ITRM990339A1 - Derivati di principi attivi ad attivita' terapeutica e/o nutrizionalee composizioni atte alla somministrazione orale contenenti tali deriva - Google Patents

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ITRM990339A1
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Description

La presente invenzione riguarda sali stabili e non igroscopici di L-carnitina e di alcanoil L-carnitine inferiori ad aumentato valore nutrizionale e/o terapeutico rispetto ai relativi sali interni e composizioni solide contenenti tali sali particolarmente adatte alla somministrazione orale.
È noto da tempo che la carnitina e i suoi alcanoil derivati si prestano a varie utilizzazioni terapeutiche, ad esempio nel trattamento deH'ischemia miocardica acuta e cronica, angina pectoris, insufficienza ed aritmie cardiache. La acetil L-carnitina trova applicazione in campo neurologico nel trattamento sia di patologie del sistema nervoso centrale che delle neuropatie periferiche, in particolare della neuropatia periferica diabetica. La propionil L-carnitina viene impiegata per il trattamento della arteriopatia obliterante cronica, particolarmente in pazienti presentanti in forma gravemente invalidante il sintomo claudicatio intermittens.
Si sta d'altronde rapidamente diffondendo l'uso della carnitina e derivati per applicazioni diverse da tali utilizzazioni prettamente terapeutiche, sia pure tuttavia ad esse affini.
È infatti ormai ampiamente riconosciuto che negli atleti, o comunque in soggetti che praticano anche a livello non professionistico delle attività sportive, la L-carnitina fornisce energia alla muscolatura scheletrica ed aumenta la resistenza a sforzi prolungati ed intensi, migliorando le prestazioni di tali soggetti.
Inoltre, la L-carnitina o i suoi alcanoil derivati inferiori costituiscono integratori nutrizionali indispensabili sia per i vegetariani, la cui dieta è a basso tenore in camitina e nei due amminoacidi naturali lisina e metionina (i precursori della biosintesi della L-carnitina nei reni e nel fegato) che per quei soggetti che sono costretti ad alimentarsi con diete povere di proteine.
Varie composizioni contenenti camitina o derivati, da soli o in associazione ad altri principi attivi, hanno così ultimamente raggiunto il mercato degli integratori alimentari, dei prodotti dietetici, degli alimenti per sportivi e simili.
E inoltre da tempo noto che la camitina ed i suoi alcanoil derivati sono estremamente igroscopici e poco stabili quando si presentano come sali interni (o "betaine") rappresentati dalla formula
(R=H oppure alcanoile inferiore Ci-Cs).
Ciò provoca onerosi problemi di lavorabilità, stabilità e conservabilità sia delle materie prime che dei prodotti finiti. Ad esempio, le compresse di L-carnitina devono essere confezionate in "blister" per mantenerle fuori dal contatto con Tana poiché altrimenti, anche in presenza di normali condizioni di umidità, si altererebbero.
Poiché i sali fino ad oggi noti della carnitina e dei suoi alcanoil derivati presentano le stesse attività terapeutiche, rispettivamente nutrizionali o dietetiche, dei cosiddetti "sali interni" (o betaine), si è cercato di superare il problema della igroscopicità dei sali interni salificandoli con acidi "farmacologicamente accettabili", che non presentino cioè indesiderati effetti tossici o collaterali.
Esiste ormai un'ampia letteratura, particolarmente brevettale, sulla produzione di tali sali stabili e non igroscopici.
Fra i sali della L-carnitina hanno in particolare trovato finora pratica applicazione il tartrato e il fumarato acido di L-carnitina.
Sebbene i predetti sali "farmacologicamente accettabili" risolvano in maniera più o meno soddisfacente il problema della igroscopicità del sale interno della L-carnitina, in nessuno dei sali noti la parte anionica contribuisce ad aumentare il valore nutrizionale, energetico e/o terapeutico attribuibile alla parte "carnitina" dei sali stessi.
Inoltre, nessuno degli acidi utilizzati per produrre sali non igroscopici della L-carnitina è in grado di produrre sali non igroscopici delle alcanoil L-carnitine. Così, ad esempio, mentre la Lcarnitina fumarato acido e la L-carnitina tartrato sono non igroscopici, la acetil L-carnitina fumarato acido, rispettivamente tartrato, sono composti fortemente igroscopici, che presentano gli stessi inconvenienti del corrispondente sale interno.
