NO155239B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, blandede salter av essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogenfri analoger derav. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, blandede salter av essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogenfri analoger derav. Download PDF

Info

Publication number
NO155239B
NO155239B NO801119A NO801119A NO155239B NO 155239 B NO155239 B NO 155239B NO 801119 A NO801119 A NO 801119A NO 801119 A NO801119 A NO 801119A NO 155239 B NO155239 B NO 155239B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
essential
amino acids
essential amino
semi
amino acid
Prior art date
Application number
NO801119A
Other languages
English (en)
Other versions
NO801119L (no
NO155239C (no
Inventor
Mackenzie Walser
Original Assignee
Univ Johns Hopkins
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Johns Hopkins filed Critical Univ Johns Hopkins
Publication of NO801119L publication Critical patent/NO801119L/no
Publication of NO155239B publication Critical patent/NO155239B/no
Publication of NO155239C publication Critical patent/NO155239C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive blandede salter av essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogenfri analoger derav.
De essensielle aminosyrer for mennesket er L-isoleucin~, L-leucine, L-valin, L-methionin, L-f enylalanin, L-histidin, L-lysin, L-tryptofan og L-threonin. De semi-essensielle aminosyrer for mennesket innbefatter L-tyrosin, L-cystin, og L-cystein, som antas å være nødvendig for optimal vekst hos barn. Arginin er essensiell for barn som mangler én av enzymene i ureasyklusen, men betraktes generelt ikke som essensiell eller semi-essensiell i normale mennesker,
selv om den kan ha næringsverdi. Ornithin betraktes heller ikke som essensiell eller semi-essensiell for menneske, men vil kunne erstatte arginin. Ikke desto mindre vil arginin og ornithin for letthets skyld i foreliggende beskrivelse bli gruppert sammen med og angitt som semi-essensielle aminosyrer, unntagen for kombinasjoner med forgrenede ketoanaloger som allerede er blitt beskrevet i norsk patent nr. 151.119.
Nyresykdommer (slik som uremia), leversykdommer
(slik som hyperammonemia og portal-systemisk encefalopati) og andre protein eller nitrogenødende sykdommer i menneske fører til alvorlig underskudd av essensielle og/eller semi-essensielle aminosyrer som behøves for oppbygging av protein i kroppen. Individér som lider av nyre- og leversykdommer må således enten begrense inntak av protein på grunn av nyrenes manglende evne til å skille ut nitrogenavfall, eller de er overfølsomme for dietprotein på grunn av oppkast, agitasjon, sløvhet og svekkede mentale og fysikalske prosesser som oppstår etter proteininntak.
Tidligere kjent behandling av disse protein- eller nitrogenavfallssykdommer har innbefattet administrering av visse essensielle aminosyrer for å korrigere proteinunder-skuddet, slik som beskrevet i US patentskrift 2 457 820. Tilsvarende beskriver US patentskrift 3 764 703 bruk av en blanding av åtte essensielle aminosyrer eventuelt kombinert med den ene eller begge av L-arginin og L-histidin, som patentet uttrykker som "semi-essensielle" aminosyrer for behandling av uremiske tilstander fremkalt av nyresvikt.
Mer nylig har behandlingen av disse sykdommer blitt forbedret ved bruk av blandinger av nitrogenfri analoger av
de essensielle aminosyrer, nemlig a-keto og a-hydroxyahalo-ger av de fléste av de essensielle aminosyrer, sammen med de essensielle aminosyrer per se hvis analoger ikke er tilgjen-genlig eller effektive. Eksempler på slike blandinger og behandlinger er beskrevet i US patentskrift 4 100 160,
4 100 161 og 4 100 293 bevilget 11. juli 1978. En annen beharidling av disse sykdommer er beskrevet i norsk patent 151.119
En betydelig hindring for bruk av essensielle aminosyrer per se eller blandinger av nitrogen-fri analoger av essensielle aminosyrer ved behandling av disse nitrogen-eller proteinavfallssykdommer er ubehagelig smak av disse forbindelser. Praksisk talt alle av de essensielle aminosyrer per se og alle av ketoanalogene (som fri syrer) er frastøtende og har ubehagelig smak. Calcium- og natriumsaltene av analogene er ikke fullt så ubehagelige sem de essensielle aminosyrer per se, men kan neppe beskrives som smak-fulle, og utgjør derfor en begrensning for den orale anvendelse av disse forbindelser for terapeutiske formål. Det eneste orale produkt som finnes på markedet og som inneholder utelukkende essensielle aminosyrer er et produkt markedsført under varemerket "Aminaid", som har
en meget ubehagelig smak. Den ubehagelige smak kan maskeres ved belegging eller tablettering av de essensielle aminosyrer eller analoger derav, men dette fører fremdeles til plager på dårlig ettersmak.
