ES2220468T3 - Derivados de principios activos mejorados terapeutica y/o nutricionalmente y composiciones para administracion oral que los contienen. - Google Patents
Derivados de principios activos mejorados terapeutica y/o nutricionalmente y composiciones para administracion oral que los contienen.Info
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Abstract
Sal de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina con un aminoácido, que tiene la fórmula (I) en la que R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene 2-5 átomos de carbono; y Y- es el anión del aminoácido que aparece en proteínas seleccionadas del grupo constituido por: leucina, isoleucina, valina, cisteína, arginina, ácido glutámico, glutamina, asparagina, glicina, alanina, treonina, serina, prolina, histidina, metionina, fenilalanina y triptófano.
Description
Derivados de principios activos mejorados
terapéutica y/o nutricionalmente y composiciones para
administración oral que los contienen.
La presente invención se refiere a sales estables
no higroscópicas de L-carnitina y
alcanoil-L-carnitina inferior
dotadas de eficacia nutricional y/o terapéutica potenciada con
respecto a sus sales internas análogas y a composiciones sólidas que
contienen dichas sales, particularmente adecuadas para
administración oral.
Se conoce desde hace tiempo que la carnitina y
sus derivados alcanoílo se prestan a diversas utilizaciones
terapéuticas tales como por ejemplo en el campo cardiovascular para
el tratamiento de isquemia de miocardio aguda y crónica, angina de
pecho, insuficiencia cardiaca y arritmias cardiacas. La
acetil-L-carnitina se utiliza en el
campo neurológico para el tratamiento tanto de alteraciones del
sistema nervioso central como neuropatías periféricas,
particularmente neuropatía periférica diabética. La
propionil-L-carnitina se utiliza
para el tratamiento de arteriosclerosis crónica obliterante,
particularmente en pacientes que muestran el síntoma de claudicación
intermitente gravemente incapacitante.
Por otro lado, ha tenido lugar rápidamente una
amplia promoción de la carnitina y derivados de la misma hacia
utilizaciones distintas de las puramente terapéuticas, aunque
ligadas a ellas.
De hecho, se ha reconocido ampliamente que en
atletas profesionales, así como en cualquier sujeto que practique
deporte como aficionado, la L-carnitina suministra
energía a la musculatura esquelética y aumenta la resistencia ante
esfuerzos prolongados e intensos, potenciando la capacidad de
rendimiento de dichos individuos.
Además, la L-(-)-carnitina o sus
derivados alcanoílo inferiores constituyen suplementos
nutricionales indispensables tanto para vegetarianos, cuyas dietas
tienen un bajo contenido de carnitina así como un bajo contenido de
los dos aminoácidos lisina y metionina (los precursores de la
biosíntesis de L-(-)-carnitina en los riñones y el
hígado) como para aquellos sujetos que tienen que vivir con una
dieta pobre en proteínas durante periodos prolongados de tiempo. En
consecuencia, han alcanzado el mercado de los suplementos
dietéticos, alimentos sanos, alimentos energéticos y productos
similares diversas composiciones que contienen carnitina o
derivados de la misma como componentes simples o en combinaciones
con ingredientes activos adicionales.
Se conoce desde hace tiempo que la
L-(-)-carnitina y sus derivados alcanoílo son
extremadamente higroscópicos y no muy estables cuando aparecen en
forma de sales internas (o "betaínas") como se representan por
la fórmula
en la que R= H o alcanoílo inferior
C_{1}-C_{5}.
Esto conduce a problemas complejos de
procesamiento, estabilidad y almacenamiento tanto de los materiales
brutos como de los productos acabados. Por ejemplo, los comprimidos
de L-(-)-carnitina tienen que envasarse en
blísteres para mantenerlos fuera del contacto del aire puesto que,
de otro modo, incluso en presencia de condiciones normales de
humedad, experimentarían alteraciones, hinchamiento y se volverían
pastosos y pegajosos.
Puesto que las sales de
L-(-)-carnitina y sus derivados alcanoílo conocidos
hasta la fecha presentan las mismas actividades terapéuticas,
nutricionales o dietéticas, respectivamente, que las denominadas
sales internas (o "betaínas"), el problema de la
higroscopicidad de las sales internas se ha resuelto
provisionalmente salificándolas con ácidos "farmacéuticamente
aceptables", que no presentan efectos tóxicos o secundarios
indeseados.
Existe ahora un extenso cuerpo de bibliografía,
particularmente patentes, que dan a conocer la producción de dichas
sales estables no higroscópicas.
