PT825871E - Composicoes farmaceuticas e/ou dieteticas com actividade anti-oxidante contendo carnosina ou derivados e amino acidos ramificados - Google Patents
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Description
' I
\\ V t
DESCRIÇÃO
"CQMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E/OU DIETÉTICAS COM ACTIVIDADE ANTI-OXIDANTE CONTENDO CARNOSINA OU DERIVADOS E AMINO ÁCIDOS RAMIFICADOS" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e/ou dietéticas com actividade antioxidante, consistindo em: a) carnosina e derivados desta, como é melhor especificado abaixo, e em b) leucina e/ou isoleucina e/ou valina; e opcionalmente também c) carnitina, derivados desta (como é melhor especificado abaixo) e creatina; e/ou d) oligoelementos; e/ou e) vitaminas; e/ou f) bioflavonóides. Técnica anterior
Os radicais livres e os processos proxidativos provocados por eles são conhecidos há muito tempo como sendo uma das causas das degradações estruturais e funcionais dos tecidos humanos durante o envelhecimento e de várias patologias com eles relacionadas: tumores; diabetes; hipertensão; tensão muscular excessiva; danos provocados por radiação e queimaduras de sol; intoxicações; isquémia; aterosclerose; hipertermia; traumas cerebrais; inflamações; cataratas; esclerose múltipla; síndroma de "Down", doença de "Parkinson", doença de "Alzheimer"; dermatite; distrofia muscular; obesidade; hiperlipidémia; hipercolesterolemia; tabagismo; alcoolismo, etc. (B. Cestaro, (1994), em "Per una vita inossidabile", ETASLIBRI - RCS Medicine, pg. 7-59; G.D. Bompiani, A. Galluzzo, (1990), in
"Radicali Liberi in Fisiologia and Minerva Medica, pg. 3-280; Suplemento de "The American Journal of Clinicai Nutrition vol. 53 (n° 1), 1991. pg. 1895-391S; "Radicali Liberi in Medicina", Periodici UTET Scientifici n° 1. dicembre 1993. pg. 1-57; "Lipid Peroxidation: part II Pathological Implications", (1987), Chem and Physics of Lipids, vol. 4_5 (n° 2-4), pg. 103-353).
Por isso é importante, com vista a prevenir os processos de envelhecimento e as patologias relacionadas, manter a concentração das moléculas antioxidantes naturais, ("varredores de radicais livres") que são as defesas fisiológicas contra os radicais livres, elevadas quer nos diferentes tecidos do organismo quer na corrente sanguínea, com a qual ocorre uma permuta funcional contínua; por outras palavras, o sangue (e os eritrócitos nele contido) podem actuar como um veículo; 1) para fornecer os antioxidantes necessários (quer na forma exógena quer derivada a partir, por exemplo, de administração oral, quer retirada de depósitos endógenos) para um determinado tecido (que é nesta altura sujeito a situação de stress patológico específico); 2) para drenar os produtos dos processos peroxidativos acumulados numa zona específica do organismo. É desta forma evidente que uma avaliação apropriada químico--clínica da sensibilidade do plasma e/ou dos eritrócitos (i.e. dos diferentes tecidos do organismo) em relação à peroxidação pode ser um meio efectivo de prognóstico para avaliar a eficiência das defesas antioxidantes humanas e a capacidade do corpo para se defender contra os danos induzidos pelos referidos processos dismetabólicos, típicos do envelhecimento e das patologias acima citadas. 2 t % A carnosina (β-alanil-L-histidina) e alguns derivados desta (homocarnosina, acetilcarnosina, acetil-homocarnosina, etc.) são conhecidos há algum tempo como sendo dos agentes antioxidantes naturais mais importantes (Boldyrev A., Severin S., (1990), Adv.
Enz. Reg., 30. 175-194; Kohen R. et al., (1988), Proc. Natl.
