PL207536B1 - Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych oraz jej zastosowanie - Google Patents

Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL207536B1
PL207536B1 PL358178A PL35817801A PL207536B1 PL 207536 B1 PL207536 B1 PL 207536B1 PL 358178 A PL358178 A PL 358178A PL 35817801 A PL35817801 A PL 35817801A PL 207536 B1 PL207536 B1 PL 207536B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carnitine
acid
propionyl
coenzyme
combination
Prior art date
Application number
PL358178A
Other languages
English (en)
Other versions
PL358178A1 (pl
Inventor
Claudio Cavazza
Original Assignee
Sigma Tau Healthscience Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Healthscience Spa filed Critical Sigma Tau Healthscience Spa
Publication of PL358178A1 publication Critical patent/PL358178A1/pl
Publication of PL207536B1 publication Critical patent/PL207536B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja odpowiednia do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń naczyniowych, sercowych, centralnych i obwodowych mózgowych i zaburzeń uczenia lub zaburzeń związanych ze starzeniem, która zawiera jako charakterystyczne składniki propionylo-L-karnitynę lub jedną z jej farmakologicznie dopuszczalnych soli i koenzym Q10.
Odpowiednio, kompozycja może przyjmować postać i spełniać funkcje uzupełnienia diety lub samodzielnego rzeczywistego leku, w zależności od tego, czy działanie kompozycji ma być wspierające czy zapobiegawcze, lub ściślej lecznicze w zależności od konkretnych pacjentów, wobec których się ją stosuje.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4599232 ujawnia kompozycję farmaceutyczną zawierającą L-karnitynę lub acetylo-L-karnitynę i koenzym Q10 odpowiednie do leczenia medycznego zaburzeń miażdżycowych tętnic, niewydolności sercowej i wieńcowej i stanów patologicznych związanych z niedotlenieniem tkanek. Kompozycja według niniejszego wynalazku jest skuteczniejsza niż ujawniona we wspomnianym opisie patentowym, jak opisano szczegółowo poniżej, ze względu na silne, synergiczne działanie wywierane przez jej składniki.
Publikacja zgłoszenia międzynarodowego WOOO/00183, ujawnia kompozycję zawierającą: (a) acetylo-L-karnitynę i (b) katechinę do zapobiegania i/lub leczenia zmian i stanów patologicznych indukowanych przez wolne rodniki.
Działanie „karnityn w ogólności, a propionylo-L-karnityny w szczególności, na metabolizm lipidów jest dobrze znane, tak jak ich działanie przeciw miażdżycy tętnic i ich działanie przeciw zaburzeniom metabolizmu lipidów. Propionylo-L-karnityna jednakże różni się od innych „karnityn specyficzną aktywnością sercowo-naczyniową, chociaż, jak inne „karnityny, gra ważną metaboliczną rolę dając wkład do β-utleniania kwasów tłuszczowych i syntezy ATP, szczególnie na poziomie mitochondrialnym.
Propionylo-L-karnityna bierze udział we wszystkich metabolicznych działaniach swoistych dla „karnityn, lecz, inaczej niż inne, wykazuje silniejszą aktywność na poziomie naczyniowym, a szczególnie w krążeniu obwodowym, tak, że istotnie jest wskazane jej stosowanie jako środka leczniczego do zapobiegania i leczenia różnych chorób naczyniowych obwodowych.
Propionylo-L-karnityna jest lepsza od innych karnityn i jest również czynna w warunkach, w których inne karnityny nie mogą wywierać żadnej aktywności, i ta szczególna cecha jest związana z bardziej bezpośrednią metaboliczną interwencją w procesy wykorzystania energii na poziomie mitochondrialnym i obecnością grupy propionylowej, która daje różne działanie farmakologiczne w porównaniu z innymi podobnymi cząsteczkami i która wyróżnia ją jako odrębną jednostkę chemiczną z właściwościami różnymi i lepszymi od innych karnityn.
Konkretne biochemiczne i farmakologiczne działanie propionylo-L-karnityny pokazano w licznych badaniach prowadzonych na tej cząsteczce.
Propionylo-L-karnityna jest naturalnym składnikiem puli karnityn i jest syntetyzowana przy pomocy acetylotransferazy karnityny rozpoczynając od propionylo-koenzymu A.
Jej podawanie ludziom prowadzi do wzrostu stężeń w osoczu propionylo-L-karnityny, która z kolei powoduje wzrost stężeń w osoczu L-karnityny, które warunkują jej zawartość w komórkach ze wzrostem ich wpływu utleniającego na kwasy tłuszczowe i wykorzystanie glukozy. Ponadto, transferaza karnityny mięśni wykazuje większe powinowactwo do propionylo-L-karnityny niż do L-karnityny, i wskutek tego propionylo-L-karnityna wykazuje większy stopień specyficzności wobec mięśnia sercowego i szkieletowych. Transportując grupę propionylową, propionylo-L-karnityna zwiększa pobór tego składnika przez komórki mięśni, szczególnie mięśnia sercowego. To może być szczególnie ważne, ponieważ propionian może być używany przez mitochondria jako substrat anaplerotyczny i może on dostarczać energię w warunkach beztlenowych.