Entre las sales de L-carnitina,
particularmente el tartrato de L-carnitina y el
fumarato ácido de L-carnitina han encontrado
utilización práctica hasta la fecha.
Aunque las sales "farmacológicamente
aceptables" anteriormente citadas resuelven el problema de la
higroscopicidad de la sal interna de L-carnitina más
o menos satisfactoriamente, en ninguna de las sales conocidas el
resto anión coopera para potenciar la eficacia nutricional,
energética y/o terapéutica, que puede atribuirse al resto
"carnitina" de las sales mismas.
Además, ninguno de los ácidos utilizados para
producir las sales de L-carnitina no higroscópicas
es capaz de formar sales no higroscópicas de
alcanoil-L-carnitina. Por tanto, por
ejemplo, mientras que el fumarato ácido de
L-(-)-carnitina y el tartrato de
L-(-)-carnitina son compuestos no higroscópicos,
el fumarato ácido de
acetil-L-(-)-carnitina y el
tartrato, respectivamente, son compuestos fuertemente higroscópicos
que presentan los mismos inconvenientes que la correspondiente sal
interna.
La L-carnitina y los derivados de
acil-L-carnitina con aminoácidos son
ya conocidos.
El documento
EP-A1-0150688 da a conocer el
L-aspartato ácido de
acetil-L-carnitina que se reseña
como una sal no higroscópica.
El documento
EP-A2-0167115 da a conocer productos
de condensación de L-carnitina o
acil-L-carnitina con un aminoácido
ácido ópticamente activo monosalificado con ión potasio. Se citan
los ácidos glutámico y aspártico salificados con potasio y se
ejemplifica la preparación de aspartato potásico de
L-carnitina.
Finalmente, el documento
EP-A1-0354848 da a conocer
composiciones farmacéuticas que comprenden lisinato de
L-carnitina como ingrediente activo, cuya
preparación y caracterización fisicoquímica no se reseñan.
Ni el documento
EP-A2-0167115 ni el
EP-A1-0354848 dan a conocer si los
derivados de L-carnitina anteriormente citados son
higroscópicos o no higroscópicos.
El objeto de la presente invención es
proporcionar sales estables no higroscópicas de
L-carnitina y
alcanoil-L-carnitina inferior que
posean una eficacia terapéutica y/o nutricional potenciada con
respecto a las correspondientes sales internas.
Por lo tanto, resulta evidente que la utilidad de
las sales de la presente invención ha de encontrarse no sólo en su
falta de higroscopicidad y mayor estabilidad con respecto a sus
correspondientes sales internas, sino también en la medida en que su
resto aniónico contribuye a la eficacia nutricional, energética y/o
terapéutica de la sal en conjunto. La eficacia anteriormente citada
de estas nuevas sales no ha de atribuirse por lo tanto
exclusivamente al resto "carnitina" de la sal.
El objeto anteriormente citado se consigue
mediante las sales de L-carnitina y
alcanoil-L-carnitina con aminoácidos
que tienen la fórmula (I):
en la
que
R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena
lineal o ramificada que tiene 2-5 átomos de carbono;
y
Y^{-} es el anión del aminoácido que aparece en
proteínas seleccionado del grupo constituido por: leucina,
isoleucina, valina, cisteína, arginina, ácido glutámico, glutamina,
asparagina, glicina, alanina, treonina, serina, prolina, histidina,
metionina, fenilalanina y triptófano.
Un "aminoácido que aparece en proteínas"
puede obtenerse mediante la hidrólisis controlada de proteínas de
origen natural (véase por ejemplo, J. David Rawn,
Biochemistry, capítulo 3 "Amino acids and the primary
structure of proteins"; McGraw-Hill, 1990).
El anión Y^{-} puede salificarse opcionalmente
en el grupo amino, preferiblemente con un ácido halohídrico tal como
ácido clorhídrico o ácido fosfórico.
Cuando R es un grupo alcanoílo, se selecciona
preferiblemente del grupo constituido por acetilo, propionilo,
butirilo, valerilo e isovalerilo.
Aunque para ilustrar la eficacia nutricional y
terapéutica de los aminoácidos se hace referencia en general a la
bibliografía conspicuamente vasta publicada hasta la fecha sobre
este tema (véanse, por ejemplo, F. Fidanza y G. Liguori,
Nutrizione umana, capítulo 3: "Le proteine", Casa
Editrice Libraria Idelson, 1995; e I. Goldberg (Ed.) Functional
Foods, capítulo 12, "Amino acids, peptides and proteins",
Chapman & Hall, Inc. 1994), se considera útil dirigirse
abreviadamente al tópico de los aminoácidos esenciales a la vista
de su peculiar papel y, entre estos, de los aminoácidos de cadena
ramificada.
