JPS6330413A - アミノ酸輸液用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■６発明の背景 （１）　　技術分野 本発明は新規なアミノ酸輸液用組成物に関する。

さらに詳しくは本発明は非必須アミノ酸を含みその含Ｆ
が全アミノＭｆｆｉの９０ｗ／ｗ％以上であるアミノ酸
輸液用組成物に関する。

（２）　　先行技術およびその問題点 従来、アミノＭ輸液としては、１９４４年にローズが決
定した必須アミノ酸必要ｍに基づくもの、１９５７年Ｆ
ＡＯ特別委頁会報告に基づくもの、１９６５年）ＡＵ　
／１４８０共同委ｎ会報告に基づく人乳または全卵アミ
ノ酸組成によるもの等、ｌｉ！康人の栄養学に基づく組
成が用いられている。

一方、最近のアミノ酸代謝に関する研究の進歩により各
種の病態のアミノ酸代謝異常の解明が進み、これらの病
態に適した組成のアミノ酸溶液の開発がなされ、術後、
腎不全、肝不全等の患者への使用を目的とした病態別ア
ミノ酸輸液製剤が市販されるようになった。即ち、特に
肝臓以外で代謝される分岐鎖アミノ酸に注目し、その配
合比を高めることにより術後等における栄養効果を高め
た組成が用いられている。また、特定の疾患の治療用と
しては分岐鎖アミノ酸の含有量を増し、し−メチオニン
、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトフアンの含有量
を制限することにより肝性脳症の治療に用いられるフィ
ッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）らの組成物、血中の尿素やア
ンモニアをアミノ酸合成に再利用させるため必須アミノ
酸のみあるいはこれにＬ−アルギニン、Ｌ−ヒスデシン
、Ｌ−チロシン等を加えたのみの腎不全用の組成物があ
る。また患者の年令によるアミノ酸代謝の違いを考慮し
、合成能の低いアミノ酸を増加せしめたガージミ（Ｇｈ
ａｄｉｍｉ）の組成物や癌細胞の栄養要求に着目し、し
−７エニルアラニン、し−チロシン、Ｌ−メチオニン等
を制限するなどアミノ酸インバランスにより癌細胞の増
殖を抑える試みもなされている。これら従来のアミノ酸
輸液は単一組成からなるが、同一の疾患であっても、そ
のアミノ酸要求は症状や合併症により、また患者の年令
、性別、栄養状態、代ａ１酵素活性等様々な要因で変化
する。また病気の時期によっても異なり術直後あるいは
急性期に適したアミノ酸輸液がその後の回復期にも同様
に適するとは限らず、極端なアミノ酸インバランスが逆
に患者の回復を遅らせる結果にもなり得るのでアミノ酸
バランスを患者の病態、栄養状態を勘案してきめ細かく
管理する必要がある。また極端なアミノ酸インバランス
輸液を使用する治療から生じる血中アミノ酸インバラン
スに対してそれを補正可能なアミノ酸輸液は存在しない
ので積極的な治療を施すには危険が大きかった。

これらの問題は、単味のアミノ酸を用時に必要量だけ混
合して投与すれば解消するが、士数種に上るアミノ酸を
患者別にその都度処方することは実際上極めて困難であ
る。

本発明者は鋭意研究の結果、通常のアミノ酸輸液に含有
される約１８種のアミノ酸を分岐鎖必須アミノ酸、Ｌ−
リシンおよびＬ−スレオニンからなるグループ（Ａ）と
、含量アミノ酸、芳香族アミノ酸、塩基性アミノ酸およ
びＬ−スレオニンからなるグループ（Ｂ）と、その他の
非必須アミノ酸からなるグループ（Ｃ）の３つに分け、
各グループのアミノ酸を主成分とする組成物をつくり、
これら３種の組成物を適当な割合で混合することにより
種々の病態別アミノ酸輸液が簡単に得られることを知っ
た。

■０発明の目的 本発明は上記の知見に基づいて完成されたものであり、
投与時に適当な割合で混合することにより容易に所望の
病態別アミノ酸輸液を調製することができるアミノ酸輸
液用組成物を提供することにある。即ち、本発明によれ
ば下記の構成を有するアミノ酸輸液用組成物が提供され
る。

