JPS6330412A - アミノ酸輸液用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■１発明の￥Ｔ景 ＜１＞技術分野 本発明は新規なアミノ酸輸液用組成物に関する。

さらに詳しくは本発明は含量アミノ酸、芳香族アミノ酸
、塩基性アミノ酸およびし一スレオニンを含有するアミ
ノ酸水溶液からなり、これらの成分の総合ｍが全アミノ
１ｆｆｉの９０ｗ／ｗ％以上であるアミノ酸輸液用組成
物に！′３２Ｉする。

（２）　　先行技術およびその問題点 従来、アミノ酸輸液としては、１９４４年にローズが決
定した必須アミノ酸必要ｍに基づくもの、１９５１年Ｆ
＾０特別委員会報告に基づくもの、１９６５年Ｆ八〇／
へ４Ｈｏ共同委員会報告に基づく人乳または全卵アミノ
酸組成によるもの等、叶康人の栄養学に基づく組成が用
いられている。

一方、最遅のアミノ酸代謝に関する研究の進歩により各
種の病態のアミノ酸代謝異常の解明が准み、これらの病
態に適した組成のアミノ酸溶液の開発がなされ、術後、
腎不全、肝不全等の患者への使用を目的とした病態別ア
ミノ酸輸液製剤が市販されるようになった。即ち、特に
肝臓以外で代謝される分岐鎖アミノ酸に注目し、その配
合比を高めることにより術後等における栄養効果を高め
た組成が用いられている。また、特定の疾患の治療用と
しては分岐鎖アミノ酸の含有量を増し、し−メチオニン
、Ｌ−７エニルアラニン、Ｌ−トリプトファンの含有ｍ
を制限することにより肝性脳症の治療に用いられるフィ
ッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）らの組成物、血中の尿素やア
ンモニアをアミノ酸合成に再利用させるため必須アミノ
酸のみあるいはこれにＬ〜アルギニン、し−ヒスチジン
、Ｌ−チロシン等を加えたのみの腎不全用の組成物があ
る。また患者の年令によるアミノ酸代謝の違いを考慮し
、合成能の低いアミノ酸を増加寸しめたガージミ（Ｇｈ
ａｄｉｍｉ）の組成物や８ＩＩｌｌ胞の栄Ｙ！要求に着
目し、Ｌ−フェニルアラニン、し−チロシン、Ｌ−メチ
オニン等を制限するなどアミノ酸インバランスに・より
癌細胞の増殖を抑える試みもなされている。これら従来
のアミノ酸輸液は単一組成からなるが、同一の疾患であ
っても、そのアミノ酸要求は症状や合併症により、また
患者の年令、性別、栄養状態、代謝酵素活性等様々な要
因で変化する。また病気の時期によっても異なり術直後
あるいは急性期に適したアミノ酸輸液がその後の回復期
にも同様に適するとは限らず、極端なアミノ酸インバラ
ンスが逆に患者の回復を遅らせる結果にもなり得るので
アミノ酸バランスを患者の病態、栄養状態を勘案してき
め細かく管理する必要がある。また極端なアミノ酸イン
バランス輸液を使用する治療から生じる血中アミノ酸イ
ンバランスに対してそれを補正可能なアミノ酸輸液は存
在しないので積極的な治療を施すには危険が大きかった
。

これらの問題は、単味のアミノ酸を用時に必要量だけ混
合して投与すれば解消するが、十数種に上るアミノ酸を
患者別にその９５度処方することは実際上極めて困難で
ある。

本発明者は鋭意研究の結果、通常のアミノ酸輸液に含有
される約１８種のアミノ酸を分岐鎖必須アミノ酸、Ｌ−
リシンおよびし一スレオニンからなるグループ（Ａ）と
、含量アミノ酸、芳香族アミノ酸、塩基性アミノ酸およ
びし一スレオニンからなるグループ（Ｂ）と、その他の
非必須アミノ酸からなるグループ（Ｃ）の３つに分け、
各グループのアミノ酸を主成分とする組成物をつくり、
これら３種の組成物を適当な割合で混合することにより
種々の病態別アミノ酸輸液が筒単に得られることを知っ
た。