Acad. Sei. USA, 85. 3175-79; Yoshikawa T. et al., (1991), Biochim. Biophys. Acta, 1115. 15-22) e a administração destes compostos pode provocar uma actividade terapêutica efectiva em várias das patologias acima mencionadas (Davey C.L., (1960),
Arch. Biochem. Biophys., 89. 303-308; Severin S., (1964); Proc. 6th Intern. Biochem. Congress, 45-61; Nagai K. e Suda T., (1988), Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 10. 497-507; Boldyrev A., (1990), Int. J. Biochem., 22. 129-132; Kurelle E. et al., (1991), Byul. Exp. Biol. Med., 112. 52-53; Boldyrev A. et al.; (1993), Int. J. Biochem., 25. 1101-1107; Boldyrev A. et al., (1993), Mol. Chcm. Neuropathol., 19. 185-192), particularmente quando o dano peroxidativo induzido por radicais livres é uma das principais causas na indução e/ou pioria da patologia. A actividade antirradicalitica da carnosina exógena (ou dos homólogos desta) está contudo restringida pela instabilidade mostrada pelos referidos peptideos em relação à enzima carnosinase, que é capaz de a hidrolisar nos amino ácidos componentes. A carnosinase está presente quer na corrente sanguínea quer nas várias zonas de tecidos.
Actualmente verificou-se surpreendentemente que a combinação de carnosina com amino ácidos ramificados leucina, isoleucina e valina induz um efeito sinérgico com a actividade antioxidante da carnosina, prolongando-a no tempo, em doses iguais. Como um efeito anti-radicalítico directo dos referidos amino ácidos (mesmo se são conhecidos como promotores da actividade terapêutica em diferentes tecidos, particularmente no músculo 3 !
esquelético, devido à sua capacidade de aumentar o metabolismo energético das células (R. Bernardi, in "Aminoacidi ed
Esercizio", (1992), EDI-ERMES editore, Milan, Italy)), acredita--se (sem contudo limitar o âmbito da invenção) que este efeito sinérgico pode ser descrito como uma acção inibidora da carnosinase, que prolonga a meia vida do dipeptideo circulante e aumenta a biodisponibilidade devido quer a atingir o tecido especifico visado quer à acção oxidante.
Como alternativa, temos uma interpretação não limitante, em que o efeito anti-radicalítico aumentado pode ser relacionado com: 1) o aumento metabólico energético das células pelos amino ácidos ramificados, que poderá conduzir a uma redução na formação de radicais livres, particularmente os de oxigénio; 2) a acção antioxidante indirecta mediada pela activação das células induzida pelos referidos amino ácidos, através de mecanismos e mediadores desconhecidos.
Resumo da invenção A invenção apresenta composições para utilização farmacêutica e/ou dietética, que conduz - após administração in vivo por formulações galénicas adequadas - a um aumento sinérgico imprevisto na actividade antioxidante da carnosina (e/ou dos derivados desta).
As referidas composições são caracterizadas por conterem como componentes necessários, básicos, nas proporções adequadas: a) carnosina e/ou derivados desta, como homocarnosina, anserina, ofidina e/ou os sais inorgânicos ou orgânicos 4 \i
jV
V farmacologicamente compatíveis e/ou os derivados acilo destes, e os os sais inorgânicos destes; b) um amino ácido ramificado seleccionado entre a leucina, isoleucina e vaiina, ou sais, e/ou derivados acilo ou ésteres destes.
