CZ20031041A3 - Tuhé přípravky obsahující nehygroskopické sole L-karnitinu a alkanoyl L-karnitinů s taurinchloridem a glycinchloridem pro orální podávání - Google Patents

Tuhé přípravky obsahující nehygroskopické sole L-karnitinu a alkanoyl L-karnitinů s taurinchloridem a glycinchloridem pro orální podávání Download PDF

Info

Publication number
CZ20031041A3
CZ20031041A3 CZ20031041A CZ20031041A CZ20031041A3 CZ 20031041 A3 CZ20031041 A3 CZ 20031041A3 CZ 20031041 A CZ20031041 A CZ 20031041A CZ 20031041 A CZ20031041 A CZ 20031041A CZ 20031041 A3 CZ20031041 A3 CZ 20031041A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carnitine
alkanoyl
chloride
salt
salts
Prior art date
Application number
CZ20031041A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302802B6 (cs
Inventor
Maria Ornella Tinti
Original Assignee
Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A. filed Critical Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S. P. A.
Publication of CZ20031041A3 publication Critical patent/CZ20031041A3/cs
Publication of CZ302802B6 publication Critical patent/CZ302802B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A23L33/22—Comminuted fibrous parts of plants, e.g. bagasse or pulp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Description

Zde popisovaný vynález se týká fyziologicky přijatelných solí Lkarnitinu a alkanoyl-L-kamitinů charakterizovaných tím, že jsou nehygroskopické a stabilní. Jmenované sole se samy výhodně nabízejí k přípravě tuhých přípravků vhodných k orálnímu podávání. Vynález se také týká farmaceutických a potravinářských či nutričních přípravků, ve kterých jsou obsaženy.
Dosavadní stav techniky
Je dobře známo, že karnitin a jeho alkanoylderiváty se samy nabízejí k různému terapeutickému využití. L-karnitin je například používán v kardiovaskulární oblasti k léčbě akutních a chronických myokardiálních ischemií, angíny pectoris, srdečního selhání a srdečních arytmií.
V nefrologii se L-karnitin podává uremickým pacientům při běžných hemodialyzách proti svalové astenii a nástupu svalové křeče.
Další terapeutické využití se týká úpravy normálního poměru HDL/LDL + VLDL a celkové parenterální výživy.
Je též dobře známo, že až dosud známé sole L-karnitinu a jeho alkanoylderivátů mají stejné terapeutické nebo nutriční účinky jako tak zvané „vnitřní komplexní sole“ a mohou být tedy místo nich používány,
a že takové sole jsou „fyziologicky přijatelné“, což znamená, že nemají toxické účinky nebo nežádoucí vedlejší účinky.
V praxi to znamená, že volba mezi vnitřní komplexní solí a běžnou solí L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu závisí dosud výhradně na tom, která ze sloučenin je snadněji nebo ekonomičtěji k dispozici a na úvaze technologa spíše než na úvaze o terapeutických nebo nutričních účincích.
Účelem zde popisovaného vynálezu je zajištění stabilních nehygroskopických solí L-karnitinu a nižších alkanoyl-L-karnitinů, které mají v porovnání s odpovídající vnitřní komplexní solí navíc zvýšenou terapeutickou a/nebo nutriční hodnotu.
Musí tomu být rozuměno tak, že vhodnost solí podle zde popisovaného vynálezu spočívá nejen v jejich nehygroskopicitě a jejich větší stabilitě v porovnání s odpovídajícími vnitřními komplexními solemi, ale také ve skutečnosti, že jejich aniont přispívá k terapeutické a/nebo nutriční hodnotě sole jako celku, a že tato hodnota není tudíž výhradně určována „karnitinovou“ součástí sole.
Nehygroskopicita těchto solí je činí snadněji zpracovatelnými, zvláště z pohledu přípravy tuhých forem k orálnímu podávání.
Jak jistě odborníci ve farmaceutické technologii vědí, vyžaduje zpracování hygroskopických produktů používání boxů s regulovanou vlhkostí jak pro skladování, tak při zpracování.
