DE211403C

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Publication number: DE211403C
Application number: DE1907211403D
Authority: DE
Filing date: 1907-05-23
Anticipated expiration: 1927-05-24

Description

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KAISERLICHES

PATENTAMT.

In der Literatur ist eine große Anzahl von Versuchen beschrieben; die die Darstellung von Salicylsäureanhydriden aus Salicylsäure oder deren Verbindungen zum Ziele haben. Dabei wurden sehr mannigfaltige Produkte erhalten, die wohl am einfachsten nach ihrem Verhalten gegen Alkalien und kohlensaure Alkalien in der Kälte in zwei Gruppen geschieden werden können, nämlich in neutrale und saure. Die

ίο ersteren sind in neuerer Zeit durch An sehütζ (Liebigs Ann. 273 [1893], S. 75ff.), Einhorn (Berichte 34 [1901], S. 2951 und 35 [1902], S- 3646) und andere genauer erforscht worden. Es sind Methoden angegeben, um reine kristallisierte Verbindungen zu erhalten, wie z. B. Disalicylid, Tetrasalicylid, Polysalicylid. Alle diese Verbindungen entstehen aus Salicylsäure durch Abspaltung von 1 Molekül Wasser auf ι Molekül Salicylsäure. Bei nicht so weitgehender Wasserabspaltung sind Körper niit sauren Eigenschäften erhalten worden als unerquickliche amorphe Massen von nicht konstanter Zusammensetzung, die durch Verknüpfung mehrerer Moleküle Salicylsäure zu kettenförmigen Gebilden entstanden sind (siehe Beilstein, 3. Aufl., Bd. II, S. 1498).

«Ein besser charakterisiertes, aber immerhin noch nicht einheitliches saures Produkt wurde neuerdings von Gustav Haas (Inauguraldissertation, München 1905, S. 15 und 16, S. 30 bis 33) beschrieben. Er konnte aus dem sodalöslichen Anteil des Einwirkungsproduktes von überschüssigem Phosgen auf die Lösung von Salicylsäure in viel Pyridin und Wasser durch fraktionierte Fällung eine kristallisierte, bei 144⁰ schmelzende Substanz in geringer Menge isolieren, die er unter Vorbehalt als »Salicylosalicylsäure (?)« anspricht. Wie sich aber schon aus den von Haas angegebenen Analysenzahlen ergibt, handelt es sich um ein Gemisch mit einer stärker anhydrisierten Substanz.*)

Es ist nun gelungen, das bisher in reinem Zustande nicht bekannte saure Anhydrid der Salicylsäure, das aus 2 Molekülen Säure durch Abspaltung eines Moleküls Wasser entsteht, in guter Ausbeute als einheitlichen Körper zu erhalten, und zwar durch Einwirkung von Kondensationsmitteln auf die Salicylsäure. Dieses Anhydrid schmilzt bei 147 bis 148⁰ und hat die Zusammensetzung C₁₄ H₁₀ O₅.

Analyse: gefunden C 65,16 H 4,01,
berechnet C 65,12 H 3,9.

Es kommt dieser Substanz die Konstitutionsformel:

OH-C₆H₄-CO-O-C₆H^COOH

zu, und sie wird daher als Salicylosalicylsäure angesprochen.

In kaltem Alkohol 'und Äther ist sie recht schwer löslich, leicht dagegen in der Wärme.

*) Es berechnen sich für Salicylosalicylsäure C₁₄A₁₀O₅: C 65,12 Prozent, H 3,9 Prozent, für Disalicylosalicylsäure C_n.H₁₁ O₁: C 66,7 Prozent, i/3,7 Prozent, also für ein Gemisch aus gleichen Teilen dieser beiden Anhydride C 65,9 Prozent und H 3,8 Prozent; damit stimmen die von Haas (Seite 33) gefundenen Zahlen überein: C = 65,78 und 65,87 Prozent, H = 4,07 und 4,14 Prozent.

