PT1263423E

PT1263423E - Composição destinada à prevenção e/ou tratamento de doenças vasculares consistindo de propionil-l-carnitina e coenzima q10

Info

Publication number: PT1263423E
Application number: PT01912113T
Authority: PT
Inventors: Claudio Cavazza
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2000-03-02
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2006-11-30
Also published as: CA2400959C; PL207536B1; HU229421B1; AU2001241030B8; TNSN01033A1; CY1106168T1; DE60122114T2; ATE335473T1; US6814972B2; ITRM20000106A0; AR027958A1; WO2001064203A3; US20030059418A1; MXPA02008532A; AU2001241030B2; ITRM20000106A1; EP1263423A2; ES2269355T3; DK1263423T3; IT1316997B1

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO DESTINADA À PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE DOENÇAS VASCULARES CONSISTINDO DE PROPIONIL-L-CARNITINA E COENZIMA Qio" A presente invenção refere-se a uma composição de combinação adequada para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios vasculares, cardíacos e do sistema nervoso central e periférico, e de perturbações de aprendizagem ou perturbações relacionadas com o envelhecimento, e a qual consiste de propionil-L-carnitina, ou um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, e coenzima Qio.

Em conformidade, a composição pode tomar a forma e desempenhar as actividades de um suplemento alimentar ou de um medicamento por direito próprio, dependendo do facto de se pretender que a acção da composição seja de suporte ou preventiva, ou de uma forma mais restritiva, terapêutica, de acordo com os indivíduos específicos por quem é para ser utilizada A patente U.S. N°. 4599232 divulga uma composição farmacêutica contendo L-carnitina ou acetil-L-carnitina e coenzima Qio, adequada para o tratamento terapêutico de perturbações ateroscleróticas, insuficiências miocardial e coronária e estados patológicos derivados de anoxia tecidular. A composição de acordo com a presente invenção é mais eficaz do que a divulgada na patente acima mencionada, conforme será 1 descrito abaixo, em pormenor, tendo em conta o potente efeito sinérgico exercido pelos seus componentes. É bem conhecida a acção das "carnitinas", em geral, e da propionil-L-carnitina, em particular, no metabolismo lipidico, bem como a sua acção antiaterosclerótica e a sua acção contra os distúrbios do metabolismo lipidico. No entanto, a propionil-L--carnitina difere das outras "carnitinas" na sua actividade cardiovascular especifica, embora, à semelhança de outras "carnitinas", desempanhe um papel metabólico importante ao nivel mitocondrial contribuindo para a oxidação β dos ácidos gordos e, para a síntese do ATP particularmente ao nível mitocondrial. A propionil-L-carnitina participa em todas as actividades metabólicas peculiares às "carnitinas", mas, ao contrário das outras, apresenta actividade mais pronunciada ao nível vascular, e, de uma forma particular, na circulação periférica, de tal modo que, na realidade, a sua utilização é recomendada como um agente terapêutico para a prevenção e tratamento de diversas doenças vasculares periféricas. A propionil-L-carnitina é superior às outras carnitinas e é também activa em estados em que as outras carnitinas são incapazes de exercer qualquer actividade, e esta característica particular está relacionada com uma maior intervenção metabólica directa em processos de utilização de energia ao nível mitocondrial e com a presença do grupo propionilo, o qual produz um efeito farmacológico diferente quando em comparação com outras moléculas similares, e o qual se torna uma entidade química distinta cujas propriedades são diferentes e superiores às das outras carnitinas. 2 0 efeito específico, bioquímico e farmacológico, da propionil-L-carnitina é demonstrado através de numerosos estudos levados a cabo com esta molécula. A propionil-L-carnitina é um componente natural do conjunto de carnitinas e é sintetizada por meio da carnitina acetiltransferase, a partir da propionil-Coenzima A. A sua administração em seres humanos conduz a um aumento nas concentrações plasmáticas de propionil-L-carnitina, o qual, por sua vez, origina um aumento nas concentrações plasmáticas de L-carnitina o que condiciona o seu conteúdo nas células com um aumento do seu efeito oxidativo na utilização dos ácidos gordos e da glicose. Além disso, a carnitina transferase muscular possui uma maior afinidade para a propionil-L-carnitina do que para a L-carnitina, e, por consequência, a propionil-L-carnitina possui um maior grau de especificidade para os músculos, cardíaco e esquelético. Transportando o grupo propionilo, a propionil-L-carnitina aumenta a captação deste componente pelas células musculares, em particular, as miocardiais. Tal pode ser de particular importância, dado que o propionato pode ser utilizado pelo mitocôndrio como um substrato anaplerótico, e pode fornecer energia em condições anaeróbicas.

