ES2308139T3 - Antagonista de receptos ep4. - Google Patents

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Kenneth Lyle Clark
Robert Alexander Coleman
Richard Jon Davis
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Neil Victor c/o Argenta Discovery Ltd HARRIS
George c/o Argenta Discovery Limited HYND
Christoper G. c/o Argenta Discovery Ltd NEWTON
Alexander William Oxford
Keith A. J. c/o Argenta Discovery Ltd STUTTLE
Jonathan M. c/o Argenta Discovery Ltd SUTTON
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de terapia, en la que R 2 es H o un grupo alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido; Y es -(CH2)n-X-, en la que n es 1 ó 2 y X es O, S, S (=O), S(=O)2, o NR N1 , en la que R N1 se selecciona de H o alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido, o Y es -C(=O)NR N2 -, en la que R N2 se selecciona de H y alquilo C1 - 7 opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; R 3 es un grupo arilo opcionalmente sustituido ligado a un grupo arilo opcionalmente sustituido adicional, en la que cada grupo arilo tiene 6 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono, o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; y en la que si ambos grupos arilo son anillos de benceno, puede haber un puente de oxígeno entre los dos anillos, unido adyacente al enlace en ambos anillos; y en la que los sustituyentes opcionales en los grupos arilo de R 3 se seleccionan del grupo constituido por grupos alquilo C1 - 7; grupos alcoxi C1 - 7; grupo tioéter C1 - 7 opcionalmente sustituido, grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo C1 - 4; grupos halo; ciano; grupos de fórmula -O(CH2)nO-, en la que n es 1 ó 2 y grupos acilo C1 - 4; A es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1 - 3; y R 5 es: (i) carboxi; (ii) un grupo de fórmula (II): (Ver fórmula) (iii) un grupo de fórmula (III): (Ver fórmula) en las que R es alquilo C1 - 7 opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; o NR N3 R N4 , en la que R N3 y R N4 se seleccionan independientemente de alquilo C1 - 4 opcionalmente sustituido; o (iv) tetrazol-5-ilo.

Description

Antagonistas de receptor EP_{4}.
Esta invención se refiere a antagonistas de receptor EP_{4}, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos y composiciones para tratar diversas enfermedades.
Antecedentes de la invención
Los prostanoides comprenden prostaglandinas (PG) y tromboxanos (Tx) y sus receptores entran dentro de cinco clase diferentes (DP, EP, FP, IP y TP) basadas en su sensibilidad a los cinco prostanoides de origen natural PGD_{2}, PGE_{2}, PGF_{2 \alpha}, PGI_{2} y TxA_{2}, respectivamente (Coleman, R.A., "Prostanoid Receptors. IUPHAR compendium of receptor characterisation and classification", 2ª edición, 338-353, ISBN 0-9533510-3-3, 2000). Los receptores EP (para los que el ligando endógeno es PGE_{2}) se han subdividido en cuatro tipos denominados EP_{1}, EP_{2}, EP_{3} y EP_{4}. Estos cuatro tipos de receptores EP se han clonado y son distintos tanto a nivel molecular como farmacológico (Coleman, R.A., 2000)
Los antagonistas de EP_{4} se han mostrado útiles en el tratamiento de dolor, y en particular, en el tratamiento de trastornos de cefalea primaria, que incluyen migrañas, y trastornos de cefalea secundaria, tales como cefaleas inducidas por medicamentos (documentos WO 00/18405 y WO 01/72302). Se reconoce que la dilatación de los vasos cerebrales y la posterior estimulación de los nervios aferentes sensoriales perivasculares del trigémino estimulantes del dolor desempeñan un papel importante en la patofisiología de la migraña. Una respuesta inflamatoria estéril, asociada a la activación de ciclooxigenasa y a la generación de PGE_{2}, está también implicada en la patofisiología de la migraña. Se ha mostrado que los niveles de PGE_{2} se elevan durante ataques de migraña y el PGE_{2} contribuye al dolor de migraña al dilatar directamente arterias cerebrales y estimular la liberación de péptidos vasoactivos/proinflamatorios por los nervios del trigémino. Estos efectos del PGE_{2} están mediados en todo o en parte por receptores EP_{4}. Por tanto, al unirse y evitar la estimulación de receptores EP_{4}, los antagonistas de EP_{4} pueden usarse para tratar el dolor de migraña.
Los antagonistas de EP_{4} pueden ser también útiles en el tratamiento de una serie de afecciones y enfermedades. Por ejemplo, pueden usarse en:
el tratamiento de dolor asociado a artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil;
el tratamiento de dolor musculoesquelético, dolor de la parte baja de la espalda y de cuello, torceduras y esguinces, dolor neuropático, dolor mediado simpáticamente, miositis, dolor asociado a cáncer y fibromialgia, dolor asociado a la gripe u otras infecciones víricas, tales como resfriado común, fiebre reumática; dolor asociado a trastornos intestinales tales como dispepsia no ulcerosa, síndrome del intestino irritable; dolor de pecho no cardiaco, dolor asociado a isquemia de miocardio, dolor postoperatorio, cefalea, dolor de muelas y dismenorrea. Los síndromes de dolor neuropático incluyen neuropatía diabética, ciática, dolor de la parte baja de la espalda no específico, dolor de esclerosis múltiple, fibromialgia, neuropatía relacionada con VIH, neuralgia postherpética, neuralgia del trigémino y dolor resultante de traumatismo físico;
el tratamiento de enfermedades inflamatorias incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, psoriasis, dermatitis, retinitis, conjuntivitis, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis, nefritis, gingivitis y hepatitis;
el tratamiento de cánceres incluyendo poliposis adenomatosa familiar, carcinoma endométrico, cáncer colorrectal y cervical;
el tratamiento de trastornos óseos que implican una formación o resorción ósea alterada tal como osteoporosis;
la salud de la mujer para el tratamiento de trastornos miométricos y endométricos;
el tratamiento de enfermedades gastrointestinales incluyendo diarrea;
el tratamiento de trastornos inmunológicos tales como enfermedad autoimune, enfermedades de deficiencia inmunológica, transplante de órganos y aumento de la latencia de la infección por VIH;
el tratamiento de enfermedades de funcionamiento anormal de plaquetas (por ejemplo, enfermedades vasculares oclusivas);
la preparación de un medicamento con propiedades diuréticas para tratar o prevenir diversos edemas, hipertensión, tensión premenstrual, cálculo urinario, oliguria, hiperfosfaturia, glomerulonefritis mesangial proliferativa, insuficiencia renal crónica o similar;
el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil y la disfunción sexual femenina;
el tratamiento de trastornos del crecimiento del cabello;
el tratamiento de trastornos del sueño tales como narcolepsia e insomnios;
el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y estados de choque asociados a hipotensión (por ejemplo, choque séptico);
el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y para prevenir la lesión neuronal después de apoplejía, parada cardiaca, derivación cardiopulmonar, lesión cerebral traumática o lesión de la médula espinal;
el tratamiento de acúfenos;
el tratamiento de dependencias; y
el tratamiento de complicaciones de la diabetes.
Aunque son conocidos antagonistas de EP_{4}, se desea encontrar antagonistas de EP_{4} novedosos y, en particular, antagonistas de EP_{4} que sean agonistas selectivos frente a otros receptores EP, concretamente, EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}.
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Sumario de la invención
Un primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de terapia, en la que:
R^{2} es H o un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
Y es -(CH_{2})_{n}-X-, en la que n es 1 ó 2 y X es O, S, S (=O), S(=O)_{2}, o NR^{N1}, en la que R^{N1} se selecciona de H o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o Y es -C(=O)NR^{N2}-, en la que R^{N2} se selecciona de H y alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos;
R^{3} es un grupo arilo opcionalmente sustituido ligado a un grupo arilo opcionalmente sustituido adicional, en la que cada grupo arilo tiene 6 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono, o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; y en la que
si ambos grupos arilo son anillos de benceno, puede haber un puente de oxígeno entre los dos anillos, unido adyacente al enlace en ambos anillos; y
en la que los sustituyentes opcionales en los grupos arilo de R^{3} se seleccionan del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-7}; grupos alcoxi C_{1-7}; grupo tioéter C_{1-7} opcionalmente sustituido, grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; grupos halo; ciano; grupos de fórmula -O(CH_{2})_{n}O-, en la que n es 1 ó 2 y grupos acilo C_{1-4};
A es un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1-3}; y
R^{5} es:
(i) carboxi;
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(ii) un grupo de fórmula (II):
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2 
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(iii) un grupo de fórmula (III):
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3
en las que R es alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; o NR^{N3}R^{N4}, en la que R^{N3} y R^{N4} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; o
(iv) tetrazol-5-ilo.
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Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
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4
o una sal, solvato y forma químicamente protegida del mismo,
en la que:
R^{2} es H o un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
Y es -(CH_{2})_{n}-X-, en la que n es 1 ó 2 y X es O, S, S(=O), S(=O)_{2} o NR_{N1}, en la que R_{N1} se selecciona de H o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o Y es -C(=O)NR^{N2}-, en la que R^{N2} se selecciona de H, y alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono, o pudiendo incluir uno o más heteroátomos;
R^{3} es un grupo arilo opcionalmente sustituido ligado a un grupo arilo opcionalmente sustituido adicional, en la que cada grupo arilo tiene 6 átomos de anillo, pudiendo ser todos los átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; y
en la que si ambos grupos arilo son anillos de benceno, puede haber un puente de oxígeno entre los dos anillos, unido adyacente al enlace en ambos anillos; y
en la que los sustituyentes opcionales en los grupos arilo de R^{3} se seleccionan del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-7}; grupos alcoxi C_{1-7}; grupo tioéter C_{1-7} opcionalmente sustituido; grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; grupos halo; ciano; grupos de fórmula -O(CH_{2})_{n}O-, en la que n es 1 ó 2 y grupos acilo C_{1-4};
A es un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1-3}; y
R^{5} es:
(i) carboxi;
(ii) un grupo de fórmula (II):
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5
(iii)un grupo de fórmula (III):
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6
en las que R es alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, que pueden ser todos átomos de carbono o pueden incluir uno o más heteroátomos o NR^{N3}R^{N4}, en la que R^{N3} y R^{N4} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; o
(iv) tetrazol-5-ilo,
excepto porque cuando R^{2} es metilo, Y es -CH_{2}-O- y R^{5} es carboxi o éster alquílico C_{1-7} del mismo, entonces R^{3} no es:
(i)
7
ni
(ii)
8
Un tercer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en el primer aspecto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección aliviada por el antagonismo de un receptor EP_{4}.
Las afecciones que pueden aliviarse mediante antagonismo de un receptor EP_{4} se discuten anteriormente, e incluyen particularmente trastornos de cefalea primaria, lo más particularmente migrañas.
La presente invención proporciona también procedimientos de antagonismo de receptores EP_{4}, in vitro o in vivo, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En algunas realizaciones, los compuestos descritos anteriormente pueden ser selectivos frente al antagonismo de los otros tres receptores EP, concretamente EP_{1}, EP_{2} y EP_{3}. Esta selectividad permite orientar el efecto de los compuestos de la invención, con posibles beneficios en el tratamiento de ciertas afecciones.
Definiciones Grupos monodentados
(concretamente, grupos con un punto de unión covalente)
Alquilo: El término "alquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo de 1 a 7 átomos de carbono (a menos que se especifique otra cosa), que puede ser alifático o alicíclico, y que puede estar saturado o insaturado. Por tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, etc. discutidas a continuación.
En el contexto de los grupos alquilo, los prefijos (por ejemplo, C_{1-4}, C_{1-7}) designan el número de átomos de carbono, o intervalo de número de átomos de carbono. Por ejemplo, el término "alquilo C_{1-4}" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen alquilo C_{1-4} ("alquilo inferior") y alquilo C_{1-7}. Obsérvese que el primer prefijo puede variar según otras limitaciones, por ejemplo, para grupos alquilo insaturados, el primer prefijo debe ser al menos 2; para grupos alquilo cíclicos, el primer prefijo debe ser al menos 3; etc.
Los ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, pero sin limitación, metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), propilo (C_{3}), butilo (C_{4}), pentilo (C_{5}), hexilo (C_{6}) y heptilo (C_{7}).
Los ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen, pero sin limitación, metilo (C_{1}), etilo (C_{2}), n-propilo (C_{3}), n-butilo (C_{4}), n-pentilo (amilo) (C_{5}), n-hexilo (C_{6}) y n-heptilo (C_{7}).
Los ejemplos de grupos alquilo saturados ramificados incluyen isopropilo (C_{3}), isobutilo (C_{4}), sec-butilo (C_{4}), terc-butilo (C_{4}), isopentilo (C_{5}) y neopentilo (C_{5}).
Alquenilo: El término "alquenilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen alquenilo C_{2-4} y alquenilo C_{2-7}. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo, -CH=CH_{2}), 1-propenilo (-CH=CH-CH_{3}), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH_{2}), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH_{3})=CH_{2}), butenilo (C_{4}), pentenilo (C_{5}) y hexenilo (C_{6}).
Alquinilo: El término "alquinilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen alquinilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-7}. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo (etinilo, -C\equivCH) y 2-propinilo (propargilo, -CH_{2}-C\equivCH).
Cicloalquilo: El término "cicloalquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo que es también un grupo ciclilo; es decir, un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un anillo carbocíclico de un compuesto carbocíclico, pudiendo estar saturado o insaturado dicho anillo carbocíclico, cuyo resto tiene de 3 a 7 átomos de carbono (a menos que se especifique otra cosa), incluyendo de 3 a 7 átomos de anillo. Por tanto, el término "cicloalquilo" incluye las subclases cicloalquenilo y cicloalquinilo. Prefe-
riblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen cicloalquilo C_{3-7}.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de:
compuestos hidrocarburos monocíclicos saturados:
ciclopropano (C_{3}), ciclobutano (C_{4}), ciclopentano (C_{5}), ciclohexano (C_{6}), cicloheptano (C_{7}), metilciclopropano (C_{4}), dimetilciclopropano (C_{5}), metilciclobutano (C_{5}), dimetilciclobutano (C_{6}), metilciclopentano (C_{6}), dimetilciclopentano (C_{7}), metilciclohexano (C_{7});
compuestos hidrocarburos monocíclicos insaturados:
ciclopropeno (C_{3}), ciclobuteno (C_{4}), ciclopenteno (C_{5}), ciclohexeno (C_{6}), metilciclopropeno (C_{4}), dimetilciclopropeno (C_{5}), metilciclobuteno (C_{5}), dimetilciclobuteno (C_{6}), metilciclopenteno (C_{6}), dimetilciclopenteno (C_{7}), metilciclohexeno (C_{7}).
Heterociclilo: El término "heterociclilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un anillo de un compuesto heterocíclico, teniendo dicho resto de 3 a 20 átomos de anillo (a menos que se especifique otra cosa), de los cuales 1 a 10 son heteroátomos de anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales 1 a 4 son heteroátomos de anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C_{3-20}, C_{3-7}, C_{5-6}, etc.) designan el número de átomos de anillo, o el intervalo de número de átomos de anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término "heterociclilo C_{5-6}" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen heterociclilo C_{3-20}, heterociclilo C_{5-20}, heterociclilo C_{3-15}, heterociclilo C_{5-15}, heterociclilo C_{3-12}, heterociclilo C_{5-12}, heterociclilo C_{3-10}, heterociclilo C_{5-10}, heterociclilo C_{3-7}, heterociclilo C_{5-7} y heterociclilo C_{5-6}.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de:
N_{1}: aziridina (C_{3}), azetidina (C_{4}), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C_{5}), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C_{5}), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C_{5}), piperidina (C_{6}), dihidropiridina (C_{6}), tetrahidropiridina (C_{6}), azepina (C_{7});
O_{1}: oxirano (C_{3}), oxetano (C_{4}), oxolano (tetrahidrofurano) (C_{5}), oxol (dihidrofurano) (C_{5}), oxano (tetrahidropirano) (C_{6}), dihidropirano (C_{6}), pirano (C_{6}), oxepina (C_{7});
S_{1}: tiirano (C_{3}), tietano (C_{4}), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C_{5}), tiano (tetrahidrotiopirano) (C_{6}), tiepano (C_{7});
O_{2}: dioxolano (C_{5}), dioxano (C_{6}) y dioxepano (C_{7});
O_{3}: trioxano (C_{6});
N_{2}: imidazolidina (C_{5}), pirazolidina (diazolidina) (C_{5}), imidazolina (C_{5}), pirazolina (dihidropirazol) (C_{5}), piperazina (C_{6});
N_{1}O_{1}: tetrahidrooxazol (C_{5}), dihidrooxazol (C_{5}), tetrahidroisoxazol (C_{5}), dihidroisoxazol (C_{5}), morfolina (C_{6}), tetrahidrooxazina (C_{6}), dihidrooxazina (C_{6}), oxazina (C_{6});
N_{1}S_{1}: tiazolina (C_{5}), tiazolidina (C_{5}), tiomorfolina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazina (C_{6});
O_{1}S_{1}: oxatiol (C_{5}) y oxatiano (tioxano) (C_{6}); y,
N_{1}O_{1}S_{1}: oxatiazina (C_{6}).
Arilo: El término "arilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un resto monovalente obtenido retirando un átomo de hidrógeno de un compuesto aromático, teniendo dicho resto de 3 a 20 átomos de anillo (a menos que se especifique otra cosa). Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C_{3-20}, C_{5-7}, C_{5-6}, etc.) designan el número de átomos de anillo, o el intervalo de número de átomos de anillo, tanto átomos de carbono como heteroátomos. Por ejemplo, el término "arilo C_{5-6}" como se usa en la presente memoria designa un grupo arilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen arilo C_{3-20}, arilo C_{5-20}, arilo C_{5-15}, arilo C_{5-12}, arilo C_{5-10}, arilo C_{5-7}, arilo C_{5-6}, arilo C_{5} y arilo C_{6}.
Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de carbono como en "grupos carboarilo". Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen carboarilo C_{3-20}, carboarilo C_{5-20}, carboarilo C_{5-15}, carboarilo C_{5-12}, carboarilo C_{5-10}, carboarilo C_{5-7}, carboarilo C_{5-6}, carboarilo C_{5} y carboarilo C_{6}.
Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de benceno (concretamente fenilo) (C_{6}), naftaleno (C_{10}), azuleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno (C_{14}), naftaceno (C_{18}) y pireno (C_{16}).
Los ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos condensados, al menos uno de los cuales es un anillo aromático, incluyen, pero sin limitación, grupos derivados de indano (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-indeno) (C_{9}), indeno (C_{9}), isoindeno (C_{9}), tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (C_{10}), acenafteno (C_{12}), fluoreno (C_{13}), fenaleno (C_{13}), acefenantreno (C_{15}) y aceantreno (C_{16}).
Como alternativa, los átomos de anillo pueden incluir uno o más heteroátomos, como en "grupos heteroarilo". Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilo C_{3-20}, heteroarilo C_{5-20}, heteroarilo C_{5-15}, heteroarilo C_{5-12}, heteroarilo C_{5-10}, heteroarilo C_{5-7}, heteroarilo C_{5-6}, heteroarilo C_{5} y heteroarilo C_{6}.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de:
N_{1}: pirrol (azol) (C_{5}), piridina (azina) (C_{6});
O_{1}: furano (oxol) (C_{5});
S_{1}: tiofeno (tiol) (C_{5});
N_{1}O_{1}: oxazol (C_{5}), isoxazol (C_{5}), isoxazina (C_{6});
N_{2}O_{1}: oxadiazol (furazano) (C_{5});
N_{3}O_{1}: oxatriazol (C_{5});
N_{1}S_{1}: tiazol (C_{5}), isotiazol (C_{5});
N_{2}: imidazol (1,3-diazol) (C_{5}), pirazol (1,2-diazol) (C_{5}), piridazina (1,2-diazina) (C_{6}), pirimidina (1,3-diazina) (C_{6}), pirazina (1,4-diazina) (C_{6});
N_{3}: triazol (C_{5}), triazina (C_{6}); y,
N_{4}: tetrazol (C_{5}).
Los ejemplos de grupos heteroarilo que comprenden anillos condensados incluyen, pero sin limitación:
C_{9} (con dos anillos condensados) derivados de benzofurano (O_{1}), isobenzofurano (O_{1}), indol (N_{1}), isoindol (N_{1}), indolizina (N_{1}), indolina (N_{1}), isoindolina (N_{1}), purina (N_{4}) (por ejemplo, adenina, guanina), bencimidazol (N_{2}), indazol (N_{2}), benzoxazol (N_{1}O_{1}), benzoisoxazol (N_{1}O_{1}), benzodioxol (O_{2}), benzofurazano (N_{2}O_{1}), benzotriazol (N_{3}), benzotiofurano (S_{1}), benzotiazol (N_{1}S_{1}), benzotiadiazol (N_{2}S);
C_{10} (con dos anillos condensados) derivados de cromeno (O_{1}), isocromeno (O_{1}), cromano (O_{1}), isocromano (O_{1}), benzodioxano (O_{2}), quinolina (N_{1}), isoquinolina (N_{1}), quinolizina (N_{1}), benzoxazina (N_{1}O_{1}), benzodiazina (N_{2}), piridopiridina (N_{2}), quinoxalina (N_{2}), quinazolina (N_{2}), cinolina (N_{2}), ftalazina (N_{2}), naftiridina (N_{2}), pteridina (N_{4});
C_{11} (con dos anillos condensados) derivados de benzodiazepina (N_{2});
C_{13} (con tres anillos condensados) derivados de carbazol (N_{1}), dibenzofurano (O_{1}); dibenzotiofeno (S_{1}), carbolina (N_{2}), perimidina (N_{2}), piridoindol (N_{2}); y,
C_{14} (con tres anillos condensados) derivados de acridina (N_{1}), xanteno (O_{1}), tioxanteno (S_{1}), oxantreno (O_{2}), fenoxatiina (O_{1}S_{1}), fenazina (N_{2}), fenoxazina (N_{1}O_{1}), fenotiazina (N_{1}S_{1}), tiantreno (S_{2}), fenantridina (N_{1}), fenantrolina (N_{2}), fenazina (N_{2}).
Si un grupo heteroarilo o heterociclilo contiene un átomo de anillo de nitrógeno, este átomo de anillo, cuando sea posible, puede estar en estado oxidado, como un N-óxido.