Výsledný produkt musí být navíc balen v hermeticky uzavřených blistrových baleních, aby se zamezilo nepřiměřeným důsledkům působení vlhkosti.
Toto všechno vede k větším skladovacím nákladům na suroviny, jejich zpracování a balení.
Mezi populací průmyslových zemí se nejen u sportovců (amatérů i profesionálů), ale i u lidí s dobrým zdravotním stavem rozšiřuje používání potravinových doplňků či „nutraceutik“.
Sportovci používají L-karnitin nebo výživu obsahující karnitin, protože tato látka podporuje oxidaci mastných kyselin a vytváří v kosterním svalstvu větší množství dostupné energie, a tím umožňuje zvýšený výkon a snižuje se hromadění kyseliny mléčné ve svalech těchto atletů.
Lidé s dobrým zdravotním stavem používají doplňkovou výživu jako zdravotní výživu, tj. za účelem podpory snižováni hladiny tuků v séru a obnovení normálního poměru mezi různými frakcemi cholesterolu s ohledem na prevenci onemocnění spojených s poruchami lipidového metabolismu.
Bylo zjištěno, že množství L-karnitinu a jeho derivátů prodané bez receptu je dvojnásobkem prodeje na recepty.
• · ·· ··· ·
Americký trh zdravé výživy či nutraceutik představuje přibližně 250 miliard dolarů, zatímco číslo zjištěné na evropském trhu se pohybuje okolo 500 miliard dolarů (Food Labeling News: „Nutraceutical Markét said to be a vast one, 2, (25), březen 1994; King Communications Group lne.: „Nutraceuticals“ Foods, Drink in Global Markét, Food and Drink Daily, 3, (503), duben 1993).
Známo je již mnoho nehygroskopických solí L-kamitinu nebo alkanoylL-karnitinů.
Například Evropský patent 0 434 080 (Lonza) podaný 21.12.1990 popisuje používání nehygroskopické sole L-karnitinu s kyselinou L-(+)vinnou (sůl popsaná již Mullerem a Strackem v Hoppe-Seylerově Z. Physiol. Chem., 353, 618 - 622, duben 1972) k přípravě tuhých forem k orálnímu podávání.
Tato sůl však má mnoho nevýhod, jako například uvolňování trimethylaminu po prodlužovaném skladování, což vytváří nepřijatelný charakteristický zápach tohoto aminu po rybách.
Kyselina L-(+)-vinná není navíc schopná vytvořit s alkanoyl-Lkarnitinem jako například s acetyl-L-karnitinem nehygroskopickou sůl.
Také je nutno poznamenat, že vinný aniont není sám o sobě schopen zvýšit terapeutickou a/nebo nutriční hodnotu karnitinu.
US patent 4,602,039 (Sigma Tau) popisuje fumaráty L-kamitinu, acetylL-karnitin a propionyl-L-karnitin.
Zatímco L-karnitin fumarát je velmi nehygroskopický a odolávající prostředí o vysoké relativní vlhkosti lépe než L-karnitin tartarát, zdá se, že tato vlastnost se zhoršuje se zvyšující se hmotností alkanoylového radikálu.
WO98/43945 popisuje tuhý přípravek obsahující nehygroskopické sole L-kamitinu a alkanoyl-L-kamitinů se 2 aminoethansulfonovými kyselinami (taurin) vhodný k orálnímu podávání.
WO98/45250 popisuje tuhé přípravky obsahující L-karnitin a alkanoylL-karnitin magnesium tartarát vhodné k orálnímu podávání.
WO98/44918 popisuje tuhé přípravky obsahující L-karnitin a alkanoylL-karnitin magnesium citrát vhodné k orálnímu podávání.
WO98/47857 popisuje tuhé přípravky obsahující L-karnitincholintartarát nebo alkanoyl-L-karnitincholintartarát vhodné k orálnímu podávání.
WO98/49134 popisuje tuhé přípravky obsahující L-karnitin a alkanoylL-karnitin magnesium fumarát vhodné k orálnímu podávání.