Para além disso, os componentes suplementares das composições, dependendo das características terapêuticas finais pretendidas, sâo: c) carnitina e/ou derivados acilo desta solúveis em água (por exemplo acetilcarnitina, propionilcarnitina, etc.), que são conhecidos como tendo actividade antioxidante assim como actividade terapêutica em várias das patologias acima mencionadas, em particular nas do sistema nervoso (Geremia E. et al., (1988), Med. Sei. Res., vol. (n° 13), 699-700; Calabrese V. et al., em "Brain Metabolism and Aging", Encontro em Florença (19/1/1989) pg. 42-44; Ghirardi 0. et al., em "VII General Meeting of Eur. Soc. For Neurochem." Leipzig (23/7/1990); Tesco-Latorraca S. et al., (1992),
Dementia, vol. 3 (n° 1) pg. 58-60), e creatinina; d) oligoelementos como: ferro, zinco, manganésio, magnésio, cobre, cobalto, crómio, molibdénio, vanádio e selénio, na forma de sais adequados de ácidos inorgânicos ou orgânicos ou complexos como amino ácidos farmacologicamente compatíveis, polipeptídeos ou proteínas; para além disso, os seguintes constituintes podem também fazer parte das composições para utilização alimentar: e) vitaminas (A, B15, C, D3, E) f) bioflavonóides (como os derivados dos citrinos: laranja, limão, toranja). 5
1 ί
ÍSb
As formulações galénicas adequadas para administração oral também fazem parte da invenção, desde que se baseiem nas referidas composições: comprimidos para engolir, divisíveis ou não; comprimidos mastigáveis adequadamente aromatizados; cápsulas de gelatina rijas e moles; granulados para preparação extemporânea de soluções aquosas, adequadamente aromatizados e adicionados com excipientes farmacologicamente inertes como diversos açúcares (saquetas, sólidos para utilização em cápsulas de êmbolo, etc.), pastilhas elásticas adequadamente aromatizadas; folhas de hóstia; soluções prontas para utilização, opcionalmente aromatizadas e adicionadas com estabilizadores adequados, etc. A preparação das referidas formulações galénicas pode requerer a mistura a seco simples dos componentes ou a granulação seca ou húmida anterior, cujas técnicas são conhecidas dos especialista na técnica.
As referidas formulações são utilizadas com sucesso na prevenção e no tratamento do envelhecimento orgânico e/ou de patologias relacionadas com este e caracterizadas por um aumento dos processos de peroxidação degenerativos induzidos por radicais livres.
Descrição pormenorizada da invenção
As características e as vantagens das composições de acordo com a presente invenção serão a seguir ilustradas na descrição seguinte. 6
I- \i
J
As referidas composições contêm como componentes básicos activos : a) carnosina (β-alanil-L-histidina) e/ou homocarnosina (t--butiril-L-histidina) e/ou anserina (Nl-metil-p-alanil--L-histidina) e/ou ofidina (N3-metil-p-alanil-L-his-tidina), e/ou os sais orgânicos ou inorgânicos destes farmacologicamente compatíveis e/ou os derivados acilo destes com ácidos orgânicos farmacologicamente compatíveis, e os sais inorgânicos destes; o conteúdo nos constituintes a) na mistura final está no intervalo de 1% a 50% em peso (com a excepção do material inerte utilizado para a formulação galénica, incluindo também quaisquer açúcares adicionados e aromas), de preferência entre 15% e 25%; e b) um ou mais amino ácidos ramificados, em proporções adequadas, como: leucina, isoleucina, e valina, quer na forma livre quer na salificada com ácidos ou bases inorgânicos ou orgânicos, desde que sejam farmacologicamente compatíveis, e/ou os derivados acilo destes, salificados com bases inorgânicas ou orgânicas, e/ou os ésteres destes com álcoois lineares ou ramificados, opcionalmente salificados com ácidos inorgânicos ou orgânicos; a proporção em peso dos três amino ácidos, está no intervalo, pela ordem, de 1:1:1 a 1:0:0, sendo preferidas as composições nas quais a leucina constitui pelo menos 20% da mistura dos três amino ácidos; o conteúdo nos constituintes b) na mistura final está no intervalo entre 5% e 80% em peso (com excepção dos materiais inertes utilizados para a formulação galénica, incluindo também quaisquer açúcares adicionados e 7 y intervalo entre aromas), estando preferencialmente no 50% e 70%.
As composições de acordo com a invenção podem para além disso conter um ou mais dos seguintes compostos acessórios: c) carnitina (sal interno 3-carboxi-2-hidroxi-N, N, N-tri-metil-l-propanamina) e/ou derivados acilo desta solúveis em água (por exemplo: acetilcarnitina, propionil-canitina, etc.), e creatina; o conteúdo em c) na mistura final está no intervalo de 0% a 20% em peso (com excepção dos materiais inertes utilizados para a formulação galénica, incluindo também quaisquer açúcares adicionados e aromas), de preferência entre 2,5% e 5%; d) oligoelementos como o : ferro, zinco, manganês io, magnésio, cobre, cobalto, crómio, molibdénio, vanádio e selénio na forma de sais (fumarato, sulfato, óxido, etc.) ou complexos com amino ácidos farmacologicamente compatíveis, polipeptídeos ou proteínas; a quantidade de c) está no intervalo entre 0 mg e 30 mg, dependendo do elemento na formulação galénica final, para administração única; e) vitaminas (A, B15., C, D3., E) nas quantidades usuais para utilização em formulações para utilização alimentar; f) bioflavonóides (como os derivados dos citrinos: laranja, limão, toranja) nas quantidades usuais para utilização em formulações para utilização alimentar. A preparação para as formulações da presente invenção nas formas para administração oral, como descrito acima, não necessita de quaisquer técnicas específicas, porque os 8
diferentes pós têm uma boa miscibilidade e/ou são facilmente solúveis em água também em mistura.