Lo scopo della presente invenzione è quello di fornire sali stabili e non igroscopici della L-carnitina e delle alcanoil L-carnitine inferiori che presentino inoltre un aumentato valore terapeutico e/o nutrizionale rispetto ai corrispondenti sali interni.
È pertanto evidente che l'utilità dei sali della presente invenzione non consiste solo nella loro non igroscopicità e maggiore stabilità nei confronti dei corrispondenti sali interni, ma anche in quanto la loro parte anionica contribuisce al valore nutrizionale, energetico e/o terapeutico del sale nel suo complesso, valore che non è più quindi esclusivamente determinato dalla parte "carnitina" del sale.
Tale scopo viene raggiunto dai sali di L-carnitina ed alcanoil L-carnitina con amminoacidi aventi formula (I):
in cui:
R è idrogeno oppure alcanoile, a catena diritta o ramificata, avente 2-5 atomi di carbonio; e
Y<~ >è l'anione di un amminoacido costituente le proteine.
Per "amminoacido costituente le proteine" si intende uno qualsiasi dei venti amminoacidi che si ottengono per idrolisi controllata delle proteine che si ritrovano in natura. (Si veda, ad esempio, J. David Rawn, Biochimica, cap. 3 "Gli amminoacidi e la struttura primaria delle proteine"; McGraw-Hill, 1990).
L'anione Y<~ >può essere eventualmente salificato al gruppo amminico, preferibilmente con un acido alogenidrico quale acido cloridrico o con acido fosforico.
Quando R è alcanoile, esso è preferibilmente scelto nel gruppo costituito da acetile, propionile, butirrile, valerile ed isovalerile.
Mentre per illustrare l'importanza nutrizionale e terapeutica degli amminoacidi in generale si rimanda alla vastissima letteratura sull'argomento (si vedano, ad esempio: F. Fidanza e G. Liguori, Nutrizione Umana, cap. 3: "Le proteine", Casa Editrice Libraria Idelson, 1995; e I. Goldberg (ed.), Functional Foods, Chapter 12, "Aminoacids, peptides and proteine", Chapman & Hall, Ine., 1994), è opportuno accennare, per il loro particolare rilievo, agli amminoacidi essenziali e, fra questi, in particolare agli amminoacidi ramificati.
È noto da tempo che fra i nove amminoacidi essenziali (cioè quelli che, normalmente presenti nelle proteine, non possono venire sintetizzati daH'organismo e devono essere pertanto assunti con la dieta), gli amminoacidi ramificati (AAR) vaiina, leucina ed isoleucina stimolano la sintesi proteica nei muscoli scheletrici e nel fegato. È altresì noto che è il muscolo scheletrico il sito principale per lo stadio iniziale del catabolismo degli AAR che dà luogo alla produzione di energia.
Con riferimento alla figura allegata che rappresenta, in maniera semplificata, le relazioni fra proteine e amminoacido nelle cellule muscolari, la prima reazione metabolica nel catabolismo ossidativo degli amminoacidi ramificati (AAR) è la transaminazione, cioè il trasferimento, regolato dalle transaminasi, di un gruppo α-amminico con formazione di un α-chetoacido ramificato (CAR) e di un diverso amminoacido. Il CAR può accettare un gruppo amminico, convertendosi nuovamente in un AAR oppure può venir ulteriormente e irreversibilmente catabolizzato per produrre energia. I CAR vengono catabolizzati in questa maniera in piccola quantità nelle cellule muscolari. La maggior parte dei CAR viene trasferita attraverso il flusso sanguigno dal muscolo ad altri organi (come ad esempio il fegato e i reni) ove i CAR vengono catabolizzati o nuovamente amminati.
È ben noto che una intensa attività fisica aumenta l'ossidazione degli AAR. È stato infatti dimostrato che la muscolatura scheletrica di sportivi ben allenati ossida anche in condizioni di riposo più AAR di quanto non faccia la muscolatura di soggetti non allenati. Inoltre, è stato dimostrato che gli AAR ossidati dal muscolo scheletrico nel corso dell'attività fisica derivano dalle proteine muscolari che vengono degradate durante l'esercizio così come dagli AAR che pervengono al muscolo attraverso il flusso sanguigno. La maggior fonte degli AAR veicolati dal sangue durante l'esercizio fisico è costituita dal fegato.
È altresì noto che l'esercizio fisico provoca dei periodi transitori che si estendono oltre l'effettiva durata dell'esercizio, in cui il normale equilibrio fra la sintesi proteica e la degradazione delle proteine risulta spostato nel muscolo scheletrico verso un relativo aumento della degradazione proteica. In altre parole, una intensa attività fisica fa sì che il muscolo utilizzi e consumi una parte della sua struttura proteica.
