KR100562055B1 - 2-아미노에탄설폰산과 결합된 ｌ-카르니틴 및 알카노일-ｌ-카르니틴의 비흡습성 염을 함유하는 경구 투여용 고체 조성물 - Google Patents
2-아미노에탄설폰산과 결합된 ｌ-카르니틴 및 알카노일-ｌ-카르니틴의 비흡습성 염을 함유하는 경구 투여용 고체 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 사람이 이용하는 식이요법상/영양상의 보조제 및 수의학적 용도의 가축사료 보조제로 유용한 고체 조성물을 제조하기에, 안정하고 비흡습성인 2-아미노에탄설폰산과 함께 결합된 L-카르니틴 또는 저 알카노일-L-카르니틴 염이 적합한 것으로 밝히고 있다.
2-아미노에탄설폰산, L-카르니틴, 알카노일-L-카르니틴
Description
본 발명은 고체 경구투여 조성물을 제조하기에 알맞게 제공되는 안정하고 비흡습성인 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴의 약리학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이의 조성물에 관한 것이다.
L-카르니틴 및 이의 알카노일 유도체의 다양한 치료학적 용도는 이미 알려져 있는 사실이다. 예를 들면, L-카르니틴은 급성 및 만성 심근 허혈, 협심증, 심부전 및 심장 부정맥의 치료를 위한 심장 혈관 분야에서 사용되어 왔다.
신장병학의 분야에서는 L-카르니틴이 근무력증 및 근육 경련의 발병에 대처하기 위한 규칙적인 혈액투석 치료를 받는 만성 요독증에 투여되고 있다.
다른 치료학적 용도로서는 HDL:LDL+VLDL 비율 및 전체의 비경구적 영양물의 표준화에 관한 것이다.
또한, L(-)-카르니틴 및 이의 알카노일 유도체는 소위 분자내염(inner salts)이라 불리는 염들과 같은 치료학적 또는 영양학적 활성이 존재하기 때문에 동일한 분야에 사용될 수 있으며, 제공된 이러한 염들은 "약리학적으로 허용 가능한", 즉 원치 않는 독성 및 부작용을 나타내지 않는다.
이에 실질적으로, "분자내염(inner salts)"과 순수 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 염 중에서 선택의 기준은 본질적으로 치료학적 또는 영양학적인 관점보다는 오히려 경제적 및 약제학적인 관점의 유용성에 의존하게 될 것이다.
본 발명의 목적은 분자내염을 대체할 수 있으면서, 강화된 치료학적 및/또는 영양학적 효능을 나타내는 안정하고 비흡습성을 갖는 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴 염을 제공하는데 있다.
따라서, 본 발명에 따른 염들은 상응하는 분자내염에 비교하여 흡습성 결여에 한정되지 않고 높은 안정성을 위해 사용되고 있을 뿐만 아니라, 상기 염의 음이온 부에 의해 제공되는 전체 염의 총체적인 치료학적 및/또는 영양학적 수치(value)에 기여하는 것이 명백해진다. 따라서, 이러한 수치가 더 이상 단지 상기 염의 "카르니틴"부에만 속해 있지는 않다.
이러한 상기 염의 흡습성 부족으로 인해, 경구 투여 조성물을 고체로 쉽게 제조할 수 있다.
약제학 분야의 종사자들에게 이미 잘 알려져 있는 바와 같이, 흡습성 제품을 생산하기 위해서는 상기 염의 저장 및 제조공정 그 자체를 위한 제어된-습윤조(humidity-chambers)의 사용이 필요하다.
게다가, 최종 제품은 습도에 의해 원치 않는 결과를 유발하여 이를 피하기 위해서는 밀폐된 발포제로 밀봉하여 포장해야 한다.
이러한 모든 것들은 원료 물질의 저장과 이의 제조공정 및 포장에 대해 별도의 비용을 포함하고 있다.
개발도상국의 국민들 사이에서 운동선수(아마추어 또는 프로)와 건강한 사람들 모두에게 보조식품(food supplements) 또는 "영양제(nutraceuticals)"의 용도로 점점 더 광범위해지고 있다.
상기한 L-카르니틴 또는 L-카르니틴을 함유하는 건강보조식품은 지방산의 산화를 촉진시키고 골격근에 유용한 에너지 양을 증가시키기 때문에, 강화된 효과와 운동선수의 근육내에 축적되는 락트산의 감소를 촉진시킨다.
건강한 사람들은 상기 보조식품을 혈청의 지방수치를 감소시키고, 지질 대사 장애와 관련된 질환을 예방하기 위해서 행해지는 다양한 콜레스테롤 수치간의 비율을 균형 있게 조정하기 위한 목적의 건강식품의 보조식품으로 사용하고 있다.
의사에 의해 처방되지 않고 판매되는 L-카르니틴과 이들의 유도체의 양은 의사에 의해 처방된 것의 두 배에 달한다고 알려져 있다.