Deverá ser relembrado que o propionato não pode ser utilizado isoladamente devido aos seus efeitos tóxicos.

Para além destes efeitos metabólicos, deverá ainda ser relembrado que, devido à sua longa cadeia de alcanoílo, a propionil-L-carnitina exerce uma acção farmacológica específica através da vasodilatação periférica e do inotropismo miocardial em condições em que as outras carnitinas são inactivas. 3 A coenzima Qio também é conhecida pela sua actividade metabólica e pelo seu importante papel no transporte e utilização do oxigénio mitocondrial necessário para a transformação de energia para a produção do ATP. Foi também demonstrada a actividade benéfica da coenzima Qio no tratamento de diversas formas diferentes de doença vascular.

Foi agora verificado que a combinação de propionil-L--carnitina e de coenzima Qio favorece, de um modo potente, a actividade metabólica cardiovascular e cerebral, melhora os processos de aprendizagem e previne as perturbações relacionadas com o envelhecimento, como resultado de um efeito sinérgico inesperado exercido pelos seus componentes. Este efeito sinérgico é muito mais evidente e mais intenso do que o efeito conhecido exercido pela combinação da L-carnitina, ou da acetil-L-carnitina, e da coenzima Qio, e é também manifestado em condições em que a L-carnitina e a acetil-L-carnitina provem ser ineficazes. 0 efeito sinérgico é também evidente quando a propionil-L-carnitina faz parte de uma combinação de "carnitinas" contendo L-carnitina, acetil-L-carnitina, butiril-L-carnitina, valeril-L-carnitina e isovaleril-L--carnitina, ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis, ou misturas das mesmas. A matéria objecto da presente invenção é, assim, uma composição de combinação constituída por: (a) propionil-L-carnitina, ou um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis; e (b) coenzima Q10, 4 a qual é particularmente útil graças aos inesperados e potentes efeitos sinérgicos dos seus componentes, na prevenção e/ou tratamento de perturbações vasculares, cardíacas e do sistema nervoso central e periférico, e para a prevenção de distúrbios de aprendizagem ou distúrbios relacionadas com o envelhecimento.

Na composição de acordo com a invenção, a proporção, em peso, de (a) para (b) pode variar desde 1:0,05 a 1:0,5, e, de um modo preferido, desde 1:0,05 a 1:0,1. A composição pode ser administrada, oralmente, na forma de um suplemento alimentar, ou pode ser administrada parentericamnete, através das vias rectal, sublingual ou transdérmica, na forma de um medicamento, para o tratamento de estados patológicos francos. Pode, assim, ser embalada na forma sólida, semissólida ou liquida, na forma, for exemplo, de comprimidos, pilulas, cápsulas, grânulos, xaropes, ampolas ou gotas. O efeito sinérgico surpreendente que é produzido pela combinação da propionil-L-carnitina e de coenzima Qio foi demonstrado em diversos testes farmacológicos (alguns dos quais são descritos aqui abaixo) seleccionados de modo a serem fortemente predictivos para a utilização prática desta composição, tanto no campo preventivo/nutricional como no campo estritamente terapêutico. 5

