RU2114822C1 - Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - Google Patents
Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114822C1 RU2114822C1 RU95118258A RU95118258A RU2114822C1 RU 2114822 C1 RU2114822 C1 RU 2114822C1 RU 95118258 A RU95118258 A RU 95118258A RU 95118258 A RU95118258 A RU 95118258A RU 2114822 C1 RU2114822 C1 RU 2114822C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethylhydrazinium
- propionate
- dihydrate
- propionic acid
- yield
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который может быть использован в медицине и сельском хозяйстве. Способ получения хаключается в щелочном гидролизе иодида или бромида, или хлорида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты при рН 8,0-8,5 по схеме
где X= Br, J, Cl. Реакция гидролиза протекает при комнатной температуре за 10 мин. Выходы дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата 90-96%.
где X= Br, J, Cl. Реакция гидролиза протекает при комнатной температуре за 10 мин. Выходы дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата 90-96%.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (Милдроната), который может быть использован в медицине, в частности, в качестве кардиопротекторного средства [1], а также в сельском хозяйстве [2].
Известен способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, заключающийся в том, что галогениды алкиловых эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты подвергают гидролизу путем пропускания через колонку с сильно основным анионитом, например "Амберлит ИРА - 400", с последующим выделением дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата. Выход целевого продукта составляет 85 - 90% [3, 4].
где X = Cl, Br, J, R = низший алкил.
Существенным недостатком этого способа является малая эффективность хроматографического метода выделения продукта реакции с использованием сильно основных ионообменных смол, а также необходимость их регенерации, что связано с большим количеством экологически вредных промывных вод.
Целью изобретения является разработка нового простого и более эффективного способа получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, упрощение технологии и увеличение выхода и чистоты целевого продукта.
Поставленная цель достигается синтезом и последующим гидролизом ранее неизвестных галогенидов триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразинин) пропионовой кислоты:
где X = Br(а), J(б), Cl(в).
где X = Br(а), J(б), Cl(в).
В отличие от соответствующих алкильных эфиров в известном способе получения Милдроната гидролиз галогенидов риметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты протекает очень быстро н в мягких условиях.
Полнота гидролиза достигается при pH 8,0-8,5 с использованием неорганических оснований, таких как NaOH, NaHCO3, Na2CO3 (примеры 4, 5). При pH 7,0 - 7,5 и 9,0 - 9,5 выход целевого продукта уменьшается. Перекристаллизация из этанола позволяет выделить целевой продукт, чистота которого составляет 99,5%, что подтверждено данными ТСХ.
Необходимый исходный галогенид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты получен по схеме:
где X = Br(а), J(б), Cl(в).
где X = Br(а), J(б), Cl(в).
Исходный триметилсилилакрилат (II) получен с высоким выходом (81%) по известной и описанной в литературе методике [5], взаимодействием акриловой кислоты с триметилхлорсиланом в абсолютном эфире в присутствии диэтиланилина.
Синтезы ранее не описанных триметилсилиловых эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (III) и их галогенидов приведены в примерах 6-9.
Пример 1. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). К 10 г (0,05 моль) хлорида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты приливают 20%-ный водный раствор гидроксида натрия, создавая pH среды 8,0-8,5 и в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в делительную воронку. Верхний органический слой отделяют, нижний водный слой дважды экстрагируют эфиром. Эфирные вытяжки объединяют с органическим слоем и испаряют досуха на водяной бане. Полученный белый кристаллический продукт дважды перекристаллизовывают из изопропилового спирта, а затем из этилового спирта. Выход 6,48 г (90%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) с т.пл. 254oC.
Найдено, %: C 39,5: H 10,1; N 15,6
C6H18N2O4
Вычислено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,22 т (N-CH2), 3,11 т (CH2-CO), 3,29 с (CH3).
C6H18N2O4
Вычислено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,22 т (N-CH2), 3,11 т (CH2-CO), 3,29 с (CH3).
Пример 2. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). 10 г (0,03 моль) йодида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV б) обрабатывают 20%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия (pH 8,0 - 8,5) в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Продукт реакции перекристаллизовывают дважды из изопропилового спирта и затем из этанола. Получено 5,05 г (96%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) с т.пл. 254oC.
Найдено,%: C 39,6; H 10,0; N 15,5
C6H18N2O4
Вычислено,%: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,22 т (N-CH2), 3,14 т (CH2-CO), 3,29 с (CH3).
C6H18N2O4
Вычислено,%: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,22 т (N-CH2), 3,14 т (CH2-CO), 3,29 с (CH3).
Пример 3. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). К 10 г (0,04 моль) бромида триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV а) прибавляют 20%-ный водный раствор карбоната натрия, создавая pH 8,0 - 8,5 и перемешивая в течение 10 мин. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Продукт реакции перекристаллизовывают дважды из изопропилового спирта и затем из этанола. Выход 5,45 г (96%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) с т.пл. 254oC.
