KR20030076713A - 정신증 장애 예방용 또는 치료용 카바메이트 화합물 - Google Patents

정신증 장애 예방용 또는 치료용 카바메이트 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.

Description

정신증 장애 예방용 또는 치료용 카바메이트 화합물{Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders}
관련 출원에 대한 전후 참조
본 출원은 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 가특허원 제60/271,889호(2001년 2월 27일 출원)의 이점을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 정신증 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 카바메이트 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 정신증 장애를 예방 또는 치료하기 위한 할로겐화 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 또는 디카바메이트 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
정신증 장애는 주로 정신병으로 특징지어지는 장애이다. 정신병이란, 일상적인 생활상의 요구사항을 충족시킬 수 있는 개인의 능력을 심각하게 방해하는 정도로 정신 기능이 손상되는 것이다. 미국 정신의학 학회에 따르면, 정신병이란 현실성 검사 측면에서 심각하게 손상받은 상태를 의미한다. 이러한 검사를 통해, 심각한 손상이란 개인이 자신의 지각력 및 사고력의 정확성을 부정확하게 평가하고 반대 상황에서도 외부 현실에 대해 부정확한 단정을 내리게 되는 경우에 존재하는 것으로 정의될 수 있다. 행동이 붕괴되어 현실성 검사의 결과가, 예를 들어, 말을 이해할 수 없는 사람에 의한 명확한 인식 없이 두드러진 지리멸렬한 말의 존재나 펜사이클리딘(PCP) 정신증 장애에서 관찰되는 초조하고 산만하며 어리둥절한 행동에 의해 개인이 심각하게 불안한 것으로 나타날 수 있다고 추론하는 것이 이치에 맞는 경우, "정신병"이란 용어가 적합하기도 하다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, Volume I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, pp. 825, 2000].
정신증 장애는, 이에 한정되는 것은 아니나, 정신분열병, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기 정신증 장애, 공유 정신증 장애, 일반적 의학 질환으로 인한 정신증 장애, 물질로 인한 정신증 장애 또는 원인 불명의 정신증 장애를 포함한다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Ed. 4th, American Psychiatric Association, Washington, DC 1994].
정신분열병은 통상적으로 현실 탈피, 비논리적인 사고 유형, 망상 및 환각으로 특징지어지며 기타 감정적, 행동적 또는 지적 장애를 다양한 정도로 수반하는 일군의 정신증 장애이다[참조: Schizophrenia, Decision Resources, Inc.,December 2000]. 일생의 만성적 정신 질환인 정신분열병은 포지티브 증상, 네가티브 증상, 인지 결핍, 10대 후반의 청소년기 시작 및 이전 수준 또는 기능으로부터의 악화를 포함하는 일부 특징을 나타낸다. 포지티브 증상은 정상적인 기능의 왜곡 또는 과잉(예: 붕괴 언어, 망상, 환각)을 나타낸다. 한편, 네가티브 증상은 제한된 범위의 정상 행동 및 감정(예: 무감정, 말 부족 및 감정 반응의 불일치 또는 둔마)을 나타낸다. 정신분열병은 증상 및 신호에 따라 다양한 형태로 제시될 수 있다. 정신분열병의 다양성은 편집정신분열병, 파과정신분열병, 긴장정신분열병 및 미분류정신분열병 뿐만 아니라 정신분열병 후 우울증, 전류 정신분열병, 단순 정신분열병 및 불특정 정신분열병을 포함한다.
정신분열병은 유전자가 작용하고(그러나, 유일하진 않음) 뇌 발달이 비정상적일 수 있는 복잡한 생물학적 장애로서 점차 개념화되고 있다. 다중 이상은 감각운동 관문의 손상을 초래하는 세로토닌 기능장애 및 이상 도파민 전달을 포함하여, 정신분열병의 병태생리학으로 함축된다[참조: Aghajanian GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev.,2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry,1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J, Anderson GM, Cook EH, Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions, Eur. J. Pharmacol.,2000, 410 (2-3), 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer and Patricia S.Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurrent excitation by D1 receptors in prefrontal circuits, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2001January 2; 98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman and Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2receptors by dopamine in schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2000July 5, 97, 14, 8104-8109; and, Geyer, M. A., Krebs- Thomson, K., Braff, D. L., Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 117-154].
