JP4850986B2 - カルノシンあるいはその誘導体および分枝アミノ酸を含む抗酸化活性を有する医薬組成物および／または栄養組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、
（ａ）詳細に下記されているようなカルノシンおよびその誘導体、および
（ｂ）ロイシンおよび／またはイソロイシンおよび／またはバリン；
および選択的に
（ｃ）カルニチン、その誘導体（詳細に下記されているような）およびクレアチン；および／または
（ｄ）少量要素；および／または
（ｅ）ビタミン；および／または
（ｆ）バイオフラボノイド
から成る抗酸化活性を有する医薬組成物および／または栄養組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
技術的背景
遊離基およびそれが原因の過剰酸化作用は、老化におけるヒト組織の構造的および機能的減成および、それに関連する多くの疾患：腫瘍；糖尿病；高血圧症；筋過剰緊張；放射線および日焼け障害；中毒；虚血症；アテローマ性動脈硬化症；過温症；脳障害；炎症；白内障；多発性硬化症；ダウン症候群；パーキンソン病；アルツハイマー病；皮膚炎；筋ジストロフィー；肥満症；高脂質血症；高コレステロール血症；タバコ症；アルコール中毒などの原因のひとつであることは以前から知られている（B.Cestaro,(1994),in”Per unavita inossidable”BTASLIBRI-RCS Medicine,pp.7-59;G.D.Bomiani,A.Galluzzo,(1990),in”Radicali Liberi in Fisiologia and Minerva Medica,pp.3-280;Supplement to”The American Journal of Clinical Nutrition vol.53(n.1),1991.pp.1895-391S;”Radicali Liberi in Medicina”,Periodici UTET Scientifici n.1.dicembre 1993.pp.1-57;”Lipid Peroxidation:Part II Pathological Implications”,(1987),Chem and Physis of Lipids,vol.45(n.2-4),pp.103-353）。
【０００３】
従って、老化作用および関連疾患を防止するために、自然の抗酸化分子（”フリーラジカル捕捉剤”）の濃度を維持することは重要である。該濃度は、遊離基に対する生理的防衛であり、継続的かつ機能的な相互交換が起こる生体の様々な組織および血流において高い。；すなわち、血液（およびそこに含まれる赤血球）は担体として作用し得る：１）ある組織（組織が特異的に生理的ストレス状態にある時）に必要な抗酸化物質（外因性の、例えば経口投与から得られるものおよび内因性蓄積から得られるもの両方）を提供すること；２）生体の特殊な部位に蓄積された過剰酸化過程からの産生物を排出すること。
【０００４】
従って、血漿および／または赤血球（すなわち生体の様々な組織の）の過剰酸化に対する感受性について適当な化学的−臨床的検査を行うことは、ヒトの抗酸化防衛の能力および老化や上記疾患に代表される代謝不良方法による障害に対する人体の防衛能力を調べる効果的な予後判定の方法であり得る。
【０００５】
カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）およびそのいくつかの誘導体（ホモカルノシン、アセチルカルノシン、アセチルホモカルノシンなど）は最も重要な自然の抗酸化物質にあることが長年、知られており（Boldyrev A.,Severin S.,(1990),Adv.Enz.Reg.,30.175-194;Kohen R.et al.,(1988),Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85.3175-79;Yoshikawa T et al.,(1991),Biochim.Biophys.Acta,1115.15-22）、そして、これらの化合物の投与は多くの上記した疾患において効果的な治療活性を生じ得るであろう（Davey C.L.,(1960),Arch.Biochem.Biophys.,89.303-308;Severin S.,(1964);Proc.6th Intern.Biochem.Congress,45-61;Nagai K.and Suda T.,(1988),Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,10.497-507;Boldyrev A.,(1990),Int.J.Biochem.,22.129-132;Kurelle E.et al.,(1991),Byul.Exp.Biol.Med.,112.52-53;Boldyrev A.et al.,;(1993),Int.J.Biochem.,25.1101-1107;Boldyrev A.et al.,(1993),Mol.Chem.Neuropathol.,19.185-192）。特に、遊離基によって引き起こされる過剰酸化障害が疾患を引き起こすおよび／あるいは悪化させる主要原因のひとつである場合に、これら化合物の投与は効果的であり得る。しかしながら、外因性カルノシンの（あるいはその同族体の）抗ラジカル活性は、このペプチドをアミノ酸成分に加水分解し得る酵素カルノシナーゼに対して該ペプチドが不安定であることにより制限を受ける。カルノシナーゼは血流および様々な組織部位の両方に存在する。
【０００６】
ロイシン、イソロイシンおよびバリンの分枝アミノ酸とカルノシンとの併用がカルノシン抗酸化活性について相乗効果を起こし、等用量で適当に延長することが予想外にも発見された。該アミノ酸の直接的な抗ラジカル効果（該アミノ酸が細胞エネルギー代謝を増加する能力により、種々の組織、特に骨格筋において治療活性を促進することは知られていても（R.Bernardi,in”Aminoacidi ed Esercizio”,(1992),EDI-ERMES editore,Milan,Italy））、このような相乗効果はカルノシナーゼに対する阻害機能によって起こり得、該機能は循環ジペプチドの半減期を延長し、特殊な組織標的への到達および抗酸化活性の両方による生物学的利用性を増加すると思われる（しかし、本発明の範囲を限定することなく）。
【０００７】