As composições da invenção são preparadas nas formas farmacêuticas orais usuais: comprimidos para engolir, divisíveis ou não, comprimidos mastigáveis adequadamente aromatizados; cápsulas de gelatina rija e mole; granulados para preparação extemporânea de soluções aquosas, adequadamente aromatizados e adicionados com excipientes farmacologicamente inertes como diversos açúcares (saquetas, sólidos para utilização em cápsulas de êmbolo, etc.), pastilhas elásticas adequadamente aromatizadas; folhas de hóstia; soluções prontas para utilização, opcionalmente aromatizadas e adicionadas com estabilizantes adequados, etc.
Abaixo descrevem-se como exemplos não limitantes, algumas formulações de acordo com a invenção.
Nos exemplos seguintes, as composições são expressas como conteúdo em ingrediente activo em grama, independentemente da salificação, referido a 100 g de mistura final; os componentes utilizados podem estar na forma de bases ou sais livres, sendo o tipo de anião mostrado ente parêntesis. EXEMPLO 1
Exemplo de uma formulação da invenção A composição pode ser preparada na forma de cápsulas ou comprimidos efervescentes, solúveis, saquetas, etc., como descrito acima, após preparação de um granulado húmido no qual os amino ácidos ramificados são dissolvidos em água e a referida solução é subsequentemente aspergida na mistura sólida homogénea obtida por mistura seca (por exemplo: em cadinhos com 9
revestimento adequados) de outros componentes adequadamente em pó (por exemplo num moinho de bolas) . A mistura final é em seguida seca numa corrente de ar seco a uma temperatura inferior a 45°C.
No caso de formulações efervescentes solúveis, o produto final é adicionado, num ambiente de humidade controlada adequada, com ácidos tartárico ou cítrico secos, misturados até estarem homogéneos e em seguida o procedimento é repetido com bicarbonato de sódio. Depois disto, o produto é granulado com as técnicas usuais. A compressão da referida mistura final dá os comprimidos ou saquetas efervescentes, em que, as cápsulas ou comprimidos são preparadas por partição directa do granulado, antes da adição dos componentes efervescentes.
Carnosina (base ou cloridrato): 15
Leucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 15 Isoleucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 15 Valina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 15 Carnitina (base, cloridrato, etc.): 15 Arginina (base, cloridrato, glutamato, etc.): 15 Mg (carbonato-hidróxido, citrato básico, lactato, sulfato) : 8,5
Zinco (carbonato, lactato, sulfato, etc.): 0,5
Cobre (acetato, carbonato básico, gluconato, sulfato, etc.): 0,25
Ferro (gluconato, albuminato, fumarato, proteinato, etc.). 0,75. EXEMPLO 2
Carnosina (base ou cloridrato): 35
Leucina (base, cloridrato, sulfato,· acetato, etc.): 50 Arginina (base, cloridrato, glutamato, etc.): 10 10 1
Mg (carbonato-hidróxido, citrato básico, lactato, sulfato) 3,5
Zinco (carbonato, lactato, sulfato, etc.): 0,5 Cobre (acetato, carbonato básico, gluconato, sulfato, etc.) 0,25
Ferro (gluconato, albuminato, fumarato, proteinato, etc.) 0,75. EXEMPLO 3
Carnosina (base ou cloridrato): 18
Leucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 16 Isoleucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 16 Valina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 16 Carnitina (base, cloridrato, etc.): 7,5 Creatina (base): 7,5
Arginina (base, cloridrato, glutamato, etc.): 15 Mg (carbonato-hidróxido, citrato básico, lactato, sulfato) 2,5
Zinco (carbonato, lactato, sulfato, etc.): 0,5
Cobre (acetato, carbonato básico, gluconato, sulfato, etc.) 0,25
Ferro (gluconato, albuminato, fumarato, proteinato, etc.) 0,75.
