MXPA99008994A - Composiciones solidas adecuadas para administracion oral que comprenden sales no higroscopicas de l-carnitina y alcanoil- l-carnitina con acido 2-aminoetansulfonico - Google Patents

Abstract

Se describen sales estables y no higroscópicas de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina inferior conácido 2-aminoetansulfónico, adecuadas para preparar composiciones sólidasútiles como suplementos dietéticos/nutricionales para uso humano y como suplemento de forraje para fines veterinarios.

Description

Compos±cxones sólidas adecuadas para administración oral que comprenden sales no higroscópicas de L- carnitina y alcanoil-L-carnitina con ácido 2- aminoßtansulfónico .

Descripción de la invención: La presente invención se refiere a sales estables no higroscópicas, farmacológicamente aceptables, de L- carnitina y alcanoil-L-carnitinas inferiores que se dirigen favorablemente a la preparación de composiciones sólidas, oralmente administrabies . La presente invención también se refiere a tales composiciones . Ya se conocen varios usos terapéuticos de L- carnitina y derivados de alcanoilo de la misma. Por ejemplo, L-carnitina se usa en el campo cardiovascular para el tratamiento de isquemia miocardial aguda y crónica, angina de pecho, falla cardíaca y arritmias cardiacas . En el campo nefrológico, L-carnitina se administra a pacientes con enfermedades crónicas relacionadas con la urea, sometidos a tratamiento hemodialítico regular • para combatir miastenia y el inicio de calambres musculares . Otros usos terapéuticos se refieren a la normalización de la relación HDL : LDL+VLDL y nutrición REF.: 31217 parenteral total. También se sabe que las sales de L (-) -carnitina y sus derivados de alcanoilo presentan las mismas actividades terapéuticas o nutricionales, como los de llamadas sales las internas, y pueden, por lo tanto, usarse en su lugar con tal de que las sales sean " farmacológicamente aceptables", i. e. no presentan efectos tóxicos o colaterales indeseables. En la práctica, entonces, la elección entre una "sal interna" y una sal de L (-) -carnitina verdadera o alcanoil-L (-) -carnitina dependerá esencialmente de las consideraciones de disponibilidad, económicas y de farmacia mas que de consideraciones terapéuticas o nutricionales . El objetivo de la presente invención es proporcionar sales estables y no higroscópicas de L-carnitina y alcanoil-L-carnitinas inferiores, que están dotadas con una eficacia terapéutica y/o nutricional aumentada con respecto a sus sales internas correspondientes. Por lo tanto, debería entenderse claramente que la utilidad de las sales de la presente invención no se limita a sus carencias de higroscopicidad y estabilidad superior, comparadas a las sales internas correspondientes, sino que también reside en la contribución al valor terapéutico y/o nutricional global de la sal en su totalidad, proporcionado por su radical aniónico. Este valor, por lo tanto, ya no se atribuirá exclusivamente al radical "carnitina" de la sal . Debido a su falta de higroscopicidad, estas sales pueden componerse fácil y particularmente con un enfoque de composiciones oralmente administrables preparadas con sólido. Como se conoce bien por los expertos en farmacia, el procesamiento de productos higroscópicos vincula el uso de cámaras de humedad controlada tanto para almacenamiento como para el mismo procesamiento. Además, los productos terminados deben empacarse en ampolletas selladas herméticamente, para evitar consecuencias indeseables debido a la humedad. Todo esto involucra costos extras tanto para el almacenamiento de materias primas como para su procesamiento y empaquetamiento. Entre las poblaciones de los países industrializados hay un uso amplio en aumento de suplementos alimenticios o w nutracéuticos" tanto por deportistas (aficionados o profesionales) como por gente saludable. Los anteriores usan L-carnitina o suplementos alimenticios que contienen L-carnitina, debido a que facilitan la oxidación de ácidos grasos y producen una cantidad mayor de energía disponible para el músculo esquelético, permitiendo así el funcionamiento mejorado y sobreviniendo la acumulación menor de ácido láctico en los músculos de los atletas. La gente saludable usa estos suplementos alimenticios como alimentos saludables, i. e. para los propósitos de favorecer una reducción en los niveles de grasa del suero y la normalización de la relación entre las varias fracciones de colesterol, para evitar enfermedades relacionadas a desórdenes del metabolismo de lípidos. Se ha estimado que la cantidad de L-carnitina y sus derivados vendidos para propósitos no éticos es dos veces lo vendido para propósitos éticos. El mercado de EU para suplementos alimenticios o nutracéuticos asciende a aproximadamente 250 billones de dólares, mientras que el cálculo estimado para el mercado Europeo es aproximadamente 500 billones de dólares (Food Labeling News, 1994, "Nutraceuticals" Market said to be a vast one, March, Vol. 2, n° 25 King Communications Group Inc., 1993, "Nutraceuticals" Foods, Drink in Global Market. Food and Drink Daily, April, Vol. 3, n° 503) .

