DE708430C - Verfahren zur Darstellung von Polycarbonsaeureestern der Genine herzwirksamer Glykoside - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von Polycarbonsäureestern der Genine herzwirksamer Glykoside Ester des K-Strophanthidins mit Monocarbonsäuren sind bekannt. Ihre Löslichkeit in Wasser ist aber .gering. Außerdem ist die Haltbarkeit ihrer Lösungen für deren Verwendung als Heilmittel eine unzureichende.
• Im Gegensatz hierzu lassen sich aus den bisher unbekannten Polycarbonsäureestern der Genine herzwirksamer Glykoside, insbesondere bei ihrer Verwendung in Form von Salzen, neutrale wäßrige Lösungen von hoher Konzentration und Haltbarkeit herstellen. Solche Salze besitzen bei einer überraschend starken Herzwirksamkeit, welche die der entsprechenden Genine weit übertrifft und ,gegebenenfalls sogar größer ist als die der von diesen Geninen sich ableitenden Glykoside, eine Löslichkeit, die das zoofache und mehr der Löslichkeit der entsprechenden Glykoside betragen kann. So löst sich beispielsweise i Teil des Digitoxigeninb.ernsteinsäuremonoesters in Form seines Natriumsalzes in etwa ioo Teilen Wasser und i Teil des entsprechenden Butantetracarbonsäureesters sogar in nur etwa 3o Teilen Wasser, während i Teil Dgitoxin etwa i5ooo Teile Wasser benötigt. Gerade für eine intravenöse Anwendung dieser herzwirksamen Stoffe ist die. Wasserlöslichkei-t aber von allergrößter Bedeutung.
• Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge die Herstellung von Estern aus mehrbasischen Carbonsäuren und Geninen herzwirksamer Glykoside, die mindestens noch eine zur Salzbildung befähigte Gruppe der Säurekomponente besitzen. Die Herstellung der neuen Verbindungen kann nach den für die Herstellung solcher Ester üblichen Arbeitsweisen erfolgen, insbesondere unter Verwendung der Polycarbonsäuren in Form ihrer Anhydride oder Säurehalogenide. Die an der Vereiterung nicht beteiligten Carboxylgruppen können gegebenenfalls auch in anderer Weise, z. B. durch Salzbildung, Veresterung, Amidierung, substituiert sein. Auch die übrigen Kohlenstoffatome der Säuren bzw. der Genine können gegebenenfalls in verschiedener Weise substituiert oder z. B. durch Wasseraustritt unter Bildung einer Doppelbindung abgeändert sein. Beispiel 1 2 g Bernsteinsäureanhydrid und 2 g Digitoxigenin werden in i 8 ccm trockenem Pyri.din ¢ Stunden erhitzt. Nach beendigter Reaktion wird mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Schwefelsäure versetzt. Dabei fällt der gebildete Monobernsteinsäureester des Digitoxigenins in öliger Form aus. Durch An-3 reiben erstarrt er zu einem amorphen Pulver, welches durch mehrmaliges Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch gereinigt werden kann. Man erhält so den Körper in einer Ausbeute von etwa 900;ö in Form feiner Blättchen vom Fp. 228 bis 229', die durch Zugabe der entsprechenden Men.-e Alkalilauge leicht zu neutralen, haltbaren wäßrigeri. Lösungen gelöst werden.