Testes toxicológicos É bem conhecido que tanto a propionil-L-carnitina como a coenzima Qio são bem toleradas e não produzem quaisquer efeitos tóxicos particulares, mesmo quando administradas em doses elevadas. A sua utilização em combinação também não produz efeitos toxicológicos causadores de dano. Os testes realizados num grupo de ratos machos Sprague-Dawley com um peso corporal médio de 250 g, aos quais foram administradas, oralmente numa administração única, doses elevadas de propionil-L-carnitina (2 g/kg) ou de coenzima Qio (0,2 g/kg), ou as mesmas quantidades dos dois compostos em combinação, não revelaram quaisquer efeitos tóxicos ou sinais de intolerância. Igualmente bem tolerada parece ser a administração prolongada de uma dose dos dois compostos em combinação fornecidos com a dieta dos ratos (propionil-L-carnitina 500 mg/kg/dia, e coenzima Qio 50 mg/kg/dia).

Mesmo após trinta dias de tal tratamento, não foram registados casos de mortalidade nos animais tratados deste modo, nem qualquer redução do seu crescimento em termos de peso. Os testes da química do sangue realizados no final do tratamento não revelaram anomalias em termos de "crasis hemática", níveis de glucose sérica e BUN, quando em comparação com os animais de controlo.

Os exames, macro e microscópicos, realizados nos principais órgãos removidos dos animais sacrificados no final do tratamento, também se apresentaram normais e os resultados foram comparáveis aos detectados no grupo de controlo. 6

Testes experimentais da doença vascular trombótica

Nestes testes, foi avaliada a actividade vascular antitrombótica de propionil-L-carnitina e da composição de combinação consistindo propionil-L-carnitina e coenzima Qio, com a finalidade de estimar o efeito protector da composição que é a matéria objecto da invenção aqui descrita. 0 método utilizado nestes testes foi o descrito por Bekemeier (Bekemeier H., Agents and Actions, 16:446, 1985) modificado por Bertelli (Bertelli A., Drugs Exptl. Clin. Res., 19:7 1993), o qual consiste em injectar carragenina K (0,5 mg/kg carragenina, da "Sigma Chemical", St. Louis, MO, EUA) na artéria dorsal da cauda do rato e, imediatamente, antes da injecção de carragenina K, 500 pmol/kg de endotelina-1 (da "Península Laboratories", Belmont CA, EUA por injecção intravenosa). Com este método, desenvolve-se trombose vascular logo à segunda hora após a injecção de carragenina K, a qual poderá ser estimada através da medição do comprimento da porção da cauda com enfarte, do comprimento total da cauda e da proporção entre os dois (% de cauda com enfarte). O fenómeno foi avaliado entre as duas e as vinte e quatro horas após a injecção de carragenina K. Enquanto que um grupo de animais serviu como controlo e recebeu apenas as substâncias indutoras de trombose, outro lote de animais (ratos machos Sprague-Dawley com um peso corporal média de 200 g) foi dividido em diferentes grupos, os quais foram tratados com uma dose única ou, durante quatro dias consecutivos antes da injecção de carragenina K, com doses intravenosas ou orais do seguinte: i. e., com propionil-L-carnitina (50 mg/kg), ou com uma composição de combinação contendo propionil-L-carnitina (10 mg/kg), acetil-L-carnitina (10 mg/kg), butiril-L-carnitina (10 mg/kg), isovaleril-L-carnitina (10 mg/kg), L-carnitina (10 7 mg/kg)/ ou com L-carnitina (50 mg/kg) ou acetil-L-carnitina (50 mg/kg); ou com coenzima Qio isoladamente (20 mg/kg), ou com coenzima Qio (20 mg/kg) em combinação com as várias preparações, ou, no caso de administrações orais durante os quatro dias anteriores ao teste, com 300 mg/kg de propionil-L-carnitina ou L-carnitina, ou de acetil-L-carnitina ou de uma combinação de propionil-L-carnitina (75 mg/kg), acetil-L-carnitina (75 mg/kg), L-carnitina (75 mg/kg), butiril-L-carnitina (75 mg/kg), isovaleril-L-carnitina (75 mg/kg), ou com 100 mg/kg de coenzima Qio, isoladamente, ou em combinação com as outras preparações. As Tabelas 1 e 2 fornecem os resultados obtidos nestes testes. Tornar-se-á evidente que, apenas a propionil-L-carnitina, ou a combinação de propionil-L-carnitina e de outras carnitinas, tem um efeito protector relativamente ao aparecimento ou severidade das lesões vasculares induzidas, enquanto que a L-carnitina ou a acetil-L-carnitina administrada isoladamente parece ser ineficaz. A coenzima Qio administrada isoladamente, também parece ser fracamente eficaz, enquanto que a sua utilização em combinação com a propionil-L-carnitina ou com o complexo de carnitina melhora a sua actividade protectora, revelando um inesperado e potente efeito sinérgico. O aumento dos efeitos emergentes da combinação da propionil-L-carnitina mais a coenzima Qio são evidentes, tanto após uma administração intravenosa única dos dois compostos e, ainda mais, após a sua administração prolongada durante quatro dias consecutivos, enquanto que não parece haver qualquer aumento significativo com a combinação da coenzima Qio + L-carnitina ou da coenzima Qio + acetil-L--carnitina. TABELA 1

