ES2220468T3 - Derivados de principios activos mejorados terapeutica y/o nutricionalmente y composiciones para administracion oral que los contienen. - Google Patents

Derivados de principios activos mejorados terapeutica y/o nutricionalmente y composiciones para administracion oral que los contienen.

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ES2220468T3 ES00935481T ES00935481T ES2220468T3 ES 2220468 T3 ES2220468 T3 ES 2220468T3 ES 00935481 T ES00935481 T ES 00935481T ES 00935481 T ES00935481 T ES 00935481T ES 2220468 T3 ES2220468 T3 ES 2220468T3
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Abstract

Sal de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina con un aminoácido, que tiene la fórmula (I) en la que R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene 2-5 átomos de carbono; y Y- es el anión del aminoácido que aparece en proteínas seleccionadas del grupo constituido por: leucina, isoleucina, valina, cisteína, arginina, ácido glutámico, glutamina, asparagina, glicina, alanina, treonina, serina, prolina, histidina, metionina, fenilalanina y triptófano.

Description

Derivados de principios activos mejorados terapéutica y/o nutricionalmente y composiciones para administración oral que los contienen.
La presente invención se refiere a sales estables no higroscópicas de L-carnitina y alcanoil-L-carnitina inferior dotadas de eficacia nutricional y/o terapéutica potenciada con respecto a sus sales internas análogas y a composiciones sólidas que contienen dichas sales, particularmente adecuadas para administración oral.
Se conoce desde hace tiempo que la carnitina y sus derivados alcanoílo se prestan a diversas utilizaciones terapéuticas tales como por ejemplo en el campo cardiovascular para el tratamiento de isquemia de miocardio aguda y crónica, angina de pecho, insuficiencia cardiaca y arritmias cardiacas. La acetil-L-carnitina se utiliza en el campo neurológico para el tratamiento tanto de alteraciones del sistema nervioso central como neuropatías periféricas, particularmente neuropatía periférica diabética. La propionil-L-carnitina se utiliza para el tratamiento de arteriosclerosis crónica obliterante, particularmente en pacientes que muestran el síntoma de claudicación intermitente gravemente incapacitante.
Por otro lado, ha tenido lugar rápidamente una amplia promoción de la carnitina y derivados de la misma hacia utilizaciones distintas de las puramente terapéuticas, aunque ligadas a ellas.
De hecho, se ha reconocido ampliamente que en atletas profesionales, así como en cualquier sujeto que practique deporte como aficionado, la L-carnitina suministra energía a la musculatura esquelética y aumenta la resistencia ante esfuerzos prolongados e intensos, potenciando la capacidad de rendimiento de dichos individuos.
Además, la L-(-)-carnitina o sus derivados alcanoílo inferiores constituyen suplementos nutricionales indispensables tanto para vegetarianos, cuyas dietas tienen un bajo contenido de carnitina así como un bajo contenido de los dos aminoácidos lisina y metionina (los precursores de la biosíntesis de L-(-)-carnitina en los riñones y el hígado) como para aquellos sujetos que tienen que vivir con una dieta pobre en proteínas durante periodos prolongados de tiempo. En consecuencia, han alcanzado el mercado de los suplementos dietéticos, alimentos sanos, alimentos energéticos y productos similares diversas composiciones que contienen carnitina o derivados de la misma como componentes simples o en combinaciones con ingredientes activos adicionales.
Se conoce desde hace tiempo que la L-(-)-carnitina y sus derivados alcanoílo son extremadamente higroscópicos y no muy estables cuando aparecen en forma de sales internas (o "betaínas") como se representan por la fórmula
1
en la que R= H o alcanoílo inferior C_{1}-C_{5}.
Esto conduce a problemas complejos de procesamiento, estabilidad y almacenamiento tanto de los materiales brutos como de los productos acabados. Por ejemplo, los comprimidos de L-(-)-carnitina tienen que envasarse en blísteres para mantenerlos fuera del contacto del aire puesto que, de otro modo, incluso en presencia de condiciones normales de humedad, experimentarían alteraciones, hinchamiento y se volverían pastosos y pegajosos.
Puesto que las sales de L-(-)-carnitina y sus derivados alcanoílo conocidos hasta la fecha presentan las mismas actividades terapéuticas, nutricionales o dietéticas, respectivamente, que las denominadas sales internas (o "betaínas"), el problema de la higroscopicidad de las sales internas se ha resuelto provisionalmente salificándolas con ácidos "farmacéuticamente aceptables", que no presentan efectos tóxicos o secundarios indeseados.
