CZ302412B6 - Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob - Google Patents
Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302412B6 CZ302412B6 CZ20032297A CZ20032297A CZ302412B6 CZ 302412 B6 CZ302412 B6 CZ 302412B6 CZ 20032297 A CZ20032297 A CZ 20032297A CZ 20032297 A CZ20032297 A CZ 20032297A CZ 302412 B6 CZ302412 B6 CZ 302412B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- schizophrenia
- disorders
- formula
- psychotic disorders
- dose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití karbamátové slouceniny zvolené ze souboru sestávajícího ze slouceniny vzorce Ib a IIb v terapeuticky úcinném množství pro výrobu léciva pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob, jako jsou schizofrenie, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, poruchy s bludy, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy, psychotické poruchy jež jsou dusledkem všeobecného zdravotního stavu, psychotické poruchy indukované látkou nebo jinak nespecifikované psychotické poruchy. Terapeuticky úcinné množství je prednostne od 0,01 do 100 mg/kg/dávka.
Description
Léčivo pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob
Oblast techniky
Vynález se týká použití určitých karbamátových sloučenin pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob. Přesněji je předkládaný vynález zaměřen na použití dále definovaných monokarbamátových nebo dikarbamátových sloučenin halogenovaného 2—fenyl—1,2— ethandiolu pro výrobu takových léčiv.
Dosavadní stav techniky
Psychotické poruchy jsou poruchy, které jsou charakterizovány zejména psychózou. Psychóza je zhoršení mentální funkce do té míry, že narušuje celkově schopnost jednotlivce zvládnout obvyklé životní požadavky. Podle Americké psychiatrické asociace psychóza znamená značně porušenou schopnost posuzovat realitu. Takovéto posuzování definuje existenci značné poruchy, pokud jednotlivci nesprávně vyhodnocují přesnost svých vjemů a myšlenek a činí nesprávné závěry o vnější realitě, i když jsou konfrontovány s důkazem opaku. Výraz psychotický je též na místě, pokud je chování jedince tak dezorganizované, že lze usuzovat na narušeného jedince, například z nekoherentní řeči, aniž by si toho byla osoba vědoma, že její řeč je nesrozumitelná nebo ze vzrušeného a dezorientovaného chování pozorovaného u fencyklidinové psychotické poruchy (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4. vyd., American Psychiatrie Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, sedmé vydání, svazek I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, str. 825, 2000).
Psychotické choroby zahrnují, nikoliv však s omezením, schizofrenii, schizofreniformní chorobu, schizoafektivní chorobu, poruchu s bludy, krátkou psychotickou chorobu, sdílenou psychotickou chorobu, psychotickou chorobu v důsledku obecného lékařského stavu, psychotickou chorobu indukovanou substancí nebo nijak nespecifikovanou psychotickou chorobu (Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, 4. vydání, American Psychiatrie Association, Washington, DC 1994).
Schizofrenie je jakákoliv ze skupiny psychotických chorob obvykle charakterizovaných ztrátou kontaktu s realitou, nelogickými způsoby myšlení, bludy a halucinacemi a doprovázených v různých stupních dalšími emočními poruchami, poruchami v chování nebo v myšlení (Schizophrenia, Decision Resources, lne., prosinec 2000). Dlouhodobá chronická mentální choroba schizofrenie vykazuje několik rysů, zahrnujících pozitivní a negativní symptomy, kognitivní deficity, nástup předčasné dospělosti a postupné zhoršování stavů. Pozitivní symptomy zobrazují deformaci nebo přebytek normálních funkcí (například zmatečná řeč, bludy, halucinace). Negativní symptomy na druhé straně zobrazují omezený rozsah normálního chování a emocí (například apatie, nevýřečnost a nesoulad nebo vyrovnání emočních odezev). Schizofrenie může být prezentována v různých formách, v závislosti na symptomech a příznacích. Variace schizofrenie zahrnují paranoidní schizofrenii, hebefrenní schizofrenii, katatonickou schizofrenii a nediferenciovanou schizofrenii a rovněž post-schizofrenickou depresi, reziduální schizofrenii, jednoduchou schizofrenii a nespecifikovanou schizofrenii.
Stále více je schizofrenie chápána jako komplex biologických chorob, kde geny hrají určitou úlohu (nikoli však výjimečnou) a kde vývoj mozku je pravděpodobně nenormální. Násobné abnormality byly prokázány v patofyziologii schizofrenie, včetně serotoninergních dysfunkcí a abnormální dopminergní transmise, což vede k poškození senzomotorových cest (Aghajanin GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J, Anderson Gm, Cook EH,
Pharmacogenetics and serotonin systém: initial studies and future directions, Eur, J. Pharmacoí, 2000, 410 (2-3); 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer a Patricia S. Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurent excitation by Dl receptors in prefrontal circuits, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 2001, 2. ledna; 98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhisher, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Kegeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman a Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2 receptor by dopamine in schizophrenia, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 5. června 2000, 97, 14, 8104-8109; a Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L., Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibitor models of sensomotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117— 154).
