KR20090080105A

KR20090080105A - 전반적 발달 장애의 치료방법

Info

Publication number: KR20090080105A
Application number: KR1020097011061A
Authority: KR
Inventors: 마갈리 하스
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2006-10-31
Filing date: 2007-10-15
Publication date: 2009-07-23
Also published as: GT200900112A; CN101568333A; CO6180427A2; US20080103199A1; BRPI0718323A2; IL198488A0; CA2667909A1; NO20092019L; NI200900074A; WO2008054984A1; EP2089011A1; ZA200903772B; JP2010508354A; MX2009004798A; AU2007313911A1; EA200970435A1

Abstract

본 발명은 본 명세서에서 정의되고 하기에서 나타낸 화학식 1 및/또는 화학식 2의 하나 이상의 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)의 치료방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 2

본 발명은 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달장애(PDDs)를 치료하는 방법과 관련되며, 단일-치료 및 다르게는, 적어도 하나의 부가적인 정신 활성 약물과의 병용치료를 포함한다.

카바메이트, 전반적 발달장애(PDDs), 정신 활성 약물

Description

전반적 발달 장애의 치료방법{TREATMENT OF PERVASIVE DEVELOPMENTAL DISORDERS}

본 명세서는 미국 가출원 제60/863,595호(출원일: 2006. 10. 31.)에 대한 35 U.S.C 119(e)에 의한 우선권을 주장한다. 전술한 미국 특허 출원과 관련되어 개시된 모든 사항은 본 명세서에서 모든 목적을 위해 참고문헌으로서 포함되어 있다.

본 발명은 자폐증을 포함하는 전반적 발달 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 특정 카바메이트 화합물의 용도와 관련된다.

전반적 발달 장애(PDDs)는 사회적 상호작용 및 의사소통 기술(DSM-IV-TR)을 포함하는 여러가지 발달 분야에 있어서의 심각하고도 전반적인 장애로 특징되는 신경학적 장애의 한 범주이다. PDD 하의 다섯 가지 장애는 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-Not Otherwise Specified, PDD-NOS)이다. 이들 장애 각각에 대한 구체적인 진단 기준은 미국 정신의학 협회(APA)에 의해 배포된 정신 장애의 진단 및 통계적 편람(DSM-IV-TR) 내에서 발견될 수 있다.

가장 일반적인 전반적 발달 장애, 자폐증은 대략 200명이 탄생하면 추산하건대 1명 정도 걸린다. 실제로, 2003-2004년 현재로, 150만명 수의 미국인이 어떤 형 태의 자폐증을 가지고 있는 것으로 여겨진다. 그러한 수는 미국 교육부서 및 다른 정부 기관으로부터의 통계를 기반으로 하건데, 년당 10~17%의 증가율로 나타나 오름세에 있다. 이러한 성장률에 따라, ASA는 향후 10년 내, 자폐증의 보급이 쉽게 400만명의 미국인에 육박할 것이라고 추산한다.

자폐증은 무엇보다도 사회적 상호작용 및 의사소통 기술 측면에서 뇌의 정상적인 발달을 방해하는 복잡한 발달 장애이다. 전형적으로 생애의 초기 3년 동안 일어나며, 뇌의 기능에 영향을 주는 신경학적 장애의 결과이다. 전형적으로, 자폐증 아이 및 어른은 언어적 및 비언어적 의사소통, 사회적 상호작용 및 여가 또는 놀이 활동에 있어서 어려움을 겪는다.

자폐증의 전체적인 빈도는 대부분의 경우, 전세계적으로 일관된다. 실제로 자폐증은 인종, 종족 또는 사회적 범주 및 가계 소득, 생활 양식 및 교육 수준 중 어느 것도 자폐증 발생의 가능성에 영향을 주지 않는 것으로 알려졌다. 그러나 여자보다는 남자에게서 4배 정도 보다 만연되는 것으로 밝혀져 왔다.

1943년 레오 칸너(Leo Kanner) 박사가 처음으로 기술한 이후로, 자폐증에 대한 이해는 굉장히 성장해왔다. 비록 자폐증이 특정 행동 경향에 의해 정의되지만, 그것의 증상과 특성은 온화한 것에서부터 심한 것에 이르기까지 다양한 조합으로 나타날 수 있다는 점에서, 광범위한 장애이다. 따라서, 자폐증 아이 및 어른은 어떤 심각한 정도에 따라 어떤 행동들의 조합을 보일 수 있다. 둘다 같은 진단을 받은, 두 개체는 가지각색의 기술을 가질 수 있고 매우 다른 행동을 보일 수 있다. 단지 약하게 걸린 개체들은 언어 및 의사소통에 있어서는 약간의 지연을 보일 수 있으며, 사회적 상호 작용 측면에서는 더 큰 문제에 직면할 수 있다. 예를 들어, 개체는 의사소통을 시작하거나/하고 유지하는 데 어려움을 겪을 수 있다. 자폐증 아이 또는 어른에 의한 의사소통은 종종 다른 것들을 말하는 것(예를 들어, 다른 사람들에 의한 대화 참여의 시도가 계속됨에도 불구하고 좋아하는 대상에 대해서만 혼잣말을 하는 것)으로 나타난다.

자폐증이 독특한 방식으로 정보를 처리하고 반응하는 것들의 원인이 되는 것 같다. 자폐증을 포함하는 PDDs를 갖는 일부 개체에서, 공격적이고/이거나 자해 행동이 나타날 수 있다. ASA에 의해 확인되었듯이, 다음의 특색은 자폐증에 걸린 사람에게서 나타날 수 있다: 동일한 것에 대한 고집 또는 변화에 대한 저항; 요구를 표현하는 데 있어서의 어려움; (즉, 단어 대신에 제스처 또는 지적 행동의 사용); 정상적이고 반응적인 언어 대신에 단어 또는 문구의 반복; 다른 사람들에게는 분명하지 않은 이유에 의한 웃음, 울부짖음, 고통의 표현; 혼자 있는 것의 선호 또는 무관심한 태도; 짜증; 다른 사람들과 섞이는 데 있어서의 어려움; 껴안거나 껴안아지는 것을 원하지 않음; 시선 마주침이 적거나 없음; 정상적인 교육 방법에의 둔감성; 이상한 행동의 유지; 물체 돌리기; 물체에 대한 부적절한 애착; 고통에 대한 외견상 지나친 민감성 또는 둔감성; 위험에 대한 공포가 없음; 현저한 육체적인 과활동성 또는 극도의 저활동성; 불균형한 엄청난/예민한 운동 기능; 및/또는 언어 신호에 대한 무반응성(즉, 청력 시험에서 정상 범위임에도 귀머거리처럼 행동).

자폐증에 걸린 개체의 경우, 감각 통합 문제가 일반적이다. 특히, 그들의 감각은 과활동성이거나 저활동성일 수 있다. 키위의 잔털이 실제로 고통스러움으로 경험될 수 있고; 달콤한 과일향이 반사적 구역질의 원인이 될 수 있다. 자폐증을 가진 일부 아이 및 어른은 특히 소리에 민감하여 대부분의 평범한 일상적인 소음조차 고통스러울 수 있다.

자폐증의 원인이 단일하게 알려진 것은 없지만, 일반적으로 뇌 구조 또는 기능에 있어 비정상에 의해 발생하는 것으로 인정되고 있다. 자폐성 대 비자폐성 아이의 뇌 형태와 구조는 뇌 스캔으로 봤을 때, 차이를 나타낸다. 현재, 수많은 다른 이론만큼이나 유전, 유전학과 의학적 문제들 사이의 관련성이 연구자들에 의해 조사되고 있다. 장애의 유전학에 기반한 이론은 많은 가계에서, 자폐증 양식 또는 관련된 장애가 나타난다는 사실에 의해 뒷받침된다. 자폐증을 유발하는 것으로 확인된 유전자가 없지만, 연구자들은 자폐성 아이가 유전받은 유전자 코드의 비정규적 단편을 찾고 있다. 연구자들이 아직 자폐증을 진행시키는 원인이 되는 단일한 계기를 확인하지 못했지만, 일부 아이들은 또한 자폐증 감수성을 타고나는 것으로 나타났다.

다른 연구자들은 어떤 조건하에서 불안정한 유전자 무리가 뇌 발달을 저해하여 자폐증에 이르게 할 수 있는 가능성을 조사하고 있다. 여전히 다른 연구자들은 바이러스 감염, 대사 불균형 및 환경적 화합물에의 노출과 같은 환경적 요소뿐만 아니라 임신 또는 분만 기간에서의 문제에 대해서 조사하고 있다.

ASA에 따르면, 자폐증은 취약 X 증후군(Fragile X syndrome), 결정 경화증, 선천성 풍진 증후군 및 미치료된 페닐케톤뇨증(PKU)을 포함하는 어떤 의학적 조건을 가진 개체에 대해 기대보다 더 자주 발생하는 경향이 있다. 임신 동안 섭취된 일부 유해한 물질 또한 자폐증의 증가 위험성과 관련된다.

