ITRM970176A1 - Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine - Google Patents
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Description
La presente Invenzione riguarda sali non igroscopici stabili della L-camitina e di alcanoil L-camitine inferiori che si prestano favorevolmente alla preparazione di composizioni solide atte alla somministrazione orale. L’invenzione riguarda altresì le composizioni così ottenute.
E’ ben noto che la L-camitina e i suoi alcanoil derivati si prestano a varie utilizzazione terapeutiche. Ad esemplo, la L-camitina viene usata in campo cardiovascolare per il trattamento dell’ischemia miocardica acuta e cronica, dell’angina pectoris, dell'insufficienza e delle aritmie cardiache.
In campo nefrologico, la L-camitina viene somministrata a pazienti uremici cronici sottoposti a regolare trattamento emodialitico per combattere l’astenia muscolare e l’insorgenza di crampi muscolari.
Altri usi terapeutici riguardano la normalizzazione del rapporto HDL/ LDL VLDL e l’alimentazione parenterale totale.
E’ altresì noto che i sali della L-camitina e dei suoi alcanoil derivati presentano le stesse attività terapeutiche o nutrizionali dei così detti “sali interni" e possono venir pertanto utilizzati in loro vece, purché tali sali siano “farmacologicamente accettabili", non presentino cioè effetti tossici collaterali.
In pratica quindi la scelta fra il “sale interno" e un sale vero e proprio della L-camitina o alcanoil L-camitina dipende maggiormente da quale composto è più facilmente o economicamente disponibile e da considerazioni di tecnologia farmaceutica piuttosto che da considerazioni di attività terapeutica o nutrizionale.
Va quindi chiaramente compreso che, per quanto concerne la presente invenzione, l’utilità dei sali sopraindicati non consiste in una loro attività terapeutica diversa da quelle già note ma nella loro non igroscopicità nei confronti dei corrispondenti sali interni.
La non igroscopicità ne consente una più facile lavorabilità, particolarmente in vista della preparazione di forme di somministrazione solide orali.
Come è ben noto agli esperti di tecnologia farmaceutica, la lavorazione di prodotti igroscopici implica l’utilizzo di camere ad umidità controllata sia per l’immagazzinamento che per la lavorazione. Inoltre, il prodotto finito deve essere confezionato in blister a chiusura ermetica per evitare le spiacevoli conseguenze causate dall’umidità.
Tutto ciò implica sia maggiori costi di immagazzinamento delle materie prime che di lavorazione e confezionamento delle stesse.
Fra le popolazioni dei paesi industrializzati si và sempre più diffondendo l’uso di integratori alimentari o “nutraceuticals” sia da parte di sportivi (dilettanti o professionisti) che da parte di persone in buono stato di salute.
I primi utilizzano la L-camitina o integratori alimentari contenenti camitina perchè essa favorisce l’ossidazione degli acidi grassi e mette a disposizione del muscolo scheletrico una maggiore quantità di energia permettendo prestazioni migliori e determinando un minore accumulo di acido lattico nei muscoli.
Le persone in buono stato di salute utilizzano questi integratori alimentari come “Health food", cioè con lo scopo di prevenire patologie legate al dismetabolismo lipidico.
./.
E’ stato stimato che la quantità di L-camitina e suoi derivati venduta per scopi non etici è doppia rispetto a quella venduta per scopi etici.
Il mercato statunitense degli integratori alimentari o nutraceuticals ammonta a circa 250 miliardi di dollari, mentre in Europa si è stimato un mercato di circa 500 miliardi di dollari (Food Labeling News, 1994, "Nutraceuticals" Market said to be a vast one, March, Voi. 2, N° 25; King Communications Group Ine., 1993, “Nutraceuticals" Foods, Drink in Global Market, Food and Drink Daily, Aprii, Voi. 3, N° 503).
Alcuni sali non igroscopici della L-camitina sono già noti.
Ad esempio il brevetto europeo 0 434 080 (Lonza) depositato il 21.12.1990 descrive l’uso di un sale non Igroscopico della L-camitina con l’acido L-(+) -tartarico (sale già descritto per altro da Muller e Strack in Hoppe-Seyler’s Z. Physiol. Chem., 353. 618-622, aprile 1972) per la preparazione di forme di somministrazione solide orali.
Tale sale presenta tuttavia degli inconvenienti, come ad esempio il rilascio di trimetilammlna dopo prolungato immagazzinamento, che determina uno sgradevole effetto olfattivo dovuto al caratteristico odore di pesce di tale ammina. Inoltre, l’acido L-(+)-tartarico non è in grado di formare sali non igroscopici con le alcanoil L-carnitine inferiori, come ad esempio l'acetil L-camitina.
