JPH0328403B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアミノ酸輸液に関する。 蛋白質は生体細胞の主要構成成分であり、その
基本構成物質がアミノ酸である。生体は体蛋白質
の合成と分解とを繰り返す動的状態にあり、その
窒素平衡を維持するためには外界から蛋白質又は
その構成物質であるアミノ酸を摂取する必要があ
る。従つて、消化器疾患その他の原因で食餌等の
栄養源を経口摂取できないか又は困難な場合非経
口的にアミノ酸等の栄養源を補給して栄養管理及
び窒素平衡の維持を行なわねばならない。 現在、上記観点から各種のアミノ酸輸液が開発
市販されている。之等をその基本組成により大別
すれば次の四種に分類される。 Vuj−Ｎ処方 （1946年） FAO処方 （1957年） FAO／WHO処方（1960年） ヒト血清蛋白組成比（1970年） 即ち、現在市販のアミノ酸輸液はいずれも人
乳、全卵等の経口栄養源のアミノ酸組成を模した
ものであるか又は正常ヒト血漿中のアミノ酸組成
を基礎としている。しかして近年、之等公知のア
ミノ酸輸液の投与によつては尚充分な栄養管理が
行ない得ない症例が種々報告されるに至つた。即
ち、例えば、新生児、乳児、又は小児のように肝
臓が充分に成熟しておらず、肝機能が未熟な患者
や成人といえども術後早期等の侵襲下患者等の場
合、公知のアミノ酸輸液の投与では充分な栄養補
給が行ない得ず、体力維持改善等のアミノ酸輸液
本来の効果を奏し得ないことが認められた。 之等は特に肝機能の未熟さ又は低下による物質
代謝関連酵素の活性低下に基づくものとされ、特
に上記酵素のうちフエニルアラニンハイドロキシ
ラーゼ（phenylalanine hydroxylase）、シスタ
チオナーゼ（cystathionase）、チロシントランス
アミナーゼ（tyrosinetransaminase）等の活性の
低下により、肝臓でのアミノ酸代謝は阻害され、
新生児、幼若乳児等ではフエニルケトン尿症、高
チロシン血症、過メチオニン血症等により脳障害
や成長障害を誘発し、公知のアミノ酸輸液の投与
ではその危険性が大きいと云われている。 本発明の目的は経口的に栄養源を摂取すること
ができないか又は困難な患者に蛋白源（栄養源）
を補給して栄養管理及び窒素平衡の維持を行ない
得るアミノ酸輸液を提供することにある。 殊に、本発明は肝機能が未熟な又は肝機能が低
下している患者に対して何らの障害等の有害作用
を惹起するおそれもなく、上記栄養補給を行ない
得るアミノ酸輸液を提供するものである。 上記目的は遊離アミノ酸として下記の組成範囲
を有するアミノ酸輸液により達成される。 即ち本発明は、遊離アミノ酸として下記の組成
範囲を有し、