別の非制限的な解釈として、増大した抗ラジカル有効性は次のことに関係するであろう：１）分枝アミノ酸による細胞エネルギー代謝の増加。これは遊離基、特に酸素の遊離基の形成の減少をもたらす；２）未知のメカニズムと媒介物質を通して該アミノ酸による細胞活性化で調節される間接的な抗酸化作用。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
発明の要約
本発明は、医薬的および／または栄養的使用に関する組成物を提供し、カルノシンの（および／またはその誘導体の）抗酸化活性における予測できない相乗的増加を適当なガレヌス製剤によるｉｎ ｖｉｖｏ投与の後にもたらす。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
該組成物は基本的および必要な成分として適当な比率で：
ａ）カルノシンおよび／またはその誘導体、例えばホモカルノシン、アンセリン、オフィジンおよび／または薬理的に適合する無機および有機塩および／または薬理的に適合する有機酸によるそのアシル誘導体およびその無機塩；
ｂ）適当な比率の一つあるいはそれ以上の分枝アミノ酸、例えば：遊離形態および無機あるいは有機塩基あるいは酸で塩形成された形態の両方における薬理的に適合するロイシン、イソロイシンおよびバリン、および／または無機あるいは有機塩基で塩形成されたそのアシル誘導体、および／または選択的に無機あるいは有機酸で塩形成された直鎖あるいは分枝アルコールによるそのエステル
を含むことを特徴とする。
【００１０】
さらに、最終的な治療の特性に依存する意図された該組成物の補足的要素には下記のものがある。：
ｃ）多くの上記の疾患、特に神経系の疾患において治療活性と同様に抗酸化活性を有することが知られているカルニチンおよび／またはその水溶性アシル誘導体（例えばアセチルカルニチン、プロピオニルカルニチンなど）（Geremia E. et al.,(1988),Med.Sci.Res.,vol.16(n.13),699-700;Calabrese V.et al.,in”Brain Metabolism and Aging”,Meeting in Florence(19/1/1989)pp.42-44;Ghirardi O.et al.,in”VII General Meeting of Eur.Soc.for Neurochem.”Leipzig(23/7/1990);Tesco-Latorraca S.et al.,(1992),Dementia,vol.3(n.1)pp.58-60）、およびクレアチニン；
（ｄ）少量要素例えば：無機あるいは有機酸の適当な塩、あるいは薬理的に適合するアミノ酸、ポリペプチドあるいはタンパク質との複合体の形態にある鉄、亜鉛、マンガン、マグネシウム、銅、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウムおよびセレン。
さらに、下記の成分も栄養的使用において組成物の一部となり得る：
ｅ）ビタミン（Ａ,Ｂ１５,Ｃ,Ｄ３,Ｅ）
ｆ）バイオフラボノイド（例えば、柑橘類：オレンジ、レモン、グレープフルーツから得られるもの等）。
【００１１】
該組成物に基づいている限り、経口投与に適したガレヌス製剤も本発明の一部である。：分割可能または不可能な飲み込み得る錠剤；適当に風味づけられた咀嚼可能な錠剤；硬質および軟質ゼラチンカプセル；種々の糖類のような薬理的に不活性の賦形剤を加え、適当に風味づけた即席水溶液用の顆粒剤（薬袋物、プランジャ・キャップなどに使用される固形物など）；適当に風味づけたチューイングガム；ウエハースシート；適当な安定剤などにより選択に風味付けられ、加えられた使用できる水溶液。
【００１２】
該ガレヌス製剤の製造は成分の簡単な乾燥混合、あるいは予めの乾燥あるいは多湿粒状化を要し、この技術は当業者によって知られている。
【００１３】
該製剤は、生体の老化および／または遊離基による退化的過剰酸化の増加を特徴とする老化関連疾患の予防および治療に使用され、成果をもたらす。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の詳細な開示
本発明の組成物の特性と有利点はさらに下記の開示において説明される。
【００１５】
該組成物は基本的な活性要素として次のものを含む：
ａ）カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはホモカルノシン（ｔ−ブチリル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはアンセリン（Ｎ１−メチル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはオフィジン（Ｎ３−メチル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはその薬理的に適合する無機および有機塩および／または薬理的に適合する有機酸によるそのアシル誘導体およびその無機塩；
成分ａ）の含量は、最終混合物において、１％〜５０％重量範囲（ガレヌス製剤に使用される不活性物質を除く、加えられるあらゆる糖類およびフレーバーも同じ）、望ましくは１５％〜２５％にあり；および
ｂ）適当な比率の一つあるいはそれ以上の分枝アミノ酸、例えば：遊離形態および薬理的に適合する無機あるいは有機塩基あるいは酸によって塩形成された形態の両方におけるロイシン、イソロイシンおよびバリン、および／または無機あるいは有機塩基により塩形成されたそのアシル誘導体、および／または選択的に無機あるいは有機酸により塩形成された直鎖あるいは分枝アルコールによるそのエステル；
３種のアミノ酸の重量比率は順に、１：１：１から１：０：０の範囲。３種のアミノ酸の混合物の少なくとも２０％がロイシンである組成物が好ましい；最終混合物における成分ｂ）の含量は、５％〜８０％重量の範囲（ガレヌス製剤に使用される不活性物質を除く、加えられるあらゆる糖類およびフレーバーも同じ、）、好ましくは５０％〜７０％の範囲。
【００１６】
本発明に従った組成物はさらに下記の補助成分の一つあるいはそれ以上を含む。ｃ）カルニチン（３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−１−プロパナミン内部塩）および／またはその水溶性アシル誘導体（例えば：アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチンなど）、およびクレアチン；
最終混合物におけるｃ）の含量、０％〜２０％重量の範囲（ガレヌス製剤に使用される不活性物質を除く、加えられるあらゆる糖類およびフレーバーも同じ、）、好ましくは２．５％〜５％。
