CN107325013B - 一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例公开了一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，以不易吸潮的丙酰左旋肉碱盐酸盐和甘氨酸为原料，两种原料以一定摩尔比，用单一无机溶剂如C1‑C6醇依次溶解，于50‑100℃加热反应0.5‑5小时后，降温、析晶、分离得到所析出的晶体，即得甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐。本发明提供的方法，不需要真空浓缩，减少操作步骤，用时短，提高了生产效率，同时也降低了能耗；采用单一溶剂C1‑C6醇，便于溶剂回收再利用，大大的减少了溶剂的浪费，节约了成本，而且C1‑C6醇对环保的危害要远远小于丙酮；所得产品质量合格，收率可以达到95％以上，最高可达98％以上，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体或食品添加剂的制备技术领域，更具体地涉及一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法。
背景技术
丙酰左旋肉碱是一种治疗心血管疾病，性功能障碍疾病的药物，其内盐和盐酸盐有神经保护与神经促进功能，对老年痴呆症、老年抑郁症、记忆损伤患者非常有效，能明显改善充血性心力衰竭的左室功能，治疗后内质膜腺苷酰环化酶活性、内质膜Na+-K+-ATP酶活性均较对照组显著改善。除此之外它们还可以用于肾脏透析、胃肠外营养等领域。另外它们也是许多药物合成的中间体。其中，丙酰左旋肉碱内盐是吸湿性产品，需要在储存和加工过程中使用湿度控制室；丙酰左旋肉碱盐酸盐不易吸潮，易于保存运输以及固体制剂的制备。甘氨酸是最简单的氨基酸，通常用于食品、调味品和营养品领域。由甘氨酸与丙酰左旋肉碱形成的复盐甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐(GPLC)是一种非吸湿性盐，具有提高的治疗和/或营养价值，且十分稳定又易于保存和运输，方便用于固体制剂的制备，具有广阔的应用前景。
文献CN 1473144A中描述了甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备方法，即将盐酸甘氨酸(吸湿性产品)和丙酰基L-肉碱内盐(吸湿性产品)溶于少量的水并进行真空浓缩，用丙酮提取过滤干燥，得到非吸湿性白色结晶固体——甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率94％。此方法中用到的原料：盐酸甘氨酸即甘氨酸盐酸盐，丙酰基L-肉碱内盐即丙酰左旋肉碱内盐，两者均为吸湿性产品，不易保存，对储存和加工环境要求很高，给工业生产带来不便。此方法中用到的溶剂有水和丙酮两种，不利于丙酮的回收再利用，而且丙酮对环境有一定的危害性；丙酮提取之前需要先经过浓缩步骤，操作复杂。另外，丙酰基L-肉碱内盐是由丙酰左旋肉碱盐酸盐制取而来，显然又增加了制备步骤，因此相同摩尔量下，丙酰基L-肉碱内盐成本要比丙酰左旋肉碱盐酸盐高；盐酸甘氨酸的市场价格也高于甘氨酸。因此，本领域亟待开发一种操作简便、更适于工业生产、环境友好且成本较低的甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备方法。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的新方法。技术方案如下：
一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，包括以下步骤：
(1)用有机溶剂溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐；
(2)加入甘氨酸，升温至50-100℃反应0.5-5小时；
(3)降温析晶，分离得到所析出的晶体；
其中所述有机溶剂选自C1-C6醇，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与所述甘氨酸的摩尔比≥1。
在本发明的一种优选实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇，优选选自甲醇、乙醇、丙醇。
在本发明的一种优选实施方式中，所述有机溶剂为乙醇。
在本发明的一种优选实施方式中，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1，优选1.05:1-1.3:1，更优选1.05:1-1.1:1。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤(1)中用有机溶剂在加热条件下、优选30-50℃、更优选35-45℃下溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤(2)中升温至60-90℃反应1-3小时。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤(2)中升温至70-80℃反应2小时。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤(3)中的降温析晶为在0-20℃下保持1-5小时，优选在5-10℃下保持2小时。
在本发明的一种优选实施方式中，步骤(3)中所述分离为过滤。
在本发明的一种优选实施方式中，所述分离之后还包括干燥步骤。
与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、所需的原料甘氨酸和丙酰左旋肉碱盐酸盐容易取得且价格相对较低，而且丙酰左旋肉碱盐酸盐不易吸潮，易于保存运输以及固体制剂的制备，这样既有利于工业化大生产，同时也降低了生产成本；
2、不需要真空浓缩，减少操作步骤，用时短，提高了生产效率，同时也降低了能耗；
3、采用单一溶剂C1-C6醇，便于溶剂回收再利用，大大的减少了溶剂的浪费，节约了成本，而且C1-C6醇对环保的危害要远远小于丙酮；
4、所得产品质量合格，收率可以达到95％以上，最高可达98％以上，适合工业化大生产。
具体实施方式
发明人在研究甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备过程中意外发现，甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐在C1-C6醇中，优选在甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇中，更优选在甲醇、乙醇、丙醇中，最优选在乙醇中，其溶解度随着温度的降低而大幅降低，使得能够通过简单地降低温度就能够析出甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的晶体，进而使得能够通过简单的过滤和干燥步骤获得最终的甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，从而简化了制备工艺。