Existe ahora un extenso cuerpo de bibliografía, particularmente patentes, que dan a conocer la producción de dichas sales estables no higroscópicas.
Entre las sales de L-carnitina, particularmente el tartrato de L-carnitina y el fumarato ácido de L-carnitina han encontrado utilización práctica hasta la fecha.
Aunque las sales "farmacológicamente aceptables" anteriormente citadas resuelven el problema de la higroscopicidad de la sal interna de L-carnitina más o menos satisfactoriamente, en ninguna de las sales conocidas el resto anión coopera para potenciar la eficacia nutricional, energética y/o terapéutica, que puede atribuirse al resto "carnitina" de las sales mismas.
Además, ninguno de los ácidos utilizados para producir las sales de L-carnitina no higroscópicas es capaz de formar sales no higroscópicas de alcanoil-L-carnitina. Por tanto, por ejemplo, mientras que el fumarato ácido de L-(-)-carnitina y el tartrato de L-(-)-carnitina son compuestos no higroscópicos, el fumarato ácido de acetil-L-(-)-carnitina y el tartrato, respectivamente, son compuestos fuertemente higroscópicos que presentan los mismos inconvenientes que la correspondiente sal interna.
La L-carnitina y los derivados de acil-L-carnitina con aminoácidos son ya conocidos.
El documento EP-A1-0150688 da a conocer el L-aspartato ácido de acetil-L-carnitina que se reseña como una sal no higroscópica.
El documento EP-A2-0167115 da a conocer productos de condensación de L-carnitina o acil-L-carnitina con un aminoácido ácido ópticamente activo monosalificado con ión potasio. Se citan los ácidos glutámico y aspártico salificados con potasio y se ejemplifica la preparación de aspartato potásico de L-carnitina.
Finalmente, el documento EP-A1-0354848 da a conocer composiciones farmacéuticas que comprenden lisinato de L-carnitina como ingrediente activo, cuya preparación y caracterización fisicoquímica no se reseñan.
Ni el documento EP-A2-0167115 ni el EP-A1-0354848 dan a conocer si los derivados de L-carnitina anteriormente citados son higroscópicos o no higroscópicos.
El objeto de la presente invención es proporcionar sales estables no higroscópicas de L-carnitina y alcanoil-L-carnitina inferior que posean una eficacia terapéutica y/o nutricional potenciada con respecto a las correspondientes sales internas.
Por lo tanto, resulta evidente que la utilidad de las sales de la presente invención ha de encontrarse no sólo en su falta de higroscopicidad y mayor estabilidad con respecto a sus correspondientes sales internas, sino también en la medida en que su resto aniónico contribuye a la eficacia nutricional, energética y/o terapéutica de la sal en conjunto. La eficacia anteriormente citada de estas nuevas sales no ha de atribuirse por lo tanto exclusivamente al resto "carnitina" de la sal.
El objeto anteriormente citado se consigue mediante las sales de L-carnitina y alcanoil-L-carnitina con aminoácidos que tienen la fórmula (I):
2
en la que
R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene 2-5 átomos de carbono; y
Y^{-} es el anión del aminoácido que aparece en proteínas seleccionado del grupo constituido por: leucina, isoleucina, valina, cisteína, arginina, ácido glutámico, glutamina, asparagina, glicina, alanina, treonina, serina, prolina, histidina, metionina, fenilalanina y triptófano.
Un "aminoácido que aparece en proteínas" puede obtenerse mediante la hidrólisis controlada de proteínas de origen natural (véase por ejemplo, J. David Rawn, Biochemistry, capítulo 3 "Amino acids and the primary structure of proteins"; McGraw-Hill, 1990).
El anión Y^{-} puede salificarse opcionalmente en el grupo amino, preferiblemente con un ácido halohídrico tal como ácido clorhídrico o ácido fosfórico.
Cuando R es un grupo alcanoílo, se selecciona preferiblemente del grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.