R^{3} se define anteriormente como un grupo arilo C_{6} opcionalmente sustituido adicional, en el que si ambos grupos arilo C_{6} son anillos de benceno, puede haber un puente de oxígeno entre los dos anillos, unido adyacente al enlace en ambos anillos. Por tanto, si ambos grupos arilo C_{6} son anillos de benceno, entonces R^{3} puede ser bifenilo opcionalmente sustituido:
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o dibenzofurano opcionalmente sustituido:
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Si uno de los grupos arilo C_{6} es un grupo heteroarilo C_{6}, entonces los ejemplos de R^{3} incluyen, pero sin limitación (sin mostrar la sustitución opcional):
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Los grupos anteriores, tanto solos como en parte de otro sustituyente, pueden estar opcionalmente sustituidos ellos mismos con uno o más grupos seleccionados de ellos mismos, los sustituyentes monodentados enumerados a continuación y alcoxileno.
Halo: -F, -Cl, -Br e -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -OR, en la que R es un sustituyente éter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también designado como un grupo alcoxi C_{1-7}, discutido a continuación), un grupo heterociclilo C_{3-20} (también designado como un grupo heterociclil C_{3-20}-oxi, o un grupo arilo C_{5-20} (también designado como un grupo aril C_{5-20}-oxi), preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}.
Alcoxi C_{1-7}: -OR, en la que R es un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos alcoxi C_{1-7} incluyen, pero sin limitación, -OMe (metoxi), -OEt (etoxi), -O(nPr) (n-propoxi), -O(iPr) (isopropoxi), -O(nBu) (n-butoxi), -O(sBu) (sec-butoxi), -O(iBu) (isobutoxi) y -O(tBu) (terc-butoxy).
Oxo (ceto, -ona): =O.
Tiona (tiocetona): =S.
Imino (imina): =NR, en la que R es un sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos imino incluyen, pero sin limitación, =NH, =NMe, =Net y =NPh.
Formilo (carbaldehído, carboxaldehído): -C(=O)H.
Acilo (ceto): -C(=O)R, en la que R es un sustituyente acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también designado como alquilacilo C_{1-7} o alcanoílo C_{1-7}), un grupo heterociclilo C_{3-20} (también designado como heterociclilacilo C_{3-20}), o un grupo arilo C_{5-20} (también designado como arilacilo C_{5-20}), preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos acilo incluyen, pero sin limitación, -C(=O)CH_{3} (acetilo), -C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionilo), -C(=O)C(CH_{3})_{3} (terc-butirilo) y -C(=O)Ph (benzoílo, fenona).
Carboxi (ácido carboxílico): -C(=O)OH.
Tiocarboxi (ácido tiocarboxílico): -C(=S)SH.
Tiolocarboxi (ácido tiolocarboxílico): -C(=O)SH.
Tionocarboxi (ácido tionocarboxílico): -C(=S)OH.
Ácido imídico: -C(=NH)OH.
Ácido hidroxámico: -C(=NOH)OH.
Éster (carboxilato, éster de ácido carboxílico, oxicarbonilo): -C(=O)OR, en la que R es un sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos éster incluyen, pero sin limitación, -C(=O)OCH_{3}, -C(=O)OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)OC(CH_{3})_{3} y -C(=O)OPh.
Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, en la que R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos aciloxi incluyen, pero sin limitación, -OC(=O)CH_{3} (acetoxi), -OC(=O)CH_{2}CH_{3}, -OC(=O)C(CH_{3})_{3}, -OC(=O)Ph y -OC(=O)CH_{2}Ph.
Amido (carbamoílo, carbamilo, aminocarbonilo, carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes amino, como se definen para los grupos amino. Los ejemplos de grupos amido incluyen, pero sin limitación, -C(=O)NH_{2}, -C(=O)NHCH_{3}, -C(=O)N(CH_{3})_{2}, -C(=O)NHCH_{2}CH_{3} y -C(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, así como grupos amido en los que R_{1} y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman una estructura heterocíclica como, por ejemplo, en piperidinocarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo y piperazinocarbonilo.
Acilamido (acilamino): -NR^{1}C(=O)R^{2}, en la que R^{1} es un sustituyente de amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}, y R^{2} es un sustituyente de acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos acilamida incluyen, pero sin limitación, -NHC(=O)CH_{3}, -NHC(=O)CH_{2}CH_{3} y -NHC(=O)Ph. R^{1} y R^{2} pueden formar conjuntamente una estructura cíclica como, por ejemplo, en succinimidilo, maleimidilo y ftalimidilo:
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Tioamido (tiocarbamilo): -C(=S)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupo tioamido incluyen, pero sin limitación, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3}, -C(=S)N(CH_{3})_{2} y -C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.
Ureido: -N(R^{1})CONR^{2}R^{3} en la que R^{2} y R^{3} son independientemente sustituyentes de amino, como se define para los grupos amino, y R^{1} es un sustituyente de ureido, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos ureido incluyen, pero sin limitación, -NHCONH_{2}, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe_{2}, -NHCONEt_{2}, -NMeCONH_{2}, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe_{2} y -NMeCONEt_{2}.
Guanidino: -NH-C(=NH)NH_{2}.
Tetrazolilo: un anillo aromático de 5 miembros que tiene cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono
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Amino: -NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de amino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7} (también designado como alquil C_{1-7}-amino o dialquil C_{1-7}-amino), un grupo heterocíclico C_{3-20}, o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente H o un grupo alquilo C_{1-7}, o, en el caso de un grupo amino "cíclico", R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 átomos de anillo. Los grupos amino pueden ser primarios (-NH_{2}), secundarios (-NHR_{1}) o terciarios (-NHR_{1}R_{2}) y, en forma catiónica, pueden ser cuaternarios (-^{+}NR_{1}R_{2}R_{3}). Los ejemplos de grupos amino incluyen, pero sin limitación, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHC(CH_{3})_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -NHPh. Los ejemplos de grupos amino cíclicos incluyen, pero sin limitación, aziridino, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino y tiomorfolino.
Amidina (amidino): -C(=NR)NR^{2}, en la que cada R es un sustituyente de amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente H o un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos amidina incluyen, pero sin limitación -C(=NH)NH_{2}, -C(=NH)NMe_{2} y -C(=NMe)NMe_{2}.
Nitro: -NO_{2}.
Nitroso: -NO.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, en la que R es un sustituyente de tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también designado como un grupo alquil C_{1-7}-tio), un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos alquil C_{1-7}-tio incluyen, pero sin limitación, -SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.
Disulfuro: -SS-R, en la que R es un sustituyente de disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7} (también designado en la presente memoria como disulfuro de alquilo C_{1-7}). Los ejemplos de grupos disulfuro de alquilo C_{1-7} incluyen, pero sin limitación,
-SSCH_{3} y -SSCH_{2}CH_{3}.
Sulfina (sulfinilo, sulfóxido): -S(=O)R, en la que R es un sustituyente de sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos sulfina incluyen, pero sin limitación, -S(=O)CH_{3} y -S(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfona (sulfonilo): -S(=O)_{2}R, en la que R es un sustituyente de sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7} incluyendo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} fluorado o perfluorado. Los ejemplos de grupos sulfona incluyen, pero sin limitación, -S(=O)_{2}CH_{3} (metanosulfonilo, mesilo), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3} (esilo), -S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CF_{3} (tresilo), -S(=O)_{2}CH_{2}CH_{2}NH_{2} (taurilo), -S(=O)_{2}Ph (fenilsulfonilo, besilo), 4-metilfenilsulfonilo (tosilo), 4-clorofenilsulfonilo (closilo), 4-bromofenilsulfonilo (brosilo), 4-nitrofenilo (nosilo), 2-naftalenosulfonato (napsilo) y sulfonato de 5-dimetilaminonaftalen-1-ilo (dansilo).
Ácido sulfínico (sulfino): -S(=O)OH, -SO_{2}H.
Ácido sulfónico (sulfo): -S(=O)_{2}OH, -SO_{3}H.
Sulfinato (éster de ácido sulfínico): -S(=O)OR; en la que R es un sustituyente de sulfinato, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos sulfinato incluyen, pero sin limitación, -S(=O)OCH_{3} (metoxisulfinilo; sulfinato de metilo) y -S(=O)OCH_{2}CH_{3} (etoxisulfinilo; sulfinato de etilo).
Sulfiniloxi: -OS(=O)R, en la que R es un sustituyente de sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos sulfiniloxi incluyen, pero sin limitación, -OS(=O)CH_{3} y -OS(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfamilo (sulfamoílo; amida de ácido sulfínico; sulfinamida): -S(=O)NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyentes de amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfamilo incluyen, pero sin limitación, -S(=O)NH_{2}, -S(=O)NH(CH_{3}), -S(=O)N(CH_{3})_{2}, -S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -S(=O)NHPh.
Sulfonamido (sulfinamoílo; amida de ácido sulfónico; sulfonamida): -S(=O)_{2}NR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} son independientemente sustituyente de amino, como se define para los grupos amino. Los ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero sin limitación -S(=O)_{2}NH_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{3}), -S(=O)_{2}N(CH_{3})_{2}, -S(=O)_{2}NH(CH_{2}CH_{3}), -S(=O)_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2} y -S(=O)_{2}NHPh.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, en la que R^{1} es un sustituyente de amino, como se define para los grupos amino, y R es un sustituyente de sulfonamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20} o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Lso ejemplos de grupos sulfonamido incluyen, pero sin limitación, -NHS(=O)_{2}CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.
Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, en la que R^{1} es un sustituyente de amino, como se define para los grupos amino, y R es un sutituyente de sulfinamino, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un grupo heterociclilo C_{3-20}, o un grupo arilo C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Los ejemplos de grupos sulfinamino incluyen, pero sin limitación, -NHS(=O)CH_{3} y -N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.
Como ya se ha mencionado, los grupos descritos anteriormente pueden estar sustituidos, y los ejemplos particulares incluyen, pero sin limitación, grupos aril C_{3-20}-alquilo C_{1-7}, que incluyen bencilo (fenilmetilo, PhCH_{2}-), benzhidrilo (Ph_{2}CH-), tritilo (trifenilmetilo, Ph_{3}C-), fenetilo (feniletilo, Ph-CH_{2}CH_{2}-), estirilo (Ph-CH=CH-) y cinamilo (Ph-CH=CH-CH_{2}-).
Grupos bidentados
(concretamente, grupos con dos puntos de unión covalente, grupos ligantes)
Alquileno: El término "alquileno C_{1-3}" como se usa en la presente memoria se refiere a un resto bidentado obtenido retirando dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono diferentes de un compuesto hidrocarburo lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, que puede estar saturado o insaturado. Por tanto, el término "alquileno" incluye las subclases alquileno y alquinileno.
En este contexto, el prefijo C_{1-3} designa el número de átomos de carbono, o intervalo de número de átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos alquileno C_{1-3} saturados incluyen -CH_{2}-(metileno), -CH_{2}CH_{2}- (etileno) y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- (propileno).
Los ejemplos de grupos alquileno C_{1-3} insaturados (que pueden denominarse "alquenileno C_{2-3}" o "alquinileno C_{2-3}", según sea apropiado) incluyen -CH=CH- (vinileno), -CH=CH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH=CH-, -C\equivC-, -C\equivC-CH_{2}- y -CH_{2}-C\equivC-.
El grupo alquileno C_{1-3} puede estar sustituido por cualquier sustituyente monodentado descrito anteriormente.
Alcoxileno: El término "alcoxileno", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo bidentado de fórmula -O(CH_{2})_{n}O-, en la que n es 1 ó 2.
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Incluye otras formas
A menos que se especifique otra cosa, se incluyen en los anteriores las bien conocidas formas iónicas, de sal, solvato y protegidas de estos sustituyentes. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxílico (-COOH) incluye también la forma aniónica (carboxilato) (-COO-), una sal o solvato de la misma, así como formas protegidas convencionales. De forma similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N^{+}HR_{1}R_{2}), una sal o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal clorhidrato, así como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De forma similar, una referencia a un grupo hidroxilo incluye también la forma aniónica (-O-), una sal o solvato de la misma, así como formas protegidas convencionales de un grupo hidroxilo.
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Isómeros, sales, solvatos y formas protegidas
Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoisoméricas, epiméricas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares incluyendo, pero sin limitación, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y l, formas (+) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinales y anticlinales; formas \alpha y \beta, formas axial y ecuatorial; formas de bote, silla, bote torcido, sobre y semisilla; y combinaciones de las mismas, designadas colectivamente en adelante en la presente memoria como "isómeros" (o "formas isoméricas").
Obsérvese que, excepto como se discute a continuación para las formas tautoméricas, específicamente excluidas del término "isómeros" como se usa en la presente memoria, los isómeros son estructurales (o constitucionales) (concretamente isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de simplemente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH_{3}, no ha de considerarse que es una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo -CH_{2}OH. De forma similar, una referencia a ortoclorofenilo no ha de considerarse como una referencia a su isómero estructural metaclorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas isoméricas estructurales que entran dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo C_{1-7} incluye n-propilo e isopropilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta- y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se refiere a formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto, enol y enolato como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto/etanol (ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/acinitro.
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Obsérvese que se incluyen específicamente en el término "isómero" compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{1}H, ^{2}H (D), y ^{3}H (T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{12}C, ^{13}C y ^{14}C; O puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo ^{16}O y ^{18}O; y similares.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas dichas formas isoméricas, incluyendo mezclas (total o parcialmente) racémicas y otras mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medio cromatográfico) de dichas formas isoméricas son conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente adaptando los procedimientos enseñados en la presente memoria, o procedimientos conocidos, de manera conocida.
A menos que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye también las formas iónica, de sal, solvato y protegida del mismo, por ejemplo como se discute a continuación.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una correspondiente sal del compuesto activo, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se discuten en Berge, y col., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que pueda ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces puede formarse una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinotérreos tales como Ca^{2+} y Mg^{2+}, y otros cationes tales como Al^{+3}. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ión amonio (concretamente. NH_{4}^{+}) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R_{2}^{+}, NHR_{3}^{+}, NR_{4}^{+}). Son ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Es un ejemplo de ión amonio cuaternario común N(CH_{3})_{4}^{+}.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede ser -NH_{3}^{+}), entonces puede formarse una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero son limitación, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canfosulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un correspondiente solvato del compuesto activo. El término "solvato" se usa en la presente memoria en el sentido convencional para designar un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede designarse convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, dihidrato, trihidrato, etc.
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar el compuesto activo en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida" se usa en la presente memoria en el sentido químico convencional y se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos de reacciones químicas indeseables en condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, disolvente y similares). En la práctica, se emplean procedimientos químicos bien conocidos para volver reversiblemente no reactivo un grupo funcional, que de otro modo sería reactivo, en condiciones especificadas. En una forma químicamente protegida, uno o más grupos funcionales reactivos están en forma de un grupo protegido o protector (también conocido como un grupo enmascarado o enmascarante o un grupo bloqueado o bloqueante). Al proteger un grupo funcional reactivo, pueden realizarse las reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos sin afectar al grupo protegido; el grupo protector puede retirarse, habitualmente en una etapa posterior, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. Green y P. Wuts; 3ª edición; John Wiley and Sons, 1999).
Se emplea ampliamente una amplia variedad de dichos procedimientos "protectores", "bloqueantes" o "enmascarantes" y son bien conocidos en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, de los cuales ambos serían reactivos en condiciones especificadas, puede derivatizarse para volver uno de los grupos funcionales "protegido" y por lo tanto no reactivo en las condiciones especificadas; así protegido, el compuesto puede usarse como reactivo que tiene eficazmente sólo un grupo funcional reactivo. Después de completar la reacción deseada (que implica al otro grupo funcional), el grupo protegido puede "desprotegerse" para devolverlo a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxi puede protegerse en forma de éter (-OR) o éster (-OC(=O)R), por ejemplo, en forma de terc-butiléter, bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) o tritilo (trifenilmetil)éter, trimetilsililo o terc-butildimetilsililéter o éster acetilo (-OC(=O)CH_{3}, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede protegerse en forma de acetal (R-CH(OR)_{2}) o cetal (R_{2}C(OR)_{2}), respectivamente, en la que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)_{2}) mediante reacción, por ejemplo, con un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente mediante hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, en forma de amida (-NRCO-R) o uretano (-NRCOOR), por ejemplo en forma de acetamida (-NHCO-CH_{3}); benciloxiamida (-NHCO-OCH_{2}C_{6}H_{5}, -NH-Cbz); en forma de terc-butoxiamida (-NHCO-OC(CH_{3})_{3}, -NH-Boc); 2-bifenil-2-propoxiamida (-NHCO-OC(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}C_{6}H_{5}, -NH-Bpoc), en forma de 9-fluorenilmetoxiamida (-NH-Fmoc), en forma de 6-nitroveratriloxiamida (-NH-Nvoc), en forma de 2-trimetilsililetiloxiamida (-NH-Teoc), en forma de 2,2,2-tricloroetiloxiamida (-NH-Troc), en forma de aliloxiamida (-NH-Alloc), en forma de 2-(fenilsulfonil)etiloxiamida (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas) en forma de radical nitróxido (>N-O\cdot).
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede protegerse en forma de un éster, por ejemplo, en forma de un éster alquílico C_{1-7} (por ejemplo, un éster metílico, un éster terc-butílico); un éster haloalquílico C_{1-7} (por ejemplo, un éster trihaloalquílico C_{1-7}); un éster trialquil C_{1-7}-sililalquílico C_{1-7}; o un éster aril C_{5-20}-alquílico C_{1-7} (por ejemplo, un éster bencílico, un éster nitrobencílico) o en forma de una amida, por ejemplo, en forma de una metilamida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse en forma de un tioéter (-SR), por ejemplo, en forma de un benciltioéter, un acetamidometiléter (-S-CH_{2}NHC(=O)CH_{3}).
El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria en el contexto de tratar una afección se refiere en general a tratamiento y terapia, tanto de un ser humano como de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición de la progresión de la afección, e incluye la reducción de la velocidad de progresión, la detención de la velocidad de progresión, la mejora de la afección y la cura de la afección. Se incluye también el tratamiento como medida profiláctica (concretamente, profilaxis).
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente memoria se refiere a la cantidad de un compuesto activo o material, composición o forma de dosificación que comprende un compuesto activo que es eficaz para producir cierto efecto terapéutico deseado proporcional con una relación de beneficio/riesgo razonable, cuando se administra según un régimen de tratamiento deseado. Los intervalos de dosis adecuados estarán típicamente en el intervalo de 0,01 a 20 mg/kg/día, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg/día.
Composiciones y su administración
Las composiciones pueden formularse para cualquier vía y medio de administración adecuado. Los portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos usados en formulaciones adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y entonces, en caso necesario, conformando el producto.
Para composiciones sólidas, pueden usarse portadores sólidos no tóxicos convencionales que incluyen, por ejemplo, purezas farmacéuticas de manitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. El compuesto activo como se define anteriormente puede formularse en forma de supositorios usando, por ejemplo, polialquilenglicoles, triglicéridos acetilados y similares como portador. Las composiciones líquidas administrables farmacéuticamente pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc. un compuesto activo como se define anteriormente y coadyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador tal como, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, formando así una disolución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar puede contener también cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina, etc. Son conocidos procedimientos efectivos de preparación de dichas formas de dosificación, o resultarán evidentes para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20ª edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000. La composición o formulación a administrar contendrá, en cualquier caso, una cantidad del(de los) compuesto(s) activo(s) en una cantidad eficaz para aliviar los síntomas del sujeto que se esté tratando.
Pueden prepararse formas de dosificación o composiciones que contienen ingrediente activo en el intervalo de 0,25 a 95%, constituyendo el resto portador no tóxico.
Para administración oral, se forma una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes empleados normalmente tales como, por ejemplo, purezas farmacéuticas de manitol, lactosa, celulosa, derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Dichas composiciones toman la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. Dichas composiciones pueden contener de 1% a 95% de ingrediente activo, más preferiblemente 2-50%, lo más preferiblemente 5-8%.
La administración parenteral se caracteriza generalmente por la inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa. Los productos inyectables pueden prepararse de formas convencionales, en forma de disoluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en líquido antes de la inyección, o en forma de emulsiones. Son excipientes adecuados, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa, glicerol, etanol o similares. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas a administrar pueden contener también cantidades minoritarias de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y similares tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oelato de trietanolamina, trietanolamina-acetato de sodio, etc.
El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones originales es altamente dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto. Sin embargo, son empleables porcentajes de ingrediente activo de 0,1% a 10% en disolución, y serán mayores si la composición es un sólido que se diluirá posteriormente a los porcentajes anteriores. Preferiblemente, la composición comprenderá 0,2-2% del agente activo en disolución.
Acrónimos
Por conveniencia, muchos restos químicos se representan usando abreviaturas bien conocidas incluyendo, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo (nPr), isopropilo (iPr), n-butilo (nBu), sec-butilo (sBu), isobutilo (iBu), terc-butilo (tBu), n-hexilo (nHex), ciclohexilo (cHex), fenilo (Ph), bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftilo (naf), metoxi (MeO), etoxi (EtO), benzoílo (Bz) y acetilo (Ac).
Por conveniencia, muchos compuestos químicos se representan usando abreviaturas bien conocidas incluyendo, pero sin limitación, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol (i-PrOH), metiletilcetona (MEK), éter o dietiléter (Et_{2}O), ácido acético (AcOH), diclorometano (cloruro de metileno, DCM), acetonitrilo (ACN), ácido trifluoroacético (TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y dimetilsulfóxido (DMSO).
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención en los que R^{5} es de fórmula (II):
18
pueden sintetizarse a partir del compuesto análogo de la invención en el que R^{5} es carboxi, mediante reacción con un compuesto de fórmula 1:
19
en condiciones básicas, preferiblemente ayudado por un agente de acoplamiento, por ejemplo, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Los compuestos de la invención en los que R^{5} es de fórmula (III):
20
Pueden sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 2:
21
mediante reacción con un compuesto de fórmula 3:
22
en la que X es OH o halo, en la que si X es OH, se prefiere el uso de condiciones básicas y un agente de acoplamiento.
Los compuestos de fórmulas (I) y 2, o en los que el grupo -A-R^{5} está presente en forma de precursor o protegida, pueden representarse como compuestos de fórmula 4:
23
en la que R_{6} es -A-R^{5} o su forma precursora o protegida. Los grupos protectores usados pueden ser convencionales, o el grupo puede estar unido a resina. Si Y es -(CH_{2})_{n}-O- o -(CH_{2})_{n}-S-, entonces estos compuestos pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 5:
24
mediante una de dos posibles rutas.