不仅如此，发明人还出乎意料地发现，原本极难溶于C1-C6醇的甘氨酸，在丙酰左旋肉碱盐酸盐存在时，尤其是丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比≥1时，甘氨酸在C1-C6醇中的溶解度大幅增加，使得甘氨酸和丙酰左旋肉碱盐酸盐均可溶于溶剂中进行反应，而这是本发明的方法能够快速有效地进行的关键因素。
正是在上述两个发现的前提下，本发明提供了一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，以不易吸潮的丙酰左旋肉碱盐酸盐和甘氨酸为原料，两种原料以一定摩尔比，用单一有机溶剂如C1-C6醇依次溶解，于50-100℃加热反应0.5-5小时后，降温、析晶、分离得到所析出的晶体，即得甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，其中，丙酰左旋肉碱盐酸盐与所述甘氨酸的摩尔比≥1。
甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的合成反应式如下:
本发明所采用的溶剂选自C1-C6醇，具体而言，C1-C6醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇，优选选自甲醇、乙醇、丙醇，更优选为乙醇。本发明中所提及的丙醇、丁醇、戊醇和己醇，应当理解为每一种醇都包括了其所有的同份异构体。举例而言，对于丙醇，包括正丙醇和异丙醇。
在实际应用中，发明人进一步发现，丙酰左旋肉碱盐酸盐相对于甘氨酸化学计量过量时，反应效果更好，如产率更高，但是当丙酰左旋肉碱盐酸盐过量到一定程度时，产率基本没有变化。因此，综合考虑成本及产率，在本发明的具体实施方式中，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1，优选1.05:1-1.3:1，更优选1.05:1-1.1:1。
在实际应用中，为了能够加快丙酰左旋肉碱盐酸盐在有机溶剂中的溶解，步骤(1)中用有机溶剂在加热条件下、优选30-50℃、更优选35-45℃下溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐。对于有机溶剂的用量，本发明没有特殊要求，只要其能溶解二种反应物即可，当然，太大量有机溶剂的使用，本身也是一种浪费。综合考虑，有机溶剂与丙酰左旋肉碱盐酸盐的重量比为2-3，优选为2.2-2.8。
在步骤(2)中，优选升温至60-90℃反应1-3小时，更优选升温至70-80℃反应2小时来使得丙酰左旋肉碱盐酸盐及甘氨酸进行反应。
步骤(3)中的降温析晶为在0-20℃保持1-5小时，优选地在5-10℃保持2-4小时，更优选地在5-10℃保持2小时。降温可以采用现有技术中的常规方法进行。例如在环境温度合适的时候可以采用自然冷却进行降温。另外，还可以采用辅助降温的方式进行，例如采用冰水浴、恒温箱、热交换器等进行辅助降温。
在实际应用中，步骤(3)中所述分离具体可以为过滤，当然，本领域技术人员也可以采用其它的方式，过滤步骤可以采用现有技术中的常规方法进行。例如，可是通过使得结晶后的母液自然流过过滤器，或者采用抽吸、加压等方法进行强制过滤，例如减压过滤等。
在实际应用中，，所述分离之后还包括干燥步骤，优选地通过连续干燥器、直热旋转式干燥器、转鼓式干燥器、带式干燥器、喷雾干燥器或流化床干燥器实施所述干燥步骤。干燥步骤可以采用现有技术中的常规方法进行。例如，可以将过滤得到的结晶分批或连续地进料到干燥器中，并且按照常规方法进行干燥。
在实际应用中，可以将过滤掉晶体之后的有机溶剂直接循环使用。这样，过滤掉晶体之后的反应溶剂中所残留的反应物和产物全部转移到下次反应中。因此，本发明不仅能够有效地节约溶剂、省去了用过溶剂的后处理，而且能够避免反应物的损耗使得多次反应后整体的反应收率进一步大幅提高，即能够实现接近100％的整体反应收率。
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，下面各实施例中所用的丙酰左旋肉碱盐酸盐、甘氨酸及作为溶剂的醇均市售可得，本发明在此不进行限定。
实施例1
将称量好的乙醇660.0g加入烧瓶中，搅拌下加入丙酰左旋肉碱盐酸盐253.7g(1.0mol)，升温至30℃溶解；待彻底溶解后，再加入甘氨酸75.0g(1.0mol)，然后升温至70℃恒温反应2小时；然后降温析晶，在10℃保温2小时；过滤干燥，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐313.0g，收率95.3％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.8°(1％H2O)。
PH＝3.0。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例2
将称量好的乙醇670.0g加入烧瓶中，搅拌下加入丙酰左旋肉碱盐酸盐266.4g(1.05mol)，升温至35℃溶解；待彻底溶解后，再加入甘氨酸75.0g(1.000mol)，然后升温至70℃恒温反应2小时；然后降温析晶，在10℃保温2小时；过滤干燥，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐319.6g，收率97.3％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-20.1°(1％H2O)。
PH＝3.1。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例3
将称量好的乙醇680.0g加入烧瓶中，搅拌下加入丙酰左旋肉碱盐酸盐279.1g(1.10mol)，升温至40℃溶解；待彻底溶解后，再加入甘氨酸75.0g(1.000mol)，然后升温至70℃恒温反应2小时；然后降温析晶，在10℃保温2小时；过滤干燥，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐323.8g，收率98.5％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.6°(1％H2O)。
PH＝3.0。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例4
将称量好的乙醇720.0g加入烧瓶中，搅拌下加入丙酰左旋肉碱盐酸盐329.8g(1.30mol)，升温至50℃溶解；待彻底溶解后，再加入甘氨酸75.0g(1.000mol)，然后升温至70℃恒温反应2小时；然后降温析晶，在10℃保温2小时；过滤干燥，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐324.5g，收率98.7％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.4°(1％H2O)。
PH＝2.9。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例5
除了用甲醇替代乙醇之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率95.5％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.5°(1％H2O)。
PH＝3.0。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例6