Należy przypomnieć, że propionianu nie można stosować samego ze względu na jego działanie toksyczne.
Poza tymi efektami metabolicznymi, należy również zauważyć, że ze względu na jego długi łańcuch alkanoilowy, propionylo-L-karnityna wywiera specyficzne farmakologiczne działanie przez rozszerzenie naczyń obwodowych i inotropię mięśnia sercowego w warunkach, w których inne karnityny są nieaktywne.
Koenzym Q10 jest również znany z jego metabolicznej aktywności i ważnej roli w transporcie i wykorzystaniu tlenu mitochondrialnego koniecznego do przekształcenia energii do wytwarzania ATP.
PL 207 536 B1
Korzystną aktywność w leczeniu wielu różnych form choroby naczyniowej również wykazano dla koenzymu Q10.
Odkryto obecnie, że kombinacja propionylo-L-karnityny i koenzymu Q10 silnie sprzyja sercowonaczyniowej i mózgowej aktywności metabolicznej, polepsza procesy uczenia i zapobiega zaburzeniom związanym ze starzeniem dzięki niespodziewanemu synergicznemu działaniu wywieranemu przez jej składniki. Taki synergiczny wpływ jest znacznie wyraźniejszy i intensywniejszy niż znany wpływ wywierany przez kombinację L-karnityny lub acetylo-L-karnityny i koenzym Q10 i również przejawia się w stanach, w których L-karnityna i acetylo-L-karnityna są nieskuteczne. Synergiczny efekt jest również oczywisty, gdy propionylo-L-karnityna jest częścią kombinacji „karnityn zawierającej L-karnitynę, acetylo-L-karnitynę, butyrylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę i izowalerylo-L-karnitynę lub ich farmakologiczne dopuszczalne sole lub ich mieszaniny.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych, zawierająca:
(a) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól; i (b) koenzym Q10;
przy czym stosunek wagowy (a) : (b) waha się od 1:0,05 do 1:0,5.
Korzystnie, stosunek wagowy (a) : (b) waha się od 1:0,05 do 1:0,1.
Korzystnie, farmakologicznie dopuszczalną sól wybiera się z grupy obejmującej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwasowy asparaginian; cytrynian, kwasowy cytrynian; winian; fosforan, kwasowy fosforan; fumaran, kwasowy fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, kwasowy maleinian; śluzian; orotanian; szczawian; kwasowy szczawian; siarczan, kwasowy siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji zawierającej jako składniki aktywne (a) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól, i (b) koenzym Q10, przy czym stosunek wagowy (a):(b) waha się od 1:0,05 do 1:0,5, do wytwarzania dodatku odżywczego lub leku mającego efekt synergiczny w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń naczyniowych, sercowych, centralnych i obwodowych mózgowych oraz zaburzeń uczenia.
Korzystnie, w dodatku odżywczym lub leku składnik (a) obejmuje ponadto co najmniej „karnitynę wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę i butyrylo-L-karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne soli lub ich mieszaniny.
Korzystnie, dodatek odżywczy lub lek zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy i przeciwutleniacze.
Korzystnie, dodatek odżywczy podawany jest doustnie.
Korzystnie, lek jest podawany doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub przezskórnie.
Korzystnie, dodatek odżywczy lub lek wytwarza się w postaci stałej, półstałej lub ciekłej.
Korzystnie, dodatek odżywczy lub lek jest w postaci tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, fiolek lub kropli.
Zaskakujący synergiczny efekt, który jest spowodowany przez kombinację propionylo-L-karnityny i koenzymu Q10 wykazano w różnych testach farmakologicznych (pewne z nich opisano poniżej) wybranych w taki sposób, aby były silnie predykcyjne dla praktycznego zastosowania tej kompozycji zarówno w dziedzinie zapobiegania/odżywiania i w dziedzinie ściśle leczniczej.
Testy toksykologiczne
Dobrze wiadomo, że zarówno L-karnityna i koenzym Q10 są dobrze tolerowane i nie powodują żadnych konkretnych działań toksycznych nawet przy podawaniu w wysokich dawkach. Ich zastosowanie w kombinacji również nie powoduje szkodliwych toksykologicznych efektów. Testy przeprowadzone na grupie samców szczurów Sprague Dawley ze średnią masą ciała 250 g, którym wysokie dawki propionylo-L-karnityny (2 g/kg) lub koenzymu Q10 (0/2 g/kg) lub te same ilości obu związków w kombinacji podawano doustnie w pojedynczej porcji, nie wykazały żadnych działań toksycznych lub oznak nietolerancji. Równie dobrze tolerowane okazało się przedłużone podawanie dawki obu związków w kombinacji podawanych z pokarmem szczurom (propionylo-L-karnityna 500 mg/kg dziennie i koenzym Q10 50 mg/kg dziennie).
