였다. 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (25 mg, 0.05 당량)을 첨가하고 플라스크를 고무마개(septum)로 밀봉하였다. 디옥산 (6 mL)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 (TLC 관리) 90℃에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 EtOAc로 세척하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, EtOAc/헥산 1/3 → 1/2)로 정제하여 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (0.57 mmol, 66％)를 백색 고형물로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 300 [M+H]+, 체류 시간: 4.97 분.
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00118
4-클로로페닐-클로로포르메이트 (155 μL, 2 당량)를 디옥산 (1.1 mL) 중의 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피라졸-4일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (170 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 (TLC 관리) 85 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 황색 고형물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (체류 시간 6.48 분).
N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00119
CH3SO2NHNH2 (130 mg, 2.4 당량) 및 i-Pr2NEt (169 μL, 2 당량)를 디옥산 (11 mL) 중의 2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (224 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 19 시간 동안 (TLC 관리) 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 헥산 및 DCM으로 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (83 mg, 42％)를 백색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00120
실시예 32: N-[6-(1- 메틸 -1H-피롤-2-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00121
2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (400 mg, 1.16 mmol) 및 1-메틸-2-트리부틸스탄나닐-1H-피롤 (643 mg, 1.5 당량)을 공기 중에서 칭량하여 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하였다. [비스트리페닐포스핀]디클로로팔라듐 (124.5 mg, 0.15 당량)을 첨가하고 플라스크를 고무마개로 밀봉하였다. 디옥산 (16 mL)을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 (TLC 관리) 100℃에서 교반하였다. 1 시간 후에, 1-메틸-2-트리부틸스탄닐-1H-피롤 (429 mg, 1 당량)을 첨가하고 혼합물을 35 시간 동안 (TLC 관리) 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹이고, NaHCO3 포화 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (4:6))로 정제하여 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (50 mg, 14.5％)를 황색 오일로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 299 [M+H]+, 체류 시간 5.78 분.
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00122
4-클로로페닐-클로로포르메이트 (24.7 μL, 1 당량)를 디옥산 (2 mL) 중의 2-아미노-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (54 mg, 0.181 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 (TLC 관리) 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.154 mmol, 85％)를 황색 오일로서 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (체류 시간: 7.00 분).
N-[6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00123
CH3SO2NHNH2 (25.5 mg, 1.5 당량) 및 i-Pr2NEt (26.5 μL, 1 당량)를 디옥산 (2 mL) 중의 2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (70 mg, 0.155 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 (TLC 관리) 95℃에서 교반하였다. 이어서 CH3SO2NHNH2 (25.5 mg, 1.5 당량) 및 i-Pr2NEt (26.5 μL, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 95℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, EtOAc/헥산 7/3)로 정제하여 N-[6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (50 mg, 80％)를 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00124
실시예 33: N-[2,4- 디옥소 -6-( 테트라히드로 -푸란-3-일)-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-5-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00125
3-요오도-4-트리플루오로메틸-6-아세트아미도메틸벤조에이트 (500 mg, 1.29 mmol), 3-푸란보론산 (159 mg, 1.1 당량) 및 Cs2CO3 (1.1 g, 2.5 당량)를 공기 중에서 칭량하여 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하였다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 착체 (52.7 mg, 0.1 당량)를 첨가하고, 공기를 N2로 교체하고 플라스크를 고무마개로 밀봉하였다. DME를 첨가하고 혼합물을 3일간 (TLC 관리) 70℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (1:9))로 정제하여 2-아세틸아미노-5-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 제공하였다 (176 mg, 42％) (328 [M+H]+, 체류 시간 5.8 분).
2-아미노-5-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00126
진한 H2SO4 (1.4 mL)를 MeOH (15 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (156 mg, 0.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 (TLC 관리) 90℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 수득된 황색 고형물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (체류 시간 5.95 분).
2-아미노-5-(테트라히드로-푸란-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00127
2-아미노-5-푸란-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.38 mmol)를 THF (15 mL)에 용해시키고, H2O 중의 B113 W (데구사) Ra/Ni (약 200 mg)을 첨가한 후에 혼합물을 26 일간 (TLC 관리) 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산 → 헥산/EtOAc (80:20)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (51.3 mg, 46％ 수율)을 제공하였다 (290 [M+H]+, 체류 시간 5.52 분).
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(테트라히드로-푸란-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00128
4-클로로페닐 클로로포르메이트 (27.3 μL, 1.1 당량)를 디옥산 (500 μL) 중의 2-아미노-5-(테트라히드로-푸란-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (51.3 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 2 시간 동안 (TLC 관리) 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 생성물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (체류 시간 6.87 분).
N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00129
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-5-(테트라히드로-푸란-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (80 mg, 0.18 mmol)를 디옥산 (1 mL)에 용해시키고, CH3SO2NHNH2 (21.8 mg, 1.1 당량) 및 i-Pr2NEt (61.7 μL, 2 당량)를 첨가한 후에, 혼합물을 18 시간 동안 (TLC 관리) 80℃에서 교반하였다. 조 생성물을 용리액으로서 DCM → DCM/MeOH (85:15)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 건조시키고, 소량의 DCM에 용해시키고, 헥산으로 침전시켰다. 백색 고형물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (50 mg, 70％ 수율)을 제공하였다 (394 [M+H]+, 체류 시간 4.58 분).
실시예 34: N-[6-(3- 시아노 - 페닐 )-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
4-아세틸아미노-3'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00130
디옥산 (100 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3 g, 7.75 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.446 g, 0.775 mmol) 및 3-트리부틸스탄나닐-벤조니트릴 (3.65 g, 9.3 mmol)의 용액을 110℃로 96 시간 동안 질소하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 여과 하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 헥산/DCM 9:1)로 정제하여 4-아세틸아미노-3'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.2 g, 3.3 mmol, 43％)를 황색 오일로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 363 [M+H]+.
4-아미노-3'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00131
MeOH (10 mL)/물 (2 mL) 중의 4-아세틸아미노-3'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.2 g, 3.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 황산 (0.7 mL)을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 2 시간 동안 질소하에 환류 온도로 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 각각 25 mL씩 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 4-아미노-3'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (700 mg, 2.19 mmol, 66％)를 황색 포말체로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 321 [M+H]+.
N-[6-(3-시아노-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00132
디옥산 (15 mL) 중의 4-아미노-3'-시아노-6-트리플루오로메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (0.7 g, 2.19 mmol)의 용액을 i-Pr2NEt (0.5 mL, 2.92 mmol) 및 (CCl3O)2CO (0.655 g, 2.19 mmol)로 처리하고 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 질소하에 교반하였다. 이 용액에 CH3SO2NHNH2 (0.24 g, 2.19 mmol)를 첨가하고 교반을 1시간 동안 60℃에서, 또한 16시간 동안 실온에서 계속하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 각각 25 mL씩 3회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 증발시켰다. 생성물을 MeOH/DCM (3:1)으로부터 재결정화하여 N-[6-(3-시아노-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (0.78 g, 1.84 mmol, 84％)를 제공하였다; 융점 291-292℃, ESI-MS: m/z 425 [M+H]+.
실시예 35: N-[6-(4- 시아노 - 페닐 )-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00133
4-트리부틸스탄나닐-벤조니트릴로부터 출발하여 유사한 절차를 사용하여 상 응하는 파라-치환된 유도체 N-[6-(4-시아노-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드를 제조하였다, 융점 145-147℃, ESI-MS: m/z 425 [M+H]+.
실시예 36: N-[6-(3-아세틸- 페닐 )-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00134
1-(3-트리부틸스탄나닐-페닐)-에타논으로부터 출발하여 유사한 절차를 사용하여 상응하는 메틸케톤 유도체 N-[6-(3-아세틸-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드를 제조하였다; 융점 220-222℃, ESI-MS: m/z 442 [M+H]+.
실시예 37: N-{6-[3-(1-히드록시-에틸)- 페닐 ]-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디히드로-2H- 퀴나졸린 -3-일}- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00135
실시예 1에 기재된 바와 같이 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 89％ 수율로 N-{6-[3-(1-히드록시-에틸)-페닐]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로- 2H-퀴나졸린-3-일}-메탄-술폰아미드를 제공하였다; 융점 165-169℃, ESI-MS: m/z 444 [M+H]+.
실시예 38: N-[6-(3- 아미노메틸 - 페닐 )-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00136
5％ 암모니아를 함유하는 MeOH (20 mL) 중의 N-[6-(3-시아노-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (0.18 g, 0.42 mmol)의 용액에 라니 니켈 (60 mg)을 첨가하고, 교반 용액을 보통 압력하에 주위 온도에서 18 시간 동안 수소화하였다. 현탁액을 여과하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, MeOH/DCM 9:1)로 정제한 다음, MeOH 중의 5 M HCl 용액으로 처리하였다. 재결정화하여 N-[6-(3-아미노메틸-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 히드로클로라이드 (117 mg, 0.27 mmol, 59％)를 수득하였다; 융점 282-284℃, ESI-MS: m/z 429 [M+H]+.
실시예 39: N-[6-(3- 디메틸아미노메틸 - 페닐 )-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디히드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00137
디옥산 (5 mL) 중의 N-[6-(3-아미노메틸-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (15 mg, 35 μmol)의 용액에 포름알데히드 용액 (수중 36％, 0.013 mL, 175 μmol) 및 1 N 아인산이수소나트륨 수용액 (5 mL)을 첨가하였다. 용액을 60℃에서 20 분 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 플레이트 크로마토그래피 (실리카겔 60, MeOH/DCM 9:1)를 통해 정제하여 N-[6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (12 mg, 26 μmol, 75％)를 제공하였다; 융점 346-348℃, ESI-MS: m/z 457 [M+H]+.