5-HT2A 수용체 길항작용을 나타냄을 포함하여, 각종 활성을 갖는 화합물은 효과적인 항정신병제이다[참조: Carlsson A, Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia--therapeutic implications, Biol. Psychiatry,1999, 46 (10), 1388-95]. 예를 들어, 클로자핀, 올란자핀, 퀴에티아핀, 리스페리돈, 세르틴돌 및 지프라지돈 등의 항정신병제는 강력한 5-HT2a 수용체 길항제이다[참조: Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology,1999, 21 (2 Suppl), 106S-115S; and, Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol.Psychiatry,1998Dec 1, 44 (11), 1099-1117].
DOI(1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-2-아미노프로판 하이드로클로라이드)는 5-HT2A/2C 수용체에서 효능제로서 친화성 및 선택성이 높은 할루시노겐이다[참조: Dowd CS, Herrick-Davis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon RA, 1-[4-(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem.,2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull.,2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4- iodophenyl]-2-aminopropane(DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,1999, 23 (3), 533-44]. DOI 유도된 헤드쉐이킹(headshaking) 동물 모델에서, DOI 투여는 헤드쉐이킹을 유도하는 투여량 관련 행동 효과를 나타낸다. 투여량 의존적 방식에서, 레스페리돈, 할로페리돌, 클로자핀 및 올란자핀 등의 항정신병제는 DOI의 행동 효과를 길항한다. 전반적으로, 데이타는 약물 부류로서의 항정신병제가 DOI의 효과를 선택적 활성으로 효과적으로 차단하고 항정신병제가 아닌 약물은 일반적으로 불활성임을 나타낸다[참조: Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry,1999Apr, 23 (3), 533-44].
프리-펄스(Pre-Pulse) 억제(PPI) 동물 모델(여기서, 약한 자극 또는 프리-펄스가 출발 자극보다 30 내지 500msec 앞서는 경우, 놀람 반사작용은 도파민 활성화된 설치류에서 감소된다)은, 도파민이 결핍된 정신분열병 환자의 아그룹에서 임상학적 항정신병 효능의 전조이다[참조: Vollenweider, Franz X. and Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin,2001, 56, 5, 495-507; Braff, D. L., Geyer, M. A. and Swerdlow, N. R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L. and Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 117-154; and, Cilia, J., Reavill, C., Hagan, J. J. and Jones, D. N. C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology(Berlin, Ger.),2001, 156, 2-3, 327-337].
정신분열병은 다양한 기원의 질환이므로, 항정신병제의 효능을 예측하는 데 사용되는 동물 모델은 상이한 환자 집단에 있어서 약물이 특이한 작용 메카니즘(예를 들어, 세로토닌 또는 도파민 전달에 영향을 미침)을 가짐을 제시할 수 있다.
신경안정, 진정 및 근육 이완 특성을 갖는 다음 화학식의 치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물은, 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제3,265,728호[보싱거(Bossinger) 등에게 허여됨]에 중추 신경계를 치료하는 데 유용하다고 기재되어 있다.
상기 화학식에서,
R1은 카바메이트이거나 알킬 그룹 중의 탄소수가 1 내지 3인 알킬 카바메이트이고,
R2는 수소, 하이드록시, 알킬 또는 탄소수 1 또는 2의 하이드록시 알킬이고,
R3은 수소 또는 탄소수 1 또는 2의 알킬이고,
X는 할로겐, 메틸, 메톡시, 페닐, 니트로 또는 아미노일 수 있다.
다음 화학식의 화합물을 투여함으로써 카바메이트를 사용하여 진정 및 근육 이완을 유도시키는 방법이, 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제3,313,692호(보싱거 등에게 허여됨)에 기재되어 있다.