È stato chiaramente dimostrato che il contributo quantitativo dell'ossidazione proteica all'aumentata richiesta energetica provocata dall'attività fisica è relativamente modesto. Ciò nonostante, l'ossidazione degli AAR può essere significativa in quanto la loro ossidazione genera gli amminoacidi alanina e glutammina che possono venir trasportati dal muscolo ad altri siti per essere ivi usati come fonti energetiche. L'alanina viene trasportata dal flusso sanguigno al fegato ove essa contribuisce alla formazione del glucosio, il "combustibile" preferito del cervello, mentre la glutammina è una fonte energetica per i reni e l'intestino. È quindi evidente che l'aumentata ossidazione delle proteine e degli AAR durante l'attività fisica costituisce un evento necessario.
Una delle funzioni dell'ossidazione degli AAR nel muscolo sotto sforzo è in effetti quella di allontanare il lattato dal muscolo stesso. E infatti ben noto che il muscolo sottoposto ad un'intensa attività fisica converte il glucosio in maniera sostanzialmente anaerobica con la risultante formazione di lattato che è derivato direttamente dal piruvato. L'accumulo di lattato nel muscolo è associato all'affaticamento muscolare ed alla possibile insorgenza di crampi muscolari e va per quanto possibile evitato.
Facendo riferimento alla figura, i gruppi ammiraci degli AAR vengono trasferiti, attraverso il ciclo cc-chetoglutarato/glutammato, al piruvato che dà luogo alla formazione di alanina. L'alanina viene trasferita nel fegato ove partecipa alla sintesi del glucosio. La frazione di piruvato che è coinvolta nella sintesi dell'alanina non viene convertita in lattato. Pertanto, l'ossidazione degli AAR ha l'effetto di modulare l'accumulo di lattato nella muscolatura scheletrica.
Inoltre, devono venir eliminati gli idrogeni provenienti dalle reazioni cataboliche così da evitare il rischio di un abbassamento del pH. Gli idrogeni vengono allontanati dal muscolo combinandosi (sotto forma di ione ammonio) con il glutammato per formare glutammina. Quando assorbiti dai reni, gli ioni ammonio (e quindi gli idrogenioni) vengono escreti con l'urina.
E altresì noto che durante un intenso esercizio fisico si verifica nel fegato una perdita netta di AAR mentre il muscolo scheletrico assorbe concomitantemente gli AAR dal flusso sanguigno. Pertanto, l'aumentata ossidazione degli AAR nelle cellule muscolari sembra provocare una perdita degli AAR dalle proteine del fegato. È stato altresì notato che il tasso di demolizione proteica nel fegato può venir parzialmente contrastato da amminoacidi, in particolare dalla glutammina. È stato in particolare notato che una aumentata quantità di glutammina viene esportata dal fegato durante l'esercizio fisico e ciò può venir correlato all'effetto di questo amminoacido sulla sintesi proteica.
Gli esempi non limitativi che seguono illustrano la preparazione e le caratteristiche chimico-fisiche di alcuni sali secondo l'invenzione.
Esempio 1
L-isoleucinato cloridrato di acetil-L-carnitina (BS/208) Acetil-L-carnitina cloruro, p.m. 239, p.f. 135°C decomposizione L-isoleucina, p.m. 131, p.f. 284°C
23,9 g di acetil L-carnitina cloruro (0,1 moli) vennero sciolti in 300 mi di acqua distillata e si aggiunsero sotto agitazione 13,1 g di L-isoleucina (0,1 moli). Dopo completa dissoluzione vennero aggiunti 300 mi di alcool isobutilico e il tutto venne concentrato sotto vuoto a 40°C. Il residuo ottenuto venne ripreso con etile acetato lasciandolo sotto agitazione con ancoretta magnetica. Dopo 8 hr, quando tutto il prodotto fu sminuzzato finemente venne filtrato sotto vuoto con Gooch N° 4. Il solido ottenuto venne lavato con etile acetato e messo ad essiccare in cella termostatica a 40°C per una notte.
Si ottennero 34 g di L-isoleucinato cloridrato di acetil-L-carnitina con resa del 95% e p.f. 170° per decomposizione. Prodotto non igroscopico.
20
Analisi effettuate: HPLC; NMR; DSC; H ; KF; A.E.; pH.
