JP4047935B2 - Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンと２−アミノエタンスルホン酸との非吸湿性塩を含有する経口投与に適した固体状組成物 - Google Patents
Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンと２−アミノエタンスルホン酸との非吸湿性塩を含有する経口投与に適した固体状組成物 Download PDFInfo
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Description
この発明は、経口投与可能な固体状組成物の調製に有用な薬理学的に許容可能で安定な非吸湿性のＬ−カルニチンもしくは低級アルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩に関する。この発明は該組成物にも関する。
Ｌ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の種々の治療的用途が既に知られている。例えば、Ｌ−カルニチンは心臓血管の分野において急性および慢性の心筋性虚血、狭心症、心不全および心臓不整脈の処置に使用されている。
腎臓病の分野においては、Ｌ−カルニチンは筋無力症と筋肉痙攣の発病と闘うために定期的な血液透析処置を受けている尿毒症患者に投与されている。
他の治療的用途はＨＤＬ：ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比の標準化と完全な非経口的栄養法に関する。
Ｌ(−)−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の塩は所謂「内塩」と同じ治療的活性と栄養的活性を有しているので、これらの塩は薬理学的に許容される場合（即ち、望ましくない毒性作用または副作用をもたらさない場合）には、塩の形態で使用することができる。
実際上は、「内塩」と真のＬ(−)−カルニチン塩もしくはアルカノイル−Ｌ(−)−カルニチン塩との間の選択は、治療的もしくは栄養的な要件よりも入手性、経済的要件および製剤学的要件によって実質上左右される。
本発明の目的は、対応する内塩に比べて高い治療的および／または栄養的効力を示す安定で非吸湿性のＬ−カルニチンもしくは低級アルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩を提供することである。
従って、本発明による塩の有用性は対応する内塩に比べて安定性が高く、吸湿性を欠くという点に限定されるだけでなく、アニオン性部分によって付与される塩全体の治療的および／または栄養的価値という点にもある。従って、この価値は塩のカルニチン部分に専ら起因するものではない。
これらの塩は吸湿性を欠くので、固体状の経口投与用組成物を調製する場合の配合を容易におこなうことができる。
製剤分野の専門家には周知のように、吸湿性製品の加工処理においては該製品の貯蔵と加工処理自体のために湿度調整チャンバーを使用しなければならない。
さらに、湿度に起因する望ましくない結果を回避するためには、最終製品をブリスター（blister）内に密封状に包装しなければならない。
このため、原料の貯蔵と加工処理および包装に余分のコストが必要となる。
工業化された国々の人々の間では、アマチュアとプロのスポーツマンおよび健康な人々による栄養補給剤または栄養製剤（nutraceuticals）の使用が益々普及している。
従来からＬ−カルニチンまたはＬ−カルニチン含有栄養補給剤が使用されている理由は、該化合物が脂肪酸の酸化を促進して骨格筋に多量のエネルギーを供給し、これによって機能を高めると共にスポーツマンの筋肉中での乳酸の蓄積量を少なくするからである。
健康な人々はこの種の栄養補給剤を健康食品として利用する。即ち、これらの人々は血清中の脂肪濃度の低減化と種々のコレルテロール成分間の量比の標準化によって脂質代謝障害に関連する疾患を予防するために該栄養補給剤を摂取する。
Ｌ−カルニチンとその誘導体の処方箋に基づかない販売量は処方箋に基づく販売量の２倍であると概算されている。
栄養補給剤または栄養製剤の米国市場での販売額は約２５００億ドルであり、また、ヨーロッパ市場での販売額は約５０００億ドルである（食物分類ニュース、１９９４年、「栄養製剤市場は広大な市場と言われている」、３月、第２巻、第２５号；キング・コミュニケーションズ・グループ社、１９９３年、「地球市場における栄養製剤食品と飲料」、フード・アンド・ドリンク・デイリー、４月、第３巻、第５０３号）。