En la primera ruta, se acopla un compuesto de fórmula 6:
Fórmula 6,R_{3}-X'H
en la que X' es S o O, con un compuesto de fórmula 5 usando la reacción de Mitsunobu, por ejemplo, mediante tratamiento con trifenilfosfina (Ph_{3}P) y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD).
La segunda ruta es una ruta de dos etapas, siendo la primera etapa el acoplamiento de Mitsunobu de un compuesto de fórmula 7a:
Fórmula 7aHal-Ar^{1}X'H
en la que Ar^{1} es el primer componente arilo C_{6} de R^{3} y Hal es I o Br, seguido de un acoplamiento de Suzuki de un compuesto de fórmula 8a (o éster equivalente de fórmula 8c):
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25
en las que Ar^{2} es el segundo componente arilo C_{6} de R^{3}. El acoplamiento de Suzuki puede conseguirse usando, por ejemplo, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) como catalizador de paladio.
Esta ruta puede también "invertirse" de tal modo que el acoplamiento de Mitsunobu sea de un ácido bórico de fórmula 7b (o preferiblemente un equivalente éster de fórmula 7c):
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26
en las que Ar^{1} es el primer componente arilo C_{6} de R^{3}, seguido de un acoplamiento Suzuki de un compuesto de fórmula 8b:
Fórmula 8bAr^{2}-Hal
en la que Ar^{2} es el segundo componente arilo C_{6} de R^{3} y Hal es I o Br.
Si el compuesto de fórmula 7b o 7c no está fácilmente disponible, entonces puede acoplarse un compuesto de fórmula 7d:
Fórmula 7dHX'-Ar^{1}-Sr
seguido de conversión del grupo bromo al ácido o éster bórico necesario.
Los compuestos de fórmula 4 en los que Y es -(CH_{2})_{n}-NH- pueden sintetizarse también a partir de compuestos de fórmula 5. En un procedimiento, se oxidan los alcoholes de fórmula 5 al correspondiente aldehído, por ejemplo, usando el reactivo de Dess-Martin, seguido de acoplamiento reductivo a una amina, que puede ser de fórmula 6':
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27
para acoplamiento de Suzuki posterior. El acoplamiento reductivo puede llevarse a cabo usando cianoborohidruro de sodio.
En otro procedimiento, se convierte el alcohol de fórmula 5 en el correspondiente haluro usando un reactivo halogenante, por ejemplo, conversión en cloro usando cloruro de 4-metilbencenosulfonilo, seguido de acoplamiento con una amina que puede ser de fórmula 6', o de fórmula 7a', 7b' o 7c' para acoplamiento de Suzuki posterior. Se lleva a cabo el acoplamiento amina en presencia de yoduro de potasio, o reactivos equivalentes. Este procedimiento puede usarse también para acoplar alcoholes y tioles de fórmulas 6, 7a, 7b y 7d, en las que X' es O o S.
Los compuestos de fórmula 4:
28
en la que Y es -C(=O)-NR^{N1}- pueden sintetizarse a partir de un compuesto de fórmula 9:
29
mediante reacción con una amina de fórmula 10:
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en condiciones básicas, preferiblemente con la ayuda de un agente de acoplamiento.
Los compuestos de fórmula 9:
31
pueden derivar de compuestos de fórmula 11:
32
mediante oxidación, por ejemplo, usando reactivo de Jones.
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es un enlace sencillo y R^{5} es carboxi, y los compuestos en los que está presente el grupo -YR^{3} en forma precursora o protegida, pueden representarse como compuestos de fórmula 12:
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en la que R^{7} es -Y-R^{3} o su forma precursora o protegida. Estos compuestos pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 13:
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mediante tratamiento con n-butil-litio, seguido de dióxido de carbono a bajas temperaturas.
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De modo similar, los compuestos de fórmula 2 en la que A es un enlace sencillo y R^{5} es carboxi, y los compuestos en los que está presente el grupo -Y-R_{3} en forma precursora o protegida, pueden representarse como compuestos de fórmula 14:
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en la que R^{7} es -Y-R^{3} o su forma precursora o protegida. Estos compuestos pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 13:
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36 
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mediante tratamiento con una base fuerte y dióxido de azufre a bajas temperaturas, seguido de aminación.
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Los compuestos de fórmula (I) en la que A es -C_{2}H_{4}- y R^{5} es carboxi, y los compuestos en los que el grupo -Y-R^{3} está presente en forma precursora o protegida, pueden representarse como compuestos de fórmula 15:
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37 
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en la que R^{7} es -Y-R^{3} o su forma precursora o protegida. Estos compuestos pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 16:
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mediante hidrogenación, usando un catalizador de paladio.
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Los compuestos de fórmula 16 pueden sintetizarse a partir de compuestos de fórmula 17:
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39 
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mediante acoplamiento de Wittig de un éster acético usando, por ejemplo, fosfonoacetato de trietilo como reactivo de Wittig, seguido de hidrólisis en condiciones alcalinas, por ejemplo, hidróxido de litio en un disolvente adecuado, por ejemplo, alcohol acuoso.
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Los compuestos de fórmula 17 pueden usarse también para sintetizar compuestos de fórmula 18:
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40 
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en la que R^{2} y R^{7} son como se definen anteriormente. La reacción procede mediante un intermedio ciano que puede obtenerse tratando compuestos de fórmula 17 con hidroxilamina para formar el derivado oxima, que puede deshidratarse al compuesto ciano, por ejemplo, con 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio en presencia de una base. El intermedio ciano puede convertirse en compuestos de fórmula 18 mediante tratamiento con azida de sodio en presencia de una base.
Los compuestos en los que Y es -(CH_{2})_{n}-S(=O)- y -(CH_{2})_{n}-S(=O)_{2}- pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto en el que Y es -(CH_{2})_{n}-S- mediante oxidación con un perácido, por ejemplo, ácido 3-clorobencenocarboperoxoico.
Los compuestos en los que Y es -(CH_{2})_{n}-NR^{N1}- pueden obtenerse a partir del correspondiente compuesto en el que Y es -(CH_{2})_{n}-NH- mediante alquilación directa por R^{N1}I en presencia de una base débil.
Los materiales de partida descritos anteriormente están generalmente disponibles o son sintetizables usando procedimientos conocidos. Por ejemplo, el ejemplo 22A siguiente describe un procedimiento de síntesis de furanos 2-sustituidos.
Algunas de las etapas de reacción descritas anteriormente pueden llevarse a cabo usando resinas, como se muestra en los ejemplos.
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Preferencias
Pueden combinarse las siguientes preferencias entre sí, y pueden ser diferentes para cada aspecto de la presente invención.
R^{2} se selecciona preferiblemente de H o un grupo alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido, más preferiblemente H, metilo, CF_{3} o isopropilo, y lo más preferiblemente R^{2} es un grupo metilo.
Y es preferiblemente -(CH_{2})_{n}-X-, y n es preferiblemente 1. X es preferiblemente O, S o NH, siendo NH el más preferido. En algunas realizaciones, la opción preferida para Y es -CH_{2}-O-.
Si Y es -C(=O)NR^{N2}-, entonces R^{N2} se selecciona preferiblemente de H y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, en particular Me.
Los grupos arilo C_{6} de R^{3} preferiblemente se seleccionan independientemente de aquellos derivados de grupos benceno y heteroarilo en los que el heteroátomo o heteroátomos son nitrógeno. Los más preferidos son grupos arilo C_{6} derivados de benceno, piridina y 1,3-pirimidina. Se prefiere adicionalmente que cualquiera de ambos grupos arilo C_{6} derive de benceno o que un grupo derive de benceno y el otro de piridina o 1,3-pirimidina, prefiriéndose la piridina, especialmente como grupo arilo más alejado del núcleo de furano.
Si ambos grupos arilo C_{6} derivan de benceno, se prefiere que no haya una puente de oxígeno entre los dos anillos, unido adyacente al enlace en ambos anillos, concretamente, que R^{3} sea bifenilo opcionalmente sustituido en lugar de dibenzofuranilo opcionalmente sustituido.
Si uno o más de los grupos arilo C_{6} deriva de piridina, entonces se prefiere que el átomo de nitrógeno esté adyacente al enlace entre los dos anillos que constituyen el grupo R^{3}.
Si uno o más de los grupos arilo C_{6} deriva de 1,3-pirimidina, entonces se prefiere que el enlace entre los dos anillos que constituyen el grupo R^{3} esté entre los dos átomos de nitrógeno.
Se prefiere adicionalmente que el enlace sencillo que une los dos grupos arilo C_{6} esté en la posición 4 del anillo unido a Y. Por tanto, se prefiere 4-fenilfenilo a 3-fenilfenilo; se prefiere dibenzofuran-3-ilo a dibenzofuran-2-ilo, se prefiere 4-piridin-2-ilfenilo a 3-piridin-2-ilfenilo y 6-fenilpiridin-3-ilo a 6-fenilpiridin-2-ilo:
41 
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Ambos grupos arilo C_{6} de R^{3} están opcionalmente sustituidos, aunque se prefiere que sólo el grupo arilo C_{6} no unido a Y esté sustituido.
Los sustituyentes preferidos en los arilos C_{6} de R^{3} incluyen, pero sin limitación: grupos alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituidos, más preferiblemente metilo y grupos alquilo C_{1-4} sustituidos, por ejemplo, -CF_{3}, CH_{2}OH; grupos alcoxi C_{1-7}, más preferiblemente grupos alcoxi C_{1-4}, por ejemplo, -OMe, -OCF_{3}, -OEt, -OCHF_{2}; grupo tioéter C_{1-7}, más preferiblemente grupo tioéter C_{1-4}, por ejemplo -SMe; grupos amino, opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}, por ejemplo, -NMe_{2}; grupos halo, más preferiblemente -F o -Cl; ciano; grupos alcoxileno, más preferiblemente -O-CH_{2}-O-; grupos acilo C_{1-4}, más preferiblemente -C(=O)Me.
La localización preferida para un sustituyente en el grupo arilo C_{6} no unido a Y es para al enlace entre los dos grupos arilo C_{6}, siendo menos preferida la posición meta. Por lo tanto, si R^{3} es 4-fenilfenilo, el sustituyente está preferiblemente en posición 4'.
En algunas realizaciones de la presente invención, A es preferiblemente un enlace sencillo, mientras que en otras realizaciones A es preferiblemente un grupo alquileno C_{1-3}. En particular, cuando R^{5} es carboxi, A es más preferiblemente un grupo alquileno C_{1-3}, siendo vinileno el más preferido.
R^{5} es preferiblemente:
(i) un grupo de fórmula (II):
43
o
(ii) un grupo de fórmula (III):
44
siendo más preferido un grupo de fórmula (II).
La preferencia anterior por R^{5} es particularmente aplicable cuando R^{2} es metilo e Y es -CH_{2}-O-.
Cuando R^{5} es de fórmula (II) o (III), R se selecciona preferiblemente de un grupo arilo C_{5-20} opcionalmente sustituido, y un grupo aril C_{5-20}-alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, en el que el grupo alquilo C_{1-7} es más preferiblemente metilo. En estos grupos, el grupo arilo C_{5-20} es preferiblemente un grupo heteroarilo que tiene preferiblemente en sí mismo un anillo aromático sencillo. Dichos grupos pueden estar preferiblemente sustituidos con grupos alquilo C_{1-4} tales como metilo e hidroxi. Por tanto, los grupos R preferidos incluyen, pero sin limitación: fenilo; bencilo; 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo; tiofen-2-ilo; 5-metilpiridinilo y 4-hidroxifenilo.
Si R en la fórmula (II) o (III) es un grupo alquilo C_{1-7}, es más preferiblemente un grupo alquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo o propilo.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4);
N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (5);
N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-C-fenilmetanosulfonamida (6);
N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]metanosulfonamida (7);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido propano-1-sulfónico (8);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (9);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido tiofeno-2-sulfónico (10);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 5-metilpiridil-2-sulfónico (11);
4-aminometil-N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (sal trifluoro-
acetato (12);
4-hidroxi-N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (13);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (18);
N-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-carbonil]bencenosulfonamida (19);
ácido 4-(4'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (21);
N-[4-(4'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (22);
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)-5-metil-furano-2-carboxílico (24);
(4'-metoxibifenil-4-il)amida del ácido 5-benceno-sulfonilaminocarbonil-2-metilfurano-3-carboxílico (25);
ácido 4-(4'-clorobifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (27);
ácido 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilfenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (28);
ácido [4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acético (31);
ácido 9-(9'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furan-2-il]acético (32);
ácido 3-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (37);
N-{3-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-propionil}bencenosulfonamida (38);
ácido 3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (39);
N-{3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furan-2-il]propionil}bencenosulfonamida (40);
ácido 3-[9-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acrílico (42);
ácido 3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acrílico (43);
benzoilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (46);
benzoilamida del ácido 4-(9'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (49);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (50);
ácido 4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (53);
ácido 4-[6-(4-metoxifenil)piridin-3-iloximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (56);
ácido 4-(4'-cianobifenil-9-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (57);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3-morfolin-4-il-propano-1-sulfónico (59);
N-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (60);
butirilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (61);
fenilacetilamida del ácido 9-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (62);
(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (63);
(tiofeno-2-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (64);
(3-metoxipropionil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (65);
(piridin-3-ilacetil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (66);
(piridin-4-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-4-metilfurano-2-sulfónico (67);
(piridin-3-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (68);
(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)amida del ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (69);
ácido 4-[2-(bifenil-4-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (72);
ácido 4-[2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (73);
ácido 4-[2-(dibenzofuran-3-iloxi)etil]-5-metil-furano-2-carboxílico (74);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (77);
ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)furano-2-carboxílico (78);
ácido 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (79);
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (80);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)furano-2-carboxílico (81);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-isopropilfurano-2-carboxílico (85);
ácido 5-isopropil-4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (86);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-isopropil-furano-2-carboxílico (87);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometil-furano-2-carboxílico (90);
ácido 4-(bifenil-3-iloximetil)-5-trifluorometil-furano-2-carboxílico (91);
ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)-5-trifluoro-metilfurano-2-carboxílico (92);
ácido 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)-5-trifluoro-metilfurano-2-carboxílico (93);
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-trifluoro-metilfurano-2-carboxílico (94);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-trifluoro-metilfurano-2-carboxílico (95);
ácido 4-(3',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (96);
ácido 4-(4'-etoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (98);
ácido 4-(2'-clorobifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (99);
ácido 4-(2',6'-difluorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (100);
ácido 5-metil-4-(2'-trifluorometilbifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (102);
ácido 4-(3'-fluorobifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (104);
ácido 5-metil-4-(2'-metilsulfanilbifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (105);
ácido 4-(3',9'-dimetoxibifenil-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (108);
ácido 5-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-3-iloximetil)furano-2-carboxílico (109);
ácido 4-(4'-hidroximetilbifenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (110);
ácido 5-metil-4-(4'-metilsulfanilbifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (111);
ácido 4-(3'-hidroxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (112);
ácido 4-(4'-dimetilaminobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (113);
ácido 5-metil-4-(4'-trifluorometoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (114);
ácido 5-metil-4-(2'-trifluorometoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (115);
ácido 4-(3'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (116);
ácido 4-(3'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (117);
ácido 4-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (118);
N-4-(4'-metoxibifen-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]dimetilaminosulfonamida (122);
ácido 4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carboxílico (126);
N-[4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (127);
ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (129);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (130);
[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (131);
N-{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metil-furano-2-carbonil}bencenosulfonamida (132);
{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metil-furano-2-carbonil}amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (133);
N-(9-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metil-furano-2-carbonil)-2-metilbencenosulfonamida (134);
N-(4-[4-(5-metoxi-1-oxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil)bencenosulfonamida (135);
ácido 5-metil-4-(4-pirimidin-2-il-fenoximetil)-furano-2-carboxílico (137);
N-[5-metil-4-(4-pirimidin-2-ilfenoximetil)furano-2-carbonil]bencenosulfonamida (138);
ácido 4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (140);
N-[4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carbonil]bencenosulfonamida (141);
[4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (142);
ácido 4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (144);
N-[9-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfoamida (145);
[4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (146);
5-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-1H-tetrazol (149);
ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanil-metil)-5-metilfurano-2-carboxílico (153);
N-[9-(9'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (154);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (155);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-sulfinilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (156);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-sulfonilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (156a);
ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (160);
N-[4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (161);
N-[4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (162);
N-(4-{[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbencenosulfonamida (167);
ácido 4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carboxílico (171);
N-{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}bencenosulfonamida (172);
N-{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}-2-metilbencenosulfonamida (173);
{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (174);
ácido 4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metil-amino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (176); y
N-(4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]-metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbenceno-sulfonamida (177).
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La selectividad del compuesto para antagonizar receptores EP_{4} frente a otros receptores EP (concretamente EP_{1}, EP_{2}, EP_{3}) puede cuantificarse dividiendo la K_{i} de EP_{4} (véase a continuación) entre la K_{i} de los otros receptores EP (véase a continuación). La relación resultante es preferiblemente de 10 o más, más preferiblemente de 100
o más.
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Ejemplos de síntesis Detalles experimentales generales
Se llevaron a cabo todas las reacciones en una atmósfera inerte de nitrógeno.
Cuando se purificaron los productos mediante cromatografía ultrarrápida, la fase estacionaria usada fue gel de sílice para cromatografía de 0,035 a 0,070 mm (220 a 440 de malla) (por ejemplo, gel de sílice Fluka 60). Se usó una presión de nitrógeno aplicada de \sim69 kPa para acelerar la elución de la columna. Se llevó a cabo la cromatografía en capa fina (TLC) en placas de hoja de aluminio recubiertas con gel de sílice que contenía un indicador fluorescente (254 nm) (por ejemplo, Fluka 60778).
Éter de petróleo designa aquella fracción con un punto de ebullición de 40-60ºC.
Se secaron las disoluciones orgánicas sobre sulfato de magnesio a menos que se especifique otra cosa.
PS-TsCl designa resina secuestrante de poliestireno (de carga 1,97 mmol/g) - Argonaut Technologies (P/N 800277).
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Sistema de HPLC preparativa
Se llevó a cabo la HPLC preparativa en una columna C18 en fase inversa (10 x 2,1 cm d.i. Genesis con tamaño de partícula de 7 \mum), eluyendo con un gradiente de acetonitrilo (que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético) y agua (que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético) a un caudal de 5 ml/min. Se usó la detección UV a 230 nm a menos que se indicara otra cosa.
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Sistemas de CL-EM
Los sistemas de cromatografía líquida-espectroscopía de masas (CL/EM) usados son los siguientes.
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Sistema CL/EM A
Espectrómetro de masas - Platform LC con fuente de electropulverización operando en modo de ión positivo y negativo. Sistema HP1100 funcionando a 2,0 ml/min, división de 200 \mul/min a la fuente ESI con detección HP1100 DAD en línea y detección SEDEX ELS.
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Fase móvil
A) Agua y 0,1% de ácido fórmico
B) Acetonitrilo y 0,1% de ácido fórmico
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Gradiente
45 
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Columna - Luna 3u C18(2) 30x4,6 mm
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Sistema de CL/EM B
Espectrómetro de masas - Platform II con fuente de electropulverización operando en modo de ión negativo. Sistema HP1100 funcionando a 2,0 ml/min, división de 200 \mul/min a la fuente ESI con detección HP1100 DAD en línea y detección SEDEX ELS.
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Fase móvil
A) Agua y 0,1% de dietilamina
B) Acetonitrilo
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Gradiente
46 
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Columna - XTerra MS C18 3,5 \mum 4,6 x 30 mm
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Sistema CL/EM C
Espectrómetro de masas: - Finnigan TSQ700 con fuente de electropulverización operando en modo de ión negativo. Sistema HP1050 funcionando a 2,0 ml/min, división de 200 \mul/min a la fuente ESI con detector UV de longitud de onda simple HP1050 en línea.
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Fase móvil
A) Agua y 0,1% de dietilamina
B) Acetonitrilo
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Gradiente
47 
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Columna - XTerra MS C18 3,5 \mum 4,6 x 30 mm
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema CL/EM D
Espectrómetro de masas: - Finnigan TSQ700 con fuente de electropulverización operando en modo de ión positivo o negativo. Sistema HP1050 funcionando a 2,0 ml/min, división de 200 \mul/min a la fuente ESI con detector UV de longitud de onda simple a 254 nm en línea.
\newpage
Fase móvil
A) Agua y 0,1% de ácido fórmico
B) Acetonitrilo y 0,1% de ácido fórmico
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Gradiente
48 
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Columna - Higgins Clipius C18 5 \mum 100 x 3,0 mm
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Sistema de RMN-^{1}H
Se registraron los espectros de RMN-^{1}H en un Varian Unity Inova 400, que opera a 400 MHz para ^{1}H. Está equipado con una sonda de resonancia tripe de detección inversa de 5 mm para la detección de ^{1}H. El campo magnético se proporciona por un imán superconductor Oxford Instruments de 9,4 tesla. El ordenador principal es un Sun Microsystems SunBlade 1000 workstation. Se usó dimetilsulfóxido-d_{6} como disolvente a menos que se indicara otra cosa. Se usó tetrametilsilano como patrón interno. Las constantes de acoplamiento se reseñan en Hz.
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Ejemplo 1 Síntesis de ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4), ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (50), ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (56) y ácido 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (57) (a) 3-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-2-metilfurano (2) 
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49 
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Se trató simultáneamente una disolución de (2-metil-3-furan-3-il)metanol (1) (31,87 g) en N,N-dimetilformamida (250 ml) con cloruro de terc-butildifenilsililo (94 g) e imidazol (24 g), y se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1,0 M (500 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 500 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con ácido clorhídrico 1,0 M (500 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (500 ml), después se secaron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas de dietiléter en hexano (1:9 a 9:1 en volumen), dando el compuesto 2 en forma de un aceite transparente (67,5 g).
