NL8002297A - Verbindingen, geschikt als precursors van essentieele ensemi-essentieele aminozuren in het lichaam, werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen, alsmede mengsels geschikt voor het verschaffen van essentieele en semi-essentieele aminozuren in het lichaam. - Google Patents
Verbindingen, geschikt als precursors van essentieele ensemi-essentieele aminozuren in het lichaam, werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen, alsmede mengsels geschikt voor het verschaffen van essentieele en semi-essentieele aminozuren in het lichaam. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002297A NL8002297A NL8002297A NL8002297A NL8002297A NL 8002297 A NL8002297 A NL 8002297A NL 8002297 A NL8002297 A NL 8002297A NL 8002297 A NL8002297 A NL 8002297A NL 8002297 A NL8002297 A NL 8002297A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- essential
- amino acids
- essential amino
- semi
- keto
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ri/29.582-Kp/vdM , - 1 -
Verbindingen, geschikt als precursors van essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam, werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen, alsmede mengsels geschikt voor het verschaffen van essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam.
De uitvinding heeft betrekking op verbindingen, geschikt als precursors van essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam, op een werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen, alsmede op mengsels,: geschikt · · 5 voor het verschaffen van essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam.
De uitvinding is gericht op gemengde zouten van essentiële of semi-essentiële aminozuren en strikstofvrije analogen daarvan en op de toepassing van deze nieuwe zouten 10 bij de behandeling van nierfunctie- en leverfunctiestoornissen. Meer in het bijzonder is de uitvinding gericht op de nieuwe verbindingen als zodanig, op mengsels van de nieuwe verbindingen, alsmede op methodes van behandeling onder gebruikmaking van de onderhavige verbindingen.
15 De essentiële aminozuren in de mens zijn L-isoleu- cine, L-leucine, L-valine, L-methionine, L-fenylalanine, L-histidine, L-lysine, L-tryptofaan en L-threonine. De semi-essentiële aminozuren bij de mens zijn L-tyrosine, L-cystine en L-cystexne, waarvan men aanneemt dat ze noodzakelijk zijn 20 voor de optimale groei van kinderen. Arginine is essentieel bij kinderen, die defecten vertonen van een van de enzymen van de ureumcyclus, doch arginine wordt in het algemeen niet beschouwd als essentieel of semi-essentiëel bij normale mensen, ofschoon dit aminozuur een voedingswaarde kan hebben. Ornithi-25 ne wordt in het algemeen ook niet beschouwd als essentiëel of semi-essentiëel bij de mens, maar dit aminozuur kan arginine vervangen. Desalniettemin worden in de onderhavige beschrijving gemakshalve arginine en ornithine ingedeeld bij de groep semi-essentiële aminozuren, behalve de combinaties met ver-30 takte keto-analogen, die reeds beschreven zijn in de Amerikaanse octrooiaanvrage 887.570.
Nierfunctiestoornissen (zoals uremia), leverfunc- 80022 97 V.
- 2 - tiestoornissen (zoals hyperammonemia en portale-systemische encefalopatie), alsmede andere eiwit of stikstof verkwistende ziektes bij de mens resulteren in ernstige deficiënties aan essentiële en/of semi-essentiële aminozuren, die noodzakelijk 5 zijn voor de vorming van eiwitten in het lichaam. Zo dienen dus personen, die lijden aan nierfunctie- en leverfunctiestoornissen, rekening te houden met een restrictie in hun diëeteiwitten, ten gevolge van het onvermogen van de nieren tot het uitscheiden van stikstof bevattende afvalstoffen, of 10 zijn ze intolerant voor diëeteiwitten, op grond van misselijk-'' heid, agitatie, lethargie en verslechterde mentale en fysische processen, die optreden na eiwitconsumptie.
Volgens de stand van de techniek werden deze eiwit of stikstof verkwistende stoornissen behandeld door toe-15 diening van bepaalde essentiële aminozuren voor het corrigeren van de eiwitdeficiëntie, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.457.820. Het Amerikaanse octrooischrift 3.764.703 beschrijft de toepassing van een mengsel van acht essentiële aminozuren, al dan niet gecombineerd met L-arginine 20 en L-histidine, of met beide, in welk octrooischrift deze aminozuren "semi-essentiële" aminozuren worden genoemd bij de behandeling van uremische situaties, veroorzaakt door nier-insufficiëntie.
Recentelijk werd de behandeling van deze stoornis-25 sen verbeterd door de toepassing van mengsels van stikstof-vrije analogen van de essentiële aminozuren, n.l. alfa-keto en alfa-hydroxy-analogen van de meeste essentiële aminozuren, samen met de essentiële aminozuren als zodanig, waarvan de analogen niet beschikbaar zijn of niet werkzaam. Voorbeelden 30 van dergelijke mengsels en behandelingen zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.100.160, 4.100.161 en 4.100.293. Een andere behandeling van deze stoornissen is beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 887.570.
Een belangrijk nadeel van de toepassing van essen-35 tiële aminozuren als zodanig of mengsels van stikstofvrije analogen van essentiële aminozuren bij de behandeling van deze stikstof of eiwit verkwistende stoornissen is de onaangename smaak van deze verbindingen. Zo zijn dus praktisch alle essen- 800 2 2 97 * «r - 3 - tiële aminozuren als zodanig en alle keto-analogen (in de vorm van de vrije zuren) onaangenaam en onsmakelijk. De calcium- en natriumzouten van de analogen zijn niet zo onaangenaam als de essentiële aminozuren zelf, doch kunnen aan de andere kant 5 nauwelijks genoemd worden als aangenaam en brengen derhalve in verband met orale toepassing van deze verbindingen voor therapeutische doeleinden een beperking met zich mee. Het enige orale produkt, dat thans op de markt wordt gebracht en uitsluitend essentiële aminozuren bevat, is een produkt dat door 10 McGaw Laboratories onder de handelsnaam "AMINAID"'Op- de markt - = wordt gebracht, welk produkt een zeer onaangename smaak heeft.
De onaangename smaak kan worden gemaskeerd door coating of tablettering van de essentiële aminozuren of analogen daarvan, doch desondanks zijn er klachten over een slechte nasmaak.
15 Een ander significant nadeel van de toepassing van essentiële aminozuren zelf is hun slechte oplosbaarheid in water, zodat zij in het algemeen niet geschikt zijn voor pa-renterale toediening in de vorm van een geconcentreerde oplossing. Het enige commerciële produkt, dat thans op de Ameri-20 kaanse markt is, met slechts essentiële aminozuren erin, voor injectiedoeleinden is een produkt, dat door McGaw Laboratories op de markt wordt gebracht onder de handelsnaam "NEPHRAMINE".
Deze 5,1 % waterige oplossing van acht essentiële aminozuren (uitgezonderd histidine) is zeer dicht bij de oplosbaarheids-25 grens bij 0°C. Het volume water, dat toegevoegd moet worden, beperkt de toepassing van dit produkt, in het bijzonder bij ernstige nierstoornissen.
Ofschoon lysine en threonine op zich zeer goed oplosbaar zijn, blijken tyrosine en cystine sterk onoplosbaar.
30 Om die reden bleek de opname van tyrosine of cystine in oplossingen voor parenterale toediening bij kinderen onmogelijk. Cysteine is sterk oplosbaar, maar blijkt spontaan te worden geoxideerd tot zijn dimeer (cystine) in een neutrale of alkalische oplossing of bij blootstelling aan de lucht. De overige 35 essentiële en semi-essentiële aminozuren zijn slecht oplosbaar.
De zure zouten van neutrale aminozuren, bijv. de hydrochloridezouten, zijn goed oplosbaar. De hydrochloridezou- 800 2 2 97 - 4 - ten vertonen in opgeloste toestand echter sterk zure eigenschappen en bestaan derhalve niet boven een pH van ca. 2.
