ES2205843T3

ES2205843T3 - Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y alconoil l-carnitinas.

Info

Publication number: ES2205843T3
Application number: ES99929707T
Authority: ES
Inventors: Mose Santaniello; Nazareno Scafetta; Maria Ornella Tinti
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1998-07-03
Filing date: 1999-07-02
Publication date: 2004-05-01
Anticipated expiration: 2019-07-02
Also published as: HK1035710A1; DE69911021T2; ITRM980445A1; DK1093451T3; KR100642729B1; IL140487A; IL140487A0; EP1093451B1; US6465515B2; PT1093451E; IT1299544B1; KR20010071720A; WO2000001662A1; DE69911021D1; EP1093451A1; ATE248805T1; ITRM980445A0; CA2335503A1; JP2002519403A; AU4647999A

Abstract

Sal no higroscópica de L-carnitina o alcanoíl L- carnitina con ácido pamoico, de fórmula (I) en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior, lineal o ramificado, que tiene 2-6 átomos de carbono y en la que, si X = 1, Y = COOH y, si X = 2, Y = COO-.

Description

Composiciones sólidas adecuadas para administración oral que contienen sales no higroscópicas de L-carnitina y alcanoíl L-carnitinas.

La invención que se describe se refiere a sales no higroscópicas de L-carnitina y alcanoíl L-carnitina que se prestan favorablemente a la preparación de composiciones sólidas adecuadas para administración oral. La invención también se refiere a las composiciones así obtenidas.

Es bien conocido que la L-carnitina y sus derivados se prestan a varios usos terapéuticos. Por ejemplo, la carnitina se usa en el campo cardiovascular para el tratamiento de la isquemia miocárdica aguda y crónica, la angina de pecho, el fallo cardíaco y arritmias.

En el campo nefrológico, la L-carnitina se administra a pacientes urémicos crónicos sometidos a un tratamiento regular de hemodiálisis para combatir la astenia muscular y la presencia de calambres musculares.

Otros usos terapéuticos tienen que ver con la normalización de la relación HDL: LDL-VLDL y la nutrición parenteral total.

La solicitud de patente europea EP 0 167 115 describe nuevos derivados de L-carnitina o de acil L-carnitinas o sus ésteres, obtenidos por salificación con ácidos o aminoácidos ácidos adecuados, monosalificados con ion potasio, y el ácido pamoico pertenece a los mencionados grupos de ácidos.

La patente U.S. 4.602.039 describe nuevas sales de L-carnitina o alcanoíl L- carnitina con un ácido adecuado, y entre los ácidos que se citan en ella no figura el ácido pamoico.

También es bien conocido que las sales de carnitina y sus derivados alcanoílo presentan las mismas actividades terapéuticas o nutritivas que las llamadas "sales internas" y que pueden usarse, por tanto, en su lugar, con tal de que las sales sean "farmacológicamente aceptables", esto es, no presenten efectos tóxicos secundarios.

En la práctica, la elección entre la "sal interna" o una verdadera sal de L-carnitina o alcanoíl L-carnitina depende más de qué compuesto es asequible más fácil y económicamente y de consideraciones de la tecnología galénica que de consideraciones de la actividad terapéutica o nutritiva.

Por tanto, debe entenderse claramente que, en cuanto concierne a la invención que aquí se describe, la utilidad de las sales antes mencionadas no se debe a su diferente actividad terapéutica o nutritiva respecto a la de compuestos conocidos, sino en su no higroscopicidad frente a la de las correspondientes sales internas.

Su no higroscopicidad permite que puedan procesarse fácilmente, en particular pensando en la preparación de formas sólidas de administración oral.

Como es bien conocido por los expertos en tecnología farmacéutica, el procesamiento de productos higroscópicos exige el uso de cámaras de humedad controlada tanto para el almacenamiento como para el procesamiento. Además, el producto acabado debe ser envasado en envases blíster herméticamente cerrados para evitar efectos no deseados de la humedad.

