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KAISERLICHES

Wie in den Berichten der Chem. Ges. Bd. 33 (1900), S. 3053 ff., und in der Patentschrift 138444 beschrieben ist, gehen die o-Diaminopyrimidine der allgemeinen Formel:

N(X)-CO

Y: C

C-NH₉

N(X) — C·

(X bedeutet Wasserstoff oder ein Substituent, Y Sauerstoff, NH bzw. NH₂) durch Behandeln mit Ameisensäure in die entsprechenden Formylverbindungen über, die dann durch Erhitzen oder durch Behandeln mit Alkalien die betreffenden Xanthin- bzw. Guaninderivate bilden.

Ferner ist die Darstellung von 8-Methyl- und 8-Äthy!guanin durch Erhitzen der Natriumsalze des 5-Monoacetyl- bzw. 5-Monopropionylamino-2'4-diamino-6-oxypyrimidins auf höhere Temperaturen bekannt (vgl. C. Goslich, »Synthese einiger Derivate des Guanins«, Inaug.-Dissertation, Berlin 1902, S. 18 bis 23).

Es wurde nun gefunden, daß diese Reaktion einer viel allgemeineren Anwendung fähig ist, und man in einfacher Weise zu anderen bisher noch nicht bekannten, in Stellung 8 substituierten Xanthin- bzw. Guaninbasen gelangen kann, wenn man statt Ameisensäure Essigsäure oder Propionsäure' allgemein substituierte Fettsäuren verwendet und dann aus den so erhältlichen Produkten durch Erhitzen ihrer Alkalisalze oder durch Behandeln der freien Basen mit gelösten alkalischen Kondensationsmitteln den Ringschluß herbeiführt. Als solche substituierte Fettsäuren können z.B. folgende Körper verwendet werden: Oxalsäure, Bernsteinsäure, Cyanessigsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Hydantoinsäure, a-Oxyisobuttersäure, Hippursäure, Acetylglykokoll, Äthoxy- und Methoxyessigsäure, α - ,2 - Dioxypropionsäure.

Es war nicht vorauszusehen, daß die o-Diaminopyrimidine mit substituierten Fettsäuren Purine liefern würden. Die als Zwischenprodukte entstehenden Pyrimidinderivate, z. B. das Succmyldiaminodioxypyrimidin der Formel:

NH-CO

CO C-NH-CO-Ch₂-CH₂-COOH I Il - ■ .

NH-C-NH₂ .

ist eine substituierte Succinaminsäure, die beim Behandeln mit alkalischen Kondensationsmitteln ebensogut ein Derivat des Succinimids

NH^-CO

I I ,CO — CH₂

CO C-Νζ I

I Il ^CO-CH,

NH-C'N H₂

hätte liefern können.

Außerdem war zu erwarten, daß einerseits 2 Moleküle der substituierten Fettsäure mit den beiden benachbarten Aminogruppen in Reaktion treten würden (derartige Körper sind in der Tat bekannt, s. Patentschrift 126797), oder daß andererseits 1 Molekül der substituierten Fettsäure mit 2 Molekülen Pyrimidin reagieren würde, analog der Reaktion zwischen . Oxalsäure mit Nitranilin (s. Hübner, Ann. 209 [1891], S. 367 bis 369).

Die neuen Produkte sollen in der Therapie Verwendung finden.

Beispiel 1.

Darstellung des 3-Methyl-2 · 6-dioxy-4-amino-5-oxalylaminopyrimidins und der s-Methylxanthin-S-carbonsäure.

ι Teil 3-Methyl-2 · 6-dioxy-4 · 5-diaminopyrir midin wird bei 160 bis 170 ° in 5 Teile geschmolzene, gewöhnliche Oxalsäure eingetragen. Das bei der Reaktion frei werdende Wasser wird der Schmelze leicht entzogen, wenn man den Druck im Apparat vermindert. Es wird am besten ein Fraktionierkolben verwendet, der in eine mit der Saugpumpe verbundene Flasche mündet. Sobald das Uberdestillieren von Wasser aufhört, ist die Reaktion beendet:

Die überschüssige Oxalsäure wird dem Reaktionsgemisch durch heißen Alkohol entzogen und der Rückstand mit Natriumcarbonatlösung behandelt, worin er sich zum größten Teil unter Kohlensäureentwicklung löst. Aus dieser Lösung fällt verdünnte Schwefelsäure den Oxalylkörper in langen, zu Büscheln vereinigten Nadeln aus. Die Ausbeute entspricht fast der theoretisch berechneten Menge.