Ze worden nooit gebruikt. De basische aminozuren blijken aan de andere kant vaak te worden gebruikt als de hydrochloriden, 5 omdat zij minder zuur zijn en existeren bij een fysiologische pH.
De alfa-ketozuuranalogen en de alfa-hydroxyzuur-analogen zijn meestal met water mengbare vloeistoffen, met uitzondering van de analogen van tryptofaan, fenylalanine en 10 tyrosine, die vaste stoffen zijn met een slechte oplosbaarheid in water. De natriumzouten van alle analogen zijn oplosbaar, maar de toepassing van natriumzouten is vaak nadelig, in verband met de hoeveelheid natrium, die schadelijk kan zijn voor patiënten met lever- en in het bijzonder nierstoornissen. De 15 calciumzouten van de analogen zijn praktisch onoplosbaar.
Een groot aantal ingewikkelde technieken is voorgesteld voor het opheffen van deze oplosbaarheidsproblemen. Zo heeft men bijv. voorgesteld tyrosine te koppelen aan een ander aminozuur, bijv. alanine volgens een peptidebinding, waardoor .20 wel het oplosbaarheidsprobleem wordt opgeheven, maar met het nadeel, dat dit een zeer dure methode is. De keto- of hydroxy-analogen van tyrosine zijn vermoedelijk werkzaam en ook enigszins oplosbaar, maar hun bereiding is eveneens zeer kostbaar.
De boven genoemde problemen van de stand van de 25 techniek worden door de onderhavige nieuwe verbindingen opgeheven, welke verbindingen het reactieprodukt zijn van essentiële of semi-essentiële aminozuren met een stikstofvrije analoog van een essentiëel of semi-essentiëel aminozuur. De nieuwe gemengde zouten worden gevormd in een waterig medium, 30 gevolgd door verwijdering van het water onder achterlating van een droog poedervormig produkt. De verbindingen zijn smaakloos of hebben een aangename smaak, terwijl bovendien in de meeste gevallen een belangrijke toename van de oplosbaarheid in water waarneembaar is, vergeleken met het slechter oplosbaar amino-35 zuur en de stikstofvrije analoog, welke gebruikt worden voor de vorming van de verbinding.
Evenals de alfa-keto- en alfa-hydroxyanalogen van de essentiële aminozuren, zijn de onderhavige verbindingen ge- 800 2 2 97 * #> - 5 - schikt als precursors, welke dan door het lichaam worden omgezet in de essentiële en semi-essentiele aminozuren, die door het lichaam kunnen worden benut voor de eiwitsynthese. Derhalve zijn mengsels van de onderhavige verbindingen geschikt bij 5 de bèhandeling van nierfunctie- en leverfunctiestoornissen, alsmede andere stikstof of eiwit verkwistende stoornissen, gekenmerkt door deficiënties aan sommige of alle essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam.
De onderhavige nieuwe verbindingen zijn zouten, 10 die gevormd worden door omzetting van essentiële of semi-essentiële aminozuren met een stikstofvrije analoog van een essentiëel of semi-essentiëel aminozuur, in het bijzonder een alfa-keto- of alfa-hydroxyanaloog van het aminozuur. De verbindingen kunnen gemakshalve worden voorgesteld door de 15 volgende empirische formule: AN.xH20 waarin A een essentieel aminozuur of een semi-essentiëel aminozuur is, N een alfa-keto- of alfa-hydroxyanaloog van essentiële of semi-essentiële aminozuren is, terwijl x 0‘of een 20 positief getal voorstelt, dat niet per se een geheel getal behoeft te zijn. Zo kan bijv. x hydratatiewater voorstellen of vrij of gebonden water, ten gevolge van de onvolledige droging van het reactieprodukt, in het geval dat het niet mogelijk is een volledig watervrij produkt te verkrijgen. Zoals hierna 25 vermeld, kan elke verbinding voorkomen in de vorm van een evenwichtsmengsel van een gemengd zout met zijn corresponderend carbinolamine en Schiff base.
De negen essentiële aminozuren en vijf semi-essentiële aminozuren zijn opgenomen in tabel A, gevolgd in de 30 meeste gevallen door hun overeenkomstige alfa-keto- en alfa-hydroxyanalogen. In sommige gevallen is het van de stikstofvrije analogen bekend of wordt vermoed, dat ze ongeschikt zijn als perecursors van het overeenkomstige essentiële aminozuur in het lichaam, hetgeen in tabel A is vermeld, in plaats van 35 de naam van de analoog te vermelden. De analogen van arginine en ornithine zijn niet stikstofvrij en hebben de neiging ringsluiting te vertonen, zodat zij waarschijnlijk ongeschikt zijn als aminozuurprecursors.
800 22 97 - 6 -
De essentiële aminozuren en semi-essentiële aminozuren zijn gemakkelijk verkrijgbaar, terwijl bovendien de wijze van bereiding van deze verbindingen in de stand van de techniek eveneens bekend is. In geval van de basische amino-5 zuren, n.l. L-lysine, L-histidine, L-arginine en L-ornithine, worden de essentiële aminozuren gebruikt in de vorm van hun vrije basen. In geval van de neutrale aminozuren, die de overige essentiële aminozuren en drie semi-essentiële aminozuren omvatten, worden deze gebruikt in de vorm van hun resp. vrije 10 aminozuren.
De meeste stikstofvrije analogen van essentiële en semi-essentiële aminozuren zijn eveneens in de handel verkrijgbaar en wel in het algemeen in de vorm van hun calcium-of natriumzouten. Werkwijzen voor de bereiding van stikstof-15 vrije analogen zijn eveneens in de stand van de techniek bekend. De vrije zuren van de analogen kunnen worden bereid uit hun zouten door toevoeging van overmaat zoutzuur en een daarop volgende extractie met ether en verdamping.
Elk van de essentiële aminozuren en semi-essen-20 tiële aminozuren kan worden gecombineerd met een van de stikstofvrije analogen, met inbegrip van de mogelijkheid van combinatie van een enkelvoudig aminozuur met een van zijn eigen stikstofvrije analogen.
25 800 2 2 97 - 7 - • ·
TABEL A
essentiële en semi-essentiële aminozuren en hun overeenkomstige keto- en hydroxy-analogen (stikstofvrije analogen) 5 I. Essentiële aminozuren (EAZ)
Neutrale aminozuren keto-analogen hydroxyanalogen
L-threonine NG NG
L-valine a-ketoisovalerinezuur WNG
L-leucine α-ketoisocapronzuur WNG
10 L-isoleucine (R,S)-a-keto-3-methyl- WNG
valerinezuur L-methionine a-keto-Y-methiölboter-' (DfL)-a-hydroxy- zuur γ-methiolboter-zuur 15 L-fenylalanine fenylpyrodruivenzuur L-fenylmelkzuur L-tryptofaan indoolpyrodruivenzuur indoolmelkzuur basische aminozuren keto-analogen hydroxyanalogen
L-lysine NG NG
L-histidine imidazoolpyrodruiven- imidazoolmelk- 2 0 zuur zuur II. Semi-essentiële aminozuren neutrale aminozuren keto-analogen hydroxyanalogen L-tyrosine p-hydroxyfenylpyro- L-p-hydroxy- druivenzuur fenylmelkzuur 25 L-cystine 33'-dithiodipyro- L-33'-dithio- druivenzuur melkzuur L-cysteïne 3-mercaptopyrodruiven- L-3-mercapto- zuur melkzuur basische aminozuren keto-analogen hydroxyanalogen
30 L-arginine NSV NSV
L-ornithine NSV NSV
NS = niet geschikt als aminozuurprecursor WNG = waarschijnlijk niet geschikt als aminozuurprecursor NSV = niet stikstofvrij en WNG.