Ea£íMPIiO 4
Carnosina (base ou cloridrato): 25
Leucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 25 Isoleucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 10 Valina: 6
Creatina (base): 20
Arginina (base, cloridrato, glutamato, etc.): 10 11 1 U, ι vi
Mg (carbonato-hidróxido, citrato básico, lactato, sulfato) : 2,5
Zinco (carbonato, lactato, sulfato, etc.): 0,5
Cobre (acetato, carbonato básico, gluconato, sulfato, etc.): 0,25
Ferro (gluconato, albuminato, fumarato, proteinato, etc.). 0,75. EXEMPLO 5
Carnosina (base ou cloridrato): 20
Leucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 25 Isoleucina (base, cloridrato, sulfato, acetato, etc.): 15 Creatina (base): 20
Arginina (base, cloridrato, glutamato, etc.): 15 Mg (carbonato-hidróxido, citrato básico, lactato, sulfato) : 2,5
Zinco (carbonato, lactato, sulfato, etc.): 0,5
Cobre (acetato, carbonato básico, gluconato, sulfato, etc.): 0,15
Ferro (gluconato, albuminato, fumarato, proteinato, etc.). 0, 75.
Manganésio (sulfato, gluconato): 0,10 Vitaminas B15/C/E/D3: 150 mg Bioflavanóides de limão ou laranja: 200 mg.
Ensaios farmacológicos e/ou dietéticos
Com vista a estudar as caracteristicas farmacológicas e/ou dietéticas das composições de acordo com a presente invenção, os ensaios foram realizados para avaliar os seguintes efeitos em ratos sujeitos a uma dieta ipovitamínica, hiperlipidimizante e hipercolesterolizante (que é conhecida como sendo capaz de promover os processos de peroxidação dos tecidos e plasma): 12
Io) efeito das composições no conteúdo gástrico de lipoperóxidos (medido como nmole/ml de malonildialdeído) 2o) efeito das composições no conteúdo hepático de lipoperóxidos (meddido com nmole/g de malonildialdeído) 3o) efeito das composições no conteúdo cerebral de lipoperóxidos (medido como nmole/g de malonildialdeído) 4o) efeito das composições no conteúdo em pipoperóxidos no coração (medido como nmole/g de malonildialdeído).
Foram utilizados 36 ratos masculinos pesando 180-200 g.
Os animais foram sujeitos durante 20 dias a uma dieta hiperlipidizante e hipercolesterolizante consistindo em: 20% de caseína, 3,5% de uma mistura de oligoelementos e sais minerais, 0,1% de uma mistura de vitaminas, 0,2% de bitartrato de colina, 2% de pó de celulose, 0,5% de colesterol, 0,25% de colato de sódio, 62,44% de sacarose e 10,9% de banha. Durante este tempo, os animais foram divididos em 6 grupos que tiveram disponível "ad libidum" bebida:
Io grupo: Controlo (somente água) 2o grupo: Ensaio A (solução aquosa a 0,75% de CARNOSINA) 3o grupo: Ensaio B (solução aquosa a 0,25% de CARNITINA) 4o grupo: Ensaio C (solução aquosa a 4% de amino ácidos ramificados; leucina/isoleucina/valina = 30/0,5/0,5) 5o grupo: Ensaio D (solução aquosa a 0,75% de CARNOSINA e a 4% de amino ácidos como no Ensaio C) 6o grupo: Ensaio E (solução aquosa a 0,75% de CARNOSINA mais 0,25% de CARNITINA com 4% de amino ácidos ramificados como no Ensaio C acima).
No fim do ensaio mataram-se os animais para retirar quer amostras de sangue quer vários orgãos (fígado, cérebro e 13 1
Λ. ν coração) nos quais o conteúdo em lipoperoxidases foi avaliado doseando o malonildialdeido, de acordo com o procedimento de Yagi (YAGI K, (1982), em "Lipid peroxides in biology and medicine", Academic Press; New York, pg. 324-40). Os resultados do conteúdo em lipoperóxidos no plasma são apresentados na Tabela I.