(b) Ácido 4-(terc-butildifenilsilaniloximetill)-5-metilfurano-2-carboxílico (3) 
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50 
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Se enfrió a -78ºC una disolución de 3-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-2-metilfurano (2) (30,0 g) en tetrahidrofurano (75 ml) con agitación y se trató gota a gota con una disolución de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 71 ml) durante 10 min. Se retiró el baño de enfriamiento durante 0,5 horas y después se reemplazó. Se añadió un gran exceso de dióxido de carbono sólido y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1,0 M a pH 2 y se extrajo con dietiléter (3 x 500 ml). Se lavaron los extractos combinados sucesivamente con ácido clorhídrico 1,0 M (500 ml), agua (500 ml), se secaron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con mezclas de dietiléter en pentano (1:5 a 5:1 en volumen), dando el compuesto 3 en forma de un aceite amarillo (10,36 g). Sistema CL/EM A: T_{R}= 4,33 min, m/z (ES^{-})= 393 (M- para C_{23}H_{26}O_{4}Si).
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(c) Ácido 4-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4) 
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51 
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(i) Se hinchó resina de 2-clorotritilo (1 g de carga nominal 1,3 mmol/g) con diclorometano (20 ml). Después de drenar, se añadieron una disolución de ácido 4-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (3) (0,512 g) y diisopropiletilamina (0,91 ml) en diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con diclorometano/trietilamina/metanol (20:1:3 en volumen) (3 x 25 ml), diclorometano (3 x 25 ml, N,N-dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (6 x 25 ml) y dietiléter (2 x 25 ml) y después se secó a 40ºC a vacío.
(ii) Se hinchó la resina cargada de (i) (2,47 g) con tetrahidrofurano (15 ml), después se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (12,8 ml de una disolución 1 M en tetrahidrofurano) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con tetrahidrofurano/agua (1:1 en volumen), tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, dietiléter y después se secó a 40ºC a vacío.
(iii) Se hinchó la resina cargada (2,83 g) de (ii) con tetrahidrofurano (15 ml) y después se trató con una disolución de 4-hidroxi-4'-metoxidifenilo (2,93 g) y trifenilfosfina (3,48 g) en tetrahidrofurano (20 ml), seguido de la adición de azodicarboxilato de diisopropilo (2,96 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con tetrahidrofurano/agua (1:1 en volumen), tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano y después se secó a 45ºC a vacío. Se trató la resina con diclorometano/ácido trifluoroacético (19:1 en volumen) (20 ml) durante 20 min y se drenó la disolución de la resina. Se repitió este procedimiento. Se concentraron las disoluciones combinadas a vacío y se recristalizó el residuo con etanol, proporcionando el compuesto 4 en forma de un sólido blanco (0,42 g). Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,00 mins, m/z (ES^{-})= 337 (M^{-} para C_{20}H_{18}O_{5}).
(d) Ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (50) 
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52 
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Se preparó el compuesto (50) adaptando el procedimiento del ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B: T_{R}= 1,79 min, m/z (ES^{-})= 321 ((M-H) para C_{19}H_{14}O_{5}).
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(e) Ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (56) 
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53 
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Se preparó el compuesto (56) adaptando el procedimiento del ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B: T_{R}= 1,76 min, m/z (ES^{-})= 321 ((M-H) para C_{19}H_{14}O_{5}).
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(f) Ácido 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (57) 
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54 
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Se preparó el compuesto (57) adaptando el procedimiento del ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B: T_{R}= 1,72 min, m/z (ES^{-})= 332 ((M-H) para C_{20}H_{15}NO_{4}).
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Ejemplo 2A Síntesis de N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (5)
55
Se trató una disolución agitada de ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4) (250 mg) en diclorometano (50 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (142 mg), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (2 mg) y bencenosulfonamida (232 mg). Después de 16 horas, se concentró la mezcla de reacción a vacío, se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml) y se lavó sucesivamente con agua (20 ml), ácido clorhídrico 1,0 M (20 ml), disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml), salmuera (20 ml), se secó y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC proporcionando el compuesto 5 en forma de un sólido blanco (30 mg). Sistema de CL/M D: T_{R}= 5,45 min, m/z (ES^{-})= 476 (M- para C_{26}H_{23}NO_{6}S).
Adaptando el procedimiento del ejemplo 2A y usando la sulfonamida apropiada, se prepararon los ejemplos 2B a 2G:
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Ejemplo 2B N-[4-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-C-fenilmetanosulfonamida (6)
56
Sistema de CL/EM C: T_{R}= 5,37 mins, m/z (ES^{-})= 490 (M^{-} para C_{27}H_{25}NO_{6}S).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2C N-[4-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]metanosulfonamida (7)
57
Sistema de CL-EM C: T_{R}= 4,50 mins, m/z (ES^{-})= 414 (M^{-} para C_{21}H_{21}NO_{6}S).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2D [4-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido propano-1-sulfónico (8) 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema de CL/EM C: T_{R}= 4,78 min, m/z (ES^{-})= 442 (M^{-} para C_{23}H_{25}NO_{6}S).
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Ejemplo 2E [4-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (9) 
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59 
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,91 min, m/z (ES^{-})= 495 (M^{-} para C_{25}H_{24}N_{2}O_{7}S).
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Ejemplo 2F Síntesis de [4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-S-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido tiofeno-2-sulfónico (10) 
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,94 min, m/z (ES^{-})= 482 (M^{-} para C_{24}H_{21}NO_{6}S_{2}).
Ejemplo 2G [4-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 5-metilpiridil-2-sulfónico (11)
61
Sistema de CL/EM D: T_{R}= 10,09 min, m/z (ES^{+})= 493 (MH^{+} para C_{26}H_{24}NO_{6}S).
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Ejemplo 2H Síntesis de trifluoroacetato de 4-aminometil-N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (12)
62
Se hizo reaccionar ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4) (50 mg) con éster terc-butílico del ácido (4-sulfamoilbencil)carbámico (85 mg) de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2A. Se hidrolizó el carbamato de terc-butilo intermedio con 1% de ácido trifluoroacético/diclorometano durante 24 horas, se concentró después a vacío dando el compuesto 12 en forma de un sólido blanco (10 mg). Sistema de CL/EM C: T_{R}= 4,67 min, m/z (ES^{-})= 493 (M-1 para C_{27}H_{26}N_{2}O_{6}S).
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Ejemplo 2I Síntesis de 4-hidroxi-N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (13)
63
Se hizo reaccionar ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4) (50 mg) con éster 4-sulfamoilfenílico del ácido acético (64 mg) de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2A. Se hidrolizó el intermedio éster acético con metóxido de sodio (80 mg) en una mezcla de metanol (10 ml) y agua (1 ml) durante 1 hora. Se concentró la disolución a vacío, después se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Se lavó la fase orgánica con salmuera (10 ml), se secó, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC preparativa (empezando por 30% de acetonitrilo y aumentando a una velocidad de 1% por minuto hasta 98% de acetonitrilo) dando el compuesto 13 en forma de un sólido blanco (15 mg). Sistema CL/EM C: T_{R}= 3,50 min, m/z (ES^{-}) = 492 (M^{-} para C_{26}H_{23}N_{2}O_{7}S).
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Ejemplo 3 Síntesis de ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (18) (a) Triisopropil-(2-metilfuran-3-ilmetoxi)silano (14)
64
Se preparó triisopropil-(2-metilfuran-3-ilmetoxi)silano a partir de (2-metilfuran-3-il)metanol (1) (24,22 g) de manera análoga a la descrita en el ejemplo 1, dando el compuesto 14 en forma de un aceite transparente (54,0 g).
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(b) Éster metílico del ácido 5-metil-4-triisopropil-silaniloximetilfurano-2-carboxílico (15)
65
Se trató gota a gota una disolución enfriada a -78ºC de triisopropil-(2-metilfuran-3-ilmetoxi)silano (14) (10,0 g) en tetrahidrofurano (300 ml) con agitación con sec-butil-litio (3,0 M en ciclohexano, 37 ml). Después de 1 hora, se trató gota a gota la mezcla de reacción con una disolución de cloroformiato de metilo (5,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml) durante 10 min, y se continuó la agitación a -78ºC durante 1 hora. Se trató después la mezcla de reacción con disolución saturada de cloruro de amonio (300 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se separaron las dos fases, se lavó la fase orgánica con salmuera (300 ml), se secó y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/pentano (1:9 en volumen) dando el compuesto 15 en forma de un aceite transparente.
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(c) Éster metílico del ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16)
66
Se trató una disolución agitada de éster metílico del ácido 5-metil-4-triisopropilsilaniloximetilfurano-2-carboxílico (15) (5,2 g) en tetrahidrofurano (200 ml) con fluoruro de tetrabutilamonio (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 3,2 ml), y se continuó la agitación durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se suspendió el residuo en acetato de etilo (350 ml) y se lavó con agua (150 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron los extractos combinados, se concentraron a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/pentano (1:1 en volumen), dando el compuesto 16 en forma de un aceite amarillo.
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(d) Éster metílico del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (17)
67
Se enfrió a 0ºC una disolución de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (1 g) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4-hidroxibifenilo (3 g) y trifenilfosfina (4,61 g) y se trató la mezcla gota a gota con azodicarboxilato de diisopropilo (3,46 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 10 min, después se retiró el enfriamiento y se agitó la mezcla durante 3 horas adicionales. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con pentano/acetato de etilo 9:1 en volumen, dando una mezcla del compuesto del título y 4-hidroxibifenilo (1,8 g). Se purificó este material adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano/metanol 99:1 en volumen, dando el compuesto 17 en forma de un sólido blanco (200 mg). Sistema CL/EM A: T_{R}= 4,2 min.
(e) Ácido 4-(difenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (18)
68
Se añadió hidróxido de litio acuoso 1 M (18 ml) a una disolución de éster metílico del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (17) (1 g) en tetrahidrofurano/metanol (1:1 en volumen, 100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h. Se retiró el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en agua (20 ml) y se acidificó la disolución a pH 6 con ácido clorhídrico diluido acuoso. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 18 en forma de un sólido blanco (210 mg). Sistema CL/EM B: T_{R}= 4,80 min, m/z= 307 ((M-1) para C_{19}H_{16}O_{4}).
Ejemplo 4 Síntesis de N-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (19)
69
Se preparó el compuesto (19) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D: T_{R}= 9,18 min, m/z (ES^{-})= 446 (M- para C_{25}H_{21}NO_{5}S).
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Ejemplo 5 Síntesis de ácido 4-(4'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (21) (a) Éster metílico del ácido 4-(4-yodo-fenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (20) 
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70 
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Se enfrió a 0ºC una disolución de éster metílico del ácido 9-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (1,14 g) en tetrahidrofurano (15 ml) con agitación, y se trató con 4-yodofenol (4,6 g), trifenilfosfina (5,5 g) y azodicarboxilato de diisopropilo (4,2 g). Después de 10 minutos, se retiró el baño de enfriamiento. Después de 3 horas, se concentró la mezcla de reacción a vacío, se recogió con acetato de etilo (100 ml) y se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y disolución acuosa de hidróxido de sodio 1,0 M (100 ml), se secó y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:4 en volumen) dando el compuesto 20 en forma de un sólido blanco (1,58 g).
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(b) Ácido 4-(4'-acetil-bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (21) 
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71 
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Se calentó a 90ºC una mezcla agitada de éster metílico del ácido 4-(4-yodofenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (20) (0,26 g), ácido 4-acetilfenilbórico (0,15 g), N,N-dimetilformamida (30 ml), acetato de potasio (0,26 g) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (40 mg) durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, se disolvió en acetato de etilo (30 ml) y se lavó sucesivamente con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (2:1 en volumen) (30 ml) y disolución acuosa de hidróxido de litio 1,0 M (6,78 ml), y se agitó durante 16 horas. Se acidificó la mezcla de reacción a pH 2 usando ácido clorhídrico 0,1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se secó el extracto, se concentró a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC dando el compuesto 21 en forma de un sólido blanco (50 mg).
Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,18 min, m/z (ES^{-})= 349 (M^{-} para C_{21}H_{18}O_{5}).
Ejemplo 6 Síntesis de N-[4-(4'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (22) 
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72 
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Se preparó el compuesto (22) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D: T_{R}= 9,87 min, m/z (ES^{+}) = 490 (MH^{+} para C_{27}H_{23}NO_{6}S).
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Ejemplo 7 Síntesis de ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)-5-metilfurano-2-carboxílico (24) (a) Éster 2-metílico del ácido 5-metilfurano-2,9-dicarboxílico (23) 
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73 
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Se añadió gota a gota reactivo de Jones (preparado según Fieser y Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Volumen 1, página 142, 1967) a una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (100 mg) en acetona (10 ml) hasta que permaneció una coloración naranja. Se continuó la agitación durante 5 horas adicionales, después se diluyó la mezcla de reacción con dietiléter (20 ml) y se filtró. Se secó el filtrado y se concentró a vacío, proporcionando el compuesto 23 en forma de un sólido de color pardo.
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(b) Ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)-5-metilfurano-2-carboxílico (24) 
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74 
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Se añadieron hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (228 mg), diisopropiletilamina (0,56 ml) y 4'-metoxibifenil-4-ilamina (120 mg) a una disolución de éster metílico del ácido 5-metilfurano-2,4-dicarboxílico (23) (100 mg) en N',N-dimetilformamida (3,0 ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (20 ml) y se lavó sucesivamente con agua (2 x 20 ml), ácido clorhídrico 0,1 M (20 ml), agua (20 ml), hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Se secó esta disolución y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo (170 mg) en diclorometano (5 ml), se trató con trietilamina (0,3 ml) y una resina secuestrante PS-TsCl, (0,6 g) y se agitó la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en metanol/tetrahidrofurano (1:3 en volumen) (20 ml), se trató con disolución acuosa de hidróxido de litio 1,0 M (2,0 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a entre pH 4 y pH 5 mediante la cuidadosa adición de ácido clorhídrico 1,0 M (1,0 ml) y se concentró parcialmente a vacío.
Se repartió el residuo entre acetato de etilo (2 x 25 ml) y agua (25 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (35 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto 24 en forma de un sólido beis (58 mg). Sistema CL/EM D: T_{R}= 7,23 min, m/z (ES^{+})= 351 (MH^{+} para C_{20}H_{17}NO_{5}).
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Ejemplo 8 Síntesis de (4'-metoxibifenil-4-il)amida del ácido 5-bencenosulfonilaminocarbonil-2-metilfurano-3-carboxílico (25) 
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75 
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Se sintetizó el compuesto 25 a partir de ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)-5-metilfurano-2-carboxílico (24) (35 mg) de manera análoga a la descrita en el ejemplo 2A, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (7 mg). Sistema CL/EM A: T_{R}= 3,86 min, m/z (ES^{-}) = 489 (M-1 para C_{26}H_{22}N_{2}O_{6}S).
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Ejemplo 9 Síntesis de ácido 4-(4'-clorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (27) y ácido 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilfenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (28) (a) Ácido 4-(4-yodo-fenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (26) 
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76 
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Se trató una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-(4-yodofenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (20) (2,7 g) en tetrahidrofurano (25 ml) con una disolución de hidróxido de litio (1,5 g) en agua (2 ml). Después de 3 horas, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 1,0 M. Se separó por filtración el precipitado blanco y se secó a vacío. Se trituró el sólido con acetato de etilo a 0ºC, después se recogió por filtración dando el compuesto 26 en forma de un sólido blanco (1,83 g). Sistema CL/EM A: T_{R}= 1,74 min.
(b) Ácido 4-(4'-cloro-bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (27)
77
(i) Se hinchó resina de 2-clorotritilo (2,55 g de carga nominal 1,3 mmol/g) con diclorometano (20 ml). Después de drenar, se añadió una disolución de ácido 4-(4-yodofenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (26) (1,18 g) y diisopropiletilamina (2,3 ml) en diclorometano (30 ml), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con diclorometano/trietilamina/metanol (20:1:3 en volumen) (3 x 30 ml), diclorometano (6 x 30 ml), N,N-dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (6 x 25 ml) y dietiléter (2 x 25 ml) y se secó a 40ºC a vacío.
(ii) Se calentó a 40ºC una mezcla agitada de resina de (i) (0,38 g), ácido 4-clorofenilbórico (0,30 g), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (30 mg), acetato de potasio (0,20 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) durante 48 horas. Se drenó la resina, después se lavó secuencialmente con tetrahidrofurano/agua (1:1 en volumen), tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, dietiléter y después se secó a 45ºC a vacío. Se trató la resina con diclorometano/ácido trifluoroacético (19:1 en volumen) (20 ml) durante 20 min y se drenó la disolución de la resina. Se repitió este procedimiento. Se concentraron las disoluciones combinadas a vacío y se purifico el residuo por HPLC, proporcionando el compuesto 27 en forma de un sólido blanco (43 mg). Sistema CL/EM D: T_{R}= 8,83 min, m/z (ES^{-})= 341 (M^{-} para C_{19}H_{15}ClO_{4}).
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(c) Ácido 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-fenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (28)
78
Se sintetizó el compuesto 28 a partir de la resina de (i) en la etapa (b) anterior y ácido 3,4-metilendioxifenilbórico de manera análoga a la descrita en la etapa (ii) anterior. Sistema de CL/EM C: T_{R}= 4,60 min, m/z (ES^{-}) = 351 (M^{-} para C_{20}H_{16}O_{6}).
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Ejemplo 10 Síntesis de ácido [4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acético (31) y ácido 4-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acético (32) (a) Éster etílico del ácido (5-metil-4-triisopropilsilaniloximetilfuran-2-il)acético (29)
79
Se enfrió a -78ºC una disolución de triisopropil-(2-metilfuran-3-ilmetoxi)silano (14) (5,0 g) en tetrahidrofurano (15 ml) con agitación. Se trató gota a gota esta disolución con n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 8,94 ml). Se calentó la disolución resultante a 0ºC y se dejó reposar durante 30 minutos, después de lo cual se añadió una disolución de cloruro de cinc secado (3,04 g) en tetrahidrofurano (10 ml) y se dejó reposar la disolución resultante durante 1 hora adicional a temperatura ambiente. Simultáneamente, se cargó un segundo recipiente de reacción con tetrahidrofurano (10 ml), acetilacetonato de níquel (II) (120 mg) y trifenilfosfina (122 mg) y se enfrió (-5ºC). Se añadió bromoacetato de etilo (1,03 ml) a esta mezcla, seguido de la adición de la disolución anteriormente preparada de cloruro de furilcinc. Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente, y después se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se inactivó la reacción mediante la adición de disolución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se lavaron sucesivamente los extractos orgánicos combinados con agua (200 ml) y salmuera (250 ml), se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de elución (dietiléter/éter de petróleo (40-60ºC) 1:49 a 1:25 en volumen), dando el compuesto 29 en forma de un aceite transparente (1,44 g). Sistema CL/EM A: T_{R}= 5,16 min.
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(b) Éster etílico del ácido (4-hidroximetil-5-metilfuran-2-il)acético (30)
80
Se enfrió a 0ºC una disolución de éster etílico del ácido (5-metil-4-triisopropilsilaniloximetilfuran-2-il)acético (29) (0,5 g) en tetrahidrofurano (3,0 ml) con agitación y se trató con fluoro de tetrabutilamonio (disolución 1,0 M en tetrahidrofurano, 2,82 ml) en atmósfera de argón. Después de 30 minutos, se concentró la disolución resultante a vacío y se repartió entre agua (30 ml) y acetato de etilo (4 x 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con dietiléter/éter de petróleo (1:1 en volumen), dando el compuesto 30 en forma de un aceite transparente (188 mg). Sistema CL/EM A: T_{R}= 2,34 min.
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(c) Ácido [4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acético (31)
81
Se preparó el compuesto (31) a partir del compuesto (30) de manera análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos 3(d) y 3(e). Sistema de CL/EM C: T_{R}= 4,97 mins, m/z (ES^{-}) = 321 (M^{-} para C_{20}H_{18}O_{4}).
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(d) Ácido [4-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acético (32)
82
Se preparó el compuesto (32) a partir del compuesto (30) de manera análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos 3(d) y 3(e). Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,94 min, m/z (ES^{-}) = 351 (M^{-} para C_{21}H_{20}O_{5}).
Ejemplo 11 Síntesis de ácido 3-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (37) y N-{3-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propionil}benceno-sulfonamida (38) (a) 5-Metil-4-triisopropilsilaniloximetilfurano-2-carbaldehído (33)
83
Se enfrió a -78ºC una disolución de triisopropil-(2-metilfuran-3-ilmetoxi)silano (14) (10 g) en tetrahidrofurano (250 ml) con agitación, y se añadió después gota a gota sec-butil-litio (1,3 M en ciclohexano; 37,25 ml) durante 10 min. Después de agitar durante 45 min a -78ºC, se retiró el baño de enfriamiento durante un periodo de 15 min y después se volvió a introducir. Se añadió gota a gota una disolución de N,N-dimetilformamida (14,4 ml) en tetrahidrofurano (25 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 2 horas adicionales. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió después en disolución saturada de cloruro de amonio (150 ml). Se extrajo la mezcla con dietiléter (2 x 350 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (500 ml) y salmuera (500 ml), se secaron y se concentraron a vacío, dando el compuesto 33 en forma de un aceite de color ámbar. Sistema CL/EM A: T_{R}= 4,86 min.
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(b) Éster etílico del ácido 3-(5-metil-4-triisopropilsilaniloximetilfuran-2-il)acrílico (34)
84
Se trató una disolución agitada de 5-metil-4-triisopropilsilaniloximetilfurano-2-carbaldehído (33) (10,6 g) en tetrahidrofurano (25 ml) con fosfonoacetato de trietilo (7,81 ml) e hidróxido de litio (1,65 g). Se agitó la mezcla resultante durante 16 horas, después se concentró a vacío y se repartió el residuo entre agua (100 ml) y dietiléter (3 x 100 ml). Se lavaron adicionalmente los extractos orgánicos combinados con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), después se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con dietiléter/éter de petróleo (1:40 en volumen), dando el compuesto 34 en forma de un aceite amarillo transparente (10,56 g). Sistema CL/EM A: T_{R}= 4,59 min.
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(c) Éster etílico del ácido 3-(5-metil-4-triisopropilsilaniloximetilfuran-2-il)propiónico (35)
85
Se trató una disolución de éster etílico del ácido 3-(5-metil-4-triisopropilsilaniloximetilfuran-2-il)-acrílico (34) (1,0 g) en acetato de etilo (70 ml) con paladio sobre carbono al 5% p/p (350 mg), y se hidrogenó a 101,3 kPa durante exactamente 1 hora a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción a través de coadyuvante de filtración y se concentró después a vacío, proporcionando el compuesto 35 en forma de un aceite transparente (1,05 g). Sistema CL/EM A: T_{R}= 5,52 min.