１）　非必須アミノ酸を含み、その含ａが全アミノＨｆ
ｆｉの９０Ｗ／Ｗ％以上であるアミノ酸輸液用組成物。

２）　下記アミノ酸組成を有する特許請求の範囲第１項
記載のアミノ酸輸液用組成物。

Ｌ−アルギニン　１０．５８〜３３．７４（ｗ／ｗ％）
Ｌ−ヒスチジン　　　０〜１２．６９ グ　　　リ　　　シ　　　ン　　　　　１．１６〜３１
．０２Ｌ　−セ　　　リ　　　ン　　　　　４．９４〜
１４．８１Ｌ　−ブ　　ロ　　リ　　ン　　　　　１．
０５〜２１．１５Ｌ−アラニン　　９．８８〜２９．６
３Ｌ−ロ　イ　シ　ン　　　　０〜８．４６Ｌ−トリプ
トファン　　　０〜１．５０し　−ブー　　ロ　　シ　
　ン　　　　　　　　０〜　１．００Ｌ−シスチンおよ
び／または Ｌ−システィン　　　　０〜３．ＯＯ Ｌ−アスパラギン酸　　　０〜７．８８Ｌ−グルタミン
酸　　０〜７．８８ し一オルニチン　　０〜３．５２ ■０発明の詳細な説明 本発明の組成物は非必須アミノ酸を主成分とし、該主成
分の金石が全アミノ［）の９０ｗ／ｗ％以上であるアミ
ノ酸輸液用組成物である。

本発明の組成物において、非必須アミノ酸はし−アルギ
ニン、し−ヒスチジン、グリシン、し−セリン、Ｌ−プ
ロリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ〜チロシン、
し−シスチン、し−システィン、し−アスパラギン酸、
し−グルタミン酸およびオルニチンを意味するがこれら
のアミノ酸を全て含む必要はない。これらのアミノ酸は
必須ではないがアミノ酸である蛋白合成原料あるいはエ
ネルギー源として重要であり、患者の栄養要求に応じて
投与することが必要である。また、体内においても他の
アミノ酸や糖と血清中の尿素とから合成されるので、こ
のアミノ酸の投与母を少なくして体内で合成させ、血清
中の尿素を涜賀させて腎の負担を軽減することができる
。従って腎不全の患者には上記アミノ酸の配合比率を低
めたアミノ酸輸液が高濃度の糖と共に投与される。

本発明の組成物におけるアミノ酸の配合割合は臨界的で
はないが次の配合比が好ましい。

し−アルギニン　１０．５８〜３３．７４（ｗ／ｗ％）
Ｌ−ヒスチジン　　　０〜１２．６９ グ　　　リ　　　シ　　　ン　　　　　７．７６〜３６
．２３−　セ　　　リ　　　ン　　　　　４．９４〜１
４１ＳＩＬ　−ブ　［１リ　　ン　　　　　１．０５〜
２１．１５Ｌ−アラニン　９．８８〜２９．６３ Ｌ　−ロ　　イ　　シ　　ン　　　　　　　　０〜８．
４６Ｌ−トリプトファン　　　０〜１．５０Ｌ−チロシ
ン　　　０〜１．００ Ｌ−シスチンおよび／または Ｌ−システィン　　　　０〜３．００ Ｌ−アスパラギンＭ　　　０〜７．８８し一グルタミン
酸　　０〜７．８８ し一オルニチン　　０〜３．５２ 本発明の組成物においては、後述するこれと組み合わせ
る二種類の組成物（Ａ）および（Ｂ）との関連性におい
て、組成物（Ａ）のＬ−ロイシンの溶解性の問題を回避
するため、また組成物（Ｂ）のし−トリプトファンの安
定性の問題点を回避するため、本来なら組成物（Ａ）お
よび（Ｂ）に含有寸べきこれらのアミノ酸を含有するこ
とができる。

いずれにしろ、本発明の組成物では、非必須アミノ酸の
倉出を全アミノ酸１の９０ｗ／ｗ％以上とすべぎであり
、総アミノ酸濃度は遊離アミノ酸とじ７３．０〜３６．
２３好ましくは５．０〜１０．Ｏ＊／ｖ％である。ｐｌ
＋は、製剤上特に制限はないが、生理的１）Ｈとかけ離
れた値は避け、また後述する組成物（八）および（８）
との混合後のｐｔ＋についても考慮して、ｐｌ＋６、Ｇ
〜８．０に調整するのが好ましい。