Se conoce desde hace tiempo que además de los
nueve aminoácidos esenciales (concretamente aquellos que aparecen
normalmente en proteínas, que no pueden sintetizarse por el
organismo y que deben por lo tanto suplementarse mediante la dieta),
los aminoácidos de cadena ramificada (AAR) valina, leucina e
isoleucina estimulan la síntesis de proteínas en músculo esquelético
e hígado. Es también bien conocido que el músculo esquelético es el
sitio principal para la etapa inicial de catabolismo de AAR que da
como resultado la producción de energía.
Con referencia a la figura adjunta que ilustra en
forma simplificada las relaciones entre proteínas y aminoácidos en
las células musculares, la primera reacción metabólica en el
catabolismo oxidativo de los AAR es la transaminación, concretamente
la transferencia regulada por transaminasa de un grupo
\alpha-amino que da como resultado la formación de
un \alpha-cetoácido de cadena ramificada (CAR) y
un aminoácido diferente. El CAR puede adquirir un grupo amino,
cambiando así a un AAR de nuevo, o catabolizarse adicional e
irreversiblemente dando como resultado la producción de energía. Los
CAR se catabolizan de esta manera en una menor extensión en células
musculares. La mayoría de los CAR se exportan del músculo mediante
la corriente sanguínea a otros órganos (tales como hígado y
riñones) en los que los CAR se catabolizan o reaminan.
Es bien conocido que un ejercicio intenso aumenta
la oxidación de AAR. De hecho, se ha demostrado que la musculatura
esquelética de deportistas bien entrenados en reposo oxida más AAR
que la musculatura de individuos no entrenados. Se ha mostrado
además que los AAR oxidados por el músculo esquelético durante el
ejercicio físico derivan de proteínas musculares que se degradan
durante el ejercicio así como de los AAR que se transportan al
músculo mediante la corriente sanguínea. La fuente mayoritaria de
AAR suministrados por la corriente sanguínea durante el ejercicio es
el hígado.
Es también conocido que el ejercicio proporciona
periodos transitorios, que se extienden más allá del ejercicio, en
los que el equilibrio normal de síntesis de proteína a degradación
de proteína en el músculo esquelético se ha desplazado hacia un
aumento relativo de la degradación de proteína. En conclusión, el
ejercicio intenso causa que el músculo utilice hasta una porción de
su propia estructura proteica.
Se ha mostrado claramente que la contribución
cuantitativa de la oxidación de proteínas a la demanda de energía
aumentada causada por el ejercicio es relativamente pequeña. Sin
embargo, la oxidación de AAR puede ser significativa en la medida en
que su oxidación genera los aminoácidos alanina y glutamina que
pueden exportarse del músculo a otros sitios en que se utilizan como
fuentes de energía. La alanina se porta por la corriente sanguínea
hasta el hígado, donde contribuye a la formación de glucosa, que es
el "combustible" preferido del cerebro, mientras que la
glutamina es una fuente de energía para los riñones y el intestino.
Por lo tanto, resulta evidente que la oxidación aumentada de
proteína y AAR durante el ejercicio es un evento obligatorio.
Una de las funciones de la oxidación de AAR en el
músculo durante el ejercicio es la retirada del lactacto del
músculo. De hecho, es bien conocido que el músculo bajo un esfuerzo
intenso quema glucosa de manera sustancialmente anaeróbica, dando
como resultado la formulación de lactato que deriva directamente de
piruvato. La acumulación de lactato en el músculo está asociada a
fatiga muscular y al inicio de calambres musculares, y por lo tanto
debería evitarse.
Con referencia a la figura, los grupos amino de
los AAR se transfieren, mediante el ciclo de
\alpha-cetoglutarato/glutamato, a piruvato, dando
como resultado la formación de alanina. La alanina se transfiere al
hígado donde contribuye a la síntesis de glucosa. La porción
piruvato que está implicada en la síntesis de alanina no se
convierte en lactato. Por lo tanto, la oxidación de los AAR sirve
para modular la acumulación de lactato en el músculo
esquelético.
Además, los iones hidrógeno de las reacciones
metabólicas deben retirarse para evitar cualquier riesgo de descenso
del pH. Los iones hidrógeno se retiran del músculo combinándolos (en
forma de ión amonio) con glutamato, dando como resultado la
glutamina. Cuando se captan por el riñón, los iones amonio (y por
tanto los iones hidrógeno) se extraen con la orina.