Sloučeniny, které mají různé účinky, včetně účinku antagonismu vůči receptorů 5-HT2A jsou účinnými antipsychotiky (Carlsson A, Waters N, Carlsson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95). Například, antipsychotická léčiva, jako je clozapin, olanzapin, quetiapin, risperidon, sertindol a ziprasidon jsou silnými antagonisty receptorů 5-HT2A (Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 199, 21 (2 Suppl), 106S-115S; a LiebermanJA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects ín schizophrenia, Biol. Psychiatry, t. prosince 1998, 44 (11), 1099— 1117).
DOI (hydrochlorid l-(2,5-dimethoxy-4-jodfenyl)-2-aminopropanu) je halucinogen mající vysokou aktivitu a selektivitu jako agonist vůči receptorům 5-HT2A/2C (Dowd CS, HerrickDavis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon RA, 1—[4—(3—Phenylakyl)phenyl]—2— aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Bull., 2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2,5-dimethoxy-4-iodphenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533-44). U zvířecího modelu cukání hlavy indukovaném DOI, podání DOI produkuje efekty v chování závislé na dávce, včetně cukání hlavou. Antipsychotika, jako je risperidon, haloperidol, clozapin a olanzapin antagonizují vliv DOI na chování způsobem, který je závislý na dávce. Celkově tyto údaje ukazují, že antipsychotická činidla, jako léčivá třída účinně blokují účiny DOI se selektivní účinností a že neantipsychotická činidlajsou obecně inaktivní (Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical antipsychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of l-[2,5-dimethoxy-4iodphenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533—14).
Zvířecí model prepulsní inhibice (PPI) (pří kterém dochází ke snížení reflexu vyplašení u dopaminem aktivovaných hlodavců, když počáteční stimul vyplašení předchází 30 až 500 msec slabými stimuly nebo prepulsí) předpovídá klinickou antipsychotickou sílu u skupiny schizofrenních pacientů, kteří měli dopaminergní deficity (Vollenweider, Franz X. a Geyer, MarkA., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507; Braff, D. L., Geyer, M. A. a Swerdlow, N. R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normál subjects, patient groups, and pharmacotogical studies, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M. A., Krebs-Thomson, K., Braff, D. L. a Swerdlow, N. R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensomotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154; a Cilia, J., Reavill, C., Hagan, J.J. a Jones, D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition deficits in rats, Psychopharmacology (BerYm, Ger.), 2001,156,2-3, 327-337).
Vzhledem k tomu, že schizofrenie je choroba mnoha-hlediskového původu, různé zvířecí modely, které se používaly k předpovědění účinnosti antipsychotického léčiva mohou napovídat, že léčivo má specifický mechanismus působení (například ovlivnění serotoninergní nebo dopaminergní transmise) u různých pacientů.
Substituované fenylalkylkarbamátové sloučeniny byly popsány v patentu US 3 265 727, Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) jako sloučeniny použitelné při léčbě centrálního nervového systému, které mají trankvilizační, sedativní a svalové relaxační vlastnosti a které mají obecný vzorec:
io
kde Rt je buď karbamát nebo alkylkarbamát obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku v alkylové skupině; R2 je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo hydroxyalkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; R3 je vodík nebo alkyl obsahující od 1 do 2 atomů uhlíku; a X může být halogen, methyl, methoxyskupina, fenyl, nitroskupina a aminoskupina.
Způsob pro indukci zklidnění svalové relaxace za použití karbamátů byl popsán v patentu US 3 313 692 Bossinger a kol. (uváděný zde jako odkaz) a tento způsob využívá sloučeniny obecného vzorce:
X
Rf—C—W—X,
R2 kde W znamená alifatickou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku, kde Rt znamená aroma25 tickou skupinu, R2 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku a X znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu a alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce:
O
I
-o—c—B, kde B znamená organickou aminovou skupinu skládající se z heterocyklu, ureidoskupiny a hydrazinové skupiny a skupiny -N(R3)2, kde R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující méně než 4 atomy uhlíku.