Malonildialdeido nmole/ml Variação percentual comparada com o controlo Controlo 4,2 ± 0,7 — Ensaio A (Carnosina) 3,6 ± 0,6 -14,2% Ensaio B (Carnitina) 4,2 ± 0, 8 — Ensaio C (A.A. ramificados) 4,3 ± 0,5 +2,3% Ensaio D (Carnosina + A.A. ramificados) 3,0 ± 0,7 -28,5% Ensaio E (Carnosina + Carnitina + A.A. ramificados) 2,7 ± 0,4 -35,7%
Tabela I: Alterações no conteúdo em lipoperóxidos no plasma (expresso em nmol/ml de malonildialdeido) em função das diferentes composições administradas. É evidente que a administração de carnosina reduz significativamente o conteúdo de lipoperoxidases no plasma (-14,2%), enquanto não resulta qualquer efeito da administração de carnitina sozinha e observou-se um efeito negativo uniforme 14 1
l· U li r os objectivos terapêuticos (+2,3%) após a administração de apenas A. A. ramificado. Por outro lado resultou um efeito terapêutico surpreendente, favorável, sinérgico, da administração simultânea de carnosina + A.A. ramificado (-28,5%) e de carnosina + A.A. ramificado + carnitina (-35,7%).
Os resultados referidos ao conteúdo em lipoperoxidases no fígado são apresentados na Tabela II.
Malonildialdeído nmole/g de tecido fresco Variação percentual comparada com o controlo Controlo 42 + 7 — Ensaio A (Carnosina) 39 ± 8 -9,5% Ensaio B (Carnitina) 43 ± 6 +2,3% Ensaio C (A.A. ramificados) 44 ± 7 +4,7% Ensaio D (Carnosina + A.A. ramificados) 32 ± 6 -23,8% Ensaio E (Carnosina + Carnitina + A.A. ramificados) 30 ± 5 -28,5%
Tabela II: Alterações no conteúdo em lipoperóxidos no fígado (expresso em nmol de malonildialdeído/g de tecido fresco) em função das diferentes composições administradas. 15
É evidente que a administração de carnosina reduz significativamente o conteúdo em lipoperóxidos no fígado (-9,5%). Pelo contrário, resulta um efeito terapêutico fracamente negativo da administração de apenas carnitina (+2,3%) e de apenas A.A. ramificados (+4,7%). Por outro lado, obteve-se um efeito terapêutico sinérgico surpreendentemente favorável, da administração simultânea de carnosina + A.A. ramificados (-23,8%) e de carnosina + A.A. ramificados + carnitina (-28,5%).
Os resultados referidos ao conteúdo em lipoperóxidos no cérebro são mostrados na Tabela III.
Malonildialdeído nmole/g de tecido fresco Variação percentual comparada com o controlo Controlo 102 + 6 — Ensaio A (Carnosina) 89 ± 7 -12,7% Ensaio B (Carnitina) 106 ± 5 +3, 9% Ensaio C (A.A. ramificados) 102 ± 8 Ensaio D (Carnosina + A.A. ramificados) 69 ± 7 -33,3% Ensaio E (Carnosina + Carnitina + A.A. ramificados) 68 ± 4 -32,3%
Tabela III: Alterações no conteúdo em lipoperóxidos no cérebro (expresso em nmol de malonildialdeído/g de tecido fresco) em função das diferentes composições administradas. 16
A partir desta Tabela é evidenciado que a administração de carnosina reduz significativamente o conteúdo em lipoperoxidases no cérebro (-12,7%), enquanto não são observados resultados terapeuticamente favoráveis após a administração de apenas carnitina (+3,9%) ou de apenas A.A. ramificados (nenhumas alterações em comparação com os controlos).