Esto exige mayores costes tanto de almacenamiento de materias primas como de procesamiento y envasado de los productos.

Entre la población de los países industrializados, hay un uso crecientemente extendido de suplementos alimentarios o "productos nutracéuticos" por parte de los deportistas (aficionados o profesionales) y por gente que goza de buena salud.

Los primeros usan L-carnitina o suplementos alimentarios que contienen carnitina porque ello favorece la oxidación de ácidos grasos y proporciona a los músculos del esqueleto una mayor cantidad de energía, mejorando así las prestaciones y dando lugar a una menor formación de ácido láctico en los músculos.

La gente que goza de buena salud usa estos suplementos alimentarios como alimentos para la salud, esto es, a los fines de prevenir enfermedades relacionadas con trastornos del metabolismo de lípidos.

Se ha estimado que la cantidad de L-carnitina y sus derivados vendida para fines no éticos es dos veces la vendida para fines éticos.

El mercado de EE.UU. para suplementos alimentarios o productos nutracéuticos es de aproximadamente 250 miles de millones de dólares, mientras que en Europa se ha estimado un mercado cuyo valor es de aproximadamente 500 miles de millones de dólares (Food Labeling News, 1994, Nutraceuticals market said to be a vast one, marzo, vol. 2, nº. 25. King Communications Group Inc., 1993, "Nutraceuticals" Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, abril, vol. 3, nº. 503).

Es ya conocido un número de sales no higroscópicas de L-carnitina.

Por ejemplo, la patente europes 0 434 088 (Lonza), presentada el 21 de diciembre de 1990, describe el uso de la sal no higroscópica de L-carnitina con ácido L-(+)-tartárico (sal, además, ya descrita por Müller y Strack en Z. Physiol. Chem., de Hoppe-Seyler, 353, 618-622, abril de 1992) para la preparación de formas sólidas de administración oral.

Estas sales, sin embargo, presentan ciertos inconvenientes tales como, por ejemplo, la liberación de trimetilamina después de un almacenamiento prolongado, que produce un efecto olfatorio desagradable debido al característico olor a pescado de esta amina. Además, el ácido L-(+)-tartárico no es capaz de formar sales no higroscópicas con las alcanoíl inferior L-carnitinas tales como, por ejemplo, la acetil L-carnitina.

El objetivo de la invención que aquí se describe es proporcionar nuevas sales no higroscópicas de L-carnitina y alcanoíl inferior L-carnitinas. Estos compuestos son las sales con ácido pamoico, que tienen las siguientes fórmulas generales

1

en la que:

R es hidrógeno o alcanoílo inferior, lineal o ramificado, con 2-6 átomos de carbono;

si X = 1, Y = COOH; y

si X = 2, Y = COO^{-}.

Son preferidas las sales en las que R se selecciona entre el grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo o isovalerilo.

Las sales de L-carnitina y alcanoíl inferior L-carnitinas de acuerdo con la invención no son higroscópicas y son extremadamente estables al almacenamiento.

Los pamoatos son sales farmacéuticamente aceptables aprobadas por la Food and Drug Administration (FDA), como resulta, por ejemplo, de Int. J. Pharm. 33 (1986), 201-217.

A diferencia de las sales conocidas de L-carnitina y alcanoíl L-carnitinas, que son hidrosolubles, los pamoatos de acuerdo con la invención son compuestos que tienen poca solubilidad en agua.

Esta propiedad se puede usar ventajosamente para producir composiciones de liberación lenta (o de liberación controlada) del ingrediente activo, que es L-carnitina o uno de sus alcanoíl derivados, a los fines de mejorar su absorción y prolongar el período de tiempo durante el cual los niveles del compuesto en sangre son adecuados para ejercer el deseado efecto terapéutico o nutricional.