35 800 2 2 97 - 8 -
Er zijn derhalve meer dan 200 verbindingen, welke gevormd kunnen worden volgens de onderhavige uitvinding, zelfs onder uitsluiting van mogelijke combinaties met de analogen, die niet geschikt zijn als essentiële aminozuurprecursors, Niet 5 alle mogelijke combinaties zijn onderzocht, doch is een voldoende aantal daarvan bekeken om te kunnen spreken van een redelijke zekerheid dat de groep van deze nieuwe verbindingen volgens de uitvinding voordelen heeft boven de overeenkomstige essentiële en semi-essentiële aminozuren en boven'de over- ' 10 eenkomstige· stikstof vrije analOgen.'daarvan,. ongeacht of de analogen gebruikt worden in de vorm van hun natrium- dan wel in de vorm van hun calciumzouten, of als vrije zuren.
Voorbeelden van de onderhavige nieuwe verbindingen die onderzocht zijn, zijn vermeld in tabel B met hun oplos-15 baarheids- en smaakeigenschappen. Voor vergelijkingsdoeleinden is de oplosbaarheid van de minst oplosbare van de twee essentiële of semi-essentiële aminozuren, waarmee het gemengde zout correspondeert, opgenomen in de derde kolom van de tabel, gevolgd door de factor van toegenomen oplosbaarheid in de 20 vierde kolom. In sommige gevallen, waarbij de twee overeenkomstige aminozuren vergelijkbare oplosbaarheid hebben, zijn de oplosbaarheden van beide in de tabel opgenomen.
In het algemeen zijn de overhavige nieuwe verbindingen veel aangenamer dan de overeenkomstige essentiële of 25 semi-essentiële aminozuren zelf of de overeenkomstige stik-stofvrije analogen. De onderzochte onderhavige verbindingen zijn in het algemeen smaakloos of hebben een enigszins zoete smaak, die zeer aangenaam is. Bovendien zijn de verbindingen volgens de uitvinding als klasse veel stabieler dan de over-30 eenkomstige essentiële of semi-essentiële aminozuren en sommige stikstofvrije analogen. Zeer verrassend is, dat het sterk onoplosbare semi-essentiële aminozuur L-tyrosine goed oplosbaar wordt, wanneer het gecombineerd wordt met bijv. de keto-analoog van leucine.
35 800 22 97 - 9 -
WW 1¾ I
Οι 0 0 fÖfO
ö oo £ ö g £5 H r-I rp I ,¾ 4-1 (Dl® ,9 s ^.üifiidodtd o td Ό — ^ o , •n +j ra ia -n bj d <u (d S' 3 ö S 551¾
•h o me Ήβ -®e s ”2 5 S
u η SfiNW 0> w ·«. id d H fd n ·* rö
A n gww td-P
o w S S -p a & £ v o~ , 22^53322 +j g § δ Q) d o o o> no 3 dd 3· 3* 2 § ö 3 o id id o o w w -p ld o o - >i ^ 03 r\ _^ciö N ζπ·Η·Η·Ρ Μ ·Η O t7* MMü
n d § § d-P4J^i <d u n ü SIS
o rd d m d 4J α h tg 4Jd gjj rrt wtdtd £ d P p h -p w (d d -Hg jdo
tn td(d n o a a X .did id O 43 w tdN
d o
S I I
(DOW On O O -P rH
o a ö
3 ® 0 rd X X X XXX! X X! X! X! ® X
m ij rj ef-j Φ p td -P O cn r-· co oonino cn lo p* O' cn O A A Λ 3 Λ A O O P 1 ^ w g Id d CD <d (d ο O' d λ τΚ _ > * a a ^ a a -K a s a os s co co a a s^>
Orö Η -p η *ι h ^ *λ £ ro!>u cn 2 n » - cn ror^ r** S ^ o S ^ H (d 2 CN Ο Ο O " CN CN CN - *· (D d dj O CO *· ·· ·· o O *· ** CO * O 00 o
0-HXI rH ιΗ O 0 0 * OOHOH
,d o w iK r- ·· ·* .. ddo ·· / "* "
« SH Jd Ο -¾ *» Ο O 0-H-rH O·· ·· O ·· d O O
η o p ,—I p ο d d d d ·· go o Jj J g o id ft d *h ·· -η cd cd 0 -H d d ·· ö (d · -h 3 > id 0 2 ·· 0 O d H H d O -P -H 2 3 3 2 2 § ^ λ N o 3 a o id id ή 3-d -d 335« £
E-i d W -P O d Ο -Η -P Η H W Ο -P -Η -Η -P -P -Η O
(ti0Wd-HH ü ,d >1 >1 Ο H-P -P 2 3 £ί 2 Π
Sr-irj-PrHO d +j d d p ow w d w xp o a -P g id W O OOO >i w-Η -H 9 3 m .2 9
dOËCd>-H rH Ë Ή Ή 4-1 -H J! A Η Λ -PH -H
0 a IIU a ,saa „ a * α Ο O s s CO cn tn Aco^) cvjrH rH sjinoon co rj<coo 2 öijoo - ^ ^ v *>
•HWOl-^rHCN rH CN O O O o iH o O rH
O 0 -p K S
Μ ή d d td a (d o td 0 > n s w I 4-1 d -P td -P id
o td 4-1 td id I
td o (d ο >ι I ,, .
d p^ppxipi °3'3L k o oioaoid 9 το h oh (d p <d 4-1 otd-P(d > -p
o id4-itdordP(d ^;pqp o ® +J
A > o > 0 >1 >1 id 10 A! 0 W4J f2 P -Ρ044ΗΟ4η4-!4-)-Ρ(Τ5Η IH -Hid idlid I o
o dwiXi-HidOtdM-iid (d td itdiidOfd ttiP
id O-Htdjdi id Λ id id H > <p> °^993P
A N Ο Ή41 Ο ΉγΙ Η > «Η HP ^^3¾¾¾
W jji—I04-1H0H d l>i id>i OH O0ift4a idO
0 ΌΟΟβΟΐΰ-ΗΧιΡ—χί M 1 h
H Onftcil ^1^01^1414-)-^4-1 I 1000 —H
n. d I —· I —+3 o a »o cn o cd (domo w>i o otdco iddiomHtói -g μη p m p » j*3 ip-gi>iwi Pi ι η η-ηπι-η ffi ·p Or-iPi h Q ι —. d td —' (d id (d i —'0
Cntd-' (d — id 1-3 0 0 4-) -P I I ö Λ 6 I I s w iw d 0 OO 0 0 id 01 oo οοεοο-Η,α d,Q d d td did dd ddtdddw ^ -h 3 3 3
•Η -Η -Η -P O' -Η -Η Ο Ό TD Ό 0 CO
WW WW WWP -P -p -P 3 9 -P
ϊί ίϊ ϊϊί s ΐ s a s 80022 97 Ai AA A A A 3 3 t Ü 5 LD O LO O 141
rH rH CN <N
- 10 -
In het algemeen zijn de technieken voor de bereiding van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding betrekkelijk eenvoudig en zonder complicaties. In geval van de basische essentiële aminozuren worden nagenoeg equimolaire 5hoeveelheden van de vrije base van het gekozen aminozuur en het vrije zuur van de gekozen stikstofvrije analoog gesuspendeerd of opgelost in een hoeveelheid water, welke hoeveelheid meer dan voldoende is voor het oplossen van het gewenste zout, dat het reactieprodukt is van de vrije base en het vrije zuur. 10 Voor het bevorderen van" het"oplossen' kan*het mengsel ·.geroerd en, indien gewenst, zacht verwarmd worden.