ｄ）少量要素、例えば：塩（フマル酸塩、硫酸塩、酸化物など）あるいは薬理的に適合するアミノ酸、ポリペプチドあるいはタンパク質との複合体の形態における鉄、亜鉛、マンガン、マグネシウム、銅、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウムおよびセレン；
ｄ）の量は０ｍｇ〜３０ｍｇ範囲にあって、一回の投与について最終的なガレヌス製剤における成分に依存する；
ｅ）ビタミン（Ａ,Ｂ１５,Ｃ,Ｄ３,Ｅ）は通常量で栄養的使用のための製剤に使用される；
ｆ）バイオフラボノイド（例えば柑橘類：オレンジ、レモン、グレープフルーツから得られるもの等）、通常量で栄養的使用のための製剤に使用される。
【００１７】
種々の粉末が混合性を有し、および／または混合物において容易に水溶性であるので、上記のような経口投与形態における本発明の製剤の製造は特別な技術を要しない。
【００１８】
本発明の組成物は通常の経口薬剤の形態で製造される。分割可能または不可能な飲み込み得る錠剤；適当に風味づけられた咀嚼可能な錠剤；硬質および軟質ゼラチンカプセル；種々の糖類のような薬理的に不活性の賦形剤を加え、適当に風味づけた即席水溶液用の顆粒剤（薬袋物、プランジャ・キュップなどに使用される固形物など）；適当に風味づけたチューイングガム；ウエハースシート；適当な安定剤などにより選択的に風味づけられ、加えられた使用できる水溶液。
【００１９】
本発明のいくつかの製剤を非制限な実施例の方法により下記する。
【００２０】
下記の実施例において、組成物は活性成分内容としてグラムで表され、塩形成と無関係に最終混合物１００ｇについて述べている；使用される成分は遊離塩基あるいは塩の形態であり得、アニオンの型は角括弧に示されている。
【００２１】
【実施例】
実施例１
本発明の製剤例
分枝アミノ酸を水中に溶解し、続いて、その溶液を他の適当に粉末化した成分（例えば：ボールミル中）の乾燥混合（例えば、適当な被膜皿中）により得られた均一系固体混合物に噴霧し、湿潤顆粒を調製して、上記したようなカプセルまたは可溶性の発泡錠剤、薬袋等の形で組成物を調製し得る。ついで、最終混合物を４５℃以下の温度で乾燥気流中で乾燥する。
【００２２】
可溶性発泡製剤の場合、適当に制御した湿度環境で、最終生成物に乾燥酒石酸またはクエン酸を加え、混合して均質とし、ついで、その操作を重炭酸ナトリウムで繰り返す。その後、生成物を通常の技術を用いて顆粒化する。該最終混合物を圧縮すると、発泡性錠剤または薬袋ができ、一方、発泡性成分を加える前に、顆粒を直接分割することにより、カプセル剤または錠剤を調製する。
カルノシン（塩基または塩酸塩）：１５
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
バリン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
カルニチン（塩基、塩酸塩等）：１５
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１５
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：８.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２３】
実施例２
カルノシン（塩基または塩酸塩）：３５
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：５０
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１０
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：３.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２４】
実施例３
カルノシン（塩基または塩酸塩）：１８
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１６
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１６
バリン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１６
カルニチン（塩基、塩酸塩等）：７.５
クレアチン（塩基）：７.５
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１５
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：２.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２５】
実施例４
カルノシン（塩基または塩酸塩）：２５
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：２５
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１０
バリン：６
クレアチン（塩基）：２０
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１０
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：２.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２６】
実施例５
カルノシン（塩基または塩酸塩）：２０
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：２５
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
クレアチン（塩基）：２０
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１５
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：２.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.１５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
マンガン（硫酸塩、グルコン酸塩）：０.１０
ビタミンＢ１５／Ｃ／Ｅ／Ｄ３：１５０ｍｇ
レモンおよびオレンジバイオフラボノイド：２００ｍｇ
【００２７】
薬理学的および／または栄養学的試験