【表】 且つ、 (1) Ｌ−チロシンとＬ−フエニルアラニンとの重
量比が１対12〜17の範囲にあり、 (2) Ｌ−システインとＬ−メチオニンとの重量比
が１対2.0〜3.1の範囲にあり、 (3) Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バ
リンから成る分枝アミノ酸が全アミノ酸の26〜
34重量％の範囲にあり、 (4) 非必須アミノ酸と必須アミノ酸との重量比が
１対1.2〜1.7の範囲にあり、更に (5) Ｌ−リジンが全アミノ酸の9.5重量％以上含
有されることを特徴とするアミノ酸輸液に係
る。 上記組成の本発明アミノ酸輸液は殊に下記(1)〜
(6)の点において特長付けられ、この特長に基づい
て特に新生児、乳児、小児、老人、術後早期の成
人等の肝機能が未熟若しくは低下している患者に
対して充分な栄養補給効果を奏し、之等患者の血
漿アミノ酸パターンを是正し、しかも公知のアミ
ノ酸輸液に見られる如き脳障害や成長障害等の惹
起されるおそれを完全に回避し、所望の栄養管理
を可能とするものである。 (1) Ｌ−チロシンとＬ−フエニルアラニンとの関
連において、前者と後者との重量比が１対12〜
17の範囲にあり、Ｌ−チロシンの相対重量を少
なく、Ｌ−フエニルアラニンのそれを多くした
こと。 (2) Ｌ−システインとＬ−メチオニンとの関連に
おいて、前者と後者との重量比が１対2.0〜3.1
の範囲にあり、Ｌ−システインの相対重量を少
なく、Ｌ−メチオニンのそれを多くしたこと。 (3) 分枝アミノ酸（Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイ
シン及びＬ−パリン）の配合量を、全アミノ酸
の26〜34重量％と多くしたこと。 (4) 非必須アミノ酸と必須アミノ酸（即ち、Ｌ−
イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ
−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトフア
ン、Ｌ−メチオニン及びＬ−フエニルアラニ
ン）との重量比が１対1.2〜1.7の範囲にあり、
必須アミノ酸を非必須アミノ酸に対して比較的
多くしたこと。 (5) Ｌ−リジンの配合量を、全アミノ酸の9.5重
量％以上と多くしたこと。 (6) アスパラギン酸とグルタミン酸との配合量を
相対的に減少させたこと。 即ち、本発明のアミノ酸輸液は上記(1)の点に基
づいて、フエニルアラニンハイドロキシラーゼ活
性が低下している患者に投与しても、フエニルア
ラニンが相対的に過剰となることなく、又チロシ
ンの不足傾向も生じない。又、上記チロシン配合
量はチロシントランスアミナーゼ活性低下患者に
対しても高チロシン血症等を発現するおそれのな
い適正範囲に決定されている。上記(2)の点の採用
に基づいて、シスタチオナーゼ活性低下患者への
投与によつてもメチオニン過剰及びシスチン不足
を生じるおそれがない。上記(3)の点の採用によつ
て、筋肉又は腎組識で之等分枝アミノ酸が充分に
利用でき、体内窒素平衡を維持し得る。上記(4)の
点より、体内で合成されない必須アミノ酸が充分
に補給される。又、上記(5)の点の採用により、乳
幼児、老人、病中病後、回復期などの細胞増殖が
盛んな場合に要求される多量のリジンを充分に補
給できうる。更に上記(6)の点の採用によつて、細
胞膜透過性の比較的悪いアミノ酸の体内貯溜のお
それを回避できる。 このように本発明のアミノ酸輸液は従来公知の
アミノ酸輸液とは異なる新しい組成を有すること
によつて、殊に肝機能低下等及びこれにより物質
代謝関連酵素活性が低下している患者に対して極
めて有効に利用でき、所望の優れた効果を奏し得
るものである。 本発明のアミノ酸輸液を構成する各アミノ酸は
純粋結晶状アミノ酸であるのが好ましく、之等は
通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが特に遊
離形態である必要はなく、薬理学的に許容される
金属塩例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等、鉱
酸塩例えば、塩酸塩、硫酸塩等、有機酸塩例え
ば、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の形態で、又
は生体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変換さ
れるエステルの形態で用いることもできる。之等
塩及びエステルとしては例えば、Ｌ−リジン塩酸
塩、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、
Ｌ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩−
水和物、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−シス
テインメチルエステル、Ｌ−システインエチルエ
ステル、Ｌ−メチオンニンメチルエステル、Ｌ−
メチオニンエチルエステル等を挙げることができ
る。 又、上記アミノ酸はその一部又は全部をＮ−ア
シル誘導体、例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプ
トフアン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−
アセチル−Ｌ−プロリン等の形態で用いてもよ
く、之等は得られるアミノ酸輸液に還元糖を配合
する場合等に見られるメイラード反応による褐変
現象を有利に抑制できる。 更に上記アミノ酸は二種のアミノ酸の塩例え
ば、Ｌ−アルギニンＬ−グルタミン酸塩、Ｌ−リ
ジン、Ｌ−アスパラギン酸塩等あるいは同種又は
異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド
の形態、例えば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、
Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−
Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等
としても利用することができ、又Ｌ−システイン
はその一部又は全部をＬ−シスチンに代替使用す
ることができる。 本発明のアミノ酸輸液は上記各種形態のアミノ
酸又はその誘導体を遊離アミノ酸として上述した
特定範囲となるように配合することにより調製さ
れる。 その調製方法は通常のアミノ酸輸液のそれらと
実質的に異ならず、例えば代表的には注射用蒸留
水等に上記アミノ酸又はその誘導体を混合溶解
し、必要に応じて安定化剤（例えば、亜硫酸ナト
リウム、亜硫酸水素ナトリウム，ピロ亜硫酸ナト
リウム，チオ硫酸ナトリウム等）、PH調節剤
（例えば、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン
酸又は水酸化ナトリウム等）及びその他の添加剤
を加え、得られる水溶液を加熱滅菌又は無菌過
等により無菌化する方法によればよい。 斯して調製される本発明のアミノ酸輸液のPH
は4.0〜7.0で好ましくは5.5〜7.0であり、アミノ
酸濃度としては２〜15重量％、好ましくは３〜12
重量％である。 本発明において、総アミノ酸濃度10％のものを
製造する場合、各アミノ酸の濃度は以下の範囲と
なる様にする。