Scopo della presente invenzione è di fornire nuovi sali non igroscopici, stabili sia della L-carnitina che delle alcanoil L-carnitine inferiori. Tali sali sono quelli con l’acido dicloroacetico di formula generale (I):
in cui R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato, a 2-5 atomi di carbonio.
Sono preferiti i sali in cui R è scelto nel gruppo consistente di acetile, propionile, butirrìle, valerile e isovalerile.
I sali della L-camitina e delle alcanoil L-carnitine inferiori secondo l’invenzione non sono igroscopici e sono altamente stabili airi mmagazzin amento.
Vengono di seguito fomiti alcuni esempi non limitativi sulla preparazione dei sali non igroscopici secondo la presente invenzione. ESEMPIO 1
Preparazione di L-camltlna dlcloroacetato fST 6131
L-camitina sale interno (8 g; 0,05 moli) venne sciolta in metanolo e alla soluzione venne aggiunto acido dicloroacetico (6,4 g; 0,05 moli) in quantità equimolare. La soluzione alcolica venne concentrata sotto vuoto e si ottenne un prodotto solido amorfo. Questo solido venne cristallizzato con una miscela di etanolo-acetone. Si ottenne un solido cristallino.
Il rapporto fra l'acido dicloroacetico e la carnitina rimase costante prima e dopo la cristallizzazione.
Acetil-L-camitlna sale interno (20,3 g; 0,1 moli) venne sciolta in metanolo e alla soluzione venne aggiunto acido dicloroacetico (12,8 g; O,1 moli).
La soluzione alcolica venne concentrata sotto vuoto fornendo un prodotto oleoso grezzo. II grezzo venne cristallizzato da acetone.
Si ottennero 20 g di solido cristallino.
Resa: 60%
ESEMPIO 3
Preparazione della propionil L carnitin dicloroacetato tST 615)
Propionil L-carnitina sale interno (21,7 g; 0,1 moli) venne sciolta in metanolo, alla soluzione venne aggiunto acido dicloroacetico (12,8 g: 0,1 moli).
La soluzione alcolica venne concentrata sotto vuoto e si ottenne un residuo oleoso. Il grezzo cosi ottenuto venne cristallizzato da una miscela di acetone-etile acetato.
Si ottennero 19 g di prodotto solido cristallino.
HPLC: stesse condizioni descritte nell'esempio 2 Rt acido dicloroacetico: 3,32 min
Rt propionil L-camitina: 6,92 min
Il rapporto fra la propionil L-camitina e l’acido dicloroacetico
./ .
rimase costante prima e dopo la cristallizzazione.
Tutti i composti degli esempi 1-3 risultavano essere non igroscopici ed altamente stabili.
La presente invenzione comprende inoltre composizioni contenenti quale principio attivo almeno uno dei sali non igroscopici precedentemente menzionati ed eventualmente uno o più eccipienti farmacologicamente accettabili e ben noti agli esperti di tecnica farmaceutica e alimentare.
In particolare risultano preferite le composizioni sotto forma solida adatte alla preparazione di forme di somministrazione per via orale come compresse, compresse masticabili, capsule, granulati o polveri comprendenti un sale della L-camitina o di alcanoil L-camitina di formula (I) corrispondente a 50-2000, preferibilmente 100-1000 mg di L-camitina o alcanoil L-camitina espressa come sale interno.
Ad esempio, una composizione adatta alla produzione di compresse è la seguente:
Sale non igroscopico di L-camitina secondo l’invenzione mg 500
Claims (8)
- RIVENDICAZIONI 1. Sale non Igroscopico della L-camitlna o di alcanoil L-camitina con l’acido dicloroacetico di formula (I):(I) in cui R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato, a 2-5 atomi di carbonio.
- 2. Sale secondo la rivendicazione 1, in cui R è scelto nel gruppo consistente di acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
- 3. Composizione comprendente quale principio attivo un sale secondo la rivendicazione 1 o 2.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 3 comprendente ulteriormente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 5. Composizione secondo le rivendicazioni 3 e 4 sotto forma di compresse, compresse maticabili, capsule, granulati o polveri.
- 6. Composizione secondo le rivendicazioni 3-5 sotto forma di dosaggio unitario comprendente come principio attivo un sale della L-camitina o di alcanoil L-camitina di formula (I) contenente 50-2000, preferibilmente 100-1000 mg di L-camitina o aìcanoil L-camitina espressi come sale interno.
- 7. Composizione secondo le rivendicazioni 3-6 per uso umano come integratore alimentare, prodotto dietetico o prodotto farmaceutico.
- 8. Composizione secondo le rivendicazioni 3-6 per uso veterinario come integratore alimentare.
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