Von siedendem Benzol braucht sie ungefähr 6,5 Teile zur Lösung, und beim Erkalten scheidet sie sich sofort in derben Kristallen fast vollständig aus. Durch vorstehende Eigenschaften unterscheidet sich die neue Substanz ganz prägnant von den bereits unter dem Namen Salicylosalicylsäure im Handbuch von Beilstein, 3. Aufl., Bd. II, S. 1498 aufgeführten amorphen Substanzen und auch von dem Haasschen kristallinischen Säuregemisch, das in den organischen Solventien mit Ausnahme von Ligroin leicht löslich ist und aus der Benzollösung durch Ausfällen mit Petroläther in Flocken erhalten wird. In Wasser ist das neue Anhydrid auch beim Kochen außerordentlich schwer löslich, leicht wird es dagegen von kalten wäßrigen Alkalien aufgenommen. Beim Ansäuern wird es wieder unverändert abgeschieden. Sowohl durch längeres Erhitzen wie durch Kondensationsmittel wird die Substanz verändert.

- Der neue Körper wird in guter Ausbeute erhalten, wenn dafür gesorgt wird, daß die im Verlauf der Reaktion bereits entstandene Salicylosalicylsäure nicht weiter verändert wird. Um dies zu erreichen, müssen je nach der Art der Kondensationsmittel (Flüchtigkeit und Umsetzungsgeschwindigkeit sind insbesondere zu berücksichtigen) und des Ausgangsmaterials verschiedene Bedingungen eingehalten werden, da die Kondensation sonst zu weit geht. Um die gewünschte Stufe festzuhalten, tut man gut, eine nicht zu große Menge des Kondensationsmittels anzuwenden und gegebenenfalls durch Niedrighalten der Temperatur einem unerwünschten Fortschreiten der Reaktion vorzubeugen. Verdünnung des Reakr tionsgemisches mit Lösungsmitteln ist meistenteils vorteilhaft, aber nicht unbedingt nötig.

Die kristallisierte Salicylosalicylsäure ist geschmacklos, frei von jeder Reizwirkung auf den Magen und wird im Darm leicht und vollständig gespalten. Sie eignet sich daher als Ersatz der Salicylsäure als Heilmittel im ausgezeichneten Maße.

Beispiele.

i. In eine Lösung von 5 Teilen Salicylsäure in 5,2 Teilen Dimethylanilin und 1,5 Teilen Benzol läßt man unter Wasserkühlung ι Teil Phosphortrichlorid, in 1,5 Teilen Benzol gelöst, unter Rühren eintropfen. Das Gemisch bleibt mehrere Tage bei Lufttemperatur sich selbst überlassen. Die Masse wird nun in einen Überschuß von ungefähr I2prozentiger Salzsäure unter Rühren eingetragen. Nach mehreren Stunden wird das auskristallisierte Gemisch von Salicylsäure und Salicylosalicylsäure abgesaugt und durch Auskochen mit Wasser getrennt. Die Salicylosalicylsäure wird so unmittelbar in derben Kristallen vom Schmelzpunkt 147 bis' 148⁰ erhalten, und ist analysenrein.

2. In eine Lösung von 5 Teilen Salicylsäure in 4,4 Teilen Dimethylanilin läßt man unter guter Kühlung 1 Teil Phosphortrichlorid unter Rühren langsam eintropfen. Nach mehrtägigem Aufbewahren bei Lufttemperatur wird wie bei· Beispiel 1 aufgearbeitet.

3. In eine Lösung von 10 Teilen Salicylsäure in 12 Teilen Dimethylanilin und 10 Teilen Benzol läßt man unter Wasserkühlung 2 Teile Phosphortrichlorid, in 8 Teilen Benzol gelöst, unter Rühren zutropfen. Das Gemisch bleibt 10 bis 12 Stunden bei Lufttemperatur sich selbst überlassen und wird nun 1 bis 2 Stunden gegen 8o° erwärmt. Die Masse wird dann mit überschüssiger, gesättigter Sodalösung bis zur Erschöpfung kalt ausgerührt und die wäßrige Schicht von der Benzol - Dimethylanilinlösung getrennt. Beim Ansäuern der Sodalösung fällt zunächst die Salicylosalicylsäure als rasch erstarrende Masse aus, während zum Schluß die überschüssige Salicylsäure ausfällt. Durch Auskochen mit Wasser und Umlösen aus Benzol wird die Salicylosalicylsäure rein erhalten. .