En annen hindring for Druk av essensielle aminosyrer per se er deres begrensede løselighet i vann, slik at de generelt ikke kan administreres parenteralt i en konsentrert løsning. Det eneste kommersielle prodr';t som for tiden finnes på markedet inneholdende bare essensielle aminosyrer for injeksjon, er et produkt markedsført
under varemerket "Nephramine". Denne 5,1 %-ige vandige løsning av åtte essensielle aminosyrer (unntatt histidin) er meget nær grensen for løselighet ved 0° C. Volumet av vann som må administreres begrenser bruken av dette produkt, spesielt ved alvorlig nyresvikt.
Selv om lysin og threonin er meget løselige som sådanne, er tyrosin og cystin meget uløselige per se. Av denne gxunn har innbefattelse av tyrosin eller cystin i løsninger for parenteral administrering til små barn vært umulig. Cystein er relativt løselig men oxyderes spontant til dets dimer (cystine) i nøyral eller alkalisk løsning eller når det utsettes for luft. De gjenværende essensielle og semi-essensielle aminosyrer har varierende lav løselighet.
Syresaltene av nøytrale aminosyrer slik som hydro-kloridsaltene er meget løselige. Imidlertid er hydroklorid-saltene også relativt sure i løsning, og da de ikke kan fore-ligge over pH 2, kan de aldri anvendes. De basiske aminosyrer anvendes på den annen side ofte som hydroklorider fordi de er mindre sure og foreligger ved fysiologisk pH.
a-ketosyreanalogene og a-hydroxysyreanalogene er overveiende vann-blandbare væsker, med unntak av analogene av tryptofan, fenylalanin og tyrosin, som er faste materialer med begrenset oppløselighet. Natriumsaltene av alle analogene er løselige, men bruk av natriumsalter utelukkes ofte på grunn av medfølgende natriumbelastning som kan være ødeleg-gende for pasienter med leversykdommer eller nyresykdommer i særdeleshet. Calciumsaltene av analogene er relativt uløse-lige.
Et utall av relativt besværlige teknikker er blitt utviklet eller foreslått for å omgå disse løselighetsproble-mer. Eksempelvis vil binding av tyrosin til en annen aminosyre slik som alanin i en peptidbinding løse løselighets-problemet, men dette er en meget kostbar vei å gå. Keto-eller hydroxyanalogene av tyrosin vil sannsynligvis være effektive og er noe løselige, men de er også meget kostbare å fremstille.
De ovenfor angitte problemer løses ved foreliggende analogifremgangsmåte som omfatter fremstilling av reaksjonsproduktet av den essensielle eller semi-essensielle aminosyre med en nitrogen-fri analog av en essensiell eller semi-essensiell aminosyre. De nye blandede saltforbindelser dannes i vandig medium etter fjerning av vann under dannelse av et tørt pulver-produkt. Forbindelsene er smakløse eller smaker behagelig,
og i de fleste - men ikke alle tilfeller - er det en betyde-
lig økning i vannløselighet for forbindelsene sammenlignet med den minst løselige av aminosyren og den nitrogen-frie analog som omsettes under dannelse av forbindelsen.
Som tilfellet er med a-keto- og a-hydroxyahalogene per se av de essensielle aminosyrer, er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen effektive som forløpere som omdannes i kroppen til essensielle og semi-essensielle aminosyrer, som kan utnyt-tes av kroppen for proteinsyntese. Således er blandingene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare ved behandling av nyre- og leversykdommer, og andre nitrogen- eller proteinavfallssykdommer karakterisert ved underskudd av enkelte eller alle av de essensielle eller semi-essensielle aminosyrer i kroppen.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
hvori A betegner en essensiell aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-isoleucin, L-leucin, L-valin, L-methionin, L-fenylalanin, L-histidin, L-lysin, L-tryptofan og L-threonin eller en semi-essensiell aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-tyrosin, L-cystin, L-cystein, L-arginin og L-ornithin,
K betegner en nitrogenfri analog av en essensiell eller semi-essensiell aminosyre valgt fra a-keto-analoger og a-hydroxyanaloger derav, forutsatt at når A er L-ornithin eller L-arginin er K ikke en a-keto-analog av en forgrenet essensiell aminosyre, og x er 0 eller et positivt tall, hvilken frem-gangsmåte er kjennetegnet ved at en essensiell eller semi-essensiell aminosyre av formel A omsettes i vandig medium med en nitrogenfri analog av en essensiell eller semi-essensiell aminosyre av formel K.
De ni essensielle aminosyrer og fem semi-essensielle aminosyrer er oppført i tabell I, etterfulgt i de fleste tilfeller av deres tilvarende a-keto- og a-hydroxyanaloger.
I enkelte tilfeller er de nitrogen-frie analoger kjent for - eller antatt å være ineffektive som for-
løpere for den tilvarende essensielle aminosyre i kroppen,
og dette er blitt indikert i tabell I - hvor dette er hensiktsmessig - i stedet for å angi navnet på analogen. Analogene av arginin og ornithin er ikke nitrogen-fri og er til-bøyelige til å cyklisere slik at disse sannsynligvis er ineffektive som aminosyreforløpere.