本発明の組成物（以下組成物（Ｃ）と称することがある
）それ自体でアミノ酸輸液とすることはできないが、次
に示す如く、他の二梗類のアミノ酸組成物（Ａ）および
（Ｂ）と適当な割合で混合することにより容易に各種の
病態別アミノ酸輸液を：ｌ！Ｊ製することができる。こ
こにアミノ酸組成物（Ａ）は分岐鎖必須アミノ酸、し−
リシン、およびＬ−スレオニンを主成分として所望によ
りさらにし一チロシン、し−アルギニンおよびし一ヒス
チジンの１種または２Ｆｔｉ以上を含有するアミノ酸水
溶液からなり、上記主成分が全アミノ酸量の９０Ｗ／Ｗ
％以上である。アミノ酸組成物（Ａ）は総アミノＩ！Ｉ
！１３Ｈ度は遊離アミノ酸として３．０〜１００１好ま
しくは５．０〜１０．Ｏ＊／ｗ％であり、ｐＨは溶解性
の面から７．０〜８．５に調整するのが望ましい。

アミノ酸組成物（８）は含量アミノ酸、芳香族アミノ酸
、塩基性アミノ酸およびＬ−スレオニンを含み、こ机ら
の含ごが全アミノ酸濃度の９０１１／Ｗ％以上である組
成物である。総アミノＭｍ度は遊離アミノ酸として３．
０〜１２．５ｗ／ｖ％、好ましくは５．０〜１０．　Ｏ
＊／ｖ％である。組成物（Ｂ）は安定性に欠けるＬ−ト
リプトファンを比較的多尽に含むのでｐＨは５．０〜６
．８に調整するのが安定性の面から望ましい。　上記ア
ミノ酸組成物（Ａ）および（Ｂ）は望ましくは下記の組
成を有する。

監旦１−ユ担− し−イソ０イシン　　１２．０８〜３６．２３（ｗ／ｗ
％）Ｌ−ロ　イ　シン　　１３．６５〜４０９４Ｌ　−
バ　　　リ　　　ン　　　　１３．２９　〜３９．８６
Ｌ　−リ　　　ジ　　　ン　　　　６．６５〜２６．５
８Ｌ−スレオニン　　４．２３〜１６．９０１−　チロ
シン　　　０〜１．００ し一アルギニン　　　０〜６．ＯＯ Ｌ〜ヒスチジン　　　０〜４．００ 紅丞ＪＬＩＬ Ｌ−メチオニン　　６．７５〜２５．２４（ｗ／ｗ％）
Ｌシスチンおよび／または し一システィン　　　　０〜３．００ Ｌ−フェニルアラニン１２．７５〜３８．２４Ｌ−トリ
プトファン　３．７５〜１４．２５Ｌ−チロシン　　０
．３８〜３．００ し一アルギニン　　　０〜１５．００ Ｌ−ヒスチジン　　４．５０〜１８．００Ｌ−ロイ　シ
ン　　　０〜１４．８５ し　−リ　　　シ　　　ン　　　　　　　０〜２３．９
８Ｌ−スレオニン０〜１８．０゜ アミノ酸組成物（＾）は主に分岐鎖アミノ酸およびＬ−
リシン、Ｌ−スレオニンを体外から供給することを目的
とした組成物であり、これに含有される分岐鎖アミノ酸
は肝臓以外の１１ムまたは組織においても代謝される特
徴を有するので外科的侵襲用など肝以外でのアミノ酸の
代謝を必要とする状態で投与することができ、また、肝
性脳症の原因とされる芳香族アミノ酸の脳内への取り込
みに際してこれと血液脳関門で拮抗することが知られて
いるため、肝性脳症の症状を低減させる目的で投与でき
る。

アミノ酸組成物（Ｂ）は、主に分岐鎖アミノ酸以外の必
須アミノ酸および体内で合成され難いアミノ酸を供給す
ることを目的とした組成物であり、これに含有される含
量アミノ酸および芳香族アミノ酸は、肝臓においてのみ
代謝され、肝機能低下時に多山に投与すると血中ｍ度が
高まり脳障害等の問題があるので、投与量を抑えるのが
望ましい。