Es también bien conocido que durante un ejercicio
intenso tiene lugar una pérdida neta de AAR en el hígado, mientras
que el músculo esquelético capta simultáneamente AAR de la corriente
sanguínea. Por lo tanto, el aumento de oxidación de los AAR en
células musculares parece causar una pérdida de AAR de las proteínas
hepáticas. Se ha observado adicionalmente que la velocidad de
degradación de la proteína en el hígado puede reducirse parcialmente
mediante aminoácidos, en particular glutamina. Se observó
particularmente que se exporta una cantidad aumentada de glutamina
del hígado durante el ejercicio, que puede relacionarse con el
efecto de este aminoácido sobre la síntesis de proteína.
Los siguientes ejemplos no limitantes muestran la
preparación y características fisicoquímicas de algunas sales según
la presente invención.
Cloruro de
acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f.
135ºC (desc.)
L-isoleucina, PM: 131, p.f.:
284ºC.
C_{15}H_{30}N_{2}O_{6}Cl.
PM
369,8
Se disolvieron 23,9 g (0,1 mol) de cloruro de
acetil-L-carnitina en 300 ml de agua
destilada. Se añadieron 13,1 g (0,1 mol) de
L-isoleucina a la solución resultante con agitación.
Después de completarse la disolución, se añadieron 300 ml de
isobutanol y la mezcla resultante se concentró a vacío a 40ºC. El
residuo así obtenido se suspendió en acetato de etilo y la mezcla
resultante se dejó con agitación magnética. Después de 8 horas,
cuando todo el producto se había desmenuzado finamente, se filtró a
vacío en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se lavó con acetato
de etilo y se secó en una estufa termostática a 40ºC durante una
noche.
Se obtuvieron 34 g del compuesto del título.
Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 170ºC (desc.). El compuesto era
no higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
HPLC, RMN, DSC, [\alpha]_{D}^{20};
KF, AE, pH
K. Fischer: | 1,1% | |||
Análisis elemental: | %C | %H | %N | %Cl |
Calculado | 48,7 | 8,17 | 7,57 | 9,58 |
Encontrado | 48,9 | 8,15 | 7,61 | 9,53 |
pH: | 3,6 (c= 0,5% de H_{2}O) |
[\alpha]_{D}^{20}: | -12,4 (c= 0,5% de H_{2}O) |
RMN D_{2}O \delta= 5,6-5,5
(1H, m, CH-CO), 3,9-3,6 (2H, m,
CH_{2}-N), 3,6-3,5 (1H, d,
CH-NH_{2}), 3,2-3,1 (9H, s,
(CH_{3})_{3}N), 2,7-2,4 (2H, m, CH_{2}-COO), 2,1 (3H, s, CO-CH_{3}), 2-1,9 (1H, m, CH-CH-NH_{2}), 1,6-1,1 (2H, m, CH_{2}-CH_{3}), 1-0,9 (3H, d, CH_{3}-CH), 0,9-0,8 (3H, t, CH_{3}-CH_{2}).
(CH_{3})_{3}N), 2,7-2,4 (2H, m, CH_{2}-COO), 2,1 (3H, s, CO-CH_{3}), 2-1,9 (1H, m, CH-CH-NH_{2}), 1,6-1,1 (2H, m, CH_{2}-CH_{3}), 1-0,9 (3H, d, CH_{3}-CH), 0,9-0,8 (3H, t, CH_{3}-CH_{2}).
HPLC | |
Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum) 250 x 4 |
Temperatura: | 30ºC |
Eluyente: | KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN (65-35 v/v) 0,05 M |
pH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
Caudal: | 0,7 ml/min |
Acetil-L-carnitina: | R_{t}= 8,5 |
L-isoleucina: | R_{t}= 5,8 |
Relación: | acetil-L-carnitina 55%; L-isoleucina 35,5%. |
Cloruro de
propionil-L-carnitina, PM: 253,
p.f.: 175ºC (desc.)
L-leucina, PM: 131, p.f.:
293ºC.
C_{16}H_{32}N_{2}O_{6}Cl,
PM
383,8
Se disolvieron 25,3 g (0,1 mol) de cloruro de
propionil-L-carnitina en 400 ml de
agua destilada a 40ºC y se añadieron a la solución resultante 13,1 g
(0,1 mol) de L-leucina con agitación. Después de
completar la disolución, se concentró la mezcla a vacío a 40ºC en
un rotavapor con bomba de agua a 2,7 kPa. Cuando se completó la
concentración, se suspendió la mezcla en isopropanol y se concentró
de nuevo hasta sequedad completa.
