ES2253430T3 - Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y las alcanoil l-carnitinas con cloruro de taurina. - Google Patents

Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y las alcanoil l-carnitinas con cloruro de taurina.

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Abstract

Sal de L¿carnitina o alcanoil L¿carnitina con cloruro de taurina de fórmula (I): en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior lineal o ramificado con de 2¿5 átomos de carbono.

Description

Composiciones sólidas adecuadas para la administración oral que contienen sales no higroscópicas de L-carnitina y las alcanoil L-carnitinas con cloruro de taurina.
La invención descrita en la presente memoria se refiere a sales fisiológicamente aceptables de L-carnitina y alcanoil L-carnitina, caracterizadas porque son no higroscópicas y estables. Dichas sales se prestan favorablemente a la preparación de composiciones sólidas adecuadas para una administración oral. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas y alimenticias o nutricionales que las contienen.
Se sabe que la carnitina y sus derivados de alcanoílo se prestan a diversos usos terapéuticos. Por ejemplo, la L-carnitina se usa en el campo cardiovascular para el tratamiento de la isquemia de miocardio aguda y crónica, la angina de pecho, la insuficiencia cardíaca y las arritmias cardíacas.
En el campo nefrológico, se administra L-carnitina a pacientes urémicos en tratamiento normal de hemodiálisis para combatir la astenia muscular y la aparición de calambres musculares.
Otros usos terapéuticos se refieren al restablecimiento de una proporción normal de HDL / LDL + VLDL (High-Density Lipoprotein / Low Density Lipoprotein + Very Low Density Lipoprotein), lipoproteína de alta densidad / lipoproteína de baja densidad + lipoproteína de muy baja densidad) y a una nutrición parenteral total.
También se sabe que las sales de L-carnitina y sus derivados de alcanoílo conocidos hasta la fecha presentan las mismas actividades terapéuticas o nutricionales que las denominadas "sales internas" y, por lo tanto, pueden usarse en su lugar, siempre y cuando tales sales sean "fisiológicamente aceptables", es decir, que no presenten efectos secundarios tóxicos o no deseados.
En la práctica, entonces, la elección entre una sal interna y una sal real de L-carnitina o alcanoil L-carnitina ha dependido hasta la fecha exclusivamente de qué compuesto se podía adquirir más fácil y económicamente, y de las consideraciones de la tecnología farmacéutica más que de las consideraciones de la actividad terapéutica o nutricional.
El objeto de la invención descrita en la presente memoria consiste en proporcionar sales estables y no higroscópicas de L-carnitina, así como las alcanoil L-carnitinas inferiores que presentan además un mayor valor terapéutico y/o nutricional en comparación con las correspondientes sales internas.
Por lo tanto, debería entenderse claramente que la utilidad de las sales según la invención descrita en la presente memoria no sólo consiste en su no higroscopicidad y mayor estabilidad en comparación con las correspondientes sales internas, sino que además consiste en el hecho de que su parte aniónica contribuye al valor terapéutico y/o nutricional de
la sal en su conjunto, no estando, por tanto, tal valor exclusivamente determinado por la parte de "carnitina" de la sal.
La no higroscopicidad de estas sales las hace más fáciles de procesar, particularmente en vista de la preparación de las formas sólidas de administración oral.
Tal y como los expertos en la tecnología farmacéutica tienen plena conciencia, el procesamiento de los productos higroscópicos supone el uso de cámaras de humedad controlada tanto para el almacenamiento como para el procesamiento.
Además, el producto final debe ser envasado en envases-ampolla sellados herméticamente para evitar las consecuencias desagradables de la humedad.
Todo esto supone unos mayores costes de almacenamiento para las materias primas, así como para su procesamiento y envasado.
Entre las poblaciones de los países industrializados, existe un uso cada vez mayor de complementos alimenticios o "productos nutracéuticos" por parte de deportistas (amateurs o profesionales), así como de personas con un buen estado de salud.
Los deportistas usan la L-carnitina o los complementos alimenticios que contienen carnitina porque favorecen la oxidación de los ácidos grasos y dejan disponible una mayor cantidad de energía para el músculo esquelético, permitiendo así un mayor rendimiento y dando lugar a una acumulación menor de ácido láctico en los músculos de los atletas.
Las personas que gozan de un buen estado de salud usan estos complementos alimenticios como alimentos saludables, i.e., con los objetivos de favorecer la reducción de los niveles de grasas en el suero y el restablecimiento de una proporción normal entre las diversas fracciones de colesterol con vistas a evitar enfermedades relacionadas con los trastornos del metabolismo de lípidos.