Bij de bereiding van de zouten van de basische aminozuren is gebleken, dat de titratiekurve (met pH als ordinaat en het aantal molen aminozuur per mol. stikstofvrije ana-15 loog als abscis), die verkregen is na toevoeging van de vrije base van het aminozuur aan de zuuranaloog, een buigpunt heeft dat blijkt samen te vallen met het punt, waarbij de equimolaire hoeveelheden van de vrije base en de zuuranaloog bijeen zijn gevoegd. Het buigpunt blijkt bovendien te corresponderen, 20 althans bijna, met het iso-electrische. punt of IP van de oplossing van het gemengde zout. Het buigpunt zal dan ook hierna gemakshalve worden aangegeven als het "iso-electrische punt" of "IP". De bijgaande tekening toont de pH-kurve voor de titratie van alfa-keto-isocapronzuur met lysinevrije base.
25 Uit de tekening blijkt, dat het "IP" het punt is, waarbij de pH het meest verandert bij toevoeging van de kleinste hoeveelheid zuur.
De titratie van de zuuranaloog met de vrije base van het aminozuur tot het bereiken van het iso-electrische 30 punt verdient de voorkeur, aangezien gebleken is, dat hierbij verbindingen volgens de uitvinding worden verkregen, die de beste smaak hebben en waarschijnlijk de grootste oplosbaarheid vertonen. Aangenomen wordt, dat de optimale smaak bij dit punt wordt bereikt, aangezien de vrije base en de zuuranaloog prak-35 tisch volledig gecombineerd zijn (in equimolaire hoeveelheden), zodat er geen overmaat van hetzij de vrije base, hetzij de zuuranaloog, is achtergebleven waardoor de vorming van onaangename smaak ten gevolge van die overmaat achterwege blijft.
800 2 2 97 0 - 11 -
Titratie tot het iso-electrische punt is bovendien voordelig/ aangezien het vaak lastig is equimolaire hoeveelheden van de reagentia te verkrijgen, wanneer gewerkt wordt met vluchtige vloeistoffen (zuuranalogen) en onvolledig gedroogde vaste 5 stoffen (vrije basen).
Dan wordt de verkregen oplossing van het produkt ingedampt, onder verkrijging van een neerslag. Het produkt wordt verkregen door de oplossing gedurende de nacht bij ca.
4°C te bewaren, al dan niet onder toevoeging van alcohol of 10 aceton, gevolgd door filtratie en. drogen. In plaats van preci-pitatie kan het produkt met voordeel worden gewonnen door vriesdrogen of sproeidrogen onder vermijding van verstoring van de moleculaire verhouding bij toepassing van een organisch oplosmiddel. Alternatief kan de oplossing worden ge-15 bruikt als zodanig, of in de vorm van een geconcentreerde of verdunde oplossing, voor toepassing bij intraveneuze injectie.
Wanneer het essentiële of semi-essentiële aminozuur een neutraal aminozuur is, is het noodzakelijk een aanzienlijke overmaat van het vrije zuur van de stikstofvrije 20 analoog te gebruiken vergeleken met het aminozuur. De overmaat vrij zuur wordt opgelost en vervolgens met alcohol verwijderd, die gebruikt wordt bij de precipitatiestap. Voor het overige is de algemene techniek hetzelfde.
Het verkregen reactieprodukt is in beide gevallen 25 een droog wit poeder, dat niet erg hygroscopisch is. Het reactieprodukt blijkt geen overmaat vrij zuur of vrije base te bevatten, aangezien de aanwezigheid van vrije zuren (die vloeistoffen zijn) de vorming van droog poeder zou beletten, terwijl de aanwezigheid van vrije base de verwijdering van 30 water praktisch onmogelijk zou maken.
De zouten, die gevormd zijn door reactie van neutrale aminozuren en stikstofvrije analogen, zijn enigszins zuur, onder oplevering van een pH van ca. 3 in water. Zouten, gevormd uit L-lysine of L-arginine en verschillende stikstof-35 vrije analogen hebben in water een pH van ca. 5. L-histidine-zouten hebben een pH van 4-4,5 in water.
De stabiliteit van de onderhavige nieuwe verbindingen blijken vergelijkbaar te zijn met de stabiliteit van 800 2 2 97 - 12 - de overeenkomstige natrium- of calciumzouten van de stikstof-vrije analogen. Dat wil zeggen, dat zij in het algemeen bij kamertemperatuur in droge toestand stabiel zijn. De zouten ontleden langzaam in opgeloste toestand bij kamertemperatuur.
5 De ontleding vindt snel plaats/ wanneer de oplossing wordt verhit, terwijl helemaal geen ontleding plaatsvindt wanneer de oplossing bevroren wordt.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding blijken dezelfde fysiologische .en-therapeutische.werking .te- - «· 10 hebben als de essentiële of semi-essentiële’'aminozuren'en·'-..............
stikstofvrije analogen, waarmee zij corresponeren. Het is bovendien niet waarschijnlijk, dat de verbindingen andere uitwerking op het menselijk lichaam zouden hebben dan de uitwerking van de overeenkomstige aminozuren en stikstofvrije analo-15 gen. Derhalve zal de keuze van de zouten van de onderhavige uitvinding en de toepassing bij de behandeling van nier- en leverstoornissen worden gebaseerd op praktisch dezelfde krite-ria als welke worden gehanteerd bij de keuze van de essentiële of semi-essentiële aminozuren zelf en van de stikstofvrije 20 analogen. De smaak- en oplosbaarheidskenmerken zijn geen beperkende factoren meer.
De onderhavige nieuwe verbindingen worden in het algemeen niet individueel gebruikt, tenzij er indicatie zou zijn dat de patient deficiëntie vertoont in slechts twee van 25 de essentiële of semi-essentiële aminozuren. Hoewel,. patiënten met nier- of leverstoornissen, die een beperkte proteïne-opname hebben, hebben waarschijnlijk voordeel bij het gebruik van mengsels van de onderhavige verbindingen, die corresponderen met meer dan twee van de essentiële of semi-essentiële 30 aminozuren. In het algemeen hangt de keuze van de zouten, die bereid en toegepast moeten worden bij de behandeling van patiënten met stikstof verkwistende stoornissen, af van de mate van afname van de concentraties van afzonderlijke essentiële en semi-essentiële aminozuren, die wordt waargenomen in 35 de plasma- of spiercellen van de patiënten.
Waar het gewenst is zouten volgens de uitvinding toe te dienen voor het verschaffen van meer dan twee precursors van essentiële of semi-essentiële aminozuren, kan dit op 800 2 2 97 - 13 - diverse manieren worden bereikt. De afzonderlijke zouten kunnen bijv. afzonderlijk worden toegediend, elk zout dat correspondeert met twee van de essentiële of semi-essentiële aminozuren, waarvoor precursors zijn gewenst in het therapeutische 5 mengsel. De afzonderlijke zouten kunnen dan met elkaar worden gemengd, hetzij in droge poedervorm, hetzij in de vorm van een oplossing voor resp. orale of parenterale toediening.
Alternatief kunnen alle essentiële en/of semi-essentiële aminozuren en stikstofvrije analogen met elkaar 10 worden vermengd in hetzelfde waterige-medium, onder vorming van een mengsel van alle mogelijke combinaties van deze aminozuren met deze desbetreffende analogen. Bij deze procedure worden de reagentia, die aanwezig zijn in de vorm van stikstof vrije analogen, verkregen als vrije zuren van de analogen, 15 waarna ze worden vermengd met een geschikt volume water (de meeste hiervan'zijn vloeistoffen, die mengbaar zijn in water, of vaste stoffen, die gemakkelijk in water oplossen). Aan deze oplossing worden dan de essentiële en/of semi-essentiële aminozuren toegevoegd, waarbij dan de kationen van de zouten worden 20 verkregen (de basische aminozuren worden toegevoegd als vrije basen, terwijl de neutrale aminozuren als zodanig worden toegevoegd) . Bij toevoeging van de basische aminozuren stijgt de pH van het mengsel, terwijl bij een pH van ca. 4-5 de toevoeging van basische aminozuren wordt gestaakt. Dan wordt het 25 water door verdamping verwijderd, waarna het residu opnieuw wordt opgelost in ethanol en vervolgens aan de lucht wordt gedroogd.