Nawet po 30 dniach takiej terapii nie stwierdzono przypadków śmiertelnych u potraktowanych tak zwierząt, ani też osłabienia ich wzrostu w kategoriach masy. Testy chemii krwi przeprowadzone na koniec terapii nie wykazały nienormalności w kategoriach składu krwi, poziomów glukozy w osoczu i poziom azotu mocznikowego (BUN) we krwi w porównaniu ze zwierzę tami kontrolnymi.
PL 207 536 B1
Makro- i mikroskopowe badania przeprowadzono na głównych organach pobranych od zabitych zwierząt na koniec terapii również okazały się normalne i wyniki były porównywalne z tymi wykrywanymi w grupie kontrolnej.
Testy doświadczalnej zakrzepowej choroby naczyniowej
W tych testach, naczyniową przeciwzakrzepową aktywność propionylo-L-karnityny i kombinowanej kompozycji zawierającej propionylo-L-karnitynę i koenzym Q10 oceniono w celu określenia wpływu ochronnego kompozycji, która jest przedmiotem wynalazku opisanego tutaj. Sposób użyty w tych testach był sposobem opisanym przez Bekemeiera (Bekemeier H., Agents and Actions, 16: 446,1985) zmodyfikowanym przez Bertelliego (Bertelli A., Drugs Exptl. Clin. Res., 19: 7, 1993), który obejmuje wstrzykiwanie K-karageniny (0,5 mg/kg karageniny. Sigma Chemical St. Louis MO, USA) do grzbietowej tętnicy ogona szczura i, tuż przed wstrzykiwaniem K-karageniny, 500 pmol/kg endoteliny-1 (Peninsula Laboratories, Belmont CA, USA) przez dożylny zastrzyk. Tym sposobem, tak wcześnie jak w drugiej godzinie po zastrzyku K-kara-geniny, powstawał a naczyniowa zakrzepica, którą moż na ocenić mierząc długość części ogona z martwicą niedokrwienną, długość całego ogona i stosunek pomiędzy nimi (% martwicy ogona).
Zjawisko oceniono po dwu i 24 godzinach po iniekcji K-karageniny. Podczas gdy jedna grupa zwierząt służyła jako kontrolna i otrzymała tylko indukujące zakrzepicę substancje, inną grupę zwierząt (samce szczurów Sprague-Dawley ze średnią masą ciała 200 g) podzielono na różne grupy, które potraktowano albo pojedynczą dawką lub przez cztery dni kolejno przed zastrzykiem K-karageniny dożylnymi lub doustnymi dawkami następujących środków: propionylo-L-karnitynę (50 mg/kg), lub kombinowaną kompozycją zawierającą propionylo-L-karnitynę (10 mg/kg), acetylo-L-karnitynę (10 mg/kg), butyrylo-L-karnitynę (10 mg/kg), izowalerylo-L-karnitynę (10 mg/kg), L-karnitynę (10 mg/kg); lub L-karnityną (50 mg/kg) lub acetylo-L-karnityną (50 mg/kg) ; lub koenzymem Q10 samym (20 mg/kg) lub koenzymem Q10 (20 mg/kg) w kombinacji z różnymi preparatami, lub, w przypadku doustnego podawania przez cztery dni przed testem, 300 mg/kg propionylo-L-karnitynę lub L-karnitynę lub acetylo-L-karnitynę lub kombinacją propionylo-L-karnityny (75 mg/kg), acetylo-L-karnityny (75 mg/kg), L-karni-tyny (75 mg/kg), butyrylo-L-karnityny (75 mg/kg), izowalerylo-L-karnityny (75 mg/kg) lub 100 mg/kg koenzymu Q10 samego lub w kombinacji z innymi preparatami. Tabele 1 i 2 podają wyniki otrzymane w tych testach. Jest oczywiste, że tylko propionylo-L-karnityna lub kombinacja propionylo-L-karnityny i innych karnityn ma wpływ ochronny przed wystąpieniem lub ostrością indukowanych patologicznych uszkodzeń naczyniowych, podczas gdy L-karnityna lub acetylo-L-karnityna podawane same okazały się być nieskuteczne.
Koenzym Q10 podawany sam, również okazał się być słabo skuteczny, podczas gdy jego stosowanie w kombinacji z propionylo-L-karnityną lub kompleksem karnityny polepsza jego ochronną aktywność, ujawniając nieoczekiwanie, silny, synergiczny efekt. Polepszenie efektów wynikających z kombinacji propionylo-L-karnityny z koenzymem Q10 jest oczywiste zarówno po pojedynczym doż ylnym podawaniu obu związków, i jeszcze bardziej po ich przedłużonym podawaniu przez cztery kolejne dni, podczas gdy nie wykazywało żadnego znaczącego polepszenia dla kombinacji albo koenzymu Q10+L-karnityna lub koenzymu Q10+ acetylo-L-karnityna.