Ｌ−カルニチンのいくつかの非吸湿性塩が既に知られている。例えば、ヨーロッパ特許ＥＰ０４３４０８８号（出願人：ロンザ、出願日：１９９０年１２月２１日）明細書には経口投与に適した固体状組成物を調製するのに適した非吸湿性のＬ(−)−カルニチンＬ(＋)−酒石酸塩（２：１）を使用することが開示されている。なお、該塩の製造法と物理化学的特性は次の文献に記載されている：Ｄ．ミュラーおよびＥ.ストラック、Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem.、第３５３巻、第６１８頁〜第６２２頁（１９７２年、４月）。
しかしながら、この塩にはいくつかの難点がある。例えば、長期間の貯蔵後、生成物に不快な魚臭を与える痕跡量のトリメチルアミンが放出される。さらに、Ｌ(−)−カルニチンＬ(＋)−酒石酸塩（２：１）は相対湿度が６０％をわずかに越えると潮解性を示すようになる。さらにまた、Ｌ−(＋)−酒石酸はアルカノイル−Ｌ−カルニチン、例えば、アセチル−Ｌ−カルニチンと反応して非吸湿性の塩を形成しない。
前述の本発明の目的、即ち、Ｌ−カルニチンと低級アルカノイル−Ｌ−カルニチンの安定で非吸湿性の薬理学的に許容される新規な塩（この場合、アニオン部分は該塩の治療的および／または栄養的有用性に寄与する）を提供することは下記の一般式（Ｉ）（式中、塩アニオンは２−アミノエタンスルホン酸もしくはタウリンのアニオンである）：
（式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数が２〜５の低級アルカノイルを示す）
で表される塩によって達成された。
好ましい塩はＲがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルから成る群から選択される基である塩である。
タウリンまたは２−アミノエタンスルホン酸は体内に最も豊富に存在するアミノ酸のうちの１種であって、中枢神経系や骨格筋中に存在し、脳や心臓中には高濃度で存在する。
タウリンが哺乳類の成長期と発育期における必須栄養素であることは古くから知られている。実際、タウリンは母乳中に存在し、小脳や網膜の発育にとって特に重要である。
タウリンは非常に重要な代謝機能も発揮する。胆汁中においては、胆汁酸はタウリンと反応してグリココール酸とタウロコール酸を生成する。
胆汁酸の塩は溶液の表面張力を低下させるという重要な特性を有する。このため、該塩は優れた乳化剤であって、腸内への脂質の吸収と消化において重要な機能を果たす。
タウリンはこれらの重要な代謝的および栄養的特性を有するので、Ｌ−カルニチンと結合すると、後者の果たす機能に対して相補的な機能を果たす。
実際、タウリンは脂肪酸の乳化と消化を補助することによって、Ｌ−カルニチンの発揮するその後の代謝活性、即ち、エネルギーを発生させるための脂肪酸の酸化に対して相補的な活性を示す。
塩を構成する２つの部分（即ち、Ｌ−カルニチン部分とタウリン部分）のこの代謝作用の相補は生理的状態（即ち、良好な健康状態）および子供や成人において発生する吸収不良症候群におけるヒトまたは動物の栄養補給に関して特に有用である。
上記の新規な塩類はタウリンによって促進される付加的なエネルギー出力ももたらすので、アマチュアおよびプロのスポーツマンの栄養補給剤として特に有用である。健康状態が良好な人々に対しては、該塩類は健康食品として有用である。何故ならば、該塩類は脂肪の消化を促進して脂質の代謝障害に関連する疾患を予防するからである。
式（Ｉ）で表される塩類は長期間貯蔵しても非吸湿性と高い安定性を維持する。
以下の非限定的な実施例によって、本発明によるいくつかの非吸湿性塩の調製法を示す。
実施例１
Ｌ−カルニチン２−アミノエタンスルホネート（ＳＴ１２９０）の調製
Ｌ−カルニチン内塩（３.２ｇ；０.０２モル）およびタウリン（２.５ｇ；０.０２モル）を水に溶解させた（最終容積：１００ｍｌ）。得られた水溶液を真空下で濃縮した。
残渣をイソブタノールで抽出し、得られた混合物を真空下で濃縮して水を除去した。粗反応生成物をアセトン中に懸濁させ、得られた混合物を室温下で一夜攪拌した後、濾過処理に付した。
非吸湿性の固体が５.６ｇ得られた。
Ｍ.Ｐ.＝１７．０℃（分解）
ＨＰＬＣ：
固定相：ＳＧＥ−ＳＡＸ（５μｍ）２５０×４．０ｍｍ，ｔ＝２５℃
溶出剤：ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ ７２／２８ ｐＨ５.６
流 速：０.７５ｍＬ／分
ＲtＬ−カルニチン：１１.９分 ５１.３％
Ｒtタウリン： ９.７分 ４４.３％
Ｈ2Ｏ（Ｋ.Ｆ.法）： ５.７％
元素分析：Ｃ9Ｈ21Ｎ2Ｏ6Ｓ
ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ4.4(ｍ,1Ｈ,ＣＨＯＨ);3.3(4Ｈ,ｍ,Ｎ+ＣＨ2;ＮＨ2ＣＨ 2);3.1-3.0(13Ｈ,ｄ＋ｓ,(ＣＨ3)3Ｎ+;ＣＨ2ＳＯ3);2.2(2Ｈ,ｄ,ＣＨ2ＣＯＯ)
実施例２
アセチルＬ−カルニチン２−アミノエタンスルホネート(ＳＴ１２９４)の調製
アセチルＬ−カルニチン２−アミノエタンスルホネートを実施例１に記載の方法に準拠して調製した。
非吸湿性の固体状化合物が得られた。
Ｍ.Ｐ.＝１４・℃（分解）
ＨＰＬＣ：
固定相：スフェリソーブＳＣＸ（５μｍ）２５０×４ｍｍ，ｔ＝２５℃
溶出剤：ＣＨ3ＣＮ／ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4 ５０ｍＭ６０／４０ ｐＨ４
流 速：０.７５ｍＬ／分
ＲtアセチルＬ−カルニチン： １２.０８分 ５４％
Ｒtタウリン： ４.７１１分 ４１％
Ｈ2Ｏ： ６.４％
元素分析：Ｃ11Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ
ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ):δ5.6(1Ｈ,ｍ,ＣＨＯＣＯ);3.9-3.4(2Ｈ,ｍ,Ｎ+ＣＨ2);3.4(2Ｈ,ｔ,ＮＨ2ＣＨ 2);3.3-3.1(2Ｈ,ｔ,ＣＨ2ＳＯ3;9Ｈ,ｓ,(ＣＨ3)3Ｎ+);2.4-2.5(2Ｈ,ｍ,ＣＨ2ＣＯＯ);2.1(3Ｈ,ｓ,ＣＯＣＨ3)
上記の実施例で得られた化合物は非吸湿性で、非常に安定であった。
本発明は活性成分として少なくとも１種の上記の非吸湿性で薬理学的に許容される塩を含有すると共に、所望により製剤学と食品テクノロジーの分野の専門家に周知の１種もしくは複数種の薬理学的に許容される賦形剤および活性成分を含有する組成物にも関する。
特に好ましい組成物は経口投与可能な固体状組成物、例えば、錠剤、かみ砕くことのできる錠剤およびカプセルであって、該組成物は式（Ｉ）で表されるＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩を、５０〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇのＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの内塩に相当する量で含有する。
錠剤調製用組成物の配合処方例を以下に示す。
本発明による組成物はヒトの規定食用（dietary）／栄養用（nutritional）補給剤（supplement）および獣医の分野における飼料用補給剤（fodder supplement）として使用してもよい。
Ｌ−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の種々の治療的用途が既に知られている。例えば、Ｌ−カルニチンは心臓血管の分野において急性および慢性の心筋性虚血、狭心症、心不全および心臓不整脈の処置に使用されている。
腎臓病の分野においては、Ｌ−カルニチンは筋無力症と筋肉痙攣の発病と闘うために定期的な血液透析処置を受けている尿毒症患者に投与されている。
他の治療的用途はＨＤＬ：ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ比の標準化と完全な非経口的栄養法に関する。
Ｌ(−)−カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の塩は所謂「内塩」と同じ治療的活性と栄養的活性を有しているので、これらの塩は薬理学的に許容される場合（即ち、望ましくない毒性作用または副作用をもたらさない場合）には、塩の形態で使用することができる。
実際上は、「内塩」と真のＬ(−)−カルニチン塩もしくはアルカノイル−Ｌ(−)−カルニチン塩との間の選択は、治療的もしくは栄養的な要件よりも入手性、経済的要件および製剤学的要件によって実質上左右される。
本発明の目的は、対応する内塩に比べて高い治療的および／または栄養的効力を示す安定で非吸湿性のＬ−カルニチンもしくは低級アルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩を提供することである。
従って、本発明による塩の有用性は対応する内塩に比べて安定性が高く、吸湿性を欠くという点に限定されるだけでなく、アニオン性部分によって付与される塩全体の治療的および／または栄養的価値という点にもある。従って、この価値は塩のカルニチン部分に専ら起因するものではない。