本発明の組成物の薬理学的および／または栄養学的特徴を試験するために、低ビタミン症、高脂血症および高コレステロール血症食餌（これは、組織および血漿の過酸化過程を促進し得ることが知られている）を与えたラットにおいて、以下の効果を測定するために試験を行った：
１）胃含有脂質過酸化物に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｍｌで測定）
２）肝臓含有脂質過酸化物に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｇで測定）
３）脳含有脂質過酸化物に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｇで測定）
４）心臓中の脂質過酸化物含量に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｇで測定）
【００２８】
体重１８０−２００ｇの３６匹の雄ラットを使用した。
２０％カゼイン、３.５％少量要素およびミネラル塩との混合物、０.１％ビタミン混合物、０.２％二酒石酸コリン、２％セルロース粉末、０.５％コレステロール、０.２５％コール酸ナトリウム、６２.４４％サッカロースおよび１０.９％ラードから成る標準的高脂血症および高コレステロール血症食餌を動物に２０日間与えた。その間、動物を６グループに分け、摂取可能な飲物を「自由」摂食させた。
１グループ：対照（水のみ）
２グループ：試験Ａ（０.７５％カルノシン水溶液）
３グループ：試験Ｂ（０.２５％カルニチン水溶液）
４グループ：試験Ｃ（４％分枝アミノ酸水溶液；ロイシン／イソロイシン／バリン＝３０／０.５／０.５）
５グループ：試験Ｄ（試験Ｃのように、０.７５％カルノシンおよび４％分枝アミノ酸水溶液）
６グループ：試験Ｅ（０.７５％カルノシン水溶液に加えて、上記試験Ｃのように４％分枝アミノ酸と共に０.２５％カルニチン）
【００２９】
試験の最後に動物を殺して血液サンプルおよび各器官（肝臓、脳および心臓）を取り出し、Ｙａｇｉ（YAGI K、(1982)、『生物学および医学における脂質過酸化物』、Academic Press、New York、324-40）の方法に従って、マロニルジアルデヒドの使用で脂質過酸化物の含量を測定した。血漿中の脂質過酸化物含有量の結果を表Iに報告する。
【００３０】
【表１】
【００３１】
カルノシン投与が脂質過酸化物血漿含量を顕著に減少（−１４.２％）させることは明らかであるが、カルニチン単独投与では全く効果が得られず、分枝アミノ酸のみを投与した後では、治療目的に対する負の効果さえ観察された（＋２.３％）。一方、驚くほど望ましい相乗的な治療効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−２８.５％）およびカルノシン＋分枝アミノ酸＋カルニチン（−３５.７％）の同時投与により得られた。
【００３２】
肝臓の脂質過酸化物含量に関する結果を表IIに報告する。
【００３３】
【表２】
【００３４】
カルノシン投与が、肝臓の脂質過酸化物含量を顕著に減少させることは明らかである（−９.５％）。逆に、中程度の負の治療効果がカルニチン単独（＋２.３％）および分枝アミノ酸単独（＋４.７％）で得られる。一方、驚くほど望ましい相乗治療効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−２３.８％）およびカルノシン＋分子アミノ酸＋カルニチン（−２８.５％）の同時投与により得られる。
【００３５】
脳中の脂質過酸化物含量に関する結果を表IIIで報告する。
【００３６】
【表３】
【００３７】
この表より、カルノシン投与は脳脂質過酸化物含量を顕著に減少することが明らかになる一方、カルニチン単独（＋３.９％）または分枝アミノ酸単独投与後には、治療に望ましい結果が全く観察されない(対照と比較して変化が全くない)。逆に、驚くほど望ましい治療的相乗効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−３２.３％）およびカルノシン＋カルニチン＋分枝アミノ酸（３３.３％）の同時投与により得られる。心臓中の脂質過酸化物含量に関する結果は、最後に表IVで報告する。
【００３８】
【表４】
【００３９】
表から分かるように、カルノシン投与は脳脂質過酸化物含量を顕著に減少させる（−２０％）。逆に、過酸化による傷害を防ぐ治療目的のための、カルニチン単独（対照と比較して全く変化はない）または分枝アミノ酸単独（＋２.２％）投与では、全く効果がないか、または、副作用さえ引き起こす。一方、驚くほど望ましい相乗治療効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−３５.５％）およびカルノシン＋カルニチン＋分枝アミノ酸（−３７.７％）の同時投与により得られる。
【００４０】
上記の試験結果で、本発明の組成物は、抗酸化防御のレベルを上昇するために、および老化の間に起こる過酸化過程（ヒト体内の血液および異なる組織中における）の増加あるいは老化にしばしば関連する数多くの疾患（上記の記述を参照）の増加を防ぐために使用し得ることが示される。それ故、該組成物は、経口単独投与［ａ）＋ｂ）＋ｃ）またはａ）＋ｂ）］、または例えば乳化剤、他の抗酸化剤、重金属キレート剤および医薬的（および／または栄養療法的）に許容される慣用的な賦形剤などの他の物質との組合せで、医薬的および／または栄養学的形態の調製物として経口投与で使用し得る。
【００４１】
組成物［ａ）＋ｂ）＋ｃ）またはａ）＋ｂ）］の１日量は、種々の疾患において栄養療法的な予防または治療のいずれでもあり得る使用法に応じて変わり、一般的に予防の目的（食餌用途）にはカルノシン（および誘導体）を０.１から１０ｍｇ／ｋｇ／食餌、カルニチン（および誘導体）を０から２.５ｍｇ／ｋｇ／食餌および分枝アミノ酸（および誘導体）を０.１から１００ｍｇ／ｋｇ／食餌の範囲であり、そして治療の目的には（治療用途）、カルノシン（および誘導体）を１から１００ｍｇ／ｋｇ／食餌、カルニチン（および誘導体）を０から２５ｍｇ／ｋｇ／食餌、および分枝アミノ酸および誘導体を１から５００ｍｇ／ｋｇ／食餌の範囲である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、
（ａ）詳細に下記されているようなカルノシンおよびその誘導体、および
（ｂ）ロイシンおよび／またはイソロイシンおよび／またはバリン；
および選択的に
（ｃ）カルニチン、その誘導体（詳細に下記されているような）およびクレアチン；および／または
（ｄ）少量要素；および／または
（ｅ）ビタミン；および／または
（ｆ）バイオフラボノイド