Účelem zde popisovaného vynálezu uvedeným již výše je tudíž forma farmakologicky přijatelné nehygroskopické stabilní sole jak L-karnitinu, tak alkanoyl-L-karnitinů, ve které by aniontová část přispívala k terapeutické a/nebo nutriční hodnotě sole.
Podstata vynálezu
Předmětem zde popisovaného vynálezu je tedy sůl L-kamitinu s taurin chloridem (chlorid kyseliny 2-aminoethansulfonové) obecného vzorce (i)
(I) kde R je vodík nebo přímý či rozvětvený nižší alkanoyl se 2 až 5 uhlíkovými atomy.
Přednost se dává solím ve kterých se R vybírá ze skupiny sestávající z acetylu, propionylu, butyrylu, valerylu a isovalerylu.
Jak je již výše uvedeno, mezinárodní patentová přihláška WO98/43945 podaná jménem přihlašovatele popisuje tuhé přípravky vhodné k orálnímu podávání obsahující nehygroskopické sole karnitinu s kyselinou 2-aminoethansulfonovou, zatímco sole vynálezu zde popisovaného jsou solemi karnitinu s chloridem kyseliny 2aminoethansulfonové.
Pokud si odborník z oboru přečte WO98/43945, měl by očekávat, že obdrží sole karnitinu s chloridem kyseliny 2-aminoethansulfonové • · · ·· · · ······ • · · · · · · · · · • · ····· · · · • · · · · · · · · · ······· ·· · · · · · * vybavené podobnou hygroskopicitou jako je tomu u solí popisovaných ve WO98/43945.
Neočekávaně nižší hygroskopicita solí podle vynálezu zde popisovaného v porovnání se solemi popisovanými ve WO98/43945 je činí vhodnými pro přípravu tuhých orálních přípravků vhodných pro výše zmíněné účely.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je sůl L-karnitinu s glycin chloridem obecného vzorce (II)
OH
O (II) kde R je vodík nebo přímý či rozvětvený nižší alkanoyl se 2 až 5 uhlíkovými atomy. Přednost se dává solím, ve kterých se R vybírá ze skupiny sestávající z acetylu, propionylu, butyrylu, valerylu a isovalerylu.
Taurin je jednou z nejhojnějších aminokyselin v těle a vyskytuje se v centrálním nervovém systému a v kosterním svalstvu a nejvíce je soustředěn v mozku a srdci. Již po nějaký čas je známo, 'že je nezbytnou živinou při růstu a vývoji savců; je přítomen v mateřském mléce a je zvláště důležitým pro vývoj malého mozku a sítnice. Taurin má také velmi důležitou metabolickou funkci: ve žluči jsou žlučové • · ·· ·· · · • ♦ ········ · · · · · · ···· ··· ···· ·· ·· ** **
- 8 kyseliny vázány na taurin, čímž vytvářejí glykocholické a taurocholické kyseliny.
Sole žlučových kyselin mají důležitou schopnost snižovat povrchové napětí roztoků. Z tohoto důvodu jsou vynikajícím emulgátorem a mají důležitou funkci při absorpci a trávení lipidů ve střevu.
Tyto důležité metabolické a nutriční charakteristiky znamenají, že taurin, pokud je vázán na L-kamitin, vykonává komplementární funkci k funkci konané L-karnitinem. Podporou emulzifikace a trávení mastných kyselin je taurin komplementární k následnému metabolickému působení vyvolaného L-karnitinem, tj. oxidaci mastných kyselin za účelem vytváření energie.
Glycin je důležitou aminokyselinou široce využívanou jako doplňková výživa jak v humánní výživě, tak při krmení dobytka a domácích zvířat. Nehygroskopické sole karnitinu s glycinem tedy představují obohacení terapeutické a/nebo nutriční hodnoty v porovnání s odpovídající vnitřní komplexní solí v tom, jak již bylo dříve zmíněno, že aniontová součást (glycin) přispívá k terapeutické a/nebo nutriční hodnotě a „karnitinová“ součást sole není již tou výhradně určující hodnotou.