これらの塩は吸湿性を欠くので、固体状の経口投与用組成物を調製する場合の配合を容易におこなうことができる。
製剤分野の専門家には周知のように、吸湿性製品の加工処理においては該製品の貯蔵と加工処理自体のために湿度調整チャンバーを使用しなければならない。
さらに、湿度に起因する望ましくない結果を回避するためには、最終製品をブリスター（blister）内に密封状に包装しなければならない。
このため、原料の貯蔵と加工処理および包装に余分のコストが必要となる。
工業化された国々の人々の間では、アマチュアとプロのスポーツマンおよび健康な人々による栄養補給剤または栄養製剤（nutraceuticals）の使用が益々普及している。
従来からＬ−カルニチンまたはＬ−カルニチン含有栄養補給剤が使用されている理由は、該化合物が脂肪酸の酸化を促進して骨格筋に多量のエネルギーを供給し、これによって機能を高めると共にスポーツマンの筋肉中での乳酸の蓄積量を少なくするからである。
健康な人々はこの種の栄養補給剤を健康食品として利用する。即ち、これらの人々は血清中の脂肪濃度の低減化と種々のコレルテロール成分間の量比の標準化によって脂質代謝障害に関連する疾患を予防するために該栄養補給剤を摂取する。
Ｌ−カルニチンとその誘導体の処方箋に基づかない販売量は処方箋に基づく販売量の２倍であると概算されている。
栄養補給剤または栄養製剤の米国市場での販売額は約２５００億ドルであり、また、ヨーロッパ市場での販売額は約５０００億ドルである（食物分類ニュース、１９９４年、「栄養製剤市場は広大な市場と言われている」、３月、第２巻、第２５号；キング・コミュニケーションズ・グループ社、１９９３年、「地球市場における栄養製剤食品と飲料」、フード・アンド・ドリンク・デイリー、４月、第３巻、第５０３号）。
Ｌ−カルニチンのいくつかの非吸湿性塩が既に知られている。例えば、ヨーロッパ特許ＥＰ０４３４０８８号（出願人：ロンザ、出願日：１９９０年１２月２１日）明細書には経口投与に適した固体状組成物を調製するのに適した非吸湿性のＬ(−)−カルニチンＬ(＋)−酒石酸塩（２：１）を使用することが開示されている。なお、該塩の製造法と物理化学的特性は次の文献に記載されている：Ｄ．ミュラーおよびＥ.ストラック、Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem.、第３５３巻、第６１８頁〜第６２２頁（１９７２年、４月）。
しかしながら、この塩にはいくつかの難点がある。例えば、長期間の貯蔵後、生成物に不快な魚臭を与える痕跡量のトリメチルアミンが放出される。さらに、Ｌ(−)−カルニチンＬ(＋)−酒石酸塩（２：１）は相対湿度が６０％をわずかに越えると潮解性を示すようになる。さらにまた、Ｌ−(＋)−酒石酸はアルカノイル−Ｌ−カルニチン、例えば、アセチル−Ｌ−カルニチンと反応して非吸湿性の塩を形成しない。
前述の本発明の目的、即ち、Ｌ−カルニチンと低級アルカノイル−Ｌ−カルニチンの安定で非吸湿性の薬理学的に許容される新規な塩（この場合、アニオン部分は該塩の治療的および／または栄養的有用性に寄与する）を提供することは下記の一般式（Ｉ）（式中、塩アニオンは２−アミノエタンスルホン酸もしくはタウリンのアニオンである）：
で表される塩によって達成された。
好ましい塩はＲがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルから成る群から選択される基である塩である。
タウリンまたは２−アミノエタンスルホン酸は体内に最も豊富に存在するアミノ酸のうちの１種であって、中枢神経系や骨格筋中に存在し、脳や心臓中には高濃度で存在する。
タウリンが哺乳類の成長期と発育期における必須栄養素であることは古くから知られている。実際、タウリンは母乳中に存在し、小脳や網膜の発育にとって特に重要である。
タウリンは非常に重要な代謝機能も発揮する。胆汁中においては、胆汁酸はタウリンと反応してグリココール酸とタウロコール酸を生成する。
胆汁酸の塩は溶液の表面張力を低下させるという重要な特性を有する。このため、該塩は優れた乳化剤であって、腸内への脂質の吸収と消化において重要な機能を果たす。
タウリンはこれらの重要な代謝的および栄養的特性を有するので、Ｌ−カルニチンと結合すると、後者の果たす機能に対して相補的な機能を果たす。
実際、タウリンは脂肪酸の乳化と消化を補助することによって、Ｌ−カルニチンの発揮するその後の代謝活性、即ち、エネルギーを発生させるための脂肪酸の酸化に対して相補的な活性を示す。
塩を構成する２つの部分（即ち、Ｌ−カルニチン部分とタウリン部分）のこの代謝作用の相補は生理的状態（即ち、良好な健康状態）および子供や成人において発生する吸収不良症候群におけるヒトまたは動物の栄養補給に関して特に有用である。