4. In eine Lösung von 14 Teilen Salicylsäure in 12 Teilen Dimethylanilin und 25 Teilen Benzol läßt man unter Eiskühlung eine ioprozentige Lösung von 2 Teilen Phosgen in Benzol langsam unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit zulaufen. Nach 10 bis 12 stündigem Aufbewahren bei Lufttemperatur wird der Reaktionsmasse das Dimethylanilin durch Ausrühren mit wäßrigen Säuren entzogen. Durch Ausrühren mit zur vollständigen Neutralisation nicht hinreichenden Mengen' von Sodalösung kann die in der Benzollösung enthaltene Salicylosalicylsäure von der Salicylsäure befreit und durch Abdampfen des Benzols gewonnen werden.

5. In das Gemisch von 14 Teilen Salicylsäure und 12 Teilen Dimethylanilin wird in der Kälte die Lösung von 3 Teilen Phosphoroxychlorid in 10 Teilen Benzol eingetragen. Nach 12 stündigem Stehen wird, wie oben angegeben, aufgearbeitet.

6. Das Gemisch von 10 Teilen Salicylsäure mit 10 Teilen Dimethylanilin wird mit der Lösung von 3 Teilen Thionylchlorid in 5 Teilen Toluol unter Eiskühlung und Rühren langsam versetzt. Nach 12 stündigem Stehen wird wie oben aufgearbeitet.

7. 14 Teile Salicylsäure werden in 18 Teilen Pyridin aufgelöst und unter Eiskühlung mit 4 Teilen Phosgen in 5 prozentiger Benzollösung unter Rühren versetzt. Nach 12 stündigem Stehen wird kurze Zeit im Wasserbad erwärmt und wie bei Beispiel 4 aufgearbeitet.

8. ι Teil scharf getrocknetes, fein gepulvertes Dikaliumsalicylat wird in 3 bis 4 Teilen

Benzol suspendiert und Phosgen rasch eingeleitet. Unter starker Erwärmung entsteht eine nahezu klare Lösung. Beim Erkalten scheidet sich Chlorkalium ab. Durch Sodalösung wird die Salicylosalicylsäure extrahiert und wie vorstehend weiterbehandelt.

9. 10 Teile Mononätriumsalicylat (trocken) werden in 100 Teilen Benzol suspendiert und unter gutem Rühren langsam mit 2 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt. Dann wird die Temperatur langsam auf 50⁰ gesteigert und die Masse während 4 Stunden bei dieser Temperatur unter Rühren gehalten. Das Filtrat wird wie oben aufgearbeitet.

10. 10 Teile Salicylsäure werden in 10 Teilen Toluol suspendiert und mit 2 Teilen Phosphoroxychlorid 5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Es wird mit Sodalösung ausgezogen und wie oben aufgearbeitet.

11. Man läßt Pyridinchlorcarbonat (vgl. Patentschrift 109933, Kl. 12) aus 16 g Pyridin und 10 g Phosgen in benzolischer Suspension auf ioo g Salicylsäure in 400 ecm Äther einwirken, indem man das Gemisch 24 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur stehen läßt. Man wäscht das Produkt mit Wasser und Salzsäure, zieht den Äther mit Soda aus und fällt. Man erhält durch einmaliges Umkristallisieren reine Salicylosalicylsäure.

Claims

Pate nt-An Spruch:

Verfahren zur.Darstellung einer kristallisierten Salicylosalicylsäure aus Salicylsäure oder ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Salicylsäure bzw. ein neutrales oder basisches Salicylat nicht mehr als die theoretische Menge eines sauren Kondensationsmittels, wie Phosgen, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, unter gemäßigten Reaktionsbedingungen einwirken läßt, wodurch die Bildung von Disalicylid oder höher molekularen Anhydriden vermieden wird.