から成る抗酸化活性を有する医薬組成物および／または栄養組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
技術的背景
遊離基およびそれが原因の過剰酸化作用は、老化におけるヒト組織の構造的および機能的減成および、それに関連する多くの疾患：腫瘍；糖尿病；高血圧症；筋過剰緊張；放射線および日焼け障害；中毒；虚血症；アテローマ性動脈硬化症；過温症；脳障害；炎症；白内障；多発性硬化症；ダウン症候群；パーキンソン病；アルツハイマー病；皮膚炎；筋ジストロフィー；肥満症；高脂質血症；高コレステロール血症；タバコ症；アルコール中毒などの原因のひとつであることは以前から知られている（B.Cestaro,(1994),in”Per unavita inossidable”BTASLIBRI-RCS Medicine,pp.7-59;G.D.Bomiani,A.Galluzzo,(1990),in”Radicali Liberi in Fisiologia and Minerva Medica,pp.3-280;Supplement to”The American Journal of Clinical Nutrition vol.53(n.1),1991.pp.1895-391S;”Radicali Liberi in Medicina”,Periodici UTET Scientifici n.1.dicembre 1993.pp.1-57;”Lipid Peroxidation:Part II Pathological Implications”,(1987),Chem and Physis of Lipids,vol.45(n.2-4),pp.103-353）。
【０００３】
従って、老化作用および関連疾患を防止するために、自然の抗酸化分子（”フリーラジカル捕捉剤”）の濃度を維持することは重要である。該濃度は、遊離基に対する生理的防衛であり、継続的かつ機能的な相互交換が起こる生体の様々な組織および血流において高い。；すなわち、血液（およびそこに含まれる赤血球）は担体として作用し得る：１）ある組織（組織が特異的に生理的ストレス状態にある時）に必要な抗酸化物質（外因性の、例えば経口投与から得られるものおよび内因性蓄積から得られるもの両方）を提供すること；２）生体の特殊な部位に蓄積された過剰酸化過程からの産生物を排出すること。
【０００４】
従って、血漿および／または赤血球（すなわち生体の様々な組織の）の過剰酸化に対する感受性について適当な化学的−臨床的検査を行うことは、ヒトの抗酸化防衛の能力および老化や上記疾患に代表される代謝不良方法による障害に対する人体の防衛能力を調べる効果的な予後判定の方法であり得る。
【０００５】
カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）およびそのいくつかの誘導体（ホモカルノシン、アセチルカルノシン、アセチルホモカルノシンなど）は最も重要な自然の抗酸化物質にあることが長年、知られており（Boldyrev A.,Severin S.,(1990),Adv.Enz.Reg.,30.175-194;Kohen R.et al.,(1988),Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85.3175-79;Yoshikawa T et al.,(1991),Biochim.Biophys.Acta,1115.15-22）、そして、これらの化合物の投与は多くの上記した疾患において効果的な治療活性を生じ得るであろう（Davey C.L.,(1960),Arch.Biochem.Biophys.,89.303-308;Severin S.,(1964);Proc.6th Intern.Biochem.Congress,45-61;Nagai K.and Suda T.,(1988),Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,10.497-507;Boldyrev A.,(1990),Int.J.Biochem.,22.129-132;Kurelle E.et al.,(1991),Byul.Exp.Biol.Med.,112.52-53;Boldyrev A.et al.,;(1993),Int.J.Biochem.,25.1101-1107;Boldyrev A.et al.,(1993),Mol.Chem.Neuropathol.,19.185-192）。特に、遊離基によって引き起こされる過剰酸化障害が疾患を引き起こすおよび／あるいは悪化させる主要原因のひとつである場合に、これら化合物の投与は効果的であり得る。しかしながら、外因性カルノシンの（あるいはその同族体の）抗ラジカル活性は、このペプチドをアミノ酸成分に加水分解し得る酵素カルノシナーゼに対して該ペプチドが不安定であることにより制限を受ける。カルノシナーゼは血流および様々な組織部位の両方に存在する。
【０００６】
ロイシン、イソロイシンおよびバリンの分枝アミノ酸とカルノシンとの併用がカルノシン抗酸化活性について相乗効果を起こし、等用量で適当に延長することが予想外にも発見された。該アミノ酸の直接的な抗ラジカル効果（該アミノ酸が細胞エネルギー代謝を増加する能力により、種々の組織、特に骨格筋において治療活性を促進することは知られていても（R.Bernardi,in”Aminoacidi ed Esercizio”,(1992),EDI-ERMES editore,Milan,Italy））、このような相乗効果はカルノシナーゼに対する阻害機能によって起こり得、該機能は循環ジペプチドの半減期を延長し、特殊な組織標的への到達および抗酸化活性の両方による生物学的利用性を増加すると思われる（しかし、本発明の範囲を限定することなく）。
【０００７】
別の非制限的な解釈として、増大した抗ラジカル有効性は次のことに関係するであろう：１）分枝アミノ酸による細胞エネルギー代謝の増加。これは遊離基、特に酸素の遊離基の形成の減少をもたらす；２）未知のメカニズムと媒介物質を通して該アミノ酸による細胞活性化で調節される間接的な抗酸化作用。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
発明の要約
本発明は、医薬的および／または栄養的使用に関する組成物を提供し、カルノシンの（および／またはその誘導体の）抗酸化活性における予測できない相乗的増加を適当なガレヌス製剤によるｉｎ ｖｉｖｏ投与の後にもたらす。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
該組成物は基本的および必要な成分として適当な比率で：