■０発明の目的 本発明は上記の知見に基づいて完成されたものであり、
投与時に適当な割合で混合することにより容易に所望の
病態別アミノ酸輸液を調製することができるアミノ酸輸
液用組成物を提供することにある。

即ち、本発明によれば下記の構成を有するアミノ酸輸液
用組成物が提供される。

１）　下記組成のアミノ酸を含み、これらの成分の総含
量が全７ミノＶＡＮの９０ｗ／ｗ％以上であるアミノ酸
輸液用組成物。

含量アミノＩＩ　　　　６．７５〜２３．２４（ｗ／ｗ
％以下同じ） 芳香族アミノ酸　　　１６．８８〜５２．４９塩基性ア
ミノＭ４．５〜５６．９８ し一スレオニン　　　　　０〜１８．００２）　下記ア
ミノ酸組成を有する特許請求の範囲第１項記載のアミノ
酸輸液用組成物。

Ｌ−メチオニン　　６．７５〜２５．２４（ｗ／ｗ％）
Ｌ−シスチンおよび／または Ｌ−システィン　　　　０〜３．００ Ｌ−フェニルアラニン１２．７５〜３８．２４Ｌ−トリ
プトファン　３．７５〜１４．２５Ｌ−チロシン　０．
３８〜３．ＯＯ し一アルギニン　　　０〜１５．００ Ｌ−ヒスチジン　　４．５０〜１８．００し＝ロイ　シ
ン　　　０〜１４．８５ Ｌ　−リ　　　シ　　　ン　　　　　　　０〜２３．９
８Ｌ−スレオニン　　　０〜１８．００ ■６発明の詳細な説明 本発明の組成物は含量アミノ酸、芳香族アミノ酸、塩基
性アミノ酸およびし一スレオニンを含みその含Ｍが全ア
ミノｌ１１０！ｌの９０ｗ／ｗ％以上であるアミノ酸輸
液用組成物であり、分岐鎖アミノ酸以外の必須アミノ酸
及び体内で合成され難い、所謂率必須アミノ酸を供給す
るものである。

ここで含量アミノ酸とは、し−メチオニン、し−シスチ
ンおよびＬ−システインのことであるが、Ｌ−シスチン
、Ｌ−システィンは、し−メチオニンから合成されるの
で必ずしも含まれる必要はない。また、芳香族アミノ酸
とは、し−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファンおよ
びＬ−チロシンのことであるが、し−チロシンはし一ト
リプトファンで代替することもできる。また、塩基性ア
ミノ酸とは、Ｌ−アルギニン、し−ヒスチジンおよびＬ
−リシンのことであるが、Ｌ−ヒスチジン以外は必ずし
も含まれる必要はない。

ここで含量アミノ！Ｓ！！および芳香族アミノ酸は肝臓
においてのみ代謝され、肝機能低下時に多山に投与する
と、血中１度が高まり脳障害等の問題があるので、投与
ｍを抑えるのが望ましい。

本発明の組成物には、さらに必須アミノ酸であり、血中
プールも大きく所要ｍも高いし一スレオニンが主成分と
して含有され、さらに、所望によりＬ−０イシン等を含
有することができるが、主成分を仝アミノＭｆｆｉの９
０冑／Ｗ％以上とすることが必要であり、総アミノｍｓ
度は遊離アミノ酸として３．０〜１２．５ｗ／ｖ％好ま
しくは５．０〜１０Ｗ／Ｖ％である。本発明の組成物は
安定性に欠けるＬ−トリプトファンを比較的長命に含む
ので、１１８は５．０〜６．８に調整するのが安定性の
面から望ましい。