실시예 40: N-(3- 메탄술포닐아미노 -2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,2,3,4-테트라히드로- 퀴나졸린 -6- 일메틸 )- 아세트아미드
2-아미노-5-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00138
진한 질산 (0.49 mL)과 진한 황산 (3.9 mL)의 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.10 g, 8.04 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음, 45℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 백색 침전물을 여과하였다. 이어서 백색 고형 물을 MeOH (8 mL)에 용해시키고, 이 용액을 황산 (0.8 mL)으로 처리하고, 45 분 동안 환류 온도로 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, EtOAc에 녹이고, 수성 탄산수소칼륨으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 60, 톨루엔/EtOAc 96:4)로 정제하여 담황색 결정체를 수득하였고, 이를 EtOAc 중에서 재결정화하여 2-아미노-5-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (116 mg, 0.44 mmol, 5％)를 백색 고형물로서 제공하였다; 융점 175-177℃.
Figure 112007072639581-pct00139
2-이소시아네이토-5-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00140
건조 톨루엔 (1.5 mL) 중의 2-아미노-5-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (100 mg, 0.379 mmol)의 현탁액에 톨루엔 중의 포스겐 용액 (20％, 1.5 mL)을 -15℃에서 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 포스겐 스트림을 현탁액에 도입하고 동시에 가열을 개시하였다. 환류하에, 포스겐 스트림을 1 시간 동안 유지한 다음, 추가의 시간 동안 아르곤 스트림으로 교체하였다. 톨루엔을 증류시켜 2-이소시아네이토-5-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (110 mg, 100％)를 베이지색 고형물로서 얻었다.
Figure 112007072639581-pct00141
N-(6-니트로-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00142
건조 THF (1.7 mL) 중의 2-이소시아네이토-5-니트로-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (110 mg, 0.379 mmol)의 용액에 건조 THF (0.6 mL) 중의 CH3SO2NHNH2 (41.7 mg, 0.379 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성 혼합물이 백색 현탁액이 되었고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 1 M NaOH 수용액 (0.379 mL)을 첨가하고 투명 용액을 4 시간 동안 계속해서 교반하였다. 2 M HCl 용액 (0.472 mL)을 첨가하고 THF를 증발시킨 후에, 침전물을 여과하고 50℃/0.1 mm에서 건조시켜 N-(6-니트로-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (114 mg, 81％)를 옅은 황색 분말로서 수득하였다; 융점 220-232℃ (분해).
Figure 112007072639581-pct00143
N-(6-아미노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00144
1:1의 EtOH:CH3CO2H (6 mL) 중의 N-(6-니트로-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (109 mg)의 용액을 10％ 탄소상 팔라듐 (30 mg)의 존재하에 수소화하였다. 출발 물질이 없어진 후에 (TLC 관리), 반응 혼합물을 EtOH 및 CH3CO2H로 희석하고, 약간 가온하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄하여 N-(6-아미노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (61 mg, 61％)를 황색 분말로서 제공하였다; 융점 240℃ (분해).
Figure 112007072639581-pct00145
N-(6-시아노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00146
CH3CO2H (6 mL) 중의 N-(6-아미노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (3 g, 8.87 mmol)의 현탁액에 물 (8 mL) 및 진한 황산 (980 μL, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서 물 (4 mL) 중의 아질산나트륨 (680 mg, 9.76 mmol)의 용액을 서서히 5 분에 걸쳐서 첨가하고 0℃에서 30 분 동안 교반하였다.
또다른 플라스크에서, 물 (4 mL) 중의 황산구리(II) (2.65 g, 10.64 mmol)의 용액을 물 (4 mL) 중의 시안화칼륨 (2.88 g, 44.34 mmol)의 용액에 0℃에서 5 분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 탄산수소나트륨 (7.47 g, 88.69 mmol) 및 톨루엔을 황산구리-시안화칼륨 용액에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디아조늄 중간체를 함유하는 현탁액을 1 시간에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응물을 추가의 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 그 후에, EtOAc (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기상을 물로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켜 황색-오렌지색 고형물을 수득하였고, 이를 EtOAc에 재용해시키고 2 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 1회 더 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 N-(6-시아노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (2.8 g, 8.04 mmol, 91％)를 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.22 ppm (s, 3H, SO2-CH3); LC-MS 체류 시간 = 3.07 분; MS: m/z 370.9 [M+Na]+, 컬럼: SunFireC18, 4.6*50 mn, 3.5 μm; 양성 MS 5분 내에 물/아세토니트릴 95:5 → 5:95, 유량: 1.5 mL/분.
N-[3-(아세틸-메탄술포닐-아미노)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드
Figure 112007072639581-pct00147
아세트산 무수물 (160 mL) 중의 N-(6-시아노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸 -1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (2.8 g, 8.04 mmol)의 용액에 수중 라니 니켈 (5.24 g, 88.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 수소 압력하에 (5 bar) 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 히플로(hyflo; 등록상표)를 통해 여과하고 MeOH로 2회 세척하였다. 여과물의 용매를 증발시켜 N-[3-(아세틸-메탄술포닐-아미노)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드 (4.05 g, 7.52 mmol, 94％)를 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.57 ppm (s, 3H, SO2-CH3); LC-MS 체류 시간 = 2.82 분; MS: m/z 458.9 [M+Na]+ 컬럼: SunFireC18, 4.6*50 mn, 3.5 μm; 양성 MS 5분 내에 물/아세토니트릴 95:5 → 5:95, 유량: 1.5 mL/분.
N-(3-메탄술포닐아미노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일메틸)-아세트아미드
Figure 112007072639581-pct00148
2 M 수성 HCl (5 mL) 중의 N-[3-(아세틸-메탄술포닐-아미노)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드 (305 mg, 0.70 mmol)의 용액을 80℃에서 1 일 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 증발시키고 조 생성물을 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM/MeOH 8/2)로 정제하여 N-(3-메탄술포닐아미노-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린- 6-일메틸)-아세트아미드 (22 mg, 0.056 mmol, 8％)를 밝은 베이지색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.13 ppm (s, 3H, SO2-CH3); LC-MS 체류 시간 = 2.35 분; MS: m/z 394.9 [M+H]+ 컬럼: SunFireC18, 4.6*50 mn, 3.5 μm; 양성 MS 5분 내에 물/아세토니트릴 95:5 → 5:95, 유량: 1.5 mL/분.
실시예 41: N-(6- 포르밀아미노메틸 -2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일)- 메탄술폰아미드
N-(6-아미노메틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00149
2 M 수성 HCl (5.2 mL) 중의 N-[3-(아세틸-메탄술포닐-아미노)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-일메틸]-아세트아미드 (1.8 g, 4.13 mmol)의 용액을 80℃에서 2 일 동안 교반하였다. 2 M 염산 (1 mL)을 반나절마다 첨가하였다. 그 후에, 용매를 증발시키고 밝은 황색 잔류물을 이온-교환 수지 (DOWEX 50*2-100, MeOH)로 정제하였다: 조 생성물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 중의 DOWEX의 현탁액과 혼합하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 수지를 여과하고 MeOH로 세척하였다 (이 MeOH 분획은 방출함). 수지를 MeOH 중의 암모니아 용액 (7 M, 300 mL)에 현탁시키고, 2 시간 동안 교반하고, 여과하고 여과물을 수집하였다. 수지를 상기 기재된 MeOH 중의 암모니아 용액으로 2회 이상 처리하고 여과물을 수집하였다. 합한 용매 분획을 증발시켜 N-(6-아미노메틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (1.12 g, 3.18 mmol, 77％)를 황색 고형물로서 제공하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.14 ppm (s, 3H, SO2-CH3); LC-MS 체류 시간 = 0.523 분; MS: m/z 352.9 [M+H]+ 컬럼: SunFireC18, 4.6*50 mn, 3.5 μm; 양성 MS 5 분 내에 물/아세토니트릴 95:5 → 5:95, 유량: 1.5 mL/분.
N-(6-포르밀아미노메틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00150
에틸 포르메이트 (27.4 mL, 340.7 mmol) 및 THF (25 mL) 중의 N-(6-아미노메틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (400 mg, 1.14 mmol)의 현탁액을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 증발시키고 잔류물을 진공하에 2 시간 동안 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬-마스터 크로마토그래피 (DCM 100-90/MeOH 0-10,％-구배)로 정제하여 N-(6-포르밀아미노메틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (316 mg, 0.831 mmol, 73％)를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.17 ppm (s, 3H, SO2-CH3); LC-MS 체류 시간 = 2.32 분; MS: m/z 380.9 [M+H]+ 컬럼: SunFireC18, 4.6*50 mn, 3.5 μm; 양성 MS 5 분 내에 물/아세토니트릴 95:5 → 5:95, 유량: 1.5 mL/분.
실시예 42: N-(2,4- 디옥소 -6-피롤-1- 일메틸 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일)- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00151
진한 CH3CO2H (8 mL) 중의 N-(6-아미노메틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (41.3 μL, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 그 후에, 용매를 증발시키고 조 갈색 잔류물을 EtOAc/시클로헥산으로부터 재결정화하여 N-(2,4-디옥소-6-피롤-1-일메틸-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (108 mg, 0.27 mmol, 95％)를 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.12 ppm (s, 3H, SO2-CH3); LC-MS 체류 시간 = 3.757 분; MS: m/z 402.9 [M+H]+ 컬럼: SunFireC18, 4.6*50 mn, 3.5 μm; 양성 MS 5 분 내에 물/아세토니트릴 95:5 → 5:95, 유량: 1.5 mL/분.