T a b e l a 1
Wyniki testów doświadczalnej zakrzepicy po dożylnym podawaniu produktów
Terapia % inhibicji po 2 h Zakrzepicy po 24 h
Propionylo-L-karnityna 16,25±0,7 26,45±1,9
Kombinacja karnityn 14,10±0,9 19,25±1,1
L-karnityna 9,5±0,4 11,5±0,9
Acetylo-L-karnityna 8,8+0,7 10,6+0,8
Koenzym Qio 11,7±0,9 14,5±1,3
Propionylo-L-karnityna + koenzym Qw 34,2+2,2 49,5±3,9
Kombinacja karnityn + koenzym Q10 29,5+1,9 39,7+2,6
L-karnityna + koenzym Q™ 15,6±1,6 18,8±1,8
Acetylo-L-karnityna + koenzym Q™ 16,4±1,7 20,4+2,1
PL 207 536 B1
T a b e l a 2
Wyniki testów doświadczalnej zakrzepicy po doustnym podawaniu produktów
Terapia % inhibicji po 2 h Zakrzepicy po 24 h
Propionylo-L-karnityna 14,5±0,7 30,5+3,3
Kombinacja karnityn 12,8+0,9 20,6±2,4
L-karnityna 8,5+0,5 9,2±1,2
Acetylo-L-karnityn a 9,2+0,8 11,5+1,5
Koenzym Q10 13,8±1,7 12,5±1,7
Propionylo-L-karnityna + koenzym Q10 30,9+2,8 56,5±4,0
Kombinacja karnityn + koenzym Q10 28,4±1,9 35,6+3,1
L-karnityna + koenzym Q10 14,6+0,9 15,5±1,4
Acetylo-L-karnityna + koenzym Q10 12,8±1,1 18,2±1,6
Testy doświadczalnego niedokrwienia mózgu
W innym teś cie, obserwowano synergiczny wpływ ochronny na naczynia wywierany przez kombinację propionylo-L-karnityny i koenzymu Q10.
W tym teś cie, pole niedokrwienia powodowanego okluzją środkowej mózgowej tę tnicy (MCA) oceniono stosując sposób opisany przez Scharkeya (Scharkey Y., Nature, 371 : 336, 1994), spowodowane przez iniekcję endoteliny-1 (120 pmol w 3 ml) w ciągu 5 minut znieczulonym szczurom mikrorurką umieszczoną stereotaktycznie w korze gruszkowatej na poziomie środkowej mózgowej tętnicy. Tym sposobem jest indukowana okluzja środkowej mózgowej tętnicy i powstałe pole niedokrwienia można zwizualizować trzy dni później przezsercową perfuzję roztworu paraformaldehydu (4% w PBS). Po ekstrahowaniu masy mózgowej, umieszczono ją później na 24 godziny w utrwalaczu zawierającym 10% sacharozy i skrawki mrozikowe (20 mm) utrwalone fioletem resylowym zbadano pod mikroskopem optycznym. Objętość obszaru martwicy obliczono zgodnie ze sposobem opisanym przez Parka (Park C. K. , Ann. Neuro., 20: 150,1989). Propionylo-L-karnitynę (100 mg/kg), L-karnitynę (100 mg/kg), acetylo-L-karnitynę (100 mg/kg), lub kombinację propionylo-L-karnityny, L-karnityny, acetylo-L-karnityny, butyrylo-L-karnityny i izowalerylo-L-karnityny (100 mg/kg przy stosunku wagowym 1:1), koenzym Q10 (50 mg/kg) lub koenzym Q10 w kombinacji z poprzednimi kompozycjami podawano zwierzętom dożylnie 5 minut po zastrzyku endoteliny.
Wyniki tych testów (tabela 3) wskazują, że propionylo-L-karnityna ma dobrą zdolność do redukowania zakresu niedokrwienia indukowanego przez okluzję MCA na skutek zastrzyku endoteliny, jak też kompleks karnityny i koenzym Q10 chociaż w mniejszym stopniu, podczas gdy sama L-karnityna i acetylo-L-karnityna nie mają znaczą cego wpł ywu ochronnego.
Największa procentowa redukcja w porównaniu z kontrolnymi jest osiągnięta w kombinacji propionylo-L-karnityny plus koenzym Q10 lub, choć w mniejszym stopniu, z kompleksem karnityny plus koenzym Q10, podczas gdy ochronne działanie L-karnityny, nawet w kombinacji z koenzymem Q10, okazało się znacznie słabiej zaznaczone.