2002년 초기, 독성 물질 질병등록국(The Agency for Toxic Substances and Disease Registry, ATSDR)은 위험성 있는 화합물 노출에 대한 문헌조사를 하였고 자폐증과 관련된 협회 차원의 어떠한 설득력 있는 증거도 찾을 수 없었다; 하지만 매우 제한된 연구였고 더 행해질 필요가 있다.

이유가 무엇이든, 부모는 나쁜 육아에 의해 자폐증이 발생되는 것이 아님을 보장받는 것을 통해 안심할 수 있다. 자폐증 및 PDD를 겪는 아이는 장애를 가지고 태어나거나 그것이 진행될 가능성을 가지고 태어난다. 아이의 성장과 관련된 어떤 알려진 정신적 요소도 자폐증을 일으키는 것으로 나타나지 않는다. 앞서 말한 내용 및 출원자의 지식하에서는, 자폐증에는 치료제가 없다. 그러나 다른 이상을 개선시키는 수많은 약제가 있고, 과활동성, 충동성, 집중 장애 및 걱정과 같은 자폐증에 걸린 개체에게서 종종 발견되는 제한된 수의 증상이나 행동을 치료하는 데 다소 도움이 되는 것으로 알려져왔다. 자폐증 관련 증상을 치료하는 데 사용되는 약제의 예는 자폐증에서 종종 나타나는 우울증, 강박적 행동 및 걱정에 효과적인 세로토닌 재흡수 저해제(예로서, 클로미프라민(Anafranil), 플루복사민(Luvox) 및 플루옥세틴(Prozac))를 포함한다. 연구는 이들이 반복적 행동의 빈도와 강도를 감소시킬 수 있고 화, 짜증, 공격적 행동을 감소시킬 수 있다. 일부 아이들은 시선 맞추기 및 응답에 있어서 향상을 보인다. 엘라빌, 웰버트린, 발륨, 아티반 및 자낙스와 같은 다른 약물은 더 많은 연구가 행해질 필요가 있긴 하나, 행동적 증상을 감소시키는 역할을 할 수 있다.

과거 35년간, 가장 널리 연구된 자폐증에 있어서의 정신약리학적 약물은 항-정신병 의약이었다. 원래 정신분열증을 치료할 목적으로 개발되었으나, 이들 약물은 자폐아의 과활동성, 상동행위, 위축 및 공격성을 감소시키는 것으로 알려져왔다. FDA에 의해 승인된 4개의 약물은 클로자핀(Clozaril), 리스퍼리돈(Risperdal), 올란자핀(Zyprexa) 및 쿠에티아핀(Seroquel)이다. 그러나, 리스퍼리돈만이 자폐증을 가진 어른에 대한 통제된 연구하에서 조사되었다. 불행하게도, 항우울제처럼 이들 약물 모두, 제한되는 것은 아니나 진정 작용을 포함하는 반대의 부작용을 가진다. 부가적으로 항-정신병 의약은 영구적일 수 있는 지발성 안면마비(Tardive Dyskinesia)를 포함하는 일시적이고/이거나 존속적인 활동 장애를 유도할 수 있다.

ADHD를 갖는 아이의 과활동성을 치료하는 데 사용되는 리탈린, 아데랄 및 덱세드린과 같은 각성제는 또한 자폐증을 갖는 아이를 위해 처방될 수 있다. 비록 연구가 거의 되어 있지 않지만, 이들 약물은 집중력을 증가시키고 자폐증에 있어서, 특히 고기능아(higher-functioning children)에 대해 충동성 및 과활동성을 감소시킨다. 불행하게도, 반대적인 행동성 부작용이 종종 관찰된다.

위에서 확인된 의약 중 많은 것들이 자폐증을 가진 개체에서 종종 발견되는 제한된 증상과 행동을 치료하는 데 일부 도움이 되는 것으로 나타나지만, 다양한 부작용이 그러한 치료와 연관된다.

따라서 상기 기술된 치료의 잠재적 부작용을 갖지 않는 의약의 효과량을 투여함으로써 자폐증의 행동적 발현을 치료하는 부가적인 방법을 제공하는 것이 요구된다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 적어도 한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, DSM-IV-TR에 있어 PDD 내에서 나열되는 다섯 가지 장애, 즉 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애를 치료하는 방법과 연관된다:

화학식 1 화학식 2

여기서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고,

여기서 C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환되며,

여기서 페닐은 치환되지 않거나 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 니트로, 시아노 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체로 치환되며,

여기서 아미노는 임의로 C₁-C₄ 알킬로 일치환되거나 이치환되고, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명의 구체예는 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함하며, 여기서 X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.

특정 구체예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소 또는 염소로부터 선택된다.

다른 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, X₁은 염소이고 X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소이다. 또 다른 구체예에서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소이다.

본 발명은 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)를 치료하기 위한 화학식 1 또는 화학식 2의 광학이성질체를 제공한다. 특정 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 이들의 단일 광학이성질체의 형태일 것이다. 다른 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 한 광학이성질체가 다른 광학이성질체에 비해 더 우세한 광학이성질체 혼합물의 형태일 것이다.

또 다른 측면에서, 한 광학이성질체는 약 90% 이상의 범위로 더 우세하다. 더 나아간 측면에서 한 광학이성질체는 약 98% 이상의 범위로 더 우세하다.

본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 적어도 한 화합물을 포함하는 예방적 또는 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 여기서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬로부터 선택되며; X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된다.

예시가 되는 발명은 상기 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물 중 어느 것의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)의 치료방법이다.

도 1: DSR 기구

도 2: 공급기에서 소모된 시간에 대한 복종적인 쥐의 화합물 #7 및 플루옥세틴 치료 효과

도 3: 쥐 쌍들 내에서 지배성 수준에 대한 화합물 #7의 효과

도 4: 공급기에서 소모된 시간에 대한 지배적인 쥐의 화합물 #7 및 리튬 치료 효과

도 5: 쥐 쌍들 내에서 지배성 수준에 대한 화합물 #7 및 리튬의 효과

본 발명은 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트를 함유하는 조성물의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)의 치료방법에 관한 것이다.

본 발명의 카바메이트 화합물

본 발명에 따른 대표적인 카바메이트 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 갖는 것들을 포함한다.

여기서 C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환되며,

본 명세서에서 사용되는 "C₁-C₄ 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 비치환된 지방족 탄화수소를 지칭한다. 특히, 임의로 치환된 지방족 탄화수소는 "알킬"의 정의 내에 포함된다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, C₁-C₄ 알킬 은 치환되지 않거나 페닐로 치환된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "페닐"은 단독으로 사용되거나 다른 그룹의 일부로서 사용되며, 6개의 탄소 원자를 가진 치환되거나 비치환된 방향족 탄화수소 고리로서 정의된다. 특히 임의로 치환된 페닐 그룹은 "페닐"의 정의 내에 포함된다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구체예에서, "페닐" 그룹은 치환되지 않거나 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고 X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 염소 또는 수소이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

본 발명의 화합물의 치환체 및 치환 양식은 화학적으로 안정하고, 본 명세서에서 제공되는 방법 뿐만 아니라 당업계에서 알려진 기술에 의해 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자들에 의해 선택되어질 수 있음이 명백하다.

대표적인 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트는 예를 들어 다음 화학식 3 내지 8의 화합물을 포함한다:

본 발명의 방법에서 사용되는, 카바메이트 광학이성질체를 포함하는 카바메이트 화합물을 합성하고 정제하는 적절한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 순수한 광학이성질체 형태 및 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트의 광학이성질체 혼합물은 미국 특허 제5,854,283호, 제5,698,588호 및 제6,103,759호에 기술되어 있고 그 개시는 본 명세서에 그 전체로 참고문헌으로서 포함된다.

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 분리된 광학이성질체의 사용을 포함한다.

한 바람직한 구체예에서, 분리된 화학식 1의 S-광학이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게서 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)를 치료하는 데 사용된다.

또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 R-광학이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게서 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)를 치료하는 데 사용된다.

또 다른 구체예에서, 화학식 1의 분리된 S-광학이성질체와 화학식 2의 분리된 R-광학이성질체를 포함하는 약제학적 조성물은 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게서 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)를 치료하는 데 사용된다.

본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 광학이성질체의 혼합물 사용을 포 함한다. 본 발명의 한 측면에서, 한 광학이성질체는 더 우세할 것이다. 혼합물 내에서 더 우세한 광학이성질체는 혼합물 내에 존재하는 다른 어떤 광학이성질체보다 더 많은 양, 예를 들어 50% 보다 많은 양으로 혼합물 내에 존재하는 것이다. 한 측면에서, 한 광학이성질체는 90%의 양으로 더 우세하거나 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 또는 그보다 많은 양으로 우세할 것이다.

한 바람직한 구체예에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물 내에서 더 우세한 광학이성질체는 화학식 1의 S-광학이성질체이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물을 포함하는 조성물 내에서 더 우세한 광학이성질체는 화학식 2의 R-광학이성질체이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 단독의 광학이성질체로서 존재하거나 본 발명의 조성물 내에서 더 우세한 광학이성질체로서 존재하는 광학이성질체는 X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, R₁, R₂, R₃ 및 R₄가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 3 또는 화학식 5로 나타나거나 화학식 7 또는 화학식 8로 나타난다.