De hecho, es bien conocido que la L-carnitina es un compuesto muy soluble en agua y que se excreta rápidamente por vía renal. Por tanto, la administración de L-carnitina asegura unos niveles adecuados del compuesto en sangre durante un período demasiado corto para ser capaz de realizar, por ejemplo, una función protectora sobre el miocardio después de isquemia de miocardio.

La materia objeto de la invención que aquí se describe cubre, por tanto, composiciones farmacéuticas, dietéticas y nutritivos que producen una liberación lenta, controlada, de L-carnitina o sus derivados alcanoílo.

Si se desea alcanzar niveles altos de L-carnitina o sus derivados alcanoíl L-carnitina en sangre en un período de tiempo relativamente corto y mantener luego tales niveles óptimos en sangre durante períodos de tiempo prolongados, de acuerdo con la invención se puede usar una composición que consta de una mezcla de L-carnitina y/o alcanoíl L-carnitina en forma de una sal muy soluble en agua, por ejemplo una sal interna o hidrocloruro, que hace que toda la L-carnitina o alcanoíl L-carnitina presente en la composición esté inmediatamente disponible, y uno o más pamoatos de acuerdo con la invención que, por liberar lentamente el ingrediente activo, mantienen sustancialmente constantes los niveles en sangre de este ingrediente durante un período prolongado.

Por tanto, la invención que aquí se describe comprende también una composición adecuada para cubrir el requerimiento diario de L-carnitina y/o alcanoíl L-carnitina, en la que el alcanoílo tiene 2-6 átomos de carbono, en un individuo que requiere tal tratamiento, que contiene la mencionada L-carnitina y/o alcanoíl L-carnitina parcialmente (a) en forma libre, disponible inmediatamente, y parcialmente(b) en una forma que asegura su liberación controlada, caracterizada porque el ingrediente (a) contiene L-carnitina o alcanoíl L-carnitina en forma de sales internas o sales hidrosolubles farmacológicamente aceptables; y el ingrediente (b) contiene una sal de L-carnitina y/o alcanoíl L-carnitina con ácido pamoico, de la fórmula general (I).

Seguidamente se presentan algunos ejemplos, aunque no tienen carácter exclusivo, de la preparación de sales no higroscópicas de acuerdo con la invención.

Ejemplo 1 Preparación de pamoato de propionil L-carnitina (ST 1324)

2

Se disolvió cloruro de propionil-L-carnitina (5,6 g, 0,02 mol) en la mínima cantidad de agua y se eluyó en una columna de resina de amberlita IRA 492 activada en forma de HCO_{3}^{-}.

Se percolaron directamente a ácido pamoico (3,88 g, 0,01 mol) aproximadamente 100 ml de eluido que contenía sal interna de propionil-L-carnitina.

Se añadieron a la mezcla 100 ml de acetona. La mezcla se agitó luego durante la noche hasta lograr la solubilización total.

La solución se concentró a sequedad en vacío a 40ºC. Se añadió isopropanol al residuo y se concentró nuevamente a sequedad.

El residuo se puso en suspensión en etil éter. La mezcla se agitó luego durante la noche, se filtró y se secó en vacío a 30ºC durante 15 horas. Se obtuvieron 8 gramos de un sólido amarillento no higroscópico.

[\alpha]^{25}_{D} = -11,9 (c = 0,5% de DMF)

RMN DMSO \delta 8,3 (2H, s, aromático), 8,1 (2H, d, aromático), 7,7 (2H, d, aromático), 7,3-7,0 (4H, dm, aromático), 5,4 (2H, m, 2CH-OH), 4,6 (2H, s, CH_{2}-aromático), 3,8-3,2 (4H, dd, 2N^{+}CH_{2}), 3,0 (18H, s, 2(CH_{3})_{3}N^{+}), 2,6(4H, m, 2CH_{2}COO), 2,4 (4H, m, 2CH_{2}CH_{3}), 1,0 (6H, m, 2CH_{3}).