Algunas sales no higroscópicas de L-carnitina ya se conoce . Por ejemplo EP 0 434 088 (LONZA) , presentado el 21 de Diciembre de 1990, expone el uso de L (-) carnitina L(+)tartrato (2:1) no higroscópico para la preparación de formas sólidas adecuadas para administración oral (la preparación y caracterización físico-química que, sin embargo, se describieron por D. Müller y E. Strack in Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem 353 , 618-622. April 1972) . Esta sal presenta, sin embargo, algunos inconvenientes, tal como p. ej . la liberación, después de almacenamiento prolongado, de trazas de trimetilamina que da al producto un olor a pescado desagradable. Además, L (-) -carnitina L (+) -tartrato (2:1) llega a ser delicuescente a la humedad relativa que excede ligeramente 60%. Además, el ácido L-(+)-tartárico es incapaz de dar sales no higroscópicas con las alcanoil-L-carnitinas, tal como p. ej . acetil-L-carnitina . El objetivo mencionado antes de la presente invención, i. e. proporcionar sales nuevas, estables y no higroscópicas, farmacológicamente aceptables de L-carnitina y alcanoil-L-carnitinas inferiores, en donde el radical del anión contribuye al valor terapéutico y/o nutricional de la sal, se lleva a cabo por las sales de fórmula (I) en donde el anión de la sal es el anión del ácido 2-aminoetansulfónico (o taurina) : (I) en donde R es hidrógeno o alcanoilo inferior, lineal o ramificado, que tiene de 2-5 átomos de carbono. Las sales preferidas son aquellas en donde R se selecciona del grupo que comprende acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo. La taurina o ácido 2-aminoetansulfónico es uno de los aminoácidos mas abundantes en el cuerpo y se puede encontrar en el sistema nervioso central y músculos esqueléticos, así como estar concentrado en el cerebro y el corazón. Se sabe desde hace mucho que es un nutriente esencial durante el crecimiento y desarrollo del mamífero, y de hecho, está presente en la leche materna y es especialmente importante para el desarrollo del cerebelo y la retina. La taurina también realiza una función metabólica muy importante: en la bilis, los ácidos biliares se enlazan con taurina para formar ácido glicólico y taurocólico, respectivamente. Las sales de ácidos biliares poseen la propiedad importante de disminuir la tensión superficial de soluciones. Por esta razón son excelentes emulsificadores y desarrollan una función importante en la toma y digestión de lípidos en el intestino. Estas características metabólicas y nutricionales permiten a la taurina, cuando se enlaza a L-carnitina, desarrollar una tarea complementaria a la desarrollada por la última. De hecho, la taurina, favoreciendo la emulsificación y digestión de ácidos grasos, ejerce una actividad que es complementaria a la actividad metabólica subsecuente ejercida por L-carnitina, i. e. la oxidación de ácidos grasos para la producción de energía . Esta complementariedad de la acción metabólica de los dos radicales de la sal (i. e. L-carnitina y taurina) es particularmente útil en la nutrición de humanos o animales en condiciones fisiológicas, i. e. en estado de buena salud, y en el síndrome de mala absorción que ocurre en niños y adultos. Las nuevas sales resultan particularmente útiles como suplementos alimenticios para deportistas (aficionados o profesionales), también en virtud de la producción de energía adicional facilitada por la taurina. En la gente saludable actúan como alimentos saludables debido a que promueven la digestión de grasas y evitan enfermedades relacionadas a padecimientos del metabolismo de lípidos. Las sales de fórmula (I) son no higroscópicas y altamente estables para almacenamiento prolongado. Los siguientes ejemplos no limitativos muestran la preparación de algunas sales no higroscópicas de acuerdo a la presente invención.

EJEMPLO 1 Preparación de 2-aminoetansulfonato de L-carnitina (ST 1290) La sal interna L-carnitina (3.2 g; 0.02 moles) y taurina (2.5 g; 0.02 moles) se disolvieron en agua (volumen final 100 L) . La solución resultante se concentró a vacío. El residuo se colectó con isobutanol y la mezcla resultante se concentró a vacío para remover el agua.