Найдено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,5
C6H18N2O4
Вычислено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,21 т (N-CH2), 3,14 т (CH2-CO), 3,29 с (CH3).
C6H18N2O4
Вычислено, %: C 39,5; H 9,9; N 15,4
Спектр ПМР ( δ , м.д.): 2,21 т (N-CH2), 3,14 т (CH2-CO), 3,29 с (CH3).
Пример 4. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). Йодид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (IVб) обрабатывают 20%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, создавая pH среды 7,0 - 7,5. Реакционную смесь обрабатываю аналогично примеру 1. Выход дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) 85%.
Пример 5. Дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V). Йодид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (IVб) обрабатывают 20%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, создавая pH среды 9,0 - 9,5. Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 1. Выход 5,45 г (96%) дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (V) 88%.
Пример 6. Триметилсилиловый эфир 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III).
10 г (0,16 моль) 1,1-диметилгидразина смешивают с 23,9 г (0,16 моль) триметилсилилового эфира акриловой кислоты (II) и смесь оставляют на 14 ч при комнатной температуре. Полученный жидкий продукт отфильтровывают от осадка и перегоняют в вакууме. Получают триметилсилиловый эфир 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), жидкий бесцветный продукт с т.кип. 59,5 - 60oC (2 мм рт. ст.). Выход 16,2 г (50%).
Найдено, %: C 47,4; H 10,2; N 13,5; Si 13,5
C8H20N2SiO2
Вычислено, %: C 47,1; H 9,8; N 13,7; Si 13,7 Спектр ПМР ( δ , м.д.): 3,12 т (N-CH2); 2,73 с (NMe2); 2,48 т (CH2C=O) 0,08 с (OSiMe3).
C8H20N2SiO2
Вычислено, %: C 47,1; H 9,8; N 13,7; Si 13,7 Спектр ПМР ( δ , м.д.): 3,12 т (N-CH2); 2,73 с (NMe2); 2,48 т (CH2C=O) 0,08 с (OSiMe3).
Пример 7. Бромистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IVа). В автоклав загружают 10 г (0,05 моль) триметилсилилового эфира 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), 50 мл ацетонитрила и 7,59 (0,08 моль) бромистого метила. Реакцию ведут 48 ч при давлении 2,5 атм. По окончании реакции на водоструйном насосе удаляют ацетонитрил. Получают бромистый триметисилилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты, кристаллы белого цвета (т.пл. не определена, т. к. при нагревании разлагается). Выход 14,6 г (75,8%).
Найдено, %: C 33,1; H 7,2; Br 25,1; N 9,7; Si 10,1
C9H23N2O2SiBr
Вычислено, %: C 34,1; H 7,7; Br 26,7; N 9,4; Si 9,4
Пример 8. Йодистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV б). В автоклав загружают 10 г (0,05 моль) триметилсилилового эфира 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), 50 мл ацетонитрила и 11,35 г (0,08 моль) йодистого метила. Реакцию проводят аналогично примеру 7. Получают йодистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты, твердое вещество белого цвета (т.пл. не определена, т.к. при нагревании разлагается). Выход 8,82 г (51,97%).
C9H23N2O2SiBr
Вычислено, %: C 34,1; H 7,7; Br 26,7; N 9,4; Si 9,4
Пример 8. Йодистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV б). В автоклав загружают 10 г (0,05 моль) триметилсилилового эфира 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), 50 мл ацетонитрила и 11,35 г (0,08 моль) йодистого метила. Реакцию проводят аналогично примеру 7. Получают йодистый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты, твердое вещество белого цвета (т.пл. не определена, т.к. при нагревании разлагается). Выход 8,82 г (51,97%).
Найдено, %: C 30,1: H 5,3; I 38,8; N 9,2; Si 6,9
C9H23N2O2Si
Вычислено, %: C 31,2; H 6,6; I 36,7; N 8,1; Si 8,1
Пример 9. Хлористый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV в).
C9H23N2O2Si
Вычислено, %: C 31,2; H 6,6; I 36,7; N 8,1; Si 8,1
Пример 9. Хлористый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты (IV в).
В автоклав загружают 10 г (0,05 моль) триметилсилилового эфира 3-(2,2-диметилгидразиний) пропионовой кислоты (III), 50 мл ацетонитрила и 4,04 г (0,08 моль) хлористого метила. Реакцию проводят аналогично примеру 7. Получают хлористый триметилсилиловый эфир 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты, твердое вещество белого цвета (т.пл. не определена, т.к. при нагревании разлагается). Выход 8,6 г (79%).
Найдено, %: C 40,1; H 8,1; Cl 12,9; N 10,6; Si 9,9
C9H23N2O2SiCl
Вычислено, %: C 42,4; H 9,1; Cl 13,9; N 10,9; Si 11,0
Таким образом, разработанный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дает ряд преимуществ по сравнению с прототипом:
1. Простота выделения целевого продукта, основанная на простой реакции гидролиза галогенидов триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (IVа-в) доступными реагентами. Это позволяет устранить ряд специфических недостатков известного метода выделения с помощью ионообменных смол и увеличить выход и чистоту целевого продукта.