Resultados de testes experimentais de trombose após administração intravenosa dos produtos

Tratamento propionil-L-carnitina Combinação de carnitinas L-carnitina acetil-L-carnitina Coenzima Qi0 propionil-L-carnitina + coenzima Q10 Combinação de carnitinas + coenzima Q10 L-carnitina + coenzima Q10 acetil-L-carnitina + coenzima Q10 % de inibição da trombose apó: 3 2 h L após 2' Ϊ ] tl 16, 25 ± 0 ,7 26, 45 ± 1 ,9 14,10 ± 0 ,9 19, 25 ± 1 ,1 9,5 ± 0, 4 11 ,5 ± 0, 9 8,8 ± 0, 7 10, ,6 ± 0, 8 11,7 ± 0, 9 14 ,5 ± 1, 3 34,2 ± 2, 2 49 ,5 ± 3, 9 29,5 ± 1, 9 39, ,7 ± 2, 6 15, 6 ± 1, 6 18, ,8 ± 1, 8 16,4 ± 1, 7 20, ,4 ± 2, 1 TABELA 2

Resultados de testes experimentais de trombose após administração oral dos produtos % de inibição da trombose apó: 3 : 2 : h após 2 4 h 14,5 ± 0 ,7 30, ,5 ± 3, , 3 12,8 ± 0 ,9 20, , 6 ± 2, , 4 8, 5 ± 0, 5 9, 2 ± 1, 2 9,2 ± 0, 8 11 ,5 ± 1, , 5 13, 8 ± 1 ,7 12 ,5 ± 1, , 7 30, 9 ± 2 ,8 56, ,5 ± 4, , 0 28,4 ± 1 ,9 35, ,6 ± 3, , 1 14, 6 ± 0 ,9 15 ,5 ± 1, , 4 12,8 + 1 ,1 18, ,2 + 1, , 6

Tratamento propionil-L-carnitina Combinação de carnitinas L-carnitina acetil-L-carnitina Coenzima Qi0 propionil-L-carnitina + coenzima Q10 Combinação de carnitinas t coenzima Qi0 L-carnitina + coenzima Q10 acetil-L-carnitina + coenzima Qi0 9

Testes experimentais de isquémia cerebral

Com outro teste, foi observado o efeito protector sinérgico vascular exercido pela combinação da propionil-L-carnitina e da coenzima Qio-