화학식 3

화학식 5

화학식 7

화학식 8

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 광학이성질체 및 광학이성질 의 혼합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 사용하는 방법을 제공한다:

화학식 1 또는 화학식 2의 카바메이트 광학이성질체는 페닐 고리에 이웃한 지방족 탄소인 벤질성 위치에 비대칭 키랄 탄소를 가진다.

분리된 광학이성질체는 대응하는 광학이성질체가 실질적으로 부재하는 광학이성질체이다. 따라서 분리된 광학이성질체는 분리 기술을 통해 분리되거나 대응하는 광학이성질체로부터 벗어나 제조된 화합물을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 부재"란 화합물이 한 이성질체의 양이 상당히 큰 비율로 이루어진 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 더 바람직한 광학이성질체의 중량으로 적어도 약 90%를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물은 더 바람직한 광학이성질체의 중량으로 적어도 약 99%를 포함한다. 바람직한 광학이성질체는 고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성과 결정화를 포함하는 당업자에게 알려진 어떤 방법으로든 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 바람직한 광학이성질체는 본 명세서에서 기술하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

바람직한 광학이성질체의 제조를 위한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, 문헌[참고: Jacues, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]에 기술되어 있다.

따라서, 본 발명의 화합물들은 미국 특허 제3,265,728호(개시내용은 본 명세서에서 전체로서, 모든 목적을 위해 참고문헌으로서 포함된다.), 제3,313,692호(개시내용은 본 명세서에서 전체로서, 모든 목적을 위해 참고문헌으로서 포함된다.) 및 이전에 참조한 미국 특허 제5,854,283호, 제5,698,688호 및 제6,103,759호(개시내용은 본 명세서에서 전체로서, 모든 목적을 위해 참고문헌으로서 포함된다.)에 기술된 대로 제조될 수 있다.

본 발명은 더 나아가 적어도 하나의 부가적 정신 활성 약물과 조합하여 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애의 치료방법에 관한 것이다.

본원 명세서에서 사용되듯이, 용어 "전반적 발달 장애(PDDs)"는 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 것으로 정의되고 이들 장애는 DSM-IV-TR(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition Text Revision (DSM-IV-RT)(American Psychiatic Association, 2000))에 기술되어 있다.

본원 명세서에서 사용되듯이, 다르게 기술되지 않는 한, 용어 "정신 활성 약물"은 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전 형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 어떤 약제학적 제제를 의미한다. 적절한 예는, 제한되는 것은 아니나, 메틸페니데이트, 암페타민 및 모다피닐을 포함하는 각성제, 몰린돈, 할로페리돌 및 클로로프로마진과 같은 항정신병약, 벤조디아제핀을 포함하는 항불안제, 제한되는 것은 아니나 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노트립틸린, 도세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등과 같은 삼환계 항우울제; 맵로틸린 등과 같은 사환계 항우울제; 노미펜신 등과 같은 비환계 항우울제; 트라조돈 등과 같은 트리아조로피리딘; 플루옥세틴, 세르트라린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등과 같은 세로토닌 재흡수 억제제; 네파조돈 등과 같은 세로토닌 수용체 길항제; 벤라팍신, 밀나시프란 등과 같은 조합된 세로토닌-노르아드레날린성 재흡수 억제제; 밀타자민 등과 같은 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 약물; 리복세틴 등과 같은 노르아드레날린 재흡수 억제제; 부프로피온 등과 같은 비전형 항우울제; 카바-카바, 세인트 존스 워트(St. John's Wort) 등과 같은 천연재료; s-아데노실메티오닌 등과 같은 식이보조제, 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베마이드와 같은 모노-아민 산화 억제제 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

바람직하게는 각성제는 메틸페니데이트 및 모다피닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는 항우울제는 플루옥세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 부프로피온, 벤라팍신 및 세르트라린으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

당업자는 약물 사용설명서, FDA 지침, 의사의 처방전 등과 같은 적절한 참고문헌들을 참조함으로써 항우울제, 신경안정제, 항정신병 약물 및 각성제 약물을 포 함하는 알려지고/거나 상품화된 정신 활성 약물의 추천되는 복용 수준을 쉽게 결정할 수 있다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험 목적이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물 , 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 치료받아야 하는 병 또는 장애 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 시도되는 조직계, 동물 또는 인간 내의 생물학적 또는 약효적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

여기서 본 발명은, 하나 이상의 화합물 1 또는 화합물 2의 화합물 및 하나 이상의 정신 활성 약물의 투여를 포함하는 병용 치료 또는 조합 치료와 연관되며, "치료학적 유효량"은 함께 투여된 제제의 조합된 양으로 조합된 효과가 원하는 생물학적 또는 약효적 반응을 도출한다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 항우울제의 투여를 포함하는 병용 치료의 치료학적 유효량은 함께 혹은 연속적으로 복용할 때, 치료학적으로 유효한 조합된 효과를 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 양과 정신 활성 의약의 양이다. 나아가 치료학적 유효량의 병용 치료의 경우, 상기 예에서 보듯이, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 양 및/또는 정신 활성 의약의 양이 개별적으로 치료학적 유효일 수 있거나 아닐 수 있음을 당업자들은 인식할 수 있을 것이다.

본원 명세서에서 사용되는 용어 "병용 치료" 또는 "조합 치료"는 화학식 1 또는 화학식 2의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 정신 활성 약물과 조합하여 투 여하여 치료를 필요로 하는 대상을 치료함을 의미하며, 여기서 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 부가적인 정신 활성 약물은 어떤 적절한 수단에 의해, 동시에, 연속적으로, 개별적으로 또는 단일 약제학적 제제로 투여된다. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 부가적인 정신 활성 약물이 개별적인 복용 형태로 투여되는 데 있어서는, 각 화합물에 대한 하루당 투여되는 복용 횟수는 같거나 다를 수 있다.

화학식 1 또는 화학식 2의 화합물과 부가적인 정신 활성 약물은 투여의 같거나 다른 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여의 적절한 방법의 예는, 제한하는 것은 아니지만, 경구(po), 정맥(iv), 근육(im), 피하(sc), 경피 또는 직장일 수 있다. 화합물은 또한 제한하는 것은 아니나, 펌프 장치와 함께 또는 없이 두개강내 또는 추제내 침 또는 카테터를 경유한 전달에 의해, 대뇌내, 뇌실내, 뇌혈관내, 척수내, 뇌조내, 척수강내 또는 척수강 주변 투여 경로를 포함하는 신경 시스템에 직접적으로 투여된다. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 부가적인 정신 활성 약물은 치료 과정 동안 동시에 또는 다른 시간에, 분리되거나 단일 형태로 함께, 동시 처방 또는 교차 처방에 따라 투여될 수 있다.

본 발명의 구체예는, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 제한하는 것은 아니지만, 메틸페니데이트, 암페타민 및 모다피닐을 포함하는 각성제, 몰린돈, 할로페리돌 및 클로로프로마진과 같은 항정신병약, 벤조디아제핀을 포함하는 항불안제, 제한되는 것은 아니나 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노트립틸린, 도세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등과 같은 삼환계 항우울제; 맵로틸린 등과 같은 사환계 항우울제; 노미펜신 등과 같은 비환 계 항우울제; 트라조돈 등과 같은 트리아조로피리딘; 플루옥세틴, 세르트라린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등과 같은 세로토닌 재흡수 억제제; 네파조돈 등과 같은 세로토닌 수용체 길항제; 벤라팍신, 밀나시프란 등과 같은 조합된 세로토닌-노르아드레날린성 재흡수 억제제; 밀타자민 등과 같은 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 약물; 리복세틴 등과 같은 노르아드레날린 재흡수 억제제; 부프로피온 등과 같은 비전형 항우울제; 카바-카바, 세인트 요한 풀(St. John's Wort) 등과 같은 천연재료; s-아데노실메티오닌 등과 같은 식이보조제, 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베마이드와 같은 모노-아민 산화 억제제를 포함하는 항우울제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하여 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는; 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)의 치료방법이다.

바람직하게는, 화학식 1 또는 화학식 2의 하나 이상의 화합물은, 제한하는 것은 아니지만, 메틸페니데이트, 암페타민 및 모다피닐을 포함하는 각성제, 몰린돈, 할로페리돌 및 클로로프로마진과 같은 항정신병약, 벤조디아제핀을 포함하는 항불안제, 제한되는 것은 아니나 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노트립틸린, 도세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등과 같은 삼환계 항우울제; 맵로틸린 등과 같은 사환계 항우울제; 노미펜신 등과 같은 비환계 항우울제; 트라조돈 등과 같은 트리아조로피리딘; 플루옥세틴, 세르트라린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등과 같은 세로토닌 재흡수 억제제; 네파조돈 등과 같 은 세로토닌 수용체 길항제; 벤라팍신, 밀나시프란 등과 같은 조합된 세로토닌-노르아드레날린성 재흡수 억제제; 밀타자민 등과 같은 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 약물; 리복세틴 등과 같은 노르아드레날린 재흡수 억제제; 부프로피온 등과 같은 비전형 항우울제; 카바-카바, 세인트 존스 워트(St. John's Wort) 등과 같은 천연재료; s-아데노실메티오닌 등과 같은 식이보조제, 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베마이드와 같은 모노-아민 산화 억제제를 포함하는 항우울제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여된다.