C9H23N2O2SiCl
Вычислено, %: C 42,4; H 9,1; Cl 13,9; N 10,9; Si 11,0
Таким образом, разработанный способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дает ряд преимуществ по сравнению с прототипом:
1. Простота выделения целевого продукта, основанная на простой реакции гидролиза галогенидов триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (IVа-в) доступными реагентами. Это позволяет устранить ряд специфических недостатков известного метода выделения с помощью ионообменных смол и увеличить выход и чистоту целевого продукта.
2. Удобный способ контроля за полнотой реакции по показателю pH реакционной среды.
Claims (1)
- Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата формулы
(CH3)3N⊕-NH-CH2CH2COO⊖•2H2O
гидролизом галогенпроизводного гидразинийпропионата, отличающийся тем, что в качестве галогенпроизводного используют бромид, йодид или хлорид триметилсилилового эфира 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионовой кислоты и гидролиз ведут гидроксидом, гидрокарбонатом или карбонатом натрия в количестве, обеспечивающем pH среды 8,0 - 8,5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95118258A RU2114822C1 (ru) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU95118258A RU2114822C1 (ru) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95118258A RU95118258A (ru) | 1997-09-20 |
| RU2114822C1 true RU2114822C1 (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=20173222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95118258A RU2114822C1 (ru) | 1995-10-26 | 1995-10-26 | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2114822C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT5598B (lt) | 2006-09-04 | 2009-10-26 | Jorge Silva | 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato gavimo būdas |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2457202C1 (ru) * | 2011-05-31 | 2012-07-27 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - 5- гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
| RU2458054C1 (ru) * | 2011-05-31 | 2012-08-10 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" | Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью |
-
1995
- 1995-10-26 RU RU95118258A patent/RU2114822C1/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 1. Милдронат. Кардиопротектор. Институт органического синтеза. - Рига, 19 88, 1 - 6. 2. SU, авторское свидетельство, 997646, A 23 K 1/165, 183. 3. P * |
| 4. FR, патент, 2478087, C 07 C 109/02, 1 981. 5. Миронов В.Ф., Федотов Н.С. Химия гетероциклических соединений. 196 6, N 3, с. 453. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT5598B (lt) | 2006-09-04 | 2009-10-26 | Jorge Silva | 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio)propionato dihidrato gavimo būdas |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4578503A (en) | Alkylated or alkenylated malonic acid or its derivatives having a fluorine | |
| EP2133356B1 (en) | Process for production of phosphorus-containing -keto acid | |
| EP0018415B1 (en) | Process for producing alkyl 4-(alkoxy methyl phosphinoyl)butyrates and alkyl-(2-amino-4-(alkoxy methyl phosphinoyl)) butyrates | |
| SUMOTO et al. | Formation of pyrazine derivatives from D-glucosamine and their deoxyribonucleic acid (DNA) strand breakage activity | |
| RU2114822C1 (ru) | Способ получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата | |
| JPS6261595B2 (ru) | ||
| JPH0532398B2 (ru) | ||
| Tropper et al. | Synthesis of S-glycosyl xanthates by phase transfer catalyzed substitution of glycosyl halides | |
| EP0299484B1 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of fosfomycin | |
| Patel et al. | The conversion of phosphatidylethanolamine into phosphatidylcholine labeled in the choline group using methyl lodide, 18‐crown‐6 and potassium carbonate | |
| US5648534A (en) | Method of producing cis-1-aminoindan-2-ol | |
| EA199900899A1 (ru) | Способ получения галогенангидридов о-(3-амино-2-гидрокси-пропил)-гидроксамовых кислот | |
| EP0222172B1 (en) | N-glycolylneuraminic acid derivative | |
| EP0295576B1 (en) | Process for the production of the derivatives of 1,3,2-oxazaphosphorinane | |
| US4948916A (en) | Process for producing aminooxyacetic acid salts | |
| US4189449A (en) | Production of quaternary phosphonium hydroxides | |
| JPH043381B2 (ru) | ||
| US3987094A (en) | Preparing carboxylic acids from glycidonitriles | |
| EP0007615B1 (en) | Process for preparing amino acids and esters | |
| EP0463676A1 (en) | Process for the synthesis of alpha-hydroxy-esters | |
| US4399289A (en) | 2-Diphenylmethyleneamino-3-indolylpropionitrile and alkyl esters of 2-diphenylmethylene-amino-3-indolylpropionic acid | |
| JPS6232188B2 (ru) | ||
| US2459059A (en) | Method for preparing alkyl acyloxy acrylates | |
| CN108137457B (zh) | 苯氧乙醇衍生物的制造方法 | |
| RU2054430C1 (ru) | 4-триметилсилоксиметилфосфинил-2-триметилсилокси -2- цианобутиронитрил в качестве полупродукта синтеза 4-метилгидроксифосфинил-2-аминобутановой кислоты, обладающей гербицидной активностью, и способ его получения |