De essensielle aminosyrer og semi-essensielle aminosyrer per se er lett tilgjengelig kommersielt, og metoder for syntetisering av disse er også kjent innen faget. Når det gjelder de basiske aminosyrer, nemlig L-lysin, L-histidin, L-arginin og L-ornithin, anvendes de essensielle aminosyrer
i form av deres fri baser. Når det gjelder de nøytrale aminosyrer som innbefatter de gjenværende essensielle aminosyrer og tre semi-essensielle aminosyrer, anvendes disse i form av de respektive fri aminosyrer.
Mesteparten av de nitrogen-fri analoger av essensielle og semi-essensielle aminosyrer er også kommersielt tilgjengelige, generelt som calcium- eller natriumsalter derav. Metoder for fremstilling av de nitrogen-fri analoger er også kjent innen faget. De fri syrer av analogene kan fremstilles fra saltene derav ved tilsetning av overskudd salt-syre og etterfølgende ekstraksjon med ether og fordampning.
Ikke alle av de mulige kombinasjoner er blitt under-søkt, men det er blitt undersøkt et tilstrekkelig antall av disse til at man kan være rimelig sikker på at som klasse har disse nye forbindelser fordeler over-
for de tilsvarende essensielle og semi-essensielle aminosyrer per se og overfor de tilsvarende nitrogen-fri analoger derav, enten analoger anvendes som deres natrium- eller calciumsalter eller som fri syrer.
Eksempler på nye forbindelser
som er blitt undersøkt innbefatter de som er oppført i tabell II, sammen med deres løselighet og smakskarakteristika. For sammenligningsformål er løseligheten av den minst løselige av de to essensielle eller semi-essensielle aminosyrer som det blandede salt svarer til, blitt oppført i en tredje kolonne i tabellen etterfulgt av faktoren for øket løselighet i den fjerde kolonne. I enkelte tilfeller hvor de to tilsvarende aminosyrer er nær i løselighet, er løseligheten for begge blitt innbefattet i tabellen.
Generelt er de nye forbindelser
langt mer velsmakende enn de tilsvarende essensielle eller semi-essensielle aminosyrer per se eller de tilsvarende nitrogen-fri analoger. Således er de forbindelser
som er blitt testet, generelt enten smakløse eller har en svakt søt smak som er ganske behagelig. Enn-videre er forbindelsene som en klasse,
meget mer løselige enn de tilsvarende essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og enkelte nitrogen-fri analoger. Mest bemerkelsesverdig observeres at den sterkt uløselige semi-essensielle aminosyre L-tyrosin blir lett løselig når den kombineres med ketoanalogen av leucin.
Generelt er teknikkene for fremstilling av de nye forbindelser relativt enkle og rett frem.
Når det gjelder de basiske essensielle aminosyrer suspenderes tilnærmet ekvimolare mengder av den fri base av den valgte aminosyre og den fri syre av den valgte nitrogen-fri analog eller oppløses i en mengde vann som er mere enn tilstrekkelig til å oppløse det ønskede salt som er reaksjonsproduktet av den fri base og den fri syre. Omrøring og om nødvendig, forsiktig oppvarming, kan anvendes for oppløsningen.
Ved fremstilling av saltene av de basiske aminosyrer, er det blitt funnet at titreringskurven (med pH som ordinat og aminosyre tilsatt pr. mol nitrogenfri analog som abscisse) erholdt når den fri base av aminosyren tilsettes til syreanalogen, har et infleksjonspunkt som synes å stemme overens med punktet ved hvilket ekvimolare mengder av den fri base og syreanalog er blitt kombinert. Infleksjonspunktet synes også å svare til, i det minste tilnærmet, til det isoelektriske punkt eller IP for løsningen dannet av det blandede salt. Derfor vil dette infleksjonspunkt bli referert til heretter som det "isoelektriske punkt" eller "IP". Medfølgende tegning illustrerer pH-kurven for titreringen av a-ketoisocapronsyre med lysinfri base. Som det sees i tegnin-gen er IP det punkt hvor pH forandres mest med minst tilsetning av syre.
Titrering av syreanalogen med den fri base av aminosyren til det isoelektriske punkt foretrekkes da dette synes å gi forbindelser med den beste smak og
sannsynligvis størst løselighet. Det antas av optimal smak oppnås ved dette punkt da den fri base og syreanalog vil ha blitt fullstendig komplettert (i ekvimolaremengder) slik at det ikke vil være noe overskudd av enten den fri base eller syreanalog for å gi noen ubehagelig smak fra et slikt overskudd. Titrering til det isoelektriske punkt er også fordelaktig da det ofte er vanskelig å sikre ekvimolare mengder av reaktanter når man arbeider med flyktige væsker (syreanaloger) og ufullstendig tørkede faste materialer (fri baser).
Den resulterende løsning av produkt fordampes deretter inntil et bunnfall fremkommer. Produktet erholdes ved å opprettholde løsningen ved ca. 4° C over natten, mer eller uten tilsetning av alkohol eller aceton, etterfulgt av filtrering og tørking. I stedet for utfelling kan produktet med fordel gjenvinnes ved lyofilisering eller sprøytetørking for å unngå forskyvning av molarforholdet som oppstår når et organisk løsningsmiddel anvendes. Alternativt kan løsningen anvendes som sådan eller hensiktsmessig konsentreres eller fortynnes for bruk ved intravenøs injeksjon.