Aunque para ilustrar la eficacia nutricional y terapéutica de los aminoácidos se hace referencia en general a la bibliografía conspicuamente vasta publicada hasta la fecha sobre este tema (véanse, por ejemplo, F. Fidanza y G. Liguori, Nutrizione umana, capítulo 3: "Le proteine", Casa Editrice Libraria Idelson, 1995; e I. Goldberg (Ed.) Functional Foods, capítulo 12, "Amino acids, peptides and proteins", Chapman & Hall, Inc. 1994), se considera útil dirigirse abreviadamente al tópico de los aminoácidos esenciales a la vista de su peculiar papel y, entre estos, de los aminoácidos de cadena ramificada.
Se conoce desde hace tiempo que además de los nueve aminoácidos esenciales (concretamente aquellos que aparecen normalmente en proteínas, que no pueden sintetizarse por el organismo y que deben por lo tanto suplementarse mediante la dieta), los aminoácidos de cadena ramificada (AAR) valina, leucina e isoleucina estimulan la síntesis de proteínas en músculo esquelético e hígado. Es también bien conocido que el músculo esquelético es el sitio principal para la etapa inicial de catabolismo de AAR que da como resultado la producción de energía.
Con referencia a la figura adjunta que ilustra en forma simplificada las relaciones entre proteínas y aminoácidos en las células musculares, la primera reacción metabólica en el catabolismo oxidativo de los AAR es la transaminación, concretamente la transferencia regulada por transaminasa de un grupo \alpha-amino que da como resultado la formación de un \alpha-cetoácido de cadena ramificada (CAR) y un aminoácido diferente. El CAR puede adquirir un grupo amino, cambiando así a un AAR de nuevo, o catabolizarse adicional e irreversiblemente dando como resultado la producción de energía. Los CAR se catabolizan de esta manera en una menor extensión en células musculares. La mayoría de los CAR se exportan del músculo mediante la corriente sanguínea a otros órganos (tales como hígado y riñones) en los que los CAR se catabolizan o reaminan.
Es bien conocido que un ejercicio intenso aumenta la oxidación de AAR. De hecho, se ha demostrado que la musculatura esquelética de deportistas bien entrenados en reposo oxida más AAR que la musculatura de individuos no entrenados. Se ha mostrado además que los AAR oxidados por el músculo esquelético durante el ejercicio físico derivan de proteínas musculares que se degradan durante el ejercicio así como de los AAR que se transportan al músculo mediante la corriente sanguínea. La fuente mayoritaria de AAR suministrados por la corriente sanguínea durante el ejercicio es el hígado.
Es también conocido que el ejercicio proporciona periodos transitorios, que se extienden más allá del ejercicio, en los que el equilibrio normal de síntesis de proteína a degradación de proteína en el músculo esquelético se ha desplazado hacia un aumento relativo de la degradación de proteína. En conclusión, el ejercicio intenso causa que el músculo utilice hasta una porción de su propia estructura proteica.
Se ha mostrado claramente que la contribución cuantitativa de la oxidación de proteínas a la demanda de energía aumentada causada por el ejercicio es relativamente pequeña. Sin embargo, la oxidación de AAR puede ser significativa en la medida en que su oxidación genera los aminoácidos alanina y glutamina que pueden exportarse del músculo a otros sitios en que se utilizan como fuentes de energía. La alanina se porta por la corriente sanguínea hasta el hígado, donde contribuye a la formación de glucosa, que es el "combustible" preferido del cerebro, mientras que la glutamina es una fuente de energía para los riñones y el intestino. Por lo tanto, resulta evidente que la oxidación aumentada de proteína y AAR durante el ejercicio es un evento obligatorio.
Una de las funciones de la oxidación de AAR en el músculo durante el ejercicio es la retirada del lactacto del músculo. De hecho, es bien conocido que el músculo bajo un esfuerzo intenso quema glucosa de manera sustancialmente anaeróbica, dando como resultado la formulación de lactato que deriva directamente de piruvato. La acumulación de lactato en el músculo está asociada a fatiga muscular y al inicio de calambres musculares, y por lo tanto debería evitarse.
Con referencia a la figura, los grupos amino de los AAR se transfieren, mediante el ciclo de \alpha-cetoglutarato/glutamato, a piruvato, dando como resultado la formación de alanina. La alanina se transfiere al hígado donde contribuye a la síntesis de glucosa. La porción piruvato que está implicada en la síntesis de alanina no se convierte en lactato. Por lo tanto, la oxidación de los AAR sirve para modular la acumulación de lactato en el músculo esquelético.