E.A. C_{43}H_{34}O_{14}

	% de C	% de H	% de N
Calculado	62,3	7,1	3,4
Hallado	59,6	6,8	3,1

HPLC

columna: SGE-SAX (5 \mum); 4,0 x 250 mm, T = 30ºC

\newpage

eluyente: CH_{3}CN/NH_{4}H_{2}PO_{4} 50 mM (72/78)

caudal: 0,75 ml/min

Ácido pamoico, Rt	5,3 min	42,5%
Propionil-L-carnitina, Rt	9,43 min	46,5%

Ejemplo 2 Preparación de pamoato ácido de propionil-L-carnitina (ST 1341)

3

El compuesto se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 con propionil-L-carnitina y ácido pamoico en relación equimolar.

[\alpha]^{25}_{D} = -10 (c = 1% de DMF)

p.f. 160ºC descomp.

E.A. C_{33}H_{29}NO_{10}

	% de C	% de H	% de N
Calculado	66,1	4,9	2,3
Hallado	66,3	5,4	1,9

RMN DMSO \delta 8,3 (2H, s, aromático), 8,1 (2H, d, aromático), 7,7 (2H, d, aromático), 7,3 (2H, m, aromático), 7,0 (2H, m, aromático), 5,4 (1H, m, CHO), 4,6 (2H, s, CH_{2}-aromático), 3,8-3,5 (2H, m, 2N^{+}CH_{2}), 3,0 (9H, s, (CH_{3})_{3}N^{+}), 2,6(2H, d,CH_{2}CH_{3}), 0,9 (3H, t, CH_{3}).

HPLC

Como se ha descrito en el Ejemplo 1

Ácido pamoico	68,8%
Propionil-L-carnitina	24,2%

Ejemplo 3 Preparación de pamoato de acetil-L-carnitina (ST 1335)

4

Se preparó una suspensión de sal interna de acetil L-carnitina (8,12 g, 0,04 mol) y ácido pamoico (7,76 g, 0,02 mol) en 500 ml de acetona y 500 ml de H_{2}O. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente hasta disolución completa.

La solución amarilla así obtenida se concentró en vacío para eliminar la acetona y se liofilizó la solución residual acuosa, turbia, resultante. Se obtuvieron 14,3 g de producto sólido no higroscópico.

[\alpha]^{25}_{D} = -13,5 (c = 1% de DMF)

p.f. 160-170ºC, descomp.

E.A. C_{41}H_{50}N_{2}O_{4}

	% de C	% de H	% de N
Calculado	61,9	6,3	3,5
Hallado	59,5	6,4	3,2
H_{2}O \hskip1cm 4,5%

RMN DMSO \delta (4H, d-s, aromático), 7,7 (2H, d, aromático), 7,2-7,0 (4H, dm, aromático), 5,5 (2H, m, 2CH-O), 4,7 (2H, m, CH_{2}-aromático), 3,9-3,4 (4H, m, 2N^{+}CH_{2}), 3,2 (18H, s, 2(CH_{3})_{3}N^{+}), 2,7 (4H, d, 2CH_{2}COO), 2,1 (6H, s, 2CH_{3})

HPLC

Como se ha descrito en el Ejemplo 1

Ácido pamoico, Rt	5,63 min	45,3%
Propionil L-carnitina, Rt	11,21 min	44,60%

Ejemplo 4 Preparación de pamoato ácido de acetil L-carnitina (ST 1336)

5

El compuesto se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 3 con acetil L-carnitina y ácido pamoico en relación equimolar.

[\alpha]^{25}_{D} = -4,9 (c = 1% de DMF)

p.f. 160ºC, descomp.