除了用异丙醇替代乙醇之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率95.7％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.6°(1％H2O)。
PH＝3.0。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例7
除了用正己醇替代乙醇之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率95.1％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.3°(1％H2O)。
PH＝2.8。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例8
除了升温到80℃恒温3小时之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率96.3％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.8°(1％H2O)。
PH＝3.1。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例9
除了升温到95℃恒温1小时之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率95.5％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.5°(1％H2O)。
PH＝2.9。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例10
除了升温到50℃恒温5小时之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率95.9％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.7°(1％H2O)。
PH＝3.0。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例11
除了升温到100℃恒温0.5小时之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率96.3％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.9°(1％H2O)。
PH＝3.1。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例12
除了降温到0℃析晶1小时之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率96.2％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.6°(1％H2O)。
PH＝2.9。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例13
除了降温到5℃析晶3小时之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率96.3％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.6°(1％H2O)。
PH＝3.0。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
实施例14
除了降温到20℃析晶5小时之外，以与实施例1相同的方式制备甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，得非吸湿性白色固体产品甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐，收率95.7％。
DSC：165℃开始分解。
[α]D 20＝-19.8°(1％H2O)。
PH＝3.1。
HPLC条件
色谱柱：APS-2HYPERSIL(5μm)250×4.6mm
温度：30℃
检测波长：205nm
流速：0.8mL/min
流动相：0.05MKH2PO4/乙腈(35/65)(v/v)
pH:4.1NaOH
丙酰左旋肉碱：Rt＝6.3min。
甘氨酸：Rt＝7.4min。
以上对本发明所提供的甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的制备方法进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。
Claims (15)
1.一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)用有机溶剂溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐；
(2)加入甘氨酸，升温至50-100℃反应0.5-5小时；
(3)降温析晶，分离得到所析出的晶体；
其中所述有机溶剂选自C1-C6醇，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与所述甘氨酸的摩尔比≥1。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1.05:1-1.3:1。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述丙酰左旋肉碱盐酸盐与甘氨酸的摩尔比为1.05:1-1.1:1。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中用有机溶剂在30-50℃下溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中用有机溶剂在35-45℃下溶解丙酰左旋肉碱盐酸盐。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中升温至60-90℃反应1-3小时。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤(2)中升温至70-80℃反应2小时。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的降温析晶为在0-20℃下保持1-5小时。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(3)中的降温析晶为在5-10℃下保持2小时。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述分离为过滤。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其特征在于，所述分离之后还包括干燥步骤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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