Nehygroskopické sole podle zde popisovaného vynálezu jsou vhodnými látkami v humánní či zvířecí výživě jak za fyziologických podmínek, tj. látkami pomáhajícími udržet dobrý zdravotní stav i malabsorpční syndromy pozorované u dětí i dospělých.
····
- 9 Sole L-karnitinu a nižších alkanoyl-L-karnitinů podle zde popisovaného vynálezu jsou nehygroskopické, snadno zpracovatelné a při skladování vysoce stabilní.
Dále budou uvedeny některé příklady přípravy nehygroskopických solí podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení
Příklad 1
Postup přípravy sole acetyl-L-karnitinu s taurinchloridem (ST 1805)
2,5 g taurinu (0,02 mol) a 4,78 g acetyl-L-karnitinchloridu (0,02 mol) bylo rozpuštěno v minimálním množství vody a při 40 °C zkoncentrováno vakuem. Takto získaný zbytek byl extrahován acetonem a ponechán přes noc míchat, potom byl odfiltrován a vysušen.
Bylo získáno 7,1 g nehygroskopické bílé tuhé látky.
Výtěžek: 76 %.
DSC = rozklad při 186 °C
- 10 NMR v pevné fázi 13C ,ppm· 67,0 (CH-O); 63,6 (N+-CH9-CH); 54,1 ((CHá)3N+); 46,6 (N+CH9CH2); 36,4 (CH2CO, CH2S); 21,9 (CH3)
NMR: D2O Η δ 5,6 - 5,5 (1H, m, -CH-); 3,8 - 3,6 (2H, m, N-CH?); 3,4 3,3 (2H, t, H9N-CH9): 3,2 - 3,1 (2H, t, CH9-SOT): 3 (9H, s, (CH3)3-N); 2,8 - 2,7 (2H, d, CH9-COOH): 2 (3H, s, COCH3).
Příklad 2
Postup přípravy sole propionyl-L-karnitinu s taurinchloridem (ST 1806)
OH
CH3
2,5 g taurinu (0,02 mol) a 5,1 g propionyl-L-karnitinchloridu (0,02 mol) bylo rozpuštěno v minimálním množství vody a při 40 °C zkoncentrováno vakuem. Takto získaný zbytek byl extrahován acetonem a ponechán přes noc míchat, potom byl odfiltrován a vysušen.
Bylo získáno 7,2 g nehygroskopické bílé krystalické tuhé látky.
Výtěžek: 98 %.
DSC = rozklad při 175 °C
44 • 4 4 • · 444 • 4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 44 • 444
4 4
4 4
4 · ·4 4 ·· 44
- 11 NMR v pevné fázi 13C „ppm 69,5 (CH-O); 66,4 (N+-CH?-CH): 53,9 ((CH3)3); 46,5 (N+CH?-CH,T 36,1 (CH2CO, CH2S); 29,6 (OCOCHb); 10,4 (CH3)
NMR: D2O Η δ 5,6 - 5,5 (1H, m, -CH-); 3,8 - 3,6 (2H, m, N-CH?); 3,4 3,3 (2H, t, H9N-CH9); 3,2 - 3,1 (2H, t, CH?-SOT): 3,1 (9H, s, (CH3)3-N); 2,7 - 2,6 (2H, m, CH?-COOH): 2,4 - 2,3 (2H, q, CH?CH,): 1 - 0,9 (3H, t, CH2-CH3).
Příklad 3
Postup přípravy sole acetyl-L-kamitinu s glycinchloridem (ST 1803)
2,2 g glycin hydrochloridu (hygroskopická látka) (0,02 mol) a 4,06 g vnitřní komplexní sole acetyl-L-kamitinu (hygroskopická látka) (0,02 mol) bylo rozpuštěno v 50 ml vody a zkoncentrováno vakuem.
Takto získaný zbytek byl extrahován acetonem, ponechán přes noc míchat, potom byl odfiltrován a vysušen.
Filtrát byl vakuově vysušen při 30 °C.