실시예 43: N-[6-(2- 메틸 -피롤-1- 일메틸 )-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00152
진한 CH3CO2H (10 mL) 중의 N-(6-아미노메틸-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드 (150 mg, 0.43 mmol)의 용액에 2-메틸-2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (62.2 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 그 후에, 용매를 증발시키고 조 밝은 황색 잔류물을 EtOAc/시클로헥산으로부터 재결정화하여 N-[6-(2-메틸-피롤-1-일메틸)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (130 mg, 0.312 mmol, 73％)를 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.11 ppm (s, 3H, SO2-CH3); LC-MS 체류 시간 = 3.994 분; MS: m/z 416.9 [M+H]+ 컬럼: SunFireC18, 4.6*50 mn, 3.5 μm; 양성 MS 5 분 내에 물/아세토니트릴 95:5 → 5:95, 유량: 1.5 mL/분.
실시예 44: N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
2-아미노-4-이소프로필-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00153
하기 기재된 커플링 반응을 위해 필요한 2-아미노-5-요오도-4-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르를 WO 2004/033435 A1에 개시된 절차에 따라 제조하였다.
커플핑 반응을 위해 필요한 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸을 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
2-아미노-5-요오도-4-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 0.94 mmol) 및 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (523 mg, 1.5 당량)을 공기 중에서 칭량하여 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하였다. [비스트리페닐포스핀]디클로로팔라듐 (67.3 mg, 0.1 당량)을 첨가하고 플라스크를 고무마개로 밀봉하였다. 디옥산 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 (TLC 관리) 100℃에서 교반하였다. 혼합물을EtOAc에 용해시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (4:6))로 정제하여 2-아미노-4-이소프로필-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (169 mg, 66％)를 황색 고형물로서 수득하였다 (ESI-MS: m/z 274 [M+H]+, 체류 시간 5.20 분).
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-4-이소프로필-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00154
4-클로로페닐-클로로포르메이트 (88 μL, 1.1 당량)를 디옥산 (1.5 mL) 중의 2-아미노-4-이소프로필-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (156 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 (TLC 관리) 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 황색 고형물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (체류 시간 6.77 분).
N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00155
CH3SO2NHNH2 (79.5 mg, 1.1 당량) 및 i-Pr2NEt (225 μL, 2 당량)를 디옥산 (8 mL) 중의 2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-4-이소프로필-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (281 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 (TLC 관리) 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM (1:9))로 정제하여 N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드를 백색 고형물로서 제공하였다 (120 mg, 48％) (ESI-MS: m/z 378 [M+H]+, 체 류 시간 4.20 분).
하기 생성물을 유사한 절차로 합성하였다.
실시예 45: N-[7-이소프로필-2,4- 디옥소 -6-(2H- 피라졸 -3-일)-1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00156
실시예 46: N-[7-이소프로필-2,4- 디옥소 -6-(1H- 피라졸 -4-일)-1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00157
실시예 47: N-[7-이소프로필-6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00158
실시예 48: N-(2,4- 디옥소 -6-피리딘-4-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00159
실시예 49: N-(2,4- 디옥소 -6-피리딘-3-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00160
실시예 50: N-[6-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00161
실시예 51: N-(2,4- 디옥소 -6-피리딘-2-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00162
실시예 52: N-(2,4- 디옥소 -6-피리미딘-4-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00163
실시예 53: N-[2,4- 디옥소 -6-(1H-피롤-2-일)-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일] 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00164
실시예 54: N-[6-(1H-인돌-2-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일] 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00165
실시예 55: N-[6-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
1-이소프로필-1H-피라졸
Figure 112007072639581-pct00166
피라졸 (5 g, 73.44 mmol), NaHCO3 (12.2 g, 2 당량) 및 2-브로모프로판 (15 mL, 2 당량)의 혼합물을 120℃에서 90 시간 동안 교반하였다. 이 기간 동안, 필요 할 경우 2-브로모프로판을 첨가하여 적절한 부피를 유지하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 생성 용액을 증류시켰다. 증류액으로부터 무색 시럽 (4.6 g, 비점 148℃, 57％)을 수집하였다.
1-이소프로필-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸
Figure 112007072639581-pct00167
THF 중의 LDA (n-BuLi (7.99 mL, 1.6 M, 1.1 당량) 및 디이소프로필아민 (1.82 mL, 1.1 당량)으로부터 제조됨)의 냉각된 (-78℃) 용액에, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 THF 중의 1-이소프로필-1H-피라졸 (1.28 g, 11.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 트리부틸주석 클로라이드 (3.44 mL, 1.1 당량)를 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서, 또한 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 오일을 AcOEt에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에 농축시켜 황색 오일 (3.82 g, 82％)을 수득하였다.
2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00168
디옥산 (40 mL) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (1.56 g, 4.52 mmol)의 용액에 1-이소프로필-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (2.34 g, 1.3 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (369 mg, 0.1 당량)을 첨가하고 생성 혼합물을100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 두번째 분량의 촉매 (0.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 최종 분량의 촉매 (0.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 72 시간 동안 유지하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 제공하였고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 50:50))로 정제하여 표제 화합물 (666 mg, 45％)을 회백색 고형물로서 제공하였다 (ES-MS: m/z 328.3 [M+H]+, 체류 시간 5.60 분).
N-[7-트리플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00169
DCM (20 mL) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (510 mg, 1.56 mmol)의 용액에 Et3N (0.88 mL, 4 당량), 이어서 (CCl3O)2CO (377 mg, 0.8 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 중간체를 THF 중에서 가용 화하였다. CH3SO2NHNH2 (116 mg, 1.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaOH (1 N, 1.56 mL)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (25:75 → 100:0))로 정제하여 백색 고형물 (285 mg, 42％)을 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00170
실시예 56: N-[6-(2-히드록시-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
피라졸-1-올
Figure 112007072639581-pct00171
AcOEt (500 mL) 중의 피라졸 (10 g, 147 mmol) 및 mCPBA (36.2 g, 147 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시켜 황색 페이스트를 수득하였고, 이를 물 (6 x 100 mL) 및 진한 HCl (100 mL)로 추출하였다. 수성상을 DCM (2 x 100 mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하고, 진공하에 농축시키고 진한 HCl (50 mL)로 추출하였다. 수성상을 합하고 인산삼나트륨 12수화물 115 g을 첨가한 다음, pH 10까지 NaOH를 첨가하였다. 수성상을 진공하에 400 mL의 부피로 농축시킨 다음, 계속해서 DCM/Et2O (2/3)로 40 시간 동안 추출하였다. 유기상을 진공하에 농축시키고 잔류물을 CHCl3에 용해시켰다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 클로로포름으로 세척하였다. 수성상을 진한 HCl 200 mL로 산성화하고, 이어서 DCM/Et2O (2/3)로 70 시간 동안 계속해서 추출하였다. 유기상을 합하고 진공하에 농축시켜 피라졸-1-올 (4.7 g, 38％)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
1-벤질옥시-1H-피라졸
Figure 112007072639581-pct00172
DCM (15 mL) 중의 피라졸-1-올 (1 g, 11.9 mmol) 및 i-Pr2NEt (2.02 mL, 11.9 mL)의 혼합물에 0℃에서 BnBr (4.09 mL, 23.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을실온으로 가온하고 이 온도에서 22 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 황색 페이스트를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/DCM/Et2O (100:0:0 → 80:10:10), 헥산/DCM/Et2O (34:3:3) 중에서 Rf 0.23)로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일로서 제공하였다 (1.17 g, 56％).
1-벤질옥시-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸
Figure 112007072639581-pct00173
THF (15 mL) 중의 1-벤질옥시-1H-피라졸 (1.17 g, 6.72 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (4.6 mL, 1.6 M, 7.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 Bu3SnCl (1.99 mL, 7.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간 동안 유지하고, 이어서 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 헥산을 첨가하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공하에 농축시켜 1-벤질옥시-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (3.3 g, 100％)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
2-아미노-5-(2-벤질옥시-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00174
디옥산 (15 mL) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (750 mg, 2.17 mmol)의 용액에 1-벤질옥시-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (1.24 g, 2.60 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (177 mg, 0.217 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 촉매 (0.1 당량)를 첨가하 고 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 50:50))로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (263 mg, 31％); ES-MS: m/z 392.3 [M+H]+, 체류 시간 6.48 분.
N-[6-(2-벤질옥시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00175
DCM (15 mL) 중의 2-아미노-5-(2-벤질옥시-2H-피라졸-3-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (263 mg, 0.672 mmol)의 용액에 Et3N (0.37 mL, 2.69 mmol), 이어서 (CCl3O)2CO (163 mg, 0.53 mmol)를 연속 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (98 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후에, 수성 NaOH (1 N, 0.87 mL)로 30 분 동안 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 AcOEt (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 시럽을 수 득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH (100:0 → 90:10))로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (100 mg, 30％); ES-MS: m/z 496.3 [M+H]+, 체류 시간 5.81 분.
N-[6-(2-히드록시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00176
N-[6-(2-벤질옥시-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (100 mg, 0.202 mmol)를 MeOH (5 mL) 중 10％ Pd/C 상에서 16 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 촉매를 셀라이트 상에서의 여과에 의해 제거하였다. 용액을 진공하에 농축시키고 생성 수지를 DCM (1 mL)에 용해시켰다. 헥산 (4 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다 (66 mg, 81％ 수율).
Figure 112007072639581-pct00177
실시예 57: N-{6-[2-(2- 메톡시 -에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일}- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-5-((E)-3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-트리플루오로메틸-벤 조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00178
5-아세틸-2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.46 g, 8.1 mmol)와 N,N-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈 (1.1 mL, 8.1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 페이스트를 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (50:50 → 100:0))로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 페이스트로서 제공하였다 (1.12 g, 39％); ES-MS: m/z 359.3 [M+H]+, 체류 시간 4.77 분.