Wyniki tych testów pokazują więc również zaskakujący, silny, synergiczny efekt wywierany przez kombinację propionylo-L-karnityny i koenzymu Q10
T a b e l a 3
Zakres niedokrwienia mózgu (objętość w mm3) wskutek okluzji MCA (% zmniejszenia objętości w porównaniu z kontrolnymi)
Objętość
1 2
Propionylo-L-karnityna 30,3±3,6
Koenzym Q-i0 22,2±2,9
L-karnityna 10,5±0,77
Acetylo-L-karnityna 15,8±1,4
Kombinacja karnityn 20,8±3,9
PL 207 536 B1 cd. tabeli 3
1 2
Propionylo-L-karnityna + koenzym Qio 86,8±9,2
L-karnityna + koenzym Qio 29,5±8,7
Acetylo-L-karnityna + koenzym Qio 31,4±4,9
Kombinacja karnityn + koenzym Qw 77,5±7,2
Test aktywności przeciwniedotlenieniowej mięśnia sercowego
Tego testu użyto do oceny zdolności propionylo-L-karnityny do ochrony mięśnia sercowego przed utratą ATP indukowaną przez niedotlenienie i dla zachowania możliwości energetycznych nawet w tych warunkach.
Jak wiadomo, mięsień brodawkowy serca królika perfundowany i poddany niedotlenieniu wykazuje zmniejszenie rezerw energetycznych ATP. Dokonano wysiłku ustalenia, czy wcześniejsza terapia propionylo-L-karnityną, L-karnityną, kombinacją karnityny lub koenzymem Q10 samym lub w kombinacji z propionylo-L-karnityną lub z innymi preparatami mogła utrzymać normalne stężenia ATP w niedotlenionym mięśniu sercowym.
W tym teś cie uż yto grupy królików nowozelandzkich, podzielonych na ró ż ne grupy, które otrzymywały codzienne dożylne zastrzyki przez trzy dni kolejno propionylo-L-karnityny (100 mg/kg) lub L-karnityny (100 mg/kg) lub acetylo-L-karnityny (100 mg/kg) lub kombinacji propionylo-L-karnityny (25 mg/kg), acetylo-L-karnityny (25 mg/kg), L-karnityny (25 mg/kg), butyrylo-L-karnityny (25 mg/kg) i izowalerylo-L-karnityny (25 mg/kg), lub koenzymu Q10 (50 mg/kg) samego lub koenzymu Q10 (50 mg/kg) w kombinacji z innymi powyż ej wspomnianymi preparatami.
Po trzech dniach terapii, wszystkie zwierzęta zabito. Wydzielono wycinki mięśnia brodawkowego mierzące 1 mm średnicy i 4-5 mm grubości. Te próbki mięśnia brodawkowego perfundowano w termostatycznej łaź ni nasyconym roztworem 100% O2. Niedotlenienie spowodowano następnie przez wprowadzenie 100% N2 do łaźni w miejsce O2. Stężenia ATP w mięśniu brodawkowym mierzono stosując sposób opisany przez Strehlera (Strehler B. L., Methods in Enzymologv, 111, N. Y. Acad. Press, 879,1957). Analizy dokonano na próbkach tkanek trzymanych pod perfuzją tlenu przez 90 minut i po 90 minutach okresu anoksji.
Wyniki tego testu (tabela 4) wskazują, że zarówno propionylo-L-karnityna i koenzym Q10 są w stanie co najmniej częściowo zachować stężenia ATP obecne w mięśniu brodawkowym, i że zachowanie poziomów ATP jest niemal całkowite, gdy oba związki podaje się w kombinacji. Znacznie bardziej ograniczone jest ochronne działanie L-karnityny, nawet gdy połączy się ją z koenzymem Q10.
Jak w poprzednio opisanych testach, wyniki tych testów także ujawniły niespodziewany i zaskakujący synergiczny efekt kombinacji propionylo-L-karnityny i koenzymu Q10.
Również znaczący był synergiczny efekt obserwowany, gdy koenzym Q10 był łączony z kombinacją karnityny.
T a b e l a 4
Testy dotyczące ochrony stężeń ATP w mięśniu brodawkowym serca królika poddanym niedotlenieniu
Terapia stężenia ATP(mol/g tkanki)
przed niedotlenieniem po niedotlenieniu
Kontrolne 1,61±0,71 0,44±0,062
Propionylo-L-karnityna 1,58±0,64 0,64±0,055
Kombinacja karnityn 1,60±0,45 0,59±0,065
L-karnityna 1,55+0,80 0,50±0,045
Acetylo-L-karnityna 1,58+0,98 0,54±0,075
Koenzym Qw 1,65±0,70 0,64±0,068
Propionylo-L-karnityna + koenzym Qw 1,59±0,85 1,58±0,82
Kombinacja karnityn + koenzym Qw 1,60±0,72 1,05+0,39
L-karnityna + koenzym Qw 1,55+0,65 0,64±0,056
Acetylo-L-karnityna + koenzym Q10 1,64±0,90 0,70±0,048
PL 207 536 B1
Testy uczenia
Te testy przeprowadzono na myszach stosując procedurę labiryntu wodnego, jak opisuje Morris (Morris R. , J. Neurosci. Meth., 11: 47, 1984) i zmodyfikowano Lin (Lin Y., Acta Pharmacol. Sin., 19: 413,1998). Procedura składa się z umieszczenia, w labiryncie umieszczonym w zbiorniku z wodą (80 cm x 50 cm x 20 cm) 10 cm głębokości, myszy obu płci ważących w przybliżeniu 20 g każda, które po odpowiednim okresie treningu w zadaniu szukania drogi powrotnej na końcową platformę i po wybraniu tych, które tracą na to mniej niż 20 minut, podzielenia na różne grupy. Zwierzętom podano albo pojedynczą dootrzewnową dawkę lub doustne dawki przez trzy kolejne dni propionylo-L-karnityny, kombinacji karnityn, L-karnityny, acetylo-L-karnityny, lub samego koenzymu Q10 lub koenzymu Q10 w kombinacji z różnymi powyżej wspomnianymi preparatami.