K. Fischer: 1,1%
HPLC:
Esempio 2
L-leucinato cloridrato di propionil L-carnitina (BS/209) Propionil L-carnitina cloruro, p.m. 253, p.f. 175°C decomposizione L-Leucina, p.m. 131, p.f. 293°C
Si sciolsero, a 40°C, 25,3 g di propionil L-carnitina cloruro [0,1 moli] in 400 mi di acqua distillata e si aggiunsero sotto agitazione 13,1 g di L-leucina [0,1 moli]. Dopo completa dissoluzione, venne concentrato sotto vuoto a 40°C in un evaporatore rotante con pompa ad acqua a 20 mm/Hg. A concentrazione ultimata, venne ripreso il tutto con alcool isopropilico e concentrato di nuovo fino a completa secchezza. Il residuo venne ripreso con etile acetato e lasciato sotto agitazione con ancoretta magnetica. Dopo lhr, quando tutto il prodotto fu sminuzzato, venne filtrato sotto vuoto con Gooch N° 4. Il solido ottenuto venne lavato con etile acetato e messo ad essiccare in cella termostatica a 30°C per una notte.
Si ottennero 36 g di L-leucinato cloridrato di propionil L-carnitina con resa 95% e p.f. 161°C per decomposizione. Prodotto non igroscopico.
Analisi effettuate:
K. Fischer: 1,4%
Esempio 3
L-valinato fosfato di L-carnitina (BS/204)
L-carnitina S.I., p.m. 161, p.f. 197°-198°C
L-valina, p.m. 117, p.f. 315°C
16,1 g di L-carnitina sale interno [0,1 moli] vennero sciolti in 300 mi di acqua distillata e si aggiunsero sotto agitazione 11,7 g di L-valina [0,1 moli] e 7,5 mi di acido fosforico all'85% (0,1 moli).
Dopo completa dissoluzione, vennero aggiunti 300 mi di alcool isobutilico e il tutto venne concentrato sotto vuoto a 40°C in
un evaporatore rotante con pompa ad acqua a 25 mm/Hg. Il residuo ottenuto venne ripreso con etile acetato e lasciato sotto agitazione con ancoretta magnetica. Quando tutto il prodotto fu sminuzzato, venne filtrato sotto vuoto con Gooch N° 4. Il solido ottenuto venne lavato con etile acetato e messo ad essiccare in cella termostatica a 30°C per una notte.
Si ottennero 32 g di L-valinato fosfato di L-carnitina con resa 96% e p.f. 229°C per decomposizione. Prodotto non igroscopico.
HPLC:
Esempio 4
L-cisteinato cloridrato di acetil-L-carnitina (BS/197) Acetil-L-carnitina sale interno, p.m. 203, p.f. 140-141°C decomp. Molto igroscopico.
L-cisteina cloridrato, p.m. 157,6, p.f. 170°C decomp. Molto igroscopico.
20,3 g di acetil-L-carnitina sale interno (0,1 moli) vennero sciolti in 50 mi di acqua distillata e si aggiunsero sotto agitazione 15,7 g di L-cisteina cloridrato (0,1 moli).
Dopo completa dissoluzione, il tutto venne concentrato sotto vuoto a 40°C con un evaporatore rotante con pompa ad acqua a 25 mm/Hg azeotropando con alcool isobutilico. Il residuo ottenuto dalla concentrazione venne ripreso con un solvente del tipo acetone o etile acetato e lasciato sotto agitazione meccanica per una notte. Quindi venne filtrato sotto vuoto con Gooch N° 4. 11 solido ottenuto venne messo ad essiccare in cella termostatica a 30°C per una notte sotto vuoto.
Si ottennero 33,5 g di L-cisteinato cloridrato di acetil-L-carnitina con resa 96% e p.f. 184°C per decomposizione. Solido bianco cristallino non igroscopico.
Esempio 5
L-areinato dicloridrato di acetil-L-carnitina (BS/207) Acetil-L-carnitina cloruro, p.m. 239, p.f. 135°C per decomposizione L-arginina cloridrato, p.m. 210,67, p.f. 226°C
23,9 g di acetil-L-carnitina cloruro (0,1 moli) vennero sciolti in 100 mi di acqua distillata e si aggiunsero sotto agitazione 21 g di L-arginina cloridrato (0,1 moli).