Opticky čisté formy halogenem substituovaných 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátů adikarbamátů byly též popsány v patentu US 6 103 759, Choi a kol. (který je zde uváděn jako odkaz) jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci poruch centrálního nervového systému, včetně křečí, epilepsie, mrtvice a svalového spasmu; a jako sloučeniny účinné pro léčbu a prevenci onemocnění centrálního nervového systému, konkrétně jako antikonvulziva, antiepileptika, neuroprotek40 tivní činidla a centrálně působící svalové relaxanty, mající obecný vzorec:
kde jeden z enantiomerů převládá a kde fenylový kruh je substituován jednou až pětkrát X, kde Xje atom halogenu vybraný z atomů fluoru, chloru, bromu nebo jodu a Rb R2, R3, Rf, R5 a R6 jsou každý vybrány z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, případně substituovaných fenylovou skupinou se substituenty vybranými ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkoxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu a kyanoskupinu. Pro sloučeniny výše uvedeného vzorce byly popsány čisté enantiomemí formy a enantiomemí vzorce byly popsány čisté enantiomemí formy a enantiomemí směsi, kde převládá jeden enantiomer, výhodně jeden enantiomer tvoří přibližně 90 % nebo více a nejlépe 98 % nebo více.
Halogenem substituované 2-fenyl-l,2-ethandiolmonokarbamátové sloučeniny obecného vzorce 1 nebo obecného vzorce 11 nebyly dosud popsány jako sloučeniny použitelné pro léčbu psycho15 tických chorob. Nové preklinické studie odhalily dříve nepoznané farmakologické vlastnosti, které naznačují, že sloučeniny vzorce Ib nebo vzorce lib jsou použitelné při léčbě psychotických chorob.
2» Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny vzorce lb a vzorce lib
v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob, kde psychotické choroby jsou zejména vybrány ze schizofrenie, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, poruchy s bludy, krátké psychotické poruchy, sdílené psychotické poruchy, psychotické poruchy jež je důsledkem všeobecného zdravotního stavu, psychotické poruchy indukované látkou nebo jinak nespecifikované psychotické poruchy.
Jako schizofrenie přichází v úvahu zejména paranoidní schizofrenie, hebefrenní schizofrenie, katatonická schizofrenie a nediferenciované schizofrenie, postschizofrenní deprese, reziduální schizofrenie, jednoduché schizofrenie a nespecifikované schizofrenie.
Pod pojmem terapeuticky účinné množství se rozumí zejména množství od 0,01 mg/kg/dávka do 100 mg/kg/dávka.
CZ 302412 Β6
Způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje použití enantiomerů vybraného ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce 1b a vzorce lib nebo enantiomemí směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce 1b a vzorce lib převládá. Pro enantiomemí směsi, ve které jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce 1b nebo vzorce lib převládá, výhodně platí, že jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib tvoří přibližně 90% nebo více. Výhodněji tvoří jeden enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce lib přibližně 98 % nebo více.
Mohou existovat další krystalické formy podle vynálezu a tyto formy spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Pro odborníka je jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu existují jako racemáty, enantiomery a enantiomemí směsi. Karbamátový enantiomer vybraný ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib a vzorce 11b obsahuje asymetrický chirální atom uhlíku v benzylické poloze, což je alifatický atom uhlíku sousedící s fenylovým kruhem (který je ve strukturních vzorcích označen hvězdičkou).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připraveny způsobem popsaným ve shora citovaném Bossingerově patentu US 3 265 728 (který je zde uváděn jako odkaz), Bossingerově patentu US 3 313 692 (který je zde uváděn jako odkaz) aChoi patentu US 6 103 759 (který je zde uváděn jako odkaz).
Předpokládá se, že definice jakéhokoliv substituentu nebo proměnné v určitém umístění v molekule je nezávislá na definici jinde v molekule. Je třeba si uvědomit, že substítuenty a substituce sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být vybrány odborníkem v oboru za podmínky, že jsou získány sloučeniny, které jsou chemicky stabilní a mohou být syntetizovány technikami známými v oboru a popsanými v tomto dokumentu.
Léčivo připravené podle vynálezu může kromě terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce Ib nebo lib obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič. Také se může jednat o léčivo obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce Ib nebo lib v kombinaci s jedním nebo více dalšími činidly použitelnými pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
Sloučenina vzorce 1b nebo lib nebo farmaceutický prostředek který je obsahuje mohou být podány jakýmkoliv běžným způsobem, zahrnující, nikoliv však s omezením, orální, pulmonámí, intraperitoneální (ip), intravenózní (iv), intramuskulámí (im), subkutánní (sc), transdermální, bukální, nasální, sublinguální, okulámí, rektální a vaginální podání. Dále, přímé podání do centrálního nervového systému může zahrnovat, nikoliv však s omezením, intracerebrální, intraventrikulární, intracerebroventrikulámí, intratekální, intracistemální, intraspinální nebo perispinálni způsoby podání pomocí intrakraniálních nebo intravertebrálních jehel nebo katétrů s pumpou nebo bez pumpy. Pro odborníka bude jasné, že jakákoliv dávka nebo frekvence podávání, která vede k terapeutickému efektu je vhodná pro použití podle předkládaného vynálezu.