Se ha estimado que la cantidad de L-carnitina y sus derivados que se vende con propósitos no éticos es dos veces mayor que la que se vende con propósitos éticos.
El mercado estadounidense de productos saludables y productos nutracéuticos asciende a aproximadamente 250 mil millones de dólares, mientras que la cifra estimada para el mercado europeo está en torno a 500 mil millones de dólares (Food Labeling News, 1994, "``Nutraceuticals'' Market said to be a vast one", marzo, Vol. 2, nº: 25; King Communications Group Inc., 1993, "``Nutraceuticals'' Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily", abril, Vol. 3, nº: 503).
Se tiene conocimiento de un número de sales no higroscópicas de L-carnitina o de alcanoil L-carnitinas.
Por ejemplo, la patente europea 0 434 080 (Lonza), expedida el 21/12/1990, describe el uso de una sal no higroscópica de L-carnitina con ácido L(+)-tartárico (sal ya descrita por Múller y Strack en Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 353, 618-622, abril de 1972) para la preparación de formas sólidas de administración oral.
Sin embargo, esta sal presenta un número de inconvenientes, tales como, por ejemplo, la liberación de trimetilamina tras períodos prolongados de almacenamiento, lo que produce un olor desagradable debido al característico olor a pescado de esta amina.
Además, el ácido L(+)-tartárico no es capaz de proporcionar sales no higroscópicas con alcanoil L-carnitinas tales como, por ejemplo, la acetil L-carnitina.
También debería advertirse que el anión de tartrato no es capaz, por sí mismo, de aumentar el valor terapéutico y/o nutricional de la carnitina.
La patente estadounidense 4.602.039 (Sigma Tau) describe los fumaratos de L-carnitina, acetil L-carnitina y propionil L-carnitina.
Mientras que el fumarato de L-carnitina es altamente no higroscópico, resistiendo incluso mejor que el tartrato de L-carnitina en un medio con un contenido elevado de humedad relativa, esta propiedad parece disminuir al aumentar el peso del radical alcanoílo.
El documento WO98/43945 describe composiciones sólidas adecuadas para una administración oral que contienen sales no higroscópicas de L-carnitina y las alcanoil L-carnitinas con ácido 2-aminoetanosulfónico (taurina).
El documento WO98/45250 describe composiciones sólidas adecuadas para una administración oral que contienen L-carnitina y tartrato de magnesio de alcanoil L-carnitina.
El documento WO98/44918 describe composiciones sólidas adecuadas para una administración oral que contienen citrato de magnesio de alcanoil L-carnitina.
El documento WO98/47857 describe composiciones sólidas adecuadas para una administración oral que contienen tartrato de colina de L-carnitina o tartrato de colina de alcanoil L-carnitina.
El documento WO98/49134 describe composiciones sólidas adecuadas para una administración oral que contienen L-carnitina y fumarato de magnesio de alcanoil L-carnitina.
El propósito anteriormente mencionado de la invención que se describe en la presente memoria consiste, por lo tanto, en formar nuevas sales no higroscópicas y estables farmacológicamente aceptables tanto de L-carnitina como de alcanoil L-carnitinas inferiores, en las que la parte aniónica contribuya al valor terapéutico y/o nutricional de la sal.
El objeto de la invención descrito en la presente memoria es, por tanto, una sal de L-carnitina con cloruro de taurina (sal de cloruro de ácido 2-amino-etano-sulfónico) de fórmula general (I):
1
en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior lineal o ramificado con de 2-5 átomos de carbono.
Se prefieren las sales en las que R se selecciona entre el grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.
Como se ha mencionado anteriormente, la solicitud de patente internacional WO98/43945, expedida en nombre del solicitante, describe composiciones sólidas adecuadas para una administración oral que contienen sales no higroscópicas de carnitina con ácido 2-aminoetanosulfónico, mientras que las sales de la invención descrita en la presente memoria son sales de carnitina con sal de cloruro de ácido 2-aminoetanosulfónico.
Al leer el documento WO98/43945, el experto en el sector habría esperado obtener sales de carnitina con sal de cloruro de ácido 2-aminoetanosulfónico dotadas de una higroscopicidad similar a la de las sales descritas en el documento WO98/43945.
La higroscopicidad inesperadamente baja de las sales según la invención descrita en la presente memoria, en comparación con las sales descritas en el documento WO98/43945, las hace particularmente útiles para la preparación de las composiciones sólidas orales adecuadas para los propósitos anteriormente mencionados.