Se suspendió el residuo resultante en acetato de
etilo y se dejó con agitación magnética. Después de 1 hora, cuando
se desmenuzó todo el producto, se filtró a vacío en un Gooch nº 4.
El sólido así obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó en una
estufa termostática a 30ºC durante una noche.
Se obtuvieron 36 g del compuesto del título.
Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 161ºC (desc.). El compuesto era
no higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, DSC, P.F.; [\alpha]_{D}^{20},
KF, AE, pH
K. Fischer: | 1,4% |
pH: | 3,7 (c= 0,5% de H_{2}O) |
[\alpha]_{D}^{20}: | -12,88 (c= 0,5% de H_{2}O) |
RMN D_{2}O \delta= 5,6-5,5
(1H, m, CH-OCO), 3,8-3,7 (1H, t,
CH-NH_{2}), 3,7-3,6 (2H, M,
CH_{2}-N), 3,2 (9H, s,
(CH_{3})_{3}-N),
2,8-2,7 (2H, c,
CH_{2}-CH_{3}), 2,7-2,5
(2H, m, CH_{2}-COOH),
1,8-1,7 (2H, t, CH_{2}-CH),
1,7-1,5 (1H, m, CH), 1,1-1
(3H, t, CH_{3}-CH_{2}),
1-0,9 (6H, d,
CH_{3}-CH_{3}-CH).
Análisis elemental: | %C | %H | %N | %Cl |
Calculado: | 50,06 | 8,4 | 7,3 | 9,24 |
Encontrado: | 49,98 | 8,31 | 7,27 | 9,21 |
Sal interna de L-carnitina, PM:
16, p.f.: 197-198ºC.
L-valina, PM: 117, p.f.:
315ºC.
C_{12}H_{28}N_{2}O_{9}P.
PM:
375,3
Se disolvieron 16,1 g (0,1 mol) de sal interna de
L-carnitina en 300 ml de agua destilada y se
añadieron a la solución resultante 11,7 g (0,1 mol) de
L-valina y 7,5 ml de ácido fosfórico al 85% (0,1
mol).
Después de completar la disolución, se añadieron
300 ml de isobutanol y se concentró la mezcla completa a vacío a
40ºC en un rotavapor con bomba de agua a 3,3 kPa. El residuo así
obtenido se suspendió en acetato de etilo y se dejó con agitación
magnética. Cuando se desmenuzó el producto entero, se filtró a vacío
en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se lavó con acetato de
etilo y se secó en una estufa termostática a 30ºC durante una
noche.
Se obtuvieron 32 g del compuesto del título.
Rendimiento: 96%. Punto de fusión: 229ºC (desc.). El compuesto era
no higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, DSC, [\alpha]_{D}^{20}, KF, AE,
pH, HPLC.
K. Fischer: | 0,5% |
[\alpha]_{D}^{20}=: | -10,1 (c= 0,5% de H_{2}O) |
pH: | 3,5 (c= 0,5% de H_{2}O) |
RMN D_{2}O \delta= 4,6-4,5
(1H, m, CH-OH), 3,7-3,6 (1H,
CH-CH-NH_{2}), 3,5-3,4 (2H,
d, CH_{2}-N), 3,3 (9H, s,
(CH_{3})_{3}-N),
2,5-2,4 (2H, d,
CH_{2}-COO), 2,3-2,2 (1H,
m, CH-CH): 1,1-1 (6H, d,
CH_{3}CH_{3}-CH)
Análisis elemental: | %C | %H | %N | %P |
Calculado: | 38,40 | 7,52 | 7,46 | 8,25 |
Encontrado: | 33,29 | 7,61 | 7,39 | 8,21 |
HPLC: | |
Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum) 250 x 4 |
Temperatura: | 30ºC |
Eluyente: | KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN (65-35 v/v) 0,05 M |
pH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
Caudal: | 0,7 ml/min |
L-carnitina: | R_{t}= 10,1 |
L-valina: | R_{t}= 5,2 |
Sal interna de
acetil-L-carnitina, PM: 203, p.f.:
140-141ºC (desc.). Muy higroscópica.
Clorhidrato de L-cisteína, PM:
157,6, p.f.: 170ºC (desc.). Muy higroscópico
C_{12}H_{25}N_{2}O_{6}S,
PM:
360,85
Se disolvieron 20,3 g (0,1 mol) de sal interna de
acetil-L-carnitina en 50 ml de agua
destilada y se añadieron a la solución resultante 15,7 g (0,1 mol)
de clorhidrato de L-cisteína con agitación.