보조식품 또는 영양제에 대한 미국 시장은 대략 2500억 달러에 추정되는 반면, 유럽 시장에 대한 산정된 수치는 대략 5000억 달러에 이르고 있다[Food Labeling news, 1994, "Nutraceuticals" Market said to be a vast one, March, Vol. 2, n°25; King Communications Group Inc., 1993, "Nutracrauticals" Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, April, Vol. 3, n°503].
어느 정도의 비흡습성의 L-카르니틴 염은 이미 알려진 바 있다.
예를 들어, 1990년 12월 21일 유럽특허 제0 434 088(론자, LONZA)호에 개시된 바에 의하면, 경구 투여에 적합한 고형으로 제조하기 위한 비흡습성의 L(-)카르니틴 L(+)타르트레어(2:1)의 사용이 공지되어 있다[그러나, 이러한 조제 및 물리-화학적 특성은 D.Muller and Stract in Hoppe Seyler's Z.Physiol. Chem 353, 618-622, April 1972에 설명되어 있다].
그러나, 상기 염은 장시간 동안 저장하면 트리에틸아민의 영향으로 생선 썩는 불쾌한 냄새를 방출하는 문제점이 있다. 게다가, L(-)-카르니틴 L(+)-타르트레이트(2:1)는 상대습도가 60%를 약간만 넘어도 용해된다. 또한, L-(+)-타르타르산은 아세틸-L-카르니틴 같은 알카노일-L-카르니틴을 사용해서는 비흡습성 염을 얻을 수 없다.
앞서 말한 바와 같이, 본 발명의 목적은 L-카르니틴 및 저 알카노일-L-카르니틴 모두에 대해 약제학적으로 허용 가능한 다음 구조식 (I)로 표시되는 신규하고 안정한 비흡습성 염을 제공하는 것으로, 이때 음이온 부의 염은 2-아미노에탄설폰산(또는 타우린)의 음이온이다:
상기에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C2∼C5의 저알카노일기이다.
바람직한 염들은 상기 R이 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 및 이소발레릴기 중에서 선택된 것이다.
타우린 또는 2-아미노에탄설폰산은 인체에서 가장 풍부한 아미노산 중의 하나이며 두뇌 및 심장에 집중되어 있을 뿐만 아니라, 중추신경계와 골격근에서 발견할 수 있다.
이는 실제 모유에 존재하며 포유 동물의 발육 및 성장 중의 필수 영양물로서 알려져 있고 소뇌 및 망막의 발달에 특히 중요한 것이다.
또한, 타우린은 담즙에서 담즙산과 결합하여 각각 글리코콜린산 및 타우로콜린산을 형성하여 매우 중요한 신진대사 기능을 수행한다.
담즙산 염들은 용액의 표면장력을 저하시키는 중요한 특성을 가지고 있다. 따라서, 상기 염들은 아주 우수한 유화제로서 작용하고 내장에서 지질의 섭취(uptake) 및 소화의 중요한 기능을 수행한다.
이러한 중요한 신진대사 및 영양물은 후자에 의해 수행된 보완적인 작업을 수행하기 위해서 L-카르니틴으로 한정할 때, 타우린을 사용할 수 있는 특징이 있 다.
사실, 타우린은 지방산의 유화작용 및 소화를 유리하게 하고 L-카르니틴, 즉 에너지 생산을 위한 지방산의 산화에 의해 쓰이는 신진대사 활동에 수반되는 보완적인 활동을 한다.
두 개의 염 부분(즉, L-카르니틴 및 타우린)의 이러한 보완적인 신진대사 작용은 건강한 상태와 어린이 및 성인에게서 발생하는 흡수불량 증후군의 생리학적인 조건들 모두 사람 또는 동물의 영양물 섭취에 특히 유용하다.
또한, 새로운 염들은 타우린에 의해 용이해진 부가적인 에너지 생산의 장점에 의해서 운동선수(아마추어 또는 프로)를 위한 보조식품(food supplements)으로서 특히 유용한 것을 입증하고 있다. 건강한 사람들에게 상기 염들은 지방의 소화를 촉진시키고 지질 신진대사 장애와 관련된 질환들을 예방하기 때문에 건강식품으로서 사용된다.
이하 본 발명에 따른 비흡습성 염의 제조방법을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
L-카르니틴 2-아미노에탄설포네이트의 제조(ST 1290)
L-카르니틴 분자내염(3.2g; 0.02 몰) 및 타우린(2.5g; 0.02몰)을 H2O(최종 부피 100 ㎖)에 용해시켰다. 결과된 용액을 진공하에서 농축시켰다.
잔사를 이소부탄올에 녹이고, 결과 혼합물을 물을 제거하기 위해 진공하에서 농축시켰다. 정제하지 않은 반응 생성물을 아세톤에 부유시킨 다음, 실온에서 밤새도록 교반시킨 후 여과하였다.