Dopo completa dissoluzione, il tutto venne concentrato sotto vuoto a 40°C con un evaporatore rotante con pompa ad acqua a 25 mm/Hg azeotropandó con alcool isobutilico. Il residuo ottenuto dalla concentrazione venne ripreso con un solvente del tipo acetone o etile acetato e lasciato sotto agitazione meccanica per una notte. Quindi venne filtrato sotto vuoto con Gooch N° 4. Il solido ottenuto venne messo ad essiccare in cella termostatica a 30°C per una notte sotto vuoto.
Si ottennero 41 g di L- arginato dicloridrato di acetil-L-carnitina con resa 95% e p.f. 194°C per decomposizione. Solido bianco cristallino non igroscopico.
Esempio 6
L-glutammato cloridrato di acetil-L-carnitina fBS/205) Acetil-L-carnitina sale interno, p.m. 203, p.f. 145°C
Acido L-glutammico cloridrato, p.m. 183,59, p.f. 205°C
Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 6, ma impiegando acido L(+) glutammico cloridrato, ottenendo il seguente composto non igroscopico
Esempio 7
L-glutamminato cloridrato di acetil-L-carnitina (BS/185) Acetil-L-carnitina cloruro, p.m. 239, p.f. 135°C
L-glutammina, p.m. 140,15, p.f. 185-186°C
Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 1, ma impiegando L-glutammina, ottenendo il seguente composto non igroscopico
con resa del 95%. Solido bianco cristallino.
Esempio 8
L-aspartato cloridrato di acetil-L-carnitina (BS/193') Acetil-L-carnitina cloruro, p.m. 239, p.f. 135°C decomposizione Acido L-aspartico, p.m. 133,1, p.f. 270°C decomposizione Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 1, ma impiegando acido L-aspartico, ottenendo il seguente composto non igroscopico
con resa del 96%.
Esempio 9
L-asparaginato cloridrato di acetil-L-carnitina (BS/194) Acetil-L-carnitina cloruro, p.m. 239, p.f. 135°C decomposizione L-asparagina, p.m. 150,14, p.f. 234-235°C
Venne ripetuta la procedura dell'Esempio 1, ma impiegando L(+)asparagina, ottenendo il seguente composto non igroscopico
con resa del 96%. Solido bianco cristallino.
Esempi 10-19
I composti le cui principali caratteristiche chimico-fische sono indicate nella Tabella 1 che segue vennero preparati come indicato nell'Esempio 1, sostituendo alla L-isoleucina una quantità equimolare dell'amminoacido indicato nella colonna "Amminoacido" della tabella.
Nella Tabella 2 che segue viene indicato l'incremento ponderale (%)e l'aspetto di alcuni dei composti secondo l’invenzione posti a confronto con i sali interni di L-carnitina e acetil L-carnitina e con i cloruri di acetil e propionil L-carnitina dopo esposizione dei composti ad una umidità relativa del 70±5%, a 25°C, per 24 ore.
Tabella 2
Oltre ai vantaggi di natura tecnologica legati alla loro stabilità e non igroscopicità, i sali di formula (I) presentano l'ulteriore vantaggio per il consumatore di facilitare l'assunzione di una corretta dose, facilmente regolabile in funzione delle particolari necessità individuali del soggetto, dei principi attivi costituenti i sali secondo l'invenzione. Viene così grandemente facilitata la compliance" in ogni campo di applicazione, sia essa di natura terapeutica o dietetica, quale ad esempio l'alimentazione sportiva, l'alimentazione in soggetti debilitati o sotto stress e nelle diete vegetariane.
Ad esempio, l'uso razionale e prolungato di integratori alimentari contenenti una quantità efficace di uno dei sali secondo l'invenzione consente di conseguire i seguenti favorevoli effetti: (a) conservare le proteine muscolari e particolarmente gli amminoacidi ramificati presenti nel muscolo scheletrico;
(b) stimolare la sintesi proteica nel muscolo scheletrico e nel fegato;
(c) mettere a disposizione gruppi amminici per la sintesi dell'alanina e della glutammina, che prendono parte entrambe alla gluconeogenesi,
(d) favorire la conversione metabolica del piruvato in alanina piuttosto che in lattato;
(e) favorire l'afflusso di idrogeni dal muscolo scheletrico attraverso la conversione del glutammato in glutammina, per mantenere il pH intramuscolare al valore ottimale; e
(f) promuovere la resistenza e prestazioni ottimali negli sport aerobici.