Además, los iones hidrógeno de las reacciones metabólicas deben retirarse para evitar cualquier riesgo de descenso del pH. Los iones hidrógeno se retiran del músculo combinándolos (en forma de ión amonio) con glutamato, dando como resultado la glutamina. Cuando se captan por el riñón, los iones amonio (y por tanto los iones hidrógeno) se extraen con la orina.
Es también bien conocido que durante un ejercicio intenso tiene lugar una pérdida neta de AAR en el hígado, mientras que el músculo esquelético capta simultáneamente AAR de la corriente sanguínea. Por lo tanto, el aumento de oxidación de los AAR en células musculares parece causar una pérdida de AAR de las proteínas hepáticas. Se ha observado adicionalmente que la velocidad de degradación de la proteína en el hígado puede reducirse parcialmente mediante aminoácidos, en particular glutamina. Se observó particularmente que se exporta una cantidad aumentada de glutamina del hígado durante el ejercicio, que puede relacionarse con el efecto de este aminoácido sobre la síntesis de proteína.
Los siguientes ejemplos no limitantes muestran la preparación y características fisicoquímicas de algunas sales según la presente invención.
Ejemplo 1 Clorhidrato de L-isoleucinato de acetil-L-carnitina (BS/208)
Cloruro de acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f. 135ºC (desc.)
L-isoleucina, PM: 131, p.f.: 284ºC.
3
C_{15}H_{30}N_{2}O_{6}Cl. PM 369,8
Se disolvieron 23,9 g (0,1 mol) de cloruro de acetil-L-carnitina en 300 ml de agua destilada. Se añadieron 13,1 g (0,1 mol) de L-isoleucina a la solución resultante con agitación. Después de completarse la disolución, se añadieron 300 ml de isobutanol y la mezcla resultante se concentró a vacío a 40ºC. El residuo así obtenido se suspendió en acetato de etilo y la mezcla resultante se dejó con agitación magnética. Después de 8 horas, cuando todo el producto se había desmenuzado finamente, se filtró a vacío en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa termostática a 40ºC durante una noche.
Se obtuvieron 34 g del compuesto del título. Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 170ºC (desc.). El compuesto era no higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
HPLC, RMN, DSC, [\alpha]_{D}^{20}; KF, AE, pH
K. Fischer: 1,1%
Análisis elemental: %C %H %N %Cl
Calculado 48,7 8,17 7,57 9,58
Encontrado 48,9 8,15 7,61 9,53
pH: 3,6 (c= 0,5% de H_{2}O)
[\alpha]_{D}^{20}: -12,4 (c= 0,5% de H_{2}O)
RMN D_{2}O \delta= 5,6-5,5 (1H, m, CH-CO), 3,9-3,6 (2H, m, CH_{2}-N), 3,6-3,5 (1H, d, CH-NH_{2}), 3,2-3,1 (9H, s,
(CH_{3})_{3}N), 2,7-2,4 (2H, m, CH_{2}-COO), 2,1 (3H, s, CO-CH_{3}), 2-1,9 (1H, m, CH-CH-NH_{2}), 1,6-1,1 (2H, m, CH_{2}-CH_{3}), 1-0,9 (3H, d, CH_{3}-CH), 0,9-0,8 (3H, t, CH_{3}-CH_{2}).
HPLC
Columna: Hypersil APS-2 (5 \mum) 250 x 4
Temperatura: 30ºC
Eluyente: KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN (65-35 v/v) 0,05 M
pH: 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal: 0,7 ml/min
Acetil-L-carnitina: R_{t}= 8,5
L-isoleucina: R_{t}= 5,8
Relación: acetil-L-carnitina 55%; L-isoleucina 35,5%.
Ejemplo 2 Clorhidrato de L-leucinato de propionil-L-carnitina (BS/209)
Cloruro de propionil-L-carnitina, PM: 253, p.f.: 175ºC (desc.)
L-leucina, PM: 131, p.f.: 293ºC.
4
C_{16}H_{32}N_{2}O_{6}Cl, PM 383,8
Se disolvieron 25,3 g (0,1 mol) de cloruro de propionil-L-carnitina en 400 ml de agua destilada a 40ºC y se añadieron a la solución resultante 13,1 g (0,1 mol) de L-leucina con agitación. Después de completar la disolución, se concentró la mezcla a vacío a 40ºC en un rotavapor con bomba de agua a 2,7 kPa. Cuando se completó la concentración, se suspendió la mezcla en isopropanol y se concentró de nuevo hasta sequedad completa.