Terapeuticky účinné množství sloučeniny vybrané ze skupiny, kterou tvoří sloučenina vzorce Ib nebo vzorce lib nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje může být přibližně od 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 100 mg/kg/dávku. Výhodně je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 25 mg/kg/dávku. Výhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg/dávku do přibližně 10 mg/kg/dávku. Nejvýhodněji je terapeuticky účinné množství od přibližně 0,01 mg/kg//dávku do přibližně 5 mg/kg/dávku. Proto je terapeuticky účinné množství aktivní složky na dávkovou jednotku (například tabletu, kapsli, prášek, injekci, čípek, čajovou lžičku a podobně) od přibližně 1 mg/den do přibližně 7000 mg/den pro subjekt, mající například průměrnou hmotnost 70 kg.
Dávky se nicméně mohou lišit podle požadavků subjektu (včetně faktorů spojených s léčeným subjektem, jako je vek, hmotnost, dietní stravování, síla přípravku, pokročilost onemocnění a způsob a doba podání) a na použití konkrétní sloučeniny vzorce Ib nebo vzorce Ub nebo farmaceutického prostředku, který je obsahuje.
Optimální dávky k podání mohou být snadno určeny odborníkem a budou v případě potřeby upravovány pro dosažení vhodné terapeutické hladiny. Může být použito denní podávání nebo podávání v určitých intervalech. Výhodně se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce lib nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje, podává pro léčbě psychotických chorob orálně nebo parenterálně.
Při léčení se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce 11b nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje, může podávat samostatně, v různých dobách během terapie nebo současně v dělené kombinované nebo současně v jedné kombinované formě. Výhodně se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce 11b nebo farmaceutický prostředek, který je obsahuje, podává v jedné denní dávce nebo může být celková denní dávka podána kontinuálním způsobem nebo v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Předkládaný vynález tak zahrnuje všechny takové metody a režimy podání, simultánní nebo alternované a termín „podání“ zahrnuje všechny takové formy podání.
Výraz „subjekt“ jak je zde použit, označuje jakéhokoliv živočicha, výhodně savce, nejvýhodněji člověka, který je objektem léčby, pozorování nebo pokusu.
Výraz „terapeuticky účinné množství“, jak je zde použit, označuje množství aktivní sloučeniny nebo farmaceutického činidla, které vyvolává biologickou nebo lékařskou odpověď ve tkáňovém systému, zvířeti nebo člověku, kde tato odpověď je zamýšlena výzkumníkem, veterinářem, lékařem nebo jiným klinickým pracovníkem a kde touto odpovědí je zmírnění příznaků léčeného onemocnění nebo poruchy.
Výraz „prostředek“ jak je zde použít, označuje produkt obsahující specifické složky ve specifických množstvích, stejně jako produkt, který vznikl, přímo nebo nepřímo, z kombinování specifických složek ve specifických množstvích.
Pro přípravu farmaceutického prostředku podle předkládaného vynálezu se sloučenina vzorce Ib nebo vzorce 11b, jako aktivní složka, důkladně smísí s farmaceutickým nosičem za použití standardních technik přípravy farmaceutických prostředků, kde uvedený nosič může mít různé formy, podle formy prostředku požadovaného pro podání (například podle toho, zda se jedná o orální nebo parenterální prostředek). Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče jsou dobře známé v oboru. Popis některých z těchto farmaceuticky přijatelných nosičů je uveden v The Handbook of Pharmaceutical Excipients, která je publikována American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain.
Způsoby přípravy farmaceutických prostředků jsou popsány v mnoha publikacích, jako je Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1—3, ed. Liberman a kol.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, ed. Avis a kol.;a Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, ed. Liberman a kol., publikoval Marcel Dekker, lne.
Výhodně je farmaceutický prostředek ve formě dávkových jednotek, jako jsou tablety, pilulky, kapsle, pastilky, gelové kapsle, granule, prášky, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, aerosolové nebo kapalné spreje, kapky, ampule, autoinjekční prostředky nebo čípky, které jsou určeny pro podání orálním, intranasálním, sublinguálním, intraokulámím, transdermálním, parenterálním, rektálním, vaginálním, inhalačním nebo insuflačním způsobem. Alternativně může být prostředek připraven ve formě vhodné pro podání jednou za týden nebo jednou za měsíc nebo může být připraven ve formě vhodné pro intramuskulámí injekci.
