DE1695780B2 - Neue Benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

Neue Benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE1695780B2 DE1695780A DES0112101A DE1695780B2 DE 1695780 B2 DE1695780 B2 DE 1695780B2 DE 1695780 A DE1695780 A DE 1695780A DE S0112101 A DES0112101 A DE S0112101A DE 1695780 B2 DE1695780 B2 DE 1695780B2
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Severina Coda
Lorenzo Pegrassi
Giselbert Karl Suchowsky
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Pfizer Italia SRL
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Farmaceutici Italia SpA
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Description

in der R ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom r, bedeutet.
2. l,4,4-Trimethyl-3,l-benzoxazin-2-on.
3. l,4,4-Trimeihyl-6-brom-3,l -benzoxazin-2-on.
4. Verfahren zur Herstellung von Benzoxazinderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutuni besitzt, mit Methylsulfat oder einem Methylhaloge nid umsetzt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet du:ch einer Gehalt an mindestens einer Verbindung nach der Ansprüchen 1 bis 3.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche bezeichneten Gegenstand.
In »II Farmaco« XXI (1966), No. 8, S. 549 bis 557 sind 1,4- und 6-substituierte 4H-3,l-Benzoxazin-2-(lH)-one beschrieben. Diese Verbindungen weisen jedoch nicht die fortschrittlichen therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere wegen ihrer relaxierenden, antikonvulsiven, beruhigenden und antiparkinson'schen Wirkung brauchbar.
D« erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht in an sich bekannter Weise durch Methylieren der entsprechenden am Stickstoffatom unsubstituierten Verbindungen hergestellt werden.
Insbesondere wird das Ausgangs-3,1-Benzoxazin-2-on, das in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Benzol oder Toluol, gelöst ist, bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels mit dem Methylierungsmittel (Methylsulfat, Methylhalogenid) behandelt. Vorzugsweise wird mit einem Überschuß des Methylierungsmittels gearbeitet, so daß eine vollständige Methylierung des
Tabelle
(AI)«,) in mg/kg per os
Stickstoffatoms des Ausgangsprodrktes erzielt wird Sodann wird filtriert, mit einem nicht-polaren wasserfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Äthyläther gewaschen und die entsprechende 3,1-Benzoxazin-2-on-N-Methylverbindung wird durch Eindampfen de; Filtrats im Vakuum erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen be Muskelhypertonie eine bemerkenswerte relaxierende Wirkung auf die quergestreifte Muskulatur. Insbesondere wurde die myorelaxierende Wirkung geprüft, wobei die antikonvulsive Wirkung im Vergleich mit verschiedenen konvulsiven Mitteln, wie Pentetrazol, Strychnin und Nikotin, und bei Elektroschock beobachtet wurde Als Vergleichssubstanz verwendete man Mephenesin 1,2- Dihydroxy-3-(2-methylphenoxy)-propan.
In der Tabelle ist die aktive Dosis (AD50) angegeben die die Menge der Substanz darstellt, die notwendig ist um 50% der behandelten Tiere vor Krämpfen und Tod zu schützen.
Der Versuch wurde an weißen männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g durchgeführt.
Verbindung
l.4,4-Trimcthyl-3,l-bcnz()xa/.in-2-on
l.4,4-Trimcthyl-6-brom-3,1-hcn/.-oxa/in-2-on
Mephenesin
Die folgenden Beispiele sollen Jie vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränk! sein soll.
Beispiel I
l,4,4-Trimethyl-3,l-ben/.oxazin-2-on
/u 5 g 4,4-Dimethyl-3,1-bcnzoxazin-2-on, gelöst in 60 ml wasserfreiem Aceton, werden 5 g wasserfreies
l'entetra/ol Strychnin TmI Nikotin Iod lileklro- i.n,„
260 120 schock
Krampf Krampf 160 Krampf 35 K ram ρ Γ mg/kg per os
KK) 350 540 130 3W) 270 KXX)
XO 370 43 130 1270
215 695 340 275 1350
Kaliumcarbonat und 15 ml Methyljodid zugesetzt. Die Mischung wird 24 Stunden lang unter Rühren am Kückfluß erhitzt, wobei 5 ml Methyljodid in der fünften und zehnten Stunde, gerechnet vom Beginn der Reaktion, zugesetzt werden. Das Salz wird filtriert und mit wasserfreiem Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand ,mit Äther aufgenommen und es werden 3,5g weiße Kristalle von I,4,4-Trimethyl-3,l -benzoxazin-2-on erhalten. Fp. 95 bis 96° C.
Beispiel 2 thyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on verwendet wird und
-brom-3 1 -benzoxazin-2-on m'1 Methylsulfat methyliert wird.
Es werden weiße Kristalle von l,4,4-Trimethyl-6-
Es wird wie in Beispiel 1 beschrieben verfahren, brorn-3,1-benzoxazin-2-on, Fp. 115 bis 116°C(umkristal-
wobei als Ausgangsmaterial 4,4-Dime- > lisiertaus wässerigem Alkohol) erhalten.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzoxazinderivate der allgemeinen Formel I
(I)
daß man in an sich bekannter Weise ein< Verbindung der allgemeinen Formel Il
CH3 CH3
DE1695780A 1966-08-03 1967-09-28 Neue Benzoxazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE1695780C3 (de)

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