상기 화학식에서,
W는 탄소수 4 미만의 지방족 라디칼이고,
R1은 방향족 라디칼이고,
R2는 수소 또는 탄소수 4 미만의 알킬 라디칼이고,
X는 수소이거나, 하이드록시 또는 알콕시 라디칼 및 탄소수 4 미만의 알킬 라디칼 또는 화학식의 라디칼[여기서, B는 헤테로사이클릭 라디칼, 우레이도 라디칼, 하이드라지노 라디칼 및 화학식 -N(R3)2의 라디칼(여기서, R3은 수소 또는 탄소수 4 미만의 알킬 라디칼이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기 아민 라디칼이다]이다.
또한, 다음 화학식들의 할로겐 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 및 디카바메이트의 광학적으로 순수한 형태(하나의 엔안티오머가 우세함)는, 본원에 참조로 인용되어 있는 미국 특허 제6,103,759호[최(Choi)에게 허여됨]에, 경련, 간질, 발작 및 근육 연축을 포함하여 중추 신경계 장애를 치료 및 예방하는 데 효과적이고, 중추 신경계 질환을 치료하는 데 유용하며, 특히 항경련제, 항간질제, 신경보호제 및 중추 작용 근육 이완제로서 유용하다고 기재되어 있다.
상기 화학식들에서,
페닐 환은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 갖는 페닐 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 및 수소로부터 선택된다. 순수한 엔안티오머형, 및 엔안티오머들 중 하나가 상기 화학식의 화합물들에 대한 혼합물 중에서 우세하며, 바람직하게는 엔안티오머들 중 하나가 약 90% 이상, 가장 바람직하게는 약 98% 이상으로 우세한 엔안티오머 혼합물이 기재되어 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 할로겐 치환된 2-페닐-1,2-에탄디올 카바메이트 화합물은 이전에는 정신증 장애를 예방하거나 치료하는 데 유용한 것으로 기재되지 않았다. 최근의 예비임상학적 연구를 통해, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 정신증 장애를 예방하거나 치료하는 데 유용함을 거론하는 앞서 확인되지 않은 약리학적 특성들이 드러났다. 따라서, 본 발명의 목적은 정신증 장애의 예방 또는 치료시의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 사용 방법을 교시하기 위함이다.
발명의 요지
본 발명은 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
본 발명의 양태는 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 양태는 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에 있어서의 정신증 장애의 예방용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 양태는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
본 발명은 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
화학식 I
화학식 II
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
당해 방법은 X가 염소이고, 바람직하게는 X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 사용을 포함한다.
또한, 당해 방법은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 바람직하게는 수소로부터 선택되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 사용을 포함한다.
당해 방법의 양태는 X가 염소이고, 바람직하게는 X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
또한, 당해 방법은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 바람직하게는 수소로부터 선택되는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
당해 방법의 양태는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 IIa에서,
페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
당해 방법은 X가 염소이고, 바람직하게는 X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
또한, 당해 방법은 R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 바람직하게는 수소로부터 선택되는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 사용을 포함한다.
화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
당해 방법의 양태는 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 치료학적 유효량을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 경우, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 것이 바람직하다. 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 다른 결정형이 존재할 수 있고, 그 자체가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 숙련가에게는 본 발명의 화합물이 라세미체, 엔안티오머 및 엔안티오머 혼합물로서 존재함이 명백하다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia, 화학식 IIa, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 카바메이트 엔안티오머는 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소원자를 함유하는데, 이는 페닐환에 인접한 지방족 탄소[화학식에서 별모양(*)으로 나타냄]이다.
본 발명의 화합물은 상기한 보싱거의 미국 특허 제3,265,728호(참조로 인용됨), 보싱거의 미국 특허 제3,313,692호(참조로 인용됨) 및 최의 미국 특허 제6,103,759호(참조로 인용됨)에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
분자 중의 특정 위치에서의 임의의 치환체나 가변체의 정의는 동일 분자 중의 다른 위치에서의 정의들과는 독립적이다. 본 발명의 화합물에서의 치환체 및 치환 패턴은 당해 분야의 숙련가에 의해 선택되어 화학적으로 안정하고 당해 분야에 공지된 기술 및 본원에 기재된 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하는 것으로 이해된다.