上記の新規な塩類はタウリンによって促進される付加的なエネルギー出力ももたらすので、アマチュアおよびプロのスポーツマンの栄養補給剤として特に有用である。健康状態が良好な人々に対しては、該塩類は健康食品として有用である。何故ならば、該塩類は脂肪の消化を促進して脂質の代謝障害に関連する疾患を予防するからである。
式（Ｉ）で表される塩類は長期間貯蔵しても非吸湿性と高い安定性を維持する。
以下の非限定的な実施例によって、本発明によるいくつかの非吸湿性塩の調製法を示す。
実施例１
Ｌ−カルニチン２−アミノエタンスルホネート（ＳＴ１２９０）の調製
残渣をイソブタノールで抽出し、得られた混合物を真空下で濃縮して水を除去した。粗反応生成物をアセトン中に懸濁させ、得られた混合物を室温下で一夜攪拌した後、濾過処理に付した。
非吸湿性の固体が５.６ｇ得られた。
Ｍ.Ｐ.＝１７．０℃（分解）
固定相：ＳＧＥ−ＳＡＸ（５μｍ）２５０×４．０ｍｍ，ｔ＝２５℃
溶出剤：ＣＨ3ＣＮ／ＫＨ2ＰＯ4 ５０ｍＭ ７２／２８ ｐＨ５.６
流 速：０.７５ｍＬ／分
ＲtＬ−カルニチン：１１.９分 ５１.３％
Ｒtタウリン： ９.７分 ４４.３％
Ｈ2Ｏ（Ｋ.Ｆ.法）： ５.７％
元素分析：Ｃ9Ｈ21Ｎ2Ｏ6Ｓ
実施例２
アセチルＬ−カルニチン２−アミノエタンスルホネート(ＳＴ１２９４)の調製
アセチルＬ−カルニチン２−アミノエタンスルホネートを実施例１に記載の方法に準拠して調製した。
非吸湿性の固体状化合物が得られた。
Ｍ.Ｐ.＝１４・℃（分解）
固定相：スフェリソーブＳＣＸ（５μｍ）２５０×４ｍｍ，ｔ＝２５℃
溶出剤：ＣＨ3ＣＮ／ＮＨ4Ｈ2ＰＯ4 ５０ｍＭ６０／４０ ｐＨ４
流 速：０.７５ｍＬ／分
ＲtアセチルＬ−カルニチン： １２.０８分 ５４％
Ｒtタウリン： ４.７１１分 ４１％
Ｈ2Ｏ： ６.４％
元素分析：Ｃ11Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ
上記の実施例で得られた化合物は非吸湿性で、非常に安定であった。
本発明は活性成分として少なくとも１種の上記の非吸湿性で薬理学的に許容される塩を含有すると共に、所望により製剤学と食品テクノロジーの分野の専門家に周知の１種もしくは複数種の薬理学的に許容される賦形剤および活性成分を含有する組成物にも関する。
特に好ましい組成物は経口投与可能な固体状組成物、例えば、錠剤、かみ砕くことのできる錠剤およびカプセルであって、該組成物は式（Ｉ）で表されるＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩を、５０〜２０００ｍｇ、好ましくは１００〜１０００ｍｇのＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの内塩に相当する量で含有する。
錠剤調製用組成物の配合処方例を以下に示す。
Claims (6)
- 下記の一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒは水素原子または直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素原子数が２〜５の低級アルカノイルを示す）
で表されるＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンと２−アミノエタンスルホン酸との塩。 - Ｒがアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよびイソバレリルから成る群から選択される基である請求項１記載の塩。
- 活性成分として請求項１または２記載の一般式（Ｉ）で表される塩を含有する組成物であって、ヒトの規定食用／栄養用補給剤または獣医の分野における飼料用補給剤として使用される該組成物。
- 薬理学的に許容される賦形剤および活性成分から選択される１種もしくは複数種の物質をさらに含有する請求項３記載の組成物。
- 錠剤、かみ砕ける錠剤、カプセル、顆粒剤または粉剤の形態を有する請求項３または４記載の組成物。
- 活性成分として式（Ｉ）で表されるＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの塩を、５０〜２０００ｍｇのＬ−カルニチンもしくはアルカノイル−Ｌ−カルニチンの内塩に相当する量で含有する単位投与形態の請求項３または４記載の組成物。
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