NO121045B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive N-alkyl-3,l-benzoxazin-2-oner.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive N-alkyl-3,l-benzoxazin-2-oner med den generelle formel

, hvor R og R1er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, en nitrogruppe, en alkyl- eller alkoxygruppe med 1-lt karbon-

atomer, R2og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1- h karbonatomer, men kan ikke samtidig bety hydrogen, og R^er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, og frem-gangsmåten er særpreget ved at en forbindelse med den generelle formel

, hvor R, R-p R2og R^har den ovenfor angitte betydning N-alkyleres med et egnet alkyleringsmiddel til innforing av en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer på i og for seg kjent måte.

En fremgangsmåte er beskrevet i osterriksk patent nr. 268301

for fremstilling av nye 3,l-benzoxazin-2-oner med den generelle formel

, hvor R, R-p R2og R^har den foran angitte betydning.

Det har nu vist seg at ved å substituere, hydrogenet v.ed benzoxazinonets nitrogenatom med en alkylgruppe fåes nye forbindelser som oppviser en bemerkelsesverdig aktivitet innenfor terapien, spesielt på grunn av deres relakserende, antikonvulsive, beroligende og antiparkinsonske virkning.

De ifolge. foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser kan lett fremstilles ved alkyler.ing av de i det ovennevnte patent angitte forbindelser.

Det foretrekkes spesielt å behandle utgangsmaterialet 351~benzoxazin-2-on opplost i et egnet, vannfritt opplosningsmiddel, f.eks. aceton, benzen eller toluen, med et egnet alkyleringsmiddel ved det anvendte opplosningsmiddels kokepunkt, idet det benyttes et alkyleringsmiddel ved hjelp av hvilket det er mulig å innfore en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer. Disse alkyleringsmidler kan spesielt utgjores av alkylsulfater og-sulfonater og alkylhalogen-ider, og det anvendes fortrinnsvis et overskudd av alkyleringsmiddel slik at det fåes en fullstendig alkylering av utgangsproduk-tets nitrogenatom. Det hele filtreres så og vaskes med et ikke-polart vannfritt opplosningsmiddel, som benzen eller ethylether,

og det tilsvarende 3,l-benzoxazin-2-on-N-alkylat fåes ved inndamp-ning av filtratet under vakuum.

Fremstilling av noen 1,<*>+- og 6 - substituerte h H - 3}1~benzoxazin-2-(1H)-oner er beskrevet i II Farmaco (Pavia) Ed.

Sei. 21 (3), s. 5^ 9- 557 (1966). Disse forbindelser er angitt i artikkelen å ha terapeutisk aktivitet, men senere undersøkelser har vist at deres terapeutiske aktivitet var utilfredsstillende,

og disse forbindelser blir derfor ikke lenger fremstilt. De kjente forbindelser var substituert i ^-posisjonen enten bare med hydrogen eller med hydrogen og fenyl.

De ifdlge foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser oppviser derimot en bemerkelsesverdig relakserende virkning på spent, stripet muskulatur. Den myorelakserende virkning ble spesielt undersokt hvorved den antikonvulsive virkning sammenlignet med forskjellige konvulsive midler, som cardiazol, stryknin, og nikotin, og ved elektrisk sjokk, ble iaktatt, idet "Myanesin" 1,2-dihydroxy-3-(2-methylfenoxy)-propan ble anvendt som referansefor-bindelse.

I tabellen er den aktive dose 50% > (AD^q) angitt som represen-terer den substansmengde som er nodvendig for å beskytte 50% av de behandlede dyr mot krampe og dod.

Forsok ble utfort på hvite hanmus med en vekt av 20 - 25 g.

TABELL

Aktiv dose 50 mg/kg per os

Forbindelse Cardia- Stryknin Nikotin Elektro-<LD>50

zol Krampel Dod Krampe Dod sjokk- mg/kg krampe krampe per os 1 jM-^-trimethyl-

3 ,l--benzoxazin-

2-on 100 350 260 130 120 270 1000

^^-trimethyl-

S-brom-3,1-benz-

Dxazin-2-on 80 370 160 ^3 35 130 1270

"Myanesin" 235 695 5^0 3^0 360 275 1350

I 1 1 J 1 1 L i

Eksempel 1

1 trimethyl- 3 , l- benzoxazin- 2- on

5 g vannfritt kaliumkarbonat og 15 ml methyljodid ble satt til 5 g dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on opplost i 60 ml vannfritt aceton. Blandingen ble oppvarmet i 2k timer med omroring under tilbakelopsdestillering, idet 5 ml methyljodid ble tilsatt under en femte og tiende time regnet fra reaksjonens begynnelse. Saltet ble filtrert og vasket med vannfritt benzen. Filtratet ble inn-dampet til torrhet under vakuum, og resten ble tatt opp med ether, og det ble oppnådd 3,5 g hvite krystaller av 1 ,l+-,lf-trimethyl-3,1-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av 95-96°C.

Eksempel 2

1,^- trime thyl- 6- brom- 3 , l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on ble anvendt som utgangsmateriale og methylsulfat som methyleringsmiddel.

Det ble oppnådd hvite krystaller av i, kj^-trimethyl-é-brom-3,l-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av 115-116°C efter rekrystallisering fra vandig alkohol.

Eksempel 3

1- isobutyl-^ , 1+- dimethyl- 3 , l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som eksempel 1, men l+,1+-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on ble anvendt som utgangsmateriale og isobutylbromid som alkyleringsmiddel.

Det ble oppnådd l-isobutyl-^-j^-dimethyl-3,l-benzoxazin-2-on som så ut som en klar, lett gulaktig olje og hadde et infrarddt spektrum med de folgende karakteristiske bånd: 1715 cm""'" (v s), 1610 cm'<1>(s), 1500 cm<_1>(s), 765 - 750 cm"<1>dobbeltbånd.,

Eksempel h

l- isobutyl- W , 1+- dimethyl- 6- brom- 3 , l- benzoxazin- 2- on

Det ble benyttet samme fremgangsmåte som i eksempel 1, men ^,1+-dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on ble anvendt som utgangsmateriale og isobutyljodid som alkyleringsmiddel.

Det ble oppnådd hvite krystaller av 1-isobutyl-^,^-dimethyl-6-brom-3,l-benzoxazin-2-on med et smeltepunkt av 76 - 8o°C efter rekrystallisering fra en blanding av petroleumsether og benzen.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

   , hvor R og R.^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen, en nitrogruppe, en alkyl-eller alkoxygruppe med 1- <*> + karbonatomer, Rg og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller en alkylgruppe med l-^ karbonatomer, men kan ikke samtidig bety hydrogen, og R^ er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel

   , hvor R, Rp R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning, N-alkyleres med et egnet alkyleringsmiddel til innforing av en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer på i og for seg kjent måte.