ａ）カルノシンおよび／またはその誘導体、例えばホモカルノシン、アンセリン、オフィジンおよび／または薬理的に適合する無機および有機塩および／または薬理的に適合する有機酸によるそのアシル誘導体およびその無機塩；
ｂ）適当な比率の一つあるいはそれ以上の分枝アミノ酸、例えば：遊離形態および無機あるいは有機塩基あるいは酸で塩形成された形態の両方における薬理的に適合するロイシン、イソロイシンおよびバリン、および／または無機あるいは有機塩基で塩形成されたそのアシル誘導体、および／または選択的に無機あるいは有機酸で塩形成された直鎖あるいは分枝アルコールによるそのエステル
を含むことを特徴とする。
【００１０】
さらに、最終的な治療の特性に依存する意図された該組成物の補足的要素には下記のものがある。：
ｃ）多くの上記の疾患、特に神経系の疾患において治療活性と同様に抗酸化活性を有することが知られているカルニチンおよび／またはその水溶性アシル誘導体（例えばアセチルカルニチン、プロピオニルカルニチンなど）（Geremia E. et al.,(1988),Med.Sci.Res.,vol.16(n.13),699-700;Calabrese V.et al.,in”Brain Metabolism and Aging”,Meeting in Florence(19/1/1989)pp.42-44;Ghirardi O.et al.,in”VII General Meeting of Eur.Soc.for Neurochem.”Leipzig(23/7/1990);Tesco-Latorraca S.et al.,(1992),Dementia,vol.3(n.1)pp.58-60）、およびクレアチニン；
（ｄ）少量要素例えば：無機あるいは有機酸の適当な塩、あるいは薬理的に適合するアミノ酸、ポリペプチドあるいはタンパク質との複合体の形態にある鉄、亜鉛、マンガン、マグネシウム、銅、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウムおよびセレン。
さらに、下記の成分も栄養的使用において組成物の一部となり得る：
ｅ）ビタミン（Ａ,Ｂ１５,Ｃ,Ｄ３,Ｅ）
ｆ）バイオフラボノイド（例えば、柑橘類：オレンジ、レモン、グレープフルーツから得られるもの等）。
【００１１】
該組成物に基づいている限り、経口投与に適したガレヌス製剤も本発明の一部である。：分割可能または不可能な飲み込み得る錠剤；適当に風味づけられた咀嚼可能な錠剤；硬質および軟質ゼラチンカプセル；種々の糖類のような薬理的に不活性の賦形剤を加え、適当に風味づけた即席水溶液用の顆粒剤（薬袋物、プランジャ・キャップなどに使用される固形物など）；適当に風味づけたチューイングガム；ウエハースシート；適当な安定剤などにより選択に風味付けられ、加えられた使用できる水溶液。
【００１２】
該ガレヌス製剤の製造は成分の簡単な乾燥混合、あるいは予めの乾燥あるいは多湿粒状化を要し、この技術は当業者によって知られている。
【００１３】
該製剤は、生体の老化および／または遊離基による退化的過剰酸化の増加を特徴とする老化関連疾患の予防および治療に使用され、成果をもたらす。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の詳細な開示
本発明の組成物の特性と有利点はさらに下記の開示において説明される。
【００１５】
該組成物は基本的な活性要素として次のものを含む：
ａ）カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはホモカルノシン（ｔ−ブチリル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはアンセリン（Ｎ１−メチル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはオフィジン（Ｎ３−メチル−β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）および／またはその薬理的に適合する無機および有機塩および／または薬理的に適合する有機酸によるそのアシル誘導体およびその無機塩；
成分ａ）の含量は、最終混合物において、１％〜５０％重量範囲（ガレヌス製剤に使用される不活性物質を除く、加えられるあらゆる糖類およびフレーバーも同じ）、望ましくは１５％〜２５％にあり；および
ｂ）適当な比率の一つあるいはそれ以上の分枝アミノ酸、例えば：遊離形態および薬理的に適合する無機あるいは有機塩基あるいは酸によって塩形成された形態の両方におけるロイシン、イソロイシンおよびバリン、および／または無機あるいは有機塩基により塩形成されたそのアシル誘導体、および／または選択的に無機あるいは有機酸により塩形成された直鎖あるいは分枝アルコールによるそのエステル；
３種のアミノ酸の重量比率は順に、１：１：１から１：０：０の範囲。３種のアミノ酸の混合物の少なくとも２０％がロイシンである組成物が好ましい；最終混合物における成分ｂ）の含量は、５％〜８０％重量の範囲（ガレヌス製剤に使用される不活性物質を除く、加えられるあらゆる糖類およびフレーバーも同じ、）、好ましくは５０％〜７０％の範囲。
【００１６】
本発明に従った組成物はさらに下記の補助成分の一つあるいはそれ以上を含む。ｃ）カルニチン（３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−１−プロパナミン内部塩）および／またはその水溶性アシル誘導体（例えば：アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチンなど）、およびクレアチン；
最終混合物におけるｃ）の含量、０％〜２０％重量の範囲（ガレヌス製剤に使用される不活性物質を除く、加えられるあらゆる糖類およびフレーバーも同じ、）、好ましくは２．５％〜５％。
ｄ）少量要素、例えば：塩（フマル酸塩、硫酸塩、酸化物など）あるいは薬理的に適合するアミノ酸、ポリペプチドあるいはタンパク質との複合体の形態における鉄、亜鉛、マンガン、マグネシウム、銅、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウムおよびセレン；
ｄ）の量は０ｍｇ〜３０ｍｇ範囲にあって、一回の投与について最終的なガレヌス製剤における成分に依存する；
ｅ）ビタミン（Ａ,Ｂ１５,Ｃ,Ｄ３,Ｅ）は通常量で栄養的使用のための製剤に使用される；
ｆ）バイオフラボノイド（例えば柑橘類：オレンジ、レモン、グレープフルーツから得られるもの等）、通常量で栄養的使用のための製剤に使用される。
【００１７】