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(d) Éster etílico del ácido 3-(4-hidroximetil-5-metilfuran-2-il)propiónico (36) 
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86 
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Se preparó el compuesto (36) en forma de un aceite transparente del compuesto (35) adaptando el procedimiento descrito en el ejemplo 3(c). Sistema CL/EM A: T_{R}= 2,68 min.
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(e) Ácido 3-[9-(bifenil-9-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (37) 
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Se añadió una disolución de éster etílico del ácido 3-(4-hidroximetil-5-metilfuran-2-il)propiónico (36) (400 mg) en tetrahidrofurano (2,5 ml) enfriada a 0ºC a una disolución agitada enfriada a 0ºC en tetrahidrofurano (2,5 ml), y se trató sucesivamente con trifenilfosfina (542 mg), bifenil-4-ol (353 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 ml). Después de agitar durante 10 min a 0ºC, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agitó durante 16 horas adicionales. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, después se volvió a disolver en diclorometano (15 ml) y se trató con trietilamina (1,50 ml) y una resina secuestrante PS-TsCl (2,5 g), y se agitó la mezcla durante 6 horas a temperatura ambiente. Se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con una mezcla de dietiléter en éter de petróleo (40-60ºC) (7:93 en volumen). Se disolvió el producto purificado (320 mg) en metanol/tetrahidrofurano (2:1 en volumen) (18 ml), se trató con una disolución de hidróxido de litio acuoso 1,0 M (9 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas. Se ajustó el pH de la mezcla de reacción a entre pH 4 y pH 5 mediante la adición de ácido clorhídrico 1,0 M (\sim5,0 ml), después se trató con cloruro de amonio saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se lavaron adicionalmente los extractos orgánicos combinados con salmuera (35 ml), después se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron a vacío. Se purificó una muestra del producto bruto (50 mg) mediante HPLC, dando el compuesto 37 en forma de un sólido blanco (25 mg). Sistema CL/EM C: T_{R}= 5,33 min, m/z (ES^{-})= 335 (M^{-} para C_{21}H_{20}O_{4}).
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(f) N-{3-(9-(Bifenil-9-iloximetil)-5-metilfuran-2-il)propionil}bencenosulfonamida (38) 
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Se preparó el compuesto (38) a partir del compuesto (37) mediante el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM C: T_{R}= 5,82 min, m/z (ES^{-})= 475 (M^{-} para C_{27}H_{25}O_{5}S).
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Ejemplo 12 Síntesis de ácido 3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (39) y N-{3-[4-(4'-metoxibifenil-9-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-propionil}bencenosulfonamida (40) (a) Ácido 3-[4-(4'-metoxi-bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (39) 
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Se preparó el compuesto (39) a partir del compuesto (36) de manera análgoa a la descrita en el ejemplo 11(e). Sistema CL/EM C: T_{R}= 5,31 mins, m/z (ES^{-})= 365 (M^{-} para C_{22}H_{22}O_{5}).
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(b) N-{3-[4-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propionil}bencenosulfonamida (40) 
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90 
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Se preparó el compuesto (40) a partir del compuesto (39) mediante el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM C: T_{R}= 5,78 min, m/z (ES^{-})= 504 (M^{-} para C_{28}H_{27}NO_{6}S).
Ejemplo 13 Síntesis de ácido 3-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acrílico (42) y ácido 3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-acrílico (43) (a) Éster etílico del ácido 3-(4-hidroximetil-5-metilfuran-2-il)acrílico (41) 
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Se preparó el compuesto (41) en forma de un aceite amarillo a partir del compuesto (34) adaptando el procedimiento descrito en el ejemplo 3(c). Sistema CL/EM A: T_{R}= 2,82 min.
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(b) Ácido 3-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acrílico (42) 
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Se preparó el compuesto (42) a partir del compuesto (41) adaptando el procedimiento del ejemplo 11(e). Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,91 min, m/z (ES^{-}) = 333 (M^{-} para C_{21}H_{18}O_{4}).
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(c) Ácido 3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acrílico (43) 
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Se preparó el compuesto (43) a partir del compuesto (41) adaptando el procedimiento del ejemplo 11(e). Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,85 min, m/z (ES^{-}) = 363 (M^{-} para C_{22}H_{20}O_{5}).
Ejemplo 14A Síntesis de benzoilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (46) (a) 3-(Bifenil-4-iloximetil)-2-metilfurano (44) 
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Se enfrió a 0ºC una disolución de (2-metilfuran-3-il)metanol (1) (5,0 g) en dietiléter (75 ml) con agitación y se trató con trifenilfosfina (12,85 g) y bifenil-4-ol (7,59 g). Se trató gota a gota la disolución resultante con azodicarboxilato de diisopropilo (9,75 ml). Después de agitar durante 10 minutos a 0ºC, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y después se agitó durante 3 horas adicionales. Se filtró después la mezcla de reacción y se concentró a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con dietiléter/éter de petróleo (1:19 en volumen), dando el compuesto 44 en forma de un sólido blanco (7,0 g). Sistema CL/EM A: T_{R}= 4,38 min.
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(b) Amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (45) 
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Se enfrió a -78ºC una disolución de 3-(bifenil-4-iloximetil)-2-metilfurano (44) (5 g) en tetrahidrofurano (30 ml) con agitación y se trató gota a gota con butil-litio (2,5 M en hexanos, 9,84 ml) durante 10 minutos. Después de agitar durante 45 min a -78ºC, se retiró el enfriamiento durante un periodo de 15 minutos y después se volvió a introducir. Se pasó una corriente de dióxido de azufre gaseoso sobre la superficie de la mezcla de reacción hasta que el pH de la reacción estuvo a entre pH 6 y pH 7. Se continuó la agitación durante 1,5 horas adicionales a -78ºC y después se añadió pentano (50 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración y después se resuspendió en agua (75 ml). Se enfrió esta suspensión a 0ºC y se trató con acetato de sodio (3,88 g) y ácido hidroxilamino-O-sulfónico (2,67 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio saturado (300 ml) y salmuera (300 ml), se secaron y se concentraron a vacío. Se purificó este material mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con dietiléter/éter de petróleo (2:3 en volumen), dando un sólido de color beis (998 mg). Se purificó adicionalmente una muestra de este material (100 mg) mediante HPLC, dando el compuesto 45 en forma de un sólido blanco (55 mg). Sistema CL/EM A: T_{R}= 3,70 min.
(c) Benzoilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (46) 
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Se añadieron 4-(N,N-dimetilamino)piridina (3,0 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (118 mg) y amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (45) (206 mg) a una disolución agitada de ácido benzoico (61 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml) y N,N-dimetilformamida (5 ml). Después de 16 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a vacío, y después se repartió entre ácido clorhídrico 1,0 M (30 ml) y acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el producto bruto mediante HPLC, dando el compuesto 46 en forma de un sólido beis claro (17 mg).
Sistema CL/EM C: T_{R}= 5,69 min, m/z (ES^{-})= 446 (M- para C_{25}H_{21}NO_{5}S).
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Ejemplo 14B Síntesis de butirilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (61) 
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Se añadieron trietilamina (26 \mul, 0,189 mmol), dimetilpiridin-4-ilamina (1 mg) y cloruro de butirilo (19 \mul, 0,184 mmol) a una disolución agitada de amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (45) (50 mg, 0,146 mmol) en diclorometano (5,0 ml). Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC, dando el compuesto 61 en forma de un sólido blanquecino (48 mg).
Sistema CL/EM C: T_{R}= 3,82 min, m/z (ES^{-})= 412 ((M-H) para C_{22}H_{23}NO_{5}S).
Se prepararon los ejemplos 14C a 14E adaptando el procedimiento del ejemplo 14B:
Ejemplo 14C Fenilacetilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (62)
98
Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,20 min, m/z (ES^{-})= 460 ((M-H) para C_{26}H_{23}NO_{5}S).
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Ejemplo 14D (3,5-Dimetilisoxazol-4-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (63)
99
Sistema CL/EM C: T_{R}= 3,98 min, m/z (ES^{-})= 465 ((M-H) para C_{24}H_{22}N_{2}O_{6}S).
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Ejemplo 14E (Tiofeno-2-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (64)
100
Sistema CL/EM C: T_{R}= 4,06 min, m/z (ES^{-})= 452 ((M-H) para C_{23}H_{19}NO_{5}S_{2}).
Ejemplo 14F Síntesis de (3-metoxipropionil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (65)
101
Se añadió diisopropiletilamina (85 \mul, 0,480 mmol) a una disolución agitada de amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (45) (50 mg, 0,146 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,0 ml), después se añadió una disolución de ácido 3-metoxipropiónico (14 \mul, 0,146 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (61 mg, 0,160 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC, dando el compuesto 65 en forma de un sólido blanco (42 mg). Sistema CL/EM A: T_{R}= 3,80 min, m/z (ES^{-})= 428 ((M-H) para C_{22}H_{23}NO_{6}S).
Se prepararon los ejemplos 14G a 14I adaptando el procedimiento del ejemplo 14F:
Ejemplo 14G (Piridin-3-ilacetil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (66)
102
Sistema CL/EM D: T_{R}= 5,64 min, m/z (ES^{+})= 463 ((M+H) para C_{25}H_{22}N_{2}O_{5}S).
Ejemplo 14H (Piridin-4-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (67)
103
Sistema CL/EM D: T_{R}= 5,85 min, m/z (ES^{+})= 449 ((M+H) para C_{24}H_{20}N_{2}O_{5}S)
Ejemplo 14I (Piridin-3-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (68) 
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104 
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Sistema CL/EM D: T_{R}= 5,92 min, m/z (ES^{+})= 449 ((M+H) para C_{24}H_{20}N_{2}O_{5}S).
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Ejemplo 15 Síntesis de benzoilamida del ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (49) y (3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)amida del ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (69) (a) 3-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-2-metilfurano (47)
105
Se preparó el compuesto 47 adaptando el procedimiento del ejemplo 14A(a). Sistema CL/EM A: T_{R}= 4,58 min.
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(b) Amida del ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (48) 
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106 
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Se preparó el compuesto (48) a partir del compuesto (47) mediante el procedimiento del ejemplo 14A(b). Sistema CL/EM A: T_{R}= 3,63 min.
(c) Benzoilamida del ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (49)
107
Se preparó el compuesto (49) a partir del compuesto (48) mediante el procedimiento del ejemplo 14B. Sistema CL/EM C: T_{R}= 5,37 min, m/z (ES^{-})= 476 (M- para C_{26}H_{23}NO_{6}S).
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(d) (3,5-Dimetilisoxazol-4-carbonil)amida del ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (69)
108
Se preparó el compuesto (69) a partir del compuesto (48) adaptando el procedimiento del ejemplo 14B. Sistema CL/EM: T_{R}= 4,45 min, m/z (ES^{-})= 495 ((M-H) para C_{25}H_{24}N_{2}O_{7}S).
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Ejemplo 16 Síntesis de ácido 4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (53) (a) Éster metílico del ácido 5-meti-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoximetil]furano-2-carboxílico (51) 
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109
Se enfrió a 0ºC una mezcla de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (0,5 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenol (1,9 g) y trifenilfosfina (2,3 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (1,8 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Después de concentrar a vacío, se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se extrajo el residuo con pentano, se decantó
el pentano y se concentró, dando el compuesto 51 en forma de un aceite. Se usó éste sin purificación adicional.
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(b) Éster metílico del ácido 4-[4-(5-metoxi-piridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (52)
110
Se sometió a sonicación una mezcla de éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoximetil]furan-2-carboxílico (51) (126 mg), carbonato de cesio acuoso 2 M (0,6 ml) y 2-yodo-5-metoxipiridina (95 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) en atmósfera de argón para expulsar las trazas de oxígeno. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) (8 mg) y se calentó la mezcla a 95ºC durante 18 horas. Después de enfriar, se acidificó la mezcla a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó, dando el compuesto 52 en forma de un aceite (70 mg), que se usó directamente en la etapa siguiente. Sistema CL/EM A: T_{R}= 3,23 min, m/z= 354 ((M+H) para C_{20}H_{19}NO_{5}).
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(c) Ácido 4-[4-(5-metoxi-piridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (53)
111
Procedimiento 1
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (52) (118 mg, 0,33 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) con trimetilsilanoato de potasio (260 mg, 2,0 mmol) y se agitó la mezcla en atmósfera de argón durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 18% de acetonitrilo/82% de agua que contiene 0,1% de ácido trifluoroacético a 98% de acetonitrilo/2% de agua a una velocidad de 1%/min), proporcionando el compuesto 53 (60 mg) en forma de un sólido blanco.
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Procedimiento 2
Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (52) (70 mg) e hidróxido de litio acuoso 1 M (1 ml) en tetrahidrofurano/metanol (2:1 en volumen) (12 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se acidificó la mezcla de reacción a entre pH 6 y pH 7 y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separo la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, se purificó el residuo mediante HPLC. Se obtuvo el compuesto 53 en forma de un sólido (2,5 mg). Sistema CM/EM A: T_{R}= 2,90 min, m/z (ES^{+})= 340 ((M+H) para C_{19}H_{17}NO_{5}).
Ejemplo 17 Síntesis de ácido 4-[6-(4-metoxifenil)-piridin-3-iloximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (56) (a) Éster metílico del ácido 4-(6-yodopiridin-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (54) 
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112 
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Se preparó el compuesto (54) a partir del compuesto (16) y 2-yodo-5-hydroxipiridina de manera análoga a la descrita en el ejemplo 5(a). Sistema CL/EM A: T_{R}= 3,52 min, m/z= 374 ((M+N) para C_{13}H_{12}INO_{4}).
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(b) Éster metílico del ácido 9-[6-(4-metoxi-fenil)-piridin-3-iloximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (55) 
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113 
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Se preparó el compuesto (55) a partir del compuesto (54) adaptando el procedimiento del ejemplo 5(b). Sistema CL/EM A: T_{R}= 3,37 mins, m/z= 354 ((M+H) para C_{20}H_{19}NO_{5}).
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(c) Ácido 4-[6-(4-metoxifenil)piridin-3-iloximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (56) 
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114 
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Se preparó el compuesto (56) a partir del compuesto (55) adaptando el procedimiento del ejemplo 16(c). Sistema CL/EM A: T_{R}= 2,79 min, m/z (ES^{+})= 340 ((M+H) para C_{19}H_{17}NO_{5}).
Ejemplo 18 Síntesis de [4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3-morfolin-4-ilpropano-1-sulfónico (59) (a) Amida del ácido 3-morfolin-4-il-propano-1-sulfónico (58)
115
Se saturó diclorometano (40 ml) con amoniaco gaseso con enfriamiento (hielo seco/acetona) y después se añadió cloruro de 3-morfolin-4-ilpropano-1-sulfonilo (279 mg, 1,23 mmol). Se añadió la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla, se evaporó el filtrado y se secó el residuo a 40ºC a vacío, proporcionando el compuesto 58 (210 mg) en forma de una goma. Sistema CL/EM A; T_{R}= 0,28 min, m/z (ES^{+})= 209 (M+H para C_{7}H_{16}N_{2}O_{3}S).
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(b) [4-(4'-Metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-carbonil]amida del ácido 3-morfolin-4-ilpropano-1-sulfónico (59)
116
Se preparó el compuesto (59) a partir de los compuestos (4) y (58) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D; T_{R}= 4,97 min, m/z (ES^{+})= 529 (M+H para C_{27}H_{32}N_{2}O_{7}S).
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Ejemplo 19 Síntesis N-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (60)
117
Se trató una disolución agitada de ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (18) (50 mg, 0,162 mmoles), 2-metilbencenosulfonamida (42 mg, 0,243 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (2,5 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (8 ml) y acetonitrilo (2 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (38 mg, 0,194 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de argón. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 60 (20 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM D; T_{R}= 11,09 min, m/z (ES^{+})= 462 (M+H para C_{26}H_{23}NO_{5}S).
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Ejemplo 20A Síntesis de ácido 4-[2-(bifenil-4-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (72) (a) terc-Butil-[2-(2-metilfuran-3-il)etoxi]difenilsilano (70)
118
(i) Se añadió una disolución de éster etílico del ácido (2-metilfuran-3-il)acético (11,8 g, 70,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a una suspensión agitada de hidruro de aluminio (2,66 g, 70,2 mmol) en atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento a 0ºC. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, después se inactivó mediante la adición de acetona en exceso. Después de acidificar con ácido clorhídrico acuoso al 10%, se extrajo la mezcla tres veces con dietiléter. Se secaron los extractos combinados y se evaporaron, proporcionando 2-(2-metilfuran-3-il)etanol bruto en forma de un aceite amarillo.
(ii) Se preparó el compuesto (70) en forma de un aceite amarillo pálido a partir de 2-(2-metilfuran-3-il)etanol bruto (a partir de (i)) adaptando el procedimiento del ejemplo 1(a).
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(b) Ácido 4-[2-(terc-butildifenilsilaniloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (71)
119
Se preparó el compuesto (71) en forma de un aceite amarillo pálido a partir del compuesto (70) adaptando el procedimiento del ejemplo 1(b).
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(c) Ácido 4-[2-(bifenil-4-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (72)
120
Se preparó el compuesto (72) a partir del compuesto (71) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B: T_{R}= 1,86 min, m/z (ES^{-}) = 321 ((M-H) para C_{20}H_{18}O_{4}).
Ejemplo 20B Síntesis de ácido 4-[2-(4'-metoxibifenil-4-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (73) 
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121 
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Se preparó el compuesto (73) a partir del compuesto (71) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B: T_{R}= 1,86 min, m/z (ES^{-}) = 351 ((M-H) para C_{21}H_{22}O_{5}).
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Ejemplo 20C Síntesis de ácido 4-[2-(dibenzofuran-3-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (74) 
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122 
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Se preparó el compuesto (74) a partir del compuesto (71) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B: T_{R}= 1,86 min, m/z (ES^{-}) = 335 ((M-H) para C_{20}H_{16}O_{5}).
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Ejemplo 21A Síntesis de ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (77) (a) Ácido 4-hidroximetilfurano-2-carboxílico (75) 
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123 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió a -78ºC una disolución de furan-3-ilmetanol (1,6 g, 16,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) en atmósfera de argón y se trató gota a gota con n-butil-litio (9,2 ml, 23 mmol de una disolución 2,5 M en hexanos). Después de 1 hora, se añadió sec-butil-litio (14,0 ml, 18,2 mmol de una disolución 1,3 M en hexanos). Después de agitar durante 4 horas adicionales a -78ºC, se inactivó la mezcla mediante la adición de un gran exceso de dióxido de carbono sólido. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió a una mezcla de acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 1 M (60 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. Se disolvió el residuo en diclorometano y precipitó un sólido crema en reposo. Se recogió el precipitado y se secó, proporcionando el compuesto 75 en forma de un sólido crema (0,4 g).
\global\parskip0.900000\baselineskip
(b) Ácido 4-(terc-butildimetilsilaniloximetil)furano-2-carboxílico (76)
124
Se agitó una mezcla de ácido 4-hidroximetilfurano-2-carboxílico (75) (1,4 g, 9,85 mmoles), terc-butilclorodimetil-
silano (3,2 g, 21 mmol) e imidazol (2,14 g, 31,5 mmol) en DMF seca (35 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió metanol en exceso (\sim3 ml) y se agitó la mezcla druante 3 horas adicionales. Después de repartir entre acetato de etilo y agua, se acidificó la fase acuosa a pH= 1 con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se volvió a extraer con acetato de etilo. Se lavaron las fases de acetato de etilo combinadas con agua, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente, dando el compuesto 76 en forma de un sólido blanco (2,4 g).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (77)
125
Se preparó el compuesto (77) a partir del compuesto (76) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,72 min, m/z (ES^{-}) = 293 (M-H para C_{18}H_{14}O_{4}).
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Ejemplo 21B Síntesis de ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)furano-2-carboxílico (78)
126
Se preparó el compuesto (78) a partir del compuesto (76) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,72 min, m/z (ES^{-}) = 307 (M-H para C_{18}H_{12}O_{5}).
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Ejemplo 21C Síntesis de 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (79)
127
Se preparó el compuesto (79) a partir del compuesto (76) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,65 min, m/z (ES^{-}) = 318 (M-H para C_{19}H_{13}NO_{4}).
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Ejemplo 21D Síntesis de 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (80) 
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128 
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Se preparó el compuesto (80) a partir del compuesto (76) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 11(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,72 min, m/z (ES^{-}) = 323 (M-H para C_{19}H_{16}O_{5}).
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Ejemplo 21E Síntesis de ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)furano-2-carboxílico (81) 
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129 
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Se preparó el compuesto (81) a partir del compuesto (76) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,75 min, m/z (ES^{-}) = 307 (M-H para C_{18}H_{12}O_{5}).
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Ejemplo 22A Sínsteis de ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-isopropilfurano-2-carboxílico (85) (a) Éster etílico del ácido 2-isopropilfurano-3-carboxílico (82) 
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130 
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Se añadió una disolución enfriada en hielo de hidróxido de sodio (1,9 g) en agua (25 ml), durante 40 minutos, a una disolución agitada de éster etílico del ácido 4-metil-3-oxopentanoico (3 g, 18,96 mmol) y 1,2-dicloro-1-etoxietano (3,3 g, 35,19 mmol) en dietiléter (15 ml) con enfriamiento con baño de hielo. Cuando se completó la adición, se agitó rápidamente la mezcla durante 1 hora, se separó después la fase de éter, se lavó con agua y se secó. La evaporación del disolvente dio un aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de elución de pentano puro a pentano/dietiléter 9:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 82 en forma de un aceite (2,4 g).
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(b) Triisopropil-(2-isopropilfuran-3-ilmetoxi)silano (83) 
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131 
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(i) Se trató una disolución de éster etílico del ácido 2-isopropilfurano-3-carboxílico (82) (4,0 g, 21,95 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) en porciones durante 0,5 h con hidruro de litio y aluminio (0,7 g, 18,4 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, después se inactivó mediante la adición de acetona en exceso (1 ml) y después agua (1 ml). Después de diluir con acetato de etilo (150 ml), se retiró el precipitado gris por filtración. Se evaporó el filtrado, se disolvió el residuo en dietiléter y se secó. La evaporación del disolvente proporcionó (2-isopropilfuran-3-il)metanol. Se usó este material inmediatamente en la siguiente etapa.