보다 바람직하게는, 화학식 1 또는 화학식 2의 하나 이상의 화합물은 각성제, 항정신병약, 모노-아민 산화 억제제, 삼환계 및 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여된다.

가장 바람직하게는, 화학식 1 또는 화학식 2의 하나 이상의 화합물은 각성제 및 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합하여 투여된다.

달리 기술되지 않는 한, 본원 명세서에서 사용되는 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.

달리 기술되지 않는 한, 본원에서 사용되는 단독으로 또는 치환체 그룹의 부분으로 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 알킬과 함께 사용되는 "저급"은 탄소수 1내 4의 탄소쇄 조성을 의미한다.

달리 기술되지 않는 한, 본원 명세서에서 사용되는 "알콕시"는 상기 기술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 가리키며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등을 말한다.

본원 명세서에서 사용되는 표시 "*"는 입체이성질성 중심의 존재를 가리킨다.

특별한 그룹이 "치환"(예로서, 알킬, 아릴 등)되었을 때, 그 그룹은 하나 이상의 치환체를 가지며, 바람직하게는 1 내지 5 개의 치환체를 가지며, 더 바람직하게는 하나 내지 세 개의 치환체를 가지며, 가장 바람직하게는 하나 내지 1 또는 2개의 치환체를 가지며, 독립적으로 치환체 목록으로부터 선택된다.

치환체와 관련해서, 용어 "독립적으로"는 그러한 치환체 하나 이상이 가능할 때, 그러한 치환체는 서로 같거나 다를 수 있음을 의미한다.

이 개시내용을 통해 사용되는 표준 명명법 하에서, 지명된 측쇄의 끝 부분이 먼저 기술되고 부착점을 향하여 이웃한 작용기가 뒤따른다. 따라서 예를 들어, "페닐-알킬-아미노-카보닐-알킬"치환기는 하기 식의 그룹으로 지칭된다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지고 있는 경우, 이들은 그에 따라서 광학이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 둘 또는 그 이상의 키랄 중심을 가지고 있는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내로 포함됨이 명백하다. 게다가 본 화합물의 결정형 형태의 일부는 다형체로서 존재하며, 그러한 것들은 본 발명의 범위 내로 포함된다고 생각된다. 부가적으로, 화합물의 일부는 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 함께 용매화합물을 형성하고 그러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위 내로 포함된다고 생각된다.

의약 용도로, 본 발명의 화합물의 염은 비-독성 "약제학적으로 허용되는 염"으로 지칭된다. 다른 염은, 그러나, 본 발명 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 따른 화합물의 제조에 유용할 수 있다. 본 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 산부가염을 포함하고, 예를 들어 화합물 용액과 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산 용액을 혼합함으로써 형성된다. 게다가, 본 발명의 화합물이 산 부분은 소지하는 것에 있어서, 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 알카리 금속 염, 예로서 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리토금속 염, 예로서 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예로서 4차 암모늄 염을 포함한다. 따라서 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 다음의 것들을 포함한다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라부라네이트, 시트레이트, 디하이드로크로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타 메이트, 글리콜리라사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록실나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 맨델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤캐이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오슬레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트.

약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 다음의 것들을 포함한다: 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코브산, L-아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프릭산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실설퍼산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타릭산, 겐티진산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-클루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이오닉산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-맨델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 설퍼산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오 시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염.

예를 들어, 화합물은 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성산을 사용하는 염형성으로 부분입체이성질성 쌍을 형성하고, 이어서 분별결정 및 자유 염기 재생을 하는 표준 기술에 의해 이들의 성분 광학이성질체로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성질성 에스테르 또는 아미드의 형성, 뒤이어 크로마토그래피적 분리 및 키랄 보조체의 제거에 의해 분리될 수 있다. 다르게는, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.

더 나아가 본 발명은 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다. 활성 성분으로서 본원 명세서에서 기술된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 약물혼합 기술에 따라 화합물들을 약제학적 담체와 함께 긴밀하게혼합함으로써 제조할 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예로서, 경구, 비경구)에 의존하여 다양한 형태로 이루어질 수 있다. 따라서, 에멀젼, 엘릭시르 및 용액 같은 액체 경구 제조의 경우, 적절한 담체 및 부가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 보존제, 안정제, 착색제 등과 같은 것을 포함한다. 가루, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제조의 경우, 적절한 담체 및 부가제는 녹말, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등을 포함한다.

고체 경구 제조는 또한 흡수의 주요 위치를 조절하기 위하여 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용-코팅(enteric-coated)될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 대개 멸균수로 구성될 것이고, 다른 성분들은 용해도 또는 보존을 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. 주사용 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 부가제와 함께 수용성 담체를 활용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물은 통상적인 약제학적 약물 혼합 기술에 따라 약제학적 담체와 함께 직접적으로 부가혼합되고, 여기서 담체는 근육 내 뿐만 아니라 경구 또는 비경구와 같은 투여를 위해 원하는 제조 형태에 따라 다양한 형태로 이루어 질 수 있다.

경구 복용 형태의 조성물을 제조함에 있어서, 어떤 유용한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제조의 경우, 적절한 담체 및 부가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 보존제, 착색제 등을 포함하고; 예를 들어, 가루, 캡슐, 캐플릿, 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제조의 경우, 적절한 담체 및 부가제는 녹말, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등을 포함한다. 투여에 있어서의 이들의 편리성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 대표하며, 그 경우 고체 약제학 적 담체는 명백하게 사용된다. 원한다면, 정제는 당 코팅 또는 표준 기술에 의해 장용 코팅될 수 있다.

비경구의 경우, 담체는 대개 멸균수를 포함하고, 예를 들어, 용해를 돕거나 보존의 목적으로, 다른 성분을 포함할 수 있다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있고, 그 경우 적절한 액체 담체로 현탁제 등이 사용될 수 있다. 본원 발명에서 약제학적 조성물은 복용 단위, 예로서 정제, 캡슐, 가루, 주사, 찻숟가락 등에 대한 상기 기술된 유용한 용량을 전달하는 데 필요한 활성성분의 양을 포함한다.

본원 발명의 약제학적 조성물은 단위 복용 단위, 예로서 정제, 캡슐, 가루, 주사, 좌약, 찻숟가락 등에 대한 약 0.1-1000mg을 포함할 수 있고, 약 0.01-200.0mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.1 내지 100mg/kg/day, 더 바람직하게는 약 0.5-50mg/kg/day, 더 바람직하게는 약 1.0-25.0mg/kg/day 또는 그 안의 어떤 범위의 복용량으로 투여될 수 있다. 그러나 복용량은 환자의 요구사항, 치료되어야 할 장애의 심각도 및 사용되는 화합물에 따라 변화될 수 있다. 매일 투여 사용 혹은 주기 후 복용이 쓰일 수 있다.

바람직하게는, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강, 혀밑 또는 직장 투여용 혹은 흡입이나 통기에 의한 투여용 정제, 알약, 캡슐, 가루, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적약, 앰퓰, 자동 투여기 또는 좌약과 같은 단위 복용 형태이다. 다르게는, 조성물은 예로서 근육 내 주사를 위한 저장 조제약을 제공하기에 적합한 데카노에이트 염과 같은 비용해 염처럼 주당 1회 혹은 월당 1회에 적절한 형태로 제공될 수 있다.

정제와 같은 고체 조성물을 제조하는 경우, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예로서 통상적인 정제용 성분인 옥수수 녹말, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검과 같은 약제학적 담체와 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 담고 있는 고체 전제형(preformulation) 조성물을 제공하기 위한 물과 같은 다른 약제학적 희석제와 혼합된다.

균질물로서 이들 전제형 조성물에 관하여, 활성 성분은 조성물을 속으로 균일하게 분산되어 조성물은 정제, 알약 및 캡슐 같은 동등하게 효과적인 복용 형태로 쉽게 구획될 수 있다. 이후 그 고체 전제형 조성물은 0.1 내지 약 1000mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 기술된 형태의 단위 복용 형태로 구획된다.

새로운 조성물의 정제 또는 알약은 코팅될 수 있거나 그렇지 않으면 장기간의 작용에 유리함을 주는 복용 형태로 제공되도록 약물혼합된다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 복용 및 외부 복용성분으로 구성되며, 후자는 전자보다 봉투형태이다. 두 성분은 장용(entric) 층에 의해 구분되어 위 내 붕해에 저항할 수 있고 내부 성분이 십이지장을 지나가거나 방출이 지연되도록 할 수 있다. 다양한 물질이 그러한 장용 층 또는 코팅에 사용될 수 있고, 그러한 물질에는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트 같은 물질처럼 다수의 중합산을 포함한다.