【表】

【表】 上記本発明アミノ酸輸液の使用又は調製に当つ
ては投与するアミノ酸の利用率を倍加し、之等ア
ミノ酸の生体内での蛋白への合成を助け、エネル
ギー減としての消費を抑制するために例えば、グ
ルコース，フルクトース，キシリトール，ソルビ
トール，マルトース等の糖質を添加配合すること
もでき、之等糖質以外にも通常この種のアミノ酸
輸液に添加配合できることが知られている各種成
分例えば、脂質、ビタミン類、電解質、微量元素
等を任意に添加配合することができる。 上記脂質としては例えば、大豆油、綿実油、ゴ
マ油、卵黄レシチン、大豆レシチン等を、ビタミ
ン類としてはビタミンＡ，ビタミンＢ，ビタミン
B₂，ビタミンB₆，ニコチン酸、パントテン酸、
ビタミンＣ，ビタミンＤ，ビタミンＥ，ビオチ
ン、葉酸等を、電解質としては塩化ナトリウム、
酢酸ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウ
ム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、リン酸
二カリウム，リン酸一ナトリウム等を、及び微量
元素としては鉄、亜鉛、マンガン、銅、ヨウ素、
コバルト等を夫々挙げることができる。 本発明のアミノ酸輸液は無菌水溶液の形態に調
製され、末梢静脈内又は中心静脈内等の経静脈内
投与によつて投与され、又、経腸投与によつても
よく、所期の優れた栄養補給効果を奏し得る。 上記本発明アミノ酸輸液の投与量は通常のアミ
ノ酸輸液のそれと同様にすればよく、一般には１
日成人１人当り約50〜4000ml、好ましくは約100
〜2000mlを目安としてこれを投与すべき患者の病
理状態、栄養状態、年令、体重等に応じて適宜に
増減させることができる。 以下、本発明アミノ酸輸液の代表例につきそれ
らの製造例を挙げる。 製造例 １

【表】 上記組成となる量の各アミノ酸純結晶を注射用
蒸留水に添加し、攪拌溶解した後、安定化剤とし
て亜硫酸水素ナトリウム0.3gを加え、PH調節剤
として酢酸を用いPHを約6.5にした。次いで得ら
れたアミノ酸水溶液を無菌過し、輸液容器に充
填し、窒素置換後容器を閉塞し、これをオートク
レーブ中110℃下に40分間減菌処理して本発明の
アミノ酸輸液（総アミノ酸濃度10重量％）を得
る。 製造例 ２

【表】

【表】 製造例１においてPH調節剤として酢酸の代り
にリンゴ酸を用いた他は製造例１と同様にして上
記組成の本発明アミノ酸輸液（総アミノ酸濃度10
重量％）を得る。 製造例 ３

【表】 製造例１においてPH調節剤として酢酸の代りに
クエン酸を用いた他は製造例１と同様にして上記
組成の本発明アミノ酸輸液（総アミノ酸濃度10重
量％）を得る。 製造例 ４

【表】 製造例１と同様にして上記組成の本発明アミノ
酸輸液（総アミノ酸濃度10重量％）を得る。 製造例 ５

【表】

【表】 製造例１においてPH調節剤として酢酸の代り
に水酸化ナトリウムを用いた他は製造例１と同様
にして上記組成の本発明アミノ酸輸液（総アミノ
酸濃度10重量％）を得る。 製造例 ６