2-아세틸아미노-5-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00179
톨루엔 (10 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-((E)-3-디메틸아미노-아크릴로일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (600 mg, 1.67 mmol) 및 (2-메톡시-에틸)-히드라진 (151 mg, 1.68 mmol)의 혼합물을 90℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 4 회 분량의 (2-메톡시-에틸)-히드라진 (1 일 1 당량)을 4일에 걸쳐서 첨가하고 혼합물을 90℃에서 유지하였다. 혼합물을 진공하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH (100:0 → 60:40))로 정제하여 표제 화합물을 황색 시럽으로서 제공하였다 (352 mg, 55％); ES-MS: m/z 386.3 [M+H]+, 체류 시간 5.50 분.
2-아미노-5-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00180
2-아세틸아미노-5-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (352 mg, 0.913 mmol)를 10％ 진한 H2SO4를 함유하는 MeOH (10 mL)로 처리하고 생성 용액을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 2 N 수성 NaOH를 첨가함으로써 pH를 10 내지 11로 조정하였다. 수성상을 AcOEt (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (238 mg, 76％)을 수득하였다; ES-MS: m/z 344.3 [M+H]+, 체류 시간 5.52 분.
N-{6-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸- 1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일}-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00181
DCM (15 mL) 중의 2-아미노-5-[2-(2-메톡시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (238 mg, 0.69 mmol)의 용액에 Et3N (0.39 mL, 2.77 mmol), 이어서 (CCl3O)2CO (168 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (94 mg, 0.84 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 수성상을 AcOEt (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (50:50 → 100:0))로 1차 정제하였다. 예상 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다. DCM/헥산 중에서 침전시킨 후에, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, DCM/MeOH (100:0 → 70:30))로 재정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다 (35 mg, 12％).
Figure 112007072639581-pct00182
실시예 58: N-[6-(3- 메틸 -3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸
Figure 112007072639581-pct00183
MeOH (50 mL) 중의 NaOMe (3.91 g, 72.4 mmol)의 용액에 1,2,3-1H-트리아졸 (5 g, 72.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃로 냉각시키고 MeI (4.53 mL, 72.4 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온으로 가온하고 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 고온의 톨루엔 (40 mL)으로 처리한 다음 여과하여 황색 페이스트를 수득하였다. 이 페이스트를 고온의 CHCl3로 슬러리화하고 고형물을 여과하였다. 고형물을 고온의 CHCl3 (2X)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 증류시켜 (112-116℃, 물 펌프) 출발 물질과 최종 생성물의 혼합물을 수득하였다. 증류액을 THF에 용해시키고 NaH를 일부분씩 첨가하였다. 불용물을 여과하고, Et2O로 세척하고 진공하에 농축시켜 1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸 (1.33 g, 22％)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-[1,2,3]트리아졸
Figure 112007072639581-pct00184
THF (20 mL) 중의 1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸 (1.33 g, 16 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (11 mL, 1.6 M, 18 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 Bu3SnCl (4.75 mL, 17.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안, 또한 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 헥산을 첨가하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공하에 농축시켜 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (6.12 g, 82％ 수율)을 황색 시럽으로서 수득하였다.
2-아미노-5-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00185
디옥산 (20 mL) 중의 2-아미노-4-트리플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 2.90 mmol)의 용액에 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-[1,2,3]트리아졸 (2.02 g, 4.34 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2 (237 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 소정 분량의 촉매 (0.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 100℃에서 7 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암 색의 오일을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:1000 → 40:60))로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (357 mg, 41％ 수율); ES-MS: m/z 301.2 [M+H]+, 체류 시간 4.49 분.
N-[6-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00186
DCM (20 mL) 중의 2-아미노-5-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (357 mg, 1.19 mmol)의 용액에 Et3N (0.67 mL, 4.76 mmol), 이어서 (CCl3O)2CO (288 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (170 mg, 1.54 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaOH (1 N, 1.6 mL)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 수성상을 AcOEt (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 황색 시럽을 DCM (2 mL)에 용해시켰다. 헥산 (8 mL)을 첨가하고, 생성 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회색 분말로서 수득하였다 (213 mg, 44％).
Figure 112007072639581-pct00187
실시예 59: N-[7- 플루오로메틸 -6-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4-디히드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-4-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00188
DME (90 mL) 중의 1-메틸 2-아미노테레프탈레이트 (10.0 g, 51.2 mmol) 및 NMM (5.75 mL, 1 당량)의 용액에 -15℃에서 IBCl (6.7 mL, 1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 염을 여과에 의해 제거하고 용액을-15℃로 냉각시켰다. 물 (30 mL) 중의 NaBH4 (3.06 g, 1.5 당량)의 용액을 조심스럽게 적가하였다. 첨가가 완료되면, 물 (100 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 수성 NaOH (2 N, 50 mL)를 첨가하고 수성상을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 진공하에 농축시켜 백색 고형물 (8.0 g, 86％)을 수득하였다 (ES-MS: m/z 182.1 [M+H]+, 체류 시간 3.50 분).
2-아세틸아미노-4-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00189
디옥산 (150 mL) 중의 2-아미노-4-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (7.8 g, 43 mmol)의 용액에 염화아세틸 (3.04 mL, 1 당량)을 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 농축시키고 생성 오일을 DCM/헥산 (2/8) 중에서 초음파처리하였다. 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 백색 고형물 (7.03 g, 73.2％)을 수득하였다 (ES-MS: m/z 224.2 [M+H]+, 체류 시간 3.75 분).
2-아세틸아미노-4-메탄술포닐옥시메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00190
DCM (100 mL) 중의 2-아세틸아미노-4-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 17.9 mmol) 및 Et3N (7.5 mL, 3.0 당량)의 용액에 0℃에서 MsCl (2.1 mL, 1.5 당량)을 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세척한 다음, 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 페이스트로서 수득하였다 (5.4 g, 100％) (ES-MS: m/z 302.2 [M+H]+, 체류 시간 4.58 분).
2-아세틸아미노-4-플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00191
CH3CN (10 mL) 중의 2-아세틸아미노-4-메탄술포닐옥시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (5.2 g, 17.3 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐서 CH3CN (40 mL) 중의 칼륨 플루오라이드 (2.01 g, 2 당량) 및 18-크라운-6 (461 mg, 0.1 당량)의 예비-교반된 혼합물에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 AcOEt로 희석하였다. 유기상을 수성 1 N HCl, NaHCO3 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 갈색 잔류물 (2.6 g)을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 40:60))로 정제하여 백색 고형물 (1.5 g, 39％)을 제공하였다 (ES-MS: m/z 267.2 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 4.86 분).
2-아미노-4-플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00192
MeOH (50 mL) 중의 2-아세틸아미노-4-플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 6.66 당량)의 용액에 진한 황산 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 물을 첨가하고 2 N NaOH를 첨가함으로써 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 수성상을 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황색-오렌지색 오일로서 수득하였다 (1.24 g, 100％) (ES-MS: m/z 184.1 [M+H]+, 체류 시간 4.91 분).
2-아미노-4-플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00193
EtOH (50 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.24 g, 6.77 mmol)의 용액에 황산은 (2.12 g, 1 당량) 및 요오드 (1.72 g, 1 당량)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축시킨 다음, AcOEt로 희석하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 수용액, 1 M 티오황산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 밝은색의 고형물 (2.4 g)을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 20:80))로 정제하여 회백색 고형물 (1.55 g, 74％)을 제공하였다 (ES-MS: m/z 351.2 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 5.81 분).
2-아미노-4-플루오로메틸-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00194
디옥산 (30 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (650 mg, 2.10 mmol)의 용액에 1-이소프로필-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (1.01 g, 1.2 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (172 mg, 0.1 당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 0.1 당량의 촉매를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 35:75))로 정제하여 밝은 황색 고형물 (243 mg, 40％)을 제공하였다 (ES-MS: m/z 292.3 [M+H]+, 체류 시간 5.31 분).
N-[7-플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00195
DCM (15 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로메틸-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (243 mg, 0.834 mmol)의 용액에 Et3N (0.35 mL, 3 당량), 이어서 (CCl3O)2CO (177 mg, 0.7 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 물질을 THF 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (101 mg, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaOH (1 N, 0.92 mL)를 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 AcOEt로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 DCM 10 mL에 용해시킨 다음 헥산 10 ml를 첨가하였다. 혼합물을 1 분 동안 초음파처리하였다. 생성 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (227 mg, 69％)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007072639581-pct00196
실시예 60: N-[7- 디플루오로메틸 -6-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00197
DCM (40 mL) 중의 2-아세틸아미노-4-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.7 g, 7.62 mmol)의 현탁액에 MnO2 (1.32 g, 2 당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. MnO2 (0.66 g, 1 당량)를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 황색 고형물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 50:50))로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 제공하였다 (1.15 g, 68％) (ES-MS: m/z 263.2 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 4.29 분).
2-아세틸아미노-4-디플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00198
DCM (50 mL) 중의 2-아세틸아미노-4-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (1.1 g, 4.97 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르 (3.56 mL, 1.7 당량)를 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)에 붓고, 이어서 15 분 동안 교반하였다. 유기상을 수성상으로부터 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 오렌지색 오일 (1.5 g)을 제공하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 40:60))로 정제하여 표제 화합물을 황색 고형물로서 제공하였다 (670 mg, 55％); ES-MS: m/z 285.3 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 5.03 분.