種々の粉末が混合性を有し、および／または混合物において容易に水溶性であるので、上記のような経口投与形態における本発明の製剤の製造は特別な技術を要しない。
【００１８】
本発明の組成物は通常の経口薬剤の形態で製造される。分割可能または不可能な飲み込み得る錠剤；適当に風味づけられた咀嚼可能な錠剤；硬質および軟質ゼラチンカプセル；種々の糖類のような薬理的に不活性の賦形剤を加え、適当に風味づけた即席水溶液用の顆粒剤（薬袋物、プランジャ・キュップなどに使用される固形物など）；適当に風味づけたチューイングガム；ウエハースシート；適当な安定剤などにより選択的に風味づけられ、加えられた使用できる水溶液。
【００１９】
本発明のいくつかの製剤を非制限な実施例の方法により下記する。
【００２０】
下記の実施例において、組成物は活性成分内容としてグラムで表され、塩形成と無関係に最終混合物１００ｇについて述べている；使用される成分は遊離塩基あるいは塩の形態であり得、アニオンの型は角括弧に示されている。
【００２１】
【実施例】
実施例１
本発明の製剤例
分枝アミノ酸を水中に溶解し、続いて、その溶液を他の適当に粉末化した成分（例えば：ボールミル中）の乾燥混合（例えば、適当な被膜皿中）により得られた均一系固体混合物に噴霧し、湿潤顆粒を調製して、上記したようなカプセルまたは可溶性の発泡錠剤、薬袋等の形で組成物を調製し得る。ついで、最終混合物を４５℃以下の温度で乾燥気流中で乾燥する。
【００２２】
可溶性発泡製剤の場合、適当に制御した湿度環境で、最終生成物に乾燥酒石酸またはクエン酸を加え、混合して均質とし、ついで、その操作を重炭酸ナトリウムで繰り返す。その後、生成物を通常の技術を用いて顆粒化する。該最終混合物を圧縮すると、発泡性錠剤または薬袋ができ、一方、発泡性成分を加える前に、顆粒を直接分割することにより、カプセル剤または錠剤を調製する。
カルノシン（塩基または塩酸塩）：１５
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
バリン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
カルニチン（塩基、塩酸塩等）：１５
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１５
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：８.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２３】
実施例２
カルノシン（塩基または塩酸塩）：３５
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：５０
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１０
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：３.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２４】
実施例３
カルノシン（塩基または塩酸塩）：１８
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１６
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１６
バリン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１６
カルニチン（塩基、塩酸塩等）：７.５
クレアチン（塩基）：７.５
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１５
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：２.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２５】
実施例４
カルノシン（塩基または塩酸塩）：２５
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：２５
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１０
バリン：６
クレアチン（塩基）：２０
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１０
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：２.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.２５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
【００２６】
実施例５
カルノシン（塩基または塩酸塩）：２０
ロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：２５
イソロイシン（塩基、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等）：１５
クレアチン（塩基）：２０
アルギニン（塩基、塩酸塩、グルタミン酸塩等）：１５
Ｍｇ（炭酸塩−水酸化物、塩基性クエン酸塩、乳酸塩、硫酸塩）：２.５
亜鉛（炭酸塩、乳酸塩、硫酸塩等）：０.５
銅（酢酸塩、塩基性炭酸塩、グルコン酸塩、硫酸塩等）：０.１５
鉄（グルコン酸塩、アルブミネート、フマル酸塩、タンパク質化合物等）：０.７５
マンガン（硫酸塩、グルコン酸塩）：０.１０
ビタミンＢ１５／Ｃ／Ｅ／Ｄ３：１５０ｍｇ
レモンおよびオレンジバイオフラボノイド：２００ｍｇ
【００２７】
薬理学的および／または栄養学的試験
本発明の組成物の薬理学的および／または栄養学的特徴を試験するために、低ビタミン症、高脂血症および高コレステロール血症食餌（これは、組織および血漿の過酸化過程を促進し得ることが知られている）を与えたラットにおいて、以下の効果を測定するために試験を行った：
１）胃含有脂質過酸化物に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｍｌで測定）
２）肝臓含有脂質過酸化物に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｇで測定）
３）脳含有脂質過酸化物に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｇで測定）