【表】 製造例１においてPH調節剤として酢酸の代り
に水酸化ナトリウムを用いた他は製造例１と同様
にして上記組成の本発明アミノ酸輸液（総アミノ
酸濃度３重量％）を得る。 以下、上記各製造例で調製した本発明のアミノ
酸輸液を例にとり、これを動物実験に供した結果
につき詳述する。 試験例 １ 体重約180gのウイスター系雄性ラツトを用い、
一夜絶食後ペントバルビタール麻酔下に腹部正中
線を切開し、８分間の腹腔内攪拌術を加えた後30
分間空気曝露して閉腹し手術侵襲モデルとした。
その後右外頚静脈にシリコンチユーブを挿入して
被験アミノ酸輸液（製造例１の本発明アミノ酸輸
液又は比較対照液としてFAO／WHO 処方の市
販アミノ酸輸液（「プロテアミン12」、田辺製薬(株)
製）と50％グリコース液、ビタミン、電解質、の
混合液の連続注入を開始し、７日間にわたり無拘
束下で高カロリー輸液を行ない、体重変化及び窒
素出納について本発明アミノ酸輸液と市販アミノ
酸輸液を比較した。 ラツトは１群７匹を用い、両群ともに栄養輸液
の投与液量は270ml／Kg／day、投与窒素量は
1.6g／Kg／day、投与グルコース量は57.5g／Kg／
dayとした。輸液投与開始後７日目の本発明アミ
ノ酸輸液群の体重増加率は市販のアミノ酸輸液群
に比し、有意（Ｐ＜0.001）に大きく、７日間の
累積窒素出納も本発明のアミノ酸輸液群が高値で
あつた。７日間の体重変化及び累積窒素出納をそ
れぞれ表１及び表２に示した。

【表】

【表】 試験例 ２ 体重約200gの健康なウイスター系雄性ラツト
に麻酔下、シリコンラバーカテーテルを頚静脈か
ら上大静脈内に挿入留置して代謝ケージに戻した
後、直ちに製造例２に記載の本発明アミノ酸輸液
を含む高カロリー輸液（１日の注入量50ml中に製
造例２に記載のアミノ酸輸液を12.7ml、グルコー
スを10g及びビタミン、ミネラルを含む）を無拘
束下で７日間連続注入した。但し、注入１日目は
１／２濃度の輸液を注入した。 対照群には市販アミノ酸輸液（「モリプロン
Ｆ」、森下製薬(株)製）を含む高カロリー輸液（１
日の注入量50ml中にアミノ酸を本発明のアミノ酸
輸液と等窒素量、グリコースを10g及びビタミ
ン、ミネラルを含む）を本発明アミノ酸輸液群と
同一条件で注入した。 その結果、下記表３に示すように本発明アミノ
酸輸液群の体重増加量及び窒素出納は市販アミノ
酸輸液群より優れていることが明らかになつた。 また注入期間中尿中に排泄されたアミノ酸量は
両群とも少なく、注入されたアミノ酸が体内でよ
く利用されたことが判明した。 更に、注入期間終了後の血漿尿素窒素量及び肝
脂質量は両群とも正常であつた。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 遊離アミノ酸として下記の組成範囲を有し、 【表】 【表】 且つ、 (1) Ｌ−チロシンとＬ−フエニルアラニンとの重
   量比が１対12〜17の範囲にあり、 (2) Ｌ−システインとＬ−メチオニンとの重量比
   が１対2.0〜3.1の範囲にあり、 (3) Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−バ
   リンから成る分枝アミノ酸が全アミノ酸の26〜
   34重量％の範囲にあり、 (4) 非必須アミノ酸と必須アミノ酸との重量比が
   １対1.2〜1.7の範囲にあり、更に (5) Ｌ−リジンが全アミノ酸の9.5重量％以上含
   有されることを特徴とするアミノ酸輸液。 ２ 肝機能未成熟若しくは低下患者に投与される
   特許請求の範囲第１項に記載のアミノ酸輸液。