2-아미노-4-디플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00199
2-아세틸아미노-4-디플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.3 g, 13.6 mmol)를 MeOH (100 mL)에 용해시키고 진한 H2SO4 (8 mL)를 첨가하였다. 생성 용액을 1 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 물을 첨가하고 2 N NaOH를 첨가함으로써 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 수성상을 AcOEt (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 진공하에 농축시켜 황색 오일 (2.6 g)을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 40:60))로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 제공하였다 (1.98 g, 72.5％ 수율); ES-MS: m/z 243.2 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 5.20 분.
2-아미노-4-디플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00200
EtOH (75 mL) 중의 2-아미노-4-디플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.98 g, 9.84 mmol)의 용액에 Ag2SO4 (3.08 g, 1 당량) 및 I2 (2.50 g, 1 당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOH로 세척하였다. 용액을 진공하에 농축시킨 다음, AcOEt로 희석하였다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 1 M 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (2.9 g, 90％ 수율); ES-MS: m/z 369.2 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 5.87 분.
2-아미노-4-디플루오로메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00201
디옥산 (30 mL) 중의 2-아미노-4-디플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (750 mg, 2.29 mmol)의 용액에 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (1.28 g, 1.5 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (246 mg, 0.15 당량)를 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 50:50))로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (200 mg, 31％); ES-MS: m/z 282.3 [M+H]+, 체류 시간 4.97 분.
N-[7-디플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00202
DCM (15 mL) 중의 2-아미노-4-디플루오로메틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 (CCl3O)2CO (151 mg, 0.7 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (86 mg, 1.1 당량)를 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 30 분 동안 수성 NaOH (1 N, 0.78 mL)로 처리하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 AcOEt (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 DCM/헥산 (1/1) 15 mL로 분쇄하였다. 생성 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (150 mg, 55％).
Figure 112007072639581-pct00203
실시예 61: N-[7- 디플루오로메틸 -6-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 - 1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-4-디플루오로메틸-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00204
디옥산 (30 mL) 중의 2-아미노-4-디플루오로메틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (750 mg, 2.29 mmol)의 용액에 1-이소프로필-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (1.1 g, 1.2 당량) 및 Pd(dppf)2Cl2 (187 mg, 0.1 당량)을 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 촉매 (0.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 더 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:100 → 30:70))로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고형물로서 제공하였다 (380 mg, 54％); ES-MS: m/z 310.3 [M+H]+, 체류 시간 5.54 분.
N-[7-디플루오로메틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00205
DCM (15 mL) 중의 2-아미노-4-디플루오로메틸-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (380 mg, 1.23 mmol)의 용액에 Et3N (0.52 mL, 3 당량), 이어서 (CCl3O)2CO (261 mg, 0.7 당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (149 mg, 1.1 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수성 NaOH (1 N, 1.4 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 1 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 AcOEt (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 DCM (10 mL)에 용해시키고 헥산 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 분 동안 초음파처리하였다. 생성 고형물을 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다 (305 mg, 60％).
Figure 112007072639581-pct00206
실시예 62: N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
4-브로모-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00207
DMF (200 mL) 중의 4-브로모-2-니트로벤조산 (25.3 g, 103 mmol)의 용액에 0℃에서 DBU (79.1 mL, 514.8 mmol) 및 MeI (32.2 mL, 515 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 15 분 동안, 또한 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2X)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 7:3 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (26.24 g, 98％)을 황색 오일로서 제공하였다.
2-니트로-4-비닐-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00208
디옥산 (5 mL) 중의 4-브로모-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 3.85 mmol)의 용액에 트리부틸비닐주석 (1.7 mL, 5.76 mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2 (275.4 mg, 0.385 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 여과에 의해 침전물을 제거한 후에, 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → 1:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (820 mg, 100％, HPLC에 의한 순도 97％)을 황색 오일로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 208.2 [M+H]+, 체류 시간 5.14 분.
2-아미노-4-에틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00209
MeOH (15 mL) 중의 2-니트로-4-비닐-벤조산 메틸 에스테르 (820 mg, 3.96 mmol)의 용액을 H2 (0.1 bar)하에 50℃에서 Pd/C (10％, 0.2 g)의 존재하에 5 시간 동안 진탕하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 표제 생성물 (680 mg, 96％)을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다; ESI-MS: m/z 180.1 [M+H]+, 체류 시간 5.13 분.
2-아미노-4-에틸-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00210
EtOH (2 mL) 중의 2-아미노-4-에틸-벤조산 메틸 에스테르 (500 mg, 2.79 mmol)의 용액에 Ag2SO4 (868.15 mg, 2.79 mmol) 및 I2 (708.1 mg, 2.79 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 유기상을 1 M Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고 오렌지색 오 일을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (620 mg, 73％)을 오렌지색 고형물로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 306.2 [M+H]+, 체류 시간 6.03 분.
2-아미노-4-에틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00211
커플링 반응을 위해 필요한 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸을 상기 기재된 절차에 따라 제조하였다.
2-아미노-5-요오도-4-에틸-벤조산 메틸 에스테르 (280 mg, 0.92 mmol) 및 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (409 mg, 1.2 당량)을 공기 중에서 칭량하여 불꽃-건조된 플라스크에 첨가하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (75 mg, 0.1 당량)을 첨가하고 플라스크를 고무마개로 밀봉하였다. 디옥산 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 (TLC 관리) 교반하였다. 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (4:6))로 정제하여 2-아미노-4-에틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (163 mg, 68％ 수율)를 황색 고형물로서 수득하였다; ESI-MS: m/z 260.3 [M+H]+, 체류 시간 6.37 분.
2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-4-에틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00212
4-클로로페닐-클로로포르메이트 (86 μL, 1.1 당량)를 디옥산 (1.5 mL) 중의 2-아미노-4-에틸-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (145 mg, 0.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 (TLC 관리) 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 수득된 황색 고형물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (체류 시간 6.81 분).
N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00213
메탄술포닐 히드라지드 (77 mg, 1.1 당량) 및 i-Pr2NEt (217 μL, 2 당량)를 디옥산 (1 mL) 중의 2-(4-클로로-페녹시카르보닐아미노)-4-이소프로필-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (262 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 (TLC 관리) 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM (1:9))로 정제하여 N-[7-에틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (172 mg, 74％ 수율)를 백색 고형물로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 364.4 [M+H]+, 체류 시간 4.54 분).
하기 생성물을 유사한 절차로 합성하였다.
실시예 63: N-[7-에틸-6-(2-에틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00214
실시예 64: N-[7-에틸-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00215
실시예 65: N-{7-이소프로필-6-[2-(2- 메톡시 -에틸)-2H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디옥소 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일}- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00216
실시예 66: N-[7-이소프로필-6-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00217
실시예 67: N-[2,4- 디옥소 -6-(2H- 피라졸 -3-일)-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴 나졸 린-3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00218
실시예 68: N-[6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4-디히드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00219
실시예 69: N-(6- 메탄술포닐메틸 -2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일)- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00220
실시예 70: N-[7- 플루오로메틸 -6-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4- 디히드 로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00221
실시예 71: N-[7-(1,1- 디플루오로 -에틸)-6-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
4-브로모-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00222
0℃로 냉각된 디메틸포름아미드 (36 mL) 중의 4-브로모-2-니트로-벤조산 (9 g, 36.58 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운드-7-엔 (28.09 mL, 182.9 mmol) 및 MeI (11.4 mL, 182.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15 분 동안, 또한 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 (2X)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (4:6))로 정제하여 4-브로모-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (8.62 g, 33.147 mmol, 90％)를 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00223
4-(1-에톡시-비닐)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00224
디옥산 (125 mL) 중의 4-브로모-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 38.5 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (4.44 g, 3.84 mmol), 및 트리부틸-(에톡시비닐)-주석 (21.5 g, 57.8 mmol)의 용액을 140℃로 19 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 수성상을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (4:6))로 정제하여 4-(1-에톡시-비닐)-벤조산 메틸 에스테르 (7.63 g, 30.4 mmol, 79％)를 갈색 고형물로서 제공하였다; ES-MS: m/z 252 [M+H]+, 체류 시간 6.04 분.
4-아세틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00225
THF (100 mL) 중의 4-(1-에톡시-비닐)-벤조산 메틸 에스테르 (7.63 g, 30.4 mmol)의 용액을 수성 HCl (1 N, 43 mL)로 처리하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc에 붓고, 물 (2X)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (1:9 → 1:1))로 정제하여 4-아세틸-2-니트로-벤조산 메틸 에 스테르 (6.37 g, 28.5 mmol, 94％)를 제공하였다 (체류 시간 4.79 분).
Figure 112007072639581-pct00226
4-(1,1-디플루오로-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00227
DCM (100 mL) 중의 4-아세틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.48 mmol)의 용액에 데옥소플루오르 (2.83 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 추가 분량의 데옥소플루오르 (0.95 mL, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 수성상을 DCM (3X)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 → EtOAc/헥산 (1:1))로 정제하여 4-(1,1-디플루오로-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (0.627 g, 2.56 mmol, 57％)를 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00228
2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00229
MeOH (40 mL) 중의 4-(1,1-디플루오로-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1.61 g, 6.57 mmol)의 용액을 EtOH 중의 니켈-라니 (400 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 H2 (0.1 bar)하에 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (1.30 g, 6.05 mmol, 92％)를 황색 오일로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 216 [M+H]+, 체류 시간 6.30 분.
2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00230
EtOH (40 mL) 중의 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (1.3 g, 6.04 mmol), I2 (1.53 g, 6.03 mmol) 및 Ag2SO4 (1.89 g, 6.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 여과하고, 여과물을 EtOAc로 희석하고, 10％ 수성 Na2SO3로 1회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켜 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (1.98 g, 5.8 mmol, 96％)를 갈색 고형물로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 383 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 6.71 분.