(ii) Se trató una disolución del (2-isopropilfuran-3-il)metanol de (i) en diclorometano seco (120 ml) con clorotriisopropilsilano (5,2 g, 27,0 mmol) e imidazol (3,0 g, 44,0 mmol) y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 2 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar, la evaporación de los disolventes proporcionó un aceite incoloro, que se calentó a 125ºC a presión reducida (1 kPa). El residuo era compuesto 83 obtenido en forma de un aceite amarillo pálido.
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(c) Ácido 5-isopropil-4-triisopropilsilaniloximetil-furano-2-carboxílico (84) 
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132 
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Se preparó el compuesto (84) en forma de un sólido crema a partir del compuesto (83) adaptando el procedimiento del ejemplo 1(b).
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(d) Ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-isopropilfurano-2-carboxílico (85) 
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133 
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Se preparó el compuesto (85) a partir del compuesto (84) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,93 min, m/z (ES^{-}) = 335 (M-H para C_{21}H_{20}O_{4}).
Ejemplo 22B Síntesis de ácido 5-isopropil-4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (86)
134
Se preparó el compuesto (86) a partir del compuesto (84) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,93 min, m/z (ES^{-}) = 365 (M-H para C_{22}H_{22}O_{5}).
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Ejemplo 22C Síntesis de ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-isopropilfurano-2-carboxílico (87)
135
Se preparó el compuesto (87) a partir del compuesto (84) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,93 min, m/z (ES^{-}) = 349 (M-H para C_{21}H_{18}O_{5}).
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Ejemplo 23A Síntesis de ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (90) (a) Triisopropil-(2-trifluorometilfuran-3-ilmetoxi)-silano (88)
136
(i) Se trató una disolución de éster etílico del ácido 2-trifluorometilfurano-3-carboxílico (2,2 g, 10,5 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) en porciones durante 0,5 h con hidruro de litio y aluminio (0,55 g, 4,5 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h, después se inactivó mediante la adición de acetona en exceso (1 ml) y después agua (1 ml). Despué de diluir con acetato de etilo (200 ml), se retiró el precipitado gris mediante filtración. Se secó el filtrado y la evaporación del disolvente proporcionó (2-trifluorometilfuran-3-il)metanol en forma de un aceite incoloro. Se usó inmediatamente este material en la siguiente etapa.
(ii) Se trató una disolución de (2-trifluorometilfuran-3-il)metanol de (i) en diclorometano seco (180 ml) con clorotriisopropilsilano (2,6 g, 13,4 mmol) e imidazol (1,45g, 21,3 mmol) y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron alícuotas adicionales de clorotriisopropilsilano (0,9 g, 4,64 mmol) e imidazol (0,5 g, 7,34 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, se separó la fase orgánica y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M, agua, bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera. Después de secar, la evaporación de los disolventes proporcionó un aceite incoloro. Se destiló el aceite a presión reducida (6,7 Pa) en un aparato Kugelruhr que recoge la fracción que ebulle a una temperatura de estufa de 125\pm20ºC, proporcionando el compuesto 88 en forma de un aceite incoloro.
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(b) Ácido 5-trifluorometil-4-triisopropilsilaniloximetil-furano-2-carboxílico (89) 
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137 
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Se enfrió a -78ºC una disolución agitada de triisopropil-(2-trifluorometilfuran-3-ilmetoxi)silano (88) (2,0 g, 6,24 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) en atmósfera de argón y se trató con sec-butil-litio (2,2 ml, 2,86 mmol de una disolución 1,3 M en ciclohexano). Después de 1 h a -78ºC, se añadió dióxido de carbono sólido en exceso, que se había prelavado con tetrahidrofurano, y se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla a pH 4 con ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente, proporcionando el compuesto (89) en forma de un sólido blanquecino (1,2 g).
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(c) Ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometil-furano-2-carboxílico (90) 
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138 
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Se preparó el compuesto (90) a partir del compuesto (89) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Se purificó el producto mediante HPLC. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,97 min, m/z (ES^{-}) = 361 (M-H para C_{19}H_{13}F_{3}O_{4}).
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Ejemplo 23B Síntesis de ácido 4-(bifenil-3-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (91) 
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139 
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Se preparó el compuesto (91) a partir del compuesto (89) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Se purificó el producto mediante HPLC. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,97 min, m/z (ES^{-})= 361 (M-H para C_{19}H_{13}F_{3}O_{4}).
Ejemplo 23C Síntesis de ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (92) 
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140 
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Se preparó el compuesto (92) a partir del compuesto (89) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Se purificó el producto mediante HPLC. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,97 min, m/z (ES^{-})= 375 (M-H para C_{19}H_{11}F_{3}O_{5}).
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Ejemplo 23D Ácido 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (93) 
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141 
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Se preparó el compuesto (93) a partir del compuesto (89) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Se purificó el producto mediante HPLC. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,89 min, m/z (ES^{-})= 386 (M-H para C_{20}H_{12}F_{3}NO_{4}).
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Ejemplo 23E Síntesis de ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (94) 
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142 
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Se preparó el compuesto (94) a partir del compuesto (89) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Se purificó el producto mediante HPLC. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,97 min, m/z (ES^{-})= 391 (M-H para C_{20}H_{15}F_{3}O_{5}).
Ejemplo 23F Ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (95)
143
Se preparó el compuesto (95) a partir del compuesto (89) de manera análoga a los procedimientos descritos en el ejemplo 1(c). Se purificó el producto mediante HPLC. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,97 min, m/z (ES^{-})= 375 (M-H para C_{19}H_{11}F_{3}O_{5}) .
Ejemplo 24A Síntesis de ácido 4-(3',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (96)
144
Se agitó una mezcla una mezcla agitada de éster metílico del ácido 4-(4-yodofenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (20) (0,025 g, 0,067 mmol), ácido (3,4-dimetoxifenil)bórico (0,017 g, 0,093 mmol), N,N-dimetilformamida (3 ml), acetato de potasio (0,026 g) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) con diclorometano (1:1) (4 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron los extractos con agua, se secaron y se concentraron a vacío. Se disolvió el residuo en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (2:1 en volumen) (2,5 ml) y disolución acuosa de hidróxido de litio 1,0 M (0,5 ml), y se agitó durante 16 horas. Se acidificó la mezcla de reacción a pH 6 usando ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se secaron los extractos, se concentraron a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 30% de acetonitrilo/70% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 70% de acetonitrilo/30% de agua a una velocidad de 1%/min), dando el compuesto 96 en forma de un sólido (15 mg). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,65 min, m/z (ES^{-})= 367 (M-H para C_{21}H_{20}O_{6}).
Ejemplo 24B Síntesis alternativa de ácido 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilfenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (28)
145
Se preparó el compuesto (28) a partir del compuesto (20) y ácido (3,4-metilendioxifenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 24A. Sistema CL/EM B; T_{R}=1,76 min, m/z (ES^{-})= 351 (M-H para C_{20}H_{16}O_{6}).
Ejemplo 24C Ácido 4-(4'-etoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (98) 
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146 
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Se preparó el compuesto (98) a partir del compuesto (20) y ácido (4-etoxifenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 24A. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,86 min, m/z (ES^{-})= 351 (M-H para C_{21}H_{20}O_{5}).
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Ejemplo 25A Síntesis de ácido 4-(2'-clorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (99) 
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Se preparó el compuesto (99) a partir del compuesto (20) y ácido (2-clorofenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 5(b). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,86 min, m/z (ES^{-})= 341 y 343 (M-H para C_{19}H_{15}ClO_{4}).
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Ejemplo 25B Síntesis de ácido 4-(2',6'-difluorobifenil-4-iloximetil)-S-metilfurano-2-carboxílico (100) 
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148 
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Se preparó el compuesto (100) a partir del compuesto (20) y ácido (2,6-difluorofenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 5(b). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,83 min, m/z (ES^{-}) = 343 (M-H para C_{19}H_{14}F_{2}O_{4}).
Ejemplo 25C Síntesis de ácido 5-metil-4-(2'-trifluorometilbifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (102) 
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Se preparó el compuesto (102) a partir del compuesto (20) y ácido (2-trifluorometifenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 5(b). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,93 min, m/z (ES^{-})= 375 (M-H para C_{20}H_{15}F_{3}O_{4}).
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Ejemplo 25D Síntesis alternativa de ácido 4-(4'-clorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (27) 
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150 
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Se preparó el compuesto (77) a partir del compuesto (20) y ácido (4-clorofenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 5(b). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,93 min, m/z (ES^{-})= 341 y 343 (M-H para C_{19}H_{15}ClO_{4}).
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Ejemplo 25E Síntesis de ácido 4-(3'-fluorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (104) 
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151 
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Se preparó el compuesto (104) a partir del compuesto (20) y ácido (3-fluorofenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 5(b). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,83 min, m/z (ES^{-})= 325 (M-H para C_{19}H_{15}FO_{4}).
Ejemplo 25F Ácido 5-metil-4-(2'-metilsulfanilbifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (105)
152
Se preparó el compuesto (105) a partir del compuesto (20) y ácido (2-metilsulfanilfenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 5(b). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,86 min, m/z (ES^{-})= 353 (M-H para C_{20}H_{18}O_{4}S).
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Ejemplo 26A Síntesis de ácido 4-(3',4'-dimetoxibifenil-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (108) (a) Éster metílico del ácido 4-(3-yodo-fenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (106) 
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153 
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Se enfrió a 0ºC una mezcla de ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (1,85 g, 10,9 mmol), 3-yodofenol (3,6 g, 16,35 mmol), trifenilfosfina (4,3 g, 16,35 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (3,3 g, 16,35 mmol) y se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente, después se agitó durante 72 h. Se evaporó el tetrahidrofurano y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando hexano/acetato de etilo 7:3 v/v como eluyente, dando el compuesto 106 (2,8 g). Se usó éste directamente en la etapa (b).
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(b) Ácido 4-(3-yodofenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (107) 
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154 
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Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 4-(3-yodo-fenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (106) (2,7 g, 7,25 mmol) e hidróxido de litio (1,5 g, 36,25 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) que contenía agua (2 ml) a temperatura ambiente durante 3 h. Se evaporó el tetrahidrofurano, se diluyó el residuo con agua y se acidificó la mezcla a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó a 70ºC a vacío, dando el compuesto 107 (1,76 g) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM B; T_{R}= 3,51 min, m/z (ES^{-})= 357 (M-H para C_{13}H_{11}IO_{4}).
(c) Ácido 4-(3',4'-dimetoxibifenil-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (108)
155
(i) Se hinchó resina de cloruro de 2-clorotritilo (2,5 g de carga nominal 1,3 mmol/g) con diclorometano (120 ml). Después de drenar, se añadió una disolución de ácido 4-(3-yodofenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (107) (1,16 g, 3,24 mmol) y diisopropiletilamina (2,25 ml, 12,96 mmol) en diclorometano (20 ml) se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con diclorometano/trietilamina/metanol (20:1:3 en volumen) (3 x 30 ml), diclorometano (4 x 30 ml), N,N-dimetilformamida (4 x 30 ml), diclorometano (6 x 30 ml) y dietiléter (3 x 30 ml) y después se secó a 40ºC a vacío.
(ii) Se trató la resina cargada (110 mg) de (i) con una mezcla de ácido (3,4-dimetoxifenil)bórico (119,7 mg, 0,65 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (10,6 mg) y acetato de potasio (0,064 g, 0,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agitó la mezcla a 100ºC durante 24 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con tetrahidrofurano/agua (1:1 v/v) (2 x 5 ml), tetrahidrofurano (2 x 5 ml), N,N-dimetilformamida (3 x 5 ml), diclorometano (6 x 5 ml) y dietiléter (2 x 5 ml) y después se secó a 45ºC a vacío.
Se trató la resina con diclorometano/ácido trifluoroacético (19:1 en volumen) (3 ml) durante 30 min y se drenó la disolución de la resina. Se repitió este procedimiento. Se concentraron las disoluciones combinadas a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 30% de acetonitrilo/70% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 90% de acetonitrilo/10% de agua a una velocidad de 1%/min), proporcionando el compuesto 108 (24,9 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,69 min, m/z (ES^{-})= 367 (M-H para C_{21}H_{20}O_{6}).
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Ejemplo 26B Síntesis de ácido 5-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-3-iloximetil)furano-2-carboxílico (109)
156
Se preparó el compuesto (109) a partir del compuesto (107) y ácido (3-trifluorometilfenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 26A(c). Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,97 min, m/z (ES^{-})= 375 (M-H para C_{20}H_{15}F_{3}O_{4}).
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Ejemplo 27A Síntesis de ácido 4-(4'-hidroximetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (110)
157 
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(i) Se hinchó resina de cloruro de 2-clorotritilo (3,9 g de carga nominal 1,3 mmol/g) con diclorometano (40 ml). Después de drenar, se añadió una disolución de ácido 4-(4-yodofenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (26) (1,78 g, 3,3 mmol) y diisopropiletilamina (2,3 ml) en diclorometano (30 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con diclorometano/trietilamina/metanol (20:1:3 en volumen) (3 x 30 ml), diclorometano (6 x 30 ml), N,N-dimetilformamida (2 x 25 ml), diclorometano (6 x 25 ml) y dietiléter (2 x 25 ml) y se secó a 40ºC a vacío.
(ii) Se trató la resina cargada (110 mg) de (i) con una mezcla de ácido (4-hidroximetilfenil)bórico (98,3 mg, 0,65 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (10,6 mg) y carbonato de cesio (0,212 g, 0,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agitó la mezcla a 40ºC en atmósfera de nitrógeno durante 72 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con tetrahidrofurano/agua (1:1 v/v) (2 x 5 ml), tetrahidrofurano (2 x 5 ml), N,N-dimetilformamida (3 x 5 ml), diclorometano (6 x 5 ml) y dietiléter (2 x 5 ml) y después se secó a 45ºC a vacío.
Se trató la resina con diclorometano/ácido trifluoroacético (19:1 en volumen) (3 ml) durante 30 min y se drenó la disolución de la resina. Se repitió este procedimiento. Se concentraron las disoluciones combinadas a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 30% de acetonitrilo/70% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 90% de acetonitrilo/10% de agua a una velocidad de 1%/min) hasta el compuesto 110 (18,3 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,48 min, m/z (ES^{-})= 337 (M-H para C_{20}H_{18}O_{5}).
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Ejemplo 27B Síntesis de ácido 5-metil-4-(4'-metilsulfanilbifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (111)
158
Se trató la resina cargada (110 mg) (del ejemplo 27A, (i)) con una mezcla de ácido (4-metilsulfanilfenil)bórico (109 mg, 0,65 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (10,6 mg) y acetato de potasio (0,064 g, 0,65 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agitó la mezcla a 40ºC durante 60 horas. Se drenó la resina, se lavó secuencialmente con tetrahidrofurano/agua (1:1 v/v) (2 x 5 ml), tetrahidrofurano (2 x 5 ml), N,N-dimetilformamida (3 x 5 ml), diclorometano (6 x 5 ml) y dietiléter (2 x 5 ml) y después se secó a 45ºC a vacío.
Se trató la resina con diclorometano/ácido trifluoroacético (19:1 en volumen) (3 ml) durante 30 min y se drenó la disolución de la resina. Se repitió este procedimiento. Se concentraron las disoluciones combinadas a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 30% de acetonitrilo/70% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 90% de acetontirilo/10% de agua a una velocidad de 1%/min), proporcionando el compuesto 111 (5,0 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,90 min, m/z (ES^{-})= 353 (M-H para C_{20}H_{18}O_{4}S).
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Ejemplo 27C Síntesis de ácido 4-(3'-hidroxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (112)
159
Se preparó el compuesto (112) a partir del compuesto (26) y ácido (3-hidroxifenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 27A. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,23 min, m/z (ES^{-})= 323 (M-H para C_{19}H_{16}O_{5}).
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Ejemplo 27D Ácido 4-(4'-dimetilaminobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (113) 
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160
Se preparó el compuesto (113) a partir del compuesto (26) y ácido (4-dimetilaminofenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 27B. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,83 min, m/z (ES^{-})= 350 (M-H para C_{21}H_{21}NO_{4}).
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Ejemplo 27E Síntesis de ácido 5-metil-4-(4'-trifluorometoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (114) 
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161
Se preparó el compuesto (114) a partir del compuesto (26) y ácido (4-trifluorometoxifenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 27B. Sistema CL/EM C; T_{R}= 11,01 min, m/z (ES^{-})= 391 (M-H para C_{20}H_{15}F_{3}O_{5}).
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Ejemplo 27F Ácido 5-metil-4-(2'-trifluorometoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (115) 
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162
Se preparó el compuesto (115) a partir del compuesto (26) y ácido (2-trifluorometoxifenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 27B. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,97 min, m/z (ES^{-})= 391 (M-H para C_{20}H_{15}F_{3}O_{5}).
Ejemplo 27G Síntesis de ácido 4-(3'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (116) 
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163 
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Se preparó el compuesto (116) a partir del compuesto (26) y ácido (3-metoxifenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 27B. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,79 min, m/z (ES^{-})= 337 (M-H para C_{20}H_{18}O_{5}).
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Ejemplo 27H Síntesis de ácido 4-(3'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (117) 
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164 
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Se preparó el compuesto (117) a partir del compuesto (26) y ácido (3-acetilfenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 27B. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,69 min, m/z (ES^{-})= 349 (M-H para C_{21}H_{18}O_{5}).
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Ejemplo 27I Síntesis de ácido 4-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (118) 
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165 
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Se preparó el compuesto (118) a partir del compuesto (26) y ácido (4-fluorofenil)bórico adaptando el procedimiento del ejemplo 27B. Sistema CL/EM B; T_{R}= 1,79 min, m/z (ES^{-})= 325 (M-H para C_{19}H_{15}FO^{4}).
Ejemplo 28 Síntesis de N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]dimetilaminosulfonamida (122)
166
Se añadieron N,N-dimetilsulfamida (73 mg, 0,59 mmols), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (31 mg, 0,162 mmol) y dimetilpiridin-4-ilamina (1 mg) a una disolución agitada de ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4) (50 mg, 0,148 mmol) en diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla en atmósfera de argón durante 18 horas. Después de la evaporación del disolvente, se repartió el residuo entre diclorometano y agua. Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con ácido clorhídrico acuoso 1 M, bicarbonato de sodio acuoso saturado, salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante HPLC (gradiente: 30% de acetonitrilo/70% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 98% de acetonitrilo/2% de agua a una velocidad de 1%/min), proporcionando el compuesto 122 (23,5 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM C: T_{R}= 3,67 min, m/z (ES^{-})= 443 ((M-H) para C_{22}H_{24}N_{2}O_{6}S).
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Ejemplo 29 Síntesis alternativa de ácido 4-(4'-fluoro-bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (118) (a) 3-(4-Yodo-fenoximetil)-2-metilfurano (123) 
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167
Se preparó 3-(4-yodofenoximetil)-2-metilfurano a partir de (2-metilfuran-3-il)metanol y 4-yodofenol de manera análoga a la descrita en el ejemplo 19(a).
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(b) 3-(4'-Fluorobifenil-4-iloximetil)-2-metilfurano (124)
168
Se desgasificó una mezcla de ácido (4-fluorofenil)bórico (300 mg, 2,1 mmol), 3-(4-yodofenoximetil)-2-metilfurano (123) (500 mg, 1,6 mmol) y acetato de potasio (0,6 g) en N,N-dimetilformamida (70 ml), se trató con complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (90 mg) y se agitó la mezcla a 95ºC durante 12 horas en atmósfera de argón. Se concentró la mezcla a vacío y se repartió entre agua (100 ml) y dietiléter (200 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con dietiléter y se secaron y evaporaron las fases de éter combinadas. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando dietiléter como eluyente, proporcionando el compuesto 124 (200 mg) en forma de un sólido. Se usó directamente este material.
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(c) Ácido 4-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (118)
169
Se enfrió a -70ºC una disolución de 3-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)-2-metilfurano (124) (200 mg, 0,71 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) y se agitó en atmósfera de argón. Se trató gota a gota la mezcla con sec-butil-litio (0,6 ml de una disolución 1,3 M en ciclohexano) y se agitó durante 1 hora a -70ºC. Se inactivó la reacción mediante la adición de dióxido de carbono sólido en exceso y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua, se lavó con dietiléter y se acidificó la fase acuosa a pH 6 con ácido clorhídrico acuoso diluido. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se secaron los extractos (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente a vacío, dando un aceite amarillo. Se purificó el aceite mediante HPLC, proporcionando el compuesto 118 (15 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM A; T_{R}= 3,71 min, m/z (ES^{-})= 325 (M-H para C_{19}H_{15}FO_{4}).
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Ejemplo 30 Síntesis de ácido 4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (126) y N-[4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-bencenosulfonamida (127) (a) Éster metílico del ácido 4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (125)
170
Se calentó a 95ºC una mezcla desgasificada de éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoximetil]furano-2-carboxílico (119) (200 mg, 0,54 mmol), 1-bromo-2-metoxibenceno (80 \mul, 0,65 mmol), carbonato de cesio acuoso 2 M (1,0 ml) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) con diclorometano (1:1) (44 mg) en 1,4-dioxano (30 ml) en atmósfera de argón durante 18 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla, se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano/acetato de etilo 9:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 125 (40 mg) en forma de un aceite. Sistema CL/EM A; T_{R}= 4,14 min, m/z (ES^{+})= 353 débil (M+H para C_{21}H_{20}O_{5}).
(b) Ácido 9-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (126)
171
Se trató una disolución de éster metílico de ácido 4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (125) (40 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) con trimetilsilanoato de potasio (73 mg, 0,56 mmoles) y se agitó la mezcla en atmósfera de argón durante 16 h. Después de la evaporación del disolvente, se acidificó el residuo a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se evaporaron los extractos secados y se bombeó el residuo a alto vacío a 40ºC, proporcionando el compuesto 126 (29 mg) en forma de un sólido blanquecino. Sistema CL/EM D; T_{R}= 8,30 min, m/z (ES^{+})= 339 (M+H para C_{20}H_{18}O_{5}).
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(c) N-[4-(2'-Metoxibifenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (127)
172
Se preparó el compuesto (127) a partir del compuesto (126) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema de CL/EM D; T_{R}= 9,17 min, m/z (ES^{+})= 478 (M+H para C_{26}H_{23}NO_{6}S).