本発明の組成物におけるアミノ酸の配合割合は臨界的で
はないが、次の配合比が好ましい。

し−メチオニン　　６，１５〜２５．２４（ｗ／ｗ％）
Ｌ−シスチンおよび／または Ｌ−システイン　　　　０〜３．０Ｏ Ｌ−フェニルアラニン１２．７５〜３８．２４Ｌ−トリ
プトファン　３．７５〜１４．２５Ｌ−チロシン　　０
．３８〜３．０Ｏ Ｌ−アルギニン　　　０〜１５．００ Ｌ−ヒスチジン　　４６５０〜１８．００Ｌ−ロイ　シ
ン　　　０〜１４．８５ し　−リ　　　シ　　　ン　　　　　　　０〜２３．９
８し一スレオニン　　　０〜１８．００ 本発明の組成物（以下組成物（８）と称することがある
）それ自体でアミノ酸輸液とすることはできないが、次
に示す如く、他のアミノ酸組成物（＾）および（Ｃ）と
適当な割合で混合することにより容易に各種の病態別ア
ミノ酸輸液を調製することができる。ここにアミノ酸組
成物（Ａ）は分岐鎖必須アミノ酸、し−リシン、および
し−スレオニンを主成分として所望によりさらにＬ−チ
ロシン、し−アルギニンおよびＬ−ヒスチジンの１種ま
　たは２種以上を含有するアミノ酸水溶液からなり、上
記主成分が全アミノ酸量の９０ｗ／ｗ％以上である。

アミノ酸組成物（Ｃ）は非必須アミノ酸を主成分として
、上記主成分が仝アミノＭｆｆｉの９０ｗ／ｗ％以上の
アミノ酸水溶液である。

上記アミノ酸組成物（Ａ）および（Ｃ）は望ましくは下
記の組成物を有する。

１濾〕−」剣− Ｌ　−イ’）ロイシン１２．０８〜３６．２３　（ｗ／
ｗ％＞Ｌ−ロイ　シン　　１３．６５〜４０．９４Ｌ　
−バ　　　リ　　　ン　　　　１３．２９　〜３９．８
６し　〜　リ　　　シ　　　ン　　　　　６．６５〜２
６．５８Ｌ−スレオニン　　４．２３〜１６．９０Ｌ−
チロシン　　　０〜１．０Ｏ Ｌ−アルギニン　　　０〜６．００ Ｌ−ヒスチジン　　　○〜４．ＯＯ 粧羞」−」」− し−アルギニン　　１０．５８〜３３．７４　（ｗ／育
％）Ｌ−ヒスチジン　　　０〜１２．６９ グ　　　リ　　　シ　　　ン　　　　　７．７６〜３６
．２３−　セ　　　リ　　　ン　　　　　４．９４〜１
４．８１Ｌ　−ブ　　ロ　　リ　　ン　　　　　７，０
５〜２１１５Ｌ−アラニン　　９，８８〜２９．６３し
一ロイ　シン　　　０〜８．４６ Ｌ−トリプトファン　　　０〜１．５０Ｌ−チロシン　
　　０〜１．００ Ｌ−シスチンおよび／または Ｌ−システィン　　　　０〜３．０Ｏ Ｌ−アスパラギン酸　　　０〜１．８８し一グルタミン
Ｍ０〜７．８８ Ｌ−オルニチン　　０〜３．５２ アミノ酸組成物（＾）は主に分岐鎖アミノ酸およびし一
リシン、Ｌ−スレオニンを供給するものであり、これに
含有される分岐鎖必須アミノ酸は肝臓以外の臓器または
組織においても代謝される特徴を有するので肝不全等肝
機能が低下し肝以外でのアミノ酸の代謝を必要とする患
者へ投与することができ、また、肝性脳症の原因とされ
る芳香族アミノ酸の脳内への取り込みに際して、これと
血液脳関門で拮抗することが知られているため、肝性脳
症の症状を低減する目的でも投与できる。

アミノ酸組成物（Ｃ）に主成分として含有されるナミノ
酸は非必須アミノ酸であるがタンパク合成原料あるいは
エネルギー源として重要であり、患者の栄養要求に応じ
て投与することが必要である。

また、体内においても他のアミノ酸や糖と血清中の尿素
とから合成されるのでこのアミノ酸の投与量を少なくし
て体内で合成さけ、血清中の尿素を消費させて腎の負担
を軽減することができる。従って腎不全の患者には組成
物（Ｃ）の配合比率を低めたアミノ酸輸液が高濃度の糖
と共に投与される。