Después de completar la disolución, se concentró
toda la mezcla a vacío a 40ºC en un rotavapor con bomba de agua a
3,3 kPa, se añadió isobutanol y se sometió a destilación
azeotrópica. El residuo así obtenido se suspendió en un disolvente
tal como acetona o acetato de etilo y la mezcla resultante se dejó
con agitación mecánica durante una noche. La mezcla resultante se
filtró a vacío en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se secó a
vacío en una estufa termostática a 30ºC durante una noche.
Se obtuvieron 33,5 g del compuesto del título que
tiene un punto de fusión de 184ºC (desc.). Rendimiento: 96%. El
compuesto apareció en forma de un sólido blanco cristalino no
higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, PF, RP, AE, pH, KF
KF: | 0,6% |
[\alpha]_{D}^{20}: | -11,5 (c= 1% de H_{2}O) |
pH: | 3,9 (c= 1% de H_{2}O) |
Análisis elemental: | %C | %H | %N | %Cl | %S |
Calculado | 39,94 | 6,98 | 7,76 | 9,82 | 8,88 |
Encontrado | 39,81 | 7,11 | 7,69 | 9,79 | 8,83 |
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4
(1H, m, -CH-), 4,5-4,3 (1H, t,
CH-NH_{2}), 3,8-3,5 (2H, m,
N-CH_{2}), 3,3-3,2 (2H, d,
CH_{2}-SH), 3,1 (9H, s,
N-(CH_{3})_{3}), 2,7-2,5 (2H, m,
-CH_{2}-COOH), 2 (3H, s,
COCH_{3}).
Cloruro de
acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f.:
135ºC (desc.)
Clorhidrato de L-arginina, PM:
210,67,p.f.: 226ºC.
C_{15}H_{36}N_{5}O_{6}Cl_{2}. PM:
453,29
Se disolvieron 23,9 g (0,1 mol) de cloruro de
acetil-L-carnitina en 100 ml de
agua destilada y se añadieron a la solución resultante 21 g (0,1
mol) de clorhidrato de L-arginina.
Después de completar la disolución, se concentró
la mezcla total a vacío a 40ºC en un rotavapor con una bomba de agua
a 3,3 kPa, se añadió isobutanol y se sometió a destilación
azeotrópica. El residuo obtenido después de la concentración se
suspendió con un disolvente tal como acetona o acetato de etilo, y
la mezcla se dejó con agitación mecánica durante una noche. Se
filtró después la mezcla en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se
secó a vacío en una estufa termostática a 30ºC durante una
noche.
Se obtuvieron 41 g del compuesto del título en
forma de un sólido blanco, cristalino no higroscrópico. Rendimiento:
95%. Punto de fusión: 194ºC (desc.).
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, PF, RP, AE, pH, KF.
KF: | 0,8% |
[\alpha]_{D}^{20}: | -6,1 (c= 1% de H_{2}O) |
pH: | 3,6 (c= 1% de H_{2}O) |
Análisis elemental: | %C | %H | %N | %Cl |
Calculado | 39,74 | 8,00 | 15,45 | 15,64 |
Encontrado | 39,52 | 8,11 | 15,71 | 15,47 |
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4
(1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m,
N-CH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}),
3,1-3 (1H, t, CH-NH_{2}),
3-2,9 (2H, c,
CH_{2}-CH_{2}), 2,7-2,5
(2H, m, -CH_{2}-COOH), 2 (3H, s,
CO-CH_{3}), 1,5-1,4 (4H, m,
CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}),
HPLC: | |
Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum), 250 x 4,6 |
Temperatura: | 30ºC |
Fase móvil: | CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN 0,05 M (65-35 v/v) |
PH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
Caudal: | 1 ml/min |
L-carnitina: | R_{t}= 7,9 |
L-arginina: | R_{t}= 15,9 |
Sal interna de
acetil-L-carnitina, PM: 203, p.f.:
145ºC (desc.)
Clorhidrato del ácido
L-glutámico, PM: 183,59. P.f.: 205ºC
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 5
utilizando clorhidrato del ácido L-(+)-glutámico,
obteniéndose el siguiente compuesto no higroscópico.
C_{14}H_{26}N_{2}O_{8}Cl.