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Ejemplo 31 Síntesis de ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (129), N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (130) y [4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (131) (a) Éster metílico del ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (128)
173
Se calentó a 80ºC una mezcla desgasificada de éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenoximetil]furano-2-carboxílico (119) (200 mg, 0,54 mmol), 4-difluorometoxi-1-yodobenceno (175 mg, 0,65 mmol), carbonato de cesio acuoso 2 M (0,81 ml) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (20 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) en atmósfera de argón durante 20 h. Se añadieron cantidades adicionales de 4-difluorometoxi-1-yodobenceno (87,5 mg, 0,027 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (10 mg) y se continuó el calentamiento a 80ºC durante 4 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con agua y salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando éter de petróleo (40-60ºC)/dietiléter 9:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 128 (120 mg) en forma de una cera. Sistema CL/EM A; T_{R}= 4,14 min.
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(b) Ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (129)
174
Se preparó el compuesto (129) a partir del compuesto (128) adaptando el procedimiento del ejemplo 30(b). Sistema CL/EM C; T_{R} = 8,53 min, m/z (ES^{-}) = 373 (M-H para C_{20}H_{16}F_{2}O5).
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(c) N-[4-(4'-Difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (130)
175
Se preparó el compuesto (130) a partir del compuesto (129) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM C; T_{R} = 9,50 min, m/z (ES^{-})= 512 (M-H para C_{26}H_{21}F_{2}NO_{6}S).
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(d) [4-(4'-Difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (131)
176
Se preparó el compuesto (131) a partir del compuesto (129) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM C; T_{R}= 9,47 min, m/z (ES^{-})= 531 (M-H para C_{25}H_{22}F_{2}N_{2}O_{7}S).
Ejemplo 32 Síntesis de N-{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}benceno-sulfonamida (132), {4-[4-(5-metoxpiridin-2-il)fenoxi-metil]-5-metilfurano-2-carbonil}amida del ácido 2,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (133), N-{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}-2-metilbencenosulfonamida (134) y N-{4-[4-(5-metoxi-1-oxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}bencenosulfonamida (135) (a) N-{4-[4-(5-Metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}bencenosulfonamida (132)
177
Se preparó el compuesto (132) a partir del compuesto (53) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D; T_{R}= 7,10 min, m/z (ES^{+})= 479 (M+H para C_{25}H_{22}N_{2}O_{6}S).
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(b) {4-[4-(5-Metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (133)
178
Se preparó el compuesto (133) a partir del compuesto (53) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D; T_{R}= 7,83 min, m/z (ES^{+})= 498 (M+H para C_{24}H_{23}N_{3}O_{7}S).
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(c)N-{4-[4-(5-Metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}-2-metilbencenosulfonamida (134)
179
Se preparó el compuesto (134) a partir del compuesto (53) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D; T_{R}= 8,43 min, m/z (ES^{+})= 493 (M+H para C_{26}H_{24}N_{2}O_{6}S).
(d) N-{4-[4-(5-Metoxi-1-oxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonol}bencenosulfonamida (135)
180
Se trató gota a gota una disolución de N-{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}bence-
nosulfonamida (132) (25 mg, 0,042 mmol) en una mezcla de metanol (0,5 ml) y cloroformo (1 ml) con una disolución de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (10,6 mg de perácido al 72% en peso) en cloroformo (1,5 ml). Después de agitar durante 21 horas a temperatura ambiente, se añadió una cantidad adicional de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (8,0 mg de perácido al 72% en peso) en cloroformo (1 ml) y se agitó la mezcla durante 6 horas. Se añadió otra alícuota de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (8,0 mg de perácido al 72% en peso) en cloroformo (1 ml) y se continuó la agitación durante 21 horas. Se evaporó la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 25% de acetonitrilo/75% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 98% de acetonitrilo/2% de agua a una velocidad de 1%/min), proporcionando el compuesto 135 (6 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM A; T_{R}= 3,03 min, m/z (ES^{+})= 495 (M+H para C_{25}H_{22}N_{2}O_{7}S).
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Ejemplo 33 Síntesis de ácido 5-metil-4-(4-pirimidin-2-ilfenoximetil)furano-2-carboxílico (137) y N-[5-metil-4-(4-pirimidin-2-ilfenoximetil)furano-2-carbonil]benceno-sulfonamida (138) (a) Éster metílico del ácido 5-metil-4-(4-pirimidin-2-ilfenoximetil)furano-2-carboxílico (136)
181
Se preparó el compuesto (136) a partir del compuesto (119) y 2-bromopirimidina adaptando el procedimiento del ejemplo 30(a). Sistema CL/EM A; T_{R}= 3,43 min, m/z (ES^{+})= 325 (M+H para C_{18}H_{16}N_{2}O_{4}).
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(b) Ácido 5-metil-4-(4-pirimidin-2-il-fenoximetil)furano-2-carboxílico (137)
182
Se preparó el compuesto (137) a partir del compuesto (136) adaptando el procedimiento del ejemplo 30(b). Sistema CL/EM D; T_{R}= 6,21 min, m/z (ES^{+})= 311 (M+H para C_{17}H_{14}N_{2}O_{4}).
(c) N-[5-Metil-4-(4-pirimidin-2-ilfenoximetil)furano-2-carbonil]bencenosulfonamida (138) 
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183
Se preparó el compuesto (138) a partir del compuesto (137) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D; T_{R}= 7,50 min, m/z (ES^{+})= 450 (M+H para C_{23}H_{19}N_{3}O_{5}S).
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Ejemplo 34 Síntesis de ácido 4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (140), N-[4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (141) y [4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (142) (a) Éster metílico del ácido 4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (139) 
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184
Se preparó el compuesto (139) a partir del compuesto (119) y 1-bromo-2,4-dimetoxibenceno adaptando el procedimiento del ejemplo 31(a). Sistema CL/EM A; T_{R}= 4,09 min.
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(b) Ácido 4-(2',4'-dimetoxibifenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (140) 
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185
Se preparó el compuesto (140) a partir del compuesto (139) adaptando el procedimiento del ejemplo 31(b). Sistema CL/EM D; T_{R}= 8,20 min, m/z (ES^{+})= 369 (M+H para C_{21}H_{20}O_{6}).
(c) N-[4-(2',4'-Dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (141)
186
Se trató una disolución agitada de ácido 4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (140) (50 mg, 0,136 mmol), bencenosulfonamida (32 mg, 0,204 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (5 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (8 ml) y acetonitrilo (2 ml) con clorhdirato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (32 mg, 0,163 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de argón. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 141 (24 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM C; T_{R}= 8,99 min, m/z (ES^{-})= 506 (M-H para C_{27}H_{25}NO_{7}S).
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(d) [4-(2',4'-Dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metil-furano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (142)
187
Se preparó el compuesto (142) a partir del compuesto (140) y amida del ácido 3,5-dimetilisoxazolsulfónico adaptando el procedimiento del ejemplo 34(c). Sistema CL/EM C; T_{R}= 9,13 min, m/z (ES^{-})= 525 (M-H para C_{26}H_{26}N_{2}O_{8}S).
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Ejemplo 35 Síntesis de ácido 4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (144), N-[4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (145) y [4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (146) (a) Éster metílico del ácido 4-(9'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (143)
188
Se preparó el compuesto (143) a partir del compuesto (119) y 1-bromo-4-metoxi-2-metilbenceno adaptando el procedimiento del ejemplo 31(a). Sistema CL/EM A; T_{R}= 4,24 min.
(b) Ácido 4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (144) 
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189 
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Se preparó el compuesto (144) a partir del compuesto (143) adaptando el procedimiento del ejemplo 31(b). Sistema CL/EM D; T_{R}= 8,48 min, m/z (ES^{+})= 353 (M+H para C_{21}H_{20}O_{5}).
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(c) N-[4-(4'-Metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (145) 
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190 
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Se preparó el compuesto (145) a partir del compuesto (143) y adaptando el procedimiento del ejemplo 34(c). Sistema CL/EM C; T_{R}= 9,40 min, m/z (ES^{-})= 490 (M-H para C_{27}H_{25}NO_{6}S).
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(d) [4-(4'-Metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (146) 
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191 
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Se preparó el compuesto (146) a partir del compuesto (143) y amida del ácido 3,5-dimetilisoxazolsulfónico adaptando el procedimiento del ejemplo 34(c). Sistema CL/EM D; T_{R}= 11,29 min, m/z (ES^{-})= 509 (M-H para C_{26}H_{26}N_{2}O_{7}S).
Ejemplo 36 Síntesis de 5-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-1H-tetrazol (149) (a) 4-Hidroximetil-5-metilfurano-2-carbonitrilo (147)
192
(i) Se añadió gota a gota sec-butil-litio (disolución 1,3 M en ciclohexano, 57,1 ml, 74,2 mmol) durante 10 min a una disolución agitada de 4-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-5-metilfurano (ejemplo de referencia 2A) (20,0 g, 57,1 mmol) en atmósfera de argón y con enfriamiento a -78ºC. Después de agitar durante 45 minutos adicionales, se retiró el baño de enfriamiento durante 15 minutos y se volvió a enfriar después la reacción a -78ºC. Se añadió una disolución de dimetilformamida (10 ml) en tetrahidrofurano (40 ml) durante 5 minutos, se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas a -78ºC y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se inactivó la reacción mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (200 ml). Se añadió dietiléter (500 ml), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con dietiléter (500 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (500 ml) y salmuera (500 ml) y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente proporcionó 4-(terc-butildifenilsilanil-oximetil)-5-metilfurano-2-carbaldehído (20,4 g).
(ii) Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (1,11 g, 16,0 mmol) y trietilamina (2,22 ml) a una disolución de 4-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-5-metilfurano-2-carbaldehído de (i) (6,3 g, 16,0 mmoles) en diclorometano (125 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolio (2,81 g, 16,6 mmol) y trietilamina (4,6 ml) y se agitó la suspensión amarilla durante 24 horas. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con ácido clorhídrico acuoso al 5%, bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua y, finalmente, se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, ciclohexano/dietiléter 99:1 v/v como eluyente), proporcionando 4-(terc-butildifenil-silaniloximetil)-5-metilfurano-2-carbonitrilo en forma de un aceite viscoso, (3,75 g).
(iii) Se enfrió a 0ºC una disolución de 4-(terc-butildifenilsilaniloximetil)-5-metilfurano-2-carbonitrilo de (ii) (3,75 g) en tetrahidrofurano (100 ml) en atmósfera de argón, y se trató con una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (22 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se retiraron los compuestos volátiles y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con más acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con ácido clorhídrico acuoso 1 M y salmuera y se secaron. Se evaporó el disolvente y se purificó el aceite naranja bruto mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de elución con 0% a 40% de acetato de etilo en ciclohexano), proporcionando el compuesto 147 en forma de un aceite amarillo pálido (1,3 g).
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(b) 4-(Bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonitrilo (148)
193
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,84 g, 10,6 mmol) a una disolución de 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carbonitrilo (147) (1,32 g, 9,6 mmol), bifenil-4-ol (1,63 g, 9,6 mmol) y trifenilfosfina (4,3 g, 16,35 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) con agitación y enfriamiento a 0ºC en atmósfera de argón. Después de 5 minutos, se retiró el enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase de acetato de etilo con salmuera y se secó. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de elución con 5% a 10% de acetato de etilo en ciclohexano), proporcionando el compuesto 148 en forma de un sólido blanco (2,2 g). IR (polvo) patrón CN. 2225 cm^{-1}.
(c) 5-[4-(Bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-1H-tetrazol (149)
194
Se calentó a 90ºC durante 96 horas una mezcla de 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonitrilo (148) (100 mg, 0,35 mmol), azida de sodio (27 mg, 0,415 mmol) y carbonato de potasio (62 mg, 0,45 mmoles) en dimetilformamida (5 ml), después a 120ºC durante 24 horas. Se evaporó la mezcla y se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 149 en forma de un sólido blanco (64 mg). Sistema CL/EM D; T_{R}= 9,53 min, m/z (ES^{+})= 333 (M+H para C_{19}H_{16}N_{4}O_{2}).
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Ejemplo 37 Síntesis de ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (153), N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metil-bencenosulfonamida (154), N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]benceno-sulfonamida (155) y N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-sulfinilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metil-bencenosulfonamida (156) (a) Éster metílico del ácido 4-(4-bromofenil-sulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (150)
195
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,27 g, 6,3 mmol) a una disolución de trifenilfosfina (1,65 g, 6,3 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) con agitación y enfriamiento en un baño de hielo/agua. Se añadió una disolución de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (536 mg, 3,15 mmol) y 4-bromotiofenol (584 mg, 3,09 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos a 0ºC y después durante 72 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se extrajo el residuo con heptano y después dietiléter. Se combinaron los extractos y se evaporaron, dando un aceite amarillo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano/acetato de etilo 9:1 v/v como eluyente. Esto dio el compuesto 150 (600 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM A; T_{R} = 4,12 min.
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(b) Éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilsulfanilmetil]-furano-2-carboxílico (151)
196
Se añadieron complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (30 mg) y 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (2,34 ml de una disolución 1 M en tetrahidrofurano) a una disolución desgasificada de éster metílico del ácido 4-(4-bromofenilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (150) (400 mg, 1,17 mmol) en 1,4-dioxano (120 ml). Se calentó la mezcla a 100ºC en atmósfera de argón durante 20 horas, se enfrió y se evaporó. Se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua, se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano/acetato de etilo 9:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 151 (212 mg) en forma de un aceite incoloro.
(c) Éster metílico del ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (152) 
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197 
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Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (12,8 mg) a una mezcla desgasificada de éster metílico del ácido 5-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilsulfanilmetil]furano-2-carboxílico (151) (200 mg, 0,516 mmoles), 1-difluorometoxi-4-yodobenceno (153 mg, 0,568 mmol) y carbonato de cesio acuoso 2 M (4,12 ml) en 1,4-dioxano (15 ml). Se dispuso la mezcla en atmósfera de argón y se calentó a 100ºC durante 20 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla, se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua y se ajustó la mezcla a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó. Despué de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano/acetato de etilo 9:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 152 (126 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM A; T_{R}= 4,17 min.
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(d) Ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-9-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (153) 
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198 
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Se preparó el compuesto (153) a partir del compuesto (152) adaptando el procedimiento del ejemplo 30(b) (127 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM D; T_{R}= 10,34 min, m/z (ES^{-})= 389 (M-H para C_{20}H_{16}F_{2}O_{4}S).
(e) N-[4-(4'-Difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (154) 
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199
Se preparó el compuesto (154) a partir del compuesto (153) y 2-metilbencenosulfonamida adaptando el procedimiento del ejemplo 34(c). Sistema CL/EM D; T_{R}= 11,61 min, m/z (ES^{+})= 544 (M+H para C_{27}H_{23}F_{2}NO_{5}S_{2}).
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(f) N-[4-(4'-Difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (155)
200
Se preparó el compuesto (155) a partir del compuesto (153) adaptando el procedimiento del ejemplo 2A. Sistema CL/EM D; T_{R}= 11,44 min, m/z (ES^{+})= 530 (M+H para C_{26}H_{21}F_{2}NO_{5}S_{2}).
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(g) N-[4-(4'-Difluorometoxibifenil-4-ilsulfinilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (156) y N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-sulfonilmetil)-5-metil-furano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (156a) 
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201
Se añadió una disolución de ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (22 mg de perácido al 72% en peso) en cloroformo (3 ml) a una disolución de N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-9-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (154) (50 mg, 0,092 mmoles) en una mezcla de metanol (1 ml) y cloroformo (2 ml). Después de agitar durante 2 horas, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 45% de acetonitrilo/55% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 98% de acetonitrilo/2% de agua a una velocidad de 1%/min), proporcionando el compuesto 156 (42 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM D; T_{R}= 9,61 min, m/z (ES^{-})= 558 (M-H para C_{27}H_{23}F_{2}NO_{6}S_{2}). Se obtuvo también N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfonilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (156a) (8 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM D; T_{R}= 10,24 min, m/z (ES^{-})= 574 (M-H para C_{27}H_{23}F_{2}NO_{7}S_{2}).
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Ejemplo 38 Síntesis de ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico(160), N-[4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (161) y N-[4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (162) (a) Éster metílico del ácido 4-formil-5-metilfurano-2-carboxílico (157) 
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202 
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Se añadió éster 1,1-diacetoxi-3-oxo-1^{\lambda 5}-yoda-2-oxaindan-1-ílico del ácido acético (reactivo de Dess-Martin) (549 mg, 1,293 mmol) en diclorometano seco a una disolución de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (200 mg, 1,176 mmol) en diclorometano seco (9 ml) con enfriamiento a 0ºC en atmósfera de argón. Después de agitar durante 20 minutos, se diluyó la mezcla con dietiléter (40 ml), se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) que contenía tiosulfato de sodio pentahidratado (4 g) y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Se lavó la fase orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó. Después de la retirada del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando gasolina/dietiléter 4:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 157 (140 mg) en forma de un sólido blanco.
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(b) Éster metílico del ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (158) 
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203 
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Se agitó una disolución de bifenil-4-ilamina (150 mg, 0,883 mmol) y éster metílico del ácido 4-formil-5-metilfurano-2-carboxílico (157) (135 mg, 0,803 mmol) en metanol (2,0 ml) sobre tamices moleculares (tipo 3\ring{A}) durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro de sodio (55 mg, 0,883 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 h a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml), se lavaron los extractos combinados con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de elución de gasolina/dietiléter 9:1 v/v a 4:1 v/v, proporcionando el compuesto 158 (75 mg).
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(c) Éster metílico del ácido 4-clorometil-5-metilfurano-2-carboxílico (159)
204
Se añadieron trietilamina (196 \mul, 1,41 mmol), seguida de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (247 mg, 1,293 mmol) a una disolución agitada de éster metílico del ácido 4-hidroximetil-5-metilfurano-2-carboxílico (16) (200 mg, 1,176 mmol) en diclorometano seco a 0ºC en atmósfera de argón. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos, después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. Se lavó la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de la retirada del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando gasolina/dietiléter 19:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 159 (75 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM D; T_{R} = 6,34 min, m/z (ES^{+})= 189 (M+H para C_{8}H_{9}ClO_{3}).
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(d) Éster metílico del ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (158)
205
Se añadieron yoduro de potasio (32 mg) y una disolución de bifenil-4-ilamina (74 mg, 0,438 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a una mezcla de éster metílico del ácido 4-clorometil-5-metilfurano-2-carboxílico (159) (75 mg, 0,398 mmoles) y carbonato de potasio (83 mg) en tetrahidrofurano (1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 horas, y después se calentó a reflujo con exclusión de luz durante 16 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de elución de gasolina/dietiléter 9:1 v/v a 4:1 v/v, proporcionando el compuesto 158 (91 mg). Sistema CL/EM A; T_{R}= 3,93 min, m/z (ES^{+})= 322 (M+H para C_{20}H_{19}NO_{3}).
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(e) Ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (160)
206
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (158) (91 mg, 0,283 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 ml) con trimetilsilanoato de potasio (182 mg, 1,42 mmol) y se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de argón durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante HPLC (gradiente: 15% de acetonitrilo/85% de agua que contenía 0,1% de ácido trifluoroacético a 55% de acetonitrilo/45% de agua una velocidad de 1%/min), proporcionando el compuesto 160 (35 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM D; T_{R}= 7,64 min, m/z (ES^{+})= 308 (M+H para C_{19}H_{17}NO_{3}).
(f) N-[4-(Bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (161)
207
Se trató una disolución agitada de ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (160) (15 mg, 0,036 mmol), bencenosulfonamida (17 mg, 0,107 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano (3 ml) y acetonitrilo (0,5 ml) con trietilamina (5,5 \mul, 0,039 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (10,5 mg, 0,053 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 19 horas en atmósfera de argón. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 161 (8 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM; T_{R}= 8,84 min, m/z (ES^{+})= 447 (M+H para C_{25}H_{22}N_{2}O_{4}S).
(g) N-[4-(Bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (162)
208
Se preparó el compuesto (162) a partir del compuesto (160) y 2-metilbencenosulfonamida adaptando el procedimiento del ejemplo 38(f). Sistema CL/EM D; T_{R}= 10,39 min, m/z (ES^{+})= 461 (M+H para C_{26}H_{24}N_{2}O_{4}S).
Ejemplo 39 Síntesis de N-(4-{[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metil-bencenosulfonamida (167) (a) Éster metílico del ácido 4-[(4-bromofenilamino)metil]-5-metilfurano-2-carboxílico (163)
209
Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 4-clorometil-5-metilfurano-2-carboxílico (159) (0,5 g, 2,65 mmol), 4-bromoanilina (2,28 g, 13,25 mmol) y carbonato de potasio (0,55 g, 3,98 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a reflujo suave durante 72 horas. Se evaporó la mezcla, dando un residuo amarillo que se purificó mediante HPLC, proporcionando el compuesto 163 en forma de una sal de ácido trifluoroacético (840 mg). Sistema CL/EM A; T_{R}= 3,82 min, m/z (ES^{+})= 324/326 (M+H para C_{14}H_{14}BrNO_{3}).
(b) Éster metílico del ácido 5-metil-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilaminometil-furano-2-carboxílico (164) 
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210 
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Se desgasificó una mezcla de éster metílico del ácido 4-[(4-bromofenilamino)metil]-5-metilfurano-2-carboxílico (163) (280 mg, 0,864 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (21 mg), 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (240 mg, 0,950 mmol) y acetato de potasio (250 mg, 2,59 mmol) en dimetilsulfóxido (6 ml) y se dispuso en atmósfera de argón. Se calentó la mezcla a 80ºC durante 5 horas, se enfrió y se añadió tolueno (100 ml). Se lavó la mezcla con agua (50 ml) y se añadió bicarbonato de sodio hasta pH 9. Se desechó la fase acuosa y se filtró la fase de tolueno. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (sílice, heptano/acetato de etilo 4:1 v/v como eluyente), dando el compuesto 164 en forma de un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa.
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(c) Sal de ácido trifluoroacético de éster metílico del ácido 4-{[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil}-5-metilfurano-2-carboxilico (165) 
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211 
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Se añadió éster metílico del ácido 5-metil-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil-amino]metilfurano-2-carboxílico (164) (130 mg, 0,525 mmol) a una mezcla desgasificada de 2-bromo-5-metoxipiridina (99 mg, 0,350 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (6 mg) y trifenilfosfina (11 mg) en tolueno/dimetilformamida 1:1 v/v (5 ml) en atmósfera de argón. Se añadió carbonato de potasio acuoso (0,23 ml de una disolución 3 M) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 165 (38 mg). Sistema CL/EM A; T_{R}= 2,55 min, m/z (ES^{+})= 353 (M+H para C_{20}H_{20}N_{2}O_{4}).