  Analyse: für C,7 H38 07

  berechnet: H 8,070;'o C 68,310/0

  gefunden: H S,o20;'o C 67,92%

  Zur Herstellung des gleichen Endprodukts kann man an Stelle von 2g, Bernsteinsäureanhydrid auch 1,6g Bernsteinsäuredichlorid verwenden. Die Umsetzung und Aufarbeitung des Reaktionsprodukts erfolgt wie vorstehend beschrieben.
• Beispiele I,327 g des Dianhydrids der n-Butantetracarbonsäure und 2,65g Digitoxigenin werden in 40, ccm trockenem Pyridin 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach beendigter Reaktion wird das Pyridin im Vakuum nahezu vollständig abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und längere Zeit auf dem Wasserbad erhitzt. Dann läßt man erkalten, versetzt mit Natriumbicarbonatlösung im überschuß und filtriert ab. Das Filtrat wird finit verdünnter Salzsäure angesäuert; dabei scheidet sich der n-Butan-1, 2, 3, 4-tetracarbonsäuremonodigitoxigeninester als Rohprodukt ab. Zur Reinigung löst man ihn in Aceton, kocht die Lösung unter Zugabe von Tierkohle am Rückflußkühler und fällt wieder nach Erkalten der Lösung durch Zugabe von Äther. Man wiederholt diese Umfällung einige Male und erhält so die reine Substanz in 6oo,loiger Ausbeute, welche bei 132- sintert, dann wieder fest wird und bei 250' einen scharfen Schmelzpunkt zeigt. Die Alkalisalze der Ester sind in Wasser leicht löslich.

  Analyse: für C31 H1;, O11

  berechnet: H 7,170;o C 62,80%

  gefunden: H 7,450,'o C 62,76%

  Beispiel 3 o,5 g a-Anhydrodigitoxigenin und o, 5 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 5 ccm wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf die Lösung 4 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält durch Umkristallisieren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch in einer Ausbeute von 85% den Mo:iol;eriisteiilsättrcester des (i-Anh-##drodigi-"' toxigenins in feinen Phittclien, die bei 172 bis 173 schmelzen und eine spezifische Drehung von aufweisen.

  Analyse: für C.,t 11;, @ O,

  berechnet: H 7,94R'0 C ; 1,010,%o

  gefunden: H 7,9,^R') C71,31 0!0

  Beispiel 4 0,82g ß-Anhydrodigitoxigenin vom Fp. toi bis 2o2° und 0,82- Bernsteinsäureanhydrid werden in 8 ccm trockenem Pyridin gelöst, worauf die Lösung 4 Stunden erhitzt wird. Das Reaktionsprodukt wird, wie in Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält durch Umkristallisicren aus einem Aceton-Wasser-Gemisch den ß-A1ihydrodigitoxigeilinmonobernsteinsäureester,welcher, mit dem gemäß Beispiel 3 erhaltenen Körper isomer ist. Er zeigt einen Fp. von 173 bis 174° und eine spezifische Drehung von Ausbeute 8 5 0,'o .
• Beispiel 5 2 g Bernsteinsäureanhydrid werden mit 3 g Strophanthidin in 20, ccm trockenem Pyridin 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit verdünnter Schwefelsäure ,ganz schwachsauer gemacht. Es scheiden sich ölige Tropfen ab, die den Monoberiisteinsäurcester des Strophanthidins vorstellen. Durch Anreiben und Umkristallisieren erhält man in einer Ausbeute von 400,'o ein kristallines Produkt, welches bei 148° unscharf schmilzt. Beispiel 6 3 g Butantetracarbonsäureanliydrid werden mit 2 g Digitoxigenin in 50, ccm trockenem Pyridin 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wird das Pyridin im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser angeschlemmt und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung versetzt. Man filtriert und neutralisiert das Filtrat mit Salzsäure, wobei sich der Butantetracarbonsäurediester als Rohprodukt abscheidet. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt in Aceton gelöst und darauf die Lösung vorsichtig mit Äther bis zur Trübung versetzt. Nach kurzem Stehen scheiden sich Kristalle ab, die durch nochmaliges Umfällen weiter gereinigt werden. Das in einer Ausbeute von .150`o gewonnene reine Produkt schmilzt bei 2o8° und enthält auf i Mol. Butantetracarbonsäure zwei Geninreste.

Claims (1)

1. YATI:NTANSPRUCII: Verfahren zur Herstellung von Estern mehrbasischer Carbonsäuren und der Genire herzwirksamer Glykoside oder der Derivate solcher Genire, dadurch gekennzeichnet, daß man die gegebenenfalls substituierten mehrbasischen Carbonsäuren bzw. deren Derivate, wie Säurehalogenide oder -anhydride, mit den Geniren nach bekannten Methoden derart verestert, daß noch mindestens eine zur Salzbildung befähigte Gruppe der Säurekomponente erhalten bleibt.