본 발명의 새로운 조성물이 경구로 투여되거나 주사에 의해 도입될 수 있는 액체 형태는 엘릭시르 및 유사한 약제학적 운반체 뿐만 아니라 수성 수용액, 적절하게 착향된 시럽, 수성 또는 유성 현탁액 및 면화씨유, 참깨유, 코코넛유 또는 땅 콩유와 같은 식용성 기름을 갖는 착향 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액용으로 적절한 분산 또는 현탁제는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.

본 발명에서 기술된 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애를 치료하는 방법은 또한 본 원에서 정의된 대로의 어떤 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행된다. 약제학적 조성물은 약 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 50 내지 700mg의 화합물을 포함하고 선택된 투여 모드에 적절한 어떤 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필수적이고 활성이 없는 약제학적 첨가제를 포함하고, 제한되는 것은 아니나 그러한 첨가제에는 바인더, 현탁액, 윤활유, 착향제, 감미제, 보존제, 염색제 및 코팅제를 포함한다.

경구 투여에 적합한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐(각각 즉각 방출, 시한적 방출 및 지연된 방출 제제를 포함), 과립 및 가루와 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구용 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

유리하게, 단일 일일 용량 또는 전체 일일 용량으로 투여되는 본 발명의 화합물은 하루 2,3 또는 4회의 나눠진 용량으로 투여될 수 있다. 게다가 본 발명의 화합물은 적절한 비강용 운반체의 국소 사용을 통하거나 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통하여 비강 내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여됨에 있어서, 복용량 투여는 물론, 복용 처방계획에 따라 간헐적이기보다는 연속적이다.

예를 들어, 알약 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 약제학적 허용 비활성 담체와 조합된다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적절한 바인더, 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물에 포함될 수 있다. 적절한 바인더는 제한하는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료 같은 천연 당, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레에이트와 같은 천연 또는 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한하는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함한다.

그 액체는 합성 또는 천연 검, 예를 들어, 트라가칸트, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등과 같은 적절하게 착향된 현탁제 또는 분산제 내에서 형성된다. 비경구 투여에 있어서, 멸균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적절한 보존제를 포함하는 등장약은 정맥 투여가 요구될 때, 사용된다.

본 발명의 화합물은 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애의 치료가 요구될 때마다 당업계에 확립된 복용 처방계획에 따라 앞서 말한 어떤 조성물 내로 투여될 수 있다.

그 산출품의 매일 복용량은 성인 1인당 1일 0.01 내지 200mg의 넓은 범위이 다. 경구 투여시, 그 조성물은 복용량의 증상에 따른 조절에 따라, 치료될 환자에게 활성 성분 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600, 750 및 1000mg을 포함하는 알약 형태로 바람직하게 제공된다. 약물의 유효량은 일반적으로 약 0.1 내지 약 200mg/체중kg/1일의 복용 수준으로 공급된다. 바람직하게는 그 범위는 약 1.0 내지 약 20.0mg/체중kg/1일이고, 더 바람직하게는 약 2.0 내지 약 15mg/체중kg/1일, 더 바람직하게는 하루당 체중의 약 4.0 내지 약 12.0mg/체중kg/1일이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 처방계획에 의거 투여된다.

투여되는 최선의 복용량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며 사용되는 특정 화합물, 투여 경로, 조제 강도, 투여 경로 및 질병 이상의 진행에 따라 다르다. 부가적으로 환자의 나이, 체중, 음식물 및 투여 시간을 포함하는 치료받는 특정 환자와 관련된 요소는 복용량 조절의 필요성으로 귀결된다.

당업자는 적절한, 알려지고 일반적으로 허용되는 세포 및/또는 동물 모델을 사용하는 생체 내 및 시험관 내 시험은 주어진 장애를 치료하거나 막는데 있어서의 시험화합물의 능력에 대한 전조가 됨을 인식할 것이다.

당업자들은 더 나아가, 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애의 징후에 있어서의 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 겪는 환자에 대한 훠스트-인-휴먼(first-in-human), 약물 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험은 임상 및 의약 업계 내에서 잘 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 인식할 것이다.

다음의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 진술되며, 이후에 뒤따르는 청구항 내 진술된 발명을 어떠한 방식으로 제한하기 위한 것으로 의도되거나 해석되지 않는다. 이하 모든 실시예는 본 발명의 화합물 중 하나를 활용하였다. 이 화합물은 상기 화학식 7로 나타나며 하기 화합물 #7로 이하 실시예에서 지칭된다. 화합물 #7의 구조는 하기처럼 나타난다;

실시예 1

생체 내 분석에서의 지배적-복종적인 쥐

본 연구에서, 음식에 있어 경쟁적인 한 쌍의 쥐에 있어 지배적 또는 복종적인 행동에 대한 화합물 #7의 효과가 조사되었다. 항경련제를 포함하는 항조증 약물은 지배성을 감소시키고 항우울제 약물은 복종성을 감소시킨다. 이 모델은 조증의 모델로서 지배적 행동을 사용하고, 우울증의 모델로서 복종적 행동을 사용한다. 지배성 및 복종성은 경쟁 시험으로 정의되고 공급자에게 접근한 두 마리의 음식-제한된 쥐의 상대적 성공으로서 측정된다. 쥐는 무작위로 쌍을 이루고 음식 보상에 대 해 경쟁하는 것이 허용되도록 기구 내에 놓여진다. 지배적-복종적 관계는 2주 기간 넘게 진행되었다. 그 2주간의 훈련 이후 선택된 쌍들 내 복종적 또는 지배적 동물을 5주간, 주당 2번 경구에 의해 3 또는 30mg/kg 화합물 #7로 치료하였다. 약물-처리된 동물의 상대방은 운반체로 치료되었다.

화합물 #7의 30mg/kg의 양은 지배적 또는 복종적 쥐의 경쟁성을 증가시킨다. 그러나 복종적 쥐에 대한 화합물 #7의 영향이 보다 광범위하였고 더 빠른 징후를 보였다. 치료 첫 주 후, 복종적 쥐에서 이러한 효과가 현저한 반면, 지배적 쥐에 있어서는 치료 둘째 주 후에 현저했다. 3mg/kg의 화합물 #7은 지배적 및 복종적 쥐 내에서 다른 효과가 발생했다. 지배적인 쥐의 경쟁성은 감소하였고 복종적인 쥐에서는 효과가 나타나지 않았다. 이 연구의 결론은 화합물 #7은 고용량에서, 항우울제로서 행동할 수 있고, 저용량에서, 이 약제는 급성 조증에서 기분-안정 특성을 보인다고 할 수 있다.

본 연구의 목적은 화합물 #7이 우울증 모델의 복종적 행동 감소(RSBM)에 활성이고 조증 모델의 지배적 행동 감소(RDBM) 여부를 결정하는 것이었다. 측정은 두 가지 용량에 대해서 하루 두 번 경구 투여(b.i.d.) 후 행해졌다. RSBM의 약물 효과는 플루옥세틴(10mg/kg)과 운반체(0.5% 메틸셀룰로오스)의 효과와 비교되었다. RDBM의 약물 효과는 리튬(100mg/kg)과 운반체(0.5% 메틸셀룰로오스)의 효과와 비교되었다. 측정의 종료점은 복종적 또는 지배적 행동의 현저한 감소 진행 및 그 징후 시점이었다.

지배적 행동은 조증의 모델로서 쓰여지고 복종적 행동은 우울증의 모델로서 쓰여짐이 알려져왔다(Malatynska E, et al., Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8 and Malatynska E, et al., Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p26).

이미프마린, 데시프라민 또는 플루옥세틴으로 3주간 복종적 대상의 치료는 현저히 그리고 복용량-의존적(플루옥세틴)으로 복종적 행동을 감소시켰다. 이러한 효과는 데시프라민의 치료 중지 후, 희박해졌다. 항불안용 다이아제팜으로의 복종적 쥐의 치료(참조: Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8) 또는 정신각성제 암페타민(인쇄화되지 않은 관찰)으로의 치료는 효과가 없었다.

가드너(Gardner)는 복종적-지배적 행동의 관계에 대한 개괄에서, 지배적인 행동은 조증과 관련됨을 암시하였다(참조: Gardner R Jr. Mechanism in manic-depressive disorder: an evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982;39:1436).

리튬 클로라이드, 소듐 발포로에이트, 카바마제핀 및 클로니딘과 같은 임상에서 조증을 경감시키는 데 주로 사용되는 약물은 지배적인 쥐에 투여되었을 때, 상당히 경쟁적 행동을 감소시킴을 확인하였다(참조: Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p26). 시험된 모든 약물에 대한 이러한 효과의 징후는 환자에서의 치료적 효과 징후와 유사하였다. 따라서 복종적 행동은 항우울제에 민감하고, 선택적으로 감소되었다. 지배적인 행동은 인간에 있어 조증을 치료하는 데 쓰이는 약물들에 대해 민감하였다.