Dawki podawane dootrzewnowo wynosiły 100 mg/kg propionylo-L-karnityny, 100 mg/kg L-karnityny, 100 mg/kg acetylo-L-karnityny, 100 mg/kg kombinacji karnityny (w stosunkach wagowych 1:1 pomiędzy indywidualnymi składnikami: propionylo-L-karnityny 20 mg/kg, acetylo-L-karnityny 20 mg/kg, L-karnityny 20 mg/kg, butyrylo-L-karnityny 20 mg/kg, izowalerylo-L-karnityny 20 mg/kg) i 50 mg/kg koenzymu Q10.
Dawki podawane doustnie przez trzy kolejne dni wynosiły 300 mg/kg propionylo-L-karnityny, 300 mg/kg kombinacji karnityn (propionylo-L-karnityna 60 mg/kg, L-karnityna 60 mg/kg, acetylo-L-karnityna 60 mg/kg, butyrylo-L-karnityna 60 mg/kg, izowalerylo-L-karnityna 60 mg/kg), 300 mg/kg L-karnityny, 300 mg/kg acetylo-L-karnityny, lub 20 mg/kg koenzymu Q10 samego lub w kombinacji z powyżej wspomnianymi preparatami.
Prowadzono podawanie dootrzewnowe i doustne na godzinę przed rozpoczęciem testu. Pół godziny przed rozpoczęciem wszystkie zwierzęta otrzymały dootrzewnowo skopolaminę w dawce 3 mg/kg. Jak wiadomo, skopolamina indukuje nienormalną orientację przestrzenną i przedłuża czas utajenia w szukaniu drogi do osiągnięcia platformy.
Po teście obliczono czas utajenia dla osiągnięcia platformy dla każdego zwierzęcia.
Jak widać z wyników w tabeli 5, te testy również pokazują niespodziewany wyraźny stopień synergii pomiędzy propionylo-L-karnityną i koenzymem Q10. Zaskakujące synergiczne działanie jest bardziej oczywiste w grupie zwierząt poddanych przedłużonej terapii niż u tych otrzymujących pojedynczą dawkę testowanej kombinacji.
Kombinacja karnityn również wykazała znaczącą aktywność w tym teście, podczas gdy L-karnityna okazała się nieaktywna i acetylo-L-karnityna wywierała tylko słabą aktywność, czy to podawana sama lub w kombinacji z koenzymem Q10.
T a b e l a 5 Test uczenia
Terapia Podawanie (dootrzewnowe) Okres utajenia (s) Podawanie (doustne, 3 dni) Okres utajenia (s)
Propionylo-L-karnityna 32±12 30±16
Kombinacja karnityn 35±20 33±18
Acetylo-L-karnityna 38±18 36±10
L-karnityna 40±20 39±29
Koenzym Q™ 31±18 31±12
Propionylo-L-karnityna + koenzym Qio 19±10 14±9
Kombinacja karnityn + koenzym Q10 20±12 16±11
L-karnityna -i- koenzym Q10 29±16 28±9
Acetylo-L-karnityna + koenzym Qio 38±21 34±16
Przedstawiono poniżej dla zilustrowania kilka przykładów kompozycji według wynalazku opisanych tutaj, chociaż możliwe kompozycje nie są w żaden sposób nimi ograniczone.
1) Propionylo-L-karnityna 500 mg
Koenzym Q10 50 mg
2) Propionylo-L-karnityna 1 g
Koenzym Q10 100 mg 100 mg
PL 207 536 B1
3) Propionylo-L-karnityna 250 mg
Koenzym Q10 25 mg
4) Kombinacja karnityn (propionylo-L-karnityna 125 mg, acetylo-L-karnityna 125 mg, izowalerylo-L-karnityna 125 mg, L-karnityna 125 mg) 500 mg
Koenzym Q10 50 mg
5) Propionylo-L-karnityna 500 mg
Koenzym Q10 25 mg
Witamina E 5 mg
Witamina B1 1 mg
Witamina b2 2 mg
Witamina B6 1 mg
Witamina D 500 I.U.
Kwas foliowy 100 μ g
Witamina PP 20 mg
Witamina B12 100 μϋ
Stearynian magnezu 5 mg
Glicynian cynku 10 mg
Selenometionina 50 μϋ
6) Kombinacja karnityn (propionylo-L-karnityna 125 mg. acetylo-L-karnityna 125 mg, izowalerylo-L-karnityna 125 mg, L-karnityna 125 mg) 500 mg
Koenzym Q10 25 mg
Witamina E 5 mg
Witamina B1 1 mg
Witamina B2 2 mg
Witamina B6 1 mg
Witamina D 500 I.U.