Se suspendió el residuo resultante en acetato de etilo y se dejó con agitación magnética. Después de 1 hora, cuando se desmenuzó todo el producto, se filtró a vacío en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa termostática a 30ºC durante una noche.
Se obtuvieron 36 g del compuesto del título. Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 161ºC (desc.). El compuesto era no higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, DSC, P.F.; [\alpha]_{D}^{20}, KF, AE, pH
K. Fischer: 1,4%
pH: 3,7 (c= 0,5% de H_{2}O)
[\alpha]_{D}^{20}: -12,88 (c= 0,5% de H_{2}O)
RMN D_{2}O \delta= 5,6-5,5 (1H, m, CH-OCO), 3,8-3,7 (1H, t, CH-NH_{2}), 3,7-3,6 (2H, M, CH_{2}-N), 3,2 (9H, s, (CH_{3})_{3}-N), 2,8-2,7 (2H, c, CH_{2}-CH_{3}), 2,7-2,5 (2H, m, CH_{2}-COOH), 1,8-1,7 (2H, t, CH_{2}-CH), 1,7-1,5 (1H, m, CH), 1,1-1 (3H, t, CH_{3}-CH_{2}), 1-0,9 (6H, d, CH_{3}-CH_{3}-CH).
Análisis elemental: %C %H %N %Cl
Calculado: 50,06 8,4 7,3 9,24
Encontrado: 49,98 8,31 7,27 9,21
Ejemplo 3 Fosfato de L-valinato de L-carnitina (BS/204)
Sal interna de L-carnitina, PM: 16, p.f.: 197-198ºC.
L-valina, PM: 117, p.f.: 315ºC.
5
C_{12}H_{28}N_{2}O_{9}P. PM: 375,3
Se disolvieron 16,1 g (0,1 mol) de sal interna de L-carnitina en 300 ml de agua destilada y se añadieron a la solución resultante 11,7 g (0,1 mol) de L-valina y 7,5 ml de ácido fosfórico al 85% (0,1 mol).
Después de completar la disolución, se añadieron 300 ml de isobutanol y se concentró la mezcla completa a vacío a 40ºC en un rotavapor con bomba de agua a 3,3 kPa. El residuo así obtenido se suspendió en acetato de etilo y se dejó con agitación magnética. Cuando se desmenuzó el producto entero, se filtró a vacío en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó en una estufa termostática a 30ºC durante una noche.
Se obtuvieron 32 g del compuesto del título. Rendimiento: 96%. Punto de fusión: 229ºC (desc.). El compuesto era no higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, DSC, [\alpha]_{D}^{20}, KF, AE, pH, HPLC.
K. Fischer: 0,5%
[\alpha]_{D}^{20}=: -10,1 (c= 0,5% de H_{2}O)
pH: 3,5 (c= 0,5% de H_{2}O)
RMN D_{2}O \delta= 4,6-4,5 (1H, m, CH-OH), 3,7-3,6 (1H, CH-CH-NH_{2}), 3,5-3,4 (2H, d, CH_{2}-N), 3,3 (9H, s, (CH_{3})_{3}-N), 2,5-2,4 (2H, d, CH_{2}-COO), 2,3-2,2 (1H, m, CH-CH): 1,1-1 (6H, d, CH_{3}CH_{3}-CH)
Análisis elemental: %C %H %N %P
Calculado: 38,40 7,52 7,46 8,25
Encontrado: 33,29 7,61 7,39 8,21
HPLC:
Columna: Hypersil APS-2 (5 \mum) 250 x 4
Temperatura: 30ºC
Eluyente: KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN (65-35 v/v) 0,05 M
pH: 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal: 0,7 ml/min
L-carnitina: R_{t}= 10,1
L-valina: R_{t}= 5,2
Ejemplo 4 Clorhidrato de L-cisteinato de acetil-L-carnitina (85/197)
Sal interna de acetil-L-carnitina, PM: 203, p.f.: 140-141ºC (desc.). Muy higroscópica.
Clorhidrato de L-cisteína, PM: 157,6, p.f.: 170ºC (desc.). Muy higroscópico
6
C_{12}H_{25}N_{2}O_{6}S, PM: 360,85
Se disolvieron 20,3 g (0,1 mol) de sal interna de acetil-L-carnitina en 50 ml de agua destilada y se añadieron a la solución resultante 15,7 g (0,1 mol) de clorhidrato de L-cisteína con agitación.