El producto de la primera reacción se suspendió en acetona, la mezcla resultante se guardó con agitación a temperatura ambiente durante toda la noche y después se filtró. Se obtuvieron 5.6 g de un sólido no higroscópico. P.F. = 170°C (dec. ) [a]25D = -15.9 (c= 1%, H20) CLAP: Fase estacionaria: SGE-SAX (5µm) 250 x 4.0 mm, t = 25°C Eluyente : CH3CN/KH2P04 50 mM 72/28 pH 5.6 Velocidad de flujo 0.75 mL/min Rt L-carnitina: 11.9 min 51.3% Rt taurina: 9.7 min 44.3% H20 (método K. F. ) : 5.7 % Análisis elemental de C9H21N206S % de C % de H % de N Calculado 35.73 7.63 9.25 ( con 5.7% H20) : Encontrado : 35.32 8.31 9.10 RMN D20 d 4.4 (m, 1H, CHOH) ; 3.3 ( 4H, m, N+CH2; H2CH_2) ; 3.1-3.0 (13H,d+s, (CH3)3N+; CH2S03) ; 2.2 ( 2H, d, CH2C00 ) EJEMPLO 2 Preparación de 2-a inoe ansulfonato de acetil L-carnitina (ST 1294) Se preparó 2-aminoetansulfonato de acetil L-carnitina como se describió en el Ejemplo 1. Se obtuvo un compuesto sólido no higroscópico. P.F. = 140°C (dec. ) [ ]25D = -15.06 (c= 1%, H20) CLAP: Fase estacionaria: Spherisorb SCX (5µm) 250 x 4 mm, t = 25°C Eluyente : CH3CN/NH4H2P04 50 mM 60/40 pH 4 Velocidad de flujo 0.75 mL/min R,. acetil L-carnitina: 12.8 min 54% Rt taurina 4.711 min 41% H20: 6.4 % Análisis elemental de C^H^N^S % de C % de H % de N Calculado 37.65 7.61 7.98 (con 6.4% H20) : Encontrado : 36.86 7.45 7.92 RMN D20 d 5.6(1H, m, CHOCO) ; 3.9-3.4 ( 2H, m, N+CH2) ; 3.4 (2H, t,NH2CH2) ; 3.3-3.1 (2H, t , CH2S03) ; 9H, s , (CH3) 3N+) ; 2.4-2.5 (2H,m,CH2)COO) ; 2.1 (3H, s,COCH3) Los compuestos de los ejemplos anteriores son no higroscópicos y altamente estables. La presente invención también se refiere a composiciones que comprenden como principio (s) activo (s) al menos una de las sales no higroscópicas farmacológicamente aceptables mencionadas antes y, opcionalmente, uno o mas excipientes farmacológicamente aceptables e ingredientes activos que son bien conocidos por los expertos en farmacia y tecnología alimenticia. Se prefieren particularmente las composiciones sólidas, oralmente administrables tal como tabletas, tabletas masticables y cápsulas, que comprenden una sal de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina de fórmula (I) en una cantidad correspondiente a 50-2,000, preferentemente 100-1,000 mg de L-carnitina o sal interna de alcanoil-L-carnitina. Por ejemplo, una composición para la preparación de tabletas es la siguiente: Sal L-carnitina no higroscópica de fórmula (I) 500 mg Almidón 20 mg Talco 10 mg Estearato de calcio 1 mg 531 mg Una composición adecuada para preparar cápsulas es la siguiente: Sal L-carnitina no higroscópica de fórmula (I) 500 mg Almidón 20 mg Lactosa 50 mg Talco 5 mg Estearato de calcio 2 mg 577 mg Las composiciones de la presente invención podrían usarse como suplementos dietéticos/nutricionales para uso humano o como suplemento de forraje para propósitos veterinarios . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (3)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una sal de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina con ácido aminoetansulfónico, de fórmula (I) (i) caracterizada porque R es hidrógeno o alcanoilo inferior lineal o ramificado que tiene de 2-5 átomos de carbono.

2. La sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R se selecciona del grupo que comprende acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.

3. Una composición, caracterizada porque comprende como ingrediente activo una sal de fórmula general (I) como se definió en la reivindicación 1 o 2. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende además una o mas sustancias seleccionadas de excipientes e ingredientes activos farmacológicamente aceptables. La composición de conformidad con las reivindicaciones 3 o 4, caracterizado porque se obtiene en la forma de tabletas, tabletas masticables, cápsulas, granulados o polvos. La composición de conformidad con las reivindicaciones 3-4, en forma de dosis unitaria, caracterizada porque comprende como ingrediente activo una sal de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina de fórmula (I), en una cantidad correspondiente a 50-2,000, preferentemente 100-1,000 mg de L-carnitina o sal interna de alcanoil-L-carnitina. La composición de conformidad con las reivindicaciones 3-6 como suplemento dietético/nutricional para uso humano. La composición de conformidad con las reivindicaciones 3-4 como suplemento de forraje para uso veterinario.