Claims (11)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Sale della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina con un amminoacido di formula (I):
    m cui: R è idrogeno oppure alcanoile, a catena diritta o ramificata, avente 2-5 atomi di carbonio; e Y<~ >è l'anione di un amminoacido costituente le proteine.
  2. 2. Sale secondo la rivendicazione 1, salificato al gruppo amminico, preferibilmente con un acido alogenidrico quale acido cloridrico o con acido fosforico.
  3. 3. Sale secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui R è scelto nel gruppo costituito da acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile.
  4. 4. Sale secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, scelto nel gruppo comprendente: L-isoleucinato cloridrato di acetil L-carnitina, L-leucinato cloridrato di propionil L-carnitina, L-valinato fosfato di L-carnitina, L-cisteinato cloridrato di acetil L-carnitina, L-arginato dicloridrato di acetil L-carnitina, L-glutammato cloridrato di acetil L-carnitina, L-glutamminato cloridrato di acetil L-carnitina, L-aspartato cloridrato di acetil L-carnitina, L-asparaginato cloridrato di acetil L-carnitina, glicinato cloridrato di acetil L-carnitina, L-alaninàto cloridrato di acetil L-carnitina, L-treoninato cloridrato di acetil L-carnitina, L-serinato cloridrato di acetil L-carnitina, L-prolinato cloridrato di propionil L-carnitina, L-istidinato cloridrato di L-carnitina, L-metionato cloridrato di L-carnitina, L-fenilalaninato cloridrato di propionil L-carnitina, L-lisinato cloridrato di L-carnitina, e L-triptofanato cloridrato di acetil L-carnitina.
  5. 5. Composizione comprendente quale principio attivo un composto di formula generale (I) come definito nella rivendicazione 1, 2 o 3.
  6. 6. Composizione comprendente quale principio attivo uno dei composti della rivendicazione 4.
  7. 7. Composizione secondo le rivendicazioni 5 o 6 comprendente ulteriormente una o più altre sostanze scelte fra eccipienti farmacologicamente accettabili e principi attivi.
  8. 8. Composizione secondo le rivendicazioni 5-7 sotto forma di compresse, compresse masticabili, capsule, granulati o polveri.
  9. 9. Composizione secondo le rivendicazioni 5-8 sotto forma di dosaggio unitario comprendente come principio attivo un sale della L-carnitina o di alcanoil L-carnitina di formula (I) contenente 50-2.000, preferibilmente 100-1.000 mg di L-carnitina espressi come sale interno.
  10. 10. Composizione secondo le rivendicazioni 5-9 per uso umano come integratore alimentare, prodotto dietetico o farmaco.
  11. 11. Composizione secondo la rivendicazione 10 per uso veterinario come integratore di mangimi.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1317924B1 (it) * 2000-10-31 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti salinon igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine con
MX2009012042A (es) * 2007-05-11 2009-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel util para el suministro de ingredientes activos cosmeticos.
US20090156648A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Iovate T. & P. Inc. Preparations containing pyridoxine and alpha-hydroxyisocaproic acid (HICA)
CN101903020B (zh) * 2008-06-16 2013-04-10 盛洋实验室，Llc L-肉碱植酸盐和烷酰基l-肉碱植酸盐及其制备
US8067468B2 (en) * 2009-06-10 2011-11-29 Jian Chen L-carnitine and alkanoyl L-carnitine phytates and process for preparing the same
EP2948139B1 (en) 2013-01-28 2019-06-12 Lopez, Hector, L. Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor
CN105777534B (zh) * 2014-12-24 2018-07-06 辽宁科硕营养科技有限公司 柠檬酸钙盐及其制备方法与用途
CN110559265A (zh) * 2018-06-05 2019-12-13 辽宁科硕营养科技股份有限公司 一种乙酰左旋肉碱精氨酸二盐酸盐防潮颗粒的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150688B1 (en) * 1983-12-28 1987-04-22 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Salts of l-carnitine and alkanoyl l-carnitines and process for preparing same
IT1209564B (it) * 1984-06-29 1989-08-30 Magis Farmaceutici Derivati della l-carnitina o di l-acil carnitina.
FR2635264B1 (fr) * 1988-08-12 1992-02-28 Bellon Labor Sa Roger Compositions pharmaceutiques et/ou dietetiques contenant de la l-carnitine et de la l-lysine
IT1291143B1 (it) * 1997-04-18 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti l-carnitina colina tartrato o una alcanoil l-carnitina colina
IT1306130B1 (it) * 1999-04-16 2001-05-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti.

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