지배적-복종적 관계( DSR )의 형성

음식에 대해 경쟁하는 두 쥐에 의해 진행되는 DSR은 도 1의 기구를 사용한다.

방법론 및 장비는 여러 출판물 내에 기술되어 있다(참조: Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8; Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p26; Bonnet U. Moclobemide: Therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003;9:97; Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ, Archer T. Comparison of desipramine, amitriptyline, zimeldine and alaproclate in six animal models used to investigate antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1988;62:42; Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, Malatynska E. Antidepressant activity of memory-enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model. Eur J Pharmocol 2002;440:27; Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative studies on antidepressant action of alprazolam in different animal models. Pol J Pharmacol Pharm 1986;38,471; Malatynska E, De Leon I, Allen D, Yamamura HI, Effects of amitriptyline of GABA-stimulated ³⁶Cl^- uptake in relation to a behavioral model of depression. Bran Res Bull 1995;37:53; Malatynska E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominance behavior in rats competing for food. pol J Pharmacol Pharm 1984;36:531 and Malatynska E, Kostowski W. Desipramine antagonizes clonidine-induced suppression of dominance in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmacol Pharm 1988;40:357).

이 보고서 내에 기술된 실험에서, 체중 160 내지 180g의 스프라그-덜리(Sprague-Dawley) 쥐가 사용되었다. 한 쌍의 쥐들간 DSR 진행 시험은 쌍으로 쥐를 무작위적으로 할당하면서 시작되었다. 쌍으로부터의 쥐는 4개의 군 내 다른 동물들과 함께 시험 기간 사이에 분리되어 사육되었다. 동물들에게 밤새 물에는 자유롭게 접촉할 수 있게 하였으나 음식은 주지 않았다.

이 시험은 시험 기구의 반대쪽에 위치한 방들에 쌍의 각각의 멤버를 위치시키는 것과 관련된다. 이 방들은 중앙에 달게 한 우유가 담긴 작은 용기를 두고 좁은 통로로 연결되어 있다. 동시에 오직 한 동물만 음식용기에 접근하는 것이 쉽다. 이 시험은 하루에 한번, 5분 기간 이상 수행되었고 각 동물에 의한 음식용기에 소모된 시간이 기록되었다. 5분 시험 기간 종료시점에, 동물들은 분리되어 원래의 우리로 되돌려 보내고 1시간의 제한된 기간 동안 음식에 대한 자유로운 접근이 주어졌다(통상의 작은 실험 동물 사료). 실험은 주말 동안은 보류되고 동물들은 이 기간 동안은 음식에 자유롭게 접근하였다.

시험 첫 주(5일) 동안, 동물들을 새로운 환경에 익숙하게 한다. 시험 첫 주(5일) 동안, 음용(drinking) 점수는 상당히 다양하고, 이들 데이타는 단지 시험된 쥐들 쌍 내 어떤 외관상 역전을 검출하는 데 사용된다. 지배성은 시험 2주차 동안, 3가지 기준이 달성되면, 높은 점수를 갖는 동물로 선정된다. 먼저, 두 동물의 평균 일간 음용 점수 사이에 상당한 차이(양측 t-검정)가 있어야 한다. 둘째로, 지배적인 동물 점수는 적어도 복종적인 쥐의 점수보다 40% 이상 커야 한다. 셋째로, 2주 관찰 과정 동안 역전이 없어야만 한다. 초기 동물 쌍들 중 약 25%가 이러한 기준을 달성하였다. 이들 선택된 쌍만이 다음 3 내지 6주간의 연구가 진행되었다.

표 1은 유효한 통계학적 분석을 위한 충분한 결과를 확보하기 위해, 필요한 시간과 일 용량에 일 약물 또는 하나의 동물 품종을 연구함에 있어 하나의 실험 단위를 완결하기 위해 요구되는 동물의 수를 보여준다. 표에서 보여지는 동물의 수는 편람 점수에 대해 전형적이다.

표 1

기본 실험 단위의 시간표

D/S는 지배성/복종성

N=동물의 수

약물 치료

우울증 모델의 복종적 행동 감소(RSBM)로 화합물 #7을 쥐 내에서 평가하였다 (Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D., and Tunnicliff, G., Neuroscience and Biobehavioral Review, 82 (2005) 306-313; Malatynska, E. and Knapp, R.J., Neuroscience and Biobehavioral Review, 29 (2005) 715-737).

본 보고서에서 기술된 실험에 있어, 5 마리의 복종적 쥐는 3mg/kg의 화합물 #7로 1일 2회 경구 투여에 의해 치료되었다. 또 다른 5 마리의 복종적인 쥐는 5주간 30mg/kg의 화합물 #7로 치료되었다. 모든 이들 쌍으로부터의 지배적인 쥐는 운반체(0.5% 메틸셀룰로오스)로 치료되었다(1일 2회 경구 투여). 데이터는 복종적인 쥐를 하루 한번 플루옥세틴(10mg/kg)으로 복강 내 주사에 의해 치료하고 이들 쌍의 지배적인 쥐는 운반체(물, n=6)로 치료했던 이전 실험 세트로부터의 결과와 비교하 였다.

독립된 실험 세트에서, 쌍을 이룬 동물들의 두 세트로부터의 5마리의 지배적인 쥐는 5주간, 3 또는 30mg/kg의 화합물 #7로 치료하였다. 이들 쌍으로부터의 복종적인 쥐는 운반체(0.5% 메틸셀룰로오스)로 치료되었다(1일 2회 경구 투여). 데이터는 지배적인 쥐를 리튬 클로라이드(100mg/kg)로 복강 내 투여로 치료하고 이들 쌍의 복종적인 쥐를 운반체(물, n=4)로 치료했던 이전 실험 세트로부터의 결과와 비교하였다.

대조군은 DSR의 안정성을 보이기 위하여, 화합물 #7에 의한 양쪽 실험 세트에 대해, 지배적 및 복종적 쥐 쌍으로부터 양쪽 쥐를 0.5% 메틸셀룰로오스로 처리한 것이었다(n=8).

데이타 가공 및 통계 분석

이 실험에서 측정된 종말점은 매일 5분간의 기간 동안, 쌍으로부터 개별적인 쥐에 의해 음식용기에서 소모한 시간이었다. 이후 주별 평균이 계산되었다(도 2 및 도 4). 운반체-치료된 쌍을 이룬 쥐의 성취도가 어느 정도 약물-치료된 쥐의 성취도에 의존하는 바, 치료 효과는 종종 그 쌍의 지배성 정도로서 기록되는 것이 더 낫다. 지배성 정도는 주 5일 동안의 평균화된 일간 음용 점수의 차이로서 정의되고 쌍 내 양쪽 동물의 행동을 반영한다. 지배적 및 복종적 쥐의 다른 쌍에 대한 성취 수준은 연구 2주차에 변화될 수 있고, 따라서 모든 쥐의 데이터는 초기 주 수준으로 표준화된다. 따라서, 지배성 정도의 %는 식 %DL=(T_D-T_S)주 n×100/(T_D-T_S)주 2 의 식에 따라 계산되며, 여기서 DL은 지배성 정도, T_D는 지배성 쥐에 의해 소모된 시간, T_S는 복종적 쥐에 의해 소모된 시간, 주 n은 시험 주 n, 주 2(도 2 및 도 4) 또는 0(도 3 및 도 5)은 초기(선별) 주이다.

쌍을 이룬 쥐에 의한 음식 용기에서 소모된 시간의 상당한 차이는 양측 t-검정(Microsoft Excel)을 사용하여 계산되었다. 다른 약물로 치료된 쥐에 의한 음식 용기에서 소모된 시간 사이의 상당한 차이는 분산분석(ANOVA)에 의해 결정되고 GraphPad Prism Software(GraphPad Prism Software, Inc., San diego CA)을 사용하는 본페로니(Bonferroni) 다중 비교법이 뒤따른다.

도 2 및 도 4는 음식 경쟁 시험에서 쌍을 이룬 지배적 및 복종적 쥐의 성취도를 나타내는 데이터를 보여준다. 도 2A 및 도 2B로 기술된 실험에서, 복종적인 쥐와 도 4A 및 도 4B에서의 지배적인 쥐는 3 또는 30mg/kg의 화합물 #7로 치료된다. 각각의 상대방 쥐는 항상 운반체로 치료된다. 양성 및 음성 대조군 데이터는 도 2와 도 4의 구획 C와 D에 나타낸다. 복종적인 쥐 치료에 대한 양성 대조군은 세로토닌 재흡수 저해제, 플루옥세틴(10mg/kg, 도 2C)이 제공되었고, 항조증 약물에 의한 지배적 쥐 치료의 경우, 리튬(100mg/kg, 도 4C)이 제공되었다. 운반체로 동시에 치료된 그 쌍 내의 지배적 및 복종적 쥐는 양쪽 실험 세트(도 2D 및 도 4D)에 대해 음성 대조군으로 제공된다. 이 실험에서 종속 변수는 초 단위의 음식 용기에서 소모된 시간(y 축)이었고 독립 변수는 주 중 실험 기간(x 축)이었다. 적응 주의 데이터는 빠졌다. 플롯된 데이타는 초기 주 또는 선별 주로 지칭되는 2주차에 시작 된다. 이 주에서, 모든 지배적 및 복종적 쥐들의 성취도는 상당히 다르다. 치료가 효과를 갖게 되면 이러한 유의미성을 잃어버리나 치료가 효과가 없다면 안정하게 남는다.