본 발명은 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에 있어서 정신병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 정신증 장애에는 정신분열병, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기 정신증 장애, 공유 정신증 장애, 일반적 의학 질환으로 인한 정신증 장애, 물질로 인한 정신증 장애 또는 원인 불명의 정신증 장애가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 보다 구체적으로, 정신분열병에는 편집정신분열병, 파과정신분열병, 긴장정신분열병, 미분류정신분열병, 정신분열후 우울증, 잔류정신분열병, 단순정신분열병 또는 불특정 정신분열병이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법의 실시예는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여함을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 정신증 장애의 예방용 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 방법의 다른 실시예는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 당해 화합물과 정신증 장애를 예방 또는 치료하는 데 유용한 하나 이상의 제제와의 배합물로서의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여함을 포함한다.
화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 폐, 복막내(ip), 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피, 구강, 비강, 설하, 눈, 직장 및 질을 포함한 임의의 통상의 투여 경로로 투여될 수있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 신경계로의 직접 투여에는 펌프 장치가 없거나 있는 두개내 또는 척추내 니들(needle) 또는 카테테르를 통한 전달에 의한 뇌내, 뇌실내, 뇌뇌실내, 경막내, 수조내, 척수내 또는 척수 주위로의 투여 경로가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 당해 분야의 숙련가는 본원에 기재된 치료 효과를 제공하는 임의의 투여량 또는 투여 빈도가 본 발명에 사용하기에 적합함을 쉽게 알 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 100㎎/Kg이다. 바람직하게는, 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 25㎎/Kg이다. 보다 바람직하게는, 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 10㎎/Kg이다. 가장 바람직하게는, 치료학적 유효량은 1회 투여당 약 0.01 내지 약 5㎎/Kg이다. 그러므로, 본원에 기재된 투여 단위(예를 들면, 정제, 캡슐제, 분제, 주사제, 좌제, 숟가락으로 먹는 형태 등)당 함유되어 있는 활성 성분의 치료학적 유효량은 평균 체중이 70㎏인 대상에 대해 1일당 약 1 내지 약 7000㎎일 수 있다.
그러나, 당해 투여량은 (대상의 연령, 체중 및 식이, 제제의 농도, 질환의 진행 정도, 및 투여 양식과 시간을 포함한 치료될 특정 대상과 관련된 인자를 포함하는) 대상의 요구 조건 및 화학식 I 또는 화학식 II의 특정 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도에 따라 변할 수 있다.
최적 투여량은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 것이며 적합한 치료 수준으로 조절되야 할 것이다. 매일 투여나 주기적 투여를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 정신증 장애를 치료하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 경구 또는 비경구로 투여한다.
본 발명의 방법에 따라, 본원에 기재된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 별개의 배합물 형태로 또는 단일 배합물 형태로 별도로, 치료 기간 동안 시차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 유리하게는, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 단일 투여량으로 투여할 수 있거나, 1일 총 투여량을 연속 전달로 투여하거나 1일 용량을 2회 내지 4회로 나눈 양으로 투여할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 연속, 동시 또는 교대 치료의 모든 방법 및 섭생을 포함하는 것으로 이해되며 이에 따라서 용어 "투여"가 해석된다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 객체가 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 모색되며, 치료될 질환 또는 장애의 징후를 경감시킴을 포함하는, 조직계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정량으로 포함하는 생성물 및 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서의 화학식 I또는 화학식 II의 화합물을 통상의 약제학적 혼합 기술에 따라 투여(예를 들면, 경구 또는 비경구)에 적합한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적 담체와 촘촘히 혼합한다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 이들 약제학적으로 허용되는 담체 중의 몇몇은 문헌[참조:The Handbook of Pharmaceutical Excipients, published by the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물의 제형화 방법은 다수의 문헌[참조:Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al.;Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al.;Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al.; published by Marcel Dekker, Inc.]에 기재되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 경구, 비강내, 설하, 안내, 경피, 비경구, 직장, 질, 흡입 또는 취입 투여용의 정제, 환제, 캡슐제, 카플렛(carplet), 겔캡(gelcap), 로젠지, 입제, 분제, 살균 비경구 용액제 또는 현탁제, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플제, 자동주사 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 또는 당해 조성물은 일주일에 1회 또는 한달에 1회 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있거나 근육내 주사용 제제로 제공될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐제, 카플렛, 겔캡, 로젠지, 입제 또는 분제와 같은 경구 투여용 고형 투여 형태(이들은 각각 즉시 방출, 서방출 및 지연 방출 제형을 포함한다)의 약제학적 조성물의 제조시, 희석제, 입제화제, 윤활제, 결합제, 활탁제, 붕해제 등을 포함하는 적합한 담체 및 부가제를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 경우에 따라, 정제를 표준 기술에 따라 당 피복, 젤라틴 피복, 필름 피복 또는 장 피복할 수 있다.