Hvor den essensielle eller semi-essensielle aminosyre er en nøytral aminosyre, er det nødvendig å anvende et betydelig overskudd av den fri syre av den nitrogen-fri analog sammenlignet med aminosyren. Overskudd av fri syre oppløses og fjernes ved alkohol anvendt i utfellingstrinnet. Ellers anvendes den samme generelle teknikk.
I begge tilfeller er det resulterende reaksjonspro-dukt et tørt hvitt pulver som ikke er særlig hygroskopisk. Reaksjonsproduktet synes ikke å inneholde noe overskudd av fri syre eller fri base, da prosenten av fri syrer (som er flytende) vil forhindre dannelsen av et tørt pulver, og nærvær av fri base ville gjøre fjerning av vann praktisk talt umulig.
Saltene dannet ved reaksjonen mellom nøytrale aminosyrer og nitrogen-fri analoger er noe sure, idet de gir en pH på ca. 3 i vann. Salter dannet fra L-lysin eller L-arginin og forskjellige nitrogen-fri analoger gir en pH på tilnærmet 5 i vann. L-histidin-salter gir en pH på ca. 4 til 4,5 i vann. Stabiliteten av de nye forbindelser
synes å være sammenlignbar med stabiliteten av de tilsvarende natrium- eller calciumsalter av de nitrogen-fri analoger. Det vil si at de er generelt stabile i tørr tilstand ved romtemperatur. Saltene dekomponeres langsomt i løsning ved romtemperatur, hurtig i kokende løsning og ikke i det hele tatt i fryst løsning.
De nye forbindelser . synes å ha
samme fysiologisk og terapeutisk effekt som de essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogen-fri analoger til hvilke de tilsvarer. Det er også sannsynlig at forbindelsene ville ha noen annen effekt på det menneskelige legeme enn effekten av de tilsvarende aminosyrer og nitrogen-fri
analoger. Valget av de spesielle salter som fremstilles og anvendes for behandling av nyre og leversykdommer vil således være basert på hovedsakelig de samme kriterier som tidligere anvendt ved valg av essensielle eller semi-essensielle aminosyrer per se eller de nitrogen-fri analoger per se. Smak og løselighetskarakteristika vil imidlertid ikke lenger være noen begrensende faktorer.
De nye forbindelser vil generelt
ikke anvendes individuelt med mindre det er en indikasjonpå at pasienten var i underskudd på bare to av de essensielle eller semi-essensielle aminosyrer. Pasienter med nyre- eller lever-sykdom som er på begrenset proteininntak vil imidlertid sannsynligvis trekke fordeler av blandinger av forbindelser som svarer til flere enn to av de essensielle eller semi-essensielle aminosyrer. Generelt vil valget av de salter som skal fremstilles og anvendes ved behandling av pasienter med nitrogenavfallssykdommer være basert på graden av reduksjon av konsentrasjonene av de individuelle essensielle og semi-essensielle aminosyrer observert i plasmaet eller muskelceller i pasienten.
Hvor det er ønskelig å administrere salter
for å tilveiebringe flere enn to forløpere for
essensielle eller semi-essensielle aminosyrer, kan dette gjøres på flere forskjellige måter. For eksempel kan separate salter fremstilles individuelt, idet hvert salt svarer til to av de essensielle eller semi-essensielle aminosyrer for hvilke forløpere er ønsket i det terapeutiske preparat.
De separate salter vil deretter bli blandet sammen enten i tørr pulverform eller løsningform for oral eller parenteral administrering.
Alternativt kan alle av de essensielle og/eller semi-essensielle aminosyrer som skal anvendes,
blandes sammen i det samme vandige medium under dannelse av en blanding av alle de mulige kombinasjoner av disse aminosyrer med disse bestemte analoger. I denne prosedyre erholdes de reaktanter som skal være til stede i form av nitrogen-fri analoger som de fri syrer av analogene, og blandet med et hensiktsmessig volum vann (de fleste av disse er væsker
som er blandbare i vann eller faste stoffer med rimelig høy løselighet i vann). Til denne løsning tilsettes deretter de essensielle og/eller semi-essensielle aminosyrer som skal utgjøre kationene i saltene (de basiske aminosyrer tilsettes som fri baser, mens de nøytrale aminosyrer tilsettes som sådanne) • Eftersom de basiske aminosyrer tilsettes ligger pH på blandingen, og ved en pH på ca. 4 til 5 stoppes tilset-ningen av basisk aminosyre. Vann fjernes deretter ved fordampning og residuet oppløses på nytt i ethanol og tørkes deretter i luft.
Når det gjelder en sterkt uløselig essensiell eller semi-essensiell aminosyre, slik som L-tyrosin, kan det være fordelaktig ganske enkelt å tilsette aminosyren som sådan til den tørre blanding av salter efter at disse er fremstilt. I et slikt tilfelle vil tyrosin eller annen tilsatt aminosyre ikke gå inn i en kjemisk reaksjon eller danne en ny kjemisk enhet. Reaksjonsproduktene krever således
et vandig medium for dannelse.