PM:
385,8
Rendimiento: | 96% |
P.f.: | 185ºC (desc.) |
KF: | 0,5% |
[\alpha]_{D}^{20}: | -6,6 (c= 1% de H_{2}O) |
pH: | 3,7 (c= 0,5% de H_{2}O) |
Análisis elemental | %C | %H | %N | %Cl |
Calculado | 43,58 | 6,8 | 7,25 | 9,2 |
Encontrado | 43,2 | 7,02 | 7,11 | 8,98 |
RMN D_{2} \delta= 5,5-5,4
(1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m,
N-CH_{2}), 3,7-3,6 (1H, t,
CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}),
2,7-2,5 (2H, m,
-CH_{2}-COOH), 2,5-2,4 (2H,
t, -CH_{2}-CH_{2}-COOH),
2 (3H, s, CO-CH_{3}), 2-1,9 (2H, c,
CH-CH_{2}-CH_{2}).
HPLC: | |
Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum), 250 x 4,6 |
Temperatura: | 30ºC |
Fase móvil: | CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN 0,05 M (65-35 v/v) |
pH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
Caudal: | 1 ml/min |
Acetil-L-carnitina: | R_{t}= 7,9 |
Ácido L-glutámico: | R_{t}= 10,5 |
Cloruro de
acetil-L-carnitina. PM 239, p.f.:
135ºC.
L-glutamina. PM: 140,15, p.f.:
185-186ºC.
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 1
utilizando L-glutamina, obteniéndose así el
siguiente compuesto que apareció en forma de un sólido blanco
cristalino no higroscópico. Rendimiento 95%.
C_{14}H_{28}N_{3}O_{7}Cl,
PM:
385,83
p.f.: | 189ºC (desc.) |
KF: | 0,5% |
[\alpha]_{D}^{20}: | -6,1 (c= 1% de H_{2}O) |
pH: | 3,2 (c= 1% de H_{2}O) |
Análisis elemental: | %C | %H | %N | %Cl |
Calculado: | 44,58 | 7,28 | 10,9 | 9,18 |
Encontrado: | 44,49 | 7,19 | 11,08 | 9,07 |
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4
(1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m,
N-CH_{2}), 3,7-3,6 (1H, t,
CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}),
2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH),
2,5-2,4 (2H, CH_{2}CONH_{2}),
2,1-2 (2H, CH_{2}-CH), 2
(3H, s, COCH_{3}).
Referencia
Cloruro de
acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f.:
135ºC (desc.)
Ácido L-aspártico, PM: 133,1,
p.f.: 270ºC (desc.)
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 1
utilizando ácido L- aspártico, obteniéndose así el siguiente
compuesto no higroscópico. Rendimiento 96%.
C_{13}H_{26}N_{2}O_{8}Cl.
PM
373,79
\newpage
P.f.: | 196ºC (desc.) |
KF: | 0,4% |
[\alpha]_{D}^{20=} | -5,6 (c= 1% de H_{2}O) |
pH: | 3,6 (c= 1% de H_{2}O) |
Análisis elemental | %C | %H | %N | %Cl |
Calculado | 41,77 | 7,01 | 7,5 | 9,48 |
Encontrado | 41,55 | 6,89 | 7,69 | 9,37 |
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4
(1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m,
N-CH_{2}), 3,4-3 (1H, t,
CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}),
2,7-2,5 (2H, m,
-CH_{2}-COOH), 2,5-2 (2H,
m, -CH_{2}CH), 2 (3H, s, COCH_{3})
HPLC: | |
Columna: | Hypersil APS-2 (5 \mum), 250 x 4,6 |
Temperatura: | 30ºC |
Fase móvil: | CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN 0,05 M (65-35 v/v) |
pH: | 4,7 con H_{3}PO_{4} |
Caudal: | 1 ml/min |
Acetil-L-carnitina: | R_{t}= 7,9 |
Ácido L-aspártico: | R_{t}= 9,1 |
Cloruro de
acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f.:
135ºC (desc.)
L-asparagina, PM: 150,14, p.f.:
234-235ºC.
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 1
utilizando L(+)-asparagina, obteniéndose así el
siguiente compuestos que apareció en forma de un sólido blanco
cristalino no higroscópico. Rendimiento 96%.
C_{13}H_{27}N_{3}O_{7}Cl.
PM:
372,82.
p.f.: | 180ºC (desc.) |
KF: | 0,4% |
[\alpha]_{D}^{20}: | -3,9 (c= 1% de H_{2}O) |
pH: | 3,7 (c= 0,5% de H_{2}O) |
Análisis elemental: | %C | %H | %N | %Cl |
Calculado: | 41,88 | 7,3 | 11,27 | 9,5 |
Encontrado: | 41,71 | 7,28 | 12,39 | 9,37 |
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4
(1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m,
N-CH_{2}), 3,3-3,2 (1H, t,
CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}),
2,7-2,5 (2H, m,
-CH_{2}-COOH), 2,5-2,1
(2H, m, -CH-CH_{2}), 2 (3H, s, COCH_{3}).