Después de completar la disolución, se concentró toda la mezcla a vacío a 40ºC en un rotavapor con bomba de agua a 3,3 kPa, se añadió isobutanol y se sometió a destilación azeotrópica. El residuo así obtenido se suspendió en un disolvente tal como acetona o acetato de etilo y la mezcla resultante se dejó con agitación mecánica durante una noche. La mezcla resultante se filtró a vacío en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se secó a vacío en una estufa termostática a 30ºC durante una noche.
Se obtuvieron 33,5 g del compuesto del título que tiene un punto de fusión de 184ºC (desc.). Rendimiento: 96%. El compuesto apareció en forma de un sólido blanco cristalino no higroscópico.
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, PF, RP, AE, pH, KF
KF: 0,6%
[\alpha]_{D}^{20}: -11,5 (c= 1% de H_{2}O)
pH: 3,9 (c= 1% de H_{2}O)
Análisis elemental: %C %H %N %Cl %S
Calculado 39,94 6,98 7,76 9,82 8,88
Encontrado 39,81 7,11 7,69 9,79 8,83
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4 (1H, m, -CH-), 4,5-4,3 (1H, t, CH-NH_{2}), 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}), 3,3-3,2 (2H, d, CH_{2}-SH), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}), 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH), 2 (3H, s, COCH_{3}).
Ejemplo 5 Clorhidrato de L-arginato de acetil-L-carnitina (BS/207)
Cloruro de acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f.: 135ºC (desc.)
Clorhidrato de L-arginina, PM: 210,67,p.f.: 226ºC.
7
C_{15}H_{36}N_{5}O_{6}Cl_{2}. PM: 453,29
Se disolvieron 23,9 g (0,1 mol) de cloruro de acetil-L-carnitina en 100 ml de agua destilada y se añadieron a la solución resultante 21 g (0,1 mol) de clorhidrato de L-arginina.
Después de completar la disolución, se concentró la mezcla total a vacío a 40ºC en un rotavapor con una bomba de agua a 3,3 kPa, se añadió isobutanol y se sometió a destilación azeotrópica. El residuo obtenido después de la concentración se suspendió con un disolvente tal como acetona o acetato de etilo, y la mezcla se dejó con agitación mecánica durante una noche. Se filtró después la mezcla en un Gooch nº 4. El sólido así obtenido se secó a vacío en una estufa termostática a 30ºC durante una noche.
Se obtuvieron 41 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, cristalino no higroscrópico. Rendimiento: 95%. Punto de fusión: 194ºC (desc.).
Se llevaron a cabo los siguientes análisis:
RMN, PF, RP, AE, pH, KF.
KF: 0,8%
[\alpha]_{D}^{20}: -6,1 (c= 1% de H_{2}O)
pH: 3,6 (c= 1% de H_{2}O)
Análisis elemental: %C %H %N %Cl
Calculado 39,74 8,00 15,45 15,64
Encontrado 39,52 8,11 15,71 15,47
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4 (1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}), 3,1-3 (1H, t, CH-NH_{2}), 3-2,9 (2H, c, CH_{2}-CH_{2}), 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH), 2 (3H, s, CO-CH_{3}), 1,5-1,4 (4H, m, CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}),
HPLC:
Columna: Hypersil APS-2 (5 \mum), 250 x 4,6
Temperatura: 30ºC
Fase móvil: CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN 0,05 M (65-35 v/v)
PH: 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal: 1 ml/min
L-carnitina: R_{t}= 7,9
L-arginina: R_{t}= 15,9
Ejemplo 6 Clorhidrato de L-glutamato de acetil-L-carnitina
Sal interna de acetil-L-carnitina, PM: 203, p.f.: 145ºC (desc.)
Clorhidrato del ácido L-glutámico, PM: 183,59. P.f.: 205ºC
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 5 utilizando clorhidrato del ácido L-(+)-glutámico, obteniéndose el siguiente compuesto no higroscópico.
8
C_{14}H_{26}N_{2}O_{8}Cl. PM: 385,8
Rendimiento: 96%
P.f.: 185ºC (desc.)