Ammoniakalische Silberlösung wird beim Erwärmen mit der Oxalylverbindung energisch reduziert. Eine Probe der Substanz, auf dem

. Uhrglase mit ■ rauchender Salpetersäure zur Trockne verdampft, hinterläßt einen purpurroten Rückstand.

Der Körper kristallisiert mit einem Molekül Kristallwasser. Es soll angenommen werden, daß der Säurerest in die in Stellung 5 befindliche Aminogruppe eintritt, nachdem durch W. Traube (Ber. 33 [1900], S. 3042) nachgewiesen wurde, daß ζ. Β. Ameisensäure mit einem anderen Diaminopyrimidin gerade in dieser Weise reagiert. Der Verbindung würde demnach folgende Strukturformel zukommen:

CO
. I Il

-N(CHJ-C

CO

C-NH-CO-COOH

NH₉

Zur Überführung des Pyrimidiriderivates in 3-Methylxanthin-8-carbonsäure wird zunächst das Dinatriumsalz der Oxalylverbindung hergestellt, indem man sie in die berechnete Menge schwach angewärmter Doppeltnormalnatronlauge einträgt und die Lösung auf dem Wasserbade rasch zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird im Trockenschrank auf 150 bis 260^c so lange erhitzt, bis eine herausgenommene Probe des Salzes, mit rauchender Salpetersäure zur Trockne verdampft, nicht mehr rot gefärbt ist. Nunmehr ist die Umwandlung in das Dinatriumsalz der Xanthincarbonsäure beendigt. Aus seiner wässerigen Lösung wird die freie Säure durch verdünnte Schwefelsäure in weißen Kristall- blättchen oder Nadeln, die sich zu Büscheln vereinigen, gefällt. Die 3-Methylxanthin-8-carbonsäure

NH-

CO

CO CN

I · Il .

N(CHJ-C- N

C-COOH

ist in kaltem Wasser schwer, in heißem Wasser leichter löslich, unlöslich in Alkohol, Äther, Benzol und Ligroin, löslich in Alkalien.

Die wässerige Lösung der Säure gibt mit Silbernitrat einen amorphen Niederschlag. Auf Zusatz von Bariumchlorid fällt, besonders bei Verwendung heißer Lösungen, ein nadeiförmig kristallisiertes Salz aus. Auch Bleiacetat gibt einen kristallinischen Niederschlag. Die in ammoniakalischer Lösung durch Silbernitrat entstehende gallertartige Ausscheidung bleibt auch beim Erhitzen der Lösung weiß. Der beim Eindampfen mit rauchender Salpetersäure hinterbleibende rein gelbe Rückstand wird, mit Kalilauge befeuchtet, violett gefärbt. Nach den Änalysenergebnissen ' hat die im Exsiccator getrocknete Substanz einen Kristallwassergehalt von I¹Z₂ Molekülen H₂ O. Wird die frisch gefällte Säure abgesaugt und durch Alkohol und Äther rasch getrocknet, so entspricht die durch Erhitzen frei werdende Wassermenge einem Gehalt an 2 Molokülen Kristallwasser. Es entweicht gleichzeitig Kohlensäure. Bei 160^u geht die Säure unter vollkommener Entcarboxylierung in 3-Methylxaflthin über.

■ · '

Beispiel 2. ·

Darstellung des 1 · 3 - Dimethyl - 2 · 6-dioxy-4-amino-5-cyanacetaminopyri- midins und der Theophyllin-8-essigsäure.

ι Teil ι · 3"Dimethyl-4 · 5-diamino-2 · 6-dioxypyrimidin wird in 1 Teil geschmolzene Cyanessigsäure von 120 bis 130 ° eingetragen. Bei vermindertem Druck destilliert das bei der Reaktion frei werdende Wasser über. Sobald die Masse zu erstarren beginnt, unterbricht

man das Erhitzen. Beim Behandeln des Reaktionsproduktes mit wenig heißem Alkohol tritt vorübergehend Lösung ein, worauf Cyanacetaminopyrimidin:

N(CH₃J-CO
■ I I

CO C-NH-CO-CH₂-CN

N(CHJ-C-NH₂

sich kristallinisch absondert, während überschüssige Cyanessigsäure in Lösung bleibt. Aus einer Lösung in wenig heißem Wasser scheidet 'sich die Substanz beim Erkalten in Form nadeiförmiger Kristalle ab, welche ammoniakalisch.es Silber schwärzen und mit Salpetersäure eingedampft einen roten Rückstand hinterlassen.