Com este teste, foi avaliada a área isquémica originada pela oclusão da artéria cerebral média (MCA), utilizando o método descrito por Scharkey (Scharkey Y., Nature, 371:336, 1994), realizado através da injecção de endotelina-1 (120 pmol em 3 mL) durante 5 minutos, em ratos anestesiados com uma microcânula inserida de forma estereotáctica no córtex piriforme ao nivel da artéria cerebral média. Com este método é induzida a oclusão da artéria cerebral média e a área isquémica resultante pode ser visualizada, três dias mais tarde, com perfusão transcardiaca de uma solução de paraformaldeído (a 4% em PBS) . Após extracção da massa cerebral, esta última foi colocada durante vinte e quatro horas num fixante contendo 10% de sacarose, e, com o auxilio de um microscópio óptico, foram examinadas secções criostáticas (20 mm) fixadas com violeta de resilo. De acordo com o método descrito por Park (Park C. K., Ann. Neurol., 20:150 1989) foi calculado o volume da área com enfarte. Foram administradas a animais, por via intravenosa, cinco minutos após a injecção de endotelina, propionil-L--carnitina (100 mg/kg) , L-carnitina (100 mg/kg) , acetil-L--carnitina (100 mg/kg), ou a combinação de propionil-L- -carnitina, L-carnitina, acetil-L-carnitina, butiril-L-carnitina e isovaleril-L-carnitina (100 mg/kg em proporções, em peso, de 1:1), coenzima Qio (50 mg/kg), ou a coenzima Qio em combinação com as composições anteriores. 10

Os resultados destes testes (Tabela 3) indicam que a propionil-L-carnitina possui, como resultado da injecção de endotelina, boa capacidade para reduzir a extensão da isquémia induzida pela oclusão da MCA, tal como a possuem, embora em menor grau, o complexo de carnitinas e a coenzima Q10, enquanto que a L-carnitina e a acetil-L-carnitina isoladas não têm efeito protector significativo. A maior percentagem de redução quando em comparação com os controlos é a que é susceptivel de ser obtida com a combinação de propionil-L-carnitina e a coenzima Qio, ou, embora em menor extensão, com o complexo de carnitinas mais a coenzima Qio, enquanto que a acção protectora da L-carnitina, mesmo quando combinada com a coenzima Qio, parece ser muito menos pronunciada.

Assim, os resultados destes testes também mostram o surpreendente e potente efeito sinérgico exercido pela combinação da propionil-L-carnitina e da coenzima Qio. TABELA 3

Extensão da isquémia cerebral (volume em mm3) devida a oclusão da MCA (% de redução em volume comparada com os controlos)

Volume 30.3 + 3,6 22,2 + 2,9 10.5 + 0,77 15.8 + 1,4 20.8 + 3,9 86.8 + 9,2 29.5 + 8,7 31.4 +4,9 77.5 + 7,2 propionil-L-carnitina

Coenzima Qi0 L-carnitina acetil-L-carnitina

Combinação de carnitinas propionil-L-carnitina + coenzima Qi0 L-carnitina + coenzima Qio acetil-L-carnitina + coenzima Qio

Combinação de carnitinas + coenzima Qi0 11

Teste da actividade miocardial antianóxica

Este teste foi utilizado para avaliar a capacidade da propionil-L-carnitina para proteger o miocárdio relativamente à perda de ATP induzida pela anoxia, e para conservar a capacidade energética mesmo nestas condições.

Tal como é conhecido, o músculo papilar do coração de coelho sujeito a perfusão e a hipoxia, apresenta uma redução nas suas reservas energéticas de ATP. Foi, por isso, efectuada uma tentativa para estabelecer se antes do tratamento com propionil-L-carnitina, L-carnitina, combinação de carnitinas ou coenzima Qio, isoladamente ou em combinação com propionil-L-carnitina ou com as outras preparações, era capaz de conservar as concentrações normais de ATP no miocárdio hipóxico.

