JP2007191417A - 医薬用の組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 ２−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を提供する。
【解決手段】 １）次に示す化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを１質量部に対し２）次に示すアミノ酸及び／又はその塩を０．１〜１質量部質量部を含有することを特徴とする、医薬用の組成物を提供する。
（アミノ酸）ヒスチジン、グルタミン酸、リジン、グリシン
前記医薬用の組成物は、注射剤であることが好ましく、製剤における、前記化学式１に表される化合物の濃度が１〜１０質量％の溶液形態であることが好ましい。
【化１】

化学式１

Description

本発明は、医薬用の組成物に関し、更に詳細には、注射剤に好適な医薬用の組成物に関する。

２−ニトロイミダゾール誘導体は、癌放射線療法において、放射線抵抗性を有する、低酸素性の癌細胞の、放射線感受性を高め、放射線療法の効果を高める有用な薬剤であることが既に知られている。この様な２−ニトロイミダゾール誘導体の内でも、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールは、親水性が高く、神経細胞への移行性が殆ど存しないため、中枢毒性のない放射線増感剤として現在臨床試験中である。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）又、かかる物質においては、この様な低酸素性細胞に対する放射線増感効果以外にも、核酸水酸化物消去作用（例えば、特許文献４を参照）、アポトーシス・シグナル保持作用（例えば、特許文献５を参照）などが存し、癌治療においては有用な薬剤であると言える。

かかる１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールは、２つの不斉炭素を有し、ＲＲ体、ＳＳ体、ＳＲ体、ＲＳ体の４つの立体異性体が存し、現在臨床応用が考えられているのは、ＳＲ体とＲＳ体のラセミ体である。これらの１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールは何れも結晶性に優れる、水溶性も脂溶性も有する、腫瘍親和性が高いなどの特性を有しており、それは非環状糖ヌクレオシド類似構造に起因するものであると言われている。言い換えれば、結晶性と水溶性、脂溶性の両親媒性とは、腫瘍に対する効果と密接に結びついたものであると言える。又、その増感効果は、イミダゾール２位に存するニトロ基の電子親和性によるものであり、該電子親和性はイミダゾール２位に存するが故に非常に高いものとなっている。この為、この２位のニトロ基は容易に離脱しやすく、それが効果に反映する反面、安定性を損なう要因ともなりかねない状況にある。

ヒスチジン、グルタミン酸、リジンなどのアミノ酸は医薬品添加物として、注射剤形等の医薬品組成物で使用されている。（例えば、特許文献６、特許文献７、特許文献８を参照）又、ニトロ基を有する化合物とこれらのアミノ酸の組み合わせの配合も既に知られている。（例えば、特許文献９、特許文献１０を参照）しかしながら、２−ニトロイミダゾール誘導体との併用は知られていないし、かかる併用により、２−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上できることも全く知られていない。

特開平３−２２３２５８号公報 ＷＯ９４／０１４７７８ 特開２００３−３２１４５９号公報 特開２００５−２７５１５号公報 特開平９−７７６６７号公報 特開２００３−３００９０８号公報 特開２００１−１６３７７６号公報 特開２００３−２１２７７２号公報 特開２０００−３４２２６号公報 特表２００２−５３７４１７号公報

本発明は、この様な状況下為されたものであり、２−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を提供することを課題とする。

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、２−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、アミノ酸を共存させることにより、この様な保存安定性が得られることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
（１）１）次に示す化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを１質量部に対し２）次に示すアミノ酸及び／又はその塩を０．１〜１質量部質量部を含有することを特徴とする、医薬用の組成物。
（アミノ酸）ヒスチジン、グルタミン酸、リジン、グリシン

化学式１

（２）前記化学式１に表される化合物が、化学式２に表される立体構造の異性体と化学式２に表される立体構造の異性体のＲＳ・ＳＲラセミ体であることを特徴とする、（１）に記載の医薬用の組成物。

化学式２

化学式３

（３）注射剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬用の組成物。
（４）製剤における、前記化学式１に表される化合物の濃度が１〜１０質量％の溶液形態であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の医薬用の組成物。

本発明によれば、２−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を提供することができる。

（１）本発明の医薬用の組成物の必須成分である１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール
本発明の医薬用の組成物は、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを必須成分として含有する。かかる化合物にはＲＳ体、ＳＲ体、ＲＲ体、ＳＳ体の４つの立体異性体が存し、本発明の医薬用の組成物では、これらの光学活性体を使用することも出来るし、光学活性体が混合した、ラセミ体などの混合物を使用することも出来る。特に好ましいものは、ＳＲ体とＲＳ体の体であり、これは、臨床試験において、実際に有効性が確かめられているためである。かかる化合物は、特許文献１或いは特許文献２に記載された方法に従って製造することが出来、例えば、２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールと２−アセトキシメトキシ−１，３，４−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、２−アセトキシメトキシ−１，３，４−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールにも反映される。本発明の医薬用の組成物では、かかる１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを医薬用の組成物全量に対しては、好ましくは、１〜１０質量％、より好ましくは２〜８質量％含有する。これは少なすぎると、医薬製剤において充分な量の１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを含有することが出来なくなるし、多すぎると本発明の効果が得られず、ベヒクルの溶解しきれない場合が存するためである。尚、本発明の医薬用の組成物の有効成分である、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの標準的な投与量は、１回あたり、成人男子１人で１〜１０ｇである。