E.A. C_{32}H_{33}NO_{10}

	% de C	% de H	% de N
Calculado	64,9	5,6	2,4
Hallado	63,8	5,7	2,2
H_{2}O \hskip1cm 3,7%

RMN DMSO \delta (2H, aromático), 8,2 (2H, d, aromático), 7,8 (2H, d, aromático), 7,4-7,1 (4H, dm, aromático), 5,5 (1H, m, CHO), 4,8 (2H, s, CH_{2}-aromático), 3,9-3,6 (2H, m, N^{+}CH_{2}), 3,1 (9H, s, (CH_{3})_{3}N^{+}), 2,7 (2H, d, CH_{2}COO), 2,1 (3H, d, CH_{3})

HPLC

Como se ha descrito en el Ejemplo 3

Ácido pamoico,	68,8%
Acetil L-carnitina i.s.,	27,4%

Todos los compuestos resultaron ser no higroscópicos y altamente estables.

La invención que se describe aquí comprende también composiciones que contienen como ingrediente activo una de las sales no higroscópicas antes mencionadas y, posiblemente, uno o más excipientes farmacológicamente aceptables, bien conocidas por los expertos en farmacia y procesamiento de alimentos.

Hay una preferencia particular por composiciones en forma sólida, adecuadas para la preparación de formas de administración oral tales como comprimidos, comprimidos para chupar, cápsulas, granulados o polvos que comprenden una sal de L-carnitina o alcanoíl L-carnitina de fórmula (I), que corresponde a 50-2000 y, preferiblemente, 100-1000 mg de L-carnitina o alcanoíl L-carnitina expresada como sal interna.

Por ejemplo, la siguiente es una composición adecuada para la producción de comprimidos:

Sal no higroscópica de L-carnitina
de acuerdo con la invención	500 mg
Almidón	20 mg
Talco	10 mg
Estearato cálcico	1 mg
	---------
	531 mg

La siguiente es una composición adecuada para la producción de cápsulas:

Sal no higroscópica de L-carnitina
de acuerdo con la invención	500 mg
Lactosa	50 mg
Almidón	20 mg
Talco	5 mg
Estearato cálcico	2 mg
	---------
	577 mg

Claims

1. Sal no higroscópica de L-carnitina o alcanoíl L-carnitina con ácido pamoico, de fórmula (I)

6

en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior, lineal o ramificado, que tiene 2-6 átomos de carbono y en la que, si X = 1, Y = COOH y, si X = 2, Y = COO^{-}.

2. Sal de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R se selecciona entre el grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.

3. Composición que contiene, como ingrediente activo, una sal de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2.

4. Composición de acuerdo con la reivindicación 3, que contiene adicionalmente uno o más excipientes farmacológicamente aceptables.

5. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 3 y 4 en forma de comprimidos, comprimidos para chupar, cápsulas, granulados o polvos.

6. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 3-5 en forma de una unidad de dosis que comprende una sal de L-carnitina o alcanoíl L-carnitina de fórmula (I) como su ingrediente activo, que contiene 50-2000 y, preferiblemente, 100-1000 mg de L-carnitina o alcanoíl L-carnitina expresada como sal interna.

7. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 3-6 para uso humano como suplemento alimentario, producto dietético o producto farmacéutico.

8. Composición de acuerdo con las reivindicaciones 3-6 para uso veterinario como suplemento alimentario.

9. Composición adecuada para cubrir el requerimiento diario de L-carnitina y/o alcanoíl L-carnitina, en la que el alcanoílo tiene 2-6 átomos de carbono, en un individuo que requiere tal tratamiento, que contiene L-carnitina o dicha L-carnitina o dicha alcanoíl L-carnitina en forma libre, disponible inmediatamente, y (bb) en una forma que asegura s liberación controlada, caracterizada porque el ingrediente (a) contiene L-carnitina o alcanoíl L-carnitina en forma de sales internas o sales hidrosolubles farmacológicamente aceptables; y el ingrediente (b) contiene una sal de L-carnitina y/o alcanoíl L-carnitina con ácido pamoico, de la fórmula general (I):

7

\newpage