上記アミノ酸組成物（Ａ）　、　（Ｂ）および（Ｃ）は
いずれもそれ単独で使用するには栄養学的に不充分であ
り、アミノ酸輸液として現在まで用いられたことがなく
、新規な組成物である。

上記アミノ酸組成物（Ａ）　、　（Ｂ）および（Ｃ）を
適当な比率で混合することにより多種多様なアミノ酸組
成が要求される病態別アミノ酸輸液を容易にＷ４賀する
ことができる。上記組成物は用時に混合して調剤したの
ち投与してもよく、また各組成物を所定ｍずつ混合する
ことのできる輸液ポンプを用いて配合しつつ投与しても
よい。各組成物のアミノ酸濃度は投与時の所要量の計算
を容易にするためほぼ揃っていることが望ましい。ただ
し組成物（Ａ）においては製剤上濃度を高めることが困
難となる場合があるため、このような場合組成物（Ｂ）
および（Ｃ）の濃度を高めて混合後のアミノ酸濃度を高
めてもよい。この場合も投与時の計算を容易にするため
整数比とするのが良い。

ｐＨは組成物（＾）においては、溶解性の面から７．０
〜８．５、組成物（８）においては、安定性の面で５．
０へ・６．８、組成物（Ｃ）においては、何れのＥＩＨ
もとり得るが６．０〜８．０が望ましい。

各組成物におけるアミノ酸は遊離型、ナトリウム、カル
シウム等の金属との塩、硫酸、塩酸等の鉱酸との塩、酢
酸、リンゴ酸などの有機酸との塩を使用することもでき
、またＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル−Ｌ−チ
ロシン）の形で使用することもできる。さらに、同一ま
たは異種のアミノ酸のジペプチド、トリペブヂド等ペプ
チドの形でも使用でき、この場合は、遊離アミノ酸に換
算して組成比を決めることが必要である。

本発明のアミノ酸輸液用組成物は従来公知のアミノ酸輸
液と同様にして製造される。また、従来の技術を利用し
て、糖あるいは糖アルコールあるいは脂肪等のカロリー
源あるいはビタミン、ミネラル等の有用物質を配合する
こともできる。この場合、組成物（Ａ）および（Ｃ）は
、還元糖を配合しても、メイラード反応を起こし難く、
着色を起こさないのでこの点においても有利である。

次に実施例および参考例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例　１ 下記表１のアミノ酸組成を有する本発明のアミノ酸輸液
用組成物（Ｃ）並びに参考例として組成物（＾）および
（Ｂ）を常法に従って調製した。

実施例　２ 下記表２のアミノ酸組成を有する本発明のアミノ酸輸液
用組成物（Ｃ）並びに参考例として組成物（Ａ）および
（Ｂ）を常法に従って調製した。

実施例　３ 下記表３のアミノ酸組成を有する本発明のアミノ酸輸液
用組成物（Ｃ）並びに参考例として組成物（Ａ）および
（Ｂ）を常法に従って調製した。

製剤例 実施例１で得られたアミノ酸輸液用組成物（Ａ）。

（Ｂ）および（Ｃ）を常法に従って種々の割合で配合し
てアミノ酸輸液製剤１〜４を調製した。各アミノ酸輸液
製剤におけるアミノ酸組成を表４に示す。

表　　　　　４ 上記製剤例における製剤１は組成物（Ａ）　、　（Ｂ）
および（Ｃ）を１：１：１の比率で混合したもので、分
岐鎖アミノ酸含右固が比較的高く、高アンモニア血症を
招きやすいグリシンの黴を比較的低く抑え、窒素源とし
て他の非必須アミノ酸を補ったものであり、術後患者、
その他アミノ酸代謝異常のない患者への投与に好適であ
る。

上記製剤２は、組成物（Ａ）　、　（Ｂ）および（Ｃ）
を１　：　　０．１：　　０．６の比率で混合したもの
で、肝以外で代謝される分岐鎖アミノ酸を費富に含み、
フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン含＆を
制限している。肝性脳症用のアミノ酸輸液として好適で
ある。基礎疾患である肝不全の回復を得れば組成物（Ｂ
）および（Ｃ）の比率を漸時増加して患者の肝機能、画
情アミノグラム等を勘案して脳障害の危険を回避しつつ
、患者の栄養状態を改善することができる。