In het geval van sterk onoplosbare essentiële of semi-essentiële aminozuren, zoals L-tyrosine, kan het voorde-30 lig zijn het aminozuur als zodanig toe te voegen aan het droge mengsel van zouten vlak na hun bereiding. In een dergelijk geval zal het toegevoegde droge tyrosine of ander aminozuur geen chemische reactie aangaan of een nieuwe chemische stof vormen. Dit betekent, dat de reactieprodukten volgens de uit-35 vinding slechts in een waterig medium worden gevormd.
Behalve wanneer een droog aminozuur, bijv. L-tyrosine, wordt gebruikt in het mengsel, kunnen alle verbindingen volgens de uitvinding op zichzelf of in combinatie, 800 22 97 - 14 - intraveneus worden toegediend in de vorm van een waterige oplossing. Zoals eerder vermeld, is de pH van de oplossingen van de onderhavige nieuwe verbindingen onder gebruikmaking van basische aminozuren voor het titreren van de zuuranalogen, ca.
5 5 indien de titratie wordt voortgezet tot het iso-electrische punt. Bij het iso-electrische punt is de pH van lysinezouten ca. 5,1-5,3, terwijl de pH van het histidine-alfa-keto-isova-leraat ca. 4,3 is. Aangezien de zouten van de onderhavige uitvinding zo sterk, geassocieerd, zijn. dat. z.ij.. zeer- slechte ge- ........... 10 leiders zijn,·· is het lastig pH-metingen inverdunder oplossingen *--------- uit te voeren. Waargenomen werd echter, dat door toevoeging van 10 volumina water aan geconcentreerde oplossingen van de zouten, geen noemenswaardige pH-verandering optreedt.
Ofschoon de zuurtegraad van de oplossingen van de 15 zouten volgens de uitvinding bij een pH van ca. 5 in een vena hinderlijk kan zijn, kunnen de oplossingen via een centrale vena worden toegediend, zonder optreden van irritatie. Dit is belangrijk met het oog op de voordelen van de goede oplosbaarheid van deze zouten bij deze pH. Vanwege de goede oplosbaar-20 heid kunnen derhalve de gewenste doses van de essentiële aminozuren worden toegediend met een minimale hoeveelheid water, met name bij patiënten, die een beperkte capaciteit hebben voor het afscheiden van water. Dit is in het bijzonder van belang in gevallen van acute nierstoornissen en in mindere 25 mate bij patiënten met chronische lever- of nierstoornissen.
Er is een aantal factoren, die een rol spelen bij het bepalen wanneer een gegeven essentieel aminozuur of semi-essentiëel aminozuur dient te worden omgezet in de vorm van het aminozuur als zodanig of de hydroxy- of keto-analoog daar-30 van, teneinde de onderhavige nieuwe verbindingen te vormen.
In de eerste plaats, zoals in tabel A vermeld, is een aantal van de analogen hetzij niet werkzaam, hetzij waarschijnlijk niet werkzaam, in welke gevallen het waarschijnlijk de voorkeur verdient het aminozuur als zodanig te gebruiken. In de 35 tweede plaats blijkt uit de boven genoemde octrooischriften, dat de vertakte ketozuren in het bijzonder anabolitische werking hebben, die ontbreekt bij het vertakte aminozuur als zodanig. Ofschoon er enige tegenstrijdigheid is tussen derge- 800 2 2 97 - 15 - lijke werkingen, blijkt het "carry over" verschijnsel, dat herhaaldelijk wordt waargenomen na toediening van de vertakte ketozuren, niet te worden waargenomen na de toediening van de vertakte aminozuren als zodanig. Dit betekent, dat in geval 5 van valine, leucine en isoleucine de toepassing van de keto-analogen daarvan bij de vorming van de onderhavige verbindingen de voorkeur verdient.
Een derde kriterium kan zijn de prijs, indien andere factoren..niet bepalend zijn. De hydroxy-analoog van - - 10 methionine is bi-jv.-- veel goedkoper dan methionine zelf ; In' de " vierde plaats wordt opgemerkt dat, zoals in tabel B is aangegeven, de onderhavige nieuwe verbindingen wat betreft smaak en oplosbaarheid aanzienlijk kunnen verschillen, zodat deze factoren bepalend kunnen zijn, afhankelijk of de verbinding oraal 15 dan wel intraveneus wordt toegediend.
De uitvinding zal thans aan de hand van de volgende voorbeelden, die niet limitatief zijn, worden toegelicht.
VOORBEELD I
De plasma- of spiercellen van uremische patiënten 20 blijken deficiënt te zijn aan de essentiële aminozuren valine, leucine, isoleucine, histidine, threonine en lysine, alsmede hetsemi-essentiële aminozuur tyrosine. Zij blijken geen deficiëntie te vertonen aan andere essentiële aminozuren, n.l. fenylalanine, methionine en tryptofaan. De deficiëntie aan 25 valine is groter dan aan de overige aminozuren. Dienovereenkomstig wordt een mengsel van zouten volgens de uitvinding bereid door omzetting van de volgende verbindingen in een waterig milieu en wel volgens de volgende relatieve molaire verhoudingen: 4 dln. alfa-keto-isovalerinezuur, 1 deel alfa-30 keto-isocapronzuur, 1 deel alfa-keto-beta-methylvalerinezuur, 1 deel histidine, 2 din. threonine en 2 din. lysine overeenkomstig de volgende procedure:
De vrije ketozuren (die vloeistoffen zijn) worden in de gewenste hoeveelheden ingewogen en met elkaar vermengd.
35 Eén volume van dit mengsel wordt toegevoegd aan één volume water. Dan wordt de portie threonine toegevoegd in de vorm van het droge aminozuur. Daarna volgt de toevoeging van de lysine-vrije base aan een praktisch verzadigde oplossing van histidi- 80022 97 - 16 - nevrije base in een molaire verhouding van 2:1. Deze basische oplossing wordt vervolgens gebruikt voor de titratie van de eerder genoemde oplossing totdat de oplossing een pH heeft van ca. 4,5. Dan wordt het water uit de oplossing verwijderd 5 door verdamping bij 40°C, totdat de oplossing nevelig begint te worden. Dan wordt een klein volume ethanol toegevoegd, waarna het mengsel gedurende de nacht in een koelkast bij 4°C wordt bewaard. Vervolgens worden 5 volumina ethanol toegevoegd, waarna het produkt wordt..verzameld-door·filtratie* -Dan wordt · ·->· 10 het produkt aan de lucht gedroogd. Na volledig' drogen wordt' de~ vaste stof vermalen met 1 mol. tyrosine, onder oplevering van een mengsel dat precursors bevat voor zes essentiële aminozuren, in de vorm van verbindingen volgens de uitvinding en het semi-essentiële aminozuur tyrosine als zodanig.
15 Opgemerkt wordt, dat het boven genoemde reactie- produktenmengsel, zonder de daarop volgende toevoeging van tyrosine, duidelijk een mengsel is van nieuwe verbindingen, i.p.v. eenvoudigweg een fysisch mengsel van de essentiële of semi-essentiële aminozuren en stikstofvrije analogen. Wanneer 20 dus dezelfde ingrediënten met elkaar worden vermengd zonder toevoeging van water en de daarop volgende verwijdering daarvan, wordt een onaangenaam en onprettig ruikend mengsel verkregen. De reden hiervan is, dat zowel de lysinevrije base als de vrije keto-analogen een zeer onaangename geur hebben, welke 25 stoffen in afwezigheid van water niet volledig reageren voor de vorming van de onderhavige nieuwe verbindingen.