La taurina es uno de los aminoácidos más abundantes del cuerpo y se encuentra en el sistema nervioso central y el músculo esquelético, concentrándose además en el cerebro y el corazón. Hace tiempo que se sabe que es un nutriente esencial durante el crecimiento y el desarrollo de los mamíferos; de hecho, se encuentra presente en la leche materna y es especialmente importante para el desarrollo del cerebelo y la retina. La taurina también desempeña una función metabólica muy importante: en la bilis, los ácidos biliares están unidos a taurina para formar los ácidos glicocólicos y taurocólicos, respectivamente.
Las sales de los ácidos biliares poseen la importante propiedad de hacer descender la tensión superficial de las soluciones. Por esta razón, son agentes emulsionantes excelentes y desempeñan una importante función en la absorción y la digestión de los lípidos en el intestino.
Estas importantes características metabólicas y nutricionales implican que la taurina, cuando está unida a la L-carnitina, desempeñe una función complementaria a la desempeñada por la L-carnitina. De hecho, al favorecer la emulsión y la digestión de los ácidos grasos, la taurina es complementaria a la actividad metabólica posterior ejercida por la L-carnitina, i.e., la oxidación de los ácidos grasos para la producción de energía.
Las sales no higroscópicas según la invención descrita en la presente memoria son agentes útiles en la nutrición humana o animal tanto en condiciones fisiológicas, i.e., en sujetos con un buen estado de salud, como en los síndromes de malabsorción observados en niños y adultos.
Las sales de L-carnitina y alcanoil L-carnitinas inferiores según la invención descrita en la presente memoria son no higroscópicas, fáciles de procesar y altamente estables durante su almacenamiento.
A continuación, se ofrecen algunos ejemplos para la preparación de las sales no higroscópicas según la invención.
Ejemplo 1 Procedimiento para la preparación de la sal acetil L-carnitina con cloruro de taurina (ST 1805) 
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 2,5 g [0,02 moles] de taurina y 4,78 g [0,02 moles] de cloruro de acetil L-carnitina en la mínima cantidad de agua, y se concentraron al vacío a 40ºC. Se extrajo el residuo así obtenido con acetona y se mantuvo durante toda la noche en agitación, para filtrarlo y secarlo después.
Se obtuvieron 7,1 g de un sólido cristalino blanco no higroscópico.
Rendimiento : 76%
CDB = 186ºC por descomposición.
RMN en ^{13}C en fase sólida
ppm 67,0 (CH-O); 63,6 (N^{+}-CH_{2}-CH); 54,1 ((CH_{3})_{3}N^{+}); 46,6 (N^{+}CH_{2}-CH_{2}); 36,4 (CH_{2}CO, CH_{2}S); 21,9 (CH_{3})
RMN: D_{2}O H\delta 5,6-5,5 (1H, m, -CH-); 3,8-3,6 (2H, m, N-CH_{2}); 3,4-3,3 (2H, t, H_{2}N-CH_{2}); 3,2-3,1 (2H, t, CH_{2}-SO_{3}^{-}); 3 (9H, s, (CH_{3})_{3}-N); 2,8-2,7 (2H, d, CH_{2}-COOH); 2 (3H, s, COCH_{3}).
Ejemplo 2 Procedimiento para la preparación de sal de propionil L-carnitina con cloruro de taurina (ST 1806)
3
Se disolvieron 2,5 g [0,02 moles] de taurina y 5,1 g [0,02 moles] de cloruro de propionil L-carnitina en la mínima cantidad de agua, y se concentraron al vacío a 40ºC. Se extrajo el residuo así obtenido con acetona y se mantuvo durante toda la noche en agitación, para filtrarlo y secarlo después.
Se obtuvieron 7,2 g de un sólido cristalino blanco no higroscópico.
Rendimiento : 98%
CDB = 175ºC por descomposición.
RMN en ^{13}C en fase sólida
ppm 69,5 (CH-O); 66,4 (N^{+}-CH_{2}-CH); 53,9 ((CH_{3})_{3}); 46,5 (N^{+}CH_{2}-CH_{2}); 36,1 (CH_{2}CO, CH_{2}S); 29,6 (OCOCH_{2}); 10,4 (CH_{3})
RMN: D_{2}O H\delta 5,6-5,5 (1H, m, -CH-); 3,8-3,6 (2H, m, N-CH_{2}); 3,4-3,3 (2H, t, H_{2}N-CH_{2}); 3,2-3,1 (2H, t, CH_{2}-SO_{3}^{-}); 3,1 (9H, s, (CH_{3})_{3}-N); 2,7-2,6 (2H, m, CH_{2}-COOH); 2,4-2,3 (2H, c, CH_{2}CH_{3}); 1-0,9 (3H, t, CH_{2}-CH_{3}).
Los compuestos de los ejemplos mencionados son no higroscópicos y altamente estables.
La invención descrita en la presente memoria también cubre composiciones que contienen como ingrediente activo al menos una de las sales no higroscópicas farmacológicamente aceptables anteriormente mencionadas, que son conocidas por los expertos en la tecnología farmacéutica y de los alimentos, así como posiblemente uno o más ingredientes activos adicionales.
Se prefieren particularmente las composiciones en forma sólida adecuadas para la preparación de formas de administración oral como comprimidos, comprimidos masticables o cápsulas que contienen una sal de L-carnitina o una alcanoil L-carnitina de fórmula (I), que corresponden a 50-2.000, y preferiblemente, a 100-1.000 mg de L-carnitina o alcanoil L-carnitina expresada como una sal interna.
Por ejemplo, una composición adecuada para la producción de comprimidos es la siguiente:
Sal no higroscópica de L-carnitina según la invención 500 mg
Almidón 20 mg
Talco 10 mg
Estearato de calcio 1 mg
531 mg
Una composición adecuada para la producción de cápsulas es la siguiente:
Sal no higroscópica de L-carnitina según la invención 500 mg
Lactosa 50 mg
Almidón 20 mg
Talco 5 mg
Estearato de calcio 2 mg
577 mg