고형 투여 형태를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체(예를 들면, 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 점착방지제 및 활탁제와 같은 통상의 정제화 성분)와 혼합한다. 감미제와 방향제를 저작성 고형 투여 형태에 첨가하여 경구 투여 형태의 식감을 향상시킬 수 있다. 또한, 착색제 및 피복제를 고형 투여 형태에 첨가하거나 도포하여 약제의 확인을 용이하게 하거나 심미적으로 양호하게 할 수 있다. 이들 담체는 약제학적 활성 성분과 함께 제형화되어 치료학적 방출 프로파일을 지닌 정확하고 적합한 약제학적 활성 투여형을 제공한다.
경구, 국소 및 비경구 투여용 액상 투여 형태의 약제학적 조성물의 제조시, 통상의 약제학적 매질 또는 부형제를 사용할 수 있다. 따라서, 현탁액제(즉, 콜로이드, 유화액 및 분산액) 및 용액제와 같은 액상 단위 투여 형태의 경우, 약제학적으로 허용되는 습윤제, 분산제, 응집제, 증점제, pH 조절제(즉, 완충제), 삼투제, 착색제, 향료, 방향제, 방부제(즉, 미생물 성장 조절제 등) 및 액상 비히클을 포함하는 적합한 담체 및 부가제를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 위에 나열한 모든 성분들이 각각의 액상 투여 형태에 다 필요한 것은 아니다. 본 발명의 신규한 조성물뿐만 아니라 부형제 및 유사한 약제학적 비히클이 도입된 경구 투여용 또는 주사용 액상 투여 형태에는 수용액제, 적합하게 향미가 추가된 시럽제, 수성 또는 유성 현탁액제, 및 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩기름과 같은 식용유를 함유하는 유화액제가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
생물학적 실험 실시예
정신증 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 활성을 다음 실험 실시예로 평가하며, 당해 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이며 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1
DOI 유도된 헤드쉐이킹 모델
세로토닌계에 직접 또는 간접적으로 결함이 있는 특정 환자군에서의 정신증 장애 및 정신분열병을 치료하는 데 있어서 특정되지 않은 정신증 장애 치료제의 잠재적 효능을 평가하기 위한 모델로서 DOI의 설치류 투여 모델을 사용한다.
체중이 18 내지 21g인 숫컷 NIH 스위스 마우스를 미국 알라바마주 프랫빌 소재의 할란 스프라그 돌리 인코포레이티드(Harlan Sprague Dawley, Inc.)로부터 구입한다. 마우스를 21 내지 23℃의 주위 온도에서 12시간 주기로 명/암이 자동 조절되는 와이어망 케이지 속에 따로따로 넣는다. 모든 마우스에게 실험 기간을 제외하고는 5001 로덴트 챠우(Rodent Chow)[미국 몬태나주 브렌트우드 소재의 퓨리나 밀즈(Purina Mills) 제품]와 물을 무제한 공급한다. 실험실 동물 관리 기준(NIH발행 번호 제85-23호, 1985년 개정)을 따른다
DOI[미국 몬태나주 세인트 루이스 소재의 시그마사(Sigma)로부터 구입]를 염수에 용해시키고, pH 약 7.4로 중화시킨 다음, 체중 1kg당 10㎖의 용적으로 복막내 주입한다. 주입액은 각각의 실험 전 30 내지 45분에 새로이 제조한다. 메틸셀룰로오즈(시그마사, 0.5%)를 경구투여용 비히클로서 사용한다. 모든 실험은 하루중 오전 10시에서 오후 4시 사이에 수행한다. 마우스를 실험 전날 저녁에 금식시킨다.