上記アミノ酸組成物（Ａ）　、　（Ｂ）および（Ｃ）を
適当な比率で混合することにより多柱多様なアミノ酸組
成が要求される病態別アミノ酸輸液を容易に調製するこ
とができる。上記組成物は用時に混合して調剤したのち
投与してもよく、また各組成物を所定量ずつ混合するこ
とのできる輸液ポンプを用いて配合しつつ投与してもよ
い。各組成物のアミノ酸濃度は投与時の所要量の計算を
容易にするためほぼ揃っていることが望ましい。ただし
組成物（Ａ）においては製剤上濃度を高めることが困難
となる場合があるため、このような場合組成物（Ｂ）お
よび（Ｃ）の濃度を高めて混合後のアミノ酸Ｓ度を高め
てもよい。この場合も投与時の計算を容易にするため整
数比とするのが良い。

ｐＨは組成物（Ａ）においては、溶解性の面から７．０
〜８．５、組成物（Ｂ）においては、安定性の面で５．
０〜６．８、組成物（Ｃ）においては、何れのｐＨもと
り得るが６．０〜８．０が望ましい。

各組成物におけるアミノ酸は遊離型、ナトリウム、カル
シウム等の金属との塩、硫酸、塩酸等の鉱酸との塩、酢
酸、リンゴ酸などの有機酸との塩を使用することもでき
、またＮ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル−し−チ
ロシン）の形で使用することもできる。さらに、同一ま
たは異種のアミノ酸のジペプチド、トリペプチド等ペプ
チドの形でも使用でき、この場合は、遊離アミノ酸に換
算して組成比を決めることが必要である。

本発明のアミノ酸輸液用組成物は従来公知のアミノ酸輸
液と同様にして製造される。また、従来の技術を利用し
て、糖あるいは糖アルコールあるいは脂肪等のカロリー
源あるいはビタミン、ミネラル等の有用物質を配合する
こともできる。この場合、組成物（Ａ）および（Ｃ）は
、還元糖を配合しても、メイラード反応を起こし難く、
着色を起こさないのでこの点においても有利である。

次に実施例および参考例を示して本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例　１ 下記表１のアミノ酸組成を有する本発明のアミノ酸輸液
用組成物（Ｂ）並びに参考例として組成物（＾）および
（Ｃ）を常法に従って調製した。

実施例　２ 下記表２のアミノ酸組成を有する本発明のアミノ酸輸液
用組成物（Ｂ）並びに参考例として組成物（＾）および
（Ｃ）を常法に従って調製した。

実７ｉＯｉ例　　３ 下記表３のアミノ酸組成を有する本発明のアミノ酸輸液
用組成物（８）並びに参考例として組成物（八）および
（Ｃ）を常法に従って調製した。

製　　剤　　例 実施例１で得られたアミノ酸輸液用組成物（＾）。

（Ｂ）および（Ｃ）を常法に従って種々の割合で配合し
てアミノ酸輸液製剤１〜４をＩ’Ｘｌした。各アミノ酸
輸液製剤におけるアミノ酸組成を表４に示す。

表　　　　　４ 上記製剤例における製剤１は組成物（Ａ）　、　（Ｂ）
および（Ｃ）を１＝１：１の比率で混合したもので、分
岐鎖アミノ酸組成吊が比較的高く、高アンモニア血症を
招きやすいグリシンの予を比較的低く抑え、窒素源とし
て他の、非必須アミノ酸を補ったものであり、術後患者
、その他アミノ酸代謝異常のない患者への投与に好適で
ある。

上記製剤２は、組成物（Ａ）　、　（８）および（Ｃ）
を１：　　０．１：　　０．６の比率で混合したもので
、肝以外で代謝される分岐鎖アミノ酸を豊富に含み、フ
ェニルアラニン、メヂオニン、トリプトファン含量を制
限している。肝性脳症用のアミノ酸輸液として好適であ
る。基礎疾患である肝不全の回復を得れば組成物（Ｂ）
および（Ｃ）の比率を漸時増加して患者の肝ｆ！能、血
清アミノグラム等を勘案して脳障で丁の危険を回避しつ
つ、患者の栄養状態を改善することができる。