Ejemplos
10-19
Los compuestos cuyas características
fisicoquímicas más relevantes se muestran en la siguiente tabla 1 se
prepararon como se describe en el ejemplo 1, sustituyendo la
L-isoleucina por una cantidad equimolar del
aminoácido indicado en la columna "aminoácido" de la tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la siguiente tabla 2 se muestran el aumento de
peso (%) y la apariencia de algunos compuestos de la presente
invención en comparación con las sales internas de
L-carnitina y
acetil-L-carnitina y los cloruros de
acetil- y propionil-L-carnitina
después de la exposición de los compuestos a 70 \pm 5% de humedad
relativa a 25ºC durante 24 horas.
Además de las ventajas de naturaleza tecnológica
debidas a la estabilidad y a la falta de higroscopicidad, las sales
de fórmula (I) presentan la ventaja adicional para el consumidor de
facilitar la toma de una dosis apropiada de los ingredientes
activos, que puede ajustarse fácilmente para adecuarse a las
necesidades personales de un individuo específico. El cumplimiento
del consumidor se facilita así en gran medida tanto en el campo
terapéutico como el dietético, tal como por ejemplo en dietas de
entrenamiento, en la nutrición de individuos debilitados y
estresados y en dietas vegetarianas.
Por ejemplo, la utilización racional y prolongada
de suplementos dietéticos que contienen una cantidad eficaz de una
sal de la presente invención permite conseguir los siguientes
efectos favorables:
(a) ahorrar proteínas musculares y
particularmente los aminoácidos ramificados presentes en el músculo
esquelético;
(b) estimular la síntesis de proteínas en músculo
esquelético e hígado;
(c) proporcionar grupos amino para la síntesis de
alanina y glutamina, desempeñando ambas un papel en la
gluconeogénesis;
(d) potenciar la conversión metabólica del
piruvato en alanina en lugar de lactato;
(e) potenciar el influjo de ión hidrógeno del
músculo esquelético mediante la conversión de glutamato en
glutamina para mantener el pH intramuscular a un valor óptimo;
y
(f) promover una resistencia y un rendimiento
óptimos en actividades deportivas aeróbicas.
Claims (8)
1. Sal de L-carnitina o
alcanoil-L-carnitina con un
aminoácido, que tiene la fórmula (I)
en la
que
R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena
lineal o ramificada que tiene 2-5 átomos de
carbono; y
Y^{-} es el anión del aminoácido que aparece en
proteínas seleccionadas del grupo constituido por: leucina,
isoleucina, valina, cisteína, arginina, ácido glutámico, glutamina,
asparagina, glicina, alanina, treonina, serina, prolina, histidina,
metionina, fenilalanina y triptófano.
2. La sal de la reivindicación 1, salificada en
el grupo amino, preferiblemente con un ácido seleccionado del grupo
constituido por ácido clorhídrico, bromhídrico y fosfórico.
3. La sal de las reivindicaciones 1 ó 2, en la
que R se selecciona del grupo constituido por acetilo, propionilo,
butirilo, valerilo e isovalerilo.
4. La sal de cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, seleccionada del grupo que comprende:
- clorhidrato de L-isoleucinato
de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-leucinato de
propionil-L-carnitina,
- fosfato de L-valinato de
L-carnitina,
- clorhidrato de L-cisteinato de
acetil-L-carnitina,
- diclorhidrato de L-arginato de
acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-glutamato de
acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-glutaminato de
acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-asparaginato
de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de glicinato de
acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-alaninato de
acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-treoninato de
acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-serinato de
acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-prolinato de
propionil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-histidinato de
L-carnitina,
- clorhidrato de L-metionato de
L-carnitina,
- clorhidrato de L-fenilalaninato
de propionil-L-carnitina, y
- clorhidrato de L-triptofanato
de acetil-L-carnitina.
5. Una composición que comprende un compuesto de
fórmula general (I) según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 como
ingrediente activo.
6. Una composición que comprende un compuesto de
la reivindicación 4 como ingrediente activo.
7. La composición de las reivindicaciones 5 ó 6,
que comprende además al menos un componente adicional seleccionado
de excipientes e ingredientes activos farmacológicamente
aceptables.
8. La composición de las reivindicaciones
5-7, en forma de comprimidos, comprimidos
masticables, cápsulas, gránulos o polvos.
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