４）心臓中の脂質過酸化物含量に対する組成物の効果（マロニルジアルデヒドｎモル／ｇで測定）
【００２８】
体重１８０−２００ｇの３６匹の雄ラットを使用した。
２０％カゼイン、３.５％少量要素およびミネラル塩との混合物、０.１％ビタミン混合物、０.２％二酒石酸コリン、２％セルロース粉末、０.５％コレステロール、０.２５％コール酸ナトリウム、６２.４４％サッカロースおよび１０.９％ラードから成る標準的高脂血症および高コレステロール血症食餌を動物に２０日間与えた。その間、動物を６グループに分け、摂取可能な飲物を「自由」摂食させた。
１グループ：対照（水のみ）
２グループ：試験Ａ（０.７５％カルノシン水溶液）
３グループ：試験Ｂ（０.２５％カルニチン水溶液）
４グループ：試験Ｃ（４％分枝アミノ酸水溶液；ロイシン／イソロイシン／バリン＝３０／０.５／０.５）
５グループ：試験Ｄ（試験Ｃのように、０.７５％カルノシンおよび４％分枝アミノ酸水溶液）
６グループ：試験Ｅ（０.７５％カルノシン水溶液に加えて、上記試験Ｃのように４％分枝アミノ酸と共に０.２５％カルニチン）
【００２９】
試験の最後に動物を殺して血液サンプルおよび各器官（肝臓、脳および心臓）を取り出し、Ｙａｇｉ（YAGI K、(1982)、『生物学および医学における脂質過酸化物』、Academic Press、New York、324-40）の方法に従って、マロニルジアルデヒドの使用で脂質過酸化物の含量を測定した。血漿中の脂質過酸化物含有量の結果を表Iに報告する。
【００３０】
【表１】
カルノシン投与が脂質過酸化物血漿含量を顕著に減少（−１４.２％）させることは明らかであるが、カルニチン単独投与では全く効果が得られず、分枝アミノ酸のみを投与した後では、治療目的に対する負の効果さえ観察された（＋２.３％）。一方、驚くほど望ましい相乗的な治療効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−２８.５％）およびカルノシン＋分枝アミノ酸＋カルニチン（−３５.７％）の同時投与により得られた。
【００３２】
肝臓の脂質過酸化物含量に関する結果を表IIに報告する。
【００３３】
【表２】
カルノシン投与が、肝臓の脂質過酸化物含量を顕著に減少させることは明らかである（−９.５％）。逆に、中程度の負の治療効果がカルニチン単独（＋２.３％）および分枝アミノ酸単独（＋４.７％）で得られる。一方、驚くほど望ましい相乗治療効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−２３.８％）およびカルノシン＋分子アミノ酸＋カルニチン（−２８.５％）の同時投与により得られる。
【００３５】
脳中の脂質過酸化物含量に関する結果を表IIIで報告する。
【００３６】
【表３】
この表より、カルノシン投与は脳脂質過酸化物含量を顕著に減少することが明らかになる一方、カルニチン単独（＋３.９％）または分枝アミノ酸単独投与後には、治療に望ましい結果が全く観察されない(対照と比較して変化が全くない)。逆に、驚くほど望ましい治療的相乗効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−３２.３％）およびカルノシン＋カルニチン＋分枝アミノ酸（３３.３％）の同時投与により得られる。心臓中の脂質過酸化物含量に関する結果は、最後に表IVで報告する。
【００３８】
【表４】
表から分かるように、カルノシン投与は脳脂質過酸化物含量を顕著に減少させる（−２０％）。逆に、過酸化による傷害を防ぐ治療目的のための、カルニチン単独（対照と比較して全く変化はない）または分枝アミノ酸単独（＋２.２％）投与では、全く効果がないか、または、副作用さえ引き起こす。一方、驚くほど望ましい相乗治療効果がカルノシン＋分枝アミノ酸（−３５.５％）およびカルノシン＋カルニチン＋分枝アミノ酸（−３７.７％）の同時投与により得られる。
【００４０】
上記の試験結果で、本発明の組成物は、抗酸化防御のレベルを上昇するために、および老化の間に起こる過酸化過程（ヒト体内の血液および異なる組織中における）の増加あるいは老化にしばしば関連する数多くの疾患（上記の記述を参照）の増加を防ぐために使用し得ることが示される。それ故、該組成物は、経口単独投与［ａ）＋ｂ）＋ｃ）またはａ）＋ｂ）］、または例えば乳化剤、他の抗酸化剤、重金属キレート剤および医薬的（および／または栄養療法的）に許容される慣用的な賦形剤などの他の物質との組合せで、医薬的および／または栄養学的形態の調製物として経口投与で使用し得る。
【００４１】
組成物［ａ）＋ｂ）＋ｃ）またはａ）＋ｂ）］の１日量は、種々の疾患において栄養療法的な予防または治療のいずれでもあり得る使用法に応じて変わり、一般的に予防の目的（食餌用途）にはカルノシン（および誘導体）を０.１から１０ｍｇ／ｋｇ／食餌、カルニチン（および誘導体）を０から２.５ｍｇ／ｋｇ／食餌および分枝アミノ酸（および誘導体）を０.１から１００ｍｇ／ｋｇ／食餌の範囲であり、そして治療の目的には（治療用途）、カルノシン（および誘導体）を１から１００ｍｇ／ｋｇ／食餌、カルニチン（および誘導体）を０から２５ｍｇ／ｋｇ／食餌、および分枝アミノ酸および誘導体を１から５００ｍｇ／ｋｇ／食餌の範囲である。
Claims (3)
- ａ）カルノシン、または、ホモカルノシン、アンセリンおよびオフィジンからなる群から選択されるカルノシン誘導体、もしくは、薬理学的に適合するこれらの無機または有機塩；
ｂ）ロイシン、イソロイシンおよびバリンからなる群から選択される分枝アミノ酸、またはその塩
を含み、哺乳類の筋肉由来のその他の成分を実質的に含まない、医薬組成物または栄養組成物であって、構成成分ａ）の含量が１５〜２５重量％の範囲であり、かつ、構成成分ｂ）の含量が５０〜７０重量％の範囲であり、かつ、ロイシンを必須に含む、医薬組成物または栄養組成物。 - ロイシンの含有量が、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの含有量の少なくとも２０％である、請求項１の組成物。
- 下記の構成成分
ｃ）カルニチン、アセチルカルニチンおよびプロピオニルカルニチンからなる群から選択されるカルニチン誘導体またはクレアチン
ｄ）鉄、亜鉛、マンガン、マグネシウム、銅、コバルト、クロム、モリブデン、バナジウムおよびセレンからなる群から選択される少量要素
ｅ）ビタミン
ｆ）バイオフラボノイド
の１以上をさらに含有するが、哺乳類の筋肉由来のその他の成分を実質的に含まない、請求項１または２の組成物。
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