CZ 302412 Β6
Při přípravě farmaceutického prostředku v pevné dávkové formě vhodné pro orální aplikaci, jako je tableta, kapsle, granule nebo prášek (kde každá tato forma může být forma s okamžitým uvolňováním, načasovaným uvolňováním a zpomaleným uvolňováním) patří mezi vhodné nosiče aaditiva, nikoliv však s omezením, ředidla, granulační činidla, mazadla, pojivá, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost atd. Je-li to žádoucí, mohou být tablety potažené cukrem, želatinou, filmem nebo enterálním potahem, za použití standardních technik.
Při přípravě pevné dávkové formy se hlavní aktivní složka smísí s farmaceutickým nosičem (například s běžnými tabletovacími složkami, jako jsou ředidla, pojivá, adheziva, činidla podporující rozpadavost, mazadla, antiadhezivní činidla a kluzná činidla). Sladidla a aromáty mohou být přidány do žvýkatelných dávkových forem pro zlepšení chuti orální dávkové formy. Dále mohou být na pevné dávkové formy aplikovány barviva a potahy, aby se dosáhlo snadné identifikace léků a z hlediska estetických důvodů. Tyto nosiče se zpracují s farmaceuticky aktivním činidlem za získání přesné, vhodné dávky farmaceutického činidla s vhodným terapeutickým profilem uvolňování.
Při přípravě farmaceutického prostředku mající kapalnou dávkovou formu pro orální, lokální a parenterální podání mohou být použita jakákoliv obvyklá farmaceutická media nebo přísady. Pro kapalné dávkové formy, jako jsou suspenze (tj. koloidy, emulze a disperze) a roztoky patří mezí vhodné nosiče a přísady farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla, disperzní činidla, činidla způsobující vločkování, zahušťovací činidla, činidla upravující pH (tj. pufry), činidla upravující osmotický tlak, barviva, chuťová činidla, činidla upravující vůni, konzervační Činidla (tj. činidla kontrolující růst bakterií) a kapalná vehikula. Ne všechny složky uvedené shora jsou nutné pro každou dávkovou formu. Kapalné formy, ve kterých mohou být nové přípravky podle předkládaného vynálezu obsaženy pro orální nebo injekční podání zahrnují, nikoliv však s omezením, vodné roztoky, vhodně ochucené sirupy, vodné nebo olejové suspenze a ochucené emulze s poživatelnými oleji, jako je olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo podzemnicový olej, stejně jako elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Příklady provedení vynálezu
Biologický experimentální příklad
Aktivity sloučeniny vzorce Ib a vzorce Ilb pro použití v prevenci nebo léčbě psychotických chorob se hodnotily v následujícím experimentálním příkladu, který je pouze ilustrativní a v žádném případě neomezuje rozsah vynálezu.
Příklad 1
Model cukání hlavy, indukovaný DOI
Podání DOI hlodavcům se používá jako model pro zkoumání potenciální účinnosti atypických antipsychotik při léčbě psychóz a schizofrenie u určitých pacientů s přímými nebo nepřímými defekty v serotoninovém systému.
Savci myší NIH Swiss o hmotnosti 18 až 21 g byly současně dodány od Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL). Byly jednotlivě umístěny do drátěných klecí soky při teplotě 21 až 23 °C s automaticky nastaveným 12 hodinovým cyklem světlo/tma. Všechny krysy měly volný přístup k potravě 5001 Rodent Chow (Purina Mills, Brentwood, MO) a vodě, vyjma experimentálního běhu. Byly dodržovány principy péče o laboratorní zvířata (publikace NIH č. 85-23, revidováno 1985).
DO1 (dodáno od Sigma, St. Louis, MO) se rozpustí ve fyziologickém roztoku, neutralizuje se na pH cca 7,4 a injektuje se ip v objemu 10 ml/kg tělesné hmotnosti. Injekční roztok se připraví čerstvý 30 až 45 minut před každým experimentem. Jako orální dávkovači vehikulum se použije methy (celulóza (0,5% Sigma). Všechny experimenty se provádějí během dne mezi 10 hod. dopoledne a 4 hodinou odpoledne. Večer před experimentem zvířata nedostanou potravu.