上記製剤３は、組成物（Ａ）　、　（Ｂ）および（Ｃ）
を１：０．７：Ｏの比率で混合したもので、非必須アミ
ノ酸の含ｍを低め、血中尿素、アンモニアをアミノ酸合
成に再利用さけるようにしたもので腎不全患者の投与°
に適している。この種の＠者においては合成能が低く、
不足しがちとされるヒスチジンを適量含有されている。

上記製剤４は組成物（＾）　、　（Ｂ）および（Ｃ）を
１：０：３の比率で混合したもので、フェニルアラニン
、メチオニンおよびトリプトファンを含有しておらず、
癌治療に有効である。アミノ酸インバランス輸液療法は
患者の栄養状態も悪化さＵるため治療期間が問題となり
、治療打切り後患者の栄養状態の速やかな改善が望まれ
るが、上記混合比を適当に変更することにより望ましい
組成のアミノ酸輸液を容易に得ることができる。

■０発明の具体的効果 本発明は含量アミノ酸、芳香族アミノ酸、塩基性アミノ
酸およびＬ−スレオニンを含有するアミノ酸水溶液から
なり、上記主成分が全アミノｖｍの９０ｗ／ｗ％以上で
あるアミノ酸輸液用組成物である。本発明の組成物は病
態別アミノ酸輸液の混合予製剤として有用である。

すなわち、通常のアミノ酸輸液に含有される約１８種の
アミノ酸を主として分岐鎖必須アミノ酸、し−リシンお
よび［−一スレオニンを含むグループ（Ａ）と、主とし
て含量アミノ酸、芳香族アミノ酸、塩基性アミノ酸およ
びし一スレオニン等からなる本発明のグループ（８）と
、主としてその他の非必須アミノ酸からなるグループ（
Ｃ）の３つのグループに分け、各グループのアミノ酸を
主成分とする組成物をつくり、これら３種の組成物を適
当な割合で混合することにより種々の病態別アミノ酸輸
液が命中に得られる。例えばグループ（Ａ）の分岐鎖必
須アミノ酸は肝臓以外の臓器や組織でも代謝され、また
、脳関門において肝性脳症の原因どされる芳香族アミノ
酸と拮抗することが知られているため、術後あるいは肝
不全患者等に対しては、グループ（Ａ）の組成物の比率
を高めたアミノ酸輸液が投与される。グループ（Ｂ）の
含量アミノ酸および芳香族アミノ酸は血中濃度が高まる
と脳障害等の中毒症状を起こし易く、肝不全患者等の肝
機能が低下した場合、あるいは肝機能が未熟な小児等に
対してはグループ（Ｂ）の組成物の比率を低めたアミノ
酸輸液が投与される。グループ（Ｃ）のアミノ酸は主と
して非必須アミノ酸であり、その投与復を低めることに
より血清中の尿素をアミノ酸合成に消費させ、腎の負担
を軽減することかできる。従って腎不全の患者にはグル
ープ（Ｃ）の組成物の比率を低めたアミノ酸輸液が投与
される。

特許出願人　　　テ　ル　モ　株　式　会　社外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記組成のアミノ酸を含み、これらの成分の総含量
   が全アミノ酸量の９０ｗ／ｗ％以上であるアミノ酸輸液
   用組成物。 含量アミノ酸６．７５〜２３．２４（ｗ／ｗ％以下同じ
   ） 芳香族アミノ酸１６．８８〜５２．４９ 塩基性アミノ酸４．５〜５６．９８ Ｌ−スレオニン０〜１８．００ ２）下記アミノ酸組成を有する特許請求の範囲第１項記
   載のアミノ酸輸液用組成物。 Ｌ−メチオニン６．７５〜２５．２４（ｗ／ｗ％）Ｌ−
   シスチンおよび／または Ｌ−システイン０〜３．００ Ｌ−フェニルアラニン１２．７５〜３８．２４Ｌ−トリ
   プトファン３．７５〜１４．２５ Ｌ−チロシン０．３８〜３．００ Ｌ−アルギニン０〜１５．００ Ｌ−ヒスチジン４．５０〜１８．００ Ｌ−ロイシン０〜１４．８５ Ｌ−リシン０〜２３．９８ Ｌ−スレオニン０〜１８．００