VOORBEELD II
Een ander mengsel, dat gebruikt kan worden voor de behandeling van nierstoornissen, wordt bereid door mengen 30 van de volgende nieuwe verbindingen volgens de uitvinding, in droge toestand met aminozuren in de volgende onderlinge molaire verhoudingen: 1 deel lysine-alfa-keto-isovaleraat, 1 deel histidine-alfa-keto-isovaleraat, 1 deel lysine-alfa-keto-isocaproaat, 1 deel lysine-alfa-keto-beta-methylvaleraat, 1 35 deel threonine en 1 deel tyrosine. Elk van de lysine- en histidine- gemengde zouten wordt bereid door titratie van de alfa-keto-analoog in water met de lysine- of histidinevrije base, resp. tot het desbetreffende iso-electrische punt is bereikt.
800 2 2 97 - 17 -
Elke verbinding wordt vervolgens in de droge vorm gewonnen door neerslaan en drogen op de boven beschreven wijze. Aangezien threonine en tyrosine niet zo slecht smaken, kunnen ze als zodanig worden gebruikt door mengen en vermalen met de 5 droge lysine- en histidinezouten. Een voordeel van dit mengsel boven dat uit voorbeeld I is, dat de verbindingen volgens de uitvinding in droge vorm kunnen worden bereid en opgeslagen en vervolgens met elkaar kunnen worden verenigd vlak voor de toediening. Het mengsel kan worden toegediend aan . patiëntendie.......
10 lijden aan nierstoornissen, in doseringen *van 10-15 g van het· ~ mengsel per dag.
VOORBEELD III
De onderhavige nieuwe verbindingen kunnen met voordeel worden gebruikt bij de behandeling van leverstoornis-15 sen, in het bijzonder portale systemische encefalopatie, in combinatie met ornithinezouten van vertakte ketozuren, die beschreven zijn in de Amerikaanse octrooiaanvrage 887.570.
Een geschikt mengsel van dit type bevat 1 mol. van elk van de drie ornithinezouten van de vertakte ketozuren, 1 mol, van elk 20 van de drie lysinezouten van de vertakte ketozuren, verkregen volgens de onderhavige uitvinding, en 1 of 2 molen threonine.
Al deze verbindingen hebben een goede smaak en kunnen met elkaar in de droge toestand worden vermengd.
Vanzelfsprekend kunnen door de deskundige in het 25 licht van de onderhavige beschrijving, andere mengsels worden samengesteld voor de behandeling van nier- en leverfunctie-stoornissen en andere stikstof verkwistende ziekten. Zo kan bijv. een mengsel worden bereid van alle negen essentiële aminozuren, hetzij in de aminozuurvorm, hetzij in de stikstof-30 vrije analoogvorm. Een dergelijk mengsel van de nieuwe verbindingen is werkzaam in de vorm van een simpel mengsel van de negen essentiële aminozuren als zodanig en heeft het voordeel, dat het een veel betere smaak heeft en derhalve geschikt is voor orale therapeutische toediening.
35 Voor de behandeling van eiwit-verkwisting en onder voeding kan een mengsel worden bereid, onder gebruikmaking van de onderhavige verbindingen, welke mengsel alle essentiële aminozuren plus arginine bevat, behalve dat methionine (waar 800 2 2 97 - 18 - van de zouten een onaangename smaak hebben) bij voorkeur gebruikt wordt in de vorm van een kapsule of in tabletvorm, teneinde zijn smaak te maskeren.
Op grond van de toegenomen oplosbaarheid en de 5 smaakverandering bij combinatie van de essentiële of semi-essentiële aminozuren en stikstofvrije analogen daarvan volgens de uitvinding, kan duidelijk gesteld worden, dat er hier sprake is van nieuwe chemische verbindingen. Het feit dat de titratiekurve van toevoeging, van. vrije -basen· aan- zuuranalogen· - 10 een buigpunt heeft, dat 'samenvalt met'de equimolalrer toevoe--------- ging, wijst eveneens op de vorming van nieuwe chemische stoffen.
Zonder aan een bepaalde theorie gebonden te zijn, wordt aangenomen, dat de nieuwe chemische stof aanwezig kan 15 zijn in de vorm van een oplossing of van een droog poeder, dan wel in alle drie de verschillende vormen, waaronder: (1) een gemengd zout, waarin het aminozuur het kation is en het keto-zuur of de hydroxyzuuranaloog het anion vormt; (2) een carbi-nolamine; en (3) de Schiff-base, die gevormd wordt door spon-20 tane en reversibele dehydratatie van het carbinolamine. Deze drie vormen dienen in evenwicht te zijn, waarvan de onderlinge verhoudingen onbekend zijn, doch welke kunnen worden voorgesteld door de formules 1, 2 en 3, waarin het koolwa-terstofskelet van het essentiële of semi-essentiële aminozuur 25 is, terwijl R^ het koolwaterstofskelet van de analoog van een essentiëel of semi-essentiëel aminozuur voorstelt.
i 30 800 2 2 97
Claims (20)
1. Verbindingen, geschikt als precursors voor essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam, bestaande uit het reactieprodukt van een essentiëel of semi-5 essentiëel aminozuur met een stikstofvrije analoog van een essentiëel of semi-essentiëel aminozuur, behalve de reactie-produkten van L-arginine en L-ornithine met vertakte alfa-keto-analogen van essentiële aminozuren, welk reactieprodukt gevormd is in waterig milieu.......
2. Verbindingen volgens conclusie' 1, waarbij - het essentiële aminozuur gekozen is uit de groep van L-isoleucine, L-leucine, L-valine, L-methionine, L-fenylalanine, L-histidi-ne, L-lysine, L-tryptofaan en L-threonine,
3. Verbindingen volgens conclusie 1, waarbij de 15 semi-essentiële aminozuren gekozen zijn uit de groep van L- tyrosine, L-cystine, L-cysteïne, L-arginine en L-ornithine.
4. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin de stikstofvrije analoog van het essentiële of semi-essentiële aminozuur is gekozen uit de alfa-keto-analogen en de alfa- 20 hydroxy-analogen ervan.
5. Verbindingen volgens conclusie 1, waarbij het reactieprodukt in droge vorm wordt gewonnen door verwijdering van water.
6. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen 25 volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het essentiële aminozuur gekozen is uit de basische aminozuren L-lysine en L-histidine, terwijl het essentiële aminozuur en de stikstofvrije analoog in ca. equimolaire hoeveelheden worden omgezet.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk , dat de stikstofvrije analoog wordt getitreerd met de vrije base van het basische aminozuur tot het bereiken van het iso-electrische punt van de reactie-oplossing.
8. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen 35 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het essentiële of semi-essentiële aminozuur een neutraal aminozuur is, terwijl de stikstofvrije analoog in een aanzienlijk grote overmaat wordt toegevoegd aan het neutrale aminozuur. 800 22 97 - 20 -
9. Werkwijze volgens conclusies 6-8, met het kenmerk, dat de essentiële aminozuren L-lysine en L-histidine, alsmede de semi-essentiële aminozuren L-arginine en L-ornithine worden omgezet in de vorm van een vrije 5 base, terwijl de overige essentiële of semi-essentiële aminozuren en de stikstofvrije analogen worden omgezet als vrije zuren.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het ken m.e.r .k. dat de vri je~ base en/o-f- het- -vrij«- zuur-worden ..... · 10 opgelost of gesuspendeerd in een hoeveelheid''water7 'dle'ten,i-"~ ...... minste voldoende is voor het oplossen van het reactieprodukt.