Orálně se podá enantiomer vzorce lb, vzorce lib nebo vehikulum v různých koncentracích v rozsahu od 10 pg až 100 mg/kg. 45 minut po podání vehikula nebo enantiomerů vzorce lb nebo lib se zvířata injektují buď fyziologickým roztokem nebo DOI (ip 5 mg/kg). Bezprostředně po podání DOI se myši umístí do izolovaných pozorovacích válců zhotovených z průhledného polykarbonátu (25 cm v průměru a 55 cm hloubka). Počet náhodných cuknutí hlavy (nebo škubnutí) zaznamená zkušený pozorovatel za použití mechanického čítače. Odezvy na cukání hlavy byly počítány v následujících 10 minutových periodách.
Analýza modelu na škubání hlavou indukovaný DOI
Všechna data jsou uváděna jako střední ± SEM. Průměr škubání hlavou u skupiny ošetřené vehikulem se vyjádří jako 100 %. Škubání hlavou indukované DOI u skupin ošetřených enantiomerem vzorce lb a vzorce lib se vyjádří jako procento potlačení ve srovnání se skupinou ošetřenou vehikulem. Statistické analýzy výrazné diference byly provedeny podle testu Student t.
Průměr u škubání hlavou u skupiny ošetřené vehikulem byl 7,95 ± 0,2, shodně získaný s 5 mg/kg DOI (ip) u 382 myší. Enantiomer vzorce lb potlačí frekvenci cukání hlavou indukované DOI, kteráje závislá na dávce s maximálním potlačením ve výši 76 % při dávce 100 mg/kg. Podobné účinky, ale méně silné jsou pozorovány u myší ošetřených enantiomerem obecného vzorce lib, mající maximální potlačení cukání hlavou indukované DOI 43 % při dávce 100 mg/kg.
Tabulka 1 shrnuje experimentální data (n je počet zvířat ve skupině):
Tabulka 1 % inhibice
| Dávka mg/kg | Vzorec lb | Vzorec lib | ||||
| % inhibice | n | hodnota p | % inhibice | n | hodnota p | |
| 0,01 | 11 | 6 | 0,20 | 1 | 6 | 0,50 |
| 0,1 | 20 | 6 | 0,08 | 11 | 6 | 0,25 |
| 1 | 41 | 6 | <0,01 | 4 | 6 | 0,48 |
| 10 | 63 | 10 | <0,001 | 41 | 6 | <0,05 |
| 30 | 58 | 5 | <0,01 | 36 | 6 | <0,05 |
| 100 | 76 | 5 | <0,001 | 43 | 6 | <0,05 |
Příklad 2
Prepulsní inhibiční model
Obnovovací účinek enantiomerů vzorce lb na prepulsní inhibici (PPI) se porovnává k rušivému účinku fencyclidinu (PCP) na PPI. PCP je antagonist NMDA mající široký rozsah psychotomiCZ 302412 Β6 metických účinků u lidí. Narušení PPI způsobené PCP může být obnoveno některými atypickými antipsychotiky, jako je clozapin, olanzapin a quetiapin.
Samci krys Sprague-Dawley byly umístěny ve skupinách po 2 až 3 a byly udržovány v teplotně regulovaném prostředí 12 hod.: 12 hod. v cyklu tma/světlo. S výjimkou během testu na chování měla zvířata volný přístup k potravě a vodě. Zvířata byla denně manipulována po dobu několika dnů, aby se znecitlivěla vůči manipulačnímu stresu před analýzou na chování.
K regulaci sluchového stimulu a prostředí úrovně šumu a ke sledování odezvy na plašení (± 1 msec.) se použije SR-LAB Startle System. Průměrná amplituda odezvy byla hlavní závislá. Zvířata (n = 20) se seskupí podle základní linie střední hodnoty PPI stanovené v krátké zkoušce. Testování základní linie střední hodnoty PPI se skládá ze 12 zvukových rázů při 118 dB[A] v průběhu 40 msec časové periody, načež se provedou 3 zvukové rázy při 12 dB[A] v průběhu 40 msec časové periody dva dny před testováním léčivem.
Krysy se předem ošetří s enantiomerem vzorce lb v dávkách 5, 15 a 45 mg/kg (p.o.) 110 minut před podáním PCP (1,5 mg/kg, s.c.) ve fyziologickém roztoku v objemu 1 ml/kg. Krysy se umístí o 10 minut později do individuálních klecí pro testování poplašení. Jako pozitivní kontrola se použije clozapin (7,5 mg/kg). Testování se provádí v prostředí s šumem 70 db[A], načež následuje série zkoušek na poplašení, která se skládá z několika podmínek: 1) zvukové rázy 118 dB[A] během 40 msec časové periody, nebo 2) 118 dB hlukové rázy během 40 msec časové periody předcházející prepulsy (118 dB[A] hlukové rázy během 20 msec časové periody) při 100 msec intervalech.