Para este teste foi utilizado um lote de coelhos da Nova Zelândia, divididos em diversos grupos, os quais receberam injecções intravenosas diárias durante três dias, consecutivamente, de propionil-L-carnitina (100 mg/kg) ou L-carnitina (100 mg/kg), ou de acetil-L-carnitina (100 mg/kg) ou de uma combinação de propionil-L-carnitina (25 mg/kg) , acetil-L-carnitina (25 mg/kg), L-carnitina (25 mg/kg), butiril-L-carnitina (25 mg/kg) e isovaleril-L-carnitina (25 mg/kg), ou de coenzima Qio (50 mg/kg), isoladamente, ou de coenzima Qio (50 mg/kg) em combinação com as outras preparações acima mencionadas.

Após três dias de tratamento, foram sacrificados todos os animais. Foram removidas secções do músculo papilar medindo 1 mm de diâmetro e 4 a 5 mm de espessura. Estas amostras de músculo papilar foram sujeitas a perfusão num banho termostático com uma 12 solução saturada de 100% 02. Foi então produzida a hipoxia através da introdução de N2 a 100% no lote, no lugar de 02. Foram medidas as concentrações de ATP no músculo papilar utilizando o método descrito por Strehler (Strehler B. L., Methods in Enzymology, 111:879, Acad. Press, N.Y. (1957)). A análise foi efectuada em amostras tecidulares mantidas sob perfusão de oxigénio durante 90 min e após um período de anoxia de 90 min.

Os resultados deste teste (Tabela 4) indicam que tanto a propionil-L-carnitina como a coenzima Qio são capazes de, pelo menos parcialmente, manter as concentrações de ATP presentes no músculo papilar, e que a conservação dos níveis de ATP é quase total quando os dois compostos são fornecidos em combinação. Muito mais limitada é a acção protectora da L-carnitina, mesmo quando combinada com a coenzima Qio.

Tal como nos testes anteriormente descritos, os resultados destes testes revelaram, também, um inesperado e surpreendente efeito sinérgico da combinação da propionil-L-carnitina e da coenzima Qio.

Também foi significativo o efeito sinérgico observado quando a coenzima Qio foi combinada com a combinação de carnitinas. 13 TABELA 4

Testes relativos à protecção das concentrações de ATP no músculo papilar de coração de coelho sujeito a hipoxia

Tratamento Concentrações de ATP (mol/g tecidulares)

Antes da hipoxia Após hipoxia Controlos 1,61 ± 0, 71 0,44 ± 0,062 propionil-L-carnitina 1,58 ± 0, 64 0,64 ± 0,055 Combinação de carnitinas 1,60 ± 0, 45 0,59 ± 0,065 L-carnitina 1,55 ± 0, 80 0,50 + 0,045 acetil-L-carnitina 1,58 ± 0, 98 0,54 ± 0,075 Coenzima Q10 1,65 ± 0, 70 0,64 + 0,068 propionil-L-carnitina + coenzima Qio 1,59 ± 0,85 1,58 + 0,82 Combinação de carnitinas + coenzima Qio 1,60 ± 0, 72 1,05 ± 0,39 L-carnitina + coenzima Qi0 1,55 ± 0, 65 0,64 ± 0,056 acetil-L-carnitina + coenzima Q10 1,64 ± 0, 90 0,70 + 0,048

Testes de aprendizagem

Estes testes foram realizados em murganhos utilizando o procedimento do "labirinto aquático" conforme descrito por Morris (Morris R., J. Neurosci. Meth., 11:47, 1984) e modificado por Lin (Lin Y., Acta Pharmacol. Sin., 19:413, 1998). O procedimento consiste na colocação num labirinto situado num tanque contendo água (80 cm x 50 cm x 20 cm) com uma profundidade de 10 cm, murganhos de ambos os sexos pesando, aproximadamente, 20 g cada, os quais, após um período adequado de treino na tarefa de encontrar o caminho de volta para a plataforma final e, após seleccionar os murganhos que levam menos de 20 min para o fazer, foram divididos em vários grupos. Aos animais foram administradas, quer uma dose única intraperitoneal ou doses orais durante três dias consecutivos, de propionil-L-carnitina, combinação de carnitinas, L-carnitina, 14 acetil-L-carnitina, ou coenzima Qio, isoladamente, ou coenzima Qio em combinação com as várias preparações acima mencionadas.