2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00231
디옥산 (10 mL) 중의 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (0.809 g, 2.37 mmol)의 용액에 1-이소프로필-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (1.14 g, 2.84 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (170 mg, 0.237 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:10 → 3:7))로 정제하여 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (141 mg, 0.436 mmol, 18％)를 제공하였다; ES-MS: m/z 324 [M+H]+, 체류 시간 6.39 분.
N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00232
DCM (10 mL) 중의 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (141 mg, 0.436 mmol)의 용액에 Et3N (0.244 mL, 1.74 mmol), 이어서 (CCl3O)2CO (106 mg, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물 을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 조 물질을 THF (5 mL) 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (44.8 mg, 0.399 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 수성 NaOH (1 N, 0.4 mL, 0.4 mmol)를 이어서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 혼합물을 교반한 후에, 추가 분량의 수성 NaOH (1 N, 0.4 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 교반을 12 시간 동안 계속하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 2 N HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (1:1 → 10:0))로 정제하여 N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드를 황색 고형물로서 제공하였다 (52 mg, 0.122 mmol, 39％).
Figure 112007072639581-pct00233
실시예 72: N-[7-(1,1- 디플루오로 -에틸)-6-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00234
디옥산 (10 mL) 중의 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (0.80 g, 2.35 mmol)의 용액에 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (1.05 g, 2.81 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (168 mg, 0.235 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:10 → 3:7))로 정제하여 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (430 mg, 1.46 mmol, 62％)를 제공하였다; ES-MS: m/z 296 [M+H]+, 체류 시간 6.05 분.
N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00235
DCM (33 mL) 중의 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (430 mg, 1.43 mmol)의 용액에 Et3N (0.820 mL, 5.82 mmol), 이어서 (CCl3O)2CO (353 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF (33 mL) 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (213 mg, 1.90 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 수성 NaOH (1 N, 1.9 mL, 1.9 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 2 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 → EtOAc/MeOH (1:1 → 8:2))로 정제하여 N-[7-(1,1-디플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드를 황색 고형물로서 제공하였다 (470 mg, 1.18 mmol, 80％).
Figure 112007072639581-pct00236
실시예 73: N-[7-(1- 플루오로 -에틸)-6-(2-이소프로필-2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4-디 히 드로-2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
4-(1-히드록시-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00237
MeOH (5 mL) 중의 4-아세틸-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 4.48 mmol)의 용액에 NaBH4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 (TLC 관리) 교반하였다. 탁한 백색의 용액이 사라질 때까지 반응 혼합물에 물을 첨가하고 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하였다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 4-(1-히드록시-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (0.742 g, 73％)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다 (체류 시간 4.74 분).
4-(1-플루오로-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00238
-50℃로 냉각된 DCM (15 mL) 중의 4-(1-히드록시-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (1.09 g, 4.84 mmol)의 용액에 DCM (2 mL) 중의 DAST (0.734 mL, 5.32 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성상을 DCM (3X)으로 추출하고, 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산 → EtOAc/헥산 (4:6))로 정제하여 4-(1-플루오로-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (0.60 g, 2.64 mmol, 56％)를 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00239
N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00240
MeOH (15 mL) 중의 4-(1-플루오로-에틸)-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (0.6 g, 2.64 mmol)의 용액을 EtOH 중의 니켈-라니 (254 mL)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 H2 (0.1 bar)하에 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과하고 진공하에 농축시켜 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (334 g, 1.69 mmol, 93％)를 황색 오일로서 제공하였다; ESI-MS: m/z 198 [M+H]+, 체류 시간 4.86 분.
2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00241
EtOH (15 mL) 중의 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (0.334 g, 1.69 mmol), I2 (0.430 g, 1.69 mmol) 및 Ag2SO4 (0.533 g, 1.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 현탁액을 여과하고 여과물을 EtOAc로 희석하고, 10％ 수성 Na2SO4로 1회 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-아미노-4-(1,1-디플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (0.561 g, 1.69 mmol, 100％)를 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다; ESI-MS: m/z 365 [M+CH3CN+H]+, 체류 시간 6.57 분.
2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00242
디옥산 (5 mL) 중의 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (0.561 g, 1.74 mmol)의 용액에 1-이소프로필-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (0.84 g, 2.08 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (142 mg, 0.174 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:10 → 3:7))로 정제하여 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.287 mmol, 16％)를 제공하였다; ES-MS: m/z 306 [M+H]+, 체류 시간 6.47 분.
N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4- 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00243
DCM (7 mL) 중의 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.295 mmol)의 용액에 Et3N (0.165 mL, 1.18 mmol), 이어서 (CCl3O)2CO (71.4 mg, 0.236 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF (5 mL) 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (44.1 mg, 0.392 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 수성 NaOH (1 N, 0.39 mL, 0.4 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 다음, 추가 분량의 수성 NaOH (1 N, 0.4 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 48 시간 동안 교반한 후에, 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 2 N HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (3:7 → 7:3))로 정제하여, DCM/헥산 (2/8)으로 분쇄하고 여과한 후에 N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-이소프로필-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드를 백색 고형물로서 제공하였다 (19 mg, 0.047 mmol, 15％).
Figure 112007072639581-pct00244
실시예 74: N-[7-(1- 플루오로 -에틸)-6-(2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-2,4- 디옥소 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일]- 메탄술폰아미드
2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00245
디옥산 (5 mL) 중의 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (0.339 g, 1.05 mmol)의 용액에 1-메틸-5-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 (0.842 g, 2.14 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (75.1 mg, 0.105 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 90℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하여 암색의 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (0:10 → 4:6))로 정제하여 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (280 mg, 0.982 mmol, 93％)를 제공하였다; ES-MS: m/z 278 [M+H]+, 체류 시간 4.66 분.
N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00246
DCM (20 mL) 중의 2-아미노-4-(1-플루오로-에틸)-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤조산 메틸 에스테르 (280 mg, 1.01 mmol)의 용액에 Et3N (0.565 mL, 4.04 mmol), 이어서 (CCl3O)2CO (245 mg, 0.808 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 THF (20 mL) 중에서 가용화하였다. CH3SO2NHNH2 (152 mg, 1.35 mmol)를 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한 후에, 두번째 분량의 CH3SO2NHNH2 (117 mg)를 첨가하고 1시간 동안 반응시켰다. 이어서 수성 NaOH (1 N, 1.4 mL, 1.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 2 N 수성 HCl을 첨가함으로써 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 수성상을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 조 고형물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (3:7 → 10:0))로 정제하여 N-[7-(1-플루오로-에틸)-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드 (150 mg, 0.383 mmol, 36％)를 밝은 황색 고형물로서 제공하였다.
Figure 112007072639581-pct00247
달리 언급하지 않는 한, 하기 실시예에 사용된 HPLC 방법:
UV/가시선 다이오드 어레이 (2 nm 단계 증분으로 190 내지 400 nm 범위)에 연결된 아질런트 1100 시리즈 (4원 펌프, DAD, 자동시료주입기(autosampler), 컬럼 온도조절기)에서 HPLC 분석을 수행하였다. 컬럼: 뉴클레오실 (Nucleosil) C18HD 4 x 70 mm 3 μm; 유량: 1.0 mL/분; 온도: 35.0℃; 주입 부피: 5.0 μL. 용매 A: 수중 0.05％ TFA; 용매 B: CH3CN 중 0.05％ TFA. 방법 N_20_100: 20％ → 100％ (6 분), 100％ (1.5 분), 100％ → 20％ (0.5 분).
실시예 75: N-(2,4- 디옥소 -6- 피리다진 -4-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일)- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00248
디옥산 (80 mL) 중의 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.35 mmol)의 용액에 트리부틸(에티닐)주석 (1.4 mL, 4.78 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (251.2 mg, 0.217 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 2 연속 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 150 g, 헥산 → DCM:헥산 (3:7 → 1:1), 이어서 실리카겔 50 g, 헥산 → EtOAc:헥산 (1:9))로 정제하여 표제 화합물 (730 mg, 69％)을 베이지색-오렌지색 고형물로서 제공하였다; API-ES: m/z 244 [M+H]+, 체류 시 간 5.14 분.
2-아미노-5-피리다진-4-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00249
1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중의 2-아미노-5-에티닐-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (150 mg, 0.62 mmol) 및 테트라진 (55.7 mg, 0.68 mmol)의 용액을 밀폐된 관에서 130℃에서 40 분 동안, 또한 120℃에서 40 분 동안 마이크로파 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 10 g, 헥산 → EtOAc:헥산 (2:3))로 정제하여 2-아미노-5-피리다진-4-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (74 mg, 40％)를 고형물로서 제공하였다; API-ES: m/z 298 [M+H]+, 체류 시간 3.54 분.
테트라진은 문헌 [J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 545-548]에 개시된 절차에 따라 합성하였다.
N-(2,4-디옥소-6-피리다진-4-일-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00250
디옥산 (3 mL) 중에 2-아미노-5-피리다진-4-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (65.5 mg, 0.22 mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (34 μL, 0.24 mmol)를 함유하는 용액을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, CH3SO2NHNH2 (48.5 mg, 0.44 mmol) 및 i-Pr2NEt (38.5 μL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 생성물을 Et2O를 첨가하여 침전시켰다. 여과하고 건조시켜 표제 생성물 (34.4 mg, 39％)을 백색 고형물로서 제공하였다; API-ES: m/z 402 [M+H]+, 체류 시간 2.02 분.