Data se sbírají oline současně z klecí na poplašení a analyzují se za použití programu Statview 5.0. Výsledky z této studie ukazují, že akutní léčba s enantiomerem vzorce lb do 45 mg/kg neblokuje výrazně rušivé efekty PCP na PPI. Enantiomer vzorce lb rovněž postrádá normální průběh redukce poplašení závislý na dávce.
I když shora uvedený popis uvádí základy předkládaného vynálezu s příklady, kteréjsou uvedeny pouze pro ilustraci, je třeba vzít v úvahu, že praktické využívání vynálezu zahrne všechny obvyklé variace, adaptace a/nebo modifikace spadající do rozsahu následujících nároků ajejich ekvivalentů.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Použití karbamátové sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího ze sloučeniny vzorce lb a vzorce libOVzorec lib io v terapeuticky účinném množství pro výrobu léčiva pro prevenci nebo léčbu psychotických chorob.
- 2. Použití podle nároku 1, kde psychotické choroby jsou vybrány ze schizofrenie, schizofreniformní poruchy, schizoafektivní poruchy, poruchy s bludy, krátké psychotické poruchy, sdílené is psychotické poruchy, psychotické poruchy jež je důsledkem všeobecného zdravotního stavu, psychotické poruchy indukované látkou nebo jinak nespecifikované psychotické poruchy.
- 3. Použití podle nároku 2, kde schizofrenie se vybere zparanoidní schizofrenie, hebefrenní schizofrenie, katatonické schizofrenie a nediferenciované schizofrenie, postschizofrenní deprese,20 reziduální schizofrenie, jednoduché schizofrenie a nespecifikované schizofrenie.
- 4. Použití podle nároku 1, kde terapeuticky účinné množství je od 0,01 mg/kg/dávka do 100 mg/kg/dávka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27188901P | 2001-02-27 | 2001-02-27 | |
| US10/081,761 US6541513B2 (en) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032297A3 CZ20032297A3 (cs) | 2004-06-16 |
| CZ302412B6 true CZ302412B6 (cs) | 2011-05-04 |
Family
ID=26765939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032297A CZ302412B6 (cs) | 2001-02-27 | 2002-02-21 | Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6541513B2 (cs) |
| EP (1) | EP1401424B1 (cs) |
| JP (1) | JP4276841B2 (cs) |
| KR (1) | KR100886578B1 (cs) |
| CN (1) | CN1262271C (cs) |
| AR (1) | AR032876A1 (cs) |
| AT (1) | ATE346597T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002242296B2 (cs) |
| BR (1) | BR0207829A (cs) |
| CA (1) | CA2439480C (cs) |
| CZ (1) | CZ302412B6 (cs) |
| DE (1) | DE60216457T2 (cs) |
| DK (1) | DK1401424T3 (cs) |
| ES (1) | ES2275844T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0303342A3 (cs) |
| IL (2) | IL157588A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007722A (cs) |
| NO (1) | NO20033801L (cs) |
| NZ (1) | NZ527991A (cs) |
| PL (1) | PL365021A1 (cs) |
| PT (1) | PT1401424E (cs) |
| RS (1) | RS51056B (cs) |
| RU (1) | RU2302240C2 (cs) |
| TW (1) | TWI251486B (cs) |
| WO (1) | WO2002067927A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ523851A (en) * | 2000-07-21 | 2004-09-24 | Ortho Mcneil Pharm Inc | A method for use of carbamate enantiomers in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain |
| DE60220043T2 (de) * | 2001-02-27 | 2008-01-10 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamatverbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neurodegenerativen störungen |
| DK1399144T3 (da) * | 2001-02-27 | 2006-07-24 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatforbindelser til anvendelse ved forebyggelse eller behandling af angstforstyrrelser |
| MXPA04000554A (es) | 2001-07-16 | 2005-02-17 | Johnson & Johnson | Compuestos de carbamato para utilizarse en la prevencion o tratamiento del dolor neuropatico y el dolor asociado con la cefalea acuminada y migranosa. |
| WO2005107719A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Sandoz Ag | Pharmaceutical composition comprising hydrophobic drug having improved solubility |
| ATE538784T1 (de) * | 2005-07-26 | 2012-01-15 | Sk Biopharmaceuticals Co Ltd | Verfahren zur behandlung von substanzbedingten erkrankungen |
| WO2008055022A2 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Carbamate compounds for use in treating depression |
| AU2007313911A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Treatment of Pervasive Developmental Disorders |
| US8609849B1 (en) | 2010-11-30 | 2013-12-17 | Fox Chase Chemical Diversity Center, Inc. | Hydroxylated sulfamides exhibiting neuroprotective action and their method of use |
| WO2014142477A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. | Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes |
| KR101758543B1 (ko) | 2013-03-12 | 2017-07-14 | (주)바이오팜솔루션즈 | 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 신경가스에 의한 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3313692A (en) * | 1958-04-21 | 1967-04-11 | Armour Pharma | Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates |
| US3265728A (en) * | 1962-07-18 | 1966-08-09 | Armour Pharma | Substituted phenethyl carbamates |
-
2002
- 2002-02-21 NZ NZ527991A patent/NZ527991A/en unknown
- 2002-02-21 CZ CZ20032297A patent/CZ302412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-21 IL IL15758802A patent/IL157588A0/xx unknown
- 2002-02-21 EP EP02707927A patent/EP1401424B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 WO PCT/US2002/006119 patent/WO2002067927A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 CA CA2439480A patent/CA2439480C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 MX MXPA03007722A patent/MXPA03007722A/es active IP Right Grant
- 2002-02-21 DE DE60216457T patent/DE60216457T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 ES ES02707927T patent/ES2275844T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 KR KR1020037011292A patent/KR100886578B1/ko active IP Right Grant
- 2002-02-21 PL PL02365021A patent/PL365021A1/xx unknown
- 2002-02-21 PT PT02707927T patent/PT1401424E/pt unknown
- 2002-02-21 RU RU2003128983/14A patent/RU2302240C2/ru active
- 2002-02-21 CN CNB028089235A patent/CN1262271C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-21 HU HU0303342A patent/HUP0303342A3/hu unknown
- 2002-02-21 RS YUP-675/03A patent/RS51056B/sr unknown
- 2002-02-21 AU AU2002242296A patent/AU2002242296B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 AT AT02707927T patent/ATE346597T1/de active
- 2002-02-21 DK DK02707927T patent/DK1401424T3/da active
- 2002-02-21 US US10/081,761 patent/US6541513B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 BR BR0207829-5A patent/BR0207829A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-21 JP JP2002567294A patent/JP4276841B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-27 AR ARP020100702A patent/AR032876A1/es unknown
- 2002-03-05 TW TW091103972A patent/TWI251486B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-26 NO NO20033801A patent/NO20033801L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-26 IL IL157588A patent/IL157588A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492930A (en) * | 1994-04-25 | 1996-02-20 | Schering Corporation | Method and formulation for treating CNS disorders |
| US6103759A (en) * | 1996-01-16 | 2000-08-15 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1, 2-ethanediol |
| US6127412A (en) * | 1996-01-16 | 2000-10-03 | Sk Corporation | Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101783632B1 (ko) | 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법 | |
| JP5024635B2 (ja) | 睡眠覚醒障害の治療 | |
| ES2433080T3 (es) | Inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina-serotonina para el tratamiento del síndrome de fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y dolor | |
| ES2392542T3 (es) | Selurampanel | |
| KR101199499B1 (ko) | 물질 관련 장애를 치료하는 방법 | |
| RU2653408C2 (ru) | Способы лечения биполярного расстройства | |
| CN102065858A (zh) | 使用唑尼沙胺和阿坎酸治疗阿尔茨海默病和相关病症的组合组合物 | |
| CN101842010A (zh) | 使用抗精神病的组合治疗产品来治疗精神分裂症的方法和组合物 | |
| WO2004110387A2 (en) | Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery | |
| CZ302412B6 (cs) | Lécivo pro prevenci nebo lécbu psychotických chorob | |
| JP2009520030A (ja) | 躁病および双極性障害を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 | |
| CA3225008A1 (en) | Safer psychoactive compositions | |
| AU2002242296A1 (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders | |
| KR20230157430A (ko) | Cns 및 전신 질병을 치료하기 위한 line-1 억제제 | |
| CN116687906A (zh) | ANAVEX2-73的对映体及其在治疗阿尔海默氏病和其他由σ1受体调节的疾病中的用途 | |
| CZ20032300A3 (cs) | Léčivo pro prevenci nebo léčbu bipolárních chorob | |
| EP1482921A1 (en) | Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) | |
| US20230201150A1 (en) | The combination of acetyl leucine and 4-aminopyridine or acetazolamide for treating ataxia | |
| ZA200307469B (en) | Carbamate compounds for use in preventing or treating psychotic disorders. | |
| RU2508106C2 (ru) | Способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии | |
| CA2498735C (en) | Treatment of basal ganglia-related movement disorders with 2,3-benzodiazepines | |
| WO2024006841A2 (en) | Compositions for weight loss and cancer treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110724 |