Unntatt hvor en tørr aminosyre slik som L-tyrosin skal anvendes i blandingen, kan alle forbindelsene alene eller i kombinasjon, gies intravenøst i van-
dig løsning. Som tidligere angitt er pH på løsningene av nye forbindelser ved anvendelse av basiske
aminosyrer for å titrere syreanalogene, tilnærmet 5 hvis man titrerer til det isoelektriske punkt. Ved det isoelektriske punkt er for eksempel pH for lysinsalter tilnærmet 5,1 til 5,3, og pH på histidin alfa-keto-isovalerat er tilnærmet 4,3. Da saltene er så sterkt assosiert at de
er meget dårlige ledere, er det vanskelig å oppnå pH-målinger på fortynnede løsninger. Det er imidlertid blitt observert at tilsetning av 10 volumer vann til konsentrerte løsninger av saltene ikke påvirker pH-verdien nevneverdig.
Selv om surheten på løsningene av salter
ved en pH på ca. 5 vil kunne være irriterende i en perifer vene, vil løsningene kunne administreres via en sen-tr alvene uten å bevirke noen irritasjon. Dette er viktig i lys av fordelene ved høy løselighet for disse salter ved denne pH. Således tillater den høye løselighet administre-
ring av de nødvendige doser av essensielle aminosyrer med en minimal mengde av vann til pasienter som har en begrenset kapasitet for å utskille vannmengder. Dette vil være særlig viktig når det gjelder akutt nyresvikt, og viktig i mindre grad hos pasienter med kronisk leverforstyrrelser eller kronisk nyresvikt.
Det er et utall av faktorer som må tas i betrakt-ning ved bestemmelse av hvorvidt en gitt essensiell aminosyre eller semi-essensiell aminosyre skal omsettes i form av aminosyren per se eller hydroxy- eller ketoanalogen derav for å danne en ny forbindelse. Først - som
indikert i tabell 1 - er et utall av analogene enten ineffektive eller sannsynligvis ineffektive, og i slike tilfeller er det sannsynligvis fordelaktig å anvende aminosyren per se. Dernest - som beskrevet i de tidligere angitte patentskrif-ter, er det angitt at de forgrenede ketosyrer i særdeleshet kan utvise analoge effekter som ikke deles av de forgrenede aminosyrer per se. Selv om det er en viss uenighet med hen-syn til slike effekter, er det "carry over"-fenomen som gjen-tagende ganger er blitt observert efter admininstrering av forgrenede ketosyrer, ikke blitt observert efter administrering av de forgrenede aminosyrer per se. Når det gjelder valin, leucin og isoleucin, kan det derfor være fordelaktig å anvende ketoanalogene derav ved dannelse av de nye forbindelser .
Et tredje kriterium kan være prisen hvis andre faktorer ikke lar seg regulere. Hydroxyahalogen av methionin er f.eks. meget mindre kostbar enn methion per se. For det fjerde, som indikert i tabell II, kan de nye forbindelser variere betydelig i smak og løselighet,
slik at disse faktorer kan være bestemmende hvorvidt forbindelsen skal anvendes ved oral eller intravenøs administrering.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de efter-følgende eksempler.
Eksempel 1
Plasma eller muskelceller fra uremiske pasienter ble observert å ha mangel på i essensielle aminosyrene valin, leucin, isoleucin, histidin, threonin og lysin og den semi-essensielle syre tyrosin. De synes ikke å være i underskudd på andre essensielle aminosyrer, nemlig fenylalanin, methionin og tryptofan. Mangelen på valin er større enn for enhver annen av aminosyrene. Derfor ble en blanding av salter fremstilt ved å omsette de følqende for-
bindelser i vandig medium i de følgende relative molarmengder: 4 deler a-keto-isovalerinsyre, 1 del a-keto-isocapronsyre,
1 del a-keto-a-|3-methylvalerinsyre, 1 del histidin, 2 deler threonin og 2 deler lysin efter følgende prosedyre: De fri ketosyrer (som er flytende) ble oppveiet i de ønskede mengder som ovenfor indikert og blandet sammen.
Et volum av denne blanding ble tilsatt til et volum vann. Mengden av threonin ble deretter tilsatt som den tørre aminosyre. Lysin fri base ble tilsatt til en nærmest mettet løs-ning av histidin fri base i et molarforhold på 2:1. Denne basiske løsning ble deretter anvendt for å titrere den først-nevnte løsning inntil den totale løsning har en pH på tilnærmet 4,5. Vann ble fjernet fra denne totale løsning ved fordampning ved 4 0° C inntil løsningen begynte å se blakk ut.
Et lite volum ethanol ble tilsatt og blandingen plassert i et kjøleskap ved 4° C over natten. Fem volumer ethanol ble deretter tilsatt, og produktet ble oppsamlet ved filtrering og tørking i luft. Efter at produktet var fullstendig tørt, ble det malt med et mol tyrosin under dannelse av en sammensetning inneholdende forløpere av seks essensielle aminosyrer og den semi-essensielle aminosyre tyrosin per se.