As doses administradas por via intraperitoneal foram de 100 mg/kg de propionil-L-carnitina, de 100 mg/kg de L-carnitina, de 100 mg/kg de acetil-L-carnitina, de 100 mg/kg de combinação de carnitinas (em proporções, em peso, de 1:1 entre os componentes individuais: propionil-L-carnitina 20 mg/kg, acetil-L-carnitina 20 mg/kg, L-carnitina 20 mg/kg, butiril-L-carnitina 20 mg/kg, isovaleril-L-carnitina 20 mg/kg) e 50 mg/kg de coenzima Qio.

As doses administradas oralmente durante três dias consecutivos foram de 300 mg/kg de propionil-L-carnitina, de 300 mg/kg de combinação de carnitinas (propionil-L-carnitina 60 mg/kg, L-carnitina 60 mg/kg, acetil-L-carnitina 60 mg/kg, butiril-L-carnitina 60 mg/kg, isovaleril-L-carnitina 60 mg/kg), de 300 mg/kg de L-carnitina, de 300 mg/kg de acetil-L-carnitina, ou de 20 mg/kg de coenzima Qio, isoladamente ou em combinação com as preparações acima mencionadas.

Tanto a administração intraperitoneal como a oral foram executadas uma hora antes do inicio do teste. Meia hora antes do inicio foi administrado a todos os animais, por via intraperitoneal, escopolamina na dosagem de 3 mg/kg. Tal como é conhecido, a escopolamina induz anomalias de orientação espacial e prolonga o tempo de latência na procura do caminho para alcançar a plataforma.

Após o teste, foi calculado, para cada animal, o tempo de latência para alcançar a plataforma. 15

Tal como pode ser visto a partir dos resultados na Tabela 5, estes testes também demonstraram um inesperado e acentuado grau de sinergia entre a propionil-L-carnitina e a coenzima Qio. A surpreendente acção sinergética é mais evidente no grupo de animais sujeitos a tratamento prolongado do que naqueles recebendo uma dose única da combinação testada. A combinação de carnitinas também demonstrou, neste teste, actividade significativa, enquanto que a L-carnitina provou ser inactiva e a acetil-L-carnitina, quer administrada isoladamente ou em combinação com a coenzima Qio, exerceu apenas uma fraca actividade. TABELA 5

Testes de aprendizagem

Administração Administração Tratamento (I.P .) (per os. 3 dias) Período de latência Período de latência (s) (s) propionil-L-carnitina 32 + 12 30 + 16 Combinação de carnitinas 35 + 20 33 + 18 acetil-L-carnitina 38 + 18 36 + 10 L-carnitina 40 + 20 39 + 21 Coenzima Qi0 31 + 18 31 + 12 propionil-L-carnitina + coenzima Qi0 19 + 10 14 + 9 Combinação de carnitinas + coenzima Qi0 20 ± 12 16 ± 11 L-carnitina + coenzima Q10 29 + 16 28 + 9 acetil-L-carnitina + coenzima Q10 38 + 21 34 + 16 Como forma de ilustração são, aqui abaixo, proporcionados vários exemplos de composições de acordo com a invenção aqui descrita, embora as composições possíveis não estejam, de nenhum modo, limitadas a estas. 16 1) propionil-L-carnitina 500 mg Coenzima Qio 50 mg 2) propionil-L-carnitina 1 g Coenzima Qio 100 mg 3) propionil-L-carnitina 250 mg Coenzima Qio 25 mg 4) Combinação de carnitinas 500 mg (propionil-L-carnitina 125 mg, acetil-L-carnitina 125 mg, isovaleril-L-carnitina 125 mg, L-carnitina 125 mg) Coenzima Qio 50 mg 5) propionil-L-carnitina 50 0 mg Coenzima Qio 25 mg Vit. E 5 mg Vit. Bi 1 mg Vit. B2 2 mg Vit. B6 1 mg Vit. D 500 U. I. Ácido fólico 100 pg Vit. PP 20 mg Vit B12 100 pg Estearato de magnésio 5 mg Glicinato de zinco 10 mg Selenometionina 50 pg 6) Combinação de carnitinas 500 mg (propionil-L-carnitina 125 mg, acetil-L-carnitina 125 mg, isovaleril-L-carnitina 125 mg, L-carnitina 125 mg) Coenzima Qio 25 mg Vit. E 5 mg Vit. Bi 1 mg Vit. B2 2 mg Vit. B6 1 mg 17 500 U.I. 100 μg 2 0 mg 100 pg 5 mg 10 mg 50 pg