화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 엔안티오머, 또는 비히클을 10㎍ 내지 100㎎/kg의 다양한 농도로 경구투여한다. 이어서, 화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 엔안티오머, 또는 비히클을 투여한지 45분 후에 염수 또는 DOI(5㎎/kg, 복막내)를 동물에 주사한다. DOI를 투여한 후 즉시 동물을 투명한 폴리카보네이트로 제조된 분리된 관찰 실린더(직경 27㎝, 깊이 55㎝)에 넣는다. 임의의 헤드쉐이킹(또는 경련) 횟수를 손에 쥐는 기계식 계수기를 사용하여 숙련가가 기록한다. 헤드쉐이킹 반응을 10분 동안 연속 계수한다.
DOI 유도된 헤드쉐이킹 모델 분석
모든 데이타를 평균±SEM으로 나타낸다. 비히클 그룹에서의 헤드쉐이킹 평균을 100%로서 나타낸다. 화학식 Ib 및 화학식 IIb의 엔안티오머로 처리된 그룹에서의 DOI 유도된 헤드쉐이킹을 비히클 그룹과 비교하여 억제율(%)로서 나타낸다. 스튜던트(Student) t 시험으로 유의적 차이에 대한 통계 분석을 실시한다.
비히클 그룹에서의 헤드쉐이킹 평균은 7.95±0.2로서, 382마리의 마우스에서 DOI(복막내) 5㎎/kg으로 일관되게 수득된다. 화학식 Ib의 엔안티오머는 DOI 유도된 헤드쉐이킹 빈도를 투여량과 독립적으로 100㎎/kg의 투여량에서 최대 억제율 76%로 억제한다. 덜 효능적이지만 유사한 효과가 화학식 IIb의 엔안티오머로 처리된 마우스에서 관찰되는데, 100㎎/kg의 투여량에서 DOI 유도된 헤드쉐이킹의 최대 억제율은 43%이다.
표 1은 실험 데이타(억제율)를 요약한 것이다(n은 그룹당 동물수이다)
투여량(㎎/kg) 화학식 Ib 화학식 IIb
억제율(%) n p값 억제율(%) n p값
0.01 11 6 0.20 1 6 0.50
0.1 20 6 0.08 11 6 0.25
1 41 6 <0.01 4 6 0.48
10 63 10 <0.001 41 6 <0.05
30 58 5 <0.01 36 6 <0.05
100 76 5 <0.001 43 6 <0.05
실시예 2
프리-펄스 억제 모델
프리-펄스 억제(PPI)에 대한 화학식 Ib의 엔안티오머의 회복 효과를 펜사이클리딘(PCP)의 분열성 PPI 효과와 비교한다. PCP는 사람에 있어서 광범위한 정신 이상 효과를 갖는 NMDA 길항제이다. PCP에 의해 유발된 PPI 분열은 클로자핀, 올란자핀 및 퀘티아핀과 같은 특정되지 않은 몇몇 정신증 장애 치료제에 의해 회복될 수 있다.
숫컷 스프라그 돌리 래트를 두 마리 또는 세 마리씩 그룹을 지워 온도 조절된 환경에서 12시간 주기의 명/암 조건하에 방치한다. 행동 시험할때를 제외하고는 동물에게 싱이와 물을 무제한 공급한다. 동물을 수일동안 매일 손을 대어 행동 분석 전에 핸들링에 대한 민감성을 없앤다.
SR-LAB 스타틀 시스템(Startle System)을 사용하여 청각 자극과 배경 소음 수준을 조절하고 놀람 반응(±1msec)을 모니터링한다. 반응의 평균 폭이 사용된 주요 의존 변수이다. 동물(n=20)을 단시간 매칭으로 측정된 기준 평균 PPI에 따라서 그룹짓는다. 기준 평균 PPI 시험은 약물로 시험하기 이틀전에 118dB에서 소음 크기 12를 40msec 이상 울린 다음 12dB에서 소음 크기 3을 40msec 이상 울리는 것으로 구성된다.