上記製剤３は、組成物（＾）　、　（Ｂ）および（Ｃ）
を１：０．７：Ｏの比率で混合したもので、非必須アミ
ノ酸の含量を低め、血中尿素、アンモニアをアミノ酸合
成に再利用させるようにしたもので腎不全患者の投与に
適している。この種の患者においては合成能が低く、不
足しがちとされるヒスデシンを適母含有する。

上記製剤４は組成物（Ａ）　、　（Ｂ）および（Ｃ）を
１：Ｏ：３の比率で混合したもので、フェニルアラニン
、メヂオニンおよびトリプトファンを含有しておらず、
癌治療に有効である。アミノ酸インバランス輸液療法は
患者の栄養状態も悪化させるため治療期間が問題となり
、治療打切り後患者の栄養状態の速やかな改善が望まれ
るが、上記混合比を適当に変更することにより望ましい
組成のアミノ酸輸液を容易に得ることができる。

■０発明の具体的効果 本発明は非必須アミノ酸を含み、その含聞が全アミノ酸
量の９０ｗ／ｗ％以上であるアミノ酸輸液用組成物であ
る。

本発明の組成物は病態別アミノ酸液の配合量製剤として
有用である。

即ち、通常のアミノ酸輸液に含有される約１８種のアミ
ノ酸を、主として分岐鎖必須アミノ酸、Ｌ−リシンおよ
びし一スレオニンを含むグループ（Ａ）と、主として含
量アミノ酸、芳香族アミノ酸、塩基性アミノ酸およびし
一スレＡニンを含むグループ（Ｂ）と主としてその他の
非必須アミノ酸を含む本発明のグループ（Ｃ）の３つの
グループに分け、各グループのアミノ酸を主成分とする
組成物をつくり、これら３秤の組成物を適当なり１合で
混合することにより種々の病態別アミノ酸輸液が簡単に
得られる。例えばグループ（Ａ）の分岐鎖必須アミノ酸
は肝臓以外の臓器や組織でも代謝され、また、脳関門に
おいて、肝性脳症の原因とされる芳香族アミノ酸と拮抗
することが知られているため、術後あるいは、肝不全患
者等に対してはグループ（Ａ）の組成物の比率を高めた
アミノ酸輸液が投与される。グループ（Ｂ）の含量アミ
ノ酸および芳香族アミノ酸は血中潤度が高まると脳障害
等の中毒症状を起こし易く、肝不全患者等の肝機能の低
下した場合、あるいは肝機能が未熟な小児等に対しては
グループＣＢ）の組成物の比率を低めたアミノ酸輸液が
投与される。グループ（Ｃ）のアミノ酸は主とじて非必
須アミノ酸であり、その投与量を低めることにより血清
中の尿素をアミノ酸合成に潤賀させ、腎の負担を軽減す
ることができる。

従って腎不全の患者にはグループ（Ｃ）の組成物の比率
を低めたアミノ酸輸液が投与される。

特許出願人　　　テ　ル　モ　株　式　会　社、４ 代　　理　　人　　　　　弁理士　　　高　　木　　千
　　嘉　（外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）非必須アミノ酸を含み、その含量が全アミノ酸量の
   ９０ｗ／ｗ％以上であるアミノ酸輸液用組成物。 ２）下記アミノ酸組成を有する特許請求の範囲第１項記
   載のアミノ酸輸液用組成物。 Ｌ−アルギニン１０．５８〜３３．７４（ｗ／ｗ％）Ｌ
   −ヒスチジン０〜１２．６９ グリシン７．７６〜３１．０２ Ｌ−セリン４．９４〜１４．８１ Ｌ−プロリン７．０５〜２１．１５ Ｌ−アラニン９．８８〜２９．６３ Ｌ−ロイシン０〜８．４６ Ｌ−トリプトファン０〜１．５０ Ｌ−チロシン０〜１．００ Ｌ−シスチンおよび／または Ｌ−システイン０〜３．００ Ｌ−アスパラギン酸０〜７．８８ Ｌ−グルタミン酸０〜７．８８ Ｌ−オルニチン０〜３．５２