KF: 0,5%
[\alpha]_{D}^{20}: -6,6 (c= 1% de H_{2}O)
pH: 3,7 (c= 0,5% de H_{2}O)
Análisis elemental %C %H %N %Cl
Calculado 43,58 6,8 7,25 9,2
Encontrado 43,2 7,02 7,11 8,98
RMN D_{2} \delta= 5,5-5,4 (1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}), 3,7-3,6 (1H, t, CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}), 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH), 2,5-2,4 (2H, t, -CH_{2}-CH_{2}-COOH), 2 (3H, s, CO-CH_{3}), 2-1,9 (2H, c, CH-CH_{2}-CH_{2}).
HPLC:
Columna: Hypersil APS-2 (5 \mum), 250 x 4,6
Temperatura: 30ºC
Fase móvil: CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN 0,05 M (65-35 v/v)
pH: 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal: 1 ml/min
Acetil-L-carnitina: R_{t}= 7,9
Ácido L-glutámico: R_{t}= 10,5
Ejemplo 7 Clorhidrato de L-glutaminato de acetil-L-carnitina (BS/185)
Cloruro de acetil-L-carnitina. PM 239, p.f.: 135ºC.
L-glutamina. PM: 140,15, p.f.: 185-186ºC.
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 1 utilizando L-glutamina, obteniéndose así el siguiente compuesto que apareció en forma de un sólido blanco cristalino no higroscópico. Rendimiento 95%.
9
C_{14}H_{28}N_{3}O_{7}Cl, PM: 385,83
p.f.: 189ºC (desc.)
KF: 0,5%
[\alpha]_{D}^{20}: -6,1 (c= 1% de H_{2}O)
pH: 3,2 (c= 1% de H_{2}O)
Análisis elemental: %C %H %N %Cl
Calculado: 44,58 7,28 10,9 9,18
Encontrado: 44,49 7,19 11,08 9,07
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4 (1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}), 3,7-3,6 (1H, t, CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}), 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH), 2,5-2,4 (2H, CH_{2}CONH_{2}), 2,1-2 (2H, CH_{2}-CH), 2 (3H, s, COCH_{3}).
Ejemplo 8
Referencia
Clorhidrato de L-aspartato de acetil-L-carnitina (BS/193)
Cloruro de acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f.: 135ºC (desc.)
Ácido L-aspártico, PM: 133,1, p.f.: 270ºC (desc.)
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 1 utilizando ácido L- aspártico, obteniéndose así el siguiente compuesto no higroscópico. Rendimiento 96%.
10
C_{13}H_{26}N_{2}O_{8}Cl. PM 373,79
\newpage
P.f.: 196ºC (desc.)
KF: 0,4%
[\alpha]_{D}^{20=} -5,6 (c= 1% de H_{2}O)
pH: 3,6 (c= 1% de H_{2}O)
Análisis elemental %C %H %N %Cl
Calculado 41,77 7,01 7,5 9,48
Encontrado 41,55 6,89 7,69 9,37
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4 (1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}), 3,4-3 (1H, t, CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}), 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH), 2,5-2 (2H, m, -CH_{2}CH), 2 (3H, s, COCH_{3})
HPLC:
Columna: Hypersil APS-2 (5 \mum), 250 x 4,6
Temperatura: 30ºC
Fase móvil: CH_{3}CN/H_{2}O + KH_{2}PO_{4}/CH_{3}CN 0,05 M (65-35 v/v)
pH: 4,7 con H_{3}PO_{4}
Caudal: 1 ml/min
Acetil-L-carnitina: R_{t}= 7,9
Ácido L-aspártico: R_{t}= 9,1
Ejemplo 9 Clorhidrato de L-asparaginato de acetil-L-carnitina (BS/194)
Cloruro de acetil-L-carnitina, PM: 239, p.f.: 135ºC (desc.)
L-asparagina, PM: 150,14, p.f.: 234-235ºC.
Se repitieron los procedimientos del ejemplo 1 utilizando L(+)-asparagina, obteniéndose así el siguiente compuestos que apareció en forma de un sólido blanco cristalino no higroscópico. Rendimiento 96%.
11
C_{13}H_{27}N_{3}O_{7}Cl. PM: 372,82.
p.f.: 180ºC (desc.)
KF: 0,4%
[\alpha]_{D}^{20}: -3,9 (c= 1% de H_{2}O)
pH: 3,7 (c= 0,5% de H_{2}O)
Análisis elemental: %C %H %N %Cl
Calculado: 41,88 7,3 11,27 9,5
Encontrado: 41,71 7,28 12,39 9,37
RMN D_{2}O \delta= 5,5-5,4 (1H, m, -CH-), 3,8-3,5 (2H, m, N-CH_{2}), 3,3-3,2 (1H, t, CH-NH_{2}), 3,1 (9H, s, N-(CH_{3})_{3}), 2,7-2,5 (2H, m, -CH_{2}-COOH), 2,5-2,1 (2H, m, -CH-CH_{2}), 2 (3H, s, COCH_{3}).