Det ble observert at den ovenfor angitte reaksjons-produktblanding, uten etterfølgende tilsetning av tyrosin, er klart en blanding av nye forbindelser, og ikke en enkel fysi-kalsk blanding av de essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogen-fri analoger. Når således de samme bestand-deler ble blandet sammen uten tilsetning av vann og derpå følgende fjerning, ble det dannet en frastøtende og illeluktende sørpe. Grunnen for dette er at både at lysinfri base og fri ketoanalog er ekstremt frastøtende og illeluktende,
og i fravær av vann reagerer de ikke fullstendig under dan-
neise av de nye forbindelser.
Eksempel II
En annen sammensetning som kan anvendes ved behandling av nyresvikt, er fremstilt ved å blande i tørr tilstand følgende nye forbindelser pluss aminosyrer
per se i de følgende relative molare mengder: 1 del lysin a-keto-isovalerat, 1 del histidin ot-keto-isovalerat, 1 del lysin a-keto-isocaproat, 1 del lysin a-keto-a-p-methylvalerat, 1 del threonin og 1 del tyrosin. Hver av
de lysin- og histin-blandede salter ble fremstilt ved titrering av a-keto-analogen i vann med lysin eller, .histidin-fri base, inntil det respektive isoelektriske punkt ble nådd. Hver forbindelse ble derefter gjenvunnet i tørr form ved utfelling og tørking som ovenfor beskrevet. Da threonin og tyrosin ikke smaker særskilt dårlig, ble de anvendt per se ved blanding og maling med de tørre lysin- og histidinsalter. En fordel med denne sammensetning i forhold til den fra eksempel I er at de nye forbindelser kan
fremstilles og lagres i tørr form og derefter kombineres like før administrering. Denne blanding kan administreres til pasienter som lider av nyresvikt i doser på 10 - 15 g blanding pr. dag.
Eksempel III
De nye forbindelser kan med
fordel administreres ved behandling av leverforstyrrelser,
i særdeleshet portal-systemisk encefalopati, i kombinasjon med ornithinsalter av forgrenede ketosyrer som er beskrevet i norsk patent 151.119. En egnet blanding av denne type ville innbefatte et mol hver av de tre ornithinsalter av for-grenéde ketosyrer, 1 mol hver av de tre lysinsalter av forgrenede ketosyrer dannet, og 1 eller 2
mol av threonin. Alle disse forbindelser smaker relativt behagelig og kan blandes sammen i tørr form.
Ytterligere sammensetninger omfattende blandinger av salter ved behandling av nyre- og
leversykdommer og andre nitrogenavfallssykdommer vil være inn-lysende for fagmannen. Eksempelvis kan en blanding av forbindelser som representerer alle ni av de essensielle amino-
syrer i enten aminosyreform eller i nitrogen-fri analogform fremstilles som ovenfor angitt. En slik blanding av nye forbindelser vil være like effektiv som en enkel blanding av de ni essensielle aminosyrer per se, og ville ha den fordel at de er meget mere velsmakende, og derfor akseptable for oral terapeutisk administrering.
For behandling av proteinforringelse og underernæ-ring, kan et preparat fremstilles under anvendelse av forbindelser som kollektivt inneholder
alle de essensielle aminosyrer pluss arginin, unntatt methionin (hvis salter smaker ubehagelig) og som med fordel vil kunne anvendes i kapsel- eller tablettform for å maskere dets smak.
På grunn av den økede løselighet og forandring i smak som oppstår ved kombinering av de essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogen-fri analoger derav#
synes det klart at nye kjemiske enheter dannes.
Det faktum at titreringskurven ved tilsetning av fri base til syreanaloger har et infleksjonspunkt som stemmer overens med ekvimolar tilsetning, er også et godt bevis på dannelse.av nye kjemiske enheter.
Selv om man ikke ønsker å være bundet til noen spesiell teori, antas det at den nye kjemiske enhet kan være til stede i løsning eller i tørr pulverform i enhver eller alle av tre forskjellige former innbefattet: (1) et blandet salt hvori aminosyren er kationet og ketosyren eller hydroxy-syreanalogen er anionen. (2) et carbinolamin, og (3) Schiff-basen som dannes ved spontan og reversibel dehydrering av carbinolaminet. Disse tre former vil være i likevekt, hvor de relative mengder er ukjent, men som kan representeres ved de formler som er vist i det ef terf ølgende, hvori R 2 er hydrocarbonskjelettet av den essensielle eller semi-essensielle aminosyre og R^ er hydrocarbonsk jelettet av analogen av en essensiell eller semi-essensiell aminosyre.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av generell formel
    hvori A betegner en essensiell aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-isoleucin, L-leucin, L-valin, L-methionin, L-fenylalanin, L-histidin, L-lysin, L-tryptofan og L-threonin eller en semi-essensiell aminosyre valgt fra gruppen bestående av L-tyrosin, L-cystin, L-cystein, L-arginin og L-ornithin,
    K betegner en nitrogenfri analog av en essensiell eller semi-essensiell aminosyre valgt fra a-keto-analoger og a-hydroxyanaloger derav, forutsatt at når A er L-ornithin eller L-arginin er K ikke en a-keto-analog av en forgrenet essensiell aminosyre, og x er 0 eller et positivt tall, karakterisert ved at en essensiell eller semi-essensiell aminosyre av formel A omsettes i vandig medium med en nitrogenfri analog av en essensiell eller semi-essensiell aminosyre av formel K.