11. Mengsel voor het verschaffen van essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam, bestaande uit twee of meer zouten, die de reactieprodukten zijn van essentiële of 15 semi-essentiële aminozuren met stikstofvrije analogen van essentiële of semi-essentiële aminozuren, welke reactieprodukten gevormd zijn in waterig milieu.
12. Mengsel volgens conclusie 11, welk mengsel gevormd is door mengen van twee of meer reactieprodukten in 20 waterig milieu of in droge vorm.
13. Mengsel volgens conclusie 11, verkregen door vorming van de reactieprodukten in hetzelfde waterige milieu.
14. Mengsel volgens conclusie 11, waarbij tenminste ëën droog essentiëel of niet-essentiëel aminozuur is toege- 25 voegd aan het mengsel na verwijdering van het water uit de reactieprodukten.
15. Mengsel volgens conclusie 11 voor de behandeling van nierfunctiestoornissen bij de mens, welk mengsel het reactieprodukt is van de volgende verbindingen in de aangege- 30 ven molaire verhoudingen: 4 dln. alfa-keto-isovalerinezuur 1 deel alfa-keto-isocapronzuur 1 deel alfa-keto-beta-methylvalerinezuur 1 deel histidine 35. deel threonine 1 deel lysine, welk reactieprodukt gevormd is in een waterig milieu, gevolgd door verwijdering van het water. 800 2 2 97 > G - 21 -
16. Mengsel volgens conclusie 15, waarbij aan het droge poedervormige reactieprodukt ca. 1 deel tyrosine is toegevoegd.
17. Werkwijze voor de behandeling van nierfunctie-5 stoornissen bij de mens, met het kenmerk, dat het mengsel volgens conclusie 16 in een effectieve dosis oraal wordt toegediend.
18. Mengsel volgens conclusie 11 voor de behandeling van nierfunctiestoornissen. bxj de mens , welk-mengsel een - · 10 droog mengsel is van de volgende verbindingen · in de aangegeven molaire verhoudingen: 1 deel lysine-alfa-keto-isovaleraat 1 deel histidine-alfa-keto-isovaleraat 1 deel lysine-alfa-keto-isocaproaat 15. deel lysine-alfa-keto-beta-methylvaleraat 1 deel threonine 1 deel tyrosine.
19. Mengsel volgens conclusie 11 voor de behandeling van leverfunctiestoornissen bij de mens, bestaande uit 20 een droog mengsel van de volgende verbindingen in de aangegeven molaire verhoudingen: 1 deel van elk van de drie lysinezouten van vertakte ketozuuranalogen 1 deel van elk van de drie ornithinezouten van 25 vertakte ketozuuranalogen 1-2 din. threonine.
20. Mengsel volgens conclusie 11 voor de behandeling van proteïne-verkwisting en ondervoeding, waarbij de reactieprodukten de zouten zijn van arginine en acht essentiële 30 aminozuren, behalve methionine, terwijl methionine aanwezig is in de vorm van een kapsule of in tabletvorm. 35 800 2 2 97
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3127479 | 1979-04-18 | ||
| US06/031,274 US4296127A (en) | 1979-04-18 | 1979-04-18 | Mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002297A true NL8002297A (nl) | 1980-10-21 |
| NL191583B NL191583B (nl) | 1995-06-01 |
| NL191583C NL191583C (nl) | 1995-10-03 |
Family
ID=21858554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002297A NL191583C (nl) | 1979-04-18 | 1980-04-18 | Voorprodukten voor essentiële en semi-essentiële aminozuren in het lichaam en werkwijze voor de bereiding van deze voorprodukten. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4296127A (nl) |
| JP (1) | JPS6024094B2 (nl) |
| BE (1) | BE882833A (nl) |
| CA (1) | CA1139768A (nl) |
| DE (1) | DE3015076A1 (nl) |
| DK (1) | DK159147C (nl) |
| ES (1) | ES8102804A1 (nl) |
| FI (1) | FI70206C (nl) |
| FR (1) | FR2454434A1 (nl) |
| GB (1) | GB2048867B (nl) |
| IE (1) | IE49586B1 (nl) |
| IT (1) | IT1141482B (nl) |
| LU (1) | LU82369A1 (nl) |
| NL (1) | NL191583C (nl) |
| NO (1) | NO155239C (nl) |
| SE (1) | SE460902B (nl) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0168425A4 (en) * | 1984-01-16 | 1989-03-09 | Baxter Travenol Lab | PARENTERAL NUTRITION WITH MEDIUM AND LONG CHAIN TRIGLYCERIDES. |
| DE3438455A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-06-26 | Institut Dr. Ziegler, Bettingen | L-lysin- und l-histidinpyruvat |
| US4677121A (en) * | 1985-01-22 | 1987-06-30 | The Johns Hopkins University | Method of inhibiting muscle protein degradation |
| US4752619A (en) * | 1985-12-23 | 1988-06-21 | The Johns Hopkins University | Nutritional supplement for treatment of uremia |
| US4871552A (en) * | 1986-09-25 | 1989-10-03 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Hydantoins as animal food supplements |
| US4744990A (en) * | 1986-09-25 | 1988-05-17 | W. R. Grace & Co. | Hydantoins as animal food supplements |
| FR2615734B1 (fr) * | 1987-05-27 | 1989-12-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant un melange de sels de cetoacides et d'amino-acides utiles pour le traitement de l'uremie |
| FR2618331B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1991-10-04 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement de l'uremie |
| JP2522034B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1996-08-07 | 味の素株式会社 | α−ケト酸・アミノ酸塩化合物及びその製造方法 |
| US4957938A (en) * | 1989-06-21 | 1990-09-18 | Abbott Laboratories | Nutritional formulation for the treatment of renal disease |
| DE3936319C3 (de) * | 1989-11-01 | 1997-05-07 | Bartz Volker | Phosphatbinder zur oralen Verabreichung |
| DE3940052A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Nephro Medica Pharma | Dialysier- und spuelloesung zur intraperitonealen verabreichung |
| DE3943424A1 (de) * | 1989-12-30 | 1991-07-04 | Nephro Medica Pharma | Infusions- und injektionsloesung zur intravenoesen verabreichung |
| US5234696A (en) * | 1991-12-27 | 1993-08-10 | Abbott Laboratories | Method of producing tablets, tablets produced thereby, and method of treatment using same |
| US5256697A (en) * | 1992-04-16 | 1993-10-26 | Abbott Laboratories | Method of administering pyruvate and methods of synthesizing pyruvate precursors |
| US5276018A (en) * | 1992-07-17 | 1994-01-04 | Brigham And Women's Hospital | Composition comprising amino acids and methods for decreasing muscle breakdown |
| US20070141181A1 (en) * | 1998-02-13 | 2007-06-21 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| US6797289B2 (en) | 1998-02-13 | 2004-09-28 | Nutramax Laboratories, Inc. | Use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
| AU3308999A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Nutramax Laboratories, Inc. | L-ergothioneine, milk thistle, and s-adenosylmethionine for the prevention, treatment and repair of liver damage |
| US20010000472A1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-04-26 | Nutramax Laboratories, Inc. | L-ergothioneine, milk thistle, and s-adenosylmethionine for the prevention, treatment and repair of liver damage |
| US8754256B2 (en) * | 2010-10-13 | 2014-06-17 | Tianjin Tiancheng Pharmaceutical Co., Ltd. (China) | Process for preparation of L-Arginine α-ketoglutarate 1:1 and 2:1 |
| US8680329B2 (en) * | 2010-10-13 | 2014-03-25 | Tianjin Tiancheng Pharmaceutical Co., Ltd. (China) | Process for preparation of α-ketoglutaric acid |
| US20140187815A1 (en) * | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Guoji Zhang | Process for preparation of l-arginine alpha-ketoglutarate 1:1 and 2:1 |