« · » • 9 999
9 9 9
9 9 9
99 ·* ·· · ·
9 · • 9 9
9 9 9 • 9· ·
99
- 12 Bylo získáno 6,1 g acetyl-L-karnitinové sole glycinhydrochloridu ve formě nehygroskopické bíjé tuhé krystalické látky.
Výtěžek: 95 %.
DSC = rozklad při 177 °C
NMR v pevné fázi 13C ppm 67,0 (CH-O); 63,8 (N+-CH?): 54,5 ((CH3)3N+); 42,6 (NCH9-CO);
36,3 (CH9CO); 27,1 (CH3)
NMR: D2O Η δ 5,6 - 5,5 (1H, m, -CH-); 3,7 - 3,5 (2H, m, N-CH?); 3,5 (2H, s, H9N-CH9): 3,1 (9H, s, (CH3)3-N); 2,6 - 2,4 (2H, m, CH9-COQH): 2 (3H, s, COCH3).
Příklad 4
Postup přípravy sole propionyl-L-karnitinu s glycinchloridem (ST 1804)
2,2 g glycinhydrochloridu (0,02 mol) (hygroskopická látka) a 4,35 g vnitřní komplexní sole propionyl-L-karnitinu (0,02 mol) bylo rozpuštěno v minimálním množství vody a při 40 °C zkoncentrováno vakuem. Takto získaný zbytek byl extrahován acetonem, ponechán přes noc míchat, potom byl odfiltrován a vysušen.
Bylo získáno 6,2 g nehygroskopické bílé tuhé krystalické látky.
• 4 ·· • · 4 4 4 4
44 4 · • • • • • •
• · • • • · · • • «
• 4 • • 4 4 • • • ·
444 4444 44 • 4 44 • 4
Výtěžek: 94 %.
DSC = 163 °C
NMR v pevné fázi 13C ppm 69,5 (CH-O); 66,4 (N+-CH2); 53,8 ((CH3)3N+); 43,1 (N-CH2-CO); 35,1 (CH2CO); 29,6 (OCOCH2); 13,3 (CH3)
NMR: D20 H d 5,6 - 5,5 (1H, m, -CH-); 3,7 - 3,5 (2H, m, N-CH2); 3,5 (2H, s, H2N-CH2); 3,1 (9H, s, (CH3)3-N->; 2,7 - 2,6 (2H, m, CH2-COOH); 2,4 - 2,3 (2H, q, CH2CH3); 1 - 0,9 (3H, t, CH2-CH3).
Sloučeniny uvedené jako příklady jsou nehygroskopické a vysoce stabilní.
Vynález zde popisovaný zahrnuje také přípravky obsahující jako účinnou složku alespoň jednu z výše zmiňovaných farmakologicky přijatelných nehygroskopických solí dobře známých odborníkům ve farmacii a potravinářské technologii a případně jednu nebo více dalších účinných složek.
Přednost se dává zvláště přípravkům v tuhé formě vhodným pro přípravu orálních dávkových forem jako jsou tablety, žvýkací tablety nebo tobolky obsahující sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu obecného vzorce (I) nebo (II) s obsahem odpovídajícím 50 až 20000, ale lépe 100 až 1000 mg L-karnitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu v přepočtu na vnitřní komplexní sůl.
·· «««· ·« ·· ·· . . , . ♦ · · · · .* • · ·«· · · · · ·····*··* • · ·· · · ♦ · * ,««· ·« ·· ··
- 14 Jako příklad může sloužit toto složení vhodné k výrobě tablet:
nehygroskopická sůl L-karnitinu podle vynálezu 500 mg
škrob 20 mg
talek 10 mg
stearan vápenatý 1 mg
531 mg
Složení vhodné k výrobě tobolek je toto:
nehygroskopická sůl L-karnitinu podle vynálezu 500 mg
laktoza 50 mg
škrob 20 mg
talek 5 mg
stearan vápenatý 2 mg
577 mg

Claims (9)

1. Sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-kamitinu s taurinchloridem obecného vzorce (I):
H,C 3 \ 1
H,C-N
H3C /
OR
O
OH C1x h3n' o
(I) kde R je vodík nebo přímý či rozvětvený nižší alkanoyl se 2 až 5 uhlíkovými atomy.
2. Sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu s glycinchloridem obecného vzorce (II);
(II) kde R je vodík nebo přímý či rozvětvený nižší alkanoyl se 2 až 5 uhlíkovými atomy.
3. Sůl podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že R vybírá ze skupiny sestávající zacetylu, propionylu, butyrylu, valerylu nebo isoValerylu.
4. Přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) nebo (II) podle definice v nároku 1, 2 nebo 3.
99 «99« • 99« * « • 9 9
9 9 · • 9« « • 9 · 9 «· 99
- 16
5. Přípravek podle nároku 4 vyznačující se tím, že obsahuje navíc jednu nebo více látek vybíraných z farmakologicky přijatelných excipientů a účinných složek.
6. Přípravek podle nároků 4 nebo 5 vyznačující se tím, že je ve formě tablet, žvýkacích tablet, tobolek, granulí nebo prášků.
7. Přípravek podle nároků 4 až 6 vyznačující se tím, že v jednotkové dávkové formě obsahuje jako účinnou složku sůl L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu obecného vzorce (I) nebo (II) obsahující 50 až 2000, ale lépe 100 až 1000 mg L-karnitinu nebo alkanoyl-L-karnitinu v přepočtu na vnitřní komplexní sůl.
8. Použití přípravku podle nároků 4 až 7 jako doplněk výživy nebo dietní výrobek pro lidi.
9. Použití přípravku podle nároku 8 jako doplňkové krmivo pro zvířata.
CZ20031041A 2000-10-31 2001-09-28 Tuhé prípravky obsahující nehygroskopické sole L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s taurinchloridem pro orální podávání CZ302802B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000567A IT1317924B1 (it) 2000-10-31 2000-10-31 Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti salinon igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine con

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031041A3 true CZ20031041A3 (cs) 2003-08-13
CZ302802B6 CZ302802B6 (cs) 2011-11-16

Family

ID=11454973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031041A CZ302802B6 (cs) 2000-10-31 2001-09-28 Tuhé prípravky obsahující nehygroskopické sole L-karnitinu a alkanoyl-L-karnitinu s taurinchloridem pro orální podávání

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7858820B2 (cs)
EP (1) EP1330428B1 (cs)
JP (1) JP4181406B2 (cs)
KR (1) KR100764155B1 (cs)
CN (1) CN1219748C (cs)
AT (1) ATE312810T1 (cs)
AU (2) AU2001295893B2 (cs)
BR (1) BRPI0115019B1 (cs)
CA (1) CA2427482C (cs)
CY (1) CY1106062T1 (cs)
CZ (1) CZ302802B6 (cs)
DE (1) DE60115944T2 (cs)
DK (1) DK1330428T3 (cs)
ES (1) ES2253430T3 (cs)
HU (1) HU229989B1 (cs)
IT (1) IT1317924B1 (cs)
MX (1) MXPA03003799A (cs)
NZ (1) NZ525333A (cs)
PL (1) PL205801B1 (cs)
RU (1) RU2270191C2 (cs)
SI (1) SI1330428T1 (cs)
SK (1) SK287133B6 (cs)
WO (1) WO2002036543A1 (cs)
ZA (1) ZA200303328B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005031705A1 (de) * 2005-07-05 2007-01-18 Henkel Kgaa Mittel, enthaltend L-Carnitin oder L-Carnitinderivate und mindestens eine weitere Substanz ausgewählt aus Taurin und dessen Derivaten und mindestens einem Wirkstoff, erhältlich aus Pflanzen der Gattung Echinacea
KR101007927B1 (ko) 2008-12-24 2011-01-14 주식회사 셀트리온제약 시부트라민-ｌ-카르니틴 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP5451558B2 (ja) * 2010-08-27 2014-03-26 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ 美容活性成分の送達に有用なゲル