약물은 대개 치료된 동물에게 효과가 있고 항우울제로 치료된 복종적 쥐의 증가된 경쟁성으로 관찰되거나 항조증 약물로 처리된 지배적 쥐의 감소된 경쟁성으로 관찰됨이 언급되어야 한다. 방법 부분(3.3)에서 기술된 변환 데이타는 도 3 및 도 5에 나타난다. 초기 주의 지배성 정도는 치료 주 전인, 주 0에서 100%로서 표시된다. 치료 주 1-5(x 축)이후, 하기의 지배성 정도값은 상기 기술된 식에 따라 변환된 데이타로 나타난다(방법 부분, 3.3). 그 쌍으로부터 복종적 쥐의 치료에 대해 도 3에 데이타를 나타내었고 도 5에는 그 쌍으로부터 지배적 쥐의 치료에 대해 나타내었다. 이러한 비교는 원 데이타 내에서 관찰된 효과를 확인케 하며 치료 효과의 비교를 용이하게 한다.

복종적 쥐에 대한 화합물 7의 효과

3mg/kg의 화합물 #7은 운반체-치료된 복종적 쥐와 유사하게(도 2A 및 도 2D) 복종적 쥐 행동에 어떠한 영향도 주지 않았다. 그러나 고용량에서(30mg/kg), 화합물 #7은 대응하는 주의 운반체-치료된 복종적 쥐(도 2D 및 도 3)와 비교하여 상당히 복종적 쥐의 경쟁성을 증가(도 2B 및 도 3)시켰다. 이는 플루옥세틴-치료된 복종적 쥐와 유사하다. 화합물 #7(도 2C 및 도 3)

따라서, 화합물 #7은 플루옥세틴과 동일한 효능을 가지지만 그 효과의 징후는 더 빨랐다. 화합물 #7(30mg/kg)은 치료 1주 후에 복종적 쥐의 경쟁성을 증가시 키는 반면에 플루옥세틴 효과는 단지 치료 3주 후에 현저하였다.

지배적 쥐에 대한 화합물 7의 효과

3mg/kg의 화합물 #7은 지배적 쥐의 성취도(도 4A 및 도 5)를 감소시켰다. 이 효과는 치료 3주 후에 현저하였다. 그 정도와 효과의 징후는 리튬의 효과(도 4C 및 도 5)와 현저히 다르지는 않았다. 고용량에서(30mg/kg), 화합물 #7은 물 치료된 지배적 쥐(도 4D 및 도 5)와 비교하여 지배적 쥐의 경쟁성을 현저히 증가(도 4B)시켰다. 이 효과는 리튬의 효과 및 3mg/kg 복용 수준에서의 화합물 #7의 효과와 반대였다. 이 효과의 징후는 치료 2주 후에 발생하였다.

이 연구의 주요한 발견은 화합물 #7이 지배적 및 복종적 쥐 둘 다의 경쟁적 행동에 영향을 준다는 것이다. 지배적 행동을 감소시키고 복종적 쥐의 경쟁성을 향상시키는 화합물 #7의 효과는 다른 용량에서 발생했다. 지배적 행동이 3mg/kg 용량에서 발생하는 반면, 복종적 행동의 감소는 30mg/kg에서 가장 두드러졌다. 30mg/kg 용량은 지배적 및 복종적 쥐 둘다 경쟁성을 증가시켰다. 그러나 복종적 쥐에서의 화합물 #7의 효과는 보다 광범위하고 더 빠른 징후를 가졌다. 이러한 효과는 치료 1주 후에 복종적 쥐에서 현저한 반면, 지배적 쥐의 경우, 치료 4주 이후에 단지 현저하였다. 경쟁하는 쥐의 지배적 행동은 조증 모델로 보여지고 복종적 행동은 우울증 모델로 보여지는 것이므로(참조: Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8 and malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p26), 화합물 #7은 우울증 및 조증의 양극성 장애의 두 상태 모두에 있어 기분 안정화 활성을 가진다고 할 수 있다.

동물간 지배적-복종적 행동은 인간 기분 장애의 모델이 될 수 있다. 복종적 행동은 복종적 행동이 항우울성 약물에 의해 감소되는 RSBM으로 지칭되는 행동 전형하에서 쥐 또는 마우스를 사용하여 모델화될 수 있는 인간 우울증의 특색을 갖는다. RDBM으로 지칭되는 유사한 접근법은 조증 치료에 사용되는 약물에 민감하다. RDBM 또는 RSBM 모델 어느 것도 양극성 장애의 완벽한 모델은 아니지만, 이들은 양극성 징후의 개별적 극단을 모델화하는 데 함께 사용될 수 있다. 이러한 경우, RSBM이 RDBM보다 더 확립되어 있다. RDBM 모델의 유효성을 확인하는 연구는 계속되어야만 한다. 이러한 연구는 다른 행동 특성을 갖는 쥐들은 같은 항경련제에 다르게 반응함을 명백히 보여준다. 이는 치료에 대한 다양한 반응이 임상 내에서 또한 발생할 수 있기 때문에 중요한 발견이다. 조증성 또는 우울증성 환자의 단지 약 40 내지 70%만이 주어진 항조증 또는 항우울증 약물에 반응하며 이러한 제한의 이유는 밝혀지지 않았다. 이 모델에 대한 더 나아간 연구가 치료에의 저항 메카니즘을 밝혀줄 수도 있다.

본 연구자들은 화합물 #7 복용은 종속적으로 복종적 쥐의 경쟁성을 증가시키고 따라서 항우울제로서 작용할 수 있다고 결론내린다. 더 낮은 용량에서 화합물 #7은 지배적 쥐 행동을 감소시킨다. 따라서, 이 약제는 더 낮은 용량에서 급성 조 증에 있어 기분-안정화 특성을 나타낼 수 있다.

참고문헌

실시예 2

고립감 유도된 공격성 모델에서 화합물 #7의 효과

본 보고서에서 사용된 화합물은 실시예 1에서 사용된 것과 같고, 그러한 가운데, 본 특허 명세서의 상세한 설명 내에서는 화학식 #7로 나타낸 화합물 #7로서 지칭되었다. 이하에서 자세하게 토의되듯이, 실험으로부터의 데이터는 투여 이후 한 시간 시점에 시험된 마우스 쌍들 내에서 40mg/kg 용량으로 경구에 의해 투여된 시험 화합물이 고립감-유도된 공격적 행동을 방해함을 보여준다. 시험화합물의 이러한 항-공격적 효과는 진정 작용과 관련이 없었다.

시험 화합물에 의해 보여지는 동물 모델 내 고립감 유도된 공격성을 방해하는 약리학적 효과는 이 화합물이 인간 내의 공격성에 유익한 효과를 줄 수 있고, 충동 제어를 향상시키고 따라서 인간에게 있어 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)의 치료로서 유용할 것임을 암시한다.

Crl:CD-1(ICR)BR 알비노 마우스의 공격적 행동에의 시험 화합물의 효능이 고립감-유도된 공격성 전형을 사용하여 평가되었다.

40mg/kg p.o.의 시험 화합물은, 투여 후 1시간 시점에 시험된 한 쌍의 마우스 내에서 고립감-유도된 공격적 행동을 통계학적으로 상당히 방해하였다(p<0.05). 20mg/kg p.o의 시험 화합물 역시, 투여 후 4시간 시점에서, 대응되는 운반체-치료된 군에 비해 치료된 군의 싸움 개시 징후를 상당히 감소시켰다. 일반적인 행동에 대한 시험 화합물의 효과는 행동 확인목록을 사용하여 시각적 관찰에 의해 평가되었다. 시험 화합물 100mg/kg p.o. 이상의 양이 투여된 마우스 내에서는 어떠한 행동적 또는 물리적 징후가 관찰되지 않았고, 300mg/kg p.o로 투여된 시험 화합물은 진정작용을 나타내었다. 이러한 결과는 40mg/kg p.o.의 시험 화합물의 항공격적 행동이 진정작용과는 관련이 없음을 암시한다.

밤새 절식시킨, 수컷 Crl:CD-1(ICR)BR 알비노 쥐는 5주 동안, 목편깔짚이 깔린 플라스틱 우리에서 개별적으로 사육되었다. 이어서 이들을 어떤 개별적으로 사육된 마우스(침입자)를 또 다른 개별적으로 사육된 마우스(거주자)의 거주 우리에 놓는 방식으로 며칠동안 매일 1분씩 쌍을 이루게 하였다. 침입자와 거주자 마우스 간의 1분간 쌍짓기는 공격적 행동을 유도한다. 며칠 동안 1분간 쌍을 지었을 때, 일관된 공격적 행동을 보이는 마우스 쌍들을 약물 시험의 대상으로서 선별하였다.