NO801119A 1979-04-18 1980-04-17 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, blandede salter av essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogenfri analoger derav. NO155239C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/031,274 US4296127A (en) 1979-04-18 1979-04-18 Mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801119L NO801119L (no) 1980-10-20
NO155239B true NO155239B (no) 1986-11-24
NO155239C NO155239C (no) 1987-03-04

Family

ID=21858554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801119A NO155239C (no) 1979-04-18 1980-04-17 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, blandede salter av essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogenfri analoger derav.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4296127A (no)
JP (1) JPS6024094B2 (no)
BE (1) BE882833A (no)
CA (1) CA1139768A (no)
DE (1) DE3015076A1 (no)
DK (1) DK159147C (no)
ES (1) ES490649A0 (no)
FI (1) FI70206C (no)
FR (1) FR2454434A1 (no)
GB (1) GB2048867B (no)
IE (1) IE49586B1 (no)
IT (1) IT1141482B (no)
LU (1) LU82369A1 (no)
NL (1) NL191583C (no)
NO (1) NO155239C (no)
SE (1) SE460902B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985003002A1 (en) * 1984-01-16 1985-07-18 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Parenteral nutrition with medium and long chain triglycerides
DE3438455A1 (de) * 1984-10-19 1986-06-26 Institut Dr. Ziegler, Bettingen L-lysin- und l-histidinpyruvat
US4677121A (en) * 1985-01-22 1987-06-30 The Johns Hopkins University Method of inhibiting muscle protein degradation
US4752619A (en) * 1985-12-23 1988-06-21 The Johns Hopkins University Nutritional supplement for treatment of uremia
US4744990A (en) * 1986-09-25 1988-05-17 W. R. Grace & Co. Hydantoins as animal food supplements
US4871552A (en) * 1986-09-25 1989-10-03 W. R. Grace & Co.-Conn. Hydantoins as animal food supplements
FR2615734B1 (fr) * 1987-05-27 1989-12-01 Synthelabo Compositions pharmaceutiques contenant un melange de sels de cetoacides et d'amino-acides utiles pour le traitement de l'uremie
FR2618331B1 (fr) * 1987-07-23 1991-10-04 Synthelabo Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'uremie
JP2522034B2 (ja) * 1988-12-27 1996-08-07 味の素株式会社 α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法
US4957938A (en) * 1989-06-21 1990-09-18 Abbott Laboratories Nutritional formulation for the treatment of renal disease
DE3936319C3 (de) * 1989-11-01 1997-05-07 Bartz Volker Phosphatbinder zur oralen Verabreichung
DE3940052A1 (de) * 1989-12-04 1991-06-06 Nephro Medica Pharma Dialysier- und spuelloesung zur intraperitonealen verabreichung
DE3943424A1 (de) * 1989-12-30 1991-07-04 Nephro Medica Pharma Infusions- und injektionsloesung zur intravenoesen verabreichung
US5234696A (en) * 1991-12-27 1993-08-10 Abbott Laboratories Method of producing tablets, tablets produced thereby, and method of treatment using same
US5256697A (en) * 1992-04-16 1993-10-26 Abbott Laboratories Method of administering pyruvate and methods of synthesizing pyruvate precursors
US5276018A (en) * 1992-07-17 1994-01-04 Brigham And Women's Hospital Composition comprising amino acids and methods for decreasing muscle breakdown
US6797289B2 (en) * 1998-02-13 2004-09-28 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US20070141181A1 (en) 1998-02-13 2007-06-21 Nutramax Laboratories, Inc. Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals
US20010000472A1 (en) * 1998-02-27 2001-04-26 Nutramax Laboratories, Inc. L-ergothioneine, milk thistle, and s-adenosylmethionine for the prevention, treatment and repair of liver damage
CA2321565C (en) 1998-02-27 2014-10-14 Nutramax Laboratories, Inc. L-ergothioneine, milk thistle, and s-adenosylmethionine for the prevention, treatment and repair of liver damage
US8680329B2 (en) * 2010-10-13 2014-03-25 Tianjin Tiancheng Pharmaceutical Co., Ltd. (China) Process for preparation of α-ketoglutaric acid
US8754256B2 (en) * 2010-10-13 2014-06-17 Tianjin Tiancheng Pharmaceutical Co., Ltd. (China) Process for preparation of L-Arginine α-ketoglutarate 1:1 and 2:1
US20140187815A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Guoji Zhang Process for preparation of l-arginine alpha-ketoglutarate 1:1 and 2:1