Pelo contrário, resulta um efeito terapêutico sinérgico, surpreendentemente favorável da administração simultânea de carnosina + A.A. ramificados (-32,3%) e de carnosina + carnitina + A.A. ramificados (33,3%). Finalmente, os resultados referidos ao conteúdo de lipoperóxidos no coração são apresentados na Tabela IV. 17
V
Malonildialdeído nmole/g de tecido fresco Variação percentual comparada com o controlo Controlo 45 + 6 — Ensaio A (Carnosina) 36 ± 7 -20,0% Ensaio B (Carnitina) 45 ± 4 — — Ensaio C (A.A. ramificados) 46 + 5 +2,2% Ensaio D (Carnosina + A.A. ramificados) 29 ± 4 -35,5% Ensaio E (Carnosina + Carnitina + A.A. ramificados) 28 ± 5 -37,7%
Tabela IV: Alterações no conteúdo em lipoperóxidos no coração (expresso em nmol de malonildialdeído/g de tecido fresco) em função das diferentes composições administradas.
Tanto quanto pode ser observado, a administração de carnosina reduz significativamente o conteúdo em lipoperóxidos no cérebro (-20%). Pelo contrário, a administração de apenas carnitina (nenhumas alterações em comparação com os controlos) ou de apenas A.A. ramificados (+2,2%) provocam nenhum ou efeitos adversos uniformes para fins terapêuticos de prevenção de dano peroxidativo. Por outro lado, obteve-se um efeito terapêutico sinérgico, surpreendentemente favorável, após a administração simultânea de carnosina + A. A. ramificados (-35,5%) e de carnosina + carnitina + A.A. ramificados (-37,7%). 18
Os resultados dos ensaios descritos acima mostram que as composições da invenção podem ser utilizadas para aumentar os níveis das defesas antioxidantes e para prevenir um aumento de processos peroxidativos (no sangue e nos diferentes tecidos do corpo humano) que ocorrem durante o envelhecimento e em várias patologias (ver as referências acima) que estão muitas vezes relacionadas com o envelhecimento. Assim, as referidas composições podem ser utilizadas para a preparação de formas farmacêuticas e/ou dietéticas para a dministração oral apenas oral [a)+b)+c) ou a)+b)] ou em combinação com outras substâncias como os emulsionantes, outros antioxidantes, agentes quelantes de metais pesados e excipientes convencionais farmacologicamente (e/ou dietoterapeuticamente) aceitáveis. A dosagem diária das composições [a)+b)+c) ou a)+b)] variará dependendo da utilização que pode ser quer dietoterapeuticamente profiláctico ou terapêutico em diferentes patologias, mas estará geralmente no intervalo, para fins profilácticos (utilização dietética) entre 0,1 e 10 mg/kg/matriz de carnosina (e derivados), entre 0 e 2,5 mg/kg/matriz de carnitina (e derivados e entre 0,1 e 100 mg/kg/matriz para os A. A. ramificados (e derivados) e para os fins terapêuticos (utilização terapêutica) entre 1 e 100 mg/kg/matriz de carnosina (e derivados) , entre 0 e 25 mg/kg/matriz de carnitina (e derivados) e entre 1 e 500 mg/kg/matriz para os A.A. ramificados e derivados.
Lisboa, 11 de Setembro de 2001
0 AGF.NTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
Claims (5)
- * i í ! 'REIVINDICAÇÕES 1. Composições farmacêuticas e/ou dietéticas contendo: a) carnosina e/ou derivados desta, como a homocarnosina, anserina, ofidina e/ou sais inorgânicos ou orgânicos farmacologicamente compatíveis e/ou os derivados acilo desta com ácidos orgânicos farmacologicamente compatíveis, e os sais inorgânicos destes; b) um amino ácido ramificado escolhido entre a leucina, isoleucina e valina, ou sais, e/ou derivados acilo dos ésteres deste.
- 2. Composições de acordo com a reivindicação 1 em que o conteúdo em constituintes a) está no intervalo entre 15 e 25% em peso.
- 3. Composições de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a leucina é pelo menos 20% da mistura dos três amino ácidos.
- 4. Composições de acordo com qualquer das reivindicações acima em que o conteúdo em constituintes b) está no intervalo entre 50 e 70% em peso. 1 0
- 5. Composições de acordo com qualquer das reivindicações acima contendo para além disso um ou mais dos seguintes constituintes: c) carnitina, derivados desta e creatina; d) oligoelementos; e) vitaminas; f) bioflavonóides. Lisboa, 11 de Setembro de 2001 O ΛΟΓ.ΝΤΕ OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL.2
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