Kwas foliowy 100 μg
Witamina PP 20 mg
Witamina B12 100 μg
Stearynian magnezu 5 mg
Glicynian cynku 10 mg
Selenometionina 50 μg
Przez farmakologicznie dopuszczalną sól L-karnityny lub alkanoilo-L-karnityny rozumie się ich
dowolną sól z kwasem, który nie powoduje niechcianych toksycznych lub ubocznych skutków. Te
kwasy są dobrze znane farmakologom i ekspertom w farmaceutycznej technologii.
Nie ograniczające przykłady takich soli są następujące: chlorek; bromek; jodek; asparaginian,
kwasowy asparaginian; cytrynian, kwasowy cytrynian; winian; fosforan, kwasowy fosforan; fumaran,
kwasowy fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, kwasowy maleinian; śluzian;
orotanian; szczawian, kwasowy szczawian; siarczan, kwasowy siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
Listę aprobowanych przez FDA farmakologicznie dopuszczalnych kwasów podaje Int. J. Pharm., 33, 1986, 201-217, ta ostatnia publikacja jest włączana w niniejszy opis jako odnośnik.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych, znamienna tym, że zawiera:
    (a) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól; i (b) koenzym Q10;
    przy czym stosunek wagowy (a) : (b) waha się od 1:0,05 do 1:0,5.
    PL 207 536 B1
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że stosunek wagowy (a):(b) waha się od 1:0,05 do 1:0,1.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że farmakologicznie dopuszczalną sól wybiera się z grupy obejmującej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwasowy asparaginian; cytrynian, kwasowy cytrynian; winian; fosforan, kwasowy fosforan; fumaran, kwasowy fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, kwasowy maleinian; śluzian; orotanian; szczawian; kwasowy szczawian; siarczan, kwasowy siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
  4. 4. Zastosowanie kompozycji zawierającej jako składniki aktywne (a) propionylo-L-karnitynę lub jej farmakologicznie dopuszczalną sól, i (b) koenzym Q10, przy czym stosunek wagowy (a):(b) waha się od 1:0,05 do 1:0,5, do wytwarzania dodatku odżywczego lub leku mającego efekt synergiczny w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeń naczyniowych, sercowych, centralnych i obwodowych mózgowych oraz zaburzeń uczenia.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, znamienne tym, że w dodatku odżywczym lub leku składnik (a) obejmuje ponadto co najmniej „karnitynę wybraną z grupy obejmującej L-karnitynę, acetylo-L-karnitynę, walerylo-L-karnitynę, izowalerylo-L-karnitynę i butyrylo-L-karnitynę lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole lub ich mieszaniny.
  6. 6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że farmakologicznie dopuszczalną sól wybiera się z grupy obejmującej: chlorek; bromek; jodek; asparaginian, kwasowy asparaginian; cytrynian, kwasowy cytrynian; winian; fosforan, kwasowy fosforan; fumaran, kwasowy fumaran; glicerofosforan; glukozofosforan; mleczan; maleinian, kwasowy maleinian; śluzian; orotanian; szczawian; kwasowy szczawian; siarczan, kwasowy siarczan; trichlorooctan; trifluorooctan i metanosulfonian.
  7. 7. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienne tym, że dodatek odżywczy lub lek zawiera ponadto witaminy, koenzymy, substancje mineralne, aminokwasy i przeciwutleniacze.
  8. 8. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienne tym, że dodatek odżywczy podawany jest doustnie.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienne tym, że lek jest podawany doustnie, pozajelitowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub przezskórnie.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienne tym, że dodatek odżywczy lub lek wytwarza się w postaci stałej, półstałej lub ciekłej.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 4 albo 5, albo 6, znamienne tym, że dodatek odżywczy lub lek jest w postaci tabletek, pastylek do ssania, pigułek, kapsułek, granulatów, syropów, fiolek lub kropli.
PL358178A 2000-03-02 2001-02-20 Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych oraz jej zastosowanie PL207536B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000RM000106A IT1316997B1 (it) 2000-03-02 2000-03-02 Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di vasculopatie,che comprende propionil l-carnitina e coenzima q10.
PCT/IT2001/000081 WO2001064203A2 (en) 2000-03-02 2001-02-20 Composition for the prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl l-carnitine and coenzyme q¿10?