(d) Sal clorhidrato del ácido 4-{[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (166) 
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Se trató una disolución de sal de ácido trifluoroacético de éster metílico del ácido 4-{[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (165) (38 mg, 0,082 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) con trimetilsilanoato de potasio (63 mg, 0,049 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se bombeó a alto vacío para retirar los compuestos volátiles de silanol. Se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando un residuo que se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se evaporó la disolución, dando el compuesto 166 en forma de un sólido (30 mg). Sistema CL/EM A; T_{R}= 2,22 min, m/z (ES^{+})= 339 (M+H para C_{19}H_{18}N_{2}O_{4}) y m/z (ES-)= 337 (M-H para C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}S).
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(e) N-(4-{[4-(5-Metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbencenosulfonamida (167) 
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213 
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Se trató una disolución de sal clorhidrato del ácido 4-([4-(5-metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil)-5-metil-furano-2-carboxílico (166) (30 mg, 0,08 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) con tolueno-2-sulfonamida (41 mg, 0,24 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (34 mg, 0,176 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (10 mg, 0,08 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió trietilamina (24,3 mg, 0,24 mmol) y se agitó la mezcla durante 18 horas adicionales. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el residuo por HPLC, proporcionando el compuesto 167 en forma de un vidrio amarillo (1,1 mg)). Sistema CL/EM A; T_{R}= 2,72 min, m/z (ES^{+})= 492 (M+H para C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}S) y m/z (ES^{-})= 490 (M-H para C_{26}H_{25}N_{3}O_{5}S).
Ejemplo 40 Síntesis de ácido 4-[(4'-difluorometoxi-bifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carboxílico (171), N-{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}bencenosulfonamida (172), N-{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}-2-metilbencenosulfonamida (173) y {4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metil-furano-2-carbonil}amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (174) (a) 4-Difluorometoxi-4-nitrobifenilo (168)
214
Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (250 mg) a una mezcla desgasificada de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-nitrofenil)-[1,3,2]-dioxaborolano (1,67 g, 6,70 mmol), 1-difluorometoxi-4-yodobenceno (2,17 g, 8,04 mmol) y carbonato de cesio acuoso 2 M (10,05 ml) en 1,4-dioxano (120 ml). Se dispuso la mezcla en atmósfera de argón y se calentó a 80ºC durante 20 horas. Después de enfriar, se concentró la mezcla y se repartió el residuo entre diclorometano (2 x 200 ml) y agua (100 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (150 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando gasolina (60-80º)/dietiléter 19:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 168 (1,15 g) en forma de un sólido de color beis.
(b) 4'-Difluorometoxibifenil-4-ilamina (169)
215
Se hidrogenó una disolución de 4-difluorometoxi-4-nitrobifenilo (168) (1,1 g, 4,15 mmol) en acetato de etilo (100 ml) sobre catalizador de paladio sobre carbono al 10% (250 mg) usando un balón relleno de hidrógeno. Después de 20 horas, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se aclaró la almohadilla con acetato de etilo. Se evaporaron el filtrado y lavado combinados, proporcionando el compuesto 169 (855 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM A; T_{R}= 2,87 min, m/z (ES^{+})= 236 (M+H) y 277 (M+H aducto con acetonitrilo) para C_{13}H_{11}F_{2}NO.
(c) Éster metílico del ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (170)
216
Se preparó el compuesto (170) a partir de los compuestos (159) y (169) adaptando el procedimiento del ejemplo 38(d). (420 mg). Sistema CL/EM A; T_{R}= 4,00 min, m/z (ES^{+})= 388 (M+H) y 429 (M+H aducto con acetonitrilo) para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}.
(d) Ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (171)
217
Se preparó el compuesto (171) a partir del compuesto (170) adaptando el procedimiento del ejemplo 38(e). Sistema CL/EM D; T_{R}= 9,07 min, m/z (ES^{+})= 374 (M+H para C_{20}H_{17}F_{2}NO_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) N-{4-[(4'-Difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}bencenosulfonamida (172) 
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218 
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Se preparó el compuesto (172) a partir del compuesto (171) y bencenosulfonamida adaptando el procedimiento del ejemplo 38(f). Sistema CL/EM D; T_{R}= 10,38 min, m/z (ES^{+})= 513 (M+H para C_{26}H_{22}F_{2}N_{2}O_{5}S).
\vskip1.000000\baselineskip
(f) N-{4-[(4'-Difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}-2-metilbencenosulfonamida (173) 
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219 
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Se preparó el compuesto (173) a partir del compuesto (171) y 2-metilbencenosulfonamida adaptando el procedimiento del ejemplo 38(f). Sistema CL/EM D; T_{R}= 10,63 min, m/z (ES^{+})= 527 (M+H para C_{27}H_{24}F_{2}N_{2}O_{5}S).
(g) {4-[(9'-Difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}amida del ácido 3,5-dimetiliisoxazol-4-sulfónico (174) 
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220 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron diisopropiletilamina (60 \mul, 0,339 mmol) y una disolución de ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (171) (50 mg, 0,103 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) a una disolución agitada de amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (55 mg, 0,308 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml). Se añadió una disolución de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (46 mg, 0,124 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 174 (2 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM D; T_{R}= 10,35 min, m/z (ES^{+})= 532 (M+H para C_{25}H_{23}F_{2}N_{3}O_{6}S).
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Ejemplo 41 Síntesis de ácido 4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (176) y N-(4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbencenosulfonamida (177) (a) Éster metílico del ácido 4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (175) 
\vskip1.000000\baselineskip
221 
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Se añadieron yodometano (91 mg, 0,64 mmol) y carbonato de potasio (88 mg, 0,64 mmoles) a una disolución de éster metílico del ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (170) (62 mg, 0,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 36 horas en atmósfera de argón. Se calentó después la mezcla a 35ºC durante 21 horas. Se repartió la mezcla entre diclorometano y agua, se separó la fase orgánica y se secó (MgSO_{4}). Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano/acetato de etilo 99:1 v/v como eluyente, proporcionando el compuesto 175 (41 mg) en forma de un aceite marrón. Se usó éste directamene en la parte (b).
(b) Ácido 4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]-metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (176) 
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222
Se trató una disolución de éster metílico del ácido 4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (175) (30 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) con trimetilsilanoato de potasio (19 mg, 0,15 mmol) y se agitó la mezcla en atmósfera de argón durante 30 horas. Se añadió ácido trifluoroacético hasta pH 2. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el residuo mediante HPLC, proporcionando el compuesto 176 (4,8 mg) en forma de un sólido blanco. Sistema CL/EM D; T_{R}= 9,42 min, m/z (ES^{+})= 388 (M+H para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{4}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) N-(4-{[(4'-Difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]-metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbenceno-sulfona-mida (177) 
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223
Se trató una disolución agitada de ácido 4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (176) (21 mg, 0,054 mmol), 2-metilbencenosulfonamida (19 mg, 0,108 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (1 mg) en una mezcla de diclorometano (8 ml) y acetonitrilo (2 ml) con clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11,4 mg, 0,060 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de argón. Se concentró la mezcla de reacción a vacio y se purificaron los residuos mediante HPLC, proporcionando el compuesto 177 (2,9 mg) en forma de un sólido. Sistema CL/EM D; T_{R}= 11,21 mins, m/z (ES^{+})= 541 (M+H para C_{28}H_{26}F_{2}N_{2}O_{5}S).
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Ejemplo 42 Resultados Biológicos Capacidad de unión a receptores EP humanos
Se prepararon membranas a partir de células transfectadas establemente con ADNc de receptor EP humano. Brevemente, se cultivaron células hasta confluencia, se rascaron de matraces de cultivo y se centrifugaron (800 g, 8 minutos, 4ºC). Se lavaron dos veces las células con tampón de homogeneización enfriado con hielo que contenía Tris-HCl 10 mM, EDTA-2Na 1 mM, sacarosa 250 mM, PMSF 1 mM, indometacina 0,3 mM, pH 7,4, se homogeneizaron y se volvieron a centrifugar como anteriormente. Se almacenó el sobrenadante en hielo y se volvieron a homogeneizar y centrifugar los sedimentos. Se agruparon los sobrenadantes y se centrifugaron a 40.000 g durante 10 minutos a 4ºC. Se almacenaron los sedimentos de membrana resultantes a -80ºC hasta su uso.
Para el ensayo, se incubaron membranas que expresaban receptores EP_{4}, EP_{3}, EP_{2} o EP_{1} humanos en placas Millipore (MHVBN45) que contenían tampón de ensayo, [^{3}H]PGE_{2} radiomarcado y concentraciones de 0,1 a 10.000 nM de compuestos. Se realizaron las incubaciones a temperaturas adecuadas y durante tiempos adecuados para alcanzar permitir el equilibrio. Se determinó la unión no específica en presencia de PGE 10 \muM. Se separó el radiomarcaje unido y libre mediante filtración múltiple a vacío usando tampones de lavado apropiados, y se determinó el radiomarcaje unido mediante recuento de centelleo. Los constituyentes de cada uno los tampones se incluyen en la Tabla 1 siguiente.
Se calculó la afinidad o pK_{i} de cada compuesto por cada receptor a partir de la concentración que causa un 50% de desplazamiento del radioligando (CI_{50}) usando la ecuación de Cheng-Prusoff:
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224 
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Este enfoque sigue el exhibido en Kenakin, T.P., "Pharmacologic analysis of drug receptor interaction". Raven Press, Nueva York, 2ª edición.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
225 
\newpage
Los resultados se presentan en forma de valores de pK_{i} en la Tabla 2 siguiente.
TABLA 2
226
227
228
229 
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante es sólo por conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido un gran cuidado en la recopilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones, y la OEP declina cualquier responsabilidad a este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet WO 0018405 A
\bullet WO 0172302 A
Bibliografía no de patentes citada en la descripción
\bulletCOLEMAN, R.A. "Prostanoid Receptors. IUPHAR compendium of receptor characterisation and classification". 2000, 338-353.
\bullet T. GREEN; P. WUTS. "Protective Groups in Organic Synthesis". John Wiley and Sons, 1999.
\bullet"Remington's Pharmaceutical Sciences". Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
\bulletFIESER; FIESER. "Reagents for Organic Synthesis", 1967, vol. 1, 142

Claims (29)

1. Un compuesto de fórmula (I):
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230 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de terapia,
en la que
R^{2} es H o un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
Y es -(CH_{2})_{n}-X-, en la que n es 1 ó 2 y X es O, S, S (=O), S(=O)_{2}, o NR^{N1}, en la que R^{N1} se selecciona de H o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o Y es -C(=O)NR^{N2}-, en la que R^{N2} se selecciona de H y alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos;
R^{3} es un grupo arilo opcionalmente sustituido ligado a un grupo arilo opcionalmente sustituido adicional,
en la que cada grupo arilo tiene 6 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono, o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; y
en la que si ambos grupos arilo son anillos de benceno, puede haber un puente de oxígeno entre los dos anillos, unido adyacente al enlace en ambos anillos; y
en la que los sustituyentes opcionales en los grupos arilo de R^{3} se seleccionan del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-7}; grupos alcoxi C_{1-7}; grupo tioéter C_{1-7} opcionalmente sustituido, grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; grupos halo; ciano; grupos de fórmula -O(CH_{2})_{n}O-, en la que n es 1 ó 2 y grupos acilo C_{1-4};
A es un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1-3}; y
R^{5} es:
(i) carboxi;
(ii) un grupo de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
231 
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(iii) un grupo de fórmula (III):
232
en las que R es alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; o NR^{N3}R^{N4}, en la que R^{N3} y R^{N4} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; o
(iv) tetrazol-5-ilo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección aliviada por el antagonismo de un receptor EP_{4}.
4. El uso según la reivindicación 3, en el que la afección aliviada por el antagonismo de un receptor EP_{4} es trastorno de cefalea primaria.
5. El uso según la reivindicación 3, en el que la afeccion aliviada por el antagonismo de un receptor EP_{4} es migraña.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una afección aliviada por antagonismo de un receptor EP_{4}.
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 6, en el que la afección aliviada por antagonismo de un receptor EP_{4} es un trastorno de cefalea primaria.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 6, en el que la afección aliviada por antagonismo de un receptor EP_{4} es migraña.
9. Un compuesto de fórmula (I):
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233 
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o una sal, solvato o forma químicamente protegida del mismo, en la que:
R^{2} es H o un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
Y es -(CH_{2})_{n}-X-, en la que n es 1 ó 2 y X es O, S, S(=O), S(=O)_{2} o NR_{N1}, en la que R_{N1} se selecciona de H o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, o Y es -C(=O)NR^{N2}-, en la que R^{N2} se selecciona de H, y alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido o un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono, o pudiendo incluir uno o más heteroátomos;
R^{3} es un grupo arilo opcionalmente sustituido ligado a un grupo arilo opcionalmente sustituido adicional,
en la que cada grupo arilo tiene 6 átomos de anillo, pudiendo ser todos los átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos; y
en la que si ambos grupos arilo son anillos de benceno, puede haber un puente de oxígeno entre los dos anillos, unido adyacente al enlace en ambos anillos; y
en la que los sustituyentes opcionales en los grupos arilo de R^{3} se seleccionan del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-7}; grupos alcoxi C_{1-7}; grupo tioéter C_{1-7} opcionalmente sustituido; grupos amino opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos alquilo C_{1-4}; grupos halo; ciano; grupos de fórmula -O(CH_{2})_{n}O-, en la que n es 1 ó 2 y grupos acilo C_{1-4};
A es un enlace sencillo o un grupo alquileno C_{1-3}; y
\newpage
R^{5} es:
(i) carboxi;
(ii) un grupo de fórmula (II):
234 
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) un grupo de fórmula (III):
235
en las que R es alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido que tiene de 5 a 20 átomos de anillo, que pueden ser todos átomos de carbono o pueden incluir uno o más heteroátomos o NR^{N3}R^{N4}, en la que R^{N3} y R^{N4} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido; o
(iv) tetrazol-5-ilo,
excepto porque cuando R^{2} es metilo, Y es -CH_{2}-O- y R^{5} es carboxi o éster alquílico C_{1-7} del mismo, entonces R^{3} no es:
236
ni
237
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{2} se selecciona de H, metilo, CF_{3} e isopropilo.
11. El compuesto según la reivindicación 9, en el que R^{2} es metilo.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que Y = -(CH_{2})_{n}-X-.
13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que n es 1.
14. El compuesto según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que X se selelecciona de O, S y NH.
15. El compuesto según la reivindicación 12, en el que Y= -CH_{2}-O-.
16. El compuesto según la reivindicación 14, en el que X es NH.
17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que Y es -C(=O)NR^{N2}-.
18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{N2} se selecciona de H y alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido.
19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 18, en el que los grupos arilo de R^{3} se seleccionan independientemente de aquellos derivados de grupos benceno y heteroarilo en los que el heteroátomo o heteroátomos son nitrógeno.
20. El compuesto según la reivindicación 19, en el que los grupos arilo de R^{3} se seleccionan independientemente de aquellos derivados de benceno, piridina y 1,3-pirimidina.
21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 20, en el que sólo el grupo arilo de R^{3} no unido a Y está sustituido.
22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los sustituyentes opcionales de los grupos arilo de R^{3} se seleccionan del grupo constituido por -CH_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH, -OMe, -OCF_{3}, -OEt, -OCHF_{2}, -SMe, -NMe_{2}, F, Cl, -CN, -O-CH_{2}-O- y -C(=O)Me.
23. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 22, en el que A es un enlace.
24. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 22, en el que A es un grupo alquileno C_{1-3}.
25. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 24, en el que R^{5} es:
(i) un grupo de fórmula (II):
238
o
(ii) un grupo de fórmula (III):
239
26. El compuesto según la reivindicación 25, en el que R se selecciona de un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido, en el que arilo es un grupo arilo que tiene 5 a 20 átomos de anillo, pudiendo ser todos dichos átomos de anillo átomos de carbono o pudiendo incluir uno o más heteroátomos.
27. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 26, en el que el sustituyente opcional del grupo R se selecciona de alquilo C_{1-4} y -OH.
28. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (4);
N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (5);
N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-C-fenilmetanosulfonamida (6);
N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]metanosulfonamida (7);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido propano-1-sulfónico (8);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (9);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido tiofeno-2-sulfónico (10);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 5-metilpiridil-2-sulfónico (11);
4-aminometil-N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (sal trifluoro-
acetato (12);
4-hidroxi-N-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (13);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (18);
N-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-carbonil]bencenosulfonamida (19);
ácido 4-(4'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (21);
N-[4-(4'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (22);
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-ilcarbamoil)-5-metilfurano-2-carboxílico (24);
(4'-metoxibifenil-4-il)amida del ácido 5-benceno-sulfonilaminocarbonil-2-metilfurano-3-carboxílico (25);
ácido 4-(4'-clorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (27);
ácido 4-(4-benzo[1,3]dioxol-5-ilfenoximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (28);
ácido [4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acético (31);
ácido 9-(9'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acético (32);
ácido 3-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (37);
N-{3-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-propionil}bencenosulfonamida (38);
ácido 3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propiónico (39);
N-{3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]propionil}bencenosulfonamida (40);
ácido 3-[9-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acrílico (42);
ácido 3-[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]acrílico (43);
benzoilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (46);
benzoilamida del ácido 4-(9'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (49);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (50);
ácido 4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (53);
ácido 4-[6-(4-metoxifenil)piridin-3-iloximetil]-5-metilfurano-2-carboxílico (56);
ácido 4-(4'-cianobifenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (57);
[4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3-morfolin-4-il-propano-1-sulfónico (59);
N-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (60);
butirilamida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (61);
fenilacetilamida del ácido 9-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (62);
(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (63);
(tiofeno-2-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (64);
(3-metoxipropionil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (65);
(piridin-3-ilacetil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (66);
(piridin-4-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-4-metilfurano-2-sulfónico (67);
(piridin-3-carbonil)amida del ácido 4-(bifenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (68);
(3,5-dimetilisoxazol-4-carbonil)amida del ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-sulfónico (69);
ácido 4-[2-(bifenil-4-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (72);
ácido 4-[2-(4'-metoxi-bifenil-4-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (73);
ácido 4-[2-(dibenzofuran-3-iloxi)etil]-5-metilfurano-2-carboxílico (74);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (77);
ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)furano-2-carboxílico (78);
ácido 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (79);
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (80);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)furano-2-carboxílico (81);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-isopropilfurano-2-carboxílico (85);
ácido 5-isopropil-4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (86);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-isopropilfurano-2-carboxílico (87);
ácido 4-(bifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (90);
ácido 4-(bifenil-3-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (91);
ácido 4-(dibenzofuran-2-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (92);
ácido 4-(4'-cianobifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (93);
ácido 4-(4'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (94);
ácido 4-(dibenzofuran-3-iloximetil)-5-trifluorometilfurano-2-carboxílico (95);
ácido 4-(3',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (96);
ácido 4-(4'-etoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (98);
ácido 4-(2'-clorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (99);
ácido 4-(2',6'-difluorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (100);
ácido 5-metil-4-(2'-trifluorometilbifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (102);
ácido 4-(3'-fluorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (104);
ácido 5-metil-4-(2'-metilsulfanilbifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (105);
ácido 4-(3',9'-dimetoxibifenil-3-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (108);
ácido 5-metil-4-(3'-trifluorometilbifenil-3-iloximetil)furano-2-carboxílico (109);
ácido 4-(4'-hidroximetilbifenil-9-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (110);
ácido 5-metil-4-(4'-metilsulfanilbifenil-4-iloximetil)-furano-2-carboxílico (111);
ácido 4-(3'-hidroxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (112);
ácido 4-(4'-dimetilaminobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (113);
ácido 5-metil-4-(4'-trifluorometoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (114);
ácido 5-metil-4-(2'-trifluorometoxibifenil-4-iloximetil)furano-2-carboxílico (115);
ácido 4-(3'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (116);
ácido 4-(3'-acetilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (117);
ácido 4-(4'-fluorobifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (118);
N-4-(4'-metoxibifen-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]dimetilaminosulfonamida (122);
ácido 4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (126);
N-[4-(2'-metoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (127);
ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (129);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (130);
[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (131);
N-{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}bencenosulfonamida (132);
{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (133);
N-(9-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbencenosulfonamida (134);
N-(4-[4-(5-metoxi-1-oxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil)bencenosulfonamida (135);
ácido 5-metil-4-(4-pirimidin-2-il-fenoximetil)-furano-2-carboxílico (137);
N-[5-metil-4-(4-pirimidin-2-ilfenoximetil)furano-2-carbonil]bencenosulfonamida (138);
ácido 4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (140);
N-[4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (141);
[4-(2',4'-dimetoxibifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (142);
ácido 4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (144);
N-[9-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfoamida (145);
[4-(4'-metoxi-2'-metilbifenil-4-iloximetil)-5-metilfurano-2-carbonil]amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (146);
5-[4-(bifenil-4-iloximetil)-5-metilfuran-2-il]-1H-tetrazol (149);
ácido 4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carboxílico (153);
N-[9-(9'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (154);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-ilsulfanilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (155);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-sulfinilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (156);
N-[4-(4'-difluorometoxibifenil-4-sulfonilmetil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (156a);
ácido 4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carboxílico (160);
N-[4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]bencenosulfonamida (161);
N-[4-(bifenil-4-ilaminometil)-5-metilfurano-2-carbonil]-2-metilbencenosulfonamida (162);
N-(4-{[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenilamino]metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbencenosulfonamida (167);
ácido 4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carboxílico (171);
N-{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}bencenosulfonamida (172);
N-{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}-2-metilbencenosulfonamida (173);
{4-[(4'-difluorometoxibifenil-4-ilamino)metil]-5-metilfurano-2-carbonil}amida del ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfónico (174);
ácido 4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metil-amino]metil}-5-metilfurano-2-carboxílico (176); y
N-(4-{[(4'-difluorometoxibifenil-4-il)metilamino]-metil}-5-metilfurano-2-carbonil)-2-metilbencenosulfonamida
(177).
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
29. El compuesto que es N-{4-[4-(5-metoxipiridin-2-il)fenoximetil]-5-metilfurano-2-carbonil}-2-metilbencenosulfonamida (134) de fórmula:
240
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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