래트를 1㎎/kg 용적의 염수 중의 PCP(1.5㎎/kg, 피하)로 처리하기 110분 전에 화학식 Ib의 엔안티오머 5, 15 및 45㎎/kg(경구)으로 예비처리한다. 이후, 래트를 시험을 위해 각각의 놀람 챔버 속에 10분 동안 넣는다. 클로자핀(7.5㎎/kg)을 포지티브 대조군으로서 사용한다. 시험을 70dB의 배경 소음으로 수행한 다음, 다음 조건으로 이루어진 일련의 놀람 시험을 수행한다: 1) 40msec 이상 118dB의 소음 또는 2) 100msec의 간격으로 프리 펄스 시험(20msec 이상 118dB의 소음)한 후, 40msec 이상 118dB의 소음.
다수의 놀람 챔버로부터 데이타를 동시에 온라인으로 수집하고 스타뷰(Starview) 5.0 통계 패키지를 사용하여 분석한다. 당해 연구로부터의 결과는 45㎎/kg 이하의 화학식 Ib의 엔안티오머로 급성으로 처리하는 경우, PCP의 PPI분열성 효과를 현저히 차단할 수 없음을 나타낸다. 화학식 Ib의 엔안티오머는 또한 당해 연구에서 놀람의 정도를 투여량 의존적으로 질서있게 감소시키는데 부족하다.
상기 명세서는 본 발명의 원리를 설명을 위해 제공된 실시예로 교시하며, 본 발명의 실시 양태가 첨부되는 청구의 범위의 영역내의 모든 통상의 변형, 변화 및/또는 수정과 이의 등가물을 포함하는 것으로 이해한다.

Claims (22)

  1. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치료학적 유효량의 화합물을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 염소인 방법.
  3. 제1항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 수소로부터 선택되는 방법.
  5. 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머 또는 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 우세한 엔안티오머 혼합물의 치료학적 유효량을, 정신증 장애를 예방하거나 치료할 필요가 있는 대상에게 투여함을 포함하는, 정신증 장애의 예방 또는 치료 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
  6. 제5항에 있어서, X가 염소인 방법.
  7. 제5항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
  8. 제5항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 수소로부터 선택되는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 방법.
  10. 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 방법.
  11. 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머가 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머인 방법.
    화학식 Ia
    화학식 IIa
    위의 화학식 Ia 및 화학식 IIa에서,
    페닐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 X에서 치환되고,
    R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 각각 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 당해 C1-C4알킬은 치환되지 않거나 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 치환된다.
  12. 제11항에 있어서, X가 염소인 방법.
  13. 제11항에 있어서, X가 페닐 환의 오르토 위치에서 치환되는 방법.
  14. 제11항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6이 수소로부터 선택되는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 방법.
  16. 제11항에 있어서, 화학식 Ia 및 화학식 IIa로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 방법.
  17. 제5항에 있어서, 화학식 I 및 화학식 II로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머가 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 엔안티오머인 방법.
    화학식 Ib
    화학식 IIb
  18. 제17항에 있어서, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 90% 이상으로 우세한 방법.
  19. 제17항에 있어서, 화학식 Ib 및 화학식 IIb로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 엔안티오머가 약 98% 이상으로 우세한 방법.
  20. 제1항 또는 제5항에 있어서, 정신증 장애가 정신분열병, 정신분열형장애, 정신분열정동장애, 망상장애, 단기 정신증 장애, 공유 정신증 장애, 일반적 의학 질환으로 인한 정신증 장애, 물질로 인한 정신증 장애 및 원인 불명의 정신증 장애로부터 선택되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 정신분열병이 편집정신분열병, 파과정신분열병, 긴장정신분열병, 미분류정신분열병, 정신분열후 우울증, 잔류정신분열병, 단순 정신분열병 및 불특정 정신분열병으로부터 선택되는 방법.
  22. 제1항 또는 제5항에 있어서, 치료학적 유효량이 1회 투여당 약 0.01 내지 약 100mg/Kg인 방법.
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