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL358178A1 PL358178A1 (pl) 2004-08-09
PL207536B1 true PL207536B1 (pl) 2010-12-31

Family

ID=11454491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL358178A PL207536B1 (pl) 2000-03-02 2001-02-20 Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych oraz jej zastosowanie

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6814972B2 (pl)
EP (1) EP1263423B1 (pl)
AR (1) AR027958A1 (pl)
AT (1) ATE335473T1 (pl)
AU (2) AU4103001A (pl)
CA (1) CA2400959C (pl)
CY (1) CY1106168T1 (pl)
CZ (1) CZ20022758A3 (pl)
DE (1) DE60122114T2 (pl)
DK (1) DK1263423T3 (pl)
ES (1) ES2269355T3 (pl)
HU (1) HU229421B1 (pl)
IT (1) IT1316997B1 (pl)
MX (1) MXPA02008532A (pl)
PL (1) PL207536B1 (pl)
PT (1) PT1263423E (pl)
SK (1) SK12402002A3 (pl)
TN (1) TNSN01033A1 (pl)
WO (1) WO2001064203A2 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE480231T1 (de) * 2001-05-10 2010-09-15 Kaneka Corp Zusammensetzungen für die transmukosale verabreichung mit coenzym q als wirkstoff
TW200304373A (en) * 2002-03-20 2003-10-01 Kanegafuchi Chemical Ind Percutaneous absorption promoters and compositions for treating athlete's foot
ES2587977T3 (es) 2009-05-01 2016-10-28 Celloxess Llc Tratamiento de la infertilidad masculina secundaria al estrés oxidativo de esperma
SG10201503032UA (en) * 2010-06-16 2015-06-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Acetyl-carnitine for use in a method for increasing neurogenesis in neural tissue

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291113B1 (it) * 1997-03-20 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione nutritiva terapeutica per soggetti affetti da diabete mellito
DE69814834T2 (de) * 1997-03-27 2004-04-08 Sole, Michael J., Toronto Ernährungszusammensetzung zur verbesserung der zellenenergie
US6232346B1 (en) * 1997-03-27 2001-05-15 Michael J. Sole Composition for improvement of cellular nutrition and mitochondrial energetics
IT1299197B1 (it) * 1998-06-30 2000-02-29 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione ad attivita' antiossidante, antiproliferativa, energetica e atta a migliorare l'utilizzazione metabolica del glucosio.
IT1306130B1 (it) 1999-04-16 2001-05-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione comprendente una carnitina e glutatione, atta adaumentare l'assorbimento del glutatione sinergizzandone gli effetti.
IT1306133B1 (it) * 1999-04-22 2001-05-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione comprendente una carnitina ed un inositolfosfato, utilequale integratore dietetico o medicamento.
IT1317008B1 (it) 2000-04-04 2003-05-26 Sigma Tau Healthscience Spa Integratore alimentare energizzante sulla muscolatura scheletrica eprotettivo sull'apparato cardiovascolare.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001241030B8 (en) 2005-10-20
HU229421B1 (en) 2013-12-30
ES2269355T3 (es) 2007-04-01
CZ20022758A3 (cs) 2003-02-12
IT1316997B1 (it) 2003-05-26
HUP0204467A3 (en) 2006-07-28
US6814972B2 (en) 2004-11-09
CY1106168T1 (el) 2011-06-08
PT1263423E (pt) 2006-11-30
DE60122114D1 (de) 2006-09-21
DK1263423T3 (da) 2006-12-11
ITRM20000106A0 (it) 2000-03-02
AU2001241030B2 (en) 2005-09-15
CA2400959C (en) 2011-01-04
AU4103001A (en) 2001-09-12
EP1263423B1 (en) 2006-08-09
WO2001064203A2 (en) 2001-09-07
DE60122114T2 (de) 2007-02-08
EP1263423A2 (en) 2002-12-11
PL358178A1 (pl) 2004-08-09
HUP0204467A2 (hu) 2003-06-28
TNSN01033A1 (fr) 2005-11-10
MXPA02008532A (es) 2003-02-12
SK12402002A3 (sk) 2003-02-04
WO2001064203A3 (en) 2002-03-28
AR027958A1 (es) 2003-04-16
CA2400959A1 (en) 2001-09-07
ATE335473T1 (de) 2006-09-15
US20030059418A1 (en) 2003-03-27
ITRM20000106A1 (it) 2001-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8747906B2 (en) Dietary supplement enhancing the muscular energy metabolism, comprising an alkanoyl carnitine and ribose
CA2344893C (en) Combination of carnitines and resveratrol for prevention or treatment of cerebral and ageing disorders
PL204743B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, pozajelitowego, doodbytniczego lub przezskórnego i zastosowanie kompozycji do wytwarzania leku i dietetycznego środka spożywczego
PL207536B1 (pl) Kompozycja do zapobiegania i/lub leczenia chorób naczyniowych oraz jej zastosowanie
AU2001241030A1 (en) Composition for the prevention and/or treatment of vascular diseases, comprising propionyl L-carnitine and coenzyme Q10
US20020002202A1 (en) Use of fumarate salt of L-carnitine or its alkanoyl derivatives in ischaemia
MXPA01003569A (es) Combinacion de carnitinas y resveratrol para prevenir o tratar enfermedades cerebrales y del envejecimiento
MXPA01004752A (en) Antioxidant composition comprising propionyl l-carnitine and a flavonoid against thrombosis and atherosclerosis