Vit. D Ácido fólico

Vit. PP

Vit. Bi2

Estearato de magnésio Glicinato de zinco

Selenometionina O que se pretende significar com um sal farmacologicamente aceitável de L-carnitina ou de L-carnitina de alcanoilo é qualquer sal destas com um ácido, o qual não origine efeitos tóxicos indesejáveis ou colaterais. Estes ácidos são bem conhecidos dos farmacologistas e dos especialistas em tecnologia farmacêutica.

Exemplos não-limitativos de tais sais são os seguintes: cloreto; brometo; iodeto; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartarato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glicose; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metanossulfonato. É fornecida em Int. J. Pharm., 33:201-217 (1986) uma lista de ácidos farmacologicamente aceitáveis aprovados pela FDA, sendo a última publicação incorporada, por referência, na presente especificação.

Lisboa, 14 de Setembro de 2006 18

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição de combinação consistindo de: (a) propionil-L-carnitina ou um sal farmacologicamente aceitável; e (b) coenzima Qio.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, a proporção, em peso, de (a):(b) varia desde 1:0,05 a 1:0,5.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, a proporção, em peso, de (a):(b) varia desde 1:0,05 a 1:0,1.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 3, em que o referido sal é seleccionado do grupo consistindo de: cloreto; brometo; iodeto; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartarato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glicose; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metanossulfonato.
5. Utilização da composição de combinação compreendendo como ingredientes activos (a) propionil-L-carnitina ou um seu sal farmacologicamente aceitável; e (b) coenzima Qio, para a preparação de um suplemento alimentar ou de um medicamento apresentando um efeito sinérgico na prevenção e/ou tratamento de distúrbios vasculares, cardíacos e do sistema nervoso central e periférico, e de perturbações de 1 aprendizagem, ou de distúrbios relacionados com o envelhecimento.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que no referido suplemento alimentar ou no referido medicamento está contida, pelo menos, uma "carnitina" seleccionada do grupo constituído por L-carnitina, acetil-L-carnitina, valeril-L-carnitina, isovaleril-L-carnitina e butiril-L-carnitina, ou os seus sais farmacologicamente aceitáveis ou misturas das mesmas
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6, em que o referido sal é seleccionado d o grupo constituído por: cloreto; brometo; iodeto; aspartato, aspartato ácido; citrato, citrato ácido; tartarato; fosfato, fosfato ácido; fumarato, fumarato ácido; glicerofosfato; fosfato de glicose; lactato; maleato, maleato ácido; mucato; orotato; oxalato, oxalato ácido; sulfato, sulfato ácido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metanossulfonato.
8. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 7, em que o referido suplemento alimentar ou o referido medicamento compreende ainda vitaminas, coenzimas, substâncias minerais, aminoácidos e antioxidantes.
9. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 8, em que o referido suplemento alimentar é administrável oralmente.
10. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 8, em que o referido medicamento é administrável oralmente, 2 parenteralmente, rectalmente, sublingualmente ou transdérmicamente.
11. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 10, em que o referido suplemento alimentar ou medicamento é fabricado sob a forma sólida, semi-sólida ou liquida.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o referido suplemento alimentar ou medicamento está na forma de comprimidos, rebuçado, pílulas, cápsulas, granulados, xaropes, frascos ou gotas. Lisboa, 14 de Setembro de 2006 3