시험 화합물(10 내지 40mg/kg p.o.) 또는 운반체(메토셀; 수성 0.5%, w/v, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액)을 거주자 및 침입자 마우스에 투여하였다(10 mL/kg). 복용 후 1 및 4시간째, 마우스들을 쌍을 이루게 하고 싸움의 징후 시점을 기록하였다. 1분 동안 싸우지 않은 마우스 쌍들을 구별하였다. 1분의 시험 기간 동안 싸움의 지속시간을 기록하였다. 시험 화합물이 대사되고 제거된 며칠 내지 한 주 후, 마우스들은 이 과정에 재사용되었다. 마우스들은 시험 시점에 32 내지 49g의 무게로 측정되었고, 복용 전 밤새 절식시켰다. 쥐들이 아프거나 다쳤다면, CO₂로 안락사시켰다.

결과는 운반체 및 약물-치료된 군 내에서 싸움 징후 시점의 중앙값 및 싸움 지속시간의 중앙값으로 표현되었다. 투여 후, 1 및 4시간 시점에 시험 화합물 또는 운반체가 주어진 한 쌍의 쥐 내에서 싸움 징후 시점의 중앙값의 증가 또는 싸움 지속시간의 중앙값의 감소의 통계적 중요성은 비모수적 윌콕손 검증(nonparametric Wilcoxon test)을 사용하여 결정하였다.(p<0.05, 1-tailed)

40mg/kg p.o의 시험 화합물은 대응되는 운반체-치료된 군에 비해 싸움 지속시간의 중앙값에 있어 통계학적으로 상당한 감소가 나타나는 것과 같이, 투여 후 1시간 시점에 시험된 마우스 쌍들내에서 고립감-유도된 공격적 행동을 방해하였다(표 1A 참조). 시험을 투여 후 4시간 시점에서 반복했을 때, 20mg/kg p.o.의 시험 화합물이 투여된 군 내 싸움의 개시 징후 시점이 대응되는 운반체-치료된 군보다 통계학적으로 상당히 짧아졌다(표 1B 참조).

시험 화합물이 투여되고 그 투여 후 4시간 시점에 시험된 어떠한 군 내에서도 대응되는 운반체-치료된 군과 비교하여, 싸움 지속시간의 중앙값은 영향받지 않았는 바, 싸움 징후 시점에 있어서의 이러한 감소가 갖는 생물학적 의미는 명확하지 않다(하기 표 1A 및 표 1B 참조).

결과적으로, 비록 300mg/kg p.o의 시험 화합물이 사용된 시험 조건하에서, 마우스 내 CNS-관련 효과를 나타내지만(참조: 표 2), 40 또는 100mg/kg p.o의 시험 화합물 투여 후 4시간 이상 시점에서의 다른 마우스들 내에서 어떠한 CNS-관련 효과가 관찰되지 않았는 바, 40mg/kg p.o의 시험 화합물의 항공격성 활성은 진정작용과는 관련 없었다.

표 1A

마우스 쌍 내 고립감-유도된 싸움의 징후 시점 및 지속기간의 중앙값에 대한 시험 화합물의 효과

^a 마우스 쌍의 수

^b 동일 날짜에 수행한 운반체 치료와 비교하여, 쌍을 이룬 마우스-격리 집단 내에서 시험 화합물은 싸움의 징후 시점 또는 지속기간에 있어 통계적으로 의미있는 증가 또는 감소를 보였다(p<0.05, 윌콕슨 순위 합계, 1-tailed).

표 1B

^a 마우스 쌍의 수

표 2

수컷 마우스의 일반적 행동에 대한 시험화합물의 구강 투여 효과

^a 시험 화합물은 0.5%, w/v, 대략 4000cps; GFI-90000-000-E-004X, Lot 9428N 의 수성 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성된 운반체 내에 현탁되었다.

설명의 목적으로 제공되는 실시예들과 함께 앞서 말한 명세서는 본 발명의 원리를 교시하나, 그러한 본 발명의 예들이 모든 통상적 변동, 개조 및/또는 수정을 하기의 청구항들 및 이들의 동등물의 범위 내로 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐성 장애, 아스퍼거 장애, 소아기 붕괴성 장애(CDD), 레트 장애 및 비전형성 전반적 발달 장애(PDD-Not Otherwise Specified, PDD-NOS)를 포함하는 전반적 발달 장애(PDDs)의 치료방법.

화학식 1

화학식 2

여기서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고;

여기서,

C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환되며;

여기서,

페닐은 치환되지 않거나 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 니트로, 시아노 및 아미노로부터 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체로 치환되며;

여기서,

아미노는 임의로 C₁-C₄ 알킬로 일치환되거나 이치환되고; X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
제1항에 있어서, X는 페닐 고리의 오르토(ortho) 위치에 치환된 염소이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 또는 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 광학이성질체가 더 우세한 광학이성질체 혼합물로부터 선택된 광학이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스 테르의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 전반적 발달 장애(PDDs)의 치료방법.

화학식 (I) 화학식 (II)

여기서,

페닐은 X 위치에서 불소, 염소, 브롬, 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 독립적으로 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

여기서,

C₁-C₄ 알킬은 임의로 페닐로 치환되고;

여기서,

페닐은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다.
제3항에 있어서, X가 페닐 고리의 오르토(ortho) 위치에 치환된 염소이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제3항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 광학이성질체는 약 90% 이상의 양으로 더 우세한 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제3항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 광학이성질체는 약 98% 이상의 양으로 더 우세한 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제3항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 선택된 광학이성질체는 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹으로부터 선택된 광학이성질체인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.

화학식 (Ia) 화학식 (IIa)

여기서,

페닐은 X 위치에서 불소, 염소, 브롬, 요오드로 구성된 그룹으로부터 선택된 1 내지 5개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 독립적으로 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

여기서,

C₁-C₄ 알킬은 임의로 페닐로 치환되고;

여기서,

페닐은 C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다.
제7항에 있어서, X가 페닐 고리의 오르토(ortho) 위치에서 치환된 염소이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆는 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제7항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 광학이성질체는 약 90% 이상의 양으로 더 우세한 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제7항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 광학이성질체는 약 98% 이상의 양으로 더 우세한 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제3항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹으로부터 선택된 광학이성질체는 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹으로부터 선택된 광학이성질체인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.

화학식 (Ib) 화학식 (IIb)
제11항에 있어서, 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 광학이성질체는 약 90% 이상의 양으로 더 우세한 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제11항에 있어서, 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹으로부터 선택 된 한 광학이성질체는 약 98% 이상의 양으로 더 우세한 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제11항에 있어서, 광학이성질체는 화학식 (Ib)이고 약 98% 이상의 양으로 더 우세한 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제1항에 있어서, 전반적 발달 장애는 자폐성 장애인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제1항에 있어서, 전반적 발달 장애는 아스퍼거 장애인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제1항에 있어서, 전반적 발달 장애는 소아기 붕괴성 장애(CDD)인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제1항에 있어서, 전반적 발달 장애는 레트 장애인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
제1항에 있어서, 전반적 발달 장애는 비전형성 전반적 발달 장애인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
약 98% 이상의 양으로 더 우세한 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹으로부터 선택된 한 광학이성질체의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.

화학식 Ib 화학식 IIb
화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.

화학식 Ib
제21항에 있어서, 전반적 발달 장애는 자폐증인 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
적어도 하나의 부가적 정신 활성 약물과 화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 화합물의 약제학적 유효량을 전반적 발달 장애의 병용 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.

화학식 Ib 화학식 IIb
제23항에 있어서, 부가적 정신 활성 약물은 메틸페니데이트, 암페타민 및 모다피닐을 포함하는 각성제, 몰린돈, 할로페리돌 및 클로로프로마진과 같은 항정신병약, 벤조디아제핀을 포함하는 항불안제, 제한되는 것은 아니나 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노트립틸린, 도세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등과 같은 삼환계 항우울제; 맵로틸린 등과 같은 사환계 항우울제; 노미펜신 등과 같은 비환계 항우울제; 트라조돈 등과 같은 트리아조로피리딘; 플루옥세틴, 세르트라린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등과 같은 세로토닌 재흡수 억제제; 네파조돈 등과 같은 세로토닌 수용체 길항제; 벤라팍신, 밀나시프란 등과 같은 조합된 세로토닌-노르아드레날린성 재흡수 억제제; 밀타자민 등과 같은 노르아드레날린성 및 특정 세로토닌성 약물; 리복세틴 등과 같은 노르아드레날린 재흡수 억제제; 부프로피온 등과 같은 비전형 항우울제; 카바-카바, 세인트 존스 워트(St. John's Wort) 등과 같은 천연재료; s-아데노실메티오닌 등과 같은 식이보조제, 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베마이드와 같은 모노-아민 산화 억제제를 포함하는 항우울제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.
적어도 하나의 부가적 정신 활성 약물과 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 전반적 발달 장애의 병용 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전반적 발달 장애의 치료방법.

화학식 Ib