실시예 76: N-(7-이소프로필-2,4- 디옥소 -6- 피리다진 -4-일-1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일)- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-에티닐-4-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00251
디옥산 (80 mL) 중의 2-아미노-5-요오도-4-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.7 mmol), Bu3SnCCH (1.5 mL, 5.17 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (271.6 mg, 0.235 mmol)의 용액을 120℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 2 연속 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 160 g, 헥산 → EtOAc:헥산 (3:7 → 1:1), 이어서 실리카겔 50 g, 헥산 → EtOAc:헥산 (1:9))로 정제하여 2-아미노-5-에티닐-4-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르 (738 mg, 72％)를 황색 오일로서 제공하였다; API-ES: m/z 218 [M+H]+, 체류 시간 5.45 분.
2-아미노-4-이소프로필-5-피리다진-4-일-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00252
1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중의 2-아미노-5-에티닐-4-이소프로필-벤조산 메틸 에스테르 (718 mg, 3.3 mmol) 및 테트라진 (406.8 mg, 5.0 mmol)의 용액을 밀폐된 관에서 130℃에서 45 분 동안 마이크로파 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 50 g, 헥산 → EtOAc:헥산 (1:1))로 정제하여 표제 화합물 (236 mg, 26％)을 제공하였다; API-ES: m/z 272 [M+H]+, 체류 시간 3.38 분.
N-(7-이소프로필-2,4-디옥소-6-피리다진-4-일-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00253
디옥산 (10 mL) 중의 2-아미노-4-이소프로필-5-피리다진-4-일-벤조산 메틸 에스테르 (220 mg, 0.81 mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (170 μL, 1.22 mmol)의 용액을 실온에서 10 분 동안, 또한 80℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, CH3SO2NHNH2 (178.6 mg, 1.6 mmol) 및 i-Pr2NEt (425 μL, 2.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리 카겔 100 g, DCM → DCM 중 MeOH (2.5％ → 5％))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공하에 농축시키고 잔류물을 MeOH-Et2O로 분쇄함으로써 추가로 정제하였다. 여과하고 건조시킨 후에, 표제 화합물 (156 mg, 51％)을 백색 분말로서 단리하였다; API-ES: m/z 376 [M+H]+, 체류 시간 2.12 분.
실시예 77: N-(2,4- 디옥소 -6-피라진-2-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-피라진-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00254
디옥산 (40 mL) 중에 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (750 mg, 2.17 mmol), 2-트리부틸스탄닐피라진 (1.0 g, 2.7 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (125.6 mg, 0.109 mmol)를 함유하는 용액을 120℃에서 17 시간 동안 가열하였다. LiCl (276.4 mg, 6.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류한 다음 디-t-부틸-p-크레졸 (188 mg, 0.85 mmol) 및 추가 분량의 (Ph3P)4Pd (251.2 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 가열을 16 시간 동안 계속하고, 총 반응 시간은 36 시간이었다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 200 g, 헥산 → EtOAc:헥산 (3:7 → 1:1))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 진공하에 농축시켰다. 생성 오일 을 CH3CN과 헥산 사이에 분배함으로써 추가로 정제하였다. 아세토니트릴층을 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (248 mg, 38％)을 고형물로서 제공하였다; API-ES: m/z 298 [M+H]+, 체류 시간 4.18 분.
N-(2,4-디옥소-6-피라진-2-일-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00255
디옥산 (8 mL) 중의 2-아미노-5-피라진-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (235 mg, 0.79 mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (133 μL, 0.95 mmol)의 용액을 80℃에서 105 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, CH3SO2NHNH2 (130.6 mg, 1.19 mmol) 및 i-Pr2NEt (276 μL, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 45 분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 50 g, DCM → DCM 중MeOH (2％ → 5％))로 정제하여 표제 화합물 (241.5 mg, 76％)을 백색 분말로서 제공하였다; API-ES: m/z 402 [M+H]+, 체류 시간 2.69 분.
실시예 78: N-(2,4- 디옥소 -6-피리미딘-5-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일)- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-피리미딘-5-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00256
DME (50 mL) 중의 2-아미노-5-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.5 g, 4.35 mmol)의 용액에 피리미딘-5-보론산 (538.7 mg, 4.35 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (355 mg, 0.43 mmol), Cs2CO3 (2.8 g, 8.7 mmol)를 첨가하고 생성 혼합물을 환류 온도에서 36 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 120 g, 헥산 → EtOAc/헥산 (3:7 → 1:1))로 정제하여 표제 생성물 (528 mg, 41％)을 베이지색 고형물로서 제공하였다; API-ES: m/z 298 [M+H]+, 체류 시간 4.06 분.
N-(2,4-디옥소-6-피리미딘-5-일-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00257
디옥산 (8 mL) 중의 2-아미노-5-피리미딘-5-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (518 mg, 1.74 mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (244 μL, 1.74 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, CH3SO2NHNH2 (230.4 mg, 2.1 mmol) 및 i-Pr2NEt (609 μL, 3.49 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제 거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 120 g, DCM → DCM 중 MeOH (2％ → 5％))로 정제하였다. 생성물을 MeOH/Et2O 중에서 초음파처리하여 표제 화합물 (252 mg, 36％)을 베이지색 분말로서 제공하였다; API-ES: m/z 402 [M+H]+, 체류 시간 2.52 분.
실시예 79: N-(2,4- 디옥소 -6- 피리다진 -3-일-7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일)- 메탄술폰아미드
2-아세틸아미노-5-[1-(에톡시카르보닐-히드라조노)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00258
딘-스타크(Dean-Stark)가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서, 톨루엔 (16 mL) 중의 5-아세틸-2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.384 g, 7.86 mmol)의 용액을 에틸카르바제이트 (2.61 g, 25 mmol), 이어서 p-톨루엔술폰아미드 (103 mg, 0.60 mmol)로 처리하였다. 반응물을 150℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류에 의해 제거하고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 1:1 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.24 g, 40％)을 제공하였다; API-ES: m/z 390.1 [M+H]+, 체류 시간 4.14 분, 4.20 분: 시스와 트랜스의 혼합물.
3-(4-아세틸아미노-5-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메틸-페닐)-4-클로로-6-에톡시-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00259
CCl4 (18 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-[1-(에톡시카르보닐-히드라조노)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.1 g, 2.83 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (770 mg, 5.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 플러싱하고 반응 혼합물을 110℃로 38 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켜 중간체 2-아세틸아미노-5-[2,2-디클로로-1-(에톡시카르보닐-히드라조노)-에틸]-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 제공하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다 (API-ES: m/z 455.9 [M-H]-, 체류 시간 5.04 분).
DCM (10 mL) 중의 조 잔류물의 용액을 아르곤하에 DCM (10 mL) 중의 에틸 비닐 에테르 (1.35 mL, 14.1 mmol) 및 i-Pr2NEt (1.2 mL, 7.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃로 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 1:4 EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 생성물 (401 mg, 29％)을 제공하였다; API-ES: m/z 494.1 [M+H]+, 체류 시간 5.39 분.
2-아미노-5-피리다진-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산
Figure 112007072639581-pct00260
KOH (227 mg, 4.05 mmol)를 함유하는 EtOH (20 mL) 중의 3-(4-아세틸아미노-5-메톡시카르보닐-2-트리플루오로메틸-페닐)-4-클로로-6-에톡시-5,6-디히드로-4H-피리다진-1-카르복실산 에틸 에스테르 (400 mg, 0.81 mmol)의 용액을 110℃로 18 시간 동안 가열하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고 반응물을 110℃로 8 시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음/물/2 N 수성 HCl (2.5 mL)에 붓고, 그 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물 (170 mg, 74％)을 제공하였다; API-ES: m/z 284.0 [M+H]+, 체류 시간 2.78 분.
2-아미노-5-피리다진-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00261
2-아미노-5-피리다진-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 (165 mg, 0.583 mmol)을 MeOH (15 mL)에 용해시켰다. 진한 H2SO4 (360 μL)를 첨가하고 용액을 110℃로 11.5 시간 동안 가열하였다. 용액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 물 (2 mL)에 용해시켰다. 수성층을 수성 NaOH (2 N)로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산 (1:4 → 1:1))로 정제하여 표제 화합물 (79 mg, 46％)을 제공하였다; API-ES: m/z 298.1 [M+H]+, 체류 시간 3.48 분.
N-(2,4-디옥소-6-피리다진-3-일-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00262
디옥산 (4 mL) 중의 2-아미노-5-피리다진-3-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (79 mg, 0.266 mmol)의 용액에 아르곤하에 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (44.6 μL, 0.319 mmol)를 첨가하였다. 용액을 85℃에서 30 분 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. CH3SO2NHNH2 (58.5 mg, 0.531 mmol) 및 i-Pr2NEt (46.4 μL, 0.266 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 다시 85℃로 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 2 연속 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔, DCM → DCM 중 5％ MeOH, 이어서 실리카겔, 7:3 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 생성물을 최소량의 EtOAc에 현탁시키고, 초음파처리한 다음, 헥산에 녹였다. 고형물을 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 (13 mg, 12％)을 백색 고형물로서 제공하였다; API-ES: m/z 402.0 [M+H]+, 체류 시간 3.36 분, 방법 N_05_100: 5％ → 100％ (6 분), 100％ (1.5 분), 100％ → 5％ (0.5 분).
실시예 80: N-(6- 옥사졸 -5-일-2,4- 디옥소 -7- 트리플루오로메틸 -1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
2-아미노-5-옥사졸-5-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007072639581-pct00263
MeOH (10 mL) 중의 2-아세틸아미노-5-포르밀-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (880 mg, 3.043 mmol)를 탄산칼륨 (463 mg, 3.35 mmol) 및 톨루엔-4-술포닐 메틸이소시아나이드 (594 mg, 3.04 mmol)로 처리하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 100 g, DCM)로 정제하여 표제 생성물 (248 mg, 28％)을 황색 분말로서 제공하였다; API-ES: m/z 287.1 [M+H]+, 체류 시간 4.40 분.