5.6g의 비-흡습성의 고체 생성물을 얻었다.
녹는점 = 170 ℃
HPLC:
고정상: SGE-SAX(5 ㎛) 250×4.0 mm, t = 25℃
용리제: CH3CN/KH2PO4 50 mM 72/28 pH 5.6
유속: 0.75 ㎖/분
Rt L-카르니틴: 11.9 분 51.3%
Rt 타우린: 9.7 분 44.3%
H2O(K.F. 방법): 5.7%
C9H21N2O6S에 대한 원소 분석
C% H% N%
계산값(5.7% H2O와 함께): 35.72 7.63 9.25
측정값: 35.32 8.31 9.10
NMR D2O δ4.4(m, 1H, CHOH); 3.3(4H, m, N+CH2; NH2C
H
2); 3.1 ∼ 3.0(13H, d+s, (CH2)3N+; CH2SO3); 2.2(2H, d, CH2COO)
실시예 2
아세틸-L-카르니틴 2-아미노에탄설포네이트의 제조(ST 1294)
아세틸 L-카르니틴 2-아미노에탄설포네이트를 상기 실시예 1에서 설명된 방법에 의해 제조하였다.
비-흡습성 고체 화합물을 얻었다.
녹는점 = 170 ℃
HPLC:
고정상: Spherisorb SCX(5 ㎛) 250×4.0 mm, t = 25℃
용리제: CH3CN/NH4H2PO4 50 mM 60/40 pH 4
유속: 0.75 ㎖/분
Rt 아세틸 L-카르니틴: 12.8 분 54%
Rt 타우린: 4.711 분 41%
H2O(K.F. 방법): 6.4%
C11H24N2O7S에 대한 원소 분석
C% H% N%
계산값(6.4% H2O와 함께): 37.65 7.61 7.98
측정값: 36.86 7.45 7.92
NMR D2O δ5.6(1H, m, CHOCO); 3.9 ∼ 3.4(2H, m, N+CH2); 3.4(2H, t, NH
2CH
2); 3.3 ∼ 3.1(2H, t, CH2SO3; 9H, s, (CH3)3N+); 2.4 ∼ 2.5(2H, m, CH2COO); 2.1(3H, s, COCH3)
상기 실시예의 화합물은 비흡습성과 높은 안정성을 나타내고 있다.
또한, 본 발명은 상기한 약제학적으로 허용 가능한 비흡습성 염들 중에서 적어도 1종을 유효성분으로서 포함하고, 선택적으로 약제학 및 식품 공학의 당업자들 에게 널리 알려져 있는 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 유효성분을 1종 또는 그 이상으로 함유하고 있는 조성물에 관한 것이다.
특히, 바람직하기로는 정제, 추잉성 정제 및 캡슐과 같은 고체상태의 경구 투여용 조성물이며, 이러한 조성물은 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 분자내염 50 ∼ 2,000 ㎎, 바람직하게는 100 ∼ 1,000 ㎎에 상응하는 양의 상기 구조식 (I)로 표시되는 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 염을 포함하고 있다.
예를 들어, 정제용 조성물의 제조방법은 다음과 같다:
상기 구조식 (I)로 표시되는 비흡습성 L-카르니틴 염 : 500 ㎎
전분 : 20 ㎎
탈크 : 10 ㎎
칼슘 스테아레이트 : 1 ㎎
531 ㎎
캡슐용 조성물의 제조방법은 다음과 같다:
상기 구조식 (I)로 표시되는 비흡습성 L-카르니틴 염 : 500 ㎎
전분 : 20 ㎎
락토오스 : 50 ㎎
탈크 : 5 ㎎
칼슘 스테아레이트 : 2 ㎎
577 ㎎
본 발명의 조성물은 사람이 이용하는 식이용법상/영양학상의 보조제 또는 수의학적 용도의 가축사료 보조제로서 사용될 수 있다.
Claims (8)
- 다음 구조식 (I)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 2-아미노에탄설폰산과 결합된 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴의 염.
상기에서 R은 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C2∼C5의 저알카노일기이다. - 제 1 항에 있어서, 상기 R은 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 발레릴기 및 이소발레릴기 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 염.
- 유효성분으로서 상기 청구항 1에서 정의된 구조식 (I)로 표시되는 염이 포함된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 조성물에는 추가적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 포함된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 추잉성 정제, 캡슐, 과립 또는 분말형태로 제조된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 구조식 (I)로 표시되는 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 염을 유효성분으로 함유하는 단위 투약 형태로서, 상기 유효성분은 L-카르니틴 또는 알카노일-L-카르니틴 분자내염 50 ∼ 2,000 ㎎에 상응하는 양으로 함유된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 사람이 이용하는 식이요법상 또는 영양상의 보조제인 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 수의학적 용도의 가축사료 보조제인 것임을 특징으로 하는 조성물.
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