| JP2022527582A (ja) * | 2019-04-11 | 2022-06-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ケト酸を含む細胞培養培地 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2457820A (en) * | 1945-12-27 | 1949-01-04 | Merck & Co Inc | Amino acid solution and process for preparing the same |
| US3441650A (en) * | 1965-07-23 | 1969-04-29 | Lab Jacques Logeais Sa | Therapy of ammonical intoxications by di-l-ornithine alpha-ketoglutarate |
| US3764703A (en) * | 1969-11-07 | 1973-10-09 | Astra Ab | Amino acid mixture for use in treatment of uremic conditions |
| DE2335215B2 (de) * | 1972-07-13 | 1979-04-05 | The Johns Hopkins University, Baltimore, Md. (V.St.A.) | Verwendung einer Mischung bei der Bekämpfung von zur Urämie führenden Nierenerkrankungen |
| GB1442154A (en) * | 1973-04-30 | 1976-07-07 | Walser M | Composition for promotion of protein synthesis and suppression of urea formation in the body |
| US4100293A (en) * | 1974-04-15 | 1978-07-11 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic disorders with therapeutic compositions comprising keto analogs of essential amino acids |
| GB1511302A (en) * | 1974-04-15 | 1978-05-17 | Univ Johns Hopkins | Pharmaceutical compositions comprising amino acid analogues |
| FR2315916A2 (fr) * | 1976-03-23 | 1977-01-28 | Univ Johns Hopkins | Melanges therapeutiques comprenant des analogues alpha hydroxy acides d'acides amines essentiels et leur administration a l'homme en vue de l'amelioration de la synthese proteique et la suppression de la formation d'uree |
| DE2759133A1 (de) * | 1976-12-31 | 1978-07-13 | Carmelo Prof Giordano | Gemisch essentieller aminosaeuren und/oder analoger ketosaeuren und verwendung derselben diaetzusatz bei niereninsuffizienz |
| US4228099A (en) * | 1978-03-17 | 1980-10-14 | The Johns Hopkins University | Ornithine and arginine salts of branched chain keto acids and uses in treatment of hepatic and renal disorders |
-
1979
- 1979-04-18 US US06/031,274 patent/US4296127A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-14 FR FR8008318A patent/FR2454434A1/fr active Granted
- 1980-04-15 JP JP55048770A patent/JPS6024094B2/ja not_active Expired
- 1980-04-17 NO NO801119A patent/NO155239C/no unknown
- 1980-04-17 SE SE8002900A patent/SE460902B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-17 CA CA000350064A patent/CA1139768A/en not_active Expired
- 1980-04-17 LU LU82369A patent/LU82369A1/fr unknown
- 1980-04-17 ES ES490649A patent/ES8102804A1/es not_active Expired
- 1980-04-17 FI FI801225A patent/FI70206C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-17 BE BE0/200266A patent/BE882833A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-17 IE IE781/80A patent/IE49586B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-17 DK DK163180A patent/DK159147C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 NL NL8002297A patent/NL191583C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-04-18 IT IT21498/80A patent/IT1141482B/it active
- 1980-04-18 GB GB8012804A patent/GB2048867B/en not_active Expired
- 1980-04-18 DE DE19803015076 patent/DE3015076A1/de active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK159147C (da) | 1991-02-11 |
| IT8021498A0 (it) | 1980-04-18 |
| IE800781L (en) | 1980-10-19 |
| SE8002900L (sv) | 1980-12-12 |
| ES490649A0 (es) | 1981-02-16 |
| US4296127A (en) | 1981-10-20 |
| GB2048867B (en) | 1983-03-16 |
| FI70206B (fi) | 1986-02-28 |
| FR2454434B1 (nl) | 1984-02-24 |
| NO155239B (no) | 1986-11-24 |
| ES8102804A1 (es) | 1981-02-16 |
| DE3015076A1 (de) | 1980-10-30 |
| DE3015076C2 (nl) | 1988-01-21 |
| SE460902B (sv) | 1989-12-04 |
| IT1141482B (it) | 1986-10-01 |
| FI801225A (fi) | 1980-10-19 |
| GB2048867A (en) | 1980-12-17 |
| FR2454434A1 (fr) | 1980-11-14 |
| NO801119L (no) | 1980-10-20 |
| NL191583B (nl) | 1995-06-01 |
| IE49586B1 (en) | 1985-10-30 |
| CA1139768A (en) | 1983-01-18 |
| BE882833A (fr) | 1980-08-18 |
| LU82369A1 (fr) | 1980-07-31 |
| NO155239C (no) | 1987-03-04 |
| DK159147B (da) | 1990-09-10 |
| JPS5653641A (en) | 1981-05-13 |
| NL191583C (nl) | 1995-10-03 |
| JPS6024094B2 (ja) | 1985-06-11 |
| FI70206C (fi) | 1986-09-15 |
| DK163180A (da) | 1980-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8002297A (nl) | Verbindingen, geschikt als precursors van essentieele ensemi-essentieele aminozuren in het lichaam, werkwijze voor de bereiding van dergelijke verbindingen, alsmede mengsels geschikt voor het verschaffen van essentieele en semi-essentieele aminozuren in het lichaam. | |
| US4352814A (en) | Treatment of hepatic and renal disorders with mixed salts of essential or semi-essential amino acids and nitrogen-free analogs | |
| TWI243054B (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising a 4-amino-3-substituted-butanoic acid derivative and processes for preparing the same | |
| US5719119A (en) | Parenteral nutrition therapy with amino acids | |
| PT825871E (pt) | Composicoes farmaceuticas e/ou dieteticas com actividade anti-oxidante contendo carnosina ou derivados e amino acidos ramificados | |
| US10688068B2 (en) | Mixture of carboxylic acids for treating patients with kidney failure | |
| EP2065047A1 (en) | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein | |
| AU627041B2 (en) | Improved nutritional formulation for the treatment of renal disease | |
| JPS59500966A (ja) | 栄養輸液用アミノ酸溶液、その調製法及び使用法 | |
| GB2193093A (en) | Ibuprofen compositions | |
| WO1987003806A1 (en) | Parenteral nutrition therapy with amino acids | |
| PT914315E (pt) | Sais nao higroscopicos estaveis de l(-)carnitina e alcanoil l(-)carnitinas processo para a sua preparacao e composicoes solidas administraveis oralmente contendo tais sais | |
| WO1993006834A1 (fr) | Preparation enterique destinee au traitement du cancer | |
| JP2007514728A (ja) | プレガバリン組成物 | |
| FR2775901A1 (fr) | Sels de cetoacides et de derives amines, et leur utilisation pour la preparation de medicaments | |
| JPH03204814A (ja) | 腎不全用経口アミノ酸製剤 | |
| EP1214940B1 (en) | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDs and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein | |
| MX2008010101A (es) | Preparaciones antiinflamatorias no esteroides orales líquidas y en polvo para administración en animales. | |
| ES2214304T3 (es) | Sales no higroscopicas de ingredientes activos con actividades terapeuticas y/o nutricionales y composiciones administrables oralmente que las contienen. | |
| ITRM20000567A1 (it) | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine con l' | |
| JPH04159219A (ja) | 腎不全用経口アミノ酸製剤 | |
| BR9808908B1 (pt) | sal de l-carnitina ou de alcanoil-l-carnitina, bem como composição farmacêutica ou nutricional à base do mesmo. | |
| JPH04352720A (ja) | 癌患者用アミノ酸製剤 | |
| ITRM980445A1 (it) | Composizioni solide atte alla somministrazione orale comprendenti sali non igroscopici della l-carnitina e delle alcanoil l-carnitine | |
| FR2643266A1 (fr) | Solute d'apport d'acides amines pour alimentation parenterale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 19981101 |