N-(6-옥사졸-5-일-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드
Figure 112007072639581-pct00264
디옥산 (4 mL) 중의 2-아미노-5-옥사졸-5-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (248 mg, 0.866 mmol) 및 4-클로로페닐 클로로포르메이트 (121 μL, 0.886 mmol)의 혼합물을 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 잔류물을 디옥산 (4 mL)에 용해시키고 CH3SO2NHNH2 (191 mg, 1.732 mmol) 및 i-Pr2NEt (454 μL, 2.60 mmol)로 처리하였다. 80℃에서 1 시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2 연속 플래쉬 크로마토그래피 (실리카겔 70 g, DCM 중 2％ MeOH, 이어서 실리카겔 20 g, DCM → DCM 중 MeOH (1％ → 3％))로 정제하여 표제 화합물 (65 mg)을 회백색 분말로서 제공하였다. 이 고형물을 DCM 중에서 초음파처리함으로써 추가로 정제하여 순수 생성물 24 mg을 제공하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 Et2O 중에서 초음파처리하여 추가로 표제 생성물 27.8 mg을 제공하였고, 표제 화합물은 회백색 분말로서 총 51.8 mg (15％)이었다; API-ES: m/z 408.0 [M+NH4]+, 체류 시간 2.89 분.
실시예 81: N-(7-이소프로필-2,4- 디옥소 -6-피리미딘-5-일-1,4- 디히드로 -2H- 퀴나졸린 -3-일)- 메탄술폰아미드
이 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112007072639581-pct00265
생물학적 분석법
AMPA -수용체 결합
AMPA-수용체 결합은 표준 시험, 예를 들면 [3H] CNQX 결합 시험 (문헌 [Honore et al. Biochem. Pharmacol. 1989, 38: 3207-3212])에서 입증될 수 있다. 이 시험은 하기와 같이 수행된다:
뇌 막: 동물을 참수하여, 뇌를 적출하고, 유리/테플론 균질기로 5 위치에서 30 초 동안 10 부피의 얼음-냉각된 10％ 수크로스 중에서 균질화하였다. 막을 1000 x g에서 10 분 동안 원심분리하고, 상등액을 20,000 x g에서 15 분 동안 원심분리하였다. 생성 펠렛을 조직 균질기 (브링크만 폴리트론(Brinkman Polytron))로 5 위치에서 15 초 동안 10 부피의 냉수에 재현탁시키고, 현탁액을 8000 x g에서 10 분 동안 원심분리하였다. 담황갈색 층을 포함하는 상등액을 40,000 x g에서 20 분 동안 원심분리하고, 펠렛을 5 부피의 물에 재현탁시키고 현탁액을 동결시키고 (드라이아이스/MeOH 중에서 20-30 분), 2회 해동하였다 (37℃ 수조). 현탁액을 40,000 x g에서 20 분 동안 원심분리하고, 펠렛을 50 mM HEPES/KOH (pH 7.5)에 재현탁시키고, 40,000 x g에서 10 분 동안 원심분리하였다. 최종 펠렛을 유리/테플론 균질기로 5 부피의 HEPES/KOH 완충액에 재현탁시키고; 2 mL 분취량을 동결시키고 액체 질소에서 보관하였다.
막의 전처리: 막을 35℃에서 해동시켜 39,000 x g에서 10 분 동안 원심분리함으로써 50 mM HEPES/KOH로 1회 세척하였다. 최종 펠렛을 유리/테플론 균질기로 동일한 완충액에 재현탁시켰다.
방사성리간드 결합 분석법( radioligand binding assay): 이 분석법을 96-웰 마이크로타이터플레이트, 0.3 mL 부피의 50 mM HEPES/KOH (pH 7.2), 100 ㎍ 막 단백질, 5 nM [3H]-CNQX (NEN) 및 시험 화합물을 이용하여 수행하였다. 인큐베이션을 4℃에서 40 분 동안 수행하였고, 반응을 3700 x g에서 30 분 동안 원심분리 (시그마(Sigma) 4K10)함으로써 종결하였다. 펠렛을 냉각된 완충액으로 1회 세척한 다음 조직 가용화제 솔루엔(Soluene) 0.02 mL에 20 분 동안 용해시켰다. 신틸레이션 유체 마이크로신트 20 (Microscint 20; 팩커드(Packard)) 200 μL를 첨가하고 방사능을 40 내지 45％의 효율로 팩커드 탑카운트 신틸레이션 카운터(Packard Topcount scintillation counter)로 카운팅하였다. 비특이적 결합은 10 μM CNQX로 한정되었다. 분석법을 3중으로 수행하였다.
예를 들어, 이 분석법에서 실시예 4의 화합물은 1 μM 초과의 IC50을 가졌다.
AMPA -수용체 활성에 대한 기능성 시험
AMPA-수용체에서의 기능적 상승작용(agonism) 또는 길항작용(antagonism)을 측정하기 위해, 이미 상세히 개시되어 있는 (문헌 [Urwyler et al., Mol. Pharmacol. 2001, 60, 963-971]) 바와 같이 제노푸스(Xenopus) 난모세포로 실험을 수행할 수 있다. 간략하게 말하면, GluR3 AMPA 수용체를 발현하는 제노푸스 래비스(Xenopus laevis) 난모세포로부터의 2 전극 전압 클램프 기록법을 수행하였다. 래트 GluR3-(flop) (문헌 [Hollmann et al., Science 1991, 252, 851-853])에 대한 플라스미드를 선형화하고 T7 폴리머라제를 갖는 시험관내 RNA 합성 키트 (미국 텍 사스주 소재의 암비온(Ambion))를 사용하여 캡핑된 cRNA로 전사하였다. 스톡 용액(stock solution)을 70％ EtOH 중에 보관하였다. 사용하기 전에, cRNA를 침전시키고 DEPC-처리된 물에 재현탁시켰다. 난모세포에 래트 GluR3-(flop) AMPA 수용체를 코딩하는 RNA를 주입하였다. 기록을 위해, 난모세포를 개구리 링거액이 계속해서 자연 유동하는 관류 챔버에 두었다. rGluR3-(flop) 수용체를 발현하는 난모세포의 기록을 위해, Mg2 +를 함유하는 개구리 링거액 (81 mM NaCl; 2.5 mM KCl; 1 mM CaCl2; 1 mM MgCl2, 2.5 mM NaHCO3, 5 mM HEPES, pH 7.4)을 사용하였다. 시험 화합물은 자연 세척되었다.
예를 들어, 이 분석법에서 실시예 4의 화합물은 3 μM 초과의 IC50 값으로 rGluR3 AMPA 수용체에서 길항제였다.
청원성 발작 모델
예를 들면 본 발명의 화합물은 소리, 전기 충격 또는 메트라졸에 의해 유발된 경련에 대한 뚜렷한 보호 작용을 인용하면 생체내, 예를 들면 마우스에서 측정하였을 때 뚜렷한 항경련성을 갖는다.
소리 유발된 발작을 DBA/2 마우스에서 유도하였다 (문헌 [Collins RL in: Experimental models of epilepsy, eds Pupura, Penry Tower, Woodbury Walter; Raven Press, New York, 1972]). 시험을 위해, 생후 20 일령의 동물을 소음 제거된 챔버에 넣었다. 60 초의 습관화 기간 이후에 동물을 최대 60 초 동안 지속되는 제한 대역 소음 (14-20 kHz, 118 dB SPL)으로 자극하였다. DBA/2 마우스는 청각 자극에 대하여 흥분된 달리기, 간대성 발작, 긴장성 발작, 및 호흡 정지의 순서로 반응하였다. 데이터 분석을 위해 상이한 행동 양상의 출현 및 지속 기간을 측정하였다. 상이한 행동 양상에 대한 ED50 값을 계산하였다. 전신성 약물 투여 (복강내, 피하, 경구) 후 ED50 값은 0.5 mg/kg 내지 100 mg/kg의 범위였다.
또한, 본 발명의 화합물은 문헌 [Schmutz et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990, 342, 61-66]에 따른 메트라졸-유발된 경련 마우스 모델 또는 잘 확립된 전기 충격 마우스 모델에서 뚜렷한 효능을 보였다. ED50 값은 1 mg/kg 내지 200 mg/kg의 범위였다.
본 발명의 화합물의 항정신분열증 활성은 예를 들면, 암페타민-유발된 과다이동 시험에서 입증될 수 있다. 암페타민-유발된 과다이동의 차단은 항정신분열증 활성에 대한 선별 패러다임으로서 널리 공지되어 있다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. N-[7-트리플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(5-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[6-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-2,4-디옥소-6-(2H-피라졸-3-일)-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-2,4-디옥소-6-(1H-피라졸-4-일)-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-[7-이소프로필-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드;
    N-(2,4-디옥소-6-피리딘-4-일-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드;
    N-(2,4-디옥소-6-피리딘-3-일-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일)-메탄술폰아미드; 및
    N-[6-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2,4-디옥소-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
  3. N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-2-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드.
  4. N-[7-트리플루오로메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드.
  5. 삭제
  6. N-[2,4-디옥소-6-(테트라히드로-푸란-3-일)-7-트리플루오로메틸-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드.
  7. N-[7-이소프로필-6-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-메탄술폰아미드.
  8. 삭제
  9. 제2항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 간질 또는 정신분열증을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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