Claims (8)

1. Sal de L-carnitina o alcanoil L-carnitina con cloruro de taurina de fórmula (I):
4
en la que R es hidrógeno o un alcanoílo inferior lineal o ramificado con de 2-5 átomos de carbono.
2. Sal según la reivindicación 1, en la que R se selecciona entre el grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo o isovalerilo.
3. Composición que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula general (I) según se define en la reivindicación 1 ó 2.
4. Composición según la reivindicación 3, que contiene adicionalmente una o más sustancias seleccionadas entre excipientes e ingredientes activos farmacológicamente aceptables.
5. Composición según la reivindicación 3 ó 4 en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, granulados o polvos.
6. Composición según las reivindicaciones 3-5 en forma de dosificación unitaria que contiene como ingrediente activo una sal de L-carnitina o una alcanoil L-carnitina de fórmula (I), que contiene 50-2.000, y preferiblemente, 100-1.000 mg de L-carnitina o alcanoil L-carnitina expresada como una sal interna.
7. Composición según las reivindicaciones 3-6 para uso humano como complemento alimenticio o producto dietético.
8. Composición según la reivindicación 7 para uso veterinario como un complemento alimenticio para animales.
ES01976633T 2000-10-31 2001-09-28 Composiciones solidas adecuadas para la administracion oral que contienen sales no higroscopicas de l-carnitina y las alcanoil l-carnitinas con cloruro de taurina. Expired - Lifetime ES2253430T3 (es)

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