US20220204918A1 (en) * 2019-04-11 2022-06-30 Merck Patent Gmbh Cell culture media comprising keto acids

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2457820A (en) * 1945-12-27 1949-01-04 Merck & Co Inc Amino acid solution and process for preparing the same
US3441650A (en) * 1965-07-23 1969-04-29 Lab Jacques Logeais Sa Therapy of ammonical intoxications by di-l-ornithine alpha-ketoglutarate
US3764703A (en) * 1969-11-07 1973-10-09 Astra Ab Amino acid mixture for use in treatment of uremic conditions
DE2335215B2 (de) * 1972-07-13 1979-04-05 The Johns Hopkins University, Baltimore, Md. (V.St.A.) Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen
GB1442154A (en) * 1973-04-30 1976-07-07 Walser M Composition for promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body
GB1511302A (en) * 1974-04-15 1978-05-17 Univ Johns Hopkins Pharmaceutical compositions comprising amino acid analogues
US4100293A (en) * 1974-04-15 1978-07-11 The Johns Hopkins University Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids
FR2315916A2 (fr) * 1976-03-23 1977-01-28 Univ Johns Hopkins Melanges therapeutiques comprenant des analogues alpha hydroxy acides d'acides amines essentiels et leur administration a l'homme en vue de l'amelioration de la synthese proteique et la suppression de la formation d'uree
DE2759133A1 (de) * 1976-12-31 1978-07-13 Carmelo Prof Giordano Gemisch essentieller aminosaeuren und/oder analoger ketosaeuren und verwendung derselben diaetzusatz bei niereninsuffizienz
US4228099A (en) * 1978-03-17 1980-10-14 The Johns Hopkins University Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders

Also Published As

Publication number Publication date
IT8021498A0 (it) 1980-04-18
CA1139768A (en) 1983-01-18
DK159147B (da) 1990-09-10
US4296127A (en) 1981-10-20
JPS6024094B2 (ja) 1985-06-11
DE3015076C2 (no) 1988-01-21
IT1141482B (it) 1986-10-01
FI70206C (fi) 1986-09-15
IE49586B1 (en) 1985-10-30
SE8002900L (sv) 1980-12-12
ES8102804A1 (es) 1981-02-16
NL8002297A (nl) 1980-10-21
ES490649A0 (es) 1981-02-16
DK159147C (da) 1991-02-11
NO801119L (no) 1980-10-20
IE800781L (en) 1980-10-19
FR2454434B1 (no) 1984-02-24
NO155239C (no) 1987-03-04
FI70206B (fi) 1986-02-28
BE882833A (fr) 1980-08-18
NL191583B (nl) 1995-06-01
FI801225A (fi) 1980-10-19
LU82369A1 (fr) 1980-07-31
DE3015076A1 (de) 1980-10-30
SE460902B (sv) 1989-12-04
GB2048867A (en) 1980-12-17
NL191583C (nl) 1995-10-03
JPS5653641A (en) 1981-05-13
FR2454434A1 (fr) 1980-11-14
GB2048867B (en) 1983-03-16
DK163180A (da) 1980-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155239B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, blandede salter av essensielle eller semi-essensielle aminosyrer og nitrogenfri analoger derav.
US4352814A (en) Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs
EP0347890B1 (en) Amino acid nutrient compositions
US4434160A (en) Nutrient solution for complete parenteral feeding and for increased energy production
JP6771191B2 (ja) 腎不全患者治療のためのカルボン酸混合物
US4957938A (en) Nutritional formulation for the treatment of renal disease
NZ544158A (en) Amino acid composition and fluid replacement
JPS5838421B2 (ja) 分岐鎖状ケト酸のオルニチン及びアルギニン塩並びに肝臓及び腎臓障害の治療への使用
JP2008510494A (ja) 骨格筋における異化過程の失活及びタンパク質合成のための組成物並びに方法
JPH0116809B2 (no)
JP2873493B2 (ja) 血糖調節剤
JP2599593B2 (ja) 腎不全用アミノ酸輸液
JP2534139B2 (ja) 腎不全用経口アミノ酸製剤
CA2134380C (en) Composition based on amino acids intended for the treatment of sepsis or of an attack bringing about an inflammatory reaction, in animals and man
US20040176449A1 (en) Process for preparing a 3-hydroxy-3-methylbutyrate amino acid salt and method of use.
El Sayed et al. Differential effects of amino acids on the isolated perfused rat kidney
JPH0228577B2 (no)
JPS60123413A (ja) 新アミノ酸輸液
JP2001517227A (ja) Ｌ−カルニチンもしくはアルカノイル−ｌ−カルニチンと２−アミノエタンスルホン酸との非吸湿性塩を含有する経口投与に適した固体状組成物
US7511173B2 (en) Creatine salt with enhanced nutritional and therapeutic efficacy and compositions containing same
CN117820232A (zh) 非共价二聚体阳离子、其盐、其制备方法及其抗氧化用途
JPH04352720A (ja) 癌患者用アミノ酸製剤
JPH02138952A (ja) Ｌ−ロイシンのジペプチドを含有する栄養輸液組成物
JPS6330413A (ja) アミノ酸輸液用組成物
JPS5927817A (ja) アミノ酸輸液