Ejemplos 10-19
Los compuestos cuyas características fisicoquímicas más relevantes se muestran en la siguiente tabla 1 se prepararon como se describe en el ejemplo 1, sustituyendo la L-isoleucina por una cantidad equimolar del aminoácido indicado en la columna "aminoácido" de la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
12
13
14
En la siguiente tabla 2 se muestran el aumento de peso (%) y la apariencia de algunos compuestos de la presente invención en comparación con las sales internas de L-carnitina y acetil-L-carnitina y los cloruros de acetil- y propionil-L-carnitina después de la exposición de los compuestos a 70 \pm 5% de humedad relativa a 25ºC durante 24 horas.
TABLA 2
15
Además de las ventajas de naturaleza tecnológica debidas a la estabilidad y a la falta de higroscopicidad, las sales de fórmula (I) presentan la ventaja adicional para el consumidor de facilitar la toma de una dosis apropiada de los ingredientes activos, que puede ajustarse fácilmente para adecuarse a las necesidades personales de un individuo específico. El cumplimiento del consumidor se facilita así en gran medida tanto en el campo terapéutico como el dietético, tal como por ejemplo en dietas de entrenamiento, en la nutrición de individuos debilitados y estresados y en dietas vegetarianas.
Por ejemplo, la utilización racional y prolongada de suplementos dietéticos que contienen una cantidad eficaz de una sal de la presente invención permite conseguir los siguientes efectos favorables:
(a) ahorrar proteínas musculares y particularmente los aminoácidos ramificados presentes en el músculo esquelético;
(b) estimular la síntesis de proteínas en músculo esquelético e hígado;
(c) proporcionar grupos amino para la síntesis de alanina y glutamina, desempeñando ambas un papel en la gluconeogénesis;
(d) potenciar la conversión metabólica del piruvato en alanina en lugar de lactato;
(e) potenciar el influjo de ión hidrógeno del músculo esquelético mediante la conversión de glutamato en glutamina para mantener el pH intramuscular a un valor óptimo; y
(f) promover una resistencia y un rendimiento óptimos en actividades deportivas aeróbicas.

Claims (8)

1. Sal de L-carnitina o alcanoil-L-carnitina con un aminoácido, que tiene la fórmula (I)
16
en la que
R es hidrógeno o un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada que tiene 2-5 átomos de carbono; y
Y^{-} es el anión del aminoácido que aparece en proteínas seleccionadas del grupo constituido por: leucina, isoleucina, valina, cisteína, arginina, ácido glutámico, glutamina, asparagina, glicina, alanina, treonina, serina, prolina, histidina, metionina, fenilalanina y triptófano.
2. La sal de la reivindicación 1, salificada en el grupo amino, preferiblemente con un ácido seleccionado del grupo constituido por ácido clorhídrico, bromhídrico y fosfórico.
3. La sal de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R se selecciona del grupo constituido por acetilo, propionilo, butirilo, valerilo e isovalerilo.
4. La sal de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionada del grupo que comprende:
- clorhidrato de L-isoleucinato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-leucinato de propionil-L-carnitina,
- fosfato de L-valinato de L-carnitina,
- clorhidrato de L-cisteinato de acetil-L-carnitina,
- diclorhidrato de L-arginato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-glutamato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-glutaminato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-asparaginato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de glicinato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-alaninato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-treoninato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-serinato de acetil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-prolinato de propionil-L-carnitina,
- clorhidrato de L-histidinato de L-carnitina,
- clorhidrato de L-metionato de L-carnitina,
- clorhidrato de L-fenilalaninato de propionil-L-carnitina, y
- clorhidrato de L-triptofanato de acetil-L-carnitina.
5. Una composición que comprende un compuesto de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1, 2 ó 3 como ingrediente activo.
6. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 4 como ingrediente activo.
7. La composición de las reivindicaciones 5 ó 6, que comprende además al menos un componente adicional seleccionado de excipientes e ingredientes activos farmacológicamente aceptables.
8. La composición de las reivindicaciones 5-7, en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, gránulos o polvos.
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