（２）本発明の医薬用の組成物の必須成分であるアミノ酸
本発明の医薬用の組成物は、次にあげるアミノ酸及び／又はその塩を必須成分として、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを１質量部に対し、０．１〜１質量部質量部、より好ましくは、０．１５〜０．７質量部含有することを特徴とする。最終濃度で０．５〜５質量％が好ましく、０．６〜３質量％がより好ましい。即ち、前記アミノ酸は、列挙するならば、ヒスチジン、グルタミン酸、リジン、グリシンである。これらはｌ体でも、ｄ体でも、ラセミ体でも構わないが、生体に類似性を有するが故にｌ体であることが好ましい。又、塩としては、通常医薬用の組成物で使用されるものであれば特段の限定はなく、アルカリ塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩やトリエタノールアミン塩等の有機アミン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩、酸の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩等の鉱酸塩やクエン酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等が例示できる。勿論、グルタミン酸リジンのように必須成分のアミノ酸同士の塩も使用することができる。この場合は両方のアミノ酸の合計量が配合量となる。本発明の医薬用の組成物では、この様なアミノ酸及び／又はその塩は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる成分は、前記１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの溶液の過酷条件下での保存安定性を向上せしめる作用を有する。前記量範囲においてこの様な作用は特に顕著であり、それ故に前記の量範囲にあることが好ましい。

（３）本発明の医薬用の組成物
本発明の医薬用の組成物は、前記必須成分を含有し、医薬用に特に癌の治療用、取り分け、放射線による癌治療における、低酸素性癌細胞の放射線に対する感受性を高める目的で好適に使用される。癌の種類としては、肺ガンや膵癌が好適に例示できる。製剤としては、経口投与製剤、注射製剤何れもが可能であるが、代謝が早いことから注射製剤であることが好ましい。注射製剤としては、点滴投与用の製剤も含み、点滴投与製剤であることが好ましい。これは、有効成分である１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合が存するためである。この様な注射用製剤としては、溶液形態でも、凍乾形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。溶液形態に於いてベヒクルとしては、純水でも、生理食塩水でも、等張処理されていても良いグルコース溶液などが好適に例示できる。

本発明の医薬用の組成物には、前記必須成分以外に、必要に応じて、医薬の製剤において通常使用される任意の製剤成分を、本発明の効果を損ねない範囲において、含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マクロゴールの様な多価アルコール類、塩化ナトリウムのような等張化剤、クエン酸塩のような緩衝塩、結晶セルロースや澱粉のような賦形剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオン界面活性剤、アラビアゴムのような増粘多糖類、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、「オイドラギット」（登録商標）の様な被覆剤等が例示できる。溶液形態の注射用の医薬組成物において、特に好ましい形態は、必須成分とベヒクル以外の成分を含有しない形態である。

本発明の医薬組成物は、前記必須成分や任意成分を常法によって処理することにより製造することが出来る。

以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明するが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。

以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物１（溶液形態の注射剤）を作成した。即ち、処方成分を容器に秤込み、攪拌して溶解させた。このものを５５℃の過酷条件下で９日間保存し、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図１に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。尚、コントロールは化合物の５質量％水溶液を用いた。

実施例１と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物２を製造した。このものを５５℃の過酷条件下で９日間保存し、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図２に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。尚、コントロールは化合物の５質量％水溶液を用いた。

実施例１と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物３を製造した。このものを５５℃の過酷条件下で９日間保存し、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図３に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。尚、コントロールは化合物の５質量％水溶液を用いた。

実施例１と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物４を製造した。このものを５５℃の過酷条件下で１０日間保存し、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図４に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。尚、コントロールは化合物の５質量％水溶液を用いた。

＜比較例１＞
実施例１と同様に、下記の処方に従って、比較例１の医薬用の組成物を製造した。このものを５５℃の過酷条件下で９日間保存し、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図５に示す。このものは、保存試験において本発明の医薬用の組成物ほど過酷条件での保存安定性が良くはなかった。尚、コントロールは化合物の５質量％水溶液を用いた。

＜比較例２＞
実施例１と同様に、下記の処方に従って、比較例２の医薬用の組成物を製造した。このものを５５℃の過酷条件下で９日間保存し、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図６に示す。このものは、保存試験において本発明の医薬用の組成物ほど過酷条件での保存安定性が良くはなかった。尚、コントロールは化合物の５質量％水溶液を用いた。

本発明は医薬用の組成物に応用できる。

実施例１の過酷条件での保存試験の結果を示す図である。 実施例２の過酷条件での保存試験の結果を示す図である。 実施例３の過酷条件での保存試験の結果を示す図である。 実施例４の過酷条件での保存試験の結果を示す図である。 比較例１の過酷条件での保存試験の結果を示す図である。 比較例２の過酷条件での保存試験の結果を示す図である。

Claims (4)

1. １）次に示す化学式１に構造を示す１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールを１質量部に対し２）次に示すアミノ酸及び／又はその塩を０．１〜１質量部を含有することを特徴とする、医薬用の組成物。
   （アミノ酸）ヒスチジン、グルタミン酸、リジン、グリシン
   

   

   化学式１
2. 前記化学式１に表される化合物が、化学式２に表される立体構造の異性体と化学式２に表される立体構造の異性体のＲＳ・ＳＲラセミ体であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬用の組成物。
   

   

   化学式２
   

   

   化学式３
3. 注射剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬用の組成物。
4. 製剤における、前記化学式１に表される化合物の濃度が１〜１０質量％の溶液形態であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の医薬用の組成物。

Images