CN104276986B (zh) * 2013-07-12 2016-07-06 辽宁科硕营养科技有限公司 左旋肉碱牛磺酸盐的制备方法
JP6473352B2 (ja) * 2015-03-10 2019-02-20 利幸 糸井 虚血性疾患治療薬
CN107325013B (zh) * 2016-04-28 2019-04-12 辽宁科硕营养科技股份有限公司 一种合成甘氨酸丙酰左旋肉碱盐酸盐的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3463261D1 (en) * 1983-12-28 1987-05-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same
CA2030310A1 (en) * 1989-12-22 1991-06-23 Ronald E. Macleay Derivatives of n-hals-substituted amic acid hydrazides
IT1291126B1 (it) 1997-04-01 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine
IT1306147B1 (it) 1999-05-28 2001-05-30 Biosalts Srl Derivati di principi attivi ad attivita' terapeutica e/o nutrizionalee composizioni atte alla somministrazione orale contenenti tali

Also Published As

Publication number Publication date
ES2253430T3 (es) 2006-06-01
ZA200303328B (en) 2004-03-09
PL205801B1 (pl) 2010-05-31
AU9589301A (en) 2002-05-15
CA2427482C (en) 2010-04-27
JP2004513107A (ja) 2004-04-30
CA2427482A1 (en) 2002-05-10
KR100764155B1 (ko) 2007-10-08
PL364823A1 (en) 2004-12-27
DE60115944D1 (de) 2006-01-19
DK1330428T3 (da) 2006-04-18
SK287133B6 (sk) 2010-01-07
US20040024061A1 (en) 2004-02-05
CN1473144A (zh) 2004-02-04
HUP0302294A2 (hu) 2003-10-28
ITRM20000567A0 (it) 2000-10-31
MXPA03003799A (es) 2004-04-20
BR0115019A (pt) 2003-12-23
US7858820B2 (en) 2010-12-28
RU2270191C2 (ru) 2006-02-20
HK1061230A1 (en) 2004-09-10
NZ525333A (en) 2004-06-25
HUP0302294A3 (en) 2005-05-30
WO2002036543A1 (en) 2002-05-10
KR20030059211A (ko) 2003-07-07
BRPI0115019B1 (pt) 2015-10-06
CY1106062T1 (el) 2011-06-08
IT1317924B1 (it) 2003-07-15
EP1330428B1 (en) 2005-12-14
CZ302802B6 (cs) 2011-11-16
JP4181406B2 (ja) 2008-11-12
SK5012003A3 (en) 2003-11-04
EP1330428A1 (en) 2003-07-30
DE60115944T2 (de) 2006-06-29
CN1219748C (zh) 2005-09-21
HU229989B1 (hu) 2015-04-28
ATE312810T1 (de) 2005-12-15
AU2001295893B2 (en) 2006-11-30
ITRM20000567A1 (it) 2002-05-01
SI1330428T1 (sl) 2006-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031041A3 (cs) Tuhé přípravky obsahující nehygroskopické sole L-karnitinu a alkanoyl L-karnitinů s taurinchloridem a glycinchloridem pro orální podávání
AU2001295893A1 (en) Solid compositions suitable for oral administration containing non-hygroscopic salts of L-carnitine and the alkanoyl L-carnitines with taurine chloride and glycine chloride
CA2285380C (en) Solid compositions suitable for oral administration comprising non hygroscopic salts of l-carnitine and alkanoyl-l-carnitine with 2-amino-ethanesulfonic acid
KR100562052B1 (ko) Ｌ-카르니틴 또는 알카노일-ｌ-카르니틴 콜린 타르트레이트를 함유하는 경구 투여용 고체 조성물
JP2001524078A (ja) Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンの酒石酸マグネシウム塩を含有する経口投与に適した固体状組成物
HK1025560B (en) Solid compositions suitable for oral administration comprising non hygroscopic salts of l-carnitine and alkanoyl-l-carnitine with 2-aminoethanesulfonic acid
MXPA99008994A (en) Solid compositions suitable for oral administration comprising non hygroscopic salts of l-carnitine and alkanoyl-l-carnitine with 2-aminoethanesulfonic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210928