Zur Gewinnung der Theophyllin-8-essigsäure wird ι Molekülgewicht Cyanacetaminopyrimidin in so viel Doppeltnormalnatronlauge gelöst, als 4 Molekülgewichten Natriumhydroxyd entspricht, und die Lösung auf der Asbestplatte so lange vorsichtig eingekocht, bis der Geruch nach Ammoniak verschwunden ist und eine Probe der Flüssigkeit, mit rauchender Salpetersäure eingedampft, einen rein gelben Rückstand hinterläßt. Dann nimmt man mit wenig Wasser auf .und versetzt nach dem Erkalten mit einem geringen Überschuß verdünnter Schwefelsäure. Bei genügender Konzentration der Flüssigkeit scheidet sich die Theophyllin-8-essigsäure .

N(CHJ-CO
I I

CO C-NH_K

I- Il

N(CHJ-C-N--

^C-CH₂-COOH

sofort in reichlicher Menge aus.

Die Säure enthält kein Kristallwasser und ist sowohl in heißem Wasser als auch in heißem Alkohol ziemlich, leicht löslich. Sie ist unlöslich in Alkohol, Äther, Benzol und Ligroin, leicht löslich in Alkalien. Beim Umkristallisieren aus wenig' Wasser erhält man sie in weißen, zu Büscheln vereinigten Nadeln. Ammoniakalische Silbernitratlösung erzeugt einen gelblichen, gallertartigen Niederschlag, der beim Erhitzen beständig ist. Mit rauchender Salpetersäure zur Trockne eingedampft, hinter bleibt ein rein gelb gefärbter Rückstand, der beim Befeuchten mit Kalilauge violett wird. Bariumchlorid und Bleiacetat erzeugen kristallinische Niederschläge.

Wird die Theophyllinessigsäure in Alkohol suspendiert und Salzsäuregas eingeleitet, so tritt unter Erwärmen des Alkohols Lösung ein. Nach längerem Stehen in verschlossenem Kolben scheidet sich der Ester zum Teil in nadeiförmigen Kristallen aus, die abgesaugt werden. Der Rest wird durch Eindampfen der Flüssigkeit gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Alkohol erhält man den Ester in glänzenden Kristallen von nadeiförmiger Gestalt. Sein Schmelzpunkt liegt bei 215 °.

Beispiel 3.

Darstellung von 2 · 4-Diamino-6-oxy-5-succinaminopyrimidin, der Guanin-8-propionsäure und des Chlorhydrats des Guaninpropionsäureesters.

ι Teil 2 · 4 · 5-Triamino-6-oxypyrimidin wird mit 4 Teilen Bernsteinsäure gemischt und mit etwas Wasser zu einem Brei verwandelt, um die Bestandteile in möglichst enge Berührung zu bringen. Darauf wird das Wasser weggekocht und der Rückstand auf 170 bis 180 ° erhitzt. Dabei schmilzt das Gemisch und es geht, am besten bei vermindertem Druck, noch das Wasser über, welches bei der Reaktion frei wird. Der Rückstand wird nach dem Erkalten in verdünnter heißer Natronlauge gelöst. Aus dieser Lösung wird der Succinylkörper am vorteilhaftesten durch 50 Prozent heiße Essigsäure gefällt. Durch nochmaliges Umfallen aus alkalischer Lösung erhält man den Körper in Form gelblich gefärbter Nadeln, die sich zu Büscheln vereinigen. Er enthält kein Kristallwasser und besitzt folgende Strukturformel :

N= C-OH

I I

N H₂-C CN H-CO-C₂Hi-COOH

II Il
N-C-NH₂.

Die Verbindung erweist sich gegen ammoniakalische Silberlösung als starkes Reduktionsmittel und hinterläßt einen roten Rückstand, wenn man sie mit rauchender Salpetersäure auf dem Wasserbade eindampft. Aus ihren Salzen - ist · sie durch Mineralsäuren nicht fällbar, mit denen sie infolge ihrer basischen Eigenschaften leicht lösliche Verbindungen eingeht.

Zur Herstellung der Guanin-8-propionsäure wird der Succinylkörper zunächst wieder in sein Dinatriumsalz übergefülyt, indem man ihn in der berechneten Menge Doppeltnormalnatronlauge löst und die Lösung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird im Trockenschrank etwa 5 Stunden lang bei 250 bis 260 ° erhitzt, bis eine Probe, mit rauchender Salpetersäure zur Trockne verdampft, einen rein gelben Rückstand hinterläßt. Nunmehr löst man in Wasser und gewinnt die Guanin-8-propionsäure in nadeiförmigen Kristallen, indem man die heiße Lösung mit heißer Essigsäure übersättigt. Die Säure enthält kein Kristallwasser. Sie ist unlöslich in Alkohol, Äther, Benzol und

. Ligröin. Von den Xanthincarbonsäuren unterscheidet sie sich durch ihr Verhalten gegen Kupfersulfat. In ammoniakalischer Lösung entsteht nämlich ein blaugrüner Niederschlag, während die Xanthincarbonsäuren unter den gleichen Bedingungen keinen . Niederschlag geben. Ferner wird die Guanin-8-propionsäure aus ihren Natriumsalzen durch Minerälsäuren nicht gefällt, sondern geht mit diesen als

N = C-OH

Aminosäure leicht lösliche Verbindungen ein. Durch Essigsäure wird sie gefällt. Der Charakter der Aminosäure äußert sich auch bei der Esterifizierung. In Alkohol suspendiert, 6g liefert sie durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas nicht den Ester der Säure, sondern ein Chlorhydrat desselben von der Zusammensetzung: .

I
HCl-NH₉-C C-NH,

N~C·

Während die Säure in Wasser fast gar nicht löslich ist, wird das Chlorhydrat des Esters sowohl von Wasser als auch von Alkohol sehr leicht gelöst. Es wird durch Umkristallisieren aus wenig heißem Alkohol in langen weißen Kristallnadeln von anhaltend süßem Geschmack gewonnen, die nach den Analysenergebnissen ι Molekül Kristallwasser ent-' halten.

Ein weiteres Cyanacetylderivat wurde durch Eintragen eines Teiles 3-Methyl-2 · 6-dioxy-4 · 5-diaminopyrimidin in 2 Teile geschmolzener Cyanessigsäure von 120 bis 130⁰ erhalten.

Die weitere Verarbeitung der Schmelze erfolgt wie bei dem vorigen Präparat. Auch die Reaktionen des in Büscheln von Nadeln kristallisierenden Körpers sind dieselben! Nur Kristall wasser ist nicht vorhanden.

Die Verbindung läßt sich durch Erhitzen mit überschüssiger Natronlauge leicht in 3-Methylxanthin-8-essigsäure umwandeln. Zu diesem Zweck wird ein Molekülgewicht 3-Methyl-2 · 6-dioxy-4-amino-5-cyanacetaminopyrimidin:

C-C₂Hi-COOC₂H₁, + H₂ O.

NH CO

I I

CO C-N H-CO-CH₀-CN

I Ii

N (C H₃) — C - N H₂

in so viel Doppeltnormalnatronlauge gelöst, als

NH-

I
CO

4 Molekülgewichten Na O H entspricht. Die klare Lösung wird über kleiner Flamme auf ein geringes Volumen eingedampft. Es entwickelt sich reichlich Ammoniak, und die Reaktion ist beendet, wenn eine Probe der Flüssigkeit mit rauchender Salpetersäure zur Trockne verdampft einen rein gelben Rückstand hinterläßt. Die Gewinnung der Säure aus der Lösung erfolgt ganz wie die der Theophyllinessigsäure, der sie auch in ihren Reaktionen gleicht.

Die 3-Methylxanthin-8-essigsäure kristallisiert in weißen, zu Büscheln.vereinigten Nadeln mit ι Molekül Kristallwasser. Sie ist unlöslich in Alkohol, Äther, Benzol und Ligroin, löslich in Alkalien. ■ ■ .

Den Methylester der Säure erhält man, indem man sie wasserfrei in Methylalkohol suspendiert und bis zur Sättigung gasförmige Salzsäure einleitet. Nach längerem Stehen im verschlossenen Kolben wird zur Trockne verdampft und der Ester durch Umkristallisieren aus heißem Alkohol in langen seidenglänzenden Nadeln gewonnen, die sowohl in Wasser als auch in Alkohol leicht löslich sind.

Genau auf dieselbe Art, wie aus 3-Methyl-2 · 6-dioxy-4 · 5-diaminopyrimidin mit Oxalsäure ein Oxalylkörper dargestellt wurde, wird bei Verwendung von Bernsteinsäure das 3-Methyl-2 · o-dioxy^-amino-S-succinaminopyrimidin gewonnen:

CO C-NH-CO·

C₂H₄-COOH + H₂O

N (C H₅)-C-N H₂.

Diese Verbindung, welche mit einem Molekül Kristallwasser in weißen Büscheln von Nadeln kristallisiert, reduziert energisch ammoniakalische Silberlösung und gibt beim Abrauchen mit Salpetersäure einen roten Rückstand. Sie geht unter denselben Bedingungen wie die Oxalylverbindung in die zugehörige 3-Methyl- !

xanthin-8-propionsäure über, welche auch dieselbe Reaktion wie die s-Methylxanthin-S-carbonsäure zeigt, nur daß sie zum Unterschied von dieser beim Erhitzen keine Kohlensäure abgibt. Die Säure kristallisiert mit 1 Molekül Kristallwasser und ist in heißem Wasser, verhältnismäßig leicht löslich.

Suspendiert man die wasserfreie Säure in absolutem Alkohol und leitet bis zur Sättigung Salzsäuregas ein, so entsteht der Äthylester der Säure, den man in derselben Weise wie die schon beschriebenen Ester der Xanthincarbonsäuren in langen, biegsamen Nadeln gewinnt, die in Wasser und Alkohol leicht löslich sind.

Aus dem Ester wurde das Amid so gewonnen, daß man ihn mit starkem, wässerigem Ammoniak auf dem Wasserbade auf ein ge-. ringes Volumen eindampft. Beim Erkalten schied sich das Amid in feinen Kristallnädelchen ab.

.Beispiel 4.

10 Teile 1 · 3-Dimethyl-2 · 6-dioxy-4 · 5-diaminopyrimidin und 10 Teile Oxyessigsäure werden im siedenden Wasserbad erhitzt. Die Masse erstarrt nach etwa 1 Stunde zu einem Kristallbrei der Oxyacetylverbindung, den man ohne weitere Reinigung mit einer konzentrierten Lösuug von 40 Teilen Barythydrat etwa ^x/₄ Stunde auf dem Wasserbad erhitzt, wobei das in. Wasser ziemlich schwer lösliche Barytsalz des neuen Xanthinkörpers:

N(CH₅J-CO

CO CiVH_x

C - C H₂ (O H)

CO

I l·

N(CH₃J-C-N

sich abscheidet. Das Bariumsalz wird durch verdünnte Schwefelsäure versetzt.

Die wässerige barytfreie Lösung wird konzentriert und das so erhaltene Produkt durch Umlösen aus Wasser gereinigt. Es schmilzt bei 240 ° unter Zersetzung und ist in heißem Wasser, Alkalien, konzentrierten Säuren leicht löslich.

Beispiel 5.

20 Teile 3-Monomethyl-2 · 6-dioxy-4 · 5-diaminopyrimidin und 20 Teile Milchsäure werden 3 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Das so gebildete Lactylderivat wird ohne weitere Reinigung mit 30 prozen tiger Kalilauge bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt (mindestens 2 Moleküle) und eine halbe Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Hierbei tritt Umwandlung in das Xanthinderivat der Formel:

CO

I
C- N

C-CH(OH)-CH₃

NH-

I
CO

I
N (C H₃) -

ein.

. Der neue Purinkörper ist leicht löslich in heißem Wasser, Alkalien und starken Säuren; Schmelzpunkt 283 ° unter Zersetzung.

Beispiel 6. ,

10 Teile 1 · 3-Dimethyl-2 · 6-dioxy-4 · 5-diaminopyrimidin werden mit io Teilen Acetursäure C Ji₃-L V -1\ ti · L11%· L υ υ H und 100 Teilen Alkohol mehrere Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Hierbei scheidet sich das Pyrimidinderivat kristallinisch ab. Dieses wird abfiltriert und mit 20 ecm 25prozentiger Natronlauge etwa 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Das · hierdurch gebildete Xanthin der Formel:

N(CH₃J-C

I I

CO C-NH,

I Il ^C-CH₂-NH-COCH₃

N(CH₃J-C-N^

wird durch Ansäuern mit Essigsäure ausgefällt. Es ist auch in heißem Wasser ziemlich löslich, leicht löslich in Alkalien und starken Säuren; Schmelzpunkt 290°.

Das Verfahren verläuft in analoger Weise bei Verwendung anderer substituierter Fettsäuren, anderer o-Diaminopyrimidinderivate oder anderer geeigneter alkalischer Kondensationsmittel in gelöster Form.

Claims

Patent-An Spruch:

Verfahren zur Darstellung von in Stellung 8 substituierten Xanthin- bzw. Guaninderivaten, darin bestehend, daß man die durch Einwirkung von substituierten Fettsäuren auf 4 · 5-Diammopyrimidinderivate erhältlichen s-Monoacidylamino^-aminopyrimidine entweder . in Form ihrer trockenen Alkalisalze so lange erhitzt oder mit gelösten alkalischen Kondensationsmitteln behandelt, bis Ringschluß eingetreten ist